KR19990072080A - 트리사이클릭 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-1h-나프탈렌 유도체와 그의 신규 화합물 및 치료용 용도 - Google Patents

트리사이클릭 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-1h-나프탈렌 유도체와 그의 신규 화합물 및 치료용 용도 Download PDF

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아니따 파브루
미쉘 피네
올리비에 뗑보
쟝-뤽 또레그로자
실비 야닉-아르노
마르께 플로랑스 도마걀라-르
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고베 아르노
라보라뚜와르 인노떼라, 쏘시에떼 아노님
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Abstract

본 발명은 다음 화학식 I을 갖는 트리사이클릭 염들 및 그의 의약적으로 허용되는 염의 치료용 용도에 관한 것이다:
화학식 I
식 중에서,
A는 황 원자, 산소 원자, 산소 원자, 또는 R3N 라디칼(여기서, R3는 수소 원자, C1-C5알킬 라디칼 또는, 치환되거나 비치환된 방향족 고리이거나 치환되거나 비치환된 헤테로 방향족 고리임)이고,
R1은 C1-C5알킬 라디칼; 또는, R4NH 라디칼(여기서, R4는 수소 원자, C1-C5알킬 라디칼, 또는 치환되거나 비치환된 방향족 고리이거나 치환되거나 비치환된 헤테로 방향족 고리임); 또는, 한 가지 이상의 받게 작용기나 주게 작용기로 치환되거나 비치환되는 방향족 고리, 또는 한 가지 이상의 이종 원자를 갖는 헤테로 방향족 고리인데, 받게 작용기나 주게 작용기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것이고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C5알킬 라디칼, C1-C5알킬 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 산소 원자, 또는 NR5R5'라디칼(여기서, R5와 R5'는 각각 수소 원자, 산소 원자 또는 일가의 C1-C5유기 라디칼임)이다.

Description

트리사이클릭 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-1Ｈ-나프탈렌 유도체와 그의 신규 화합물 및 치료용 용도
2 위치에 치환된, 1H-나프토[1,3-d]이미다졸-4,9-디온의 합성이 F.I. Carroll과 J.T. Blackwell의 J. Heterocycle. Chem., 6(6), 909-916, 1969에 기재되어 있다. 또한, G.A. Efimova와 L.S. Efros의 Zh. Org. Khim, 3(1), 162-168, 1967 문헌에도 1,2-디메틸-1H-나프트[2,3-d]이미다졸-4,9-디온의 제조 방법이 개시되어 있다. 마지막으로, J.R.E. Hoover와 A.R. Day의 J. Am. Chem. Soc., 76, 4148-4152, 1954에는 2,3-디클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌으로 1H-나프토이미다졸-4,9-디온 유도체를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
Ahmed S. Hammam과 Osman Adbel-Magid의 J. Prakt. Chem., 319(2), 254-258, 1977 논문에는 2,3-디클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌으로 2-아미도-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌을 합성하는 방법이 개시되어 있는데, 이 화합물은 나프토[2,3-d]옥사졸-4,9-디온의 후속 합성을 위한 중간체로서 이용될 수 있으며, 2 위치에 치환되거나 되지 않을 수 있다. 1962년 6월 19일자의 미국 특허 제 3,039,925 호와 Gerhard Domagk, Karl W. Schellhammer, Siegfried peterson 및 Hans B. Koenig의 1967년 4월 24일자 독일 특허 출원건은 K. Fries 및 P. Ochwat (Berichte, 56, 1926 (1923))에 의해 수행된 2-메틸-나프토[2,3-d]옥사졸-4,9-디온의 합성에 관한 것이다.
S. Hiroyuki의 일본 특허 제 61,251,675 호 및, A.S. Hammam와 B.E. Bayoumy의 논문 [Collect, Czech. Chem.Commun., 50(1), 71-79, 1985]와 A.R. Katritzky와 W.Q. Fan의 문헌 [J. Heterocyclic Chem., 25, 901-906, 1988]에는 나프토[2,3-d]티아졸-4.9-디온의 제조 방법이 개시되어 있다.
본 발명은 혈관 이상및/또는 염증성 부종과 관련된 질병의 치료를 목적으로 하는 약물을 제조하기 위한, 트리사이클릭 유도체의 용도 및 의약적으로 허용되는 그의 염들의 용도에 관한 것이며, 이에 따라 생성된 신규 화합물에 관한 것이다. 좀더 구체적으로는, 트리사이클릭 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-1H-나프탈렌 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 트리사이클릭 유도체 및 의약적으로 허용되는 그의 염들은 다음의 화학식 I을 갖는데:
식 중에서,
A는 황 원자, 산소 원자이거나, R3N 라디칼(여기서, R3는 수소 원자, C1-C5알킬 라디칼 또는, 치환되거나 비치환된 방향족 고리이거나 치환되거나 비치환된 헤테로 방향족 고리임)이고,
R1은 C1-C5알킬 라디칼, 또는
R4NH 라디칼(여기서, R4는 수소 원자, C1-C5알킬 라디칼, 또는 치환되거나 비치환된 방향족 고리이거나 치환되거나 비치환된 헤테로 방향족 고리임), 또는
한 가지 이상의 받게 작용기나 주게 작용기(accepror or donor groups)로 치환되거나 비치환되는 방향족 고리, 또는 한 가지 이상의 이종 원자를 갖는 헤테로 방향족 고리인데, 받게 작용기나 주게 작용기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것이고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C5알킬 라디칼, C1-C5알킬 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 산소 원자, 또는 NR5R5'라디칼(여기서, R5와 R5'는 각각 수소 원자, 산소 원자 또는 일가의 C1-C5유기 라디칼임)이다.
본 발명에서, "받게 작용기나 주게 작용기"라 함은 C1-C5알킬 라디칼, 할로겐 원자, 또는 산소 원자로서(여기서, 이들은 C1-C5알킬 라디칼로 치환되거나 비치환될 수 있음), 또는 NR5R5'(여기서, R5와 R5'는 각각 수소 원자, 산소 원자, 또는 일가의 C1-C5유기 라디칼임)로서 정의된다.
본 발명은 또한, 다음의 신규 화합물에 관한 것이다:
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-1,2-디메틸-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 설페이트,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오로페닐)-1H-나프토[2,3-d]이미다졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-메틸페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-메틸페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-메틸페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸,
- 2-(2-클로로페닐)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]옥사졸,
- 2-(4-클로로페닐)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]옥사졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-티에닐)-나프토[2,3-d]옥사졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 2-(2,4-디플루오로페닐)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-피리딜)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-피리딜)-나프토[2,3-d]티아졸 설페이트,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 2-(5-클로로퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-티에닐)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-티에닐)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-페닐아미노-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-메톡시-2-페틸나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-하이드록시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(1-피롤릴)나프토[2,3-d]티아졸,
- 2-(5-브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸,
- 2-(4,5-디브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸,
- 2-(3-브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸,
- 2-(4-브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-니트로퓨란-2-일)나프토[2,3-d]티아졸,
- 2-(5-아미노퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸,
- 2-(5-아세트아미도퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-하이드록시메틸퓨란-2-일)나프토[2,3-d]티아졸,
- 2-(5-아세톡시메틸퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-메틸-2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-2-(4,5-디메틸-2-퓨릴)-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-페닐-2-옥사졸릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-티아졸릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(5-메틸-2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-(5-메틸-2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(4-메틸페닐)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-(4-메틸페닐)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 6-클로로-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 7-클로로-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-5-메톡시-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-8-메톡시-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-5-하이드록시-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-8-하이드록시-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-6-메톡시-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-7-메톡시-나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-6-메틸나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-7-메틸나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-5-메틸나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-8-메틸나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸,
- 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸.
본 발명은 또한 다음의 중간체 생성물에 관한 것이다:
- 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌,
- 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌,
- 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌,
- 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메톡시나프탈렌,
- 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌,
- 2-아미노-3-브로모-6-플루오로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-나프탈렌,
- 2-아미노-3-브로모-7-플루오로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-나프탈렌,
- 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로나프탈렌,
- 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로나프탈렌,
- 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-플루오로나프탈렌,
- 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-메틸나프탈렌,
- 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-메틸나프탈렌,
- 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌,
- 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌,
- 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메틸나프탈렌.
본 발명은 또한 다음을 목적으로 하는, 상기 화학식 I을 갖는 트리사이클릭 유도체 및 의약적으로 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다:
- 기능상 및 기질성(organic) 정맥 부전증의 치료,
- 치질 병리학적 증세(hemorrhoid pathologies)의 치료,
- 편두통의 치료,
- 피부학적 및 심혈관성 골관절염(osteoarticular inflammations)의 치료,
- 동맥압의 급격한 저하로 이루어지는 쇼크 상태, 좀더 구체적으로는 패혈증성 쇼크 상태에서의 치료.
특히, 본 발명의 화합물들은 다음과 같이 예시되는 화학식 I을 갖는다:
화학식 I
식 중에서,
A = -NH, -N-C6H5, -N-CH3, O, S, N,
,
R2= H, -OCH3, -OH, -F, Cl, CH3.
본 발명은 또한 염의 제조가 가능한 화학식 I을 갖는 화합물의 염에 관한 것이다. 이같은 염들은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 또는 질산 등의 미네랄 염들의 부가염들, 및 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 숙신산 및 주석산 등의 유기산의 부가염들로 구성된다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 예시되지만, 이에 국한 되는 것은 아니다.
숫자로 표시한 실시예는 신규 화합물에 해당되는 것이며, 문자로 표시한 실시예는 기지 화합물에 해당되는 것이다.
모든 실시예에서, 분석은 다음과 같이 수행하였다:
- 녹는점: "Kofler bench" 타입 LEICA-REICHERT 모델 WME 장치를 이용하여 분석하였으며, 교정은 하지 않았다.
- 얇은막 크로마토그래피: MACHEREY-NAGEL 타입(Reference 805 023), 0.25 mm 두께의, UV254형광 지시약을 갖는 실리카겔 플레이트를 이용하여 얇은막 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. 용리 용매는 각 화합물에 따라 나타내었다.
- 질량 스펙트럼: 질량 분석기는 AEI MS-50 타입의 스펙트로미터 또는 FISONS VG PlATFORM 타입의 스펙트로미터를 이용하여 측정하였다. 이온화 모드는 각 실시예에 따라 나타내었다.
- NMR 스펙트럼:1H 및13C NMR 스펙트럼을 JEOL 타입의 스펙트로미터, 각각 270 MHz 및 68 MHz, 또는 BRUCKER 타입, 각각 400 MHz 및 100 MHz를 이용하여 측정하였다. 사용한 중수소화된 용매는 각각 분석에 따라 표시하였다.
- IR 스펙트럼: NICOLET 205 FT-IR 타입의 스펙트로미터를 이용하여 적외선 스펙트럼을 얻었다. KBr의 분산물로서 1% (중량/중량)로 측정하였다.
실시예 1
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-1,2-디메틸-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 설페이트
70 ℃로 가열한, 메탄올/디클로로메탄 혼합물(2/1) 300 mL에 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-1,2-디메틸-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 2 g(8.84 mmol)의 용액에 진한 황산 1 mL를 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 70 ℃에서 2 h 동안 교반시킨 후에, 감압 하에서 농축시키고, 그 후에, 생성된 엷은 노란색 침전물을 여과하고 디클로로메탄으로 씻어준 후에, 에틸 에테르로 씻어, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-1,2-디메틸-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 설페이트 2 g을 황색 결정 형태로 생성시켰다.
수율: 70%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.50 (CH2Cl2/메탄올, 97.5/2.5)
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm)
8.05(dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= 8.85 Hz; JH5-H7= JH6-H8= 1.73 Hz )
7.85(m, 2H, H-6, H-7)
5.44(s, 1H, NH+)
3.98(s, 3H, CH3)
2.53(s, 3H, CH3)
13C-NMR(DMSO-d6): δ(ppm)
177.22, 175.44(2C, C-4, C-9)
153.46(1C, C-2)
138.96(1C, C-3a)
134.10, 134.01(2C, C-6, C-7)
132.30, 131.93(3C, C-8a, C-9a, C-4a)
126.24, 126.13(2C, C-5, C-8)
32.33(1C, CH3)
12.30(1C, CH3)
IR(KBr): ν(cm-1)
3414-2400(broad NH+band); 1674 (C=O)
실시예 2
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오로페닐)-1H-나프토[2,3-d]이미다졸
물 50 mL에 2,3-디아미노-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 1.37 g (7.29 mmol)의 현탁액에, 빙초산 5 mL에 2-플루오르벤즈알데히드 0.77 mL (7.29 mmol)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 5 시간 동안 환류시킨 후에, 검정색 고체를 여과하고, 물 30 mL로 3 회 씻어 주었다. 그 후에, 이 고체를 디클로메탄 2 L에 용해시키고, 유기산을 물로 3 회 씻어주고, 염화칼슘으로 건조시킨 후에 건조 상태까지 증발시켜 밤나무 갈색 결정 1.50 g을 생성시켰다. 이 생성물을 플래쉬 컬럼(flash column)으로 정제하고[지지체(support): 실리카, 조건화(conditioning); 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 95/5, 나중에 디클로로메탄/메탄올, 99/1], 감압 하에서 용매를 증발시켜 제거한 후에 생성물, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오르페닐)-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 1.00 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
수율: 47%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.56 (CH2Cl2/에틸 아세테이트, 92/8)
MS (I.E.): m/z 292 (M+·)
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm)
14.28(s, 1H, NH)
8.12(m, 2H, H-5, H-8)
8.00(m, 1H, H-6')
7.86(m, 2H, H-6, H-7)
7.60(m, 1H, H-3')
7.44(m, 2H, H-4', H-5')
13C-NMR(DMSO-d6): δ(ppm)
179.13, 175.03(2C, C-4, C-9)
157.41(1C, C-2')
147.88(1C, C-2)
133.85(2C, C-6, C-7)
132. 67(3C, C-6', C-9a, C-3a)
130.62(2C, C-4a, C-8a)
126.24, 124.82(3C, C-5, C-8, C-5')
116.62, 116.31(2C, C-1', C-3')
IR(KBr): ν(cm-1)
3339(NH), 1683, 1665 (C=O)
실시예 3
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸
니트로벤젠 120 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 6.0 g (28.8 mmol)의 용액에, 2-플루오로벤조산 클로라이드 17.10 mL (144.0 mmol)을 빛 차단 하에서 첨가하였다. 80 ℃에서 10 분 동안 교반한 후에, 진한 황산 0.20 mL를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 가열하며 18 시간 동안 환류시켰다. 반응을 종료하고 냉각시킨 후에, 에테르를 첨가하여 노란색 침전물을 생성시키고, 프릿화된 글래스를 통해 여과하여 에테르로 씻어주었다. 그 후에, 고체를 플래쉬 컬럼(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 60/40)으로 정제하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오르페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸 2.5 g을 황색 결정 형태로 생성시켰다.
수율: 30%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.60 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 293 (M+·)
1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm)
8.25(m, 2H, H-5, H-8)
8.19(m, 1H, H-6')
7.95(m, 2H, H-6, H-7)
7.76(m, 1H, H-4')
7.52(m, 2H, H-3', H-5')
13C-NMR(DMSO-d6): δ(ppm)
179.22, 175.06(2C, C-4, C-9)
161.88(1C, C-2)
158.08(1C, C-2')
150.67, 142.83(2C, C-3a, C-9a)
135.37(1C, C-6')
134.64(2C, C-6, C-7)
132.31, 131.94(2C, C-4a, C-8a)
130.65(1C, C-4')
126.79, 126.47(2C, C-5, C-8)
125.62(1C, C-5')
117.32(1C, C-3')
113.21(1C, C-1')
IR(KBr): ν(cm-1)
1693, 1680 (C=O)
실시예 4
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸
니트로벤젠 50 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 5.00 g (24 mmol)의 용액에, 3-플루오로벤조산 클로라이드 14.6 mL (120 mmol)을 첨가하고, 5 분 동안 교반한 후에, 진한 황산 0.50 mL를 빛 차단 하에서 첨가하였다. 24 시간 동안 환류시키고 반응을 종료하고 냉각시킨 후에, 에테르 200 mL를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과한 후에, 디클로로메탄 200 mL에 용해시켜, 빙상 수산화나트륨 용액 100 mL를 첨가하였다. 이 온도에서 6 시간 동안 교반한 후에, 유기상을 추출하여 물로 수 차례 씻어주고, 염화칼슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 얻어진 고체를 미디움-프레셔 컬럼(medium-pressure column)으로 정제하였다(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 50/50). 이렇게 얻어진 황색 결정을 탈색시키고, 디클로로메탄/헵탄 혼합물(부피/부피)으로 재결정하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-플루오르페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸 0.50 g을 황색 결정 형태로 생성시켰다.
수율: 7%
녹는점: 230 ℃
Rf: 0.50 (CH2Cl2/헵탄, 95/5)
MS (I.E.): m/z 293 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.31(m, 1H, H-6')
8.27(m, 2H, H-5, H-8)
8.02(m, 1H, H-2')
7.83(m, 2H, H-6, H-7)
7.63(m, 1H, H-5')
7.31(m, 1H, H-4')
13C-NMR(DMSO-d6): δ(ppm)
178, 173(2C, C-4, C-9)
162.53(1C, C-3')
149.37(1C, C-9a)
143.47(1C, C-3a)
134.85, 134.46(2C, C-6, C-7)
132.45, 132.08(2C, C-4a, C-8a)
131.06(1C, C-5')
127.52, 127.11(2C, C-5, C-8)
124.74(1C, C-6')
117.46, 117.15(2C, C-2', C-4')
IR(KBr): ν(cm-1)
1695, 1680 (C=O)
실시예 5
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸
니트로벤젠 60 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 6.22 g (30 mmol)의 용액에, 4-플루오로벤조산 클로라이드 14.6 mL (120 mmol)을 빛 차단 하에서 첨가하였다. 10 분 동안 환류시키며 교반한 후에, 진한 황산 0.20 mL를 첨가하였다. 12 시간 후에 반응을 종료한 후에 냉각시키고, 에테르를 첨가하여 황색 침전물을 얻고, 이를 프릿화된 글래스로 여과하고, 에테르로 씻어주고 플래쉬 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 60/40). 용매를 증발시킨 후에 얻어진 황색 분말을 탈색시키고, 디클로로메탄으로 재결정하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-플루오르페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸 2.90 g을 황색 결정 형태로 생성시켰다.
수율: 33%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.60 (CH2Cl2/헵탄, 80/20)
MS (I.E.): m/z 293 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.33(m, 2H, H-2', H-6')
8.28(m, 2H, H-5, H-8)
7.82(m, 2H, H-6, H-7)
7.26(m, 2H, H-3', H-5')
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
166.89(1C, C-4')
143.45(1C, C-3a)
134.42(2C, C-6, C-7)
132.86, 132.55(2C, C-4a, C-8a)
130.78(2C, C-2', C-6')
127.52, 127.07(2C, C-5, C-8)
121.50(1C, C-1')
116.82, 116.50(2C, C-3', C-5')
IR(KBr): ν(cm-1)
1689, 1669 (C=O)
실시예 6
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-메틸페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸
2-메틸벤조산 클로라이드 37 mL(280 mmol)에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 5.00 g(24 mmol)의 용액에, 빛 차단 하에서 진한 황산 8 방울을 적가하였다. 7 시간 동안 환류시켜 반응을 종료하고 냉각시킨 후에, 생성된 오커색 침전물을 프릿화된 글래스로 여과하여 에테르로 씻어주고, 플래쉬 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 50/50). 용매를 증발시킨 후에 얻어진 황색 분말을 탈색시키고, 디클로로메탄으로 재결정하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-메틸페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸 2.34g을 황색 결정 형태로 생성시켰다.
수율: 34%
녹는점: 212 ℃
Rf: 0.50 (CH2Cl2/헵탄, 80/20)
MS (I.E.): m/z 289 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.30(m, 1H, H-6')
8.27(m, 2H, H-5, H-8)
7.81(m, 2H, H-6, H-7)
7.47(m, 1H, H-4')
7.37(m, 2H, H-3', H-5')
2.84(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
179.05, 173.50(2C, C-4, C-9)
140.81(1C, C-2')
134.77(2C, C-6, C-7)
133.50(1C, C-3')
132.50(1C, C-4')
130.80(1C, C-6')
127.91, 127.49(2C, C-5, C-8)
125.60(1C, C-5')
123.45(1C, C-1')
22.50(1C, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1668, 1678 (C=O)
실시예 7
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-메틸페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸
디옥산 70 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-나프탈렌 5 g(24 mmol)의 용액에, 빛 차단 하에서 3-메틸벤조산 클로라이드 32.00 mL(240 mmol)을 첨가하고, 3 분 동안 교반한 후에, 진한 황산 0.50 mL를 첨가하였다. 45 분 동안 환류시키고 반응을 종료하고 냉각시킨 후에, 에테르 200 mL를 첨가하고 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 적색 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 디클로로메탄에 용해하고, 물로 수차례 씻어주고, 건조시킨 후에 플래쉬 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 50/50). 용매를 증발시킨 후에 얻어진 황색 결정을 탈색시키고, 디클로로메탄으로 재결정하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-메틸페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸 3 g을 황색 결정 형태로 생성시켰다.
수율: 43%
녹는점: 255 ℃
Rf: 0.43 (CH2Cl2/헵탄, 80/20)
MS (I.E.): m/z 289 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.26(m, 2H, H-5, H-8)
8.17(m, 1H, H-2')
8.13(m, 1H, H-5')
7.82(m, 2H, H-6, H-7)
7.43(m, 2H, H-4', H-6')
2.48(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
179.13, 173.72(2C, C-4, C-9)
166.95(1C, C-2)
150.65, 144.17(2C, C-3a, C-9a)
139.62(1C, C-3')
134.81, 134.77; 134.32(3C, C2', C-6, C-7)
132.86, 132.55(2C, C-4a, C-8a)
129.54, 129.26(2C, C-4', C-5')
127.91, 127.49(2C, C-5, C-8)
125.86(1C, C-6')
125.44(1C, C-1')
21.71(1C, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1693, 1678 (C=O)
실시예 8
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-메톡시페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸
디클로로메탄 80 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 5.0 g(24 mmol)의 용액에, 빛 차단 하의 상온에서 4-메톡시벤조산 클로라이드 16 mL(120 mmol)을 첨가하고, 진한 황산 0.003 mL를 첨가하였다. 3 시간 동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켜, 생성된 검정 오일상 잔류물을 디클로로메탄 300 mL에 용해시키고, 10 N 수산화나트륨 용액과 이후에 물로 씻어주고, 최종적으로 염화칼슘으로 건조시켰다. 그 후에, 생성물을 플래쉬 컬럼으로 정제하여(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 60/40), 재결정하고 수탄(獸炭)으로 탈색시킨 후에, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-메톡시페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸 4.1 g을 노란색-오렌지빛의 결정 형태로 생성시켰다.
수율: 56%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.44 (CH2Cl2/에탄올, 99/1)
MS (I.E.): m/z 305 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.28(dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7= JH6-H8= 1.73 Hz)
8.24(d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.60 Hz)
7.80(m, 2H, H-6, H-7)
7.05(d, 2H, H-3', H-5', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.60 Hz)
3.92(s, 3H, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1790, 1680 (C=O)
실시예 9
2-(2-클로로페닐)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]옥사졸
디옥산 60 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-나프탈렌 5 g (24 mmol)의 용액에, 2-클로로벤조산 클로라이드 15.3 mL(120 mmol)을 첨가하고, 3 분 동안 교반한 후에, 진한 황산 0.5 mL를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 가열하여 4 시간 동안 환류시키고, 감압 항에서 디옥산을 증발시킨 후에 얻어진 침전물을 디클로로메탄 200 mL에 용해시켰다. 이 용액에 10 N 농도의 차가운 수산화나트륨 용액 100 mL를 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후에, 유기상을 추출하여 물로 수차례 씻어주고 염화칼슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에 얻어진 고체 잔류물을 미디움 프레셔 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 40/60). 얻어진 생성물을 헵탄/디클로로메탄 혼합물(1/1)에서 탈색한 후에 재결정하여 2-(2-클로로페닐)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]옥사졸 5 g을 밝은 황색 결정 형태로 생성시켰다.
수율: 67%
녹는점: 216 ℃
Rf: 0.42 (CH2Cl2/헵탄, 80/20)
MS (I.E.): m/z 309, 311 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.26(m, 3H, H-5, H-8, H-6')
7.82(m, 2H, H-6, H-7)
7.53(m, 3H, H-3', H-4', H-5')
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
134.99, 134.87(3C, C-2', C-6, C-7)
133.78, 132.84, 132.18(4C, C-3', C-4', C-5', C-6')
132.38, 132.04(2C, C-4a, C-8a)
128.04, 127.63(2C, C-5, C-8)
124.80(1C, C-1')
IR (KBr): ν(cm-1)
1691, 1674 (C=O)
실시예 10
2-(4-클로로페닐)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]옥사졸
디옥산 60 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 5 g(24 mmol)의 용액에, 4-클로로벤조산 클로라이드 15.3 mL(120 mmol)과 진한 황산 0.5 mL를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 4 시간 동안 환류시킨 후에, 건조 상태로 증발시켜 디클로로메탄 200 mL에 용해시키고, 10 N 농도의 차가운 수산화나트륨 용액 100 mL를 차가운 온도에서 첨가하여 중화시켰다. 유기상을 추출하여 물로 3 회 씻어주고 염화칼슘으로 건조시켰다. 이렇게 얻어진 적색 분말을 플래쉬 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 70/30). 용매를 증발시킨 후에 얻어진 황색 결정들을 탈색시키고 디클로로메탄으로 재결정하여 2-(4-클로로페닐)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]옥사졸 2.5 g을 황색 결정 형태로 생성시켰다.
수율: 34%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.40 (CH2Cl2/헵탄, 80/20)
MS (I.E.): m/z 309, 311 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.28(m, 4H, H-5, H-8, H-2', H-6')
7.82(m, 2H, H-6, H-7)
7.55(d, 2H, H-3', H-5', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.34 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
178.55, 173.21(2C, C-4, C-9)
165.31(1C, C-2)
150.35, 144.03(2C, C-3a, C-9a)
139.55(1C, C-4')
134.48, 134.43(2C, C-6, C-7)
132.38, 132.04(2C, C-4a, C-8a)
129.65, 129.49(4C, C-2', C-3', C-5', C-6')
127.55, 127.09(2C, C-5, C-8)
123.63(1C, C-1')
IR (KBr): ν(cm-1)
1695, 1675 (C=O)
실시예 11
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-티에닐)-나프토[2,3-d]옥사졸
디클로로메탄 50 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 5 g (24 mmol)의 용액에, 빛 차단 하의 상온에서 2-티노일(thenoyl)산 클로라이드 12.9 mL(120 mmol)를 첨가한 후에, 진한 황산 3 μL를 첨가하였다. 21 시간 동안 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 생성된 검정 오일상의 잔류물을 디클로로메탄 100 mL에 용해시키고, 10 N 수산화나트륨 용액으로 씻어준 후에, 물로 씻어주고, 마지막에 염화칼슘으로 건조시켰다. 그 후에, 생성물을 플래쉬 컬럼으로 정제하여(실리카 6-35 ㎛, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 60/40), 재결정하고 수탄으로 탈색시킨 후에 노란색-오렌지빛이 도는 결정 형태로 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-티에닐)-나프토[2,3-d]옥사졸 5.3 g을 얻었다.
수율: 78%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.41 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 281 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.22(dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= 8.85 Hz, JH5-H7= 1.73 Hz)
8.06(dd, 1H, H-5', JH5'-H4'= 3.49 Hz, JH5'-H3'= 1.00 Hz)
7.83(m, 2H, H-6, H-7)
7.73(dd, 1H, H-3', JH3'-H4'= 4.88 Hz, JH3'-H5'= 1.00 Hz)
7.27(dd, 1H, H-4', JH4'-H3'= 4.88 Hz, JH4'-H5'= 3.49 Hz)
IR (KBr): ν(cm-1)
1687, 1667 (C=O)
실시예 12
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸
물 80 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 5.0 g(24 mmol)의 현탁액에, 황화나트륨·9수화물 8.4 g(35 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 가열하여 약 20 분 동안 환류시킨 후에, 황화나트륨 2.0 g을 함유하는 수용액 20 mL를 첨가하였다. 매질의 색이 완전히 푸른색으로 변했을 때, 2-플루오로벤즈알데히드 1.95 mL(24 mmol)와 빙초산 6.36 mL를 연속적으로 첨가하였다. 1 시간 동안 환류시킨 후에, 얻어진 검정색의 반고체 생성물을 여과 및 건조하고, 플래쉬 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 50/50). 용매를 증발시킨 후에 얻어진 초록빛이 도는 결정들을 에탄올과 에테르로 수차례 씻어준 후에, 이들을 탈색시키고 디클로로메탄으로 재결정하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸 2.0 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
수율: 27%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.60 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 309 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.62(m, 1H, H-6')
8.30, 8.21(2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH6-H8= JH5-H7= 1.73 Hz)
7.81(m, 2H, H-6, H-7)
7.56(m, 1H, H-4')
7.29(m, 2H, H-3', H-5')
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
179.17(2C, C-4, C-9)
169.20(1C, C-2')
153.47(1C, C-2)
134.43, 134.09(2C, C-6, C-7)
133.70, 133. 56(2C, C-4a, C-8a)
130.02(1C, C-6')
127.86, 126.97(2C, C-5, C-8)
124.99(1C, C-4')
120.00(1C, C-5')
116.48, 115.90(2C, C-1', C-3')
IR (KBr): ν(cm-1)
1683, 1661 (C=O)
실시예 13
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸
물 50 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 5.0 g(24 mmol)의 용액에, 물 50 mL에 황화나트륨·9수화물 8.4 g(35 mmol)으로 이루어진 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 가열하여 약 20 분 동안 환류시켰다. 반응 매질이 완전히 푸른색으로 변했을 때, 3-플루오로벤즈알데히드 2.50 mL(24 mmol)와 빙초산 6.36 mL를 연속적으로 첨가하였다. 2 시간 동안 환류시킨 후에, 얻어진 검정색 생성물을 여과하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 증류수로 씻어주고 염화칼슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 그 후에, 생성된 검정-초록빛 고체를 플래쉬 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 50/50, 이후에 디클로로메탄, 이후에, 디클로로메탄/메탄올, 99/1). 용매를 증발시킨 후에 얻어진 고체를 메탄올, 에탄올 및 에테르로 수차례 씻어준 후에, 탈색시키고 디클로로메탄으로 재결정하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸 4.0 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
수율: 54%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.56 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 309 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.37, 8.25(2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH6-H8= JH5-H7= 1.73 Hz)
7.95(m, 2H, H-2', H-6')
7.84(m, 2H, H-6, H-7)
7.55(m, 1H, H-5')
7.25(m, 1H, H-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
1676, 1661 (C=O)
실시예 14
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸
물 130 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 5 g (24 mmol)의 현탁액에, 황화나트륨·9수화물 8.4 g(35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 약 20 분 동안 환류시킨 후에, 황화나트륨 1.0 g을 함유하는 수용액 50 mL를 첨가하였다. 매질의 색이 완전히 푸른색으로 변하였다. 4-플루오로벤즈알데히드 2.60 mL(24 mmol)와 빙초산 6.36 mL를 연속적으로 첨가하였다. 1 시간 동안 환류시킨 후에, 얻어진 초록빛이 도는 침전물을 여과 및 건조하고, 플래쉬 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 60/40). 용매를 증발시킨 후에 생성된 황색 결정들을 이소프로판올과 에테르로 연속적으로 씻어준 후에, 탈색시키고 디클로메탄으로 재결정하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸 2.0 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
수율: 27%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.51 (CH2Cl2/헵탄, 90/10)
MS (I.E.): m/z 309 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.30, 8.21(2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH8-H7= 8.85 Hz, JH5-H7= JH8-H6= 1.73 Hz)
8.12(m, 2H, H-2', H-6')
7.83(m, 2H, H-6, H-7)
7.22(m, 2H, H-3', H-5')
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
179.17(2C, C-4, C-9)
169.21(1C, C-4')
134.46, 134.04(2C, C-6, C-7)
132.78, 132.43(2C, C-4a, C-8a)
130.08, 129.96(2C, C-2', C-6')
127.88, 126.98(2C, C-5, C-8)
116.74, 116.42(2C, C-3', C-5')
IR (KBr): ν(cm-1)
1678, 1659 (C=O)
실시예 15
2-(2,4-디플루오로페닐)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸
물 150 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 5.0 g (24.15 mmol)의 현탁액에, 황화나트륨·9수화물 29.0 g(120.00 mmol)을 함유하는 수용액 150 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 20 분 동안 환류시켰다. 매질의 색이 완전히 푸른색으로 변하였고; 2,4-디플루오로벤즈알데히드 2.0 mL (18.00 mmol)와 빙초산 6.3 mL를 연속적으로 첨가하였다. 3 시간 동안 환류시킨 후에, 생성된 고체를 여과하고, 증류수로 씻어주고 건조시켜 얻어진 초록빛이 도는 침전물을 여과 및 건조하고, 케이크(cake)상에서 정제하였다(지지체: 실리카, 용리액: 디클로로메탄). 용매를 증발시킨 후에 얻어진 황색 결정들을 디클로로메탄으로 재결정하고 수탄으로 탈색시켜 2-(2,4-디플루오로페닐)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸 3.9 g을 얻었다.
수율: 97%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.40 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 327 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.55(m, 1H, H-3')
8.28, 8.24(2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7= JH6-H8= 1.73 Hz)
7.84(m, 2H, H-6, H-7)
7.10(m, 2H, H-5', H-6')
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
178.88, 177.93(2C, C-4, C-9)
163.45(1C, C-2)
134.87, 134.52(2C, C-6, C-7)
133.44, 133.10, 131.61(4C, C-3a, C-4a, C-8a, C-9a)
127.95, 127.18(2C, C-5, C-8)
123.45(1C, C-1')
113.53, 113.21(2C, C-2', C-4')
105.56, 105.18, 104.79(3C, C-3', C-5', C-6')
IR (KBr): ν(cm-1)
1681, 1658 (C=O)
실시예 16
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-피리딜)-나프토[2,3-d]티아졸
물 100 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 10.00 g(48.2 mmol)의 현탁액에, 황화나트륨·9수화물 13.88 g(74.5 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 서서히 가열하여 환류시키면, 60 ℃에서부터 푸른색으로 변색되기 시작한다. 황화나트륨 4.00 g을 진한 수용액으로 첨가해야지만 변색이 종결되고; 그 후에, 3-피리딘 카르복시알데히드 6 mL (60.6 mmol)와 빙초산 10 mL를 연속적으로 첨가하였다. 2 시간 동안 환류하고 냉각시켜 반응을 종결시킨 후에, 에탄올 300 mL를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 증발시켜 건조 상태로 만들고, 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르와 후속 물로 수차례 씻어주고, 건조하여 미디움-프레셔 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/메탄올, 100/0∼99/1). 용매를 증발시킨 후에 생성된 황색 결정들을 에탄올로 씻어준 후에, 탈색시키고 디클로로메탄으로 재결정하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-피리딜)-나프토[2,3-d]티아졸 1.00 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
수율: 7%
녹는점: 256 ℃
Rf: 0.50 (CH2Cl2/메탄올, 98/2)
MS (I.E.): m/z 292 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
9.33(d, 1H, H-2', J = 1.83 Hz)
8.80(d, 1H, H-6', JH5'-H6'= 3.36 Hz)
8.49(d, 1H, H-4', JH4'-H5'= 7.93 Hz)
8.36, 8.26(2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7= JH6-H8= 1.73 Hz)
7.84(m, 2H, H-6, H-7)
7.50(dd, 1H, H-5', JH4'-H5'= 7.93 Hz, JH5'-H6'= 3.36 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
178.13, 177.78(2C, C-4, C-9)
177.67(1C, C-2)
155.18(1C, C-3a)
152.87, 148.58(2C, C-2', C-6')
142.18(1C, C-9a)
134.77, 134.31(2C, C-6, C-7)
134.18(1C, C-4')
132.74, 132.01(2C, C-4a, C-8a)
128.36(1C, C-3')
128.04, 127.16(2C, C-5, C-8)
124.56(1C, C-5')
IR (KBr): ν(cm-1)
1680, 1660 (C=O)
실시예 17
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-피리딜)-나프토[2,3-d]티아졸 설페이트
메탄올 60 mL에 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-피리딜)-나프토[2,3-d]티아졸 500 mg(1.71 mmol)의 현탁액에, 98% 황산 0.18 mL(1.74 mmol)을 함유하는 메탄올 용액 60 mL를 첨가하였다. 1 시간 동안 환류시키고 냉각시켜 반응을 종결한 후에, 생성된 황색 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 수차례 씻어주고, 건조시켰다. 이와 같은 방식으로, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-피리딜)-나프토[2,3-d]티아졸 설페이트 500 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
수율: 75%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.50 (CH2Cl2/메탄올, 96/4)
IR (KBr): ν(cm-1)
3100에서 2725까지(NH+), 1686, 1668 (C=O)
실시예 18
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸
2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 6.0 g(29 mmol)에, 황화나트륨·9수화물 34.8 g(145 mmol)을 함유하는 수용액 100 mL를 바로 만들어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70 ℃에서 20 분 동안, 푸른색 변색이 얻어질 때까지 교반시키고; 그 후에, 3-푸르푸랄(furaldehyde) 2.5 mL(29 mmol)와 빙초산 7.6 mL(133 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 후속으로 상온에서 1 시간 40 분 동안 교반한 후에, 생성된 어두운 황색 침전물을 여과하고 물 500 mL로 2 회 씻어주었다. 이같은 방식으로 7.0 g의 결정을 얻었으며, 이를 디클로로메탄 500 mL에 재용해시키고, 물 750 mL로 3 회 씻어준 후에, 염화칼슘으로 건조시키고 여과하였다. 감압 하에서 디클로로메탄을 증발시킨 후에, 이렇게 얻어진 오렌지색 결정들을 실리카층(silica bed)상에서의 여과법에 의해 정제하고(디클로로메탄/헵탄, 80/20), 수탄으로 탈색시킨 후에 에틸 아세테이트로 재결정하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸 3.5 g을 황색 결정 형태로 생성시켰다.
수율: 43%
녹는점: 245 ℃
Rf: 0.58 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 281 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.34(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7= JH6-H8= 1.73 Hz)
8.28(dd, 1H, H-2', JH2'-H5'= 1.50 Hz, JH2'-H4'= 0.90 Hz)
8.23(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7= JH6-H8= 1.73 Hz)
7.81(m, 2H, H-6, H-7)
7.56(t, 1H, H-5', JH2'-H5'= 1.50 Hz)
6.98(dd, 1H, H-4', JH2'-H4'= 0.90 Hz, JH4'-H5'= 1.80 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
178.28, 177.83(2C, C-4, C-9)
167.28(1C, C-2)
155.05(1C, C-3a)
144.77, 143.90(2C, C-2', C-5')
140.77(1C, C-9a)
134.39, 134.06(2C, C-6, C-7)
133.04, 132.63(2C, C-4a, C-8a)
127.86, 126.90(2C, C-5, C-8)
120.80(1C, C-3')
109.19(1C, C-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
1678, 1656 (C=O)
실시예 19
2-(5-클로로-퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸
클로로포름 600 mL에 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸 1.78 g(6.3 mmol)의 용액에, 기체상의 염소를 0 ℃에서 2 시간 동안 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 후속 10 분 동안, 밝은 황색 용액이 얻어질 때까지 교반시켰다. 그 후에, 아르곤 플로우를 통과시킴으로써 과량의 염소를 제거하였다. 그 후에, 감압 하에서 증발시킨 후에 얻어진 황색 고체를 플래쉬 컬럼으로 정제하여(실리카 6-35 ㎛, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 50/50), 0.43 g의 엷은 황색 결정을 생성시켰다. 실리카층상에서의 여과하고, 재결정하고 수탄으로 탈색시킨 후에 2-(5-클로로퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸 0.40 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
수율: 20%
녹는점: 257.7 ℃
Rf: 0.42 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 315 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.33(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6= 8.85 Hz, JH5-H7= 1.73 Hz)
8.23(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6= 8.85 Hz, JH5-H7= 1.73 Hz)
7.81(m, 2H, H-6, H-7)
7.43(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.58 Hz)
6.45(d, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.58 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
178.10, 177.92(2C, C-4, C-9)
163.94(1C, C-2)
141.10(1C, C-2')
140.78(1C, C-3a)
139.58(1C, C-9a)
134.40, 134.17(2C, C-6, C-7)
133.10, 134.68(2C, C-4a, C-8a)
127.86, 126.95(2C, C-5, C-8)
115.65(1C, C-3')
113.34(1C, C-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
1678, 1652 (C=O)
실시예 20
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-티에닐)-나프토[2,3-d]티아졸
2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 4.00 g(19 mmol)에, 황화나트륨·9수화물 22.80 g(95 mmol)을 함유한 수용액 150 mL를 바로 만들어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80 ℃에서 20 분 동안, 푸른색 변색이 있을 때까지 가열한 후에, 2-티오펜 카르복실알데히드 1.8 mL(19 mmol)과 빙초산 5.0 mL(87 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후에, 생성된 검은-밤나무빛 브라운 침전물을 여과한 후에, 디클로로메탄 350 mL에 용해시켰다. 유기상을 물 150 mL로 3 회 씻어주고, 염화칼슘으로 건조시키고 여과하였다. 디클로로메탄을 감압 하에서 증발시킨 후에 얻어진 오렌지색 고체를 수탄으로 탈색시키고 디클로로메탄으로 재결정하여, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-티에닐)-나프토[2,3-d]티아졸 2.71 g을 붉은 오렌지빛 결정 형태로 얻었다.
수율: 48%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.58 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 297 (MH+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.32(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6= 8.85 Hz, JH5-H7= 1.73 Hz)
8.21(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6= 8.85 Hz, JH5-H7= 1.73 Hz)
7.82(m, 3H, H-6, H-7, H-5')
7.62(dd, 1H, H-3', JH3'-H4'= 4.88 Hz, JH3'-H5'= 1.00 Hz)
7.18(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 4.88 Hz, JH4'-H5'= 3.49 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ(ppm)
178.32, 177.92(2C, C-4, C-9)
169.34(1C, C-2)
155.14(1C, C-3a)
135.50(1C, C-9a)
134.37, 134.02(2C, C-6, C-7)
132.78, 132.43(2C, C-4a, C-8a)
130.19(1C, C-4')
128.50(1C, C-3')
127. 84, 127.61(2C, C-5, C-8)
126.86(C-5')
IR (KBr): ν(cm-1)
1676, 1654 (C=O)
실시예 21
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-티에닐)-나프토[2,3-d]티아졸
2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 4.0 g(19 mmol)에, 황화나트륨·9수화물 22.8 g(95 mmol)을 함유한 수용액 90 mL를 바로 만들어 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 90 ℃에서 20 분 동안, 푸른색 변색이 있을 때까지 가열한 후에, 3-티오펜 카르복실알데히드 1.8 mL(19 mmol)과 빙초산 5.0 mL(87 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 90 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 생성된 노란색-연두빛이 도는 침전물을 여과한 후에, 물 400 mL로 3 회 씻어주고 건고시켰다. 이 결정들을 이소프로판올 200 mL에 용해시켜 상온에서 1 시간 동안 교반시킨 후에, 여과 및 건조시키고, 수탄으로 탈색한 후에 디클로로메탄으로 재결정하여, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(3-티에닐)-나프토[2,3-d]티아졸 4.0 g을 노란 오커색 결정 형태로 얻었다.
수율: 70%
녹는점: >258 ℃
Rf: 0.55 (CH2Cl2/메탄올, 95.9/0.5)
MS (I.E.): m/z 297 (MH+·)
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm)
8.37(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7= JH6-H8= 1.73 Hz)
8.23(m, 2H, H-5 또는 H-8, H-2')
7.81(m, 2H, H-6, H-7)
7.71(d, 1H, H-5', JH4'-H5'= 4.88 Hz)
7.48(dd, 1H, H-4', JH4'-H5'= 4.88 Hz, JH2'-H4'= 2.99 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.32, 177.92(2C, C-4, C-9)
169.34(1C, C-2)
155.14(1C, C-3a)
140.69(1C, C-9a)
134.36, 134.04(2C, C-6, C-7)
133.09, 132.71(2C, C-4a, C-8a)
128.13(1C, C-4')
127.84(1C, C-5')
127.61, 126.89, 126.59(3C, C-5, C-8, C-2')
127.84(1C, C-5')
IR (KBr): ν(cm-1)
1674, 1655 (C=O)
실시예 22
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-페닐아미노-나프토[2,3-d]티아졸
에탄올 100 mL에 2-클로로-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸 200 g(0.8 mmol)의 용액에, 80 ℃에서 아닐린 730 μL(8 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 가열하여 3.5 시간 동안 환류시킨 후에, 생성된 적색 침전물을 냉각한 후에 여과하고, 케이크상에서 정제하였다(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 99.5/0.5 내지 0/100). 깨끗한 단편들을 모아 조합한 후에, 마이크로포어(micropores)를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-페닐아미노-나프토[2,3-d]티아졸 196 mg을 적색 결정 형태로 얻었다.
수율: 80%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.44 (CH2Cl2/에틸 아세테이트, 90/10)
MS (I.E.): m/z 306 (M+·)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
11.34(s, 1H, NH)
8.09(m, 2H, H-5, H-8)
7.86(m, 2H, H-6, H-7)
7.70(m, 2H, H-2', H-6')
7.44(m, 2H, H-3', H-5')
7.14(m, 1H, H-4')
13C-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
178.04, 177.31(2C, C-4, C-9)
167.72(1C, C-2)
154.61(1C, C-3a)
145.95(1C, C-9a)
139.49(1C, C-1')
134.02, 133.93(2C, C-6, C-7)
132.79, 132.06(2C, C-4a, C-8a)
129.36(2C, C-3', C-5')
126.76, 125.73(2C, C-5, C-8)
123.68(1C, C-4')
118.60(2C, C-2', C-6')
IR (KBr): ν(cm-1)
3228 (NH), 1677, 1632 (C=O)
실시예 23 및 24
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-페닐아미노-나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-페닐아미노-나프토[2,3-d]티아졸
중간체 합성:
[1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시-나프탈렌]
디클로로메탄 1300 mL에 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-하이드록시나프탈렌 26.45 g (0.147 mol)의 용액에, 요오드메탄 39 mL(0.303 mol)를 적가한 후에, 산화은 73.50 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 교반한 후에, 여과하였다. 이 여과액을 염화칼슘으로 건조시킨 후에, 감압 하에서 증발시켰다. 오렌지 결정 28.50 g이 생성되었으며, 케이크상에서 정제하여(지지체: 실리카 40-60 mm, 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트, 70/30에서부터 0/100) 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-하이드록시나프탈렌 23.80 g을 생성시켰다.
수율: 86%
녹는점: 188 ℃
Rf: 0.50 (에틸 아세테이트/헵탄, 50/50)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
7.72(m, 2H, H-6, H-8)
7.32(dd, 1H, H-7, JH6-H7= JH7-H8= 7.63 Hz)
6.88(m, 2H, H-2, H-3)
4.01(s, 3H, OCH3)
[2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌]
클로로포름 135 mL에 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌 3.5 g (18.6 mmol)의 용액에, 아세트산나트륨 3.05 g(37.2 mmol)과 브롬 3 mL(58.4 mol)를 첨가하였다. 반응 매질을 48 시간 동안 교반시켰다. 생성된 아세트산염을 여과하였다. 여과시에 증류수로 씻어주고, 염화칼슘으로 건조시킨 후에, 감압 하에서 증발시켜 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-2,3-디브로모-5-메톡시나프탈렌 7.3 g을 생성시켰다.
수율: 100%
녹는점: 190 ℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
7.80(dd, 1H, H-8, JH7-H8= 7.85 Hz, JH6-H8= 1.53 Hz)
7.73(dd, 1H, H-7, JH6-H7= 8.34 Hz, JH6-H8= 7.85 Hz)
7.37(m, 2H, H-6)
3.95(s, 3H, OCH3)
[2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌] 및
[2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메톡시나프탈렌]
테트라하이드로퓨란 25 mL에 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌 500.0 mg(1.5 mmol)의 용액에, 암모니아 한 방울을 적가하였다. 반응 매질의 색이 검게 변색되었다. 암모니아 기류를 20 ℃에서 2 시간 동안, 매질을 통과시켰다. 용매를 증발시킨 후에 얻어진 원료 생성물을 케이크상에서 정제하여(지지체: 실리카, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 80/20), 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메톡시나프탈렌의 혼합물 347.3 g을 얻었다.
총수율: 82%
[2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메톡시나프탈렌]
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
7.78(d, 1H, H-8, JH7-H8= 7.94 Hz)
7.73(dd, 1H, H-7, JH6-H7= 8.54 Hz, JH8-H7= 7.94 Hz)
7.25(d, 1H, H-6, JH6-H7= 8.54 Hz)
3.99(s, 3H, OCH3)
1.73(s, 2H, NH2)
[2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌]
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
7.73(d, 1H, H-8, JH7-H8= 8.57 Hz)
7.61(t, 1H, H-7, JH6-H7= JH8-H7= 8.57 Hz)
7.34(d, 1H, H-6, JH7-H6= 8.57 Hz)
3.97(s, 3H, OCH3)
1.73(s, 2H, NH2)
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸(실시예 23)] 및
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸(실시예 24)]
물 400 mL에 황화나트륨·9수화물 93.70 g(389.00 mmol)의 용액에, 2-아미노-3-브로모-5-메톡시-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-8-메톡시-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-나프탈렌의 혼합물(1/1) 18.30 g(64.87 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 매질을 가열하여 푸른색으로 변색될 때까지 환류시키고; 벤즈알데히드 6.6 mL(64.87 mmol)을 첨가한 후에, 빙초산 22.3 mL를 연속적으로 적가하였다. 1 시간 동안 환류시키고 냉각시켜 반응을 종료한 후에, 생성된 침전물을 여과하고, 에탄올로 씻어주고 클로로포름에 용해시켰다. 유기상을 물로 씻어준 후에, 염화칼슘으로 건조시키고; 용매를 감압 하에서 증발시킨 후에 황색 결정 16.50 g을 얻었다. 그 후에, 이 결정을 플래쉬 걸럼으로 정제하여(지지체: 실리카 40-60 mm, 용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트, 100/0 내지 97/3), 탈색시키고 디클로로메탄에서 재결정한 후에 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸(실시예 23) 8.90 g과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸(실시예 24) 2.29 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸(실시예 23)]
수율: 42%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.55 (CH2Cl2/에틸 아세테이트, 90/10)
MS (I.E.): m/z 321 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.14(dd, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 6.10 Hz, JH2'-H4'= JH4'-H6'= 1.80 Hz)
7.90(d, 1H, H-5, JH5-H6= 7.63 Hz)
7.73(dd, 1H, H-6, JH5-H6= 7.60 Hz, JH6-H7= 8.50 Hz)
7.52(m, 3H, H-7, H-4', H-5')
7.39(d, 1H, H-7, JH6-H7= 8.50 Hz)
4.06(s, 1H, OCH3)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
177.95(1C, C-9)
177.58(1C, C-4)
161.00(1C, Cquat)
135.01(1C, Cquat)
135.01(1C, C-6)
132.23(1C, C-4')
129.20(2C, C-3', C-5')
127.79(2C, C-2', C-6')
119.78, 119.02(2C, C-5, C-7)
56.74(1C, OCH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1671 (C=O)
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸(실시예 23)]
수율: 11%
녹는점: 245 ℃
Rf: 0.47 (CH2Cl2/에틸 아세테이트, 98/2)
MS (I.E.): m/z 321 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.15(dd, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 7.98 Hz, JH2'-H4'= JH4'-H6'= 1.90 Hz)
7.92(d, 1H, H-8, JH7-H8= 7.60 Hz)
7.73(t, 1H, H-7, JH7-H8= JH6-H7= 8.00 Hz)
7.53(m, 3H, H-3', H-4', H-5')
7.39(d, 1H, H-6, JH6-H7= 8.00 Hz)
4.03(s, 1H, OCH3)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
161.50(1C, C-5)
135.50(1C, Cquat)
135.08(1C, Cquat)
132.20(1C, C-4')
129.70(2C, C-3', C-5')
127.80(2C, C-2', C-6')
119.75(1C, C-6)
119.02(1C, C-8)
57.00(1C, OCH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1678, 1651 (C=O)
실시예 25 및 26
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸
물 27 mL에 황화나트륨·9수화물 9.9 g(41.0 mmol)의 용액에, 2-아미노-3-브로모-6-메톡시-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-7-메톡시-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌의 혼합물(1/1) 1.9 g(6.7 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 이 반응 혼합물을 푸른색으로 변색될 때까지 50 ℃로 가열한 후에, 벤즈알데히드 0.685 mL(6.7 mmol)과 빙초산 2.300 mL를 연속적으로 적가하였다. 3 시간 동안 가열하고 냉각시켜 반응을 종료한 후에, 생성된 초록색 침전물을 여과하고, 에탄올로 씻어주고 클로로포름 300 mL에 용해시켰다. 유기상을 물 100 mL로 씻어준 후에, 염화칼슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 황색 결정 4.0 g을 얻었으며, 미디움 프레셔 크로마토그래피 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카 6-35 mm, 내직경: 3.0 cm, 높이: 40 cm, 압력: 30 bar, 용리액: 헵탄/디클로로메탄, 100/0에서부터 65/35). 생성된 황색 결정을 탈색시키고 디클로로메탄으로 재결정하여, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸(실시예 25) 0.2 g과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸(실시예 26) 1.2 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸(실시예 25)]
수율: 1.5%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.47 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 321 (M+·)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ (ppm)
8.20(s, 1H, H-8)
8.15(dd, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 7.21 Hz, JH2'-H4'= JH4'-H6'= 1.93 Hz)
7.78(d, 1H, H-5, JH5-H6= 8.65 Hz)
7.53(m, 1H, H-3', H-4', H-5')
7.24(d, 1H, H-6, JH5-H6= 8.65 Hz)
4.01(s, 1H, OCH3)
13C-NMR (270 MHz, CDCl3): δ (ppm)
132.68(1C, C-5)
129.84(1C, C-4')
129.69(2C, C-3', C-5')
128.20(2C, C-2', C-6')
120.64(1C, C-6)
111.99(1C, C-8)
56.58(1C, OCH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1679 (C=O)
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-메톡시-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸(실시예 26)]
수율: 9%
녹는점: 221 ℃
Rf: 0.65 (CH2Cl2/에틸 아세테이트, 98/2)
MS (I.E.): m/z 321 (M+·)
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ (ppm)
8.29(d, 1H, H-8, JH7-H8= 8.65 Hz)
8.14(d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 7.21 Hz)
7.67(d, 1H, H-5, JH5-H7= 2.67 Hz)
7.52(m, 3H, H-3', H-4', H-5')
7.25(dd, 1H, H-7, JH7-H8= 8.65 Hz, JH5-H7= 2.67 Hz)
4.01(s, 3H, OCH3)
13C-NMR (270 MHz, CDCl3): δ (ppm)
164.21(1C, C-6)
155.88(1C, Cquat)
135.87(1C, Cquat)
132.31(1C, C-5)
130.30(1C, C-4')
129.25(2C, C-3', C-5')
127.79(2C, C-2', C-6')
127.40(1C, Cquat)
120.27(1C, C-7)
110.09(1C, C-8)
56.05(1C, OCH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1667 (C=O)
실시예 27
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-하이드록시-2-페닐-나프토[2,3-d]티아졸
아세트산 67 mL(1.160 mol)와 브롬화수소산 67 mL(0.570 mol)에 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-메톡시-2-페닐-나프토[2,3-d]-티아졸(실시예 23) 1.00 g(0.003 mol)의 현탁액을 가열하여 5 시간 30 분 동안 환류시켰다. 10 ℃까지 냉각시킨 후에, 반응 매질을 프릿화된 글래스를 통해 여과시켰다. 침전물을 클로로포름 200 mL에 용해시켰다. 유기상을 3% 암모니아 용액(3 × 40 mL)로 씻어주고, 염화칼슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 건조시킨 후에 생성된 황색 고체를 미디움-프레셔 컬럼으로 정제한(지지체: 실리카 6-35 mm, 용리액: 톨루엔/디클로로메탄, 100/0, 50/50, 0/100) 후에, 톨루엔/헵탄 50/50 혼합 용액으로 3 회 재결정하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-하이드록시-2-페닐-나프토[2,3-d]티아졸 3.0 g을 얻었다.
수율: 33%
녹는점: 263.5 ℃
Rf: 0.51 (헵탄/에틸 아세테이트, 70/30)
MS (I.E.): m/z 307 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.08(dd, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.4 Hz, JH2'-H4'= JH4'-H6'= 1.4 Hz)
7.81(dd, 1H, H-5, JH5-H7= 7.6 Hz, JH5-H6= 1.4 Hz)
7.67(t, 1H, H-7)
7.55(m, 3H, H-3', H-4', H-5')
7.35(dd, 1H, H-6, JH6-H7= 8.4 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
163.11(1C, C-8)
136.57(1C, C-6)
132.53(1C, C-4')
129.32(2C, C-3', C-5')
127.75(2C, C-2', C-6')
125.62(1C, C-7)
120.17(1C, C-5)
IR (KBr): ν(cm-1)
1650 (C=O)
실시예 28
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(1-피롤릴)-나프토[2,3]티아졸
아세트산 25 mL에 2-아미노-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]-티아졸 2.30 g(0.01 mol)의 현탁액에, 뜨거운 2,5-디메톡시 테트라하이드로퓨란 1.3 mL (0.01 mol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 생성된 밤갈색 침전물을 여과하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 증류수 200 mL로 3 회 씻어주었다. 유기상을 염화칼슘으로 건조시켜 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 황색 고체를 얻었으며, 이를 플래쉬 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카 6-35 mm, 조건화: 헵탄, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 90/10). 재결정하고 수탄으로 탈색시킨 후에, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(1-피롤릴)-나프토[2,3]티아졸 0.90 g을 생성시켰다.
수율: 64%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.41 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 280 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.29, 8.20(2dd, 1H, H-5, H-8, JH5-H6= 8.85 Hz, JH5-H7= 1.73 Hz)
7.79(m, 2H, H-6, H-7)
7.48(m, 2H, H-2', H-5')
6.42(m, 2H, H-3', H-4')
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
177.89, 177.47(2C, C-4, C-9)
165. 60(1C, C-2)
153.00(1C, C-3a)
137.14(1C, C-9a)
137.30, 134.06(2C, C-6, C-7)
132.87, 132.38(2C, C-4a, C-8a)
127.75, 126.69(2C, C-5, C-8)
120.52(2C, C-2', C-5')
114.23(2C, C-3', C-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
1680, 1665 (C=O)
실시예 29 및 30
2-(5-브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸 및
2-(4,5-디브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(퓨란-2-일)나프토[2,3-d]티아졸 10.0 g(35.6 mmol, 1 eq)을, 분자 시이브(molecular mesh)로 먼저 건조시킨 디클로로메탄 750 mL에 용해시켰다. 이 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후에, 염화알루미늄 11.2 g(81.9 mmol, 2.3 eq)을 작은 단편으로 첨가하였다.
이 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 디클로로메탄 20 mL에 용해된 브롬 8.0 mL(126.0 mmol, 3.5 eq)를 적가하고, 5 시간 동안 계속 반응시켰다. 용액을 냉각시킨 후에, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 천천히 부었다. pH가 중성이 될 때까지 유기상을 수차례 물로 씻어준 후에, 염화칼슘으로 건조시켰다.
용매를 증발시킨 후에 고체 원료 생성물 10.5 g을 얻었으며; 그 후에, 이를 플래쉬 컬럼으로 정제하여(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 용리액: CH2Cl2/헵탄: 50/50, CH2Cl2: 80/20), 증발시킨 후에, 2-(5-브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸 4.5 g을 오렌지색 결정 형태로, 2-(4,5-디브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸 380 mg을 황색 결정 형태로 얻었다.
[2-(5-브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸]
수율: 42.8%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.47 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 359-361 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.34(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.23(m, 1H, H-5 또는 H-8)
7.81(m, 2H, H-6, H-7)
7.40(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.74 Hz)
6.59(d, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.67 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.28, 177.99(2C, C-4, C-9)
162.67(C-2)
162.06(C-2')
155.35(C-3a)
149.88(C-9a)
140.88(C-5')
134.58, 134.27(2C, C-6, C-7)
133.30, 132.83(2C, C-4a, C-8a)
127.24, 127.13(2C, C-5, C-8)
115.23, 115.50(2C, C-3', C-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
1682와 1656 (C=O)
[2-(4,5-디브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸]
수율: 2.4%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.63 (CH2Cl2)
MS (APcI-): m/z 438 (M-H)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.35(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.24(m, 1H, H-5 또는 H-8)
7.81(m, 2H, H-6, H-7)
7.82(m, 2H, H-6, H-7)
7.46(s, 1H, H-3')
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
134.54, 134.25(2C, C-6, C-7)
127.92, 127.03(2C, C-5, C-8)
117.59(1C, C-3')
IR (KBr): ν(cm-1)
1685와 1655 (C=O)
실시예 31
2-(3-브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸
수산화나트륨 수용액 150 mL에 황화나트륨·9수화물 5.33 g(22.2 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 용액을 90 ℃로 가열하여 아르곤 기체 분위기 하에서 교반시켰다. 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 4.61 g(22.2 mmol, 1 eq)을 첨가한 후에, 이 용액이 푸른색으로 변색될 때까지 교반시켰다. 이 용액을 20 내지 25 ℃로 냉각시킨 후에, 3-브로모-2-푸르푸랄(CAS NO. 14757-78-9) 3.89 g (22.2 mmol)을 반응 매질에 첨가하였다. 5 분 후에, 아르곤 버블링을 압축 공기로 대체하여 1 시간 동안 버블링한 후에, 아세트산 5 mL를 적가하였으며; 매질이 밤나무빛 브라운-적색으로 변색되었다.
5 분 동안 계속 교반하고, 생성된 침전물을 프릿화된 글래스를 통해 여과하고, 물로 씻어주고 건조시켜 9.30 g의 생성물을 얻었으며, 이를 플래쉬 컬럼으로 수차례정제하였다(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 4.5 cm ψ, 30 cm h, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 50/50).
용매를 증발시킨 후에, 2-(3-브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸 2.15 g을 오렌지색 결정 형태로 얻었다.
수율: 26.9%
녹는점: >250 ℃
Rf: 0.30 (CH2Cl2)
MS (APcI+): m/z 361 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.36(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.25(m, 1H, H-5 또는 H-8)
7.82(m, 2H, H-6, H-7)
7.65(d, 1H, H-5', JH4'-H5'= 2.14 Hz)
6.75(d, 1H, H-4', JH4'-H5'= 2.14 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
147.95(1C, C-5')
134.82, 134.42(2C, C-6, C-7)
127.24, 126.44(2C, C-5, C-8)
117.50(1C, C-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
1680와 1650 (C=O)
실시예 32
2-(4-브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸
물 9 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-나프날렌 0.257 g (1.24 mmol, 1 eq)의 용액에, 황화나트륨·9수화물 1.19 g(4.96 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 반응 매질이 완전하게 푸른색으로 변색될 때까지 환류시켰다. 그 후에, 4-브로모-2-푸르푸랄 0.26 g(1.48 mmol, 1.19 eq)을 첨가하고 90 ℃까지 가열하였다. 이 반응 매질을 상온으로 냉각시킨 후에, 아세트산 0.28 mL를 첨가하였다. 그리고나서, 침전물이 생성되었다. 반응 매질을 1 시간 동안 상온에서 교반시켰다. 침전물을 여과한 후에, 물로 씻어주었다. 밤갈색 침전물(0.35 g)을 플래쉬 컬럼으로 정제하여(지지체: 알루미나, 조건화: 디클로로메탄/헵탄 70/30, 용리액: 디클로로메탄/헵탄 70/30, 이후에 80/20, 이후에 100/00, 이후에 디클로로메탄/메탄올 99.6/0.4), 2-(4-브로모퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸 0.145 g을 오렌지색 결정 형태로 얻었다.
수율: 32%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.23 (디클로로메탄/헵탄, 비율 70/30; 알루미나 지지체 상에서)
MS (IE): m/z 360 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.34(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.25(m, 1H, H-8 또는 H-5)
7.83(m, 2H, H-6, H-7)
7.64(d, 1H, H-5', JH3'-H5'= 0.95 Hz)
7.46(d, 1H, H-3', JH3'-H5'= 0.95 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
143.76(1C, C-5')
134.48, 134.17(2C, C-6, C-7)
127.89, 126.99(2C, C-5, C-8)
116.07(1C, C-3')
IR (KBr): ν(cm-1)
1680와 1657 (C=O)
실시예 33
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-니트로퓨란-2-일)-나프토[2,3-d]티아졸
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(퓨란-2일)나프토[2,3-d]티아졸 5 g(17.8 mmol)에, 발연 질산 20 mL와 진한 황산 20 mL를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 72 시간 동안 환류시킨 후에, 생성된 침전물을 프릿화된 글래스를 통해 여과하고, 물로 씻어주고, 에테르로 헹구었다. 생성된 어두운 황색 분말을 수탄으로 탈색시킨 후에 DMF로 재결정하였다. 이러한 방식으로, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-니트로-퓨란-2-일)-나프토[2,3-d]티아졸 2 g을 어두운 황색 고체 형태로 얻었다.
수율: 34%
녹는점: >300 ℃
Rf: 0.30 (CH2Cl2)
MS (APcI-): m/z 326 (M-)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.39(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.27(m, 1H, H-8 또는 H-5)
7.85(m, 2H, H-6, H-7)
7.59(d, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.73 Hz)
7.50(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.74 Hz)
IR (KBr): ν(cm-1)
1675, 1656 (C=O)
실시예 34
2-(5-아미노퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸
3구 플라스크에서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-니트로퓨란-2-일)-나프토[2,3-d]-티아졸 2 g(6.10 mmol, 1 eq)을 순수한 에탄올 1500 mL에 용해시켰다. 이 장치는 비활성 기체 분위기 하에 설치되었으며, 30% 팔라듐-타입 챠콜을 스파츌라 팁만큼으로(spatula tip) 1 회 첨가하였다. 용액을 가열하여 환류시키고, 히드라진 360 μL(7.36 mmol; 1.2 eq)를 5 회로 나누어 첨가하였다. 1 시간 동안 계속 반응시키면, 용액의 색이 노란-초록빛이 도는 색에서 블랙-바이올렛으로 변색된다. 용액을 냉각시키고, 셀라이트(celite)로 여과하고, 로타 베이퍼(rota vapor)로 용매를 증발시킨 후에 블랙 고체 1.65 g을 얻었다. 이 고체를 플래쉬 컬럼으로 정제하여(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 용리액 전개: 디클로로메탄, 이후에 디클로로메탄/메탄올 98/2), 2-(5-아미노퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸 0.36 g을 푸른색 결정 형태로 얻었다.
수율: 20%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.29 (디클로로메탄/에틸 아세테이트, 99/1)
MS (APcI+): m/z 297 (M+H+)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
8.24(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.18(m, 1H, H-8 또는 H-5)
7.99(m, 2H, H-6, H-7)
7.60(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.97 Hz)
7.36(s, 2H, NH2)
5.47(d, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.97 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
177.8, 177.2(2C, C-4, C-9)
161.0(1C, C-5')
155.0(1C, C-2)
138.0(1C, C-2')
134.3, 134.1(2C, C-6, C-7)
133.1, 132.4(2C, C-4a, C-8a)
127.0, 126.0(2C, C-5, C-8)
122.1(1C, C-3')
87.5(1C, C-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
3350 (NH2), 1680와 1625 (C=O)
실시예 35
2-(5-아세트아미도퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸
3구 플라스크내에서, 2-(5-아미도퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]-티아졸 3.00 g(1.01 mmol, 1 eq)에, 상온에서 아세트산 무수물 200 μL (2.02 mmol, 2 eq)을 적가한 후에, 아세트산 60 μL(1.01 mmol, 1 eq)를 적가하였다. 생성된 현탁액을 50 ℃로 가열하자, 보르도 포도주빛 적색으로 변색되었다. 2 시간 동안 반응시킨 후에, 이 현탁액을 냉각시시키고 디클로로메탄 500 mL에 용해시켰다. 이 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 2 회 씻어준 후에, 수용액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 수차례 씻어주었다. 염화칼슘으로 유기상을 건조시키고 용매를 증발시킨 후에, 고체 원료 생성물(보르도 포도주빛 적색) 0.330 g을 얻었다. 이 고체를 플래쉬 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 용리액: 디클로로메탄/메탄올, 98/2). 생성된 화합물을 디클로로메탄에 용해시킨 후에, 마이크로포어를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고 생성된 침전물을 프릿화된 [글래스]를 통해 여과하여 2-(5-아세트아미도퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]-티아졸 0.145 g을 벽돌빛 적색 결정 형태로 얻었다.
수율: 42%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.34 (디클로로메탄/메탄올, 95/5)
MS (APcI+): m/z 339 (M+H+)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
11.75(s, 1H, NH)
8.28(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.23(m, 1H, H-8 또는 H-5)
8.03(m, 2H, H-6, H-7)
7.69(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.73 Hz)
6.62(d, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.74 Hz)
2.22(s, 3H, CH3)
13C-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
177.9, 176.5(2C, C-4, C-9)
167.5(1C, C-5')
155.2(1C, C-2)
139.0(1C, C-2')
134.6, 134.4(2C, C-6, C-7)
132.7, 132.6(2C, C-4a, C-8a)
127.2, 126.4(2C, C-5, C-8)
118.1(1C, C-3')
97.0(1C, C-4')
23.4(1C, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
3033 (N-H), 1682와 1655 (C=O)
실시예 36
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-하이드록시메틸퓨란-2-일)-나프토[2,3-d]티아졸
황화나트륨·9수화물 17.36 g(72.2 mmol, 5 eq)을 물 70 mL에 용해시켰다. 이 용액을 60 ℃로 가열한 후에, 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-나프탈렌을 첨가하였다. 60 ℃에서 30 분 동안 교반시킨 후에, 용액을 상온으로 냉각시켰다. 푸른색으로 변색된 반응 매질에, 5-아세톡시메틸-2-푸르푸랄 2.43 g(14.5 mmol, 1 eq)을 첨가한 후에; 그리고, 5분 후에, 아세트산 3 mL를 적가하였다. 매질이 밤갈색 오렌지빛으로 변색되면 생성된 침전물을 프릿화된 글래스로 여과하고, 물로 씻어주고, 건조시켜 플래쉬 컬럼으로 정제하여(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 5 cm ψ, 15 cm h, 용리액: CH2Cl2/MeOH, 96/4) 원료 생성물 3.30 g을 얻었다. 얻어진 오렌지색 생성물을 디메틸포름아미드에서 재결정하고, 수탄으로 탈색시키고 셀라이트와 마이크로포어로 여과하여 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-하이드록시메틸퓨란-2-일)-나프토[2,3-d]-티아졸 0.80 g을 오커색 결정 형태로 얻었다.
수율: 17%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.60 (CH2Cl2/MeOH, 96/4)
MS (I.E.): m/z 311 (M+)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
8.20(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.11(m, 1H, H-8 또는 H-5)
8.03(m, 2H, H-6, H-7)
7.91(m, 2H, H-6, H-7)
7.46(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.1 Hz)
6.65(d, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.1 Hz)
5.55(t, 1H, OH, JO H -CH2= 5.6 Hz)
4.54(d, 2H, CH2, JC H 2-OH= 5.6 Hz)
13C-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
177.9, 176.6(2C, C-4, C-9)
160.0(1C, C-5')
158.4(1C, C-2)
146.6(1C, C-2')
134.4(2C, C-6, C-7)
132.3, 132.1(2C, C-4a, C-8a)
127.0, 126.2(2C, C-5, C-8)
114.9(1C, C-3')
110.5(1C, C-4')
55.6(1C, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
3033 (OH), 1677와 1656 (C=O)
실시예 37
2-(5-아세톡시메틸퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸
2-아미노-3-메르캅토-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 5.00 g(24 mmol)에 N-메틸피롤리돈 40 mL를 아르곤 기체 분위기 하의 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 분 동안 교반한 후에, 5-아세톡시메틸-2-푸르푸랄 4.10 g(24 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 이 온도에서 5 시간 동안 교반한 후에, 혼합물의 반응 온도를 상온으로 상승시켰다. 이 3구 플라스크의 내용물을 물 250 mL에 붓고, 생성된 오커 브라운색 침전물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 추출하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 증발시켰다.
생성된 밤나무 갈색 고체를 컬럼으로 일차 정제하여(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 용리액: CH2Cl2/MeOH/AcOET, 97/1/2), 생성물 3.29 g을 얻었다.
샘플 0.500 g을 모은 후에, 준비된 플레이트로 이차 정제하여(지지체: 실리카, 용리액: CH2Cl2/MeOH/AcOET, 97/1/2), 2-(5-아세톡시메틸퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]-티아졸 0.107 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
수율: 38%
녹는점: 204 ℃
Rf: 0.52 (헵탄/AcOET, 50/50)
MS (I.E.): m/z 353 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.34(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.24(m, 1H, H-8 또는 H-5)
7.81(m, 2H, H-6, H-7)
7.41(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.74 Hz)
6.64(d, 1H, H-4', JH4'-H3'= 3.32 Hz)
5.15(s, 2H, CH2)
2.14(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
134.39, 134.14(2C, C-6, C-7)
133.30, 132.83(2C, C-4a, C-8a)
127.86, 126.94(2C, C-5, C-8)
114.52, 113.77(2C, C-3', C-4')
57.67(1C, CH2)
20.83(1C, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1734, 1686 와 1669 (C=O)
실시예 38
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-메틸-2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸
pH 11의 완충 용액(리터당 NaOH 4 g과 H3BO36.2 g을 함유)에, 황화나트륨·9수화물 4.6 g(19.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 기체 분위기 하의 15 ℃에서 완전히 용해될 때까지 교반시킨 후에, 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 2 g(9.6 mmol)을 첨가하였다. 20 분 후에, 5-메틸-2-푸르푸랄 0.96 mL (9.6 mmol)을 반응 매질에 첨가하였으며, 푸른색으로 변색되었다.
4 시간 동안 교반한 후에, 3 구 플라스크내 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL에 붓고, 이 3 구 플라스크를 물 50 mL로 헹궈 주었다. 유기상을 물 80 mL로 3 회 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후에, 오렌지색 생성물 1 g이 생성되었는데, 이를 케이크상에서 정제하고(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 용리액: CH2Cl2/헵탄, 50/50, 90/10 및 100), 오렌지색 결정 0.560 g을 얻었는데, 수탄으로 탈색시킨 후에 AcOEt/CH2Cl2혼합물: 70/30에서 재결정하였다.
수율: 35%
녹는점: 254 ℃
Rf: 0.48 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 295 (M+·)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.22(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.73Hz)
8.16(m, 1H, H-5 또는 H-8)
7.80(m, 2H, H-6, H-7)
7.28(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.35 Hz)
6.29(d, 1H, H-4', JH4'-H3'= 3.35 Hz)
2.14(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.43, 178.12(C-4, C-9)
164.07(C-2)
157.79(C-5')
155.00(C-3a)
146.92(C-2')
140.60(C-9a)
134.54, 134.32(C-6, C-7)
133.50, 133.04(C-4a, C-8a)
127.72, 126.94(C-5, C-8)
115.43, 110.16(C-3', C-4')
14.09(CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1684 와 1653 (C=O)
실시예 39
4,9-디하이드로-2-(4,5-디메틸-2-퓨릴)-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]티아졸
수산화나트륨 용액 200 mL에 황화나트륨·9수화물 6.94 g(28.9 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 기체 분위기 하의 15 ℃에서 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 그 후에, 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 3.00 g (14.4 mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 상온에서 교반한 후에, 4,5-디메틸-2-푸르푸랄 1.80 g(14.4 mmol)을 푸른색으로 변색된 반응 매질에 첨가하고, 5 분이 경과한 뒤에, 아세트산 5 mL를 적가하였으며, 매질이 오렌지색으로 변색되었다.
5 분 동안 계속 교반한 후에, 아르곤 버블링 대신에 압축 공기로 3 분 동안 버블링하였다. 생성된 검정색 침전물을 프릿화된 글래스로 여과하고, 물로 씻어준 후에, 건조시켜 생성물 4.00 g을 얻었는데, 이를 플래쉬 컬럼으로 정제하였다(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 용리액: 헵탄/AcOEt: 85/15). 용매를 증발시킨 후에 얻어진 오렌지색 생성물을 수탄으로 탈색시킨 후에, 에틸 아세테이트에서 재결정하여 4,9-디하이드로-2-(4,5-디메틸-2-퓨릴)-4,9-디옥소-나프토[2,3-d]-티아졸을 2.50 g을 오렌지색 결정 형태로 얻었다.
수율: 90%
녹는점: 250 ℃
Rf: 0.2 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 309 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.31(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH5-H7= 8.85 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.73Hz)
8.22(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH5-H7= 8.85 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.73Hz)
7.80(m, 2H, H-6, H-7)
7.23(s, 1H, H-3')
2.35(s, 3H, 5'에서의 CH3)
2.17(s, 3H, 4'에서의 CH3)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.43, 178.12(2C, C-4, C-9)
164.21(C-2)
155.35(C-3a)
153.18(C-5')
145.32(C-9a)
134.13, 133.97(2C, C-6, C-7)
133.24, 132.89(2C, C-4a, C-8a)
127.72, 126.79(2C, C-5, C-8)
118.78(C-4')
117.51(C-3')
12.50(5'에서 CH3)
10.00(4'에서 CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1682 와 1656 (C=O)
실시예 40
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-페닐-2-옥사졸릴)-나프토[2,3-d]티아졸
증류수(7 mL)에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌(0.21 g, 1.0 mmol)의 용액에, 황화나트륨·9수화물 (0.98 g, 4.1 mmol)을 아르곤 기체 분위기 하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 아르곤 기체 분위기 하에서 가열하여 반응 매질이 완전히 푸른색으로 변색될 때까지 환류시켰다. 그 후에, 5-페닐-2-옥사졸 카르보알데히드[원명: 카르복시알데히드](CAS No. 96829-89-9) (0.21 g, 1.4 mmol)를 테트라하이드로퓨란 용액으로 첨가하고 아세트산(0.25 mL)을 첨가하였다. 그 후에, 반응 매질을 아르곤 기체 분위기 하의 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 그 후에, 오렌지색 침전물이 생성되었다. 그 후에, 이 침전물을 여과하여 물로 씻어주었다. 이 오렌지색 침전물(0.28 g)은 디에틸 에테르(21 mL)에 부분 용해시켰다. 불용성 물질을 여과한 후에, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 플래쉬 컬럼을 이용하여 크로마토그래피하였다(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 용리액: 디클로로메탄/메탄올: 98/2). 증발후에 생성된 오렌지색 침전물을 수탄으로 탈색시킨 후에, 마이크로포어로 여과하였다. 그리고나서, 증발시킨 후에, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-페닐-2-옥사졸릴)-나프토[2,3-d]-티아졸인 오렌지색 결정(0.17 g)을 얻었다.
수율: 79%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.64(역상으로 아세토니트릴)
0.76(디클로로메탄/메탄올, 98/2)
MS (I.E.): m/z 358 (M+·), 330 (M+-CO)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.36(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.26(m, 1H, H-5 또는 H-8)
7.85(m, 4H, H-6, H-7, H-2", H-6")
7.60(d, 1H, H-4', J = 0.9 Hz)
7.55-7.35(m, 2H, H-3", H-5")
7.27(d, 1H, H-4", J = 0.9 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.23, 177.36(2C, C-4 및 C-9)
164.34(1C, C-2)
155.20(1C, C-2')
154.60(1C, C-3a)
154.37(1C, C-5')
142.98(1C, C-9a)
134.71, 134.27(2C, C-6 및 C-7)
133.04, 132.77(2C, C-4a 및 C-8a)
129.92(1C, C-8 또는 C-5)
129.15(2C, C-2" 및 C-6")
128.02(1C, C-5 또는 C-8)
127.16(1C, C-4')
126.51(1C, C-1")
125.22(2C, C-3" 및 C-5")
124.66(1C, C-4")
IR (KBr): ν(cm-1)
1681 와 1654 (C=O), 1589 (N=C-O)
실시예 41
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-티아졸릴)-나프토[2,3-d]티아졸
물 38 mL에 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 1.12 g (5.39 mmol)의 용액에, 황화나트륨·9수화물 5.18 g(21.56 mmol)을 아르곤 기체 분위기 하에서 첨가하였다. 이 혼합물을 가열하여 반응 매질의 색이 푸른색으로 완전히 변색될 때까지 환류시켰다. 그 후에, 90 ℃에서 2-티아졸-카르복시알데히드 0.73 g(6.46 mmol)을 첨가하고 아세트산 1.3 mL(22.75 mmol)을 첨가하였다. 그 후에 바로, 얼음 배쓰(bath)를 이용하여 반응 매질을 0 ℃로 냉각시켰다. 그 후에, 침전물이 생성되었다. 반응 매질을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 그 후에, 침전물을 여과하고 물로 씻어주었다. 그 후에, 이 침전물을 디클로로메탄에 부분 용해시켰다. 여과하고 디클로로메탄에 용해시키는 동안 변색되었는데, 밤갈색 침전물이 황갈색으로 변색되었다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 용매를 증발시킨 후에, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-티아졸릴)-나프토[2,3-d]-티아졸 0.3 g을 황갈색 결정 형태로 얻었다.
수율: 19%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.22(디클로로메탄)
MS (APcI-): m/z 198 (M-)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.36(m, 1H, H-5 또는 H-8)
8.26(m, 1H, H-8 또는 H-5)
8.03(d, 1H, H-4', JH4'-H5'= 3.06 Hz)
7.84(m, 2H, H-6, H-7)
7.67(d, 1H, H-5', JH4'-H5'= 3.05 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
145.18(1C, C-4')
134.91, 134.53(2C, C-6 및 C-7)
128.24, 127.41(2C, C-8, C-5)
124.59(1C, C-5')
IR (KBr): ν(cm-1)
1675, 1652 (C=O)
실시예 42 및 43
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸
중간체 합성:
[2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌]
클로로포름(250 mL)에 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌(CAS No. 148541-61-1)(12.5 g, 71 mmol)의 용액에, 브롬 36 mL(710 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 가열하여 12 시간 동안 환류시킨 후에, 상온으로 냉각시켰다. 전반적으로 압축 공기 버블링한 후에, 용액을 감압 하에서 농축시키고 생성된 고체를 헵탄으로 5 회 씻어주고, 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌의 베이지색 분말 15.0 g을 얻었다.
수율: 65%
녹는점: 158 ℃
Rf: 0.80 (디클로로메탄)
MS (APcI-): m/z 332, 334, 336 (M-)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.22(dd, 1H, H-8, JH7-H8= 8.55 Hz, JH-F= 5.19 Hz)
7.81(dd, 1H, H-5, JH-F= 8.55 Hz, JH5-H7= 2.75 Hz)
7.45(td, 1H, H-7, JH-F= JH7-H8= 8.55 Hz, JH5-H7= 2.75 Hz)
IR (KBr): ν(cm-1)
1680 (C=O)
[2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌] 및
[2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-플루오로나프탈렌]
테트라하이드로퓨란(500 mL)에 6-플루오로-2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌(10.00 mg, 30 mmol)의 용액에, 상온에서 2 시간 동안 암모니아를 버블링시킨 후에, 압축 공기로 15 분 동안 플로윙시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후에, 생성된 고체를 일차로 실리카겔 케이크상에서 정제하고(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 5 cm ψ, 15 cm h, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 90/10), 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 3회 정제하였다(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 5 cm ψ, 30 cm h, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 90/10). 2-아미노-3-브로모-6-플루오로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-7-플루오로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌의 혼합물인, 적색 분말 4.78 g을 얻었다.
총수율: 60%(이성질체 비율: 75/25)
녹는점: 190-195 ℃
Rf: 0.40(디클로로메탄)
MS (APcI-): m/z 270 (M-)
1H-NMR (아세톤-d6): δ (ppm)
8.27(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH-F= 5.18 Hz)
7.85(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.74 Hz)
7.71(td, 1H, H-6 또는 H-7, 소수 이성질체, JH-F= JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.74 Hz)
7.64(td, 1H, H-6 또는 H-7, 다수 이성질체, JH-F= JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.74 Hz)
IR (KBr): ν(cm-1)
3357 (NH2), 1685 (C=O)
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸] 및
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸]
2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-플루오로나프탈렌의 75/25 혼합물 0.50 g (1.8 mmol)에, 황화나트륨·9수화물 1.11 g을 함유하는 수산화나트륨 수용액 (5 × 10-4M) 25 mL를 첨가하였다. 이 적색 현탁액을 어두운 푸른색 용액이 얻어질 때까지 80 ℃에서 30 분 동안 가열한 후에, 2-푸르푸랄 0.3 mL(3.6 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 80 ℃에서 90 분 동안 가열한 후에, 생성된 어두운 적색 용액을 상온으로 냉각시켰다. 그 후에, 빙초산 한 두 방울을 첨가하고, 생성된 오렌지색 침전물을 여과하고, 물로 3 회 씻어주어 건조시킨 후에, 적색 결정 형태로 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸의 두 가지 이성질체 혼합물 0.5 g을 얻었다.
이 이성질체들은 실리카겔 컬럼상에서 플래쉬 크로마토그래피(실리카 6-35 ㎛, 4.5 cm ψ, 30 cm h, 용리액: 디클로로메탄)로 분리한 후에, 준비된 HPLC(컬럼: Dynamax 60-A Si 83-141C, 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트, 80/20)으로 분리하여 극성이 좀더 작은 생성물 0.125 g과 좀더 극성이 큰 생성물 0.375 g을 얻었다.
수율: 42%(이성질체 비율: 75/25)
[극성이 좀더 작은 생성물]
녹는점: >265 ℃
Rf: 0.32 (헵탄/에틸 아세테이트, 80/20)
MS (APcI-): m/z 299 (M-)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.17(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.55 Hz, JH-F= 5.50 Hz)
7.85(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.55 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.44 Hz)
7.61(m, 1H, H-5')
7.13(td, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= JH-F= 8.55 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.44 Hz)
7.33(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.66 Hz)
6.61(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.66 Hz, JH4'-H5'= 1.83 Hz)
IR (KBr): ν(cm-1)
1680 및 1655 (C=O)
[극성이 좀더 큰 생성물]
녹는점: >265 ℃
Rf: 0.25 (헵탄/디에틸 아세테이트, 80/20)
MS (APcI-): m/z 299 (M-)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.23(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH-F= 5.50 Hz)
7.78(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.61(m, 1H, H-5')
7.40(td, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= JH-F= 8.55 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.44 Hz)
7.33(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.66 Hz)
6.60(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.66 Hz, JH4'-H5'= 1.83 Hz)
IR (KBr): ν(cm-1)
1680 및 1660 (C=O)
실시예 44 및 45
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸
2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-플루오로나프탈렌의 75/25 혼합물 0.80 g (2.96 mmol)에, 황화나트륨·9수화물 수용액 40 mL(1.78 g, 7.40 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이 적색 현탁액을 어두운 푸른색 용액이 얻어질 때까지 80 ℃에서 0.5 시간 동안 가열한 후에, 벤즈알데히드 0.6 mL(5.90 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 이 용액을 80 ℃에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 밤갈색 용액을 상온으로 냉각시킨 후에, 빙초산 한 두 방울을 적가하였다. 생성된 어두운 초록색 침전물을 여과하고, 물로 3 회 씻어주고 건조시켜, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-페닐나프토-[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸의 혼합물 0.820 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
이 이성질체들은 실리카겔 컬럼상에서의 3 회 연속 플래쉬 크로마토그래피(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 9.5 cm ψ, 25 cm h, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 70/30)로 분리하여 극성이 좀더 작은 생성물 0.205 g과 극성이 좀더 큰 생성물 0.615 g을 얻었다.
수율: 1.5%(이성질체 수율: 75/25)
[극성이 좀더 작은 생성물]
녹는점: 261 ℃
Rf: 0.48 (디클로로메탄/헵탄: 80/20)
MS (APcI-): m/z 309 (M-)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.20(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH-F= 5.18 Hz)
8.09(m, 2H, H-2' 및 H-6')
7.90(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.74 Hz)
7.50(m, 4H, H-6 또는 H-7, H-3', H-4' 및 H-5')
IR (KBr): ν(cm-1)
1680 및 1660 (C=O)
[극성이 좀더 큰 생성물]
녹는점: 241 ℃
Rf: 0.41 (디클로로메탄/헵탄, 80/20)
MS (APcI-): m/z 309 (M-)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.28(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH-F= 5.19 Hz)
8.08(m, 2H, H-2' 및 H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.05 Hz, JH4'-H6'= JH2'-H4'= 1.65 Hz)
7.81(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.44 Hz)
7.50(m, 4H, H-6 또는 H-7, H-3', H-4' 및 H-5')
IR (KBr): ν(cm-1)
1680 및 1660 (C=O)
실시예 46 및 47
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(5-메틸-2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(5-메틸-2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸
2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-플루오로나프탈렌의 75/25 혼합물 0.80 g (2.96 mmol, 1.0 eq)에, 황화나트륨·9수화물 수용액 40 mL(1.78 g, 7.40 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이 적색 현탁액을, 어두운 푸른색 용액이 얻어질 때까지 80 ℃에서 0.5 시간 동안 가열한 후에, 5-메틸-2-푸르푸랄 0.59 mL(5.90 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 이 용액을 80 ℃에서 추가 90 분 동안 교반하였다. 생성된 어두운 브라운색 용액을 상온으로 냉각시킨 후에, 빙초산 한 두 방울을 적가하였다. 생성된 초록빛이 도는 침전물을 여과하고, 물로 3 회 씻어주고 건조시켜, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(5-메틸-2-퓨릴)-나프토-[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-(5-메틸-2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸의 혼합물 0.705 g을 어두운 적색 결정 형태로 얻었다.
이 이성질체들은 실리카겔 컬럼상에서의 3 회 연속 플래쉬 크로마토그래피(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 5 cm ψ, 35 cm h, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 90/10)로 분리하여 극성이 좀더 작은 생성물 0.177 g과 극성이 좀더 큰 생성물 0.528 g을 얻었다.
수율: 76%(이성질체 비율: 75/25)
[극성이 좀더 작은 생성물]
녹는점: 260 ℃
Rf: 0.40 (디클로로메탄/헵탄: 80/20)
MS (APcI-): m/z 313 (M-)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.18(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH-F= 5.18 Hz)
7.86(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.41(td, 1H, H-6 또는 H-7, JH-F= JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.25(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.36 Hz)
6.24(d, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.36 Hz)
2.39(s, 3H, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1685 및 1650 (C=O)
[극성이 좀더 큰 생성물]
녹는점: 238 ℃
Rf: 0.30 (디클로로메탄/헵탄: 80/20)
MS (APcI-): m/z 313 (M-)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.25(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH-F= 5.18 Hz)
7.80(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.42(td, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= JH-F= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.25(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.36 Hz)
6.24(d, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.36 Hz)
2.39(s, 3H, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1675 및 1655 (C=O)
실시예 48 및 49
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸
2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-플루오로나프탈렌의 75/25 혼합물 0.80 g (2.96 mmol, 1.0 eq)에, 황화나트륨·9수화물 수용액 40 mL(1.78 g, 7.40 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이 적색 현탁액을, 어두운 푸른색 용액이 얻어질 때까지 80 ℃에서 30 분 동안 가열한 후에, 4-플루오로벤즈알데히드 0.63 mL(5.80 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 이 용액을 80 ℃에서 추가 90 분 동안 교반하였다. 생성된 어두운 브라운색 용액을 상온으로 냉각시킨 후에, 빙초산 한 두 방울을 적가하였다. 생성된 초록빛이 도는 침전물을 여과하고, 물로 3 회 씻어주고 건조시켜, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-나프토-[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-(4-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]티아졸의 혼합물 0.570 g을 밝은 황색 결정 형태로 얻었다.
이 이성질체들은 실리카겔 컬럼상에서의 3 회 연속 플래쉬 크로마토그래피(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 5.5 cm ψ, 40 cm h, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 80/20)로 분리하여 극성이 좀더 작은 생성물 0.143 g과 극성이 좀더 큰 생성물 0.427 g을 얻었다.
수율: 59%(이성질체 비율: 75/25)
[극성이 좀더 작은 생성물]
녹는점: >265 ℃
Rf: 0.42 (디클로로메탄/헵탄: 80/20)
MS (APcI-): m/z 327 (M-)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.21(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH-F= 5.19 Hz)
8.10(dd, 2H, H-2' 또는 H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.85 Hz, JH2'-F= JH6'-F= 5.19 Hz)
7.89(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
(td, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8=2.75Hz)
7.25(t, 2H, H-3' 및 H-5', JH-F= JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.85 Hz)
IR (KBr): ν(cm-1)
1675 및 1665 (C=O)
[극성이 좀더 큰 생성물]
녹는점: >265 ℃
Rf: 0.40 (디클로로메탄/헵탄: 80/20)
MS (APcI-): m/z 327 (M-)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.28(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH-F= 5.19 Hz)
8.11(dd, 2H, H-2' 또는 H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.85 Hz, JH2'-F= JH6'-F= 5.19 Hz)
7.81(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.45(td, 1H, H-6 또는 H-7, JH-F= JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.20(t, 2H, H-3' 및 H-5', JH-F= JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.85 Hz)
IR (KBr): ν(cm-1)
1675 및 1660 (C=O)
실시예 50 및 51
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(4-메틸페닐)-나프토[2,3-d]티아졸
및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(4-메틸페닐)-나프토[2,3-d]티아졸
2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-플루오로나프탈렌의 75/25 혼합물 1 g (3.70 mmol, 1.0 eq)에, 황화나트륨·9수화물 수용액 50 mL(2.22 g, 9.20 mmol, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이 적색 현탁액을, 어두운 푸른색 용액이 얻어질 때까지 80 ℃에서 30 분 동안 가열한 후에, 4-메틸벤즈알데히드 0.87 mL(7.40 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 이 용액을 80 ℃에서 추가 90 분 동안 교반하였다. 생성된 어두운 브라운색 용액을 상온으로 냉각시킨 후에, 빙초산 한 두 방울을 적가하였다. 생성된 초록빛이 도는 침전물을 여과하고, 물로 3 회 씻어주고 건조시켜, 황색 결정 형태로 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(4-메틸페닐)-나프토-[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-(4-메틸페닐)-나프토[2,3-d]티아졸의 혼합물 0.623 g을 얻었다.
이 이성질체들은 실리카겔 컬럼상에서의 플래쉬 크로마토그래피(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 9 cm ψ, 35 cm h, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 70/30)로 분리하였다. 하여 극성이 좀더 작은 생성물 0.143 g과 극성이 좀더 큰 생성물 0.427 g을 얻었다.
수율: 52%(이성질체 비율: 75/25)
[극성이 좀더 큰 생성물]
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.42 (디클로로메탄/헵탄: 70/30)
MS (APcI-): m/z 323 (M-)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.27(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH-F= 5.19 Hz)
7.96(d, 2H, H-2' 및 H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.24 Hz)
7.80(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.44(td, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.30(d, 2H, H-3' 및 H-5', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.24 Hz)
2.38(s, 3H, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1670 및 1665 (C=O)
[극성이 좀더 큰 생성물]
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.46 (디클로로메탄/헵탄: 70/30)
MS (APcI-): m/z 323 (M-)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.20(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH-F= 5.19 Hz)
7.96(d, 2H, H-2' 및 H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.24 Hz)
7.88(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH-F= 8.85 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.42(td, 1H, H-6 또는 H-7, JH-F= JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.31(d, 2H, H-3' 및 H-5', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.24 Hz)
2.39(s, 3H, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1670 및 1655 (C=O)
실시예 52 및 53
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸
중간체 합성:
[2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로나프탈렌]
클로로포름(60 mL)에 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로나프탈렌 (CAS No. 62784-46-7) 2.45 g(71 mmol)의 용액에, 브롬 7.34 mL(143 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 가열하여 12 시간 동안 환류시킨 후에, 상온으로 냉각시켰다. 압축 공기로 버블링한 후에, 용액을 감압 하에서 농축시키고 생성된 고체 베이지색 생성물을 플래쉬 컬럼으로 정제하여(지지체: 실리카, 조건화: 헵탄, 용리액: CH2Cl2/헵탄), 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로나프탈렌 3.44 g을 베이지색 결정 형태로 얻었다.
수율: 74%
녹는점: 100 ℃
Rf: 0.63 (디클로로메탄)
MS (I.E.): m/z 332, 334, 337 (M++1)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.22(d, 1H, H-8, JH7-H8= 7.94 Hz)
7.77(m, 1H, H-7)
7.52(m, 1H, H-6)
IR (KBr): ν(cm-1)
1704 (C=O)
[2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로나프탈렌] 및
[2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-플루오로나프탈렌]
테트라하이드로퓨란(5 mL)에 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로나프탈렌(33 mg, 0.98 mmol)의 용액에서, 상온으로 1 시간 동안 암모니아를 버블링시킨 후에, 압축 공기로 15 분 동안 플로윙시켜 과량의 암모니아를 제거하였다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 고체 적색 생성물을 실리카로 제조된 플레이트상에서 정제하였다(용리액: CH2Cl2/헵탄, 90/10). 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로-나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-플루오로-나프탈렌의 혼합물인, 적색 분말 20.5 g을 얻었다.
총수율: 77%
녹는점: 208 ℃
Rf: 0.44(디클로로메탄)
MS (APcI-): m/z 269, 271 (M-)
1H-NMR (아세톤-d6): δ (ppm)
7.98(d, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 7.63 Hz)
7.64(m, 1H, H-5 또는 H-7)
7.31(dd, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= JH-F= 8.55 Hz)
6.40-5.00(sl, 2H, NH2)
IR (KBr): ν(cm-1)
3466, 3355 (NH2), 1778, 1633 (C=O)
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸] 및
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸]
2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-플루오로나프탈렌의 혼합물 0.15 g (0.55 mmol, 1.0 eq)에, 황화나트륨·9수화물 0.33 g(1.38 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 이 적색 현탁액을 어두운 푸른색 용액이 얻어질 때까지 80 ℃에서 30 분 동안 가열한 후에, 2-푸르푸랄 0.1 mL(1.1 mmol, 2.0 eq)를 첨가하였다. 80 ℃에서 90 분 동안 가열한 후에, 생성된 어두운 브라운 용액을 상온으로 냉각시켰다. 그 후에, 빙초산 한 두 방울을 첨가하고, 생성된 오렌지색 침전물을 여과하고, 물로 3 회 씻어주어 건조시켰다. 얻어진 생성물 혼합물을 준비된 얇은막 크로마토그래피로 분리하여(실리카 2 mm, 용리액: 디클로로메탄), 오렌지색 결정 형태로 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸의 혼합물 0.020 g을 얻었다.
수율: 12%(이성질체 비율: 47/53)
[극성이 좀더 작은 생성물]
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.34 (디클로로메탄)
MS (APcI+): m/z 300 (M+H+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.09(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.24 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.22Hz)
7.75(td, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= JH6-H7= 7.94 Hz, JH-F= 4.58 Hz)
7.65(dd, 1H, H-5', JH3'-H5'= 0.92 Hz, JH4'-H5'= 1.84 Hz)
7.46(ddd, 1H, H-6 또는 H-7, JH-F= 10.98 Hz, JH5-H7또는 JH6-H7= 8.24 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.22 Hz)
7.35(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.67 Hz)
6.63(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.67 Hz, JH4'-H5'= 1.84 Hz)
IR (KBr): ν(cm-1)
1680 및 1655 (C=O)
[극성이 좀더 큰 생성물]
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.28 (디클로로메탄)
MS (APcI+): m/z 300 (M+H+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.02(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 7.63 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.22Hz)
7.73(td, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= JH6-H7= 8.24 Hz, JH-F= 4.58 Hz)
7.65(dd, 1H, H-5', JH3'-H5'= 0.91 Hz, JH4'-H5'= 1.83 Hz)
7.46(ddd, 1H, H-6 또는 H-7, JH-F= 11.29 Hz, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.54 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.22 Hz)
7.37(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.66 Hz)
6.64(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.66 Hz, JH4'-H5'= 1.83 Hz)
IR (KBr): ν(cm-1)
1680 및 1655 (C=O)
실시예 54 및 55
6-클로로-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸 및
7-클로로-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸
2-아미노-3,6-디클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌과 2-아미노-3,7-디클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌의 혼합물 435 mg(1.79 mmol)에, 아르곤 기체 분위기 하의 상온에서, 황화나트륨·9수화물 1.72 g(7.16 mmol, 2.5 eq)을 pH 10.6의 탄산나트륨 수용액 15 mL의 용액으로 첨가하였다. 아르곤 기체 분위기 하에서 60 ℃로 30 분 동안 교반한 후에, 2-푸르푸랄 296 mL(3.58 mmol)를 반응 매질에 첨가하자, 완전히 푸른색으로 변색되었다. 15 분 동안 환류시킨 후에, 아르곤 주입을 종료하고, 반응 혼함물을 물 250 mL에 희석시키고, 디클로로메탄 150 mL로 3 회 추출하였다. 그 후에, 유기상을 물 300 mL로 씻어주고 건조 상태로 증발시켜, 6-클로로-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-나프토-[2,3-d]티아졸과 7-클로로-4,9 -디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸의 혼합물 450 mg을 오렌지색 결정 형태로 얻었다.
이 두 가지 이성질체들은 실리카 케이크상에서 분리하여(실리카 40-60 mm, 직경 7 cm, 높이 14 cm, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 90/10) 극성이 좀더 작은 생성물 80 mg과 극성이 좀더 큰 생성물 150 mg을 얻었다.
[극성이 좀더 작은 생성물]
수율: 40%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.42 (CH2Cl2/MeOH, 99/1)
MS (APcI-): m/z 315 및 317(M-)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.28(d, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.08 Hz)
8.17(d, 1H, H-5 또는 H-8, JH7-H8또는 JH5-H6= 8.31 Hz)
7.75(dd, 1H, H-6 또는 H-7, JH7-H8또는 JH5-H6= 8.31 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.07Hz)
7.65(m, 1H, H-5')
7.46(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.74 Hz)
6.66(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.74 Hz, JH3'-H5'= 1.66 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
146.81(C-5')
134.72(C-6 또는 C-7)
129.31, 128.53(2C, C-5, C-8)
114.75 및 114.11(2C, C-3', C-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
1675, 1665 (C=O)
[극성이 좀더 큰 생성물]
수율: 26%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.36 (CH2Cl2/MeOH, 99/1)
MS (APcI+): m/z 316 및 318(M+H+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.28(d, 1H, H-5 또는 H-8, JH7-H8또는 JH5-H6= 8 Hz)
8.18(d, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.84 Hz)
7.77(dd, 1H, H-6 또는 H-7, JH7-H8또는 JH5-H6= 8.04 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.84Hz)
7.67(ls, 1H, H-5')
7.47(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.45 Hz)
6.66(m, 1H, H-4')
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.50, 177.90(2C, C-4, C-9)
148.5(C-2')
146.8(C-6 또는 C-7)
134.9(C-6 또는 C-7)
131.8(2C, C-4a, C-8a)
130.09, 127.64(2C, C-5, C-8)
114.80(C-3')
114.11(C-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
1675, 1650 (C=O)
실시예 56
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(2-퓨릴)-5-메톡시나프토[2,3-d]티아졸, 또는
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(2-퓨릴)-8-메톡시나프토[2,3-d]티아졸
비활성 기체 분위기 하에서, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메톡시나프탈렌의 혼합물 3.64 g(12.9 mmol)에, 황화나트륨·9수화물 7.74 g(32.2 mmol)을 함유하는 수용액 140 mL를 첨가하였다. 이렇게 얻어진 현탁액을 "잉크 블루색" 용액이 얻어질 때까지 82 ℃에서 가열한 후에, 2-푸르푸랄 2.1 mL(25.8 mmol)를 반응 매질에 첨가하였다. 혼합물은 서서히 벽돌빛 적색으로 변색되었다. 1.25 시간이 경과한 후에, 하이드로아황산나트륨 6.73 g(38.7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 밤갈색 침전물이 서서히 나타났다. 프릿화된 글래스로 고온에서 이 침전물을 여과하고 물로 씻어주었다. 불순한 생성물을 DMF에서 재결정하였다. 디클로로메탄으로 이차 재결정을 수행하였다. 여과액은 감압 하에서 증발시킨 다음에, 케이크상으로 정제하였다(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 조건화: CH2Cl2/헵탄, 80/20, 용리액: CH2Cl2/MeOH, 100/0에서부터 90/10). 생성된 고체를 헵탄으로 씻어주고, 디클로로메탄에서 수탄으로 탈색시키고, 마이크로포어로 여과하여 감압 하에서 용매를 증발시킨 후에, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-5-메톡시나프토-[2,3-d]티아졸 또는 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-5-메톡시나프토[2,3-d]티아졸 0.32 g을 오렌지색 결정 형태로 얻었다.
수율: 8%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.60 (CH2Cl2/MeOH, 98/2)
MS (APcI+): m/z 312 (M+H+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
7.78(dd, 1H, H-8 또는 H-5, JH7-H8= 7.63 Hz, JH6-H8= 1.22 Hz)
7.65(t, 1H, H-7 또는 H-6, JH7-H8# JH6-H7= 7.62 Hz)
7.60(dd, 1H, H-5', JH4'-H5'= 1.53 Hz, JH3'-H5'= 0.92 Hz)
7.33(dd, 1H, 메톡시기의 a에서의 H-6 또는 H-7, JH6-H7= 8.24 Hz, JH6-H8또는 JH5-H7= 0.92 Hz)
7.31(s, 1H, H-3')
6.59(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.67 Hz, JH4'-H5'= 1.83 Hz)
3.96(s, 3H, OCH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
3112 (C-H), 1674 (C=O), 1655 (C=N)
실시예 57
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-5-하이드록시나프토[2,3-d]티아졸 또는
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-8-하이드록시나프토[2,3-d]티아졸
아세트산 20 mL에 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-5-메톡시나프토[2,3-d]티아졸 또는 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-8-메톡시나프토[2,3-d]티아졸(230 mg, 0.73 mmol) 용액에 47% 브롬화수소산 0.90 mL(7.69 mmol)을 첨가하였다.이 반응 혼합물을 교반하면서 가열하여 5 시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후에, 물(30 mL)를 반응 매질에 첨가하였다. 그 후에, 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. pH가 중성이 될 때까지 유기상을 물로 씻어주었다. 염화칼슘으로 건조시킨 후에, 유기상을 감압 하에서 증발시켰다. 원료 반응 생성물을 케이크상에서 정제하였다(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 용리액: CH2Cl2). 생성물을 디클로로메탄에 용해시켜, 수탄으로 탈색시켰다. 헵탄으로 씻어준 후에, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-5(또는 8)-하이드록시나프토-[2,3-d]티아졸 110 mg을 오렌지색 결정 형태로 얻었다.
수율: 50%
녹는점: 257 ℃
Rf: 0.50 (CH2Cl2)
MS (APcI+): m/z 298 (M+H+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
12.25(s, 1H, OH)
7.77(dd, 1H, H-8 또는 H-5, JH7-H8또는 JH5-H6= 7.63 Hz, JH5-H7= 1.22 Hz)
7.70(dd, 1H, H-5', JH4'-H5'= 1.84 Hz, JH3'-H5'= 0.92 Hz)
7.68(t, 1H, 하이드록시기의 b에서의 H-7 또는 H-6, JH7-H8또는 JH5-H6= 7.63 Hz, JH6-H7= 8.23 Hz)
7.41(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.67 Hz)
7.34(dd, 1H, 하이드록시기의 a에서의 H-6 또는 H-7, JH6-H7= 8.23 Hz, JH6-H8또는 JH5-H7= 1.22 Hz)
6.69(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.66 Hz, JH4'-H5'= 1.83 Hz)
13C-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
183.72(1C, C-4 또는 C-9)
177.73(1C, C-9 또는 C-4)
164.31(1C, C-5 또는 C-8)
163.45(1C, C-2)
155.15(1C, C-2')
148.41(1C, C-3a)
146.68(1C, C-5')
142.00(1C, C-9a)
137.07(1C, 하이드록시기의 β에서의 C-7 또는 C-6)
133.76(1C, C-8a 또는 C-4a)
125.74(1C, C-8 또는 C-5)
120.32(1C, 하이드로깃기의 α에서의 C-6 또는 C-7)
115.69(1C, C-4a 또는 C-8a)
113.75 및 114.07(2C, C-3' 및 C-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
3400 (OH), 3214 (C-H), 1644 (C=O), 1584 (C-C)
실시예 58 및 59
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-6-메톡시나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-7-메톡시나프토[2,3-d]티아졸
비활성 기체 분위기 하에서, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-메톡시나프탈렌과 3-아미노-2-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-메톡시나프탈렌의 혼합물 2.00 g(7.1 mmol)에, 황화나트륨·9수화물 4.25 g(17.7 mmol)을 함유한 수용액 75 mL를 첨가하였다. 이렇게 얻어진 현탁액을 80 ℃에서 가열하고, 나프토귀논을 서서히 용해시켜 "잉크 블루색" 용액을 얻은 후에, 2-푸르푸랄 1.2 mL (14.2 mmol)을 반응 매질에 첨가하였다. 혼합물은 서서히 벽돌빛 적색으로 변색되었다. 1½ 시간이 경과한 후에 50 ℃로 냉각한 다음, 하이드로아황산나트륨 2.45 g(14.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 밤갈색 침전물이 나타났다. 침전물을 프릿화도니 글래스로 핫-필터링하고, 세척수가 무색이 될 때까지 물로 씻어주었다. 진공 하에서 건조시킨 후에, 불순한 생성물을 실리카겔 케이이크로 정제하여(실리카 6-35 mm, 용리액 CH2Cl2/MeOH, 98/2), 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-6-메톡시나프토-[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-7-메톡시나프토[2,3-d]티아졸의 혼합물 1.15 g(3.7 mmol)을 얻었다.
이 두 가지 이성질체들의 분리는 이 혼합물의 3 회 연속 저압 크로마토그래피에 의해 수행되었다(실리카 6-35 ㎛, 용리액 CH2Cl2/AcOEt, 99/1). 각각의 이성질체를 디클로로메탄에서 탈색시키고 재결정한 후에, 극성이 좀더 큰 생성물 0.210 g과 극성이 좀더 작은 생성물 0.300 g을 얻었다.
[극성이 좀더 큰 생성물]
수율: 9.5%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.58 (CH2Cl2/AcOEt, 90/10)
MS (I.E.): m/z 311(M+·)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.22(d, 1H, H-8 또는 H-5, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.85 Hz)
7.69(sl, 1H, H-5')
7.66(d, 1H, 메톡시기의 a에서의 H-5 또는 H-8, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.74 Hz)
7.40(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.66 Hz)
7.27(dd, 1H, H-7 또는 H-6, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.55 Hz, JH6-H8또는 JH5-H7= 2.45Hz)
6.68(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.66 Hz, JH4'-H5'= 1.83 Hz)
3.98(s, 3H, 6 또는 7에서의 CH3O)
IR (KBr): ν(cm-1)
1675 (C=O), 1650 (C=N), 1589
[극성이 좀더 작은 생성물]
수율: 13.5%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.68 (CH2Cl2/AcOEt, 90/10)
MS (I.E.): m/z 311(M+·)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.15(d, 1H, H-8 또는 H-5, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.55 Hz)
7.73(d, 1H, 메톡시기의 a에서의 H-5 또는 H-8, JH5-H7또는 JH6-H8= 2.75 Hz)
7.68(d, 1H, H-5', JH4'-H5'= 1.83 Hz)
7.38(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.67 Hz)
7.25(dd, 1H, H-7 또는 H-6, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.55 Hz, JH6-H8또는 JH5-H7= 2.75Hz)
6.68(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.66 Hz, JH4'-H5'= 1.83 Hz)
3.99(s, 3H, 6 또는 7에서의 CH3O)
IR (KBr): ν(cm-1)
1681 (C=O), 1645 (C=N), 1586
실시예 60 및 61
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-6-메틸나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-7-메틸나프토[2,3-d]티아졸
중간체 합성:
[2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-메틸나프탈렌] 및
[2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-메틸나프탈렌]
빙초산 250 mL와 함께, 2-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-메틸나프탈렌(CAS No. 87 170-60-3) 및 2-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-메틸나프탈렌(CAS No. 87 170-61-4)의 혼합물 6.00 g(25 mmol, 1.0 eq)으로 이루어진 용액에, 증류수 16 mL에 용해된 질화나트륨 2.60 g(40 mmol, 1.6 eq)을 한꺼번에 첨가하였다. 이 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 가열하자, 황색에서 오렌지색으로 변색되었다. 냉각후에, 반응 매질을 건조 상태로 증발시키고, 얻어진 원료 생성물을 실리카 베드상에서 정제하여(지지체: 실리카 6-35 ㎛, d 10 cm, h 15 cm, 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트, 92/8), 용매를 증발시킨 후에, 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-메틸나프탈렌과 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-메틸나프탈렌의 혼합물 0.44 g을 적색 결정 형태로 얻었다.
수율: 8%
Rf: 0.38(헵탄/디에틸 아세테이트, 70/30)
MS (APcI+): m/z 222/226 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
7.99 및 7.95(2d, 2H, CH3의 b에서의 양성자들, J = 7.93 Hz)
7.87(s, 2H, CH3의 a에서의 양성자들)
7.56 및 7.48(2d, 2H, CH3의 a에서의 양성자들)
2.49 및 2.47(2s, 6H, 2×CH3)
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-6-메틸나프토[2,3-d]티아졸] 및
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-7-메틸나프토[2,3-d]티아졸]
(실시예 60 및 61)
황화나트륨·9수화물 1.3 g(5.4 mmol, 6.0 eq)와 pH 10.7로 미리 준비해놓은 수산화나트륨 용액 3.2 mL로 이루어진 용액에, 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-메틸나프탈렌과 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-메틸나프탈렌의 혼합물 0.2 g(0.9 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 45 ℃로 가열되는 이 현탁액은 30 분 이내에 푸른색으로 변색되었으며; 그 후에, 2-푸르푸랄 149 μL (1.8 mmol, 2.0 eq)를 첨가하고, 15 분 후에, 빙초산 97 μL를 55 ℃에서 첨가하였다. 밤갈색으로 변색된 이 반응 혼합물을 6×100 mL 디클로로메탄으로 추출하였다.수용액상을 병합하여, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하여 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 생성물을 실리카 베드로 정제하여(지지체: 실리카 6-35 ㎛, 15 cm h, 5 cm ψ, 고체 침전물, 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트, 90/10), 용매를 증발시킨 후에, 오렌지색 결정 형태로 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-6-메틸나프토[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-7-메틸나프토[2,3-d]티아졸, 두 가지 이성질체의 혼합물 0.13 g을 얻었다.
이 이성질체들은 준비된 플레이트에 의해 분리되었다(지지체: 알루미나, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 70/30).
수율: 48.8%(두 이성질체의 혼합물)
[극성이 좀더 큰 생성물]
Rf: 0.42 (디클로로메탄/헵탄, 70/30, 알루미나)
MS (APcI+): m/z 296 (M+H+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.20(d, 1H, CH3의 b에서의 H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 7.93 Hz)
8.05(m, 1H, CH3의 a에서의 H-5 또는 H-8)
7.73(dd, 1H, H-5', JH4'-H5'= 1.83 Hz, JH3'-H5'= 0.61 Hz)
7.67(d, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= 7.94 Hz, CH3의 a에서)
7.44(dd, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.67 Hz, JH3'-H5'= 0.61 Hz)
6.72(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.66 Hz, JH4'-H5'= 1.83 Hz)
2.57(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
146.41(1C, C-5')
135.31(1C, CH3의 a에서의 C-6 또는 C-7)
127.99(1C, C-5 또는 C-8)
127.55(1C, C-5 또는 C-8)
113.70(1C, C-3')
113.59(1C, C-4')
21.94(1C, CH3)
[극성이 좀더 작은 생성물]
Rf: 0.50 (디클로로메탄/헵탄, 70/30, 알루미나)
MS (APcI+): m/z 296 (M+H+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.01(M, 2h, H-5, H-8)
7.60(dd, 1H, H-5', JH4'-H5'= 1.83 Hz, JH3'-H5'= 0.61 Hz)
7.53(d, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= 7.33 Hz, CH3의 a에서)
7.31(dd, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.66 Hz, JH3'-H5'= 0.61 Hz)
6.60(dd, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.66 Hz, JH4'-H5'= 1.83 Hz)
2.46(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
176.28(2C, C=O)
145.99(1C, C-5')
134.64(1C, C-6 또는 C-7, CH3의 a에서)
127.94(1C, C-5 또는 C-8)
126.83(1C, C-5 또는 C-8)
113.24(1C, C-3')
113.18(1C, C-4')
21.74(1C, CH3)
실시예 62 및 63
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-7-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸
pH가 10.7로 조절된, 황화나트륨·9수화물 1.3 g(5.4 mmol, 6.0 eq)과 수산화나트륨 용액 3.2 mL를 함유한 용액에, 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-메틸나프탈렌과 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-메틸나프탈렌의 혼합물 0.5 g(0.9 mmol, 1.0 eq)을 첨가하였다. 이 용액을 45 ℃로 가열하면 30 분 이내에 푸른색으로 변색되었다. 빙초산 291 μL(5.0 mmol, 5.5 eq)를 첨가한 후에, 밤갈색 침전물이 생성되었으며, 프릿화된 글래스로 이를 여과한 후에, 디클로로메탄으로 씻어주었다. 얻어진 원료 생성물은 실리카 베드로 정제하여(지지체: 실리카 6-35 ㎛, d = 15 cm, h = 5 cm, 고체 침전물, 용리액: 헵탄/에틸 아세테이트, 90/10), 용매를 증발시킨 후에, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-6-메틸나프토[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-7-메틸나프토[2,3-d]티아졸의 혼합물 90 mg을 황색 결정 형태로 얻었다. 이 이성질체들은 준비된 플레이트상에서 분리되었다(지지체: 알루미나, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 70/30).
수율: 33%(두 이성질체의 혼합물)
[극성이 좀더 큰 생성물]
Rf: 0.50 (디클로로메탄/헵탄, 70/30, 알루미나)
MS (APcI+): m/z 306 (M+H+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.10(d, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 7.63 Hz)
8.03(m, 2H, H-2' 및 H-6')
7.93(bs, 1H, H-5 또는 H-8, CH3의 a에서)
7.55(d, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= 7.93 Hz)
7.46(m, 3H, H-3', H-4', H-5')
2.45(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
135.36(1C, C-6 또는 C-7)
132.60(1C, C-4')
129.65(2C, C-2' 또는 C-6')
128.01(1C, C-5 또는 C-8)
127.90(2C, C-3, C-5')
127.55(1C, C-5 또는 C-8)
21.93(1C, CH3)
[극성이 좀더 작은 생성물]
Rf: 0.62 (디클로로메탄/헵탄, 70/30, 알루미나)
MS (APcI+): m/z 306 (M+H+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.09-8.00(m, 4H, H-5 또는 H-8, H-2', H-6')
7.53(d, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= 7.93 Hz)
7.46(m, 3H, H-3' 및 H-4', H-5')
2.46(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
134.98(1C, C-6 또는 C-7)
132.59(1C, C-4')
129.66(2C, C-2' 또는 C-6')
128.36(1C, C-5 또는 C-8)
127.90(2C, C-3, C-5')
127.25(1C, C-5 또는 C-8)
22.0(1C, CH3)
실시예 64 및 65
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-5-메틸나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-8-메틸나프토[2,3-d]티아졸
중간체 합성:
[2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌]
1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌 14.5 g(84 mmol, 1 eq)에, 사염화탄소 200 mL를 첨가한 후에, 브롬 17.2 mL(337 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 용액이 적색으로 변색된 후에, 아세트산나트륨 22.94 g(168 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. 96 시간 동안 환류시킨 후에, 반응 매질을 여과하고, 사염화탄소로 씻고, 증발하여 건조시킨 후에, 생성물을 케이크상에서 정제하고(ψ = 6.5 cm, 높이 = 5 cm, 석출 = 고체, 지지체: 실리카, 용리액: CH2Cl2), 증발시켜 건조시킨 후에, 오렌지빛이 도는 밤갈색 페이스트를 얻었다. 디클로로메탄에 의한 일차 재결정으로 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌 8.25 g을 황색 결정 형태로 얻었으며, 아세토니트릴에 의한 이차 재결정으로는 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌 11.90 g을 황색 결정 형태로 얻었다.
수율: 72%
Rf: 0.70 (에틸 아세테이트/헵탄, 50/50)
MS (APcI-): m/z 328, 330, 332 (M-)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.11(dd, 1H, H-8, JH7-H8= 7.02 Hz, JH6-H8= 1.53 Hz)
7.63(m, 2H, H-6, H-7)
2.76(s, 3H, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1670 (C=O), 1570 (C=C)
[2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌] 및
[2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메틸나프탈렌]
2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소나프탈렌 8 g(24 mmol, 1 eq)에 빙초산 200 mL(3.5 mmol, 6.85 eq)를 첨가한 후에, 물 17.5 mL에 용해된 질화나트륨 2.52 g(38 mmol)을 첨가하였다. 70 ℃에서 12 시간 경과한 후에, 용액이 적색으로 변색되었다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 증발시켜 건조시키고, 생성물을 케이크상에서 정제하였다(ψ = 5 cm, h = 5 cm, 석출 = 고체, 지지체: 실리카, 용리액: 에틸 아세테이트/헵탄, 10/90에서부터 20/80으로 점진적 농도 변이). 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메틸나프탈렌의 혼합물 525 mg을 적색 오렌지빛 결정 형태로 얻었다.
수율: 8%
Rf: 0.58(디에틸 아세테이트/헵탄, 50/50)
MS (APcI-): m/z 264 266 (M-)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.12(d, 1H, H-5 또는 H-8, JH7-H8또는 JH5-H6= 7.32 Hz)
7.58(t, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= 7.63 Hz)
7.44(d, 1H, H-6 또는 H-7, JH5-H6또는 JH7-H8= 7.63 Hz)
2.74(s, 3H, CH3)
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-5-메틸나프토[2,3-d]티아졸] 및
[4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-8-메틸나프토[2,3-d]티아졸]
pH = 9로 미리 준비해놓은, 수산화나트륨 용액 3.38 mL(1.8×10-1mol)와 황화나트륨·9수화물 1.35 g(5.63 mmol)을 함유한 용액에, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메틸나프탈렌의 혼합물 0.25 g(0.93 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 45 ℃로 가열하자, 40 분 후에 푸른색으로 변색되었으며; 그 후에, 2-푸르푸랄 156 mL (1.87 mmol)를 첨가하고, 15 분 후에, 빙초산 102 μL(1.178 mmol)를 55 ℃에서 첨가하였다. 그 후에, 밤갈색으로 변색된 이 반응 혼합물을 디클로로메탄 2×100 mL로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과하고 건조 상태로 증발시켰다. 그 후에, 알루미나 케이크로 정제하였다(용리액: 디클로로메탄/헵탄, 50/50에서부터 70/30으로 점진적 농도 변이).
그 후에, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-5-메틸나프토[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-8-메틸나프토[2,3-d]티아졸의 혼합물 51 mg(18%)을 수율로 얻었다. 이 이성질체들의 분리는 준비된 플레이트상에서 수행되어(지지체: 알루미나, 용리액: 디클로로메탄/헵탄), 극성이 좀더 큰 생성물과 극성이 좀더 작은 생성물을 얻었다.
[극성이 좀더 작은 생성물]
Rf: 0.61 (디클로로메탄/헵탄, 70/30, 알루미나)
MS (APcI+): m/z 296 (M+H+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.07(d, 1H, CH3의 g에서의 H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 9.55 Hz)
7.58(m, 3H, CH3의 α 및 β에서의 H-6 또는 H-8, 및 H-5')
7.32(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.32 Hz)
6.60(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.1 Hz, JH4'-H5'= 1.2 Hz)
2.77(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
145.24(1C, C-5')
137.82-132.24(2C, C-6 및 C-7)
124.90(1C, C-5 또는 C-8)
112.54 및 112.44(2C, C-3' 및 C-4')
[극성이 좀더 큰 생성물]
Rf: 0.53 (디클로로메탄/헵탄, 70/30, 알루미나)
MS (APcI+): m/z 296 (M+H+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.07(d, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 9.55 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.5 Hz)
7.60(m, 3H, CH3의 α 및 β에서의 H-6 또는 H-8, 및 H-5')
7.32(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.73 Hz)
6.45(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.32 Hz, JH4'-H5'= 1.66 Hz)
2.77(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
189.69 및 184.57(2C, C-4 및 C-9)
145.38(1C, C-5')
129.29(1C, CH3의 β에서의 C-6 또는 C-8)
126.04-132.24(1C, CH3의 a에서의 C-6 또는 C-7)
123.45(1C, CH3의 δ에서의 C-5 또는 C-8)
113.67 및 113.57(2C, C-3' 및 C-4')
23.39(1C, CH3)
실시예 66 및 67
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸 및
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸
pH = 9로 미리 준비해놓은, 수산화나트륨 용액 3.38 mL(890 mmol, 193 eq)와 황화나트륨·9수화물 1.35 g(5.63 mmol, 6 eq)으로 이루어진 용액에, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-메틸나프탈렌과 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-메틸나프탈렌의 혼합물 0.25 g(0.93 mmol)을 첨가하였다. 이 현탁액을 45 ℃로 가열하자, 30 분 후에 푸른색으로 변색되었으며; 그 후에, 2-벤즈알알데히드 191 mL(1.87 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 15 분 후에, 빙초산 102 mL (1.78 mmol)를 55 ℃에서 첨가하였다. 그 후에, 밤갈색으로 변색된 이 반응 혼합물을 디클로로메탄 3×100 mL로 추출하고, 중성이 될 때까지 씻어주고, 황산마그네슘으로 건조시켜 원료 생성물 38 mg(13%)을 얻었다. 준비된 플레이트상에서의 이 두 이성질체의 분리후에(지지체: 알루미나, 용리액: 디클로로메탄/헵탄, 70/30) 다음 두 가지 생성물을 얻었다: 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸과 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸.
[극성이 좀더 작은 생성물]
Rf: 0.58 (디클로로메탄/헵탄, 70/30, 알루미나)
MS (I.E.): m/z 305 (M+·)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.07(m, 3H, H-2', H-6', H-5 또는 H-8)
7.61(m, 2H, H-6, H-7)
7.49(m, 2H, H-3', H-5')
7.30(m, 1H, H-4')
2.76(s, 3H, CH3)
[극성이 좀더 큰 생성물]
Rf: 0.51 (디클로로메탄/헵탄, 70/30, 알루미나)
MS (I.E.): m/z 305 (M+·)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
8.07(m, 3H,H-2', H-6', CH3의 g에서의 H-5 또는 H-8)
7.60(m, 2H, H-6, H-7)
7.49(m, 2H, H-3', H-5')
7.30(m, 1H, H-4')
2.77(s, 3H, CH3)
실시예 a
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-메틸-1H-나프토[2,3-d]-이미다졸
참조: C.A. 67 97905t
수율: 76%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.44 (CH2Cl2/메탄올, 97/3)
MS (I.E.): m/z 212 (M+·)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
13.74(s, 1H, NH)
8.05(dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7= JH6-H8= 1.73 Hz)
7.82(m, 2H, H-6, H-7)
2.45(s, 3H, CH3)
13C-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
178.15, 176.53(2C, C-4, C-9)
153.80(1C, C-2)
137.14(1C, C-3a)
133.98, 133.99(2C, C-6, C-7)
133.27, 133.10, 132.84(3C, C-8a, C-9a, C-4a)
126.82(2C, C-5, C-8)
14.01(1C, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
3134-2897 (NH), 1678, 1672 (C=O)
실시예 b
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-메틸-1-페닐-1H-나프토[2,3-d]-이미다졸
참조: C.A. 67 97905t
수율: 72%
녹는점: >242 ℃
Rf: 0.43 (CH2Cl2/메탄올, 99/1)
MS (I.E.): m/z 288 (M+·)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
8.23(d, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 6.71 Hz)
7.90(d, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 6.71 Hz)
7.68(m, 3H, H-3', H-4', H-5')
7.60(m, 2H, H-6, H-7)
7.37(m, 2H, H-2', H-6')
2.40(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
179.13, 175.03(2C, C-4, C-9)
153.66(1C, C-2)
143.14(1C, C-1')
135.11(1C, C-3a)
133.68, 133.51(2C, C-6, C-7)
133.15, 133.01, 132.63(3C, C-8a, C-9a, C-4a)
129.95, 129.69(3C, C-3', C-4', C-5')
126.93, 126.76, 126.43(4C, C-2', C-6', C-5, C-8)
13.77(1C, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1674, 1663 (C=O)
실시예 c
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-메틸-1-페닐-1H-나프토[2,3-d]-이미다졸 설페이트
참조: C.A. 68 8764b
수율: 47%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.53 (CH2Cl2/메탄올, 97.5/2.5)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
8.11(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.73Hz)
8.00(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.73Hz)
7.94(m, 2H, H-6, H-7)
7.82(m, 2H, H-2', H-6')
7.51(m, 3H, H-3', H-4', H-5')
5.54(s, 1H, NH+)
2.30(s, 3H, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
3414-2400 (broad NH+band), 1663 (C=O)
실시예 d
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-1,2-디메틸-1H-나프토[2,3-d]-이미다졸
참조: C.A. 66 104957w
수율: 70%
녹는점: >253 ℃
Rf: 0.49 (CH2Cl2/메탄올, 98/2)
MS (I.E.): m/z 226 (M+·)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.21, 8.09(m, 2H, H-5, H-8)
7.70(m, 2H, H-6, H-7)
4.01(s, 3H, CH3)
2.56(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
179.22, 178.44(2C, C-4, C-9)
154.46(1C, C-2)
134.18, 134.11(2C, C-6, C-7)
133.37, 133.17(2C, C-4a, C-8a)
127.37, 126.75(2C, C-5, C-8)
33.74(1C, CH3)
13.64(1C, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1674 (C=O)
실시예 e
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-페닐-1H-나프토[2,3-d]-이미다졸
참조: C.A. 68 8764b
수율: 34%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.51 (CH2Cl2/디에틸 아세테이트, 90/10)
MS (I.E.): m/z 274 (M+)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
14.40(s, 1H, NH)
8.26(m, 2H, H-5, H-8)
8.12(m, 2H, H-2', H-6')
7.87(m, 2H, H-6, H-7)
7.54(m, 2H, H-3', H-4', C-9)
13C-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
179.13, 175.03(2C, C-4, C-9)
152.60(1C, C-2)
133.89(2C, C-6, C-7)
132.60(2C, C-9a, C-3a)
130.00(2C, C-4a, C-8a)
129.03(3C, C-3', C-4', C-5')
126.82, 126.32(4C, C-5, C-8, C-2', C-6')
IR (KBr): ν(cm-1)
3232 (NH), 1681, 1664 (C=O)
실시예 f
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-페닐-1H-나프토[2,3-d]옥사졸
참조: C.A. 87 53134z
수율: 75%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.60 (CH2Cl2/디에틸 아세테이트, 80/20)
MS (I.E.): m/z 275 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.33(d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 6.71 Hz)
8.27(m, 2H, H-5, H-8)
7.82(m, 2H, H-6, H-7)
7.58(m, 3H, H-3', H-4', C-5')
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.50, 173.05(2C, C-4, C-9)
167.76(1C, C-2)
134.52, 132.99(2C, C-6, C-7)
129.21(3C, C-3', C-4', C-5')
128.33(2C, C-2', C-6')
127.50, 127.04(2C, C-5, C-8)
IR (KBr): ν(cm-1)
1693, 1678 (C=O)
실시예 g
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-메틸페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸
참조: C.A. 87 53134z
수율: 44%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.50 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 289 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.27(m, 2H, H-5, H-8)
8.23(d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 8.24 Hz)
7.81(m, 2H, H-6, H-7)
7.38(m, 2H, H-3', C-5')
2.46(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.77, 173.80(2C, C-4, C-9)
165.51(1C, C-2)
143.95(1C, C-3a)
135.80(1C, C-4')
134.29, 132.12(3C, C-1', C-6, C-7)
131.70, 131.38(2C, C-4a, C-8a)
129.93, 128.28(4C, C-2', C-3', C-5', C-6')
127.44, 126.99(2C, C-5, C-8)
IR (KBr): ν(cm-1)
1668, 1678 (C=O)
실시예 h
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-메틸나프토[2,3-d]티아졸
참조: C.A. 120 270267z
수율: 11%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.41 (CH2Cl2/메탄올, 99/1)
MS (I.E.): m/z 229 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.33, 8.21(2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz)
7.80(m, 2H, H-6, H-7)
2.91(s, 3H, CH3)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
177.95, 176.95(2C, C-4, C-9)
173.86(1C, C-2)
153.10(1C, C-3a)
142.14(1C, C-9a)
133.90, 133.51(2C, C-6, C-7)
132.06, 131.72(2C, C-4a, C-8a)
127.06, 126.47(2C, C-5, C-8)
19.83(1C, CH3)
IR (KBr): ν(cm-1)
1677, 1655 (C=O)
실시예 i
2-아미노-4,9-디하이드로-4,9-디옥소나프토[2,3-d]티아졸
참조: C.A. 120 270267z
수율: 96%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.24 (CH2Cl2/메탄올, 96/4)
MS (I.E.): m/z 230 (MH+)
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
8.56(s, 2H, NH2)
8.03(m, 2H, H-5, H-8)
7.83(m, 2H, H-6, H-7)
13C-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
178.04, 177.31(2C, C-4, C-9)
173.45(1C, C-2)
154.61(1C, C-3a)
145.95(1C, C-9a)
134.34, 134.03(2C, C-6, C-7)
133.18, 132.24(2C, C-4a, C-8a)
126.99, 125.97(2C, C-5, C-8)
IR (KBr): ν(cm-1)
3460, 3420 (NH2), 1690, 1660 (C=O)
실시예 j
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸
참조: C.A. 67 11450f
수율: 68%
녹는점: >249 ℃
Rf: 0.45 (CH2Cl2)
MS (I.E.): m/z 291 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.30, 8.21(2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 HZ, JH6-H8= JH5-H7= 1.73 Hz)
8.14(m, 2H, H-2', H-6')
7.83(m, 2H, H-6, H-7)
7.56(m, 3H, H-3', H-4', H-5')
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.45, 172.67(2C, C-4, C-9)
134.82, 134.44(2C, C-6, C-7)
133.50, 133.24, 132.74, 132.01(4C, C-9a, C-1', C-4a, C-8a)
129.75, 128.01(5C, C-2', C-3', C-4', C-5', C-6')
127.94, 127.18(2C, C-5, C-8)
IR (KBr): ν(cm-1)
1675, 1660 (C=O)
실시예 k
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-피리딜)-나프토[2,3-d]티아졸
참조: C.A. 109 130788t
수율: 75%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.60 (CH2Cl2/메탄올, 97/3)
MS (I.E.): m/z 292 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.69(d, 1H, H-6', JH5'-H6'= 5.50 Hz)
8.69(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 5.50 Hz)
8.36, 8.26(2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7= JH6-H8= 1.73 Hz)
7.82(m, 3H, H-4', H-6, H-7)
7.46(m, 1H, H-5')
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.17, 177.43(2C, C-4, C-9)
158.76(1C, Cquat)
151.11(1C, C-6')
147.86(1C, C-4')
134.77, 134.31(2C, C-6, C-7)
133.50, 132.74(2C, C-4a, C-8a)
128.04, 127.16(2C, C-5, C-8)
121.15(1C, C-3')
118.45(1C, C-5')
IR (KBr): ν(cm-1)
1688, 1667 (C=O)
실시예 l
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(4-피리딜)-나프토[2,3-d]티아졸
참조: C.A. 109 130788t
수율: 75%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.30 (CH2Cl2/메탄올, 97/3)
MS (I.E.): m/z 292 (M+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.84(d, 2H, H-2', H-6', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 5.50 Hz)
8.39, 8.26(dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH6-H8= JH5-H7= 1.73 Hz)
7.99(d, 2H, H-3', H-5', JH2'-H3'= JH5'-H6'= 5.50 Hz)
7.84(m, 2H, H-6, H-7)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.17, 172.50(2C, C-4, C-9)
151.11(2C, C-2', C-6')
134.77, 134.31(2C, C-6, C-7)
133.50, 132.74, 132.01(4C, C-9a, C-4', C-4a, C-8a)
128.04, 127.16(2C, C-5, C-8)
121.04(2C, C-3', C-5')
IR (KBr): ν(cm-1)
1688, 1667 (C=O)
실시예 m
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-피롤릴-나프토[2,3-d]티아졸
참조: C.A. 109 130788t
수율: 17%
녹는점: >208 ℃(dec)
Rf: 0.44 (CH2Cl2/에탄올, 99/1)
MS (I.E.): m/z 280 (M+)
1H-NMR (CD2Cl2): δ (ppm)
9.85(ls, 1H, NH)
8.21, 8.17(2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6= JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7= JH6-H8= 1.73 Hz)
7.79(m, 2H, H-6, H-7)
7.07(m, 1H, H-5')
6.96(m, 1H, H-3')
6.35(m, 1H, H-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
3286 (NH), 1676, 1647 (C=O)
실시예 n
4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸
참조: C.A. 67 11450f
수율: 48%
녹는점: >260 ℃
Rf: 0.55 (CH2Cl2/메탄올, 99.5/0.5)
MS (I.E.): m/z 281 (MH+)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm)
8.37(dd, 1H, H-5 또는 H-8, JH5-H6또는 JH7-H8= 8.85 Hz, JH5-H7또는 JH6-H8= 1.73Hz)
8.23(m, 1H, H-5 또는 H-8)
7.81(m, 2H, H-6, H-7)
7.65(d, 1H, H-5', JH4'-H5'= 1.97 Hz)
7.46(d, 1H, H-3', JH3'-H4'= 3.94 Hz)
6.65(dd, 1H, H-4', JH3'-H4'= 3.94 Hz, JH4'-H5'= 1.97 Hz)
13C-NMR (CDCl3): δ (ppm)
178.25, 177.90(2C, C-4, C-9)
163.94(1C, C-2)
155.25(1C, C-2')
148.00(1C, C-3a)
145.93(1C, C-5')
140.62(1C, C-9a)
134.34, 134.09(2C, C-6, C-7)
133.13, 132.68(2C, C-4a, C-8a)
127.83, 126.91(2C, C-5, C-8)
113.80(1C, C-3')
113.34(1C, C-4')
IR (KBr): ν(cm-1)
1683, 1658 (C=O)
의약적 특성:
본 발명의 화합물 및 그의 가능한 염들에 대한 연구를 통해, 이들이 다양한 의약적 특성을 갖는다는 것이 입증되었다. 따라서, 대부분의 화합물들은 혈관들에 대한 선택적인 강장 효과가 있는데, 일부 동맥, 특히 뇌동맥(경동맥, 두 개기부의)을 제외하고는 정맥에 대한 활성을 제공하는 농도보다 훨씬 큰 농도에서만 동맥 시스템에 영향을 미친다. 본 발명의 화합물들은, 기지의 의약적 막 수체 대부분에 대한 친화도가 전혀 없거나, 거의 없다는 것이 밝혀졌다. 더우기, 이들은 모세혈관 저항성을 증가시키고 임의의 염증제에 의해 유발된 혈관투과성 증강성을 감소시킨다. 이러한 특성들은 햄스터, 쥐(rats), 모르모트 및 토끼와 같은 포유류에 의해 생체내에서, 및 시험관 조건(분리된 혈관이나 혈관상) 하에서 입증되었다.
시험관 연구용으로는, 순수한 수용액이나 DMSO(디메틸설폭사이드)를 함유한 수용액에 이 화합물들을 용해시켰다.
생체내 연구용으로는, DMSO를 함유하거나 함유하지 않은 수용액 형태로 정맥 주사 또는 복강 주사로 투여하거나, 10 mL/kg의 부피로 강제 주입 소식자를 이용하여 투여되는 1% 카르복시메틸셀룰로오스로의 현탁액으로 경구 투여하였다.
의약학적 연구 모델
수축 효과:
쥐(Wistar, 200-250 g), 토끼(뉴질랜드, 2-2.5 kg), 모르모트(Dunkin Hartley 250-300 g)에서 복재(伏在) 정맥, 대퇴 정맥, 경정맥, 장간막 정맥 및 대정맥 … 및 대퇴 동맥, 경동맥, 두개기부 동맥 또는 대동맥 및 흉부 또는 복부 대동맥의 혈관 커패시턴스 또는 저항 링에 대한 정류 조건 하의 시험관내에서 수축 효과를 측정하였다.
분리된 기관용 챔버에 이 링들을 놓고(Mulvany에 따라 커패시턴스 용기(vessels)용 25 mL 및 저항 용기용 2.5 mL), 혈관 내부에 삽입된 단단한 실 두 개를 이용하여 등장 조건 하에서 유지시켜, 내피 조직에 대한 손상이 야기되는 것을 방지하였다. 이 혈관들은 변형 크레브스(Krebs) 용액(mM 단위: NaCl = 118, KCl = 4.6, CaCl2= 2.5, MgSO4= 1.2, KH2PO4= 1.17, NaHCO3= 25, 글루코오스 = 11)으로 씻어주고, 95%의 O2와 5% CO2로 이루어진, pH = 7.4의 기체상 혼합물을 이용하여 지속적으로 산소를 공급하였으며, 자동온도조절 장치를 이용하여 37 ℃로 조절하였다. 이 고리들은 장력-길이의 상관 관계를 고려한 만큼의 거리를 두고 적절한 지점으로 조정하였다.
발달된 장력은 포오스 센서(force sensor: Wheatstone bridge)라는 매개물을 통해 전기 시그날로 발생된다.이 시그날은 증폭된 후에, Kipp & Zonen 기록계 상에 표시되거나, 컴퓨터(IOS, EMKA)에 의해 프로세싱될 수 있도록 디지탈화되었다. 의약적 연구는 순수한 생리용수내에서 평형 기간을 갖고 이로 헹구어주며, 감극 용액(NaCl을 동량의 KCl로 대체하여 과칼륨 타입을 생성시킴)을 이용하여 몇몇 표준화된 예비 수축 자극화를 선행한 이후에 수행되었다. 내피의 존재는 혈관 선수축화의 안정화 이후에 아세틸콜린의 농도를 증가시킴으로써 유발되는 이완에 의해 확인된다.
다양한 화합물에 반응하여 혈관 고리들에 의해 발달된 수축력은 정지 상태 또는 전기적으로 자극되는 용기(5-8 Hz)상에서, "생리학적" 감극 과칼륨 용액(KCl: 20, 40 mM), 노르아드레날린(농도 증가), 세로토닌(농도 증가)에 의해 연구되었다.
수축은 mg force로 표시하거나, "생리학적" 과칼륨 용액으로 감극화하는 시간에서 최대 수축률(%)로서 표시하였다.
수축 효과는 또한, 일정한 플로우 속도로 살포되는 혈관상에 의해 발달된 압력에 의해, 동적 플로우 조건 하의 시험관에서 측정되기도 하였다. 장간막 레벨에서, 정맥에 대한 선택적인 효과는 T. Warner(British J. Pharmacol., 1990, Vol. 99, pp. 427-433)에 의해 개발된 동맥 및 정맥 네트워크 모델의 이중 동시적 및 분리된 주입 모델을 이용하여 연구하였다. 이 두 네트워크는 소장연(intestinal border)을 따라 혈관 및 조직을 절단함으로써 분리할 수 있다. 이 네트워크들에 크레브스 용액을 2 mL/min으로 살포하고(37.5 ℃), 95%의 O2와 5%의 CO2의 혼합 기체를 이용하여 산소를 공급하였다.
생체내에서, 동맥 및 정맥의 압력은 기본 조건 하에서 및, 좌심방 레벨로 주입된 풍선(balloon) 카테테르를 부풀림으로서 야기되는 순환상의 억류 후에 마취된 동물에서 측정되었다. 심장의 억류 동안에, 정맥 톤(일정한 혈액 부피에서 평균 순환상 충진 압력)은 평형 상태에서 측정된 정맥 및 동맥 압력으로부터 산측되고 이같은 두 네트워크 사이에서 순응하는 상대적인 차이의 작용으로서 교정된다(Samar & Coleman, Am. J. Physiol., 1980, Vol. 234: pp. H94-100; Yamamoto et al., Am. J. Physiol., 1980, Vol. 238: pp. H823-828).
의식이 있는 동물에서는, Riva Rocci에 의해 유도된 전형적인 방법에 따라, 압력 발생기에 의해 자동적으로 팽창된 소매의 하혈류에서, 동맥 레벨에서 전달되고 쥐의 꼬리에 놓인 세라믹 피에조(piezo) 변환기에 의해 변형된 청각적인 파동의 분석에 의해 동맥의 압력을 측정하였다.
마이크로 순환계 레벨에서는, 소정맥과 소동맥의 섹션에서의 변이가 비디오 현미경 기록(형광용 할로겐원이 장착된 현미경 Leitz Ergolux 및 그의 블랙-앤-화이트 CD 비디오 카메라 HPR 610) 및 이 영상들의 컴퓨터 분석(software Visicap, Pack ICAP) 이후에, 의식이 있는 햄스터의 등 부위 피부 챔버 모델에서 생체내로 연구되었다.
펜토바아비탈나트륨(복강 주사로 60 mg/kg)으로 마취시킨 후에, 등 피부상에 관찰 챔버(Professor Gebhard, 하이델베르크)를 놓을 수 있도록, 동물의 등 부위를 면도하고 털을 뽑았다. 관찰을 방해할 수 있는, 일정 레벨의 피부 두께를 조심스럽게 제거한 후에 이 챔버의 두 부분을 꿰매었다. 수술후 48 h에, 경부(jugular) 카테테르를 생성물의 정맥 주사용으로 배치하였다.
유발 모세혈관 투과성 증강에 대한 효과:
혈관투과성 증강은 과량의 알부민 유출을 측정함으로써 생체내 연구되었는데, 이 양은 알부민-결합 염료(에반스 블루: Evans blue)를 이용하여 측정되었다.
혈관투과성은 히스타민, 브래디키닌 또는 자이모산 용액을 피부내 주사함으로써 유발시켰다.
이 기술 방법은 Beach & Steinetz(J. Pharmacoal. Exp. Therap., 1961, Vol. 131: pp. 400-406)에 의해 개시된 바로부터 유도된 것이다.
실험 시작 1 시간 전에, 쥐(Wistar, 200-230 g)의 복벽을 베어냈다. 테스트될 생성물을 복강 주사로 또는, 경구로 투여하고, 1-4 시간 후에 해부하였다. 쥐들은 핼로세인으로 마취시켰다. 그 후에, 염증제 0.10 또는 0.15 mL(또는, 히스타민의 경우 6.7 또는 10 ㎛)를 그의 복부에 피내주사하고, 음경 정맥에 0.5% 에반스 블루 용액 1 mL를 정맥 주사하였다. 이같은 주사는 해부하기 30 분 전에 수행한다.
이같이 두 가지를 주사하고 30 분이 경과한 후에, 쥐들은 경구 탈구에 의해 사망시킨다.
염증제를 주사한 부위에서, 피부를 절제하고 발연염산 3 mL를 함유하는 젖빛유리 넥이 있는 글래스 튜브에 배치하였다. 적어도 1 시간 이상 동안 이를 37 ℃의 수조에 접촉시킴으로써 피부 동화 작용[HCl에 의한]이 수행되었으며, 그 후에 12.8% 염화벤즈알코늄 3 mL를 첨가하였다. 이 조제물을 30 분동안 유지되도록 방치시킨 후에, 디클로로메탄 7 mL를 첨가하였다. 1 시간 동안 이 튜브를 주기적으로 흔들어 주었다. 수용액상은 흡출에 의해 제거하고, "디클로로메탄" 유기상은 여과하였다. 단지 디클로로메탄만을 함유한 바탕시험[대조시험]에 대한, 620 nm의 파장에서 흡수 분광광도계에 의해 광학 밀도를 정량화하였다.
치료군이나 대조군의 다양한 동물군의 광학 밀도의 평균을 산출한 후에, 대조군 동물의 광학 밀도와 비교하여 치료[실험] 동물군의 해당 수치의 편차 %를 산출하였다.
히스타민과 브래디키닌과 같은 염증제에 의해 유발된 투과성 증강에 대한 이 화합물들의 효과는 또한, 햄스터의 등 부위 피부 챔버 모델에서 볼러스(bolus)를 정맥 주사한 후에 연구되었으며, 이미 공지된("A new technique using intravital videomicroscopy for macromolecular permeability measurement" 18th European Congress on microcirculation, Rome, 1994) Gimeno 등에 의해 개발된 발법에 따라, 경부 카테테르를 통해 볼러스에 주사된 형광 표지제(1 mL/kg에서 정의된 부피에 대해 63 mg/kg)의 혈관내 및 혈관외의 형광의 분포를 정량화함으로써의 비디오검경법 및 영상 분석법을 이용하여 연구되었다. 이 현미경에는 형광물질원과 필터 조합체(푸른색 범위 450-490 nm에서 자극화, 및 515 nm 정지 필터)가 장착된다.
모세혈관 저항성에 대한 효과:
모세혁관 저항성의 증가는 Parrot의 앤지오스테로미터(angiosterrometer)로부터 유도된 방법에 의해 측정되는, 점상 출혈 지수의 변형에 의해 평가된다(적혈구의 과다 출혈을 유도하는 감압).
평균 체중이 200 g(대략 6 주령)인 수컷 Wistar 쥐로 연구를 수행하였다. 등의 기저 영역을 베어낸 후에, 수산화칼슘 및 티오그리콜산 유도체를 기초로 한 페이스트를 이용하여 털을 뽑았다. 약 30 분이 경과한 후에, 피부를 충분히 헹구어주고 건조시킨다.
연구 당일에, 쥐들은 자유롭게 놔두었다. 수은 80 mm의 저압을 적용하였다. 15 분 이내에 점상 출혈(적혈구의 과다 유출)이 나타나지 않으면, 동일 부위에서 흡입캡을 두어 대응책으로서 저압 상태를 강화시킨다.
수은 mm 단위의, 점상 출혈이 나타나는 최소한으로 낮은 압력을 기본 모세혈관 저항성으로 나타낸다(치료 이전의). 등의 다양한 부위에서 각각의 테스트를 두 번 측정하였다.
경구 경로로 쥐를 치료하였다. 치료 이후 소정의 시간(일반적으로 2, 4, 6 h)이 경과한 후에, 점상 출혈이 나타낼 때까지 피부의 다른 부위에서 테스트를 반복하여, 새로운 저압 지수를 도출시켰다. 모든 측정은 무작위적으로 수행하였다.
각각의 치료 시간에서, 기본 모세혈관 저항성에 대한 치료 동물들의 모세혈관 저항성에서의 편차 %를 테스트된 각각의 화합물에 대해 산출하고, 대조군(부형제만) 또는 참조군과 비교하였다.
쥐의 유발성 늑막염에 대한 효과:
흉강내에 카라게닌을 주사함으로써 늑막염을 유발시킨 후에(Almeida et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 1980, Vol. 214: p. 74), 백혈구의 전이 및 부종의 억제를 측정함으로써 이 화합물들의 항-염증 활성 또한 연구되었다.
쥐들은 카라기닌을 주사하기 2 시간 전에 및, 이를 주사하고 2 및 4 시간 후에 이 화합물들을 이용하여 경구적으로 치료한다. 늑막염을 유도하고 소정의 시간(6 h)이 경과한 후에, 쥐를 해부하고, 흉막액을 흡출하여 그 부피를 측정하였다. "셀 카운터" 기법을 이용하여 백혈구 세포들을 산측하였다. 그 결과를 동물 체중 100 g당으로 표시된, 삼출액내 백혈구 수로서 표시하고, 대조군의 수와 비교하였다.
패혈증성 쇼크에 대한 효과:
Terashita 등에 의해 개시된 바(Eur. J. Pharmacol., 1985, Vol.109, pp.257-261)와 유사한 방법으로, E. coli의 리포다당류 내독소(LPS: 15 mg/kg)를 볼러스내로 정맥 주사함으로써 쇼크를 유발시킨 후의 쥐에서 패혈증성 쇼크에 대한 활성을 연구하였다. 동맥 압력을 시간의 함수로서 측정하였으며 치료군과 대조군(부형제만) 사이를 비교하며 측정하였다. 화합물은 정맥 주사로 또는, 경구로 LPS를 주사하기 각각 5 분 또는 2 시간 전에 투여하였다.
의약적 효과의 실시예:
본 발명의 화합물 및 그의 가능한 염들은 대부분의 경우에서, 노르아드레날린, 전기적 자극 또는 감극 칼륨 과다 용액에 의해 발생되는 동물 정맥의 수축을 선택적으로 증가시킨다.
40 mM의 감극 "생리학적" 용액에 의해 선처리된, 칼륨 농도 토끼의 복재 정맥에 대한 다양한 화합물의 수축 효과를 다음에 예시하였는데, 각각의 화합물에 의해 생성된 최대 효과를 감극 과칼륨 용액에 의해 유발된 최대 수축률의 %로서, 및 ED50지수로서 표시하였다.
화합물 Emax(% 최대 수축) ED50(nM)
실시예 f 15 ± 1 21
실시예 j 16 ± 6 30
실시예 k 26 ± 9 70
실시예 h 29 ± 6 86
실시예 i 18 ± 1 90
실시예 n 24 ± 3 110
실시예 3 17 ± 6 36
실시예 4 29 ± 11 42
실시예 7 17 ± 2 36
실시예 13 21 ± 3 57
실시예 18 39 ± 6 88
실시예 19 20 ± 8 75
실시예 20 24 ± 4 110
실시예 28 29 ± 2 37
실시예 38 12 ± 1 160
실시예 59 18 ± 4 53
실시예 57 22 ± 3 41
일례로서, 본 발명의 임의의 화합물 및 그의 가능한 염의 경구 투여는 일반적으로 0.01 및 5 mg/kg 사이의 투여량에서 쥐의 모세혈관 저항성을 증가시킨다.
화합물 4 시간후의 효과(대조군의 %로서) 6 시간후의 효과(대조군의 %로서)
실시예 3 5 mg/kg 27 18
실시예 18 5 mg/kg 25 28
실시예 21 5 mg/kg 10 22
실시예 f 0.1 mg/kg 7 17
실시예 h 0.1 mg/kg 19 19
실시예 l 0.1 mg/kg 37 35
실시예 n*0.1 mg/kg 45 45
실시예 2 0.1 mg/kg 25 28
실시예 10 0.1 mg/kg 25 46
실시예 15 0.1 mg/kg 20 27
실시예 28**0.1 mg/kg 10 13
*(과립 측정: 0.5-0.6 mm)**(과립 측정: 0.6-0.7 mm)
일례로서, 본 발명의 임의의 화합물 및 그의 가능한 염들의 경구 투여는 0.1-5 mg/kg의 투여량으로 쥐에서 자이모산에 의해 유발된 염증성 투과성 증강을 감소시킨다.
화합물 2 시간후의 효과(대조군의 %로서) 4 시간후의 효과(대조군의 %로서)
실시예 l 5 mg/kg -28 -28
실시예 n 5 mg/kg 0 -21
실시예 21 5 mg/kg -22 -21
실시예 28 5 mg/kg -29 0
실시예 f 0.1 mg/kg -15 -22
실시예 j 0.1 mg/kg -14 -32
실시예 3 0.1 mg/kg -22 -26
실시예 14 0.1 mg/kg -31 -15
실시예 17 0.1 mg/kg -15 -23
화합물 2 시간후의 효과(대조군의 %로서) 4 시간후의 효과(대조군의 %로서)
실시예 25 0.1 mg/kg -14 -17
실시예 26 0.1 mg/kg -14 -24
실시예 38 0.1 mg/kg -12 -3
실시예 59 0.1 mg/kg -13 +21
더욱이, 본 발명의 화합물 및 그의 가능한 염들은 독성이 거의 없다. 예를 들면, 마우스 500 mg/kg을 일회 경구 투여한 후에, 대부분의 화합물, 특히 실시예 f(1 g/kg), 실시예 j, 실시예 h(1 g/kg; 설사 증상), 실시예 n(1 g/kg, 적색 뇨), 실시예 3(약간의 설사 증상), 실시예 5, 실시예 6 및 실시예 13(1 g/kg)에서 주목할만한 독성 효과 및 사망지수가 관찰되지 않았다.
대부분의 화합물들은 마우스(L929) 섬유아세포 라인상의 수용성 배지에서의 그들의 용해도와 동일한 농도까지 비세포독성인 것으로 나타났는데(중성 레드와의 세포 병합의 정량화에 의해 측정되는 세포의 생존률에 의해), 구체적으로는, 실시예 f, 실시예 j, 실시예 3, 실시예 4, 실시예 20, 실시예 21 … 등을 들 수 있다.
본 발명의 활성 화합물 중에서, 실시예 n을 구체적인 예로 들 수 있다.
예컨대, 실시예 n은 과칼륨 용액에 대한 반응 존재 하에서 관찰되는 수축 효과에 더하여, 노르아드레날린(열 가지 요인에 의해 감소된 ED50및 30%로 증가된 Emax), 전기적 자극(0.3 ㎛에서 200% 증가), 및 세로토닌에 기인한 토끼의 복재 정맥 수축 반응을 선택적으로 강화시킨다. 이같은 감극 과칼륨 조건 하에서, 이 생성물은 예컨대, 토끼의 두개기부 동맥, 토끼(ED50= 120 nM), 쥐(ED50= 300 nM)의 경동맥, 쥐의 살포된 장간막 정맥 네트워크(ED50= 300 nM) 및 쥐(ED50= 50 nM), 토끼(ED50= 16 nM)의 경정맥을 수축시킨다.
햄스터의 등 부위 피부 챔버에서, 실시예 n(정맥내 볼러스내에 주사된 28 μg/kg)은 히스타민(1 mg/kg)을 정맥 주사한 후에 소정맥 직경을 감소시키지만 소동맥 직경은 감소시키지 않으며, 히스타민에 의해 유발된 혈관투과성 증강을 감소시킨다.
쥐의 모세혈관 저항성에 대한 실시예 n의 경구 효과는 광범위한 범위의 투여량에 걸쳐 투여량에 종속적이며, 6 시간 이상의 그의 작용 기간은 그의 측정된 혈장 농도와 상관 관계를 갖는다.
2 시간 후에, 실시예 n의 생성물 0.1 mg/kg을 경구 투여함으로써, 쥐에서 히스타민에 의해 유발된 투과성 증강을 대조군에 비해 26% 정도 감소시켰다.
이 생성물 3 × 5 mg을 경구 투여함으로써, 쥐에서 카라기닌에 의해 늑막염을 유발시킨 후에 폐 삼출액의 부피를 현저히 감소시켰다.
패혈증성 쇼크를 유발시키기 5 분 전에 정맥내 볼러스내에 28 μg/kg 투여량으로 투여할 경우에, 실시예 n의 생성물은 쥐의 대조군에 비해 수은 20 mm 정도로 평균동맥압을 증가시켰다.
실시예 n의 생성물은 적어도 28 μg/kg까지 볼러스내로 정맥 주사된 후에 마취된 쥐의 동맥압, 또는 0.1-5-50 mg/kg의 경구 투여 후에 의식이 있는 쥐의 동맥압에 영향을 미치지 않는다.
이상으로부터, 본 발명의 화합물 및 그의 가능한 염들을 인체 및 동물의 치료에 이용할 수 있다는 것을 알 수 있다. 이들은 특히, 기질 기능상의 정맥 부전용 및 혁관 및 항염증성 성분들에 기인한 치질 증세용 치료법으로 지시될 뿐만 아니라, 동맥압이 크게 저하됨으로써 일어나는 쇼크의 경우 및 전형적인 염증 질환용 치료법으로도 표시된다. 후자의 경우에, 정맥 순환의 개선이 심장 분출의 유지 및, 그에 따른 동맥압의 유지를 가능하게 한다.
기능상의 정맥 부전은 각부의 표면 정맥의 팽창 및 과다 확장성, 부종, 및 쉼없는 다리 타입의 심각한 감각 이상으로 특징지어진다. 이같은 유형의 증세는 정맥 이상 확장, 심장 판막의 불연속성, 및 정맥 혈전증과 궤양성 질환을 초래하는 영양 이상질환까지의 발달에 의해 특징지워지는 기질성 정맥 부전증으로 전개될 수도 있다.
이같은 정맥 질환 증세에서, 염증성 성분은 일차 단계에서 발달되고, 이후의 단계에서 그자체로 좀더 명확하게 명시된다.
특히 혈관투과성 증강에 대한 혈관 수축성의, 항염증성 효과 및 뇌동맥에 대한 수축성 효과 때문에, 본 발명의 화합물 및 그의 가능한 염들은 또한 편두통 치료법으로도 지적된다.
따라서, 상기 화합물 및 그의 염 한 가지 이상과 함께 생리학적으로 허용 가능한 지지제 또는 희석제로 이루어지는, 인체 및 수의학 용도를 위한 약물 및 의약적 화합물을 조제하는 데 활성 성분으로서의, 상기한 바와 같은 화합물들 및 그의 가능한 염들의 용도로 본 발명이 이루어진다.
이같은 약물 및 의약적 조성물의 형태는, 바람직한 투여 경로에 따라 자연스럽게 결정될 것이며, 이 경로는 특히 경구, 비경구, 국부(피부) 및 직장 등의 경로가 될 수 있고, 이들은 통상적인 지지제와 부형제를 이용하는 표준 방법에 따라 배합될 수 있다.
따라서, 경구 투여의 경우에는, 환약, 정제, 겔, 용액, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 분말, 과립, 연질캡슐, 동결건조물, 마이크로 캡슐 및 마이크로 과립의 형태가 될 수 있다.
환약, 정제 및 겔은 활성 성분과 함께, 희석제(예컨대, 락토오스, 덱스트로오스, 슈크로오스, 마니톨, 말티톨, 크실리톨, 소르비톨 또는 셀룰로오스), 윤활제(예컨대, 실리카, 활석 또는 스테아르산염), 결합제(예컨대, 전분, 메틸셀룰로오스 또는 아라비아 고무), 분해제(예컨대, 알긴산염)을 함유하고, 예컨대 혼합, 과립화, 팰랫 성형, 코팅, 압착 등의 공지 기술 방법으로 제조된다.
시럽은 지지제로서, 글리세롤, 마니톨 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다. 용액 및 현탁액은 물과 그외의 생리학적으로 적합한 용매, 및 천연 고무, 우뭇가사리, 알긴산나트륨 또는 폴리비닐 알콜과 같은 지지제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약물 및 조성물은, 활성 성분과 적절한 지지제 또는, 멸균수나 멸균 생리 식염수 용액과 같은 용매로 이루어진, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
피부 투여용 약물 및 조성물은, 연고, 크림 또는 겔의 형태, 또는 에멀젼이나 현탁액, 용액, 무쓰, 또는 분말 형태가 될 수 있다.
직장 투여용 약물 및 조성물은 캡슐, 크림, 에멀젼, 겔, 무쓰, 연고 또는 좌약 형태가 될 수 있다.

Claims (90)

  1. 정맥 기능 이상 및/또는 염증성 부종과 관련된 질병의 치료를 목적으로 하는 약물 제조용의, 다음 화학식 I을 갖는 트리사이클릭 유도체 및 그의 의약적으로 허용되는 염의 용도:
    화학식 I
    식 중에서,
    A는 황 원자, 산소 원자, 산소 원자, 또는 R3N 라디칼(여기서, R3는 수소 원자, C1-C5알킬 라디칼 또는, 치환되거나 비치환된 방향족 고리이거나 치환되거나 비치환된 헤테로 방향족 고리임)이고,
    R1은 C1-C5알킬 라디칼, 또는
    R4NH 라디칼(여기서, R4는 수소 원자, C1-C5알킬 라디칼, 또는 치환되거나 비치환된 방향족 고리이거나 치환되거나 비치환된 헤테로 방향족 고리임), 또는
    한 가지 이상의 받게 작용기나 주게 작용기로 치환되거나 비치환되는 방향족 고리, 또는 한 가지 이상의 이종 원자를 갖는 헤테로 방향족 고리인데, 받게 작용기나 주게 작용기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것이고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C5알킬 라디칼, C1-C5알킬 라디칼에 의해 치환되거나 비치환된 산소 원자, 또는 NR5R5'라디칼(여기서, R5와 R5'는 각각 수소 원자, 산소 원자 또는 일가의 C1-C5유기 라디칼임)임.
  2. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-1,2-디메틸-1H-나프토[2,3-d]이미다졸 설페이트.
  3. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오로페닐)-1H-나프토[2,3-d]이미다졸.
  4. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-플루오로페닐)-나프토[2,3-d]옥사졸.
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  38. 신규 화합물로서, 2-(5-아세톡시메틸퓨란-2-일)-4,9-디하이드로-4,9-디옥소-나프토[2,3-d] 티아졸.
  39. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-메틸-2-퓨릴)-나프토[2,3-d] 티아졸.
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  41. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(5-페닐-2-옥사졸릴)-나프토[2,3-d]티아졸.
  42. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-(2-티아졸릴)-나프토[2,3-d]티아졸.
  43. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-6-플루오로-2-(2-퓨릴)-나프토[2,3-d]티아졸.
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  67. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-5-메틸나프토[2,3-d]티아졸.
  68. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-2-퓨릴-8-메틸나프토[2,3-d]티아졸.
  69. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-5-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸.
  70. 신규 화합물로서, 4,9-디하이드로-4,9-디옥소-8-메틸-2-페닐나프토[2,3-d]티아졸.
  71. 신규 중간체 화합물로서, 1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5메톡시나프탈렌.
  72. 신규 중간체 화합물로서, 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌.
  73. 신규 중간체 화합물로서, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메톡시나프탈렌.
  74. 신규 중간체 화합물로서, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메톡시나프탈렌.
  75. 신규 중간체 화합물로서, 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌.
  76. 신규 중간체 화합물로서, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-플루오로나프탈렌.
  77. 신규 중간체 화합물로서, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-플루오로나프탈렌.
  78. 신규 중간체 화합물로서, 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로나프탈렌.
  79. 신규 중간체 화합물로서, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-플루오로나프탈렌.
  80. 신규 중간체 화합물로서, 2-아미노-3-브로모-8-플루오로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-나프탈렌.
  81. 신규 중간체 화합물로서, 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-6-메틸나프탈렌.
  82. 신규 중간체 화합물로서, 2-아미노-3-클로로-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-7-메틸나프탈렌.
  83. 신규 중간체 화합물로서, 2,3-디브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌.
  84. 신규 중간체 화합물로서, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-5-메틸나프탈렌.
  85. 신규 중간체 화합물로서, 2-아미노-3-브로모-1,4-디하이드로-1,4-디옥소-8-메틸나프탈렌.
  86. 기능상 및 기질성 정맥 부전의 치료를 목적으로 하는 약물 제조용의, 제 1-70 항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
  87. 치질 병리학적 증세의 치료를 목적으로 하는 약물 제조용의, 제 1-70 항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
  88. 편두통의 치료를 목적으로 하는 약물 제조용의, 제 1-70 항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
  89. 피부학적 및 심혈관성 골관절염의 치료를 목적으로 하는 약물 제조용의, 제 1-70 항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
  90. 동맥압의 급격한 저하로 이루어지는 쇼크 상태, 좀더 구체적으로는 패혈증성 쇼크 상태에서의 치료를 목적으로 하는 약물 제조용의, 제 1-70 항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
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