EP0988036A1 - Utilisation de derives de tetracycles dicetoniques, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique - Google Patents

Utilisation de derives de tetracycles dicetoniques, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique

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EP0988036A1
EP0988036A1 EP98929494A EP98929494A EP0988036A1 EP 0988036 A1 EP0988036 A1 EP 0988036A1 EP 98929494 A EP98929494 A EP 98929494A EP 98929494 A EP98929494 A EP 98929494A EP 0988036 A1 EP0988036 A1 EP 0988036A1
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EP
European Patent Office
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imidazo
dihydro
pyridine
dioxo
new product
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98929494A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Luc Torregrosa
Olivier Tembo
Sylvie Yannic-Arnoult
Cécile BOYER-JOUBERT
Anita Favrou
Michel Finet
Odile Falson
Stéphanie Desquand-Billiald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Innothera SAS
Original Assignee
Laboratoires Innothera SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Innothera SAS filed Critical Laboratoires Innothera SAS
Publication of EP0988036A1 publication Critical patent/EP0988036A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the use of tetracyclic derivatives and their pharmaceutically acceptable salts for obtaining a medicament intended for the treatment of diseases linked to impaired venous function and / or edema. inflammatory and the new compounds obtained. It relates more particularly to derivatives of tetracyclic compounds comprising a 1,4-dihydro-1,4-dioxonaphthalene unit. The invention relates to the therapeutic application of all these compounds.
  • the invention relates to the use of tetracyclic derivatives and their pharmaceutically acceptable salts corresponding to the general formula:
  • R. is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ⁇ to C5 alkyl radical, a C 1 to C 5 alkoxy radical or OH, a nitro radical, an amino radical, alkyl radical C x -C 5 amino, dialkyl radical C 1 -C 5 amino, a thioalkyl radical, C 2 -C 5 or SH
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 to C 5 alkyl radical, a C 1 to C 5 alkoxy radical or
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C ⁇ to C5 alkyl radical, a C ⁇ to C 5 alkoxy radical or
  • R j is a hydrogen atom and R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydrogen, a halogen atom, a nitro radical or a C ⁇ to C 5 alkyl radical
  • R j ⁇ is a hydrogen atom and R 2 is a halogen atom and R 3 is a hydrogen, a halogen atom, a nitro radical or a C t to C 5 alkyl radical
  • R x is a halogen atom and R 2 is a hydrogen atom and R 3 is hydrogen, a halogen atom, a nitro radical or a C t to C 5 alkyl radical
  • R- is a C x to C 5 alkyl radical and R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a hydrogen, a halogen atom, a nitro radical or a C x to C 5 alkyl radical
  • R 2 is a C x to C 5 alkyl radical and R x is a hydrogen atom and R 3 is a hydrogen, a halogen atom, a nitro radical or a C 1 to C 5 alkyl radical n and m are either equal to 0 or 1, but not independently of each other so that if n is equal to 1 then m is equal to 0, and if n is equal to 0 then m is equal to 1, to obtain a drug intended for the treatment of functional and organic venous insufficiency.
  • the invention also relates to the following new products, namely: 4-amino-5, 6-dihydro-5, 6-dioxonapht [1 ', 2': 4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine, 7-amino-2-chloro-6, ll-dihydro-6, 11-dioxo-napht- [2 ', 3': 4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine, 10-amino -2-chloro-6, ll-dihydro-6, 11-dioxo-napht- [2 ', 3': 4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine, 2-amino-5, 6-dihydro -5, 6-dioxo-napht [1 ', 2': 4, 5] - imidazo- [1, 2-a] pyridine, 3-amino-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht [
  • the present invention also relates to the salts of the salifiable compounds mentioned above.
  • These salts include the addition salts of mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, or nitric acid and the addition salts of organic acids such as acetic, propionic, oxalic, citric acid, random, fumaric, succinic, tartaric.
  • the present invention relates in particular to the use of the abovementioned compounds for obtaining a medicament intended for the treatment of hemorrhoidal pathologies and migraine.
  • the invention is illustrated by the nonlimiting examples below.
  • Example 2 7-amino-2-chloro-6. ll-dihvdro-6, 11-dioxo-napht- [2 ', 3' t4, 5] imidazo [1,2-a] pyridine or
  • the reaction mixture is brought to reflux. 2.55 ml (52.5 mmol, 2.6 eq) of hydrazine are added in three installments every 60 minutes. The suspension changes from orange to green. After evaporation to dryness of the reaction medium, 5.54 g of crude product are obtained which is purified on a medium pressure column (support: silica 6-35 ⁇ ; eluent: dichloromethane / ethyl acetate, 98/2). The purple precipitate is washed hot with dichloromethane.
  • reaction is followed by TLC (eluent: CH 2 Cl 2 / AcOEt, 96/04). After the end of the addition of the last reagent, the reaction mixture is allowed to rise to ambient temperature. After 8 hours of reaction, the medium is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • the isomer is purified by three successive recrystallizations from acetic acid, then washing with water and filtration through micropores. F:> 260 ° C
  • C NMR CDC1 3 , 67.5 MHz: ⁇ (ppm) 180.11 (IC, C-5 or C-6) 167.31 (IC, C-6a) 162.23 (IC, C- 2 or C-3, methoxy carrier) 155.16 (IC, C-12a) 148.19 (IC, C-11a) 133.67 (IC, C-4a or C-12b) 133.10 (IC, C-10) 127.10 (IC, C-lou C-4, in ⁇ of methoxy) 126.99 (IC, C-8) 124.90 (IC, C-9)
  • reaction mixture is filtered through sintered glass and purified on a flash column (support: silica 6-35 ⁇ m, eluent: Dichloromethane / Methanol, 100/0 to 90/10) to provide after evaporation of the solvents 0, 98 g of 5,6-dihydro-5,6-dioxo-10-methoxy-naphth [1 ', 2': 4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine in the form of red crystals.
  • support silica 6-35 ⁇ m, eluent: Dichloromethane / Methanol, 100/0 to 90/10
  • the solid obtained is purified by flash chromatography on a column of silica gel (support: silica 6-35 ⁇ m; 0 8.5 cm; h 35 cm; eluent: dichloromethane / ethyl acetate, 95/5, then 50/50 after 5 1 of elution).
  • 4.38 g of 5,6-dihydro-5,6-dioxo-11-nitronapht [1 ', 2': 4, 5] imidazo [1,2-a] -pyridine are obtained in the form of orange-red crystals .
  • the solid is washed with 200 ml of ethanol.
  • the filtrate is concentrated under reduced pressure and the green paste obtained is taken up in 200 ml of dichloromethane and 200 ml of water.
  • the organic phase is washed with 3x200 ml of water.
  • the combined aqueous phases are extracted with 5 ⁇ 50 ml of dichloromethane.
  • the combined organic phases are then concentrated under reduced pressure.
  • the purple solid obtained is purified by passage over a silica gel cake (support: silica 6-35 ⁇ m; 0 5 cm; h 22 cm; eluent: dichloromethane / ethyl acetate, 98/2).
  • reaction medium After 1 hour of stirring at 25 ° C, the reaction medium is filtered through celite to provide, after passage over a micropore filter, 50 mg of 9-amino-5,6-dihydro-5,6-dioxo-naphth [1 ', 2 '-.4,5] imidazo [1, 2-a] -pyridine in the form of dark purple crystals. Yid: 28%
  • the organic phase is washed with 2 ⁇ 100 ml of water.
  • the combined aqueous phases are extracted with 3 ⁇ 100 ml of dichloromethane.
  • the combined organic phases are then concentrated under reduced pressure.
  • the purple solid obtained is purified by passing over a silica gel cake (support: silica 6 35 ⁇ m; 0 5 cm; h 24 cm; eluent: dichloromethane / ethyl acetate, 90/10 then 80/20).
  • Double recrystallization from ethanol provides 2.56 g of 5,6-dihyro-5,6-dioxo-9-methylthionapht [1 ', 2': 4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine in the form of dark red crystals. Yid: 52% F: 245 ° C
  • Example 24 9. ll-dichloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht- [! ' .2 '; 4,51 imidazo [1,2-alpyridine
  • Examples 27 and 28 9-chloro-5, 6-dihvdro-5, 6-dioxo-2-hvdroxy- napht [l ', 2' 14, 5limidazo [l, 2-a] pyridine or
  • Example 29 10. ll-Dichloro-5, 6-dihvdro-5, 6-dioxonapht [1 " , 2 '14, 5 imidazo [1, 2-alpyridine
  • the compounds are dissolved in pure aqueous solution or containing DMSO (diethyl sulfoxide).
  • the rings are placed in an isolated organ chamber (25 ml for capacitance vessels and 2.5 ml for resistance vessels according to Mulvany), kept in isometric conditions by two rigid wires inserted inside the vessel, avoiding damage to the endothelium.
  • the rings are brought to their optimal point of the tension-length relationship.
  • the developed voltages generate an electrical signal via a force sensor (heastone bridge).
  • This signal is amplified before being either viewed on a Kipp & Zonen recorder, or digitized for processing by computer (IOS, EMKA).
  • IOS, EMKA digitized for processing by computer
  • Pharmacological studies are carried out after a few preliminary contractile stimulations standardized with a depolarizing solution (hyperpotassics obtained by replacing NaCl with KCl in equimolar quantities), rinses and equilibration periods in pure physiological solution.
  • endothelium is verified by the relaxation induced by increasing concentrations of acetylcholine after stabilization of a vascular pre-contraction and which will then be taken into account for the study of the effects of the different compounds, the pieces of vessels whose contractile response to the preliminary stimulations and whose relaxing response dependent on the endothelium are of intensity greater than a predefined value for each type of vessel.
  • the contraction forces developed by the vascular rings in response to the various compounds are studied on quiescent or electrically stimulated vessels (5-8 Hz), with a hyperpotassic depolarizing "physiological” solution (KCl: 20, 40 mM), by no-radrenaline (increasing concentrations), serotonin (increasing concentrations) ...
  • the contractions are expressed in mg force or as a percentage of the maximum contraction on depolarization by a "physiological" hyperpotassic solution.
  • Vascular permeability is studied in vivo by measuring the albumin extravasation, the amount of which is determined using an albumin-binding dye (Evans Blue). Hyperpermeability is induced by intradermal injection of a solution of histamine, bradykinin or zymosan.
  • the rats (Wistars, 200 to 230 g) are shorn on their abdominal wall one hour before the start of the experiment.
  • the product to be tested is injected ip or per os 1 hour to 6 hours before sacrificing.
  • the rats are anesthetized with a mixture of halothane.
  • they receive an intradermal injection on the abdomen of 0.10 or 0.15 ml of inflammatory agent (either for histamine, 6.7 or 10 micrograms and for zymonsan 100 micrograms) and an intravenous injection 0.5 ml Evans blue solution in the vein of the penis.
  • 0.10 or 0.15 ml of inflammatory agent either for histamine, 6.7 or 10 micrograms and for zymonsan 100 micrograms
  • an intravenous injection 0.5 ml Evans blue solution in the vein of the penis.
  • the skin is cut and placed in glass tubes with a ruffled neck containing 3 ml of fuming hydrochloric acid.
  • the digestion of the skin is carried out by contact for at least one hour in a water bath at 37 ° C. Three ml of 12.8% benzalkonium chloride is then added. After leaving to stand for thirty minutes, 7 ml of dichloromethane are added. The tubes are shaken periodically for one hour. The aqueous phase is removed by suction and the organic phase "dichloromethane" is filtered.
  • the optical densities are quantified by absorption spectrophotometry at a wavelength of 620 nm, against a blank containing only dichloromethane.
  • the averages of the optical densities of the different batches of treated or control animals are calculated, then a percentage change in the values corresponding to the treated animals compared to those of the control animals.
  • the effect of the compounds on the hyperpermeability induced by inflammatory agents, such as histamine and bradykinin, is also studied after intravenous injection by bolus in the dorsal hamster skin chamber model and according to the method developed by GIMENO et al. , previously described (A new technique using bantal videomicroscopy for macromolecular permeability measurement, 18th European Congress of microcirculation, Rome 1994). This technique, by videomicroscopy and image analysis, makes it possible to quantify the distribution of intra and extravascular fluorescence of the fluorescent marker (FITC-Dextran) injected as a bolus by the catheter. jugular (63 mg / kg for a volume defined at 1 ml / kg). The microscope is equipped with a fluorescent source and a combination of filters (excitation in blue 450-490 nm and stop filter 515 nm).
  • FITC-Dextran fluorescent marker
  • the increase in capillary resistance is assessed by the modification of the petechial index (negative pressure inducing extravasation of erythrocytes), measured by a method derived from the Parrot angiosterrometer.
  • the study is carried out on male Wistar rats weighing an average of 200 g (around six weeks old). The lower back region is shaved and then depilated using a paste based on a derivative of thioglycolic acid and calcium hydroxide. After about thirty minutes, the skin is thoroughly rinsed and dried.
  • the rats were kept unconstrained. A vacuum of 80 mm of mercury is applied. If the petechiae (extravasation of erythrocytes) have not appeared within 15 seconds, the depression is increased step by step by keeping the suction cup in the same place.
  • the minimum depression for which the petechiae appear expresses, in mm of mercury, the value of basic capillary resistance (before any treatment). Two measurements are made for each test at different locations on the back.
  • Rats are treated orally. After a determined time (generally 2, 4, 6 or 8 hours) following the treatment, the test is repeated on different areas of skin, until the appearance of petechiae, providing a new index of depression. All measurements are made blind. A percentage of variation of the capil- The results of the treated animals with respect to their basic capillary resistance is calculated for each compound studied, at each treatment time and compared with the control group (excipient only) or the reference group.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds is also studied by measuring the inhibition of edema and leukocyte migration after induction of pleurisy in rats by injection of carrageenan into the pleural cavity (ALMEIDA et al., J. Pharmacol, Exp. Therap., 1980, 214: 74).
  • the rats are treated intravenously or gastrically with the compounds 2 hours before the injection of carrageenan. After a determined time (6 hours) following the induction of pleurisy, the rats are euthanized and the pleural fluid recovered by suction and its volume is measured. The leukocyte cells are counted by "cell counter”. The results are expressed in number of leukocytes in the exudate compared to 100 g of animal weight and compared to those of the control batch.
  • the compounds of the invention and their possible salts selectively increase, in the majority of cases, the contraction of the animal veins produced by norepinephrine, by electrical stimulation or by a depolarizing hyperpotassic solution.
  • a depolarizing hyperpotassic solution By way of illustration, the contractile effect of different compounds on the saphenous vein of rabbit precontracted by a "physiological" depolarizing solution with potassium concentration equal to 40 mM is shown; the maximum effect produced by each compound is expressed as a percentage of the maximum contraction induced by hyper- depolarizing potassium and EDso value)
  • the oral administration of certain compounds of the invention and their possible salts increases the capillary resistance of the rat at doses generally between 0.01 and 5 mg / kg:
  • example 8 5 mg / kg + 4 + 11
  • example 24 5 mg / kg + 12 + 19
  • example 20 and example 24 are particularly retained.
  • the compounds of the invention and their possible salts can be used in human and animal therapy. They are particularly indicated in functional, organic venous insufficiency and hemorrhoidal pathologies by their vascular and anti-inflammatory components, as well as in typically inflammatory conditions and in shock states consisting of a significant drop in blood pressure. In the latter case, an improvement in the venous return is likely to maintain the cardiac output and therefore, consequently, the arterial pressure.
  • Functional venous insufficiency is characterized by dilation and hyperdistensibility of the superficial veins of the lower limbs, edema, impatience-type paresthesias, restless leg.
  • This type of pathology can progress towards organic venous insufficiency characterized by the development of varicose veins, valve incontinence, even towards phlebothrom- bosis and trophic disorders leading to ulcerative lesions.
  • an inflammatory component settles in the early stages and manifests itself more clearly in the advanced stages.
  • the compounds of the invention By their venoconstrictor, anti-inflammatory effects, in particular on vascular hyperpermeability and their contractile effects on the cerebral arteries, the compounds of the invention and their possible salts are also indicated in migraine.
  • the present invention therefore comprises the use of the above-mentioned compounds and their possible salts, as active substances for the preparation of medicaments and pharmaceutical compositions for human and veterinary use, comprising at least one of said compounds and salts in combination with a physiologically acceptable carrier or diluent.
  • these drugs and pharmaceutical compositions will obviously depend on the desired route of administration, in particular oral, parenteral, topical (cutaneous) and rectal, and they can be formulated according to conventional techniques with implementation. of usual supports and vehicles.
  • oral administration in the case of an oral administration, they can be in the form of tablets, tablets, capsules, solutions, syrups, emulsions, suspensions, powder, granules, soft capsule, lyophilisate, microcapsule, microgranule.
  • Tablets, tablets and capsules contain the active substance together with a diluent (e.g. lactose, dextrose, sucrose, mannitol, maltitol, xyli- toi, sorbitol or cellulose), a lubricant (e.g. silica, talc or stearate), a binder (for example starch, methylcellulose or gum arabic), a disintegrating agent (alginate for example) and they are produced by known techniques for example of mixing, granulation, pelletizing, coating, compression, etc.
  • Syrups may contain glycerol, mannitol and / or sorbitol as a carrier. Solutions and suspensions may include water and other physiologically compatible solvents and a carrier such as natural gum, agar, sodium alginate or polyvinyl alcohol.
  • the medicaments and compositions may take the form of solutions, emulsions or suspensions comprising the active substance and a suitable support or solvent such as sterile water or sterile isotonic saline solutions.
  • the drugs and compositions can take the form of an ointment, cream or gel, in the form of an emulsion or suspension, solution, foam, powder.
  • the drugs and compositions can take the form of capsule, cream, emulsion, gel, foam, ointment, suppository.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

L'invention concerne l'utilisation des dérivés tétracycliques répondant à la formule générale (I) dans laquelle indépendamment les uns des autres: R1 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à C5, un radical alcoxy en C1 à C5 ou OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en C1 à C5 aminé, un radical dialkyle en C1 à C5 aminé, un radical thioalkyle en C1 à C5 ou SH; R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à C5, un radical alcoxy en C1 à C5 ou OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en C1 à C5 aminé, un radical dialkyle en C1 à C5 aminé, un radical thioalkyle en C1 à C5 ou SH; R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1 à C5, un radical alcoxy en C1 à C5 ou OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en C1 à C5 aminé, un radical dialkyle en C1 à C5 aminé, un radical thioalkyle en C1 à C5 ou SH; n et m sont soit égal à 0 soit à 1, mais non indépendamment l'un de l'autre de telle sorte que si n est égal à 1 alors m est égal à 0, et si n est égal à 0 alors m est égal à 1; pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique.

Description

Utilisation de dérivés de tétracycles dicétoniques, nouveaux composés obtenus et leur application en thérapeutique
La présente invention concerne l'utilisation de dérivés tetracycliques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de maladies liées à une alté- ration de la fonction veineuse et/ou à l'œdème inflammatoire et les nouveaux composés obtenus. Elle se rapporte plus particulièrement aux dérivés de composés tetracycliques comprenant un motif 1, 4-dihydro-l, 4-dioxo- naphtalène. L'invention concerne l'application thérapeu- tique de tous ces composés.
Le document Che . Rev. , 63, 279-296 (1963), par Sar- tori M. F., décrit la synthèse de quinones hétérocycli- ques à partir des 2 , 3-dichloro-l, 4-dihydro-l, 4-dioxo- naphtalènes, en particulier les naphtimidazopyridines diones et leurs dérivés.
L'article J. Amer. Chem. Soc. 79, 5708-5710 (1957) par Truitt P., Cooper J. E., ood F. M., Jr, décrit une synthèse contreversée de la 6, ll-dihydro-6, 11-dioxo- napht [2 ' , 3 ' :4, 5] -imidazo[l, 2-a]pyridine. Alors que le do- cu ent J. Org. Chem., 24, 374-380 (1959), par Mosby W. L., Boyle R. J., évoque la possibilité théorique d'obtention de trois types de composés de structures différentes : 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht- [1' , 2 ' :4, 5] - imidazo[l,2-a]pyridine, 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht- [1' ,2' :4,5]imidazo[2,3-a]pyridine, 6, ll-dihydro-6, 11- dioxo-napht [2 ' , 3 ' :4, 5] imidazo [1, 2-aJpyridine, les auteurs démontrent l'obtention du premier type de structure. Sur ce même problème l'article J. Org. Chem., 26, 1316-1318
(1961), par Mosby W. L., décrit la possibilité d'obtenir deux types de produits avec des réactions similaires : la 5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-napht [1' , 2 ' : 4, 5] imidazo [1, 2-a] - pyridine (forme dite angulaire) et la 6, ll-dihydro-6, 11- dioxo-napht [2' , 3 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine (forme dite linéaire) . Les auteurs notent que la formation de la structure linéaire est obtenue moins facilement que la structure angulaire. Des conditions plus drastiques sont donc nécessaires pour la formation de cette structure (reflux à haute température) . La structure « angulaire » de la famille est démontrée dans la synthèse de la 5,6- dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine en utilisant un réactif spécifique des orthodicétones dans le document J. Org. Chem. 28, 1019-1022 (1963) par Van Allan J. A., Reynolds G. A.
Le brevet U.S. 2,970,146 ; Jan. 31, 1961 (Cl.260- 256.4), Boyle R. J. , Birsten 0. G., Mosby W. L., décrit la synthèse de nouvelles orthoquinones hétérocycliques . Le document Indian J. Chemistry 18B, 236-239 (1979) par Ayyangar N. R. , Lugade A. G., Tilak B. D. décrit la synthèse univoque de la 6, ll-dihydro-6, 11-dioxo- napht [2 ' , 3 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine. Le document J. Indian Chem. Soc. 68(9), 529-531 (1991) par Yanni A. S., décrit la synthèse et l'activité bactéricide et fongicide de la 6, ll-dihydro-6, 11-dioxo- pyrido[l' , 2 ' :1, 2] -imidazo [5, 4-g]quinoline. Enfin le brevet DE. 1,108,699 (C1.12p). Appl . Sept.25, 1959 par Schellhammer C. W. , Domagk G., décrit l'activité cytosta- tique et bactériostatique des dérivés de la 5,6-dihydro- 5, 6-dioxo-pyrido[l' ,2' :1, 2] imidazo [4, 5-f]quinoline.
L'invention concerne l'utilisation de dérivés tetracycliques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale :
(I) dans laquelle indépendamment les uns des autres : R. est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en Cη_ à C5 , un radical alcoxy en C1 à C5 ou OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en Cx à C5 aminé, un radical dialkyle en C1 à C5 aminé, un radical thioalkyle en C2 à C5 ou SH
R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en Ci à C5, un radical alcoxy en C1 à C5 ou
OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en Cλ à C5 aminé, un radical dialkyle en Cx à C5 aminé, un radical thioalkyle en Cx à C5 ou SH
R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C^ à C5, un radical alcoxy en C^ à C5 ou
OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en C1 à C5 aminé, un radical dialkyle en à C5 aminé, un radical thioalkyle en Cx à C5 ou SH à l'exception des dérivés pour lesquels : Rj est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en C^ à C5
Rj^ est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'halogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en Ct à C5
Rx est un atome d'halogène et R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en Ct à C5 R- est un radical alkyle en Cx à C5 et R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en Cx à C5
R2 est un radical alkyle en Cx à C5 et Rx est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en C1 à C5 n et m sont soit égal à 0 soit à 1, mais non indépendamment l'un de l'autre de telle sorte que si n est égal à 1 alors m est égal à 0, et si n est égal à 0 alors m est égal à 1, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique.
L'invention concerne aussi les nouveaux produits ci- après, à savoir : la 4-amino-5, 6-dihydro-5, 6-dioxonapht [1 ' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine, la 7-amino-2-chloro-6 , ll-dihydro-6 , 11-dioxo-napht- [2 ' , 3 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine, la 10-amino-2-chloro-6, ll-dihydro-6, 11-dioxo-napht- [2 ' , 3 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine, la 2-amino-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' ,2' :4, 5] - imidazo- [1, 2-a]pyridine, la 3-amino-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' ,2' :4, 5] - imidazo- [1, 2-a]pyridine, la 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-4- (méthylamino)napht- [1' ,2' :4, 5] -imidazo [1, 2-a]pyridine, la 5, 6-dihydro-2-diméthylamino-5 , 6-dioxo-napht- [1' , 2 ' :4, 5] -imidazo [1,2-a]pyridine, la 5, 6-dihydro-3-diméthylamino-5, 6-dioxo-napht- [1' ,2 ' :4,5] -imidazo [1,2-a]pyridine, la 4-amino-9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht- [1" , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine, la 9-chloro-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-4- (méthylamino) - napht-[l' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine, la 9-bromo-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-l-méthoxynapht[l ' , 2 ' : 4, 5]imidazo[l, 2-a]-pyridine, la 9-bromo-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-4-méthoxynapht[l ' , 2 ' : 4, 5]imidazo[l, 2-a]-pyridine, la 9-chloro-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-l-méthoxy-napht-
[1' , 2 ' :4, 5]imidazo[l, 2-a]pyridine, la 9-chloro-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-4-méthoxy-napht- [1' ,2 ' :4, 5]imidazo[l,2-a]pyridine, la 9-chloro-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-2-méthoxy-napht- [1' ,2' :4,5]imidazo[l,2-a]pyridine, la 9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-3-méthoxy-napht- [1' ,2 ' :4, 5]imidazo[l, 2-a]pyridine, la 9-chloro-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-l-hydroxynapht-
[1 ' , 2 ' :4, 5]-imidazo[l, 2-a]pyridine, la 9-chloro-5,6-dihydro-5,6-dioxo-4-hydroxynapht-
[1' , 2 ' :4, 5]-imidazo[l,2-a]pyridine, la 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-10-méthoxynapht [1' , 2 ' :4, 5] - imidazo [ 1 , 2-a] yridine , la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-ll-méthoxynapht[l' ,2' :4,5]- imidazo [1,2 -a] pyridine, la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-10-hydroxynapht[l' ,2' :4,5]- i idazo- [1, 2 -a] pyridine, la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-ll-hydroxynapht[l' ,2' :4,5]- imidazo- [1, 2 -a] pyridine, la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-ll-nitronapht[l' ,2' :4,5]- imidazo- [ 1 , 2 -a] pyridine , la ll-amino-5, 6-dihydro-5, 6-dioxonapht [1' ,2 ' :4, 5] - imidazo- [ 1 , 2 -a] pyridine , la 5 , 6-dihydro-ll-diméthylamino-5 , 6-dioxonapht- [102' : 4, 5] -imidazo [1, 2-a] pyridine, la 9 -amino- 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' , 2 ' :4, 5] - imidazo- [1, 2 -a] yridine, la 5 , 6-dihydro-9-diméthylamino-5 , 6-dioxonapht-
[1' ,2' :4,5]-imidazo[l,2-a]pyridine, la 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-10-méthylthionapht- [1' , 2 ' :4, 5] -imidazo [1,2-a]pyridine, la 5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-9-méthylthionapht-
[1' ,2 ' :4, 5] -imidazo [1, 2-a]pyridine, la 9 , ll-dichloro-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-napht- [l',2':4,5] -imidazo [1, 2-a]pyridine, la 9 , ll-dibromo-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-napht- [1' , 2 ' :4, 5] -imidazo [1, 2-a]pyridine, la 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-méthoxynaphth[l' ,2' :4,5] imidazo [1, 2-a]pyridine, la 9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-2-hydroxy-naphth [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine, la 9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-3-hydroxy-naphth [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine, la 10 , ll-dichloro-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxonaphth [102' : 4, 5] imidazo [1,2-a]pyridine, la 5,6-dihydro-5, 6-dioxo-9-hydroxynaphth[l ' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine, la 5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-ll-méthylthionaphth [1' ,2' : 4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine. La présente invention concerne également les sels des composés salifiables mentionnés plus haut. Ces sels comprennent les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, ou nitrique et les sels d'addition d'acides organiques tels que l'acide acétique, propionique, oxalique, citrique, aléique, fumarique, succinique, tartrique.
La présente invention concerne notamment l'utilisation des composés précités pour l'obtention d'un médica- ment destiné au traitement des pathologies hémorroïdaires et de la migraine. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après.
Les exemples indiqués par un chiffre correspondent à de nouveaux composés tandis que 1 ' exemple comprenant une lettre correspond à un composé connu.
- Points de fusion : Ils ont été réalisés sur un appareil de type «Banc de Kofler» LEICA - REICHERT modèle WME.
- Chromatographies sur couche mince : Elles ont été obtenues sur des plaques de gel de silice avec indicateur de fluorescence UV254 de 0,25 mm d'épaisseur de type MACHE- REY-NAGEL (Référence 805 023) . Les solvants d'élution sont indiqués pour chaque composé .
- Spectres de masse : Ils ont été effectués avec un spectrometre de type AEI MS-50 soit sur un spectrometre de type FISONS VG PLATFORM. Le mode d'ionisation est indiqué pour chaque analyse . - Spectres RMN : Les spectres de RMN du H et du 13C ont été réalisés soit sur un spectrometre de type JEOL respectivement à 270 MHz et à 68 MHz, soit sur un spectrometre de type BRUCKER respectivement à 250 MHz et à 62,5 MHz ou à 400 MHz et à 100 MHz. Les solvants deutérés utilisés sont indiqués pour chaque analyse.
- Spectres Infra-Rouge : Ils ont été obtenus sur un spectrometre de type NICOLET 205 FT-IR ou de type NICOLET IMPACT 410. Ils sont effectués à 1 % (m/m) en dispersion dans le KBr.
Exemple 1
4-amino-5_ 6-dihydro-5.6-dioxonapht [1/ .2 ' :4,53- i idazoT1,2-alpyridine
A une suspension orange de 700 g (2,39 mmoles ; 1 éq) de 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-4-nitronapht [!' , 2 ' :4, 5] - imidazo [1, 2-a]pyridine dans l'éthanol sous argon, on ajoute une quantité catalytique de palladium sur charbon à 10 % et on porte le mélange à reflux. On additionne alors 230 μl d'hydrazine monohydratée (2,39 mmoles ; 1 éq) . Le mélange réactionnel se colore immédiatement en violet. Après 30 minutes, on ajoute 230 μl d'hydrazine monohydratée (2,39 mmoles ; 1 éq) . Après 1 heure de réaction, le mélange réactionnel est laissé revenir à température ambiante et le précipité marron-violet est filtré sur coton puis lavé à l'éthanol pour fournir 610 mg de 4- amino-5, 6-dihydro-5, 6-dioxonapht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1,2- a] pyridine.
Rdt : 97 %
F : > 260°C Rf : 0,30 (CH2Cl2/Méthanol , 98/2)
SM (APcI-) : m/z 263 (M")
RMN du 'H (CD2C12, 270 MHz) : δ (pp )
9,22 (d, 1H, H-8, JH8.H9= 6,59Hz)
7,92 (s, 2H, NH2) 7,75 (d, 1H, H-l, JH1.H2= 8,23Hz)
7,61 (t, 1H, H-10, JH10.HU= 6, 62Hz)
7,50 (d, 1H, H-ll, JHl0.HU= 6,59Hz)
7,33 (t, 1H, H-2, JH1.H2= 8, 23Hz)
7,14 (t, 1H, H-9, JH8.H9= 6,60Hz) 6,88 (d, 1H, H-3, JM.H3= 8,22Hz)
IR (KBr) : v (cm1)
3580, 3260 (NH2) , 1615 (C=0)
Exemple 2 7-amino-2-chloro-6. ll-dihvdro-6, 11-dioxo-napht- [2' ,3' t4, 5] imidazo[1,2-a]pyridine ou
10-amino-2-chloro-6, l-dihydro-6, ll-dioxo-napht- [2* ,3' :4, 5] imidazo[1.2-alpyridine
A une suspension de 6,55 g (20,0 mmoles, 1 éq) de 2- chloro-6,ll-dihydro-6,ll-dioxo-7-nitronapht [2 ' ,3' :4,5] imidazo- [1, 2-a]pyridine (décrit dans le brevet : n° de dépôt : PCT/FR96/01974) ou 2-chloro-6 , ll-dihydro-6 , 11- dioxo-10-nitronapht- [2 ' ,3 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine (décrit dans le brevet : n° de dépôt : PCT/FR96/01974) dans 1 1 d'ethanol, on ajoute une quantité catalytique de palladium sur charbon à 10 %. Le mélange réactionnel est porté à reflux. On ajoute 2,55ml (52,5 mmoles, 2,6 éq) d'hydrazine, en trois fois, toutes les 60 minutes. La suspension passe de l'orange au vert. Après évaporation à sec du milieu réactionnel, on obtient 5,54 g de produit brut qui est purifié sur colonne moyenne pression (support : silice 6-35 μ ; éluant : dichloromé- thane/acétate d'éthyle, 98/2). Le précipité violet est lavé à chaud au dichlorométhane . On obtient après filtra- tion sur micropores dans du dichlorométhane 0,24 g de 7- amino-2-chloro-6, ll-dihydro-6, 11-dioxo-napht- [2 ' , 3 ' : 4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine ou 10-amino-2-chloro-6 , 11-dihydro- 6, 11-dioxo-napht [2 ' , 3 ' :4, 5] -imidazo [1, 2-a] pyridine sous forme de cristaux violet foncé. Rdt : 24 %
F : > 260 °C
Rf : 0,4 (CH2Cl2/AcOEt, 96/4) SM (APCI+) : m/z 298 (M+H)* RMN du î-H (Pyridine-d5, 270 MHz) : δ (ppm) 9,40 (d, 1H, H-l, JH1.K3=1,7 Hz) 7,84 (ls, 2H, NH2)
7,78 (dd, 1H, H-4, JH<_H3=9,5 Hz, JH<.H1=0,8 Hz) 7,69 (t, 1H, H-8 ou H-9, en β de l' amino, J„_m = J, H8-H9 ou J„8.H9 = JH9_H10=4,2 Hz) 7,54 (dd, 1H, H-3, ^.^=2,1 Hz)
7,26 (d, 2H, H-8 ou H-9 en α de l' mino, H-7 ou H-
10, J„8-„9 ou JH9.Hl0= JW.M ou JH10.H9=4,6 Hz) IR (KBr) : v (cm1) : 3423, 3317 (NH2) , 1633 (C=0) . Exemple 3
2-amino-5, 6-dihvdro-5, 6-dioxo-napht [1 ' , 2 ' ; .51 - imidazo[1,2-alpyridine ou
3-amino-5, 6-dihvdro-5, 6-dioxo-napht 11 ' .2 ' :4, 51- imidazo[1,2-alpyridine
A une suspension formée de 150 mg (0,51 m ole ; 1 éq) de 5, 6-dihydro-5 , 6-dioxo-2-nitronapht [1' , 2 ' : 4, 5] - imidazo [1, 2-a]pyridine (décrit dans le brevet : n° de dépôt : PCT/FR96/01974) ou de 5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-3- nitronapht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo[l, 2-a]pyridine (décrit dans le brevet : n° de dépôt : PCT/FR96/01974) , d'une quantité catalytique de palladium sur charbon dans l'éthanol et sous argon, on ajoute 49 μl (0,51 mmole ; 1 éq) d'hydrazine monohydratée. Après 30 minutes, on ajoute à nouveau 49 μl (0,51 mmole ; 1 éq) d'hydrazine monohydratée. Le mélange réactionnel est une suspension verte. Après retour à température ambiante, le précipité est filtré pour fournir 30 mg de 2-amino-5 , 6-dihydro-5 , 6- dioxo-napht- [1' , 2 ' : 4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine ou 3-amino- 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a] - pyridine sous forme de cristaux verts.
Rdt : 22 %
F : > 260 °C
Rf : 0,40 (CH2Cl2/Méthanol, 80/20) SM (APcI+) : m/z 264 (M+H0
RMN du "H (CD2C12, 270 MHz) : δ (ppm)
9,27 (d, 1H, H-8, JHβ.H9=6 , 23Hz)
8,00 (d, 1H, H-ll, JH10.H11=7,89Hz)
7 , 80 (d, 1H, H-l ou H-4 , JH1.H2 ou JH3.H4 =8 , 30Hz , en β du
NHJ
7 , 63 (d, 1H, H-10 , JH10.Hll=6 , 23Hz)
7 , 40 (d, 1H, H-l ou H-4 , JM ou JH3. =2 , 49Hz , en α du
NHJ
7 , 21 (t , 1H, H-9 , JH8.H9=JH9.Hl0=6 , 65Hz) 6 , 98 (dd, 1H, H-2 ou H-3 , JΛ.n ou Jm.Hi=8 , 31Hz , j≈_M ou JH1.ω=2,49Hz, en α du NH2) IR (KBr) : v (cm"1)
3420 (NH2) , 1635 (C=0)
Exemple 4
5.6-dihydro-5, 6-dioxo-4- (méthylamino)napht- [!' .2 ' :4, 51 imidazo[1,2-alpyridine
A une solution de 0,3 g de 4-amino-5, 6-dihydro-5 , 6- dioxo-napht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine (1,14 mmole, 1 éq) dans 60 ml d'ethanol séché sur tamis à -5°C sous argon, on ajoute 0,127 g de cyanoborohydrure de sodium (2,02 mmoles, 1,7 éq) puis 0,17 ml d'acide acétique (3,02 mmoles, 2,64 éq) puis 0,11 ml de formaldéhyde à 37 % dans l'eau (3,81 mmoles, 3,34 éq) goutte-à-goutte. La réaction est suivie par CCM (éluant : CH2Cl2/MeOH, 9/1) . On laisse refroidir le mélange réactionnel jusqu'à température ambiante. La réaction est laissée agiter à cette température pendant 18 heures pour fournir le brut après evaporation du solvant. Celui-ci est purifié sur colonne flash (support : silice 6-35 μm, h=20 cm, d=4 cm ; conditionnement : dichlorométhane ; éluant : dichloromé- thane/méthanol, 9/1) pour fournir 50 mg de 5,6-dihydro- 5, 6-dioxo-4- (méthylamino) napht- [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2- a]pyridine sous forme de cristaux violets. Rdt : 13 % F : > 260°C
Rf : 0,6 (CH2Cl2/Méthanol, 9/1) SM (APcI+) : m/z 278 (M+) RMN du "H (CD2C12, 270 MHz) : δ (ppm) 9,78 (bs, 1H, NH)
9,22 (d, 1H, H-8, JHβ.H9= 6, 93Hz) 7,85 (d, 1H, H-l, JΛ^= 7, 91Hz) 7,78 - 7,46 (m, 3H, H-2, H-10, H-ll) 7,14 (t, 1H, H-9 H8_H9= 6, 92Hz) 6,92 (d, 1H, H-3, Jm_m= 7,92Hz) 3,08 (d, 3H, N-ÇH^ J^^≈ 5,44Hz) RMN du 13C (CD2C13, 67,5 MHz) : δ (pp )
136,9 (1C, C-2)
131.7 (1C, C-10) 129,0 (1C, C-ll)
118,2 (1C, C-8) 116,1 (1C, C-9) 115,9 (1C, C-3)
113.8 (1C, C-l) 29,8 (1C, CH3)
IR (KBr) : v (cm1) 3510 (NH) , 1620 (C=0)
Exemple 5 5, 6-dihvdro-2-diméthylamino-5, 6-dioxo-napht- [1' ,2' ;4, 51 -imidazo[1,2-alpyridine ou
5, 6-dihydro-3-diméthylamino-5, 6-dioxo-napht- [1' ,2 ' ;4,51 -imidazo[1,2-al yridine
A 150 mg (0,57 mmole, 1 éq) de 5, 6-dihydro-5 , 6- dioxo-2-nitronapht [1 ' , 2 ' : 4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine ou de 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-3-nitronapht [1 ' ,2 ' :4, 5] imidazo [1, 2- a]pyridine en suspension dans 40 ml d'ethanol sec sous argon à -5°C, on ajoute goutte-à-goutte 65 mg (1,77 éq) de NaBH3CN, 85 μl (2,65 éq) d'acide acétique et 55 μl (3,34 éq) de formaldéhyde à 37% dans l'eau. Après retour à température ambiante sur une durée de 4 heures, le solvant est évaporé à sec pour donner 320 mg d'un mélange brut vert. Celui-ci est ensuite purifié sur colonne flash (support : silice 6-35 μm, h=7 cm, d=5 cm ; éluant : di- chlorométhane/méthanol ; 99/1) pour fournir 32 mg de 5,6- dihydro-2-diméthylamino-5, 6-dioxo-napht [1' ,2' :4,5]- imidazo[l, 2-a]pyridine ou 5, 6-dihydro-3-diméthylamino- 5, 6-dioxo-napht- [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine, sous forme de cristaux carmins. Rdt : 60 % F : 258-260°C
Rf : 0,6 (CH2Cl2/MeOH, 9/1)
SM (APcI +) : m/z 292 (M+H) +
RMN du XH (CDC13, 270 MHz) : δ (ppm) 9,33 (d, 1H, H-8, JH8.H9 = 6,6Hz)
8,04 (d, 1H, H-l ou H-4, JH1.œ ou J^ = 8,8Hz)
7,82 (d, 1H, H-ll, JHX0.H11= 8,7Hz)
7,60 (syst,AB, 1H, H-10, JH10.H11 ≈ 8,7Hz, JH9.H10 ≈ 7,5Hz)
7,42 (d, 1H, H-l ou H-4, JH1.H3 ou JH2.H4 = 2,9Hz) 7,17 (syst,AB, 1H, H-9, JH8.H9 = 6,6Hz, JH9.H10 = 7,1Hz)
6,64 (dd, 1H, H-2 ou H-3, JH1.H2 ou JH3.H4 = 8 , 7Hz , JH1_H3 ou JH2-H. =2,4HZ)
3,23 (s, 6H, -N(CH3)2)
RMN du 13C (CDC13, 67,5 MHz) : δ (ppm) 179,7 (IC, C-5)
170,3 (IC, C-6a)
154,9 (IC, C-2 ou C-3, porteur du diméthylamino)
154.3 (IC, C-12a)
150.1 (IC, C-lla) 133,6 (IC, C-10)
133.4 (IC, C-4a) 131,8 (IC, C-8)
129.2 (IC, C-l ou C-4) 119,4 (IC, C-12b) 118,2 (IC, C-ll)
116,6 (IC, C-9)
112,2 (IC, C-2 ou C-3, en α du diméthylamino)
107,2 (IC, C-l ou C-4)
40,3 (2C, -N(CH3)2) IR (KBr) : v (cm"1)
1638 (C=0)
Exemple 6
A--_τtfi_rιo-9-chloro-5.6-dihvdro-5,6-dioxo- τιanht \1' .2 ' ;4.51 imidazor .2-a _ yridine ΛVO 98/56374
PCT/FR98/01143
14
A une suspension de 1,00 g (3,0 mmoles, 1,0 éq) de 9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-4-nitronapht [1 ' ,2 ' :4, 5]- imidazo- [1, 2-a]pyridine (décrit dans le brevet français : n° de dépôt : 95 14684) dans 150 ml d'ethanol, on ajoute une quantité catalytique de palladium sur charbon à 10 %. Le mélange réactionnel est porté à reflux puis on ajoute 0,28 ml (5,8 mmoles, 1,9 éq) d'hydrazine, en quatre fois, toutes les 30 minutes, pendant 2,5 heures. La suspension passe de l'orange au bordeaux. Après refroidissement, le précipité bordeaux, est filtré, lavé à l'éthanol puis au dichlorométhane. On obtient après filtration sur micropores 447 mg de 4-amino-9-chloro-5, 6-dihydro-5 , 6- dioxonapht [1 ' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux bordeaux. Rdt : 45 %
F : > 260 °C
Rf : 0,15 (CH3CN/H20, 50/50)
SM (APcI+) : m/z 298 (M+H)*
RMN du 'H (CDC13, 270 MHz) s δ (ppm) 9,44 (d, 1H, H-8, JH8.H10= 2,0 Hz)
7,93 (d, 1H, H-l, JH1.K2= 6,9 Hz)
7,90 (d, 1H, H-ll, JH11.H10= 9,8 Hz)
7,63 (dd, 1H, H-10, JH10.H8= 2,0 Hz, JH10.H11= 9,4 Hz)
7,51 (dd, 1H, H-2, J^≈ 6,9 Hz, JH2.K3= 8,4 Hz) 7,22 (d, 1H, H-3, JH3.H2=9,8 Hz)
IR (KBr) : v (cm1)
3297 (NHJ , 1617 (C=0) , 1587 (C=N) ,
Exemple 7 9-chloro-5, 6-dihvdro-5, 6-dioxo-4- (méthylamino) - napht [1 ' ,2 ' 14, 51 imidazo[1.2-alpyridine
A une solution de 2,71 g de 4-amino-9-chloro-5, 6- dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine (9,10 mmoles, 1 éq) dans 400 ml d'ethanol absolu sous ar- gon, à -20°C on ajoute 1,10 g de cyanoborohydrure de so- dium (17,50 mmoles, 1,9 éq) puis 1,8 ml d'acide acétique (31,50 mmoles, 3,5 éq) et 1,2 ml de formaldéhyde à 37 % dans l'eau (43,00 mmoles, 4,7 éq) goutte-à-goutte. La réaction est suivie par CCM (éluant : CH2Cl2/AcOEt, 96/04) . Après la fin de l'addition du dernier réactif, on laisse remonter le mélange réactionnel jusqu'à température ambiante. Après 8 heures de réaction, le milieu est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient un produit brut qui est purifié sur cake (support : silice 6-35 μm, h=20 cm, d=6 cm ; éluant : di- chlorométhane/acétate d'éthyle, 99,5/0,5) pour fournir 141 mg de 9-chloro-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-4- (méthylamino) - napht [1 ' , 2 ' : 4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux violets. Rdt : 5 %
F : > 260°C
Rf : 0,45 (CH2C acétate d'éthyle, 96/4)
SM (APcI-) m/z 311 (M")
RMN du 'H (CDC1J : δ (ppm) 9,94 (bs, 1H, NH)
9,34 (s, 1H, H-8)
7,73 (d, 1H, H-ll, JH11.H10= 9, 55Hz)
7,57-7,49 (m, 2H, H-10, H-l)
7,30 (t, 1H, H-2) 6,93 (d, 1H, H-3, ^≈ 7,89Hz)
3,20 (d, 3H, N-ÇH^ J^.^≈ Hz)
IR (KBr) : V (cm-1)
1726 (C=0)
Exemple 8
9-bromo-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-l-méthoxynapht- [1 ' .2 ' ; 4.5"]imidazo[l, 2 -a"| -pyridine ou
9-bromo-5 , 6-dihydro-5.6-dioxo-4-méthoχynapht- [1 ' .2 ' t4.5limidazori.2 -a] -pyridine A une suspension de 2,00 g (5,78 mmoles, 1 éq) de 2 , 3-dibromo-l, 4-dihydro-5-méthoxy-l, 4-dioxo-naphtalène (décrit dans le brevet français : n° de dépôt : 95 14684) dans 200 ml d'ethanol, sont ajoutés 1,10 g (6,36 mmoles, 1,1 éq) de 2-amino-5-bromo pyridine. Ce mélange est porté au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement jusqu'à température ambiante, l'éthanol est éliminé par evaporation sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur colonne flash (support : silice 6-35 μm ; conditionnement : CH2C12/Heptane, 90/10 ; éluant : gradient CH2Cl2/AcOEt, 100/0 à 40/60) pour fournir 0,42 g de 9- bromo-5, 6-dihydro-5 , 6-dioxo-l-méthoxy-napht[l ' , 2 ' : 4,5]- imidazo[l, 2-a]pyridine ou 9-bromo-5, 6-dihydro-5 , 6-dioxo-4- méthoxy-napht[l ' , 2 ' : 4 , 5]imidazo[l, 2-a]pyridine sous forme de cristaux bordeaux foncé. Rdt : 20,3 %
F : > 260°C
Rf : 0,20 (CH2Cl2/AcOEt, 60/40)
S, M, (APσl-) : m/z 359 (M-)
RMN du "H (CD2C12, 270 MHz) : δ (ppm) 9,51 (m, 1H, H-8)
7,71 (m, 3H, H-ll, H-10, H-l ou H-4)
7,50 (dd, 1H, H-2, J^-^ # JM-H1 = 2,94 Hz)
7,31 (d, 1H, H-3, JH3-H2 = 2,93 Hz)
4,05 (s, 3H, ÇHjO en 1 ou 4) IR (KBr) : v (cm"1)
3092, 2921 (C-H) ; 1637 (C=N) ; 1579 (C-C)
Exemple 9
9-chloro-5 , 6-dihvdro-5 , 6-dioxo-l-méthoχy-napht- [1 ' .2 ' 14.5~|imidazo[l .2 -a")pyridine ou
9-chloro-5 , 6-dihydro-5.6-dioxo-4-méthoxy-napht- [1 ' , 2 ' : 4 , 5]imidazo[l .2 -aloyridine
A une suspension de 2,00 g (5,78 mmoles, 1 éq) de 2 , 3-dibromo-l, 4-dihydro-l, 4-dioxo-5-méthoxynaphtalène (décrit dans le brevet français : n° de dépôt : 95 14684) dans 310 ml de methoxyéthanol, sont ajoutés 1,48 g (11,50 mmoles, 2 éq) de 2-amino-5-chloro-pyridine. Ce mélange est porté au reflux pendant 5 heures puis agité à température ambiante pendant 18 heures . Le methoxyéthanol est éliminé par evaporation sous pression réduite. Le produit brut est purifié sur deux cakes successifs (le 1er cake fournit 0,80 g de 9-chloro-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-l- méthoxy-napht[l ' , 2 ' :4, 5]imidazo[l, 2-a]pyridine ou 9-chloro- 5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-4-méthoxy-napht[l ' , 2 ' : 4 , 5]imidazo- [1, 2-a]pyridine, support : silice 6-35 μm, hauteur=17 cm, diamètre=4,8 cm ; conditionnement : CH2Cl2/AcOEt , 90/10 ; éluant : gradient CH2Cl2/AcOEt, 90/10 à 0/100) (2*" cake, support : silice 6-35 μm, hauteur≈lδ cm, diamètre=4,8 cm ; conditionnement : CH2Cl2/AcOEt, 90/10 ; éluant : gra- dient CH2Cl2/AcOEt, 85/15 à 0/100) . Après filtration sur micropores 0,30 g de 9-chloro-5, 6-dihydro-5 , 6-dioxo-l- méthoxynapht[l ' , 2 ' :4, 5]imidazo[l, 2-a]pyridine ou 9-chloro- 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-4-méthoxynapht[l ' ,2' : 4, 5]imidazo[l, 2- a]pyridine sont obtenus sous forme de cristaux rouge orange.
Rdt : 44%
F : > 260°C
Rf : 0,12 (CH2Cl2/AcOEt, 50/50)
S, , (APcI*) : m/z 313-315 (M+H) + S, M, (APcl") : m/z 312-314 (M)"
RMN du XH (CD2Cla, 270 MHz) : δ (ppm)
9,42 (d, 1H, H-8, JH8-H10 = 2,14 Hz)
7,82 (d, 1H, H-ll, JH10-H11 = 9,46 Hz)
7,78 (d, 1H, H-l ou H-4, J^ ou JH3.H1=7,93 Hz)) 7,61 (dd, 1H, H-10, JH8-H10 = 2,13 Hz, JH10-H11 = 9,46 Hz)
7,50 (dd, 1H, H-2 ou H-3 en β du OCH3, JH2-H3 = 8,54 Hz, JH1-M ou J^≈ 7,78 Hz)
7,33 (dd, 1H, H-3 ou H-2 en α du OCH3, J^-^ = 8,54 Hz, JK1-H3 ou J∞-M= 1,22 Hz) 4,05 (s, 3H, OÇΑ_ en 1 ou 4) RMN du "C (CDC13, 67,5 MHz) : δ (ppm)
182,13 (IC, C=0)
167,75 (IC, C-6a)
158,13 (IC, C-l ou C-4) porteur du méthoxy 148,71 (IC, C-lla)
133,24 (IC, C-10)
132,98 (IC, C-4a ou C-12b)
132 , 21 ( IC , C-2 ou C-3 ) en β du 0CH3
126,96 (IC, C-8) 125,47 (IC, C-9)
123 , 85 ( IC , C-l ou C-4 ) en γ du OCH3
119 , 50 ( IC , C-2 ou C-3 ) en α du 0CH3
119 , 09 ( IC , C-ll )
57 , 20 ( IC , 0-ÇH3 en 1 ou 4 ) IR (KBr) : v (cm"1)
1640 (C=0)
Exemples 10 et 11
9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-2-méthoxynapht- [1' ,2' ;4,5]imidazo[l,2-a]pyridine et
9-chloro-5, 6-dihvdro-5, 6-dioxo-3-méthoxynapht- [1' ,2' ;4,5]imidazo[l,2-a]pyridine
A une suspension de 2,30 g (6,30 mmoles, 1 éq) de 2,3-dibromo-l, 4-dihydro-l, 4-dioxo-6-méthoxynaphtalène dans 200 ml d' isopropanol, sont ajoutés 1,30 g (9,97 mmoles, 1,5 éq) de 2-amino-5-chloro-pyridine. Ce mélange est porté au reflux pendant 55 heures. Puis 100 ml d'ethanol sont ajoutés au milieu réactionnel maintenu au reflux pendant encore 137 heures. Après retour à température am- biante, le précipité qui s'est formé est filtré sur frit- té et lavé à l'eau et l'heptane. Le produit brut est purifié sur cake (support : silice 6-35 μm, hauteur=17 cm, diamètre=4,8 cm ; conditionnement : CH2Cl2/Ac0Et, 90/10 ; éluant : gradient CH2Cl2/Ac0Et, 100/0 à 50/50). 0,60 g du mélange de 9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-2-méthoxy- napht[l' ,2 ' : 4, 5]imidazo[l,2-a]pyridine et de 9-chloro-5, 6- dihydro-5, 6-dioxo-3-méthoxy-napht[l ' ,2' : 4, 5]imidazo[l, 2-a]- pyridine sont obtenus sous forme de cristaux rouge orange (ratio : 62/38) . Rdt : 29 %
Produit le moins polaire
L'isomère est purifié par trois recristallisations successives dans l'acide acétique, puis lavage à l'eau et filtration sur micropores. F : > 260°C
Rf : 0,62 (CH2Cl2/Me0H, 95/5)
HPLC : Colonne Nucleosil 100-5C18, i.d.=4,6 mm, 1=250 mm, Eluant : Méthanol/Eau, 75/25, débit : 1 ml/min, TR=27,5 min S.M. (APcI*) : m/z 313-315 (M+Hj
RMN du "H (CDaCl2, 270 MHz) : δ (ppm)
9,32 (d, 1H, H-8, JH8-H10 = 2,14 Hz)
8,07 (d, 1H, H-l ou H-4, en β du méthoxy, JHl-H2 ou JH3-H< = 8,85 Hz) 7,76 (d, 1H, H-ll, JH10-H11 = 9,76 Hz)
7,66 (d, 1H, H-l ou H-4, en α du méthoxy, JH2-H4 ou,
JH1-H3 = 2,44 Hz)
7,61 (dd, 1H, H-10, JH8-H10 = 2,13 Hz, JH10-H11 = 9,46 Hz)
7,00 (dd, 1H, H-2 ou H-3 , en α du 0CH3, J^-^ ou JH3-H. = 8,85 Hz, JH2-H4 ou J,,,-^ = 2,44 Hz)
RMN du 13C (CDC13, 67,5 MHz) : δ (ppm)
165,55 (IC, C-2 ou C-3, porteur du méthoxy)
133,51 (IC, C-4a ou C-12b) 133,11 (IC, C-l ou C-4, en β du méthoxy)
132,93 (IC, C-10)
126,80 (IC, C-8)
124,92 (IC, C-9)
118,28 (IC, C-ll) 116,78 (IC, C-2 ou C-3, en α du méthoxy) 109,18 (IC, C-lou C-4 en α du OCH3) 55,99 (IC, 0-ÇH3) IR (KBr) : v (cm1)
1646 (C=0) , 1596 (C-Car) Produit le plus polaire (non séparé du produit le moins polaire)
Rf : 0,62 (CH2Cl2/MeOH, 95/5)
HPLC : Colonne Nucleosil 100-5C18, i.d.=4,6 mm, 1=250 mm, Eluant : Méthanol/Eau, 75/25, débit : 1 ml/min, TR = 26,3 min
S.M.(APd*) : m/z 313-315 (M+H0 RMN du XH (CDC13, 270 MHz) : δ (ppm) 9,32 (d, IH, H-8, JH8-H10 = 2,07 Hz)
8,07 (d, IH, H-l ou H-4, en β du méthoxy, JH1-H2 ou JH3-H4 = 8,30 Hz)
7,71 (d, IH, H-ll, JH10-H11 = 9,55 Hz) 7,63 (m, IH, H-l ou H-4, en α du méthoxy) 7,57 (dd, IH, H-10, JH8-H10 = 2,08 Hz, JH10-H11 = 9,55 Hz) 7,21 (dd, IH, H-2 ou H-3, en α du méthoxy, JH1-H2 ou JH3-H, = 8,31 Hz, Ja-M ou JH1-H3 = 2,50 Hz)
3,93 (s, 3H, OCH..)
RMN du "C (CDC13, 67,5 MHz) : δ (ppm) 180,11 (IC, C-5 ou C-6) 167,31 (IC, C-6a) 162,23 (IC, C-2 ou C-3, porteur du méthoxy) 155,16 (IC, C-12a) 148,19 (IC, C-lla) 133,67 (IC, C-4a ou C-12b) 133,10 (IC, C-10) 127,10 (IC, C-lou C-4, en β du méthoxy) 126,99 (IC, C-8) 124,90 (IC, C-9)
122,04 (IC, C-2 ou C-3, en α du méthoxy) 118,27 (IC, C-l ou C-4, en α du méthoxy) 114,65 (IC, C-ll) 56,11 (IC, 0-ÇH3)
Exemple 12
9-chloro-5 , 6-dihvdro-5 , 6-dioxo-l-hvdroxynapht- fl ' .2 ' 14 , 5 imidazori .2-a]pyridine ou
9-chloro-5.6-dihvdro-5, 6-dioxo-4-hydroxynapht- [1' , 2 ' ;4.5]imidazo[l, 2-a]pyridine
A une solution de 200 mg (0,64 mmole, 1 éq) de 5,6- dihydro-5, 6-dioxo-l-méthoxy-napht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2- a]pyridine ou 5, 6-dihydro-5 , 6-dioxo-4-méthoxy-napht- [l',2' : 4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine dans 120 ml de chloroforme on ajoute à température ambiante 427 mg (3,2 mmoles, 5 éq) de chlorure d'aluminium. Après 15 heures de reflux (76°C) , et retour à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur 100 ml d'eau glacée. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est réextraite avec 200 ml de dichlorométhane.
Les phases organiques après avoir été réunies sont lavées avec 200 ml d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec. On obtient ainsi 150 mg de solide rouge-brun qui sont purifiés sur cake de silice (silice : 6-35 μm, 0 : 5 cm, h : 10 cm, conditionnement : CH2Cl2/AcOEt, 1/1 ; éluant CH2Cl2/AcOEt , 1/1) . Après lavage à l'eau et à l'éther de pétrole , 45 mg de 9- chloro-5 , 6-dihydro-5 , 6-dioxo-l-hydroxy-napht[l ' , 2 ' : 4 , 5]- imidazo[l,2-a]pyridine ou 9-chloro-5, 6-dihydro-5 , 6-dioxo- 4-hydroxy-napht[l' , 2 ' :4, 5]imidazo[l, 2-a]pyridine sont obtenus sous forme de cristaux orange rouge. Rdt : 23 % F : > 260°C
Rf : 0,18 (CH2Cl2/MeOH, 20/80) S.M.(APcI+) : m/z 298/300 (M+Hj RMN du XH (270 MHz, CDC13) : δ (ppm) 10,64 (s, IH, OH en 1 ou 4) 9,37 (d, IH, H-8, JH8-H10 = 1,83 Hz)
7,77 (d, IH, H-ll, JH10-H11 = 9,46 Hz )
7,73 (dd, IH, H-l ou H-4, J,,.-^ ou „_„_, = 7,63 Hz, JH1-H3 ou «-.-« = 0,91 Hz) 7,67 (dd, IH, H-10, JHl0-κll = 9,46 Hz, JH8-H10 = 1,83 Hz)
7,43 (t, IH, H-2 ou H-3 en β du OH, JH1-H2 ou H3_H4 #JH2-H3 = 7,63 Hz)
7,27 (dd, IH, H-3 ou H-2 en α du OH, J^-,., = 7,63 Hz,
JH1~H3 OU H2-H4 = °' 91 Hz) IR (KBr) : V (cm"1)
1633 (C=0) , 1584 (C-Car)
Exemple 13
5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-10-méthoxynapht [1 ' , 2 ' ;4, 51 imi- dazo[1,2-alpyridine
5,58 g de 2 , 3-dichloro-l, 4-dihydro-l, 4-dioxo- naphtalène (24,60 mmoles ; 1,0 éq) et 3,66 g de 2-amino- 4-méthoxypyridine (29,50 mmoles ; 1,2 éq) sont mis en solution dans 250 ml d'ethanol. Après 48 heures de reflux, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritte et purifié sur colonne flash (support : silice 6-35 μm, éluant : Dichlorométhane/Méthanol, 100/0 à 90/10) pour fournir après evaporation des solvants 0,98 g de 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-10- méthoxy-napht [1' , 2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux rouges .
Rdt : 14,3 %
F : > 260°C
Rf : 0,66 (Dichlorométhane/Méthanol, 90/10) SM (APCI+) : m/z 279 (M+Hj
RMN "H (CD2Cla, 270 MHz) : δ (ppm)
9,06 (d, IH, H-8, JH8.H9= 7,32 Hz)
8,12 (dd, IH, H-l, JΛ1B= 7,63 Hz ; JM= 1,22 Hz)
8,06 (dd, IH, H-4, JM_m= 7,63 Hz ; JH4.K= 1,53 Hz) 7,69 (dt, IH, H-2, J^≈ JH2.H1= 7,63 Hz, Jn_m= 1,22 Hz) 7,51 (dt, IH, H-3, JH3_„,= ^.^≈ 7,63 Hz, Jβ_H1= 1,53 Hz) 7,14 (d, IH, H-ll, JH11.„9= 2,44 Hz) 6,86 (dd, IH, H-9, JH9.H8= 7,32 Hz, JH9.H11= 2,44 Hz) 3,98 (s, 3H, CH3) 1R : v (cm*1)
1645, 1622 (C=0)
Exemple 14
5,6-dihydro-5,6-dioxo-ll-méthoxynapht [l'2# ;4,51 - imidazo [1.2-alpyridine
2,36 g (10 mmoles, 1 éq) de 2 , 3-dichloro-l, 4- dihydro-1, 4-dioxo-naphtalène et 1,29 g (10 mmoles, 1 éq) de 2-amino-3-méthoxypyridine sont mis en solution dans 150 ml d'ethanol. Après 19 heures de reflux, le mélange réactionnel est évaporé sous vide et on obtient 3,68 g d'une poudre rouge foncée qui est purifié sur cake (support : silice 6-35 μm, h = 22 cm, d = 5 cm ; conditionnement : dichlorométhane ; éluant : dichlorométhane) . La seconde fraction fournit 0,70 g de 5,6 dihydro-5, 6- dioxo-11-méthoxynapht [l'2 ' : 4, 5] imidazo [1, 2-a] -pyridine sous forme de cristaux oranges.
Rdt : 25%
F : > 300°C
Rf : 0,82 (dichlorométhane/méthanol, 98/2) SM (APCI+) : m/z 279 (M+H)*
RMN du XH (CDC13, 270 MHz) : δ (ppm)
8,95 (d, IH, H-8, JH8.H9= 6,60Hz)
8,34 (d, IH, H-l, JH1.H2= 7,80Hz)
8,14 (dd, IH, H-4, JH3.H4= 7,80Hz, J4.œ= 1,20Hz) 7,70 (dt, IH, H-2, J^≈ J^≈ 7,80 Hz, J^≈ 1,20Hz)
7,52 (dt, IH, H-3, J^≈ J ,m= 7,80 Hz, J^≈ 1,20Hz)
7.13 (dd, IH, H-9, JH9_H8≈ 6,60 Hz, JH9.H10= 7,80 Hz) 6,98 (d, IH, H-10, JH10.H9= 7,80Hz)
13 RMN d "C (CDC1,, 67,5 MHz) : δ (ppm) 182,37 (IC, C-5)
168,21 (IC, C-6a)
153,34 (IC, C-12a)
149,67 (IC, C-ll) 144,38 (IC, C-lla)
135,73 (IC, C-2)
131,91, 131,08 (2C, C-4a, C-12b)
130,98 (IC, C-3)
130,53 (IC, C-4) 125,35 (IC, C-l)
121,90 (IC, C-8)
117,29 (IC, C-9)
109,10 (IC, C-10)
56,49 (IC, OCH3) IR (KBr) : v (cm"1) :
1646 (C=0)
Exemple 15
5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-10-hydroxynapht [1 ' 2 ' ;4, 51 - imidazo [1, 2-al -pyridine
Après mise au préalable du montage sous argon, on chauffe au reflux un mélange contenant 2,49 g (18,7 mmoles, 10 éq) de chlorure d'aluminium, 0,52 g (1,87 mmole, 1 éq) de 5,6 dihydro-5, 6-dioxo-10-méthoxynapht- [l'2 ' :4, 5] imidazo[l, 2-a]pyridine dans 150 ml de chloroforme anhydre. Après 2 heures et 45 minutes de reflux, on laisse refroidir puis on verse le milieu réactionnel dans 400 ml d'eau distillée glacée. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 250 ml de dichlorométhane. Un précipité apparaît dans la phase aqueuse. Celui-ci est filtré sur fritte et séché sous vide. On obtient 482 mg d'une poudre rouge de 5,6 dihydro-5, 6-dioxo-10-hydroxynapht [1' 2 ' :4, 5] - imidazo [1, 2-a] -pyridine. Rdt : 97,6 % F : > 260°C Rf : 0,52 (dichlorométhane/méthanol, proportion 90/10)
SM (APcI+) : m/z 265 (M+H)+
RMN du ^ (DMSO-ds, 270 MHz) : δ (ppm)
11,63 (s, IH, OH)
9,06 (d, IH, H-8, JH9_H8 = 6,65 Hz)
8,09 (d, IH, H-l, JH1.E= 7,48 Hz)
8,01 (d, IH, H-4, JH3.H4= 7,47 Hz)
7,82 (t, IH, H-2, JH2.H1= JH2.H3= 7,47 Hz)
7,64 (t, IH, H-3, JH2.H3= JH4.H3= 7,48 Hz)
7,16 (s, IH, H-ll)
7,05 (d, IH, H-9, JH8_H9= 7,05 Hz)
RMN du "C (DMSO-d6, 67,5 MHz) : δ (ppm)
182,20 (IC, C-5)
165,14 (IC, C-6a)
161,87 (IC, C-10)
153,99 (IC, Cquat)
152,52 (IC, Cquat)
135,01 (IC, C-2)
131,25 ,130,92 (2C, Cquat)
130,57 (IC, C-3)
129,87 (IC, C-4)
128,98 (IC, C-8)
124,04 (IC, C-l)
119,86 (IC, Cquat)
110,20 (IC, C-9 ou C-ll)
99,79 (IC, C-9 ou C-ll)
IR (KBr) : v (cm1)
3424 (OH) ; 1660, 1621 (C=0)
Exemple 16
5.6-dihydro-5, 6-dioxo-11-hydroxynapht[ '2 ' 14.51 - imidazo[1,2-alpyridine
Après mise au préalable du montage sous argon, on chauffe au reflux un mélange contenant 1,44 g (4,5 mmo- les, 2,5 éq) de chlorure d'aluminium dans 20 ml de chloroforme anhydre. On additionne ensuite une solution de 0,5 g (1,80 mmole, 1 éq) de 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-ll- méthoxynapht [l'2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine dans 70 ml de chloroforme anhydre. Après 3 heures de reflux, on laisse refroidir puis on verse le milieu réactionnel dans 500 ml d'eau distillée glacée. La phase aqueuse est extraite par 4 litres de dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium et evaporation sous vide du solvant, on purifie le résidu sur cake (support : silice 6-35 μm, h = 15 cm, d = 5 cm ; conditionnement : dichlorométhane ; éluant : dichlorométhane puis CH2Cl2/MeOH 99/1) . On obtient 192 mg d'une poudre rouge de 5, 6-dihydro-5 , 6-dioxo- 11-hydroxynapht- [l'2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine. Rdt : 40,4 %
F : > 260°C
Rf : 0,37 (dichlorométhane/méthanol, proportion 90/10)
SM (APCI+) : m/z 265 (M+H)* RMN du 'H (DMSO-d6, 270 MHz) : δ (ppm)
11,23 (s, IH, OH)
8,75 (d, IH, H-8, JH8.H9= 5,40Hz)
8,12 (d, IH, H-l, JM= 7, 48Hz)
7,97 (d, IH, H-4, JH3.H4= 7, 89Hz) 7,78 (dd, IH, H-2, J^≈ 7,48 Hz, Jtt2_m= 7,05 Hz )
7,58 (dd, IH, H-3, JH2.ω= 7,06 Hz ; JH4.H3= 7,48 Hz )
7,21 (dd, IH, H-9, JH9.H8= 6,23 Hz, JH9.H10= 6,65 Hz)
7,07 (d, IH, H-10, JH10.H9= 7,89 Hz)
RMN du 13C (DMF-d,, 67,5 MHz) : δ (ppm) 181,45 (IC, C-5)
166,78 (IC, C-6a)
151,16 (IC, C-12a)
147,48 (IC, C-ll)
143,57 (IC, C-lla) 134,71 (IC, C-2) 131,48, 130,69 (2C, C-4a, C-12b) 129,97 (IC, C-3)
128.68 (IC, C-4)
123.69 (IC, C-l) 119,55 (IC, C-8) 117,77 (IC, C-9) 113,40 (IC, C-10) IR (KBr) : v (cm1) 3443 (OH) ; 1639 (C≈O)
Exemple 17
5.6-dihydro-5.6-dioxo-ll- nitronapht[1 ' .2 ' ;4, 51 imidazo- [1,2-al -pyridine
A une suspension de 5 g (22 mmoles ; 1,0 éq) de 2,3- dichloro-1, 4-dihydro-l, 4-dioxonaphtalène dans 150 ml de 2- méthoxy-1-éthanol, on ajoute 6,12 g (44 mmoles, 2 éq) de 2-amino-3-nitropyridine. Le mélange réactionnel est porté au reflux du solvant pendant 72 heures puis ramené à température ambiante. Le précipité beige-orangé formé est filtré et lavé abondamment à l'éthanol puis à l'heptane. Le solide obtenu est purifié par chromatographie flash sur colonne de gel de silice (support : silice 6-35 μm ; 0 8,5 cm ; h 35 cm ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 95/5 , puis 50/50 après 5 1 d'élution). On obtient 4,38 g de 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-11- nitronapht [1' ,2' :4, 5] imidazo[l, 2-a] -pyridine sous forme de cristaux rouge-orangé. Rdt : 68% F : > 260°C Rf : 0,63 (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) SM (JVPcI-) : m/z 293 (M-) RMN du "H (CDaCla, 270 MHz) : δ (ppm) 9,51 (dd, IH, H-8, JH8_H9»6 , 55Hz, JH8.H10=1, 22Hz) 8,46 (dd, IH, H-10, JM.HM=7, 94Hz, JM^αo=l,22Hz) 8,29 (dd, IH, H-l, JH1.ffi=7, 63Hz, Λ→B=1, 22Hz) 8,09 (dd, IH, H-4, Jω.H4=7 , 63Hz, JB^=l,22Hz) 7,74 (td, IH, H-2, JM=JHMD=7,63Hz, JH2^l4=l,22Hz) 7,56(td, IH, H-3, JM^=JH,^=7,63Hz, JH1.ω=l, 22Hz) 7,30 (dd, IH, H-9, JH9.„10=7,94Hz, JH8.H9>>6 , 55Hz) IR (KBr) : v (cm1)
1657 (C=0), 1643 (C=0) , 1595 (C=N) , 1519 (NOJ , 1296 (C-N02) , 1269 (C-N02)
Exemple 18 l-amino-5, 6-dihvdro-5, 6-dioxonapht [l',2';4.51- imidazo[1.2-al -pyridine
A une suspension de 1,2 g (4,09 mmoles ; 1,0 éq) de 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-ll-nitronapht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2- a]pyridine dans 60 ml d'ethanol absolu, on ajoute 24 mg (2 % m/m) de palladium sur charbon (10 % Pd) . Le montage est placé sous atmosphère d'hydrogène puis la suspension est agitée à température ambiante pendant 2 heures 45 minutes. Le montage est alors purgé à l'argon et la suspension violette obtenue est filtrée sur célite. Le solide est lavé par 3 1 d'ethanol à chaud puis par 50 ml de diméthylforma- mide. Le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient 1,077 g d'un composé violet qui est purifié par deux chromatographies flash successives sur colonne de gel de silice (support : silice 6-35 μm ; 0 5 cm ; h 25 cm ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 90/10 puis 50/50) , puis par passage sur cake de gel de silice (support : silice 6-35 μm ; 0 5 cm ; h 20 cm ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 90/10 puis 80/20), pour fournir 0,435 g de ll-amino-5, 6-dihydro-5, 6- dioxonapht [1' ,2' :4, 5] -imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux violets. Rdt : 100 % F : > 260°C
Rf : 0,45 (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) SM (APC1+) : m/z 264 (M+H) + SM (APcX-) : m/z 263 (M)"
RMN du "H (DMSO-d,, 270 MHz) : δ (ppm)
8,51 (d, IH, H-8, JH8.H9=7,63Hz)
8,11 (d, IH, H-l, .1,^=7,63^) 7,97 (d, IH, H-4, Jω.H4=7 , 63Hz)
7,78 (t, IH, H-2, JH1.H2=JH2.H3=7,63Hz) 7,13 (t, IH, H-9, JH9.H10=JH8.H9=7,63Hz) 6,81 (d, IH, H-10, JH9.H10=7 , 63Hz) 6,24 (s, 2H, NHJ
1R (KBr) : v (cm"1)
3480 (NH2) , 3335 (NH2) , 1683 (C=0) , 1648 (C=0) , 1603 (C=N)
Exemple 19
5, 6-dihydro-ll-diméthylamino-5, 6-dioxonapht- [lf .2 ' ;4.51 imidazo- [1,2-alpyridine
A une suspension de 1,0 g (3,4 mmoles ; 1,0 éq) de 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-ll-nitronapht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2- a]pyridine dans 60 ml d'ethanol absolu, on ajoute 0,1 g
(10 % m/m) de palladium sur charbon (10 % Pd) . Le montage est placé sous atmosphère d'hydrogène puis la suspension est agitée à température ambiante pendant 3 , 5 heures . Le montage est alors purgé à 1 ' argon et la solution violette obtenue est refroidie à 0°C. On additionne successivement : 1,3 ml de formaldéhyde (solution à 37 % dans l'eau ; 17,0 mmoles ; 5,0 éq) , 0,4 ml d'acide acétique glacial (6,8 mmoles ; 2,0 éq) et 1,28 g de cyanoborohydrure de sodium (20,5 mmoles ; 6,0 éq) . Après 15 minutes d'agitation à 0°C, la solution est ramenée à température ambiante puis filtrée sur célite. Le solide est lavé par 200 ml d'ethanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et la pâte verte obtenue est reprise dans 200 ml de dichlorométhane et 200 ml d'eau. Après 30 minutes d'agitation vigou- reuse puis séparation des phases, la phase organique est lavée par 3x200 ml d'eau. Les phases aqueuses réunies sont extraites par 5x50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont ensuite concentrées sous pression réduite. Le solide violet obtenu est purifié par passage sur cake de gel de silice (support : silice 6-35 μm ; 0 5 cm ; h 22 cm ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 98/2). On obtient 400 mg de 5, 6-dihydro-11-diméthylamino- 5,6-dioxo-napht[l' ,2' : 4, 5] -imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux violets. Rdt : 40 %
F : > 260°C
Rf : 0,6 (dichlorométhane/ cétate d'éthyle, 90/10)
SM (APCI+) : m/z 292 (M+H)*
RMN du "H (CDaCla, 270 MHz) : δ (ppm) 8,73 (dd, IH, H-8, JH8.H9=6 , 41Hz , JH8.H10=0 , 92Hz)
8,13 (ddd, IH, H-l, JH1.„2=7 , 63Hz, JH1.ω=l, 22Hz, JH1. H4=0,61Hz)
8,00 (ddd, IH, H-4, J^.^7 , 63Hz, J^.^l, 22Hz, JH1. H4=0,61Hz) 7,63 (td, IH, H-2, JH1.H2=J„_.H3=7 , 63Hz, J^≈l, 22Hz)
7,43 (td, IH, H-3, JH2.H3=J„3.„4= , 63Hz, J^≈l, 22Hz)
7,00 (dd, IH, H-9, JH9.H10=7,93Hz, JH8.H9=6 , 41Hz)
6,66 (dd, IH, H-10, JH9.H10=7 , 93Hz, JH8.H10=0 , 92Hz)
3,25 (s, 6H, 2xCH3) RMN du 13C (CDaCla, 67,5 MHz) : δ (ppm)
135. 5 ( IC, C-2 )
130. 6 ( IC , C-3 ) 129 , 9 ( IC , C-4 )
124. 8 ( IC , C-l) 119,6 (IC, C-8 ou C-9 ou C-10) 118,2 (IC, C-8 ou C-9 ou C-10)
112.9 (IC, C-8 ou C-9 ou C-10) 42,4 (2C, CH3),
IR (KBr) : v (cm1) 1686 (C=0), 1645 (C=0) , 1629 (C=N) Exemple 20
9-amino-5,6-dihvdro-5,6-dioxo-napht[l ,2# ;4,51- imidazo[1,2-alpyridine A une suspension formée de 200 mg (0,68 mmole, 1 éq) de 5,6-dihydro-5,6-dioxo-9-nitro-napht[l' ,2' :4, 5]- imidazo [1, 2-a] -pyridine et de 250 ml d'ethanol, on ajoute en quantité catalytique de palladium sur charbon à 30 % puis 5 fois 16 μl (1,65 mmole, 2,42 éq) d'hydrazine mono- hydratée. Après 1 heure d'agitation à 25°C, le milieu réactionnel est filtré sur célite pour fournir après passage sur filtre micropore 50 mg de 9-amino-5, 6-dihydro- 5, 6-dioxo-napht [1' , 2 ' -.4,5] imidazo [1, 2-a] -pyridine sous forme de cristaux violet foncé. Rdt : 28 %
F : > 260 °C
Rf : 0,60 (Dichloro éthane/Méthanol, 90/10) SM (APcI+) : m/z 264 (M+H0 RMN du XH (DMSO-dβ, 270 MHz) : δ (ppm) 8,67 (d, IH, H-8, JH8.H10= 1,9Hz)
8,02 (d, IH, H-l, JH1.H2= 7,4Hz) 7,93 (d, IH, H-4, JH3.H4= 7,6Hz) 7,72 (dd, IH, H-2, JH1.H2= JH2.H3= 7,4Hz) 7,67 (d, IH, H-ll, JH10.H11= 9,3Hz) 7,51 (dd, IH, H-3, J^≈ JM.Ht= 7,4Hz)
7,27 (dd, IH, H-10, JH10.HU= 9,3Hz ; JH8.H10= 1,9Hz)
5,77 (s, 2H, NH2)
RMN du "C (DMSO-d ~β6, 67,5 MHz) : δ (ppm)
182,0 (IC, C-5) 150,6 (IC, C-12a)
144,8 (IC, C-lla)
141,2 (IC, C-9)
134,8 (IC, C-2)
131,8 (IC, C-12b) 130,8 (IC, C-4a) 130,0 (IC, C-3)
128,8 (IC, C-4)
124,8 (IC, C-10)
123,4 (IC, C-l) 117,6 (IC, C-ll)
110,0 (IC, C-8)
IR (KBr) : v (cm1)
3385, 3323 (NH2) ; 1652, 1631 (C=0)
Exemple 21
5,6-dihydro-9-di éthy1amino-5,6- dioxonapht [!' .2 ' ;4, 51 -imidazo[1,2-alpyridine
A une suspension de 1,0 g (3,4 mmoles ; 1,0 éq) de 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-9-nitronapht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2- a]pyridine dans 60 ml d'ethanol absolu, on ajoute 0,1 g (10 % m/m) de palladium sur charbon (10 % Pd) . Le montage est placé sous atmosphère d'hydrogène puis la suspension est agitée à température ambiante pendant 3,5 heures. Le montage est alors purgé à 1 ' argon et la solution violette obtenue est refroidie à 0°C. On additionne successivement : 0,76 ml de formaldéhyde (solution à 37 % dans l'eau ; 10,2 mmoles ; 3,0 éq) , 0,4 ml d'acide acétique glacial (6,8 mmoles ; 2,0 éq) et 0,64 g de cyanoborohydrure de sodium (10,2 mmoles ; 3,0 éq) . Après 30 minutes d'agitation à 0°C, la suspension est ramenée à température ambiante puis filtrée sur célite. Le solide est lavé par 300 ml d'ethanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et la pâte verte obtenue est reprise dans 200 ml de dichlorométhane et 200 ml d'eau. Après 10 minutes d'agita- tion vigoureuse puis séparation des phases, la phase organique est lavée par 2x100 ml d'eau. Les phases aqueuses réunies sont extraites par 3x100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont ensuite concentrées sous pression réduite. Le solide violet obtenu est purifié par passage sur cake de gel de silice (support : silice 6- 35 μm ; 0 5 cm ; h 24 cm ; éluant : dichloromé- thane/acétate d'éthyle, 90/10 puis 80/20). On obtient 640 mg de 5, 6-dihydro-9-diméthylamino-5, 6-dioxonapht [1' ,2' :4,5] imidazo [1,2-a]pyridine sous forme de cristaux violet-noir.
Rdt : 64 % F : > 260°C
Rf : 0,25 (dichlorométhane/acétate d'éthyle, 80/20) SM (APCI+) : m/z 292 (M+H)* SM (APσl-) : m/z 291 (M)"
RMN du "H (CDaCla, 270 MHz) : δ (ppm) 8,51 (d, IH, H-8, JH8.H10=2,45Hz) 8,01 (dd, IH, H-l, JH1.H2=7,63Hz, JH1.m=l, 22Hz) 7,95 (dd, IH, H-4, J^.^7 , 63Hz, Jœ.H4=l, 22Hz) 7,57 (td, IH, H-2, JH1.H2=JK2.H3=7 , 63Hz, ^.^l, 22Hz)
7,54 (dd, IH, H-ll, JH10.H11=9 , 77Hz, JH8.H11=0, 61Hz) 7,38 (td, IH, H-3, JH2.H3=Jκ3.H4=7,63Hz, J^.^l, 22Hz) 7,24 (dd, IH, H-10, JH10„HU=9 , 77Hz, JH8.H10=2 , 45Hz) 2,95 (s, 6H, 2xCHJ RMN du 13C (CD2Cla, 67,5 MHz) : δ (ppm)
183.3 (IC, C-5) 167,0 (IC, C-6a) 152,6(1C, C-12a) 145,4(1C, C-lla ou C-9) 143, 5 (IC, C-lla ou C-9)
135.4 (IC, C-2)
132,7 (IC, C-4a ou C-12b)
131,3 (IC, C-4a ou C-12b)
130,4 (IC, C-3) 129,8 (IC, C-4)
124,4 (IC, C-l)
122,8(1C, C-10)
118,0 (IC, C-ll)
110,8 (IC, C-8) 41,0 (2C, CH3), IR (KBr) : v (cm 1)
1644 (C=0) , 1631 (C=0) , 1595 (C≈N)
Exemple 22 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-10- méthylthionapht [1 ' .2 ' : 4 , 51 imidazo [1, 2-al pyridine
A une suspension de 0,30 g (1,3 mmole ; 1 éq) de 2 , 3-dichloro-l, 4-dioxo-naphtalène dans 25 ml de 2- éthoxyéthanol, on ajoute 0,20 g (1,42 mmole ; 1,1 éq) de 2-amino-4-méthylthiopyridine. Après 24 heures de reflux le mélange est refroidi et le précipité formé est filtré et séché. Une recristallisation dans le 1,2- dichlorobenzène fournit 0,27 g de 5, 6-dihyro-5 , 6-dioxo- 10-méthylthionapht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine sous forme de cristaux rouge-orangé. Rdt : 64 % F : > 260°C
Rf : 0,4 (Dichloro éthane/Méthanol, 98/2) SM (APcI+) : m/z 295 (M+H)* RMN du "H (CDCl3/CF3COOD, 270 MHz) : δ (ppm)
9,23 (d, IH, H-8, JH8.H9 = 7, 63Hz)) 8,39 (d, IH, H-l, JH1.H2 = 7,33Hz) 8,16 (d, IH, H-4, JH3.H4 = 8,24Hz ) 7,97 (m, IH, H-2) 7,87 (m, IH, H-3) 7,77 (s, IH, H-ll) 7,58 (d, IH, H-9, JH8.H9 = 6, 72Hz) 2,75 (s, 3H, CHJ
RMN du "C (CDCl3/CF3COOD, 67,5 MHz) : δ (ppm) 179,8 (IC, C-5)
168,69 (IC, C-6a) 160,22 (IC, Cquat) 142,5 (IC, C-10) 137,7 (IC C-2) 134,81 (IC C-3) 132,75 (IC, C-4) 131,9 (IC, C-4a ou C-12b) 128,06 (IC, C-l) 126,54 (IC, C-8) 124,00 (IC, Cquat)
119,96 (IC, C-9 ou C-ll) 104,91 (IC, C-9 ou C-ll) 14,27 (IC, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1688, 1642 (C=0)
Exemple 23
5, 6-Dihydro-5, 6-dioxo-9-méthylthionapht [l',2';4,51- imidazo[1, 2-alpyridine A une suspension de 3,2 g (14,0 mmoles ; 1 éq) de 2 , 3-dichloro-l, 4-dioxo-naphtalène dans 60 ml de 2- éthoxyéthanol, on ajoute 2,35 g (16,78 mmoles ; 1,2 éq) de 2-amino-5-méthylthiopyridine. Après 24 heures de reflux le mélange réactionnel est refroidi et le précipité formé est filtré et séché. Une double recristallisation dans l'éthanol fournit 2,56 g de 5, 6-dihyro-5, 6-dioxo-9- méthylthionapht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux rouge foncé. Rdt : 52% F : 245°C
Rf : 0,33 (Dichlorométhane/Méthanol, 98/2) SM (APCI+) : m/z 295 (M+H)* RMN du XH (CDCl3/CF3COOD, 270 MHz) : δ (ppm) 9,20 (s, IH, H-8) 8,35 (d, IH, H-l, J^ = 7,32Hz) 8,15 (d, IH, H-4, JH4.M = 7,63Hz) 8,12 (m, 2H, H-10 et H-ll) 7,96 (dd, IH, H-2, ^^ = J^ = 7,63Hz) 7,85 (dd, IH, H-3, JH2.H3 = Ju H,3_-H4 = 7,63Hz) 2,64 (s, 3H, CH3) 1R (KBr) : V (cm1)
1646 (C=0)
Exemple 24 9. ll-dichloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht- [!' .2' ;4, 51 imidazo[1,2-alpyridine
A une solution formée de 4,55 g (20,04 mmoles, 1 éq) de 2, 3-dichloro-l, 4-dihydro-l, 4-dioxonaphtalène dans 100 ml d'ethanol, on ajoute 3,92 g (24,05 mmoles, 1,2 éq) de 2-amino-3 , 5-dichloropyridine. Ce mélange est porté au reflux pendant 24 heures. Après complet refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à sec. On obtient un solide marron qui est purifié sur colonne flash (support : silice ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle, 100/0 à 99/1) . Le solide obtenu est remis en solution dans le dichlorométhane et lavé successivement par une solution d'acide chlorhydrique à 10 % puis à l'eau distillée. La phase organique est alors traitée au noir animal puis passée sur filtre micropore pour fournir après evaporation des solvants 0,46 g de 9 , ll-dichloro-5 , 6- dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux jaunes. Rdt : 7 % F : > 260°C Rf : 0,37 (CH2Cl2/AcOEt, 98/2)
SM (I.E.) : m/z 316/318/320 (M+J , 288/290/292 (M-CO)
1
9,29 (d, IH, H-8, JH8.H10 =l,20Hz)
8,30 (dd, IH, H-l, JH1.K =7,63Hz, JH1.H3 =l,22Hz)
8,16 (dd, IH, H-4, JH3.H4 =7,63Hz, J,^ =l,22Hz)
7,73 (ddd, IH, H-2 ou H-3, J^ = J^ =7,63Hz, ^Hï-Hl
1,22Hz)
7,69 (d, IH, H-10, JH8.H10 = 1,83Hz)
7,56 (ddd, IH, H-2 ou H-3, J^.^ = JH3.H4 =7,63Hz, JH1.H3 1,22Hz) R,M,N, du "c (CD2C12, 67 , 5 MHz) : δ (ppm)
136,01 (IC, C-2) 132,10 (IC, C-10) 131,58 (IC, C-3) 131,37 (IC, C-12b) 131,19 (IC, C-4a) 130,52 (IC, C-4) 125,82 (IC, C-8) 125,46 (IC, C-l) 124,93 (IC, C-9) 124,42 (IC, C-ll) I.R. (KBr) : v (cm ) 1652, 1636 (C=0)
Exemple 25
9,ll-dibromo-5,6-dihydro-5,6-dioxo-napht [1' ,2' ;4,5 - imidazo [1, 2-alpyridine
Dans un tricol contenant 2,27 g (10 mmoles, 1 éq) de 2, 3-dichloro-l, 4-dihydro-l, 4-dioxo-naphtalêne et 5,00 g (19,8 mmoles, 2 éq) de 2-amino-3 , 5-dibromopyridine, on ajoute 50 ml de 2-éthoxyéthanol . Après 48 heures de reflux, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu solide marron obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant : dichlorométhane) pour fournir 1,83 g de 9 , ll-dibromo-5 , 6- dihydro-5, 6-dioxo-napht [1 ' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux oranges. Rdt : 45 % F : > 260°C Rf : 0,59 (CH2Cl2/MeOH, 99/1)
S,M, (APel*) : m/z 405-407-409 (M+H) + RMN du "H (CDC13, 270 MHz) : δ (ppm) 9,40 (d, IH, H-8, JH8-Kl0 = 1,52 Hz)
8,28 (dd, IH, H-l, J„rv2 = 7,63 Hz, J^-^ = 1,22 Hz) 8,14 (dd, IH, H-4, Jω.H.4 = 7,63 Hz, J,,,-,,, = 1,22 Hz) 7,95 (d, IH, H-10, JH8-H10 = 1,52 Hz)
7,71 (dt, IH, H-2, ^-H, = JH2-H3 = 7,63 Hz, JH2.H4 = 1,22 Hz)
7,55 (dt, IH, H-3, JH1-H2 = ^"«3 = 7'63 Hz' J -m = 1,22 Hz)
IR (KBr) tvtcm*1) 1653, 1646 (C=0)
Exemple 26 : 5.6-Dihydro-5.6-dioxo-9- méthoxynaphth[1 ' .2 ' :4,51 imidazo[1,2-alpyridine
On porte au reflux pendant 24 heures, une suspension jaune contenant 3,96g (17,42 mmoles) de 2 , 3-dichloro-l, 4- naphthoquinone et 2,16 g (17,42 mmoles) de 2-amino-5- méthoxypyridine dans 150 ml d'ethanol absolu. Après refroidissement du milieu réactionnel, on filtre sur frit- té, puis on sèche sous vide le précipité rouille obtenu (2,92 g). Celui-ci est purifié par cake (support : silice 6-35 mm, h = 15 cm, d = 5 cm ; conditionnement : dichlo- rométhane ; éluant : dichlorométhane/méthanol, 100/0 à 99/1) .On obtient 1,50 g d'une poudre orange de 5,6- dihydro-5, 6-dioxo-9-méthoxynaphth[l' , 2 ' : 4, 5] imidazo [1, 2- a]pyridine.
Rdt : 31 % F : > 260°C
Rf : 0,45 (dichlorométhane/éthanol, 98/2) SM (APcI*) î m/z 279 (M+H) + RMN du XH (CDC13) : δ (ppm) 8.23 (s, IH, H-8) 8.07 (d, IH, H-l, JHl_M= 7,48 Hz) 8.04 (d, IH, H-4, JH4.H3= 7,89 Hz) 7.60 (m, 2H, H-2 et H-ll) 7.41 (m, IH, H-3)
7.29 (dd, IH, H-10, JH10.H11= 9,55 Hz, JH10.H8= 2,49 Hz) 3.88 (s, 3H, OCH3) IR (KBr) : v (cm 1)
1645 (C=0)
Exemples 27 et 28 : 9-chloro-5, 6-dihvdro-5, 6-dioxo-2-hvdroxy- napht[l ' , 2 ' 14, 5limidazo[l, 2-a]pyridine ou
9-chloro-5, 6-dihydro-5.6-dioxo-3-hydroxy- napht[l ' ,2 ' 14, 5"|imidazo[l,2-a]pyridine Intermédiaire de synthèse : 6-acétoxy-2, 3-dibromo-l,4-naphtoσuinone :
On porte au reflux pendant 7 heures, une solution de 12,00 g de 6-acétoxy-l , 4-naphtoquinone, 18,40 g d'acétate de sodium (224 mmoles, 4 eq) et 20 ml de brome (392 mmoles, 7 eq) dans 200 ml de chloroforme. Après retour à tem- perature ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur laine de verre et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le solide obtenu est repris avec du dichlorométhane puis lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par trois précipitations successives dans un mélange CH2Cl2/heptane et on obtient 12,00g de 6-acétoxy-2 , 3-dibromo-l, 4-naphtoquinone sous la forme de cristaux de couleur jaune. Pf : 186°C Rdt : 58%
Rf : 0,68 (CH2Cl2/heptane, 90/10) S.M.(APcI') : m/z 371-373-375 (M-H~) RMN du XH (CDC13) : δ(ppm) 8,23 (d, IH, H-8, J^.^ = 8,72Hz) 7,90 (d, IH, H-5, J,,^ = 2,08Hz)
7,52 (dd, IH, H-7, J,„.H8 = 8,30Hz, JH5_H,=2 , 08Hz) 2,37 (s, 3H,CH3) RMN du "C (DMSO) : δ(ppm) 175,31 et 175,07 (2C, C-l et C-4) 168,75 (IC, C=0 acétate) 154 , 79 ( IC , C-6 )
142,03 et 141,72 (2C, C-4a et C-8a)
132,41 et 128,32 (2C, C-2 et C-3)
129,55 et 127,81 (2C, C-7 et C-8) 120,64 (IC, C-5)
20,98 (IC, CH3)
IR(KBr) : vtcm"1)
1763 (C=0) ; 1673 (C=0)
2-acétoxy-9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo- napht[l',2' ;4, 5 imidazo [1,2-alpyridine et
3-acétoxy-9-chloro-5,6-dihydro-5, 6-dioxo- napht [ ' , 2' :4, 51 imidazo[1, 2-alpyridine
Une solution de 5,80 g de 6-acétoxy-2 , 3-dibromo-l, 4- naphtoquinone (16 mmoles, leq) , 3,90 g de 2-amino-5- chloropyridine (31 mmoles, 2 eq) et 2,6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6N dans 300 ml d'ethanol est porté au reflux pendant quatre heures . Après retour à température ambiante, l'agitation est maintenue pendant une nuit. Le milieu réactionnel est ensuite filtré. Le préci- pité est lavé à l'eau jusqu'à neutralité puis séché à l'étuve sous vide. Le filtrat est repris au dichlorométhane, lavé à l'eau jusqu'à neutralité puis séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous pression réduite. Le filtrat et le précipité sont rassemblés pour être puri- fiés par chromatographie sur colonne (support : silice 35-70 mm, diamètre = 7 cm, hauteur = 35 cm, conditionnement : CH2Cl2/heptane, 80/20, éluant : CH2Cl2/ACOET, 95/5). 0,23 g de l'isomère le moins polaire et 0,19 g de l'isomère le plus polaire sont ainsi séparés. Rdt : 12% de mélange des 2 isomères
Isomère le moins polaire
Aspect : cristaux orange
Pf : >260°C (dégradation à partir de 250°C)
Rf : 0,46 (AcOEt/CH2Cl2, 10/90) S.M.(APcI") : m/z 340-342 (M") S.M.(APcX') : m/z 341-343 (MH0 RMN XH (CD2Cla) : δ (ppm)
9,24 (d, IH, H-8, JH8.H10 = 1,24 Hz)
8,05 (d, IH, H-l ou H-4 en β du CH3COO, JH1.H2 ou H3.H4 = ,72Hz)
7,84 (d, IH, H-l ou H-4 en α du CH3COO, JH1.H3 ou H2.H4 = ,08Hz)
7,69 (dd, IH, H-ll, JH10.H11 = 9,55)
7,55 (dd, IH, H-10, JH10.H11 = 9, 55Hz, JH8.H10 = 2,08Hz) 7,18 (dd, IH, H-2 ou H-3 en α du CH3COO, JH1.H2 ou H3.H4 = , 30Hz, JM βM = 2,49 Hz)
2,27 (s, 3H, CH3 en 2 ou 3. ) RMN "C (CDC1J : δ (ppm) 180.40 (IC, C-5 ou C-6) 168.42 (IC, C=0 ester) 156.30 (IC, C-2 ou C-3) 153.29 (IC, C-12a) 148.53 (IC, C-lla)
133.27 et 132.31 (2C, C-l ou C-4 et C-10) 133.09 et 128.24 (2C, C-4a et C-12b) 126.91 (IC, C-8) 125.18 (IC, C-9)
123.95 (IC, C-2 ou C-3 en α du OCOCHJ 118.49 et 118.21 (2C, C-l ou C-4 en α du OCOCH3 et C- 11)
21.13 (IC, CH3) IR (KBr) : v(cm"-)
1756 (C=0) ; 1691 (C=0) ; 1659 (C=0) isomère le plus polaire Aspect : cristaux orange
Pf : >260°C (dégradation à partir de 250°C) Rf : 0,36 (Ac0Et/CH2Cl2, 10/90) S.M.(APcI') : m/z 340-342 (M") S. . (APcI*) : m/z 341-343 (MH0 RMN "H (CD.Cl.) : δ (ppm) 9,35 (d, IH, H-8, JHβ.H10 = 2,08 Hz)
8,20 (d, IH, H-l ou H-4 en β du CH3COO, JH1.„_ ou „.„, = 8,30Hz)
7,86 (d, IH, H-l ou H-4 en α du CH3COO, Jm.m „ m.M = 2,08Hz)
7,76 (dd, IH, H-ll, JH10.HU = 9,55Hz, JH8.HU = 0,83Hz)
7,61 (dd, IH, H-10, JH10.H11 = 9,55Hz, JH8.H10 = 2,08Hz)
7,46 (dd, IH, H- 2 ou H- 3 en α du CH3COO, JH1.H2 ou H3.H4 = 8, 31Hz, JH1.H3 ou H2.H4 = 2,49 Hz) 2,36 (s, 3H, CH3 en 2 ou 3. )
IR (KBr) : v(cm"1)
1762 (C=0) ; 1645 (C=0)
9-chloro-5, 6-dihvdro-5, 6-dioxo-2-hvdroxy- naphtf1 ' , 2 ' ;4, 5"|imidazo|'l, 2-a]pyridine et 9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-3-hvdroxy- naphtfl' ,2' ;4, 5]imidazofl,2-a]pyridine
Une solution de 0,160 g de 2-acétoxy-9-chloro-5 , 6- dioxo-napht [1 ' , 2 ' : 4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine et 3- acétoxy-9-chloro-5, 6-dioxo-napht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine (0,46 mmoles, 1 eq) et 94 mg (2,3 mmoles, 5eq) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'ethanol est chauffée à 60°C pendant deux heures. Après retour à température ambiante, le précipité formé est filtré sur fritte, lavé à l'eau jusqu'à neutralité puis lavé au dichlorométhane. Après se chage sous vide, une recristallisation dans l'éthanol permet d'obtenir 50mg de 9-chloro-5, 6-dihydro- 5 , 6-dioxo-2-hydroxy-napht[l ' , 2 ' : 4 , 5]imidazo[l, 2-a]pyridine et de 9-chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-3-hydroxy-napht [1' , 2 ' :4, 5]imidazo[l,2-a]pyridine qui peuvent être sépa- rées.
Rdt : 36 % isomère le moins polaire
Aspect : solide orange
Pf : >260°C Rf : 0,32 (CH,Cl,/MeOH, 96/4) S.M(APcI') : m/z 297/299 (M-H)" RMN IH (CDC13 + TFA) : δ(ppm)
9.58 (s, lH,H-8)
8.27 (d, IH, H-ll, JH10-H11 = 8,75 Hz)
8.20 (m, 2H, H-l ou H-4 en β du OH et H-10)
7.60 (d, IH, H-l ou H-4 en α du OH, JH1.H3 ou H2.H4 = 2,24
Hz)
7.22 (dd, IH, H-2 ou H-3 en α du OH, JH1.H3 ou m_M = 2,28 Hz) IR (KBr) : v (cm"1)
3290 (OH) ; 1640 (C=0) isomère le plus polaire
Aspect : solide orange
Pf : >260°C Rf : 0,29 (CH2Cl2/MeOH, 96/4)
S.M(APcI") : m/z 297/299 (M-H)"
RMN IH (CDC13 + TFA) : δ(ppm)
9,52 (s, lH,H-8)
8,18 (m, 2H, H-10 et H-ll) 8,04 (d, IH, H-l ou H-4 en β du OH, J^ ou H3.H4 = 8.3
Hz)
7,76 (d, IH, H-lou H-4 en α du OH, J^ ou H2.H4 = 2,5Hz)
7,35 (dd, IH, H-2 ou H-3 en α du OH, JB.B ou H2.H4 = 2,5Hz, JH1.H2 ou H3.H4 = 8.3 Hz)
IR (KBr) : v(cm-l)
3438 (OH), 1634 et 1690 (C=0)
Exemple 29 : 10. ll-Dichloro-5, 6-dihvdro-5, 6- dioxonapht [1 " , 2 ' 14, 5 imidazo[1, 2-alpyridine
A une suspension de 0,334 g (1,47 mmole ; 1,0 éq) de 2 , 3-dichloro-l, 4-dihydro-l, 4-dioxonaphtalène dans
10 ml d'ethanol, on ajoute 0,240 g (1,47 mmole, 1 éq) d'aminodichloropyridine (mélange 50/50 de 2-amino-3,4- dichloropyridine et de 4-amino-2, 3-dichloropyridine) . Le mélange réactionnel est porté au reflux du solvant pendant 22 heures puis ramené à température ambiante, et concentré sous pression réduite. Le solide orangé obtenu est purifié par passage sur cake de gel de silice (support : silice 6- 35 mm ; 0 5 cm ; h 20 cm ; éluant : dichloromé- thane/acétate d'éthyle, 95/5) . On récupère un solide orange qui est lavé par 5 fois avec 15 ml d'ethanol pour donner 20 mg de 10, ll-dichloro-5, 6-dihydro-5 , 6- dioxonapht [1' ,2' :4, 5] imidazo[l, 2-a]pyridine sous forme de cristaux orange.
Rdt : 8,5%
F : >260°C
Rf : 0,36 (dichlorométhane) SM (APcI+) : m/z 317/319/321 (M+H0
RMN du lH (CD2C1J : δ (ppm)
9.10 (d, IH, H-8, JH8.H9=7.06Hz)
8.26 (d, IH, H-l, ^.^=7.89Hz)
8.11 (d, IH, H-4, JH3.H4=7.89Hz) 7.75 (t, IH, H-2, J8X.IB=J1B.lo=7.89Hz)
7.57 (t, IH, H-3, JH2.H3=JH3.H4=7.89Hz)
7.27 (d, IH, H-9, JH8.H9=7.06Hz) IR (KBr) : v (cm"1)
1655 (C=0) .
Exemple 30 :
5, 6-Dihydro-5, 6-dioxo-9- hvdroxynaphth[1 ' ,2 ' 14, 51 imidazo[1, 2-a pyridine
Après mise au préalable du montage sous argon, on chauffe au reflux un mélange contenant 0,4 g (1,44 mmole) de 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-9-méthoxynaphth[l' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine, 1,92 g (14,4 mmole) de chlorure d'aluminium dans 60 ml de chloroforme anhydre. On chauffe au reflux pendant 3 heures, puis après refroidissement on verse le milieu réactionnel dans 300 ml d'eau distillée glacée. On observe la formation d'un précipité rouge que l'on filtre sur fritte. Après un lavage à l'acétone puis à l'éthanol, et séchage sous vide ; on obtient 0,33 g de 5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-9-hydroxynaphth[l' , 2 ' :4, 5] imidazo [1,2-a]pyridine.
Rdt : 87 %
Rf : 0,71 (dichlorométhane/méthanol 90/10)
SM (APcI+) : m/z 265 (M+H) +
RMN du XH (DMSO, 80°C) : δ (ppm) 10,23 (s, IH, OH)
8.81 (d, IH, H-8, JH8.H10= 1,52Hz)
8.04 (d, H-4, JH3.H4= 7, 33Hz)
7.95 (d, H-ll, JH10.H11= 7,63Hz)
7.79-7.70 (m, 2H, H-l et H-2) 7.95 (d, H-ll, JH3.H4= 7, 33Hz)
7.41 (dd, H-10, JH10.H11= 7, 63Hz, JH8.H10= 2,14Hz)
Exemple 31 :
5, 6-Dihydro-5, 6-dioxo-11- méthylthionapht [1' ,2 ' 1 , 51 imidazo[1,2-alpyridine intermédiaire de synthèse
2-amino -3-méthylthiopyridine
Une solution de 4 g (17,85 mmoles) de 3-méthylthio- 2-pivaloylaminopyridine et 27 ml (556 mmoles) d'hydrazine monohydrate dans 54 ml de dioxane est portée au reflux pendant 7 heures. L'essentiel du solvant est ensuite distillé à pression atmosphérique, le reste du mélange est dilué dans 50 ml d'eau puis extrait au dichlorométhane (3x50 ml) . Les phases organiques sont regroupées puis sé- chées au sulfate de magnésium, filtrées, concentrées puis séchées pour fournir 3,82 g de 2-amino-3- méthylthiopyridine non purifiée.
Rf : 0.4 (Dichlorométhane/Méthanol, 98/2) SM (APcI+) : m/z 141 (M+H) + RMN du "H (CDC1 : δ (ppm) 7.98 (dd, IH, H-6, JH6.H5 = 4.88 Hz, JH6.H4 = 1.52 Hz)) 7.55 (dd, IH, H-4, JH5.H4=7.33 Hz, JH6.H4 = 1.52 Hz)
6.64 (dd, IH, H-5, JH5.H4 = 7.33 Hz, JH6.H5 = 4.88 Hz ) 2.52 (s, 3H, CH3) 5 , 6-Dihydro-5 , 6-dioxo-ll- méthylthionapht [1' , 2 ' 14, 5 imidazo[1, 2-alpyridine
A une suspension de 4,56 g (20,1 mmoles ; léq) de 2, 3-dichloro-l, 4-naphthoquinone dans 150 ml de 2- éthoxyéthanol, on ajoute 3,10 g (22,1 mmoles ; l,léq) de 2-amino-3-méthylthiopyridine. Après 18 heures de reflux le mélange est refroidi. Le solvant est évaporé à sec et le solide résultant est purifié sur cake (support : silice ; éluant : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 98/2). Le solide obtenu après evaporation du solvant sous pres- sion réduite est recristallisé dans le 1,2- dichlorobenzène pour fournir 1,30 g de 5 , 6-dihydro-5, 6- dioxo-11-méthylthionapht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux rouges.
Rf : 0.4 (Dichlorométhane/Méthanol, 98/2) Rdt : 22%
SM (APcI+) : m/z 295 (M+H)* RMN du "H (CDCl3/CF3COOD) : δ (ppm) 9.24 (d, IH, H-8, JH8.H9 = 6.71Hz)) 8.32 (d, IH, H-l, JH1_H2≈7.63 Hz) 8.15 (d, IH, H-4, JH3.H4 = 7.33 Hz )
7.65 (t, IH, H-2, ^ * J^ =7.63 Hz) 7.38 (t, IH, H-3, JH3.H4 = 7.63 Hz) 7.03 (d, IH, H-10, JH9.H10 = 7.63 Hz) 6.91 (t, IH, H-9, JHβ.H9 = 7.02 Hz) 2.57 (s, 3H, CH3) IR (KBr) : v (cm"1) 1645 (C=0) , 1624 Exemple 32 :
9.11-Dibromo-5.6-dihvdro-5,6-dioxo-napht[l' ,2' :4,51- _m_flftgo[1, 2-alpyridine
Dans un tricol contenant 2,27 g (10 mmoles, 1 éq) de 2,3-dichloro-l, 4-dihydro-l, 4-dioxo-naphtalène et 5,00 g (19,8 mmoles, 2 éq) de 2-amino-3 , 5-dibromopyridine, on ajoute 50 ml de 2-éthoxyéthanol. Après 48 heures de reflux, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu solide marron obtenu est purifié sur colonne flash (support : silice ; conditionnement : heptane ; éluant : dichlorométhane) pour fournir 1,83 g de 9 , ll-dibromo-5 , 6- dihydro-5, 6-dioxo-napht [l',2' : 4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine sous forme de cristaux orange. Rdt : 45 % F : > 260°C
Rf : 0,59 (CH2Cl2/MeOH, 99/1) SM(APcl') : m/z 404-406-408 (M)* RMN du 'H (CDC1J : δ (ppm) 9,40 (d, IH, H-8, JH8.H10 = 1,52 Hz) 8,28 (dd, IH, H-l, J H1-K2 = 7 , 63 HZ' JH1-H3 - 1,22 Hz )
8,14 (dd, IH, H-4, J H3-H4 = 7, 63 HZ' JH2-H4 = 1,22 Hz) 7,95 (d, IH, H-10, JH8-H10 = l' 52 Hz) 7,71 (dt, IH, H-2, ^ H1-H2 — " H2-H3 = 7,63 Hz, J H2-H4 = ! ' 2 Hz) 7,55 (dt, IH, H-3 , '"'iβ-.U ~ LJH3-H4 = 7,63 Hz, J H1-H3 = l' 22 Hz)
RMN du "C (CDC1J : δ (ppm) 136.9 (IC, C-10) 135,6 (IC, C-2) 131,3 (IC, C-3)
130,5 (3C, C-4a, C-4, C-12b) 127,8 (IC, C-8) 125,4 (IC, C-l) IR (KBr) : v(cm"1) 1653, 1646 (C=0) Exemple a
5.6-dihvdro-5, 6-dioxo-9-nitro-napht [l'.2/t4.51- imidazo[1,2-al -pyridine Référence : C.A. 55 P25998e
Rdt : 2 %
F : > 300°C
Rf : 0,15 (CH2Cl2/AcOEt, 96/4)
SM (I.E.) : m/z 293 (M+ ) , 265 (M-CO) RMN du H (DMF-d,, 60°C, 270 MHz) : δ (ppm)
10,07 (s, IH, H-8)
8,50 (d, IH, H-10, JH10.HU=10 , 00Hz)
8,25 (d, IH, H-l, JH1.H2=7 , 93Hz)
8,15 (d, IH, H-ll, JHl0.H11=10 , 07Hz) 8,11 (d, IH, H-4, JH3.H4=7 , 63Hz)
7,88 (dd, IH, H-2, JH1.ffi= ^.«= , 63Hz)
7,72 (dd, IH, H-3, JH2.H3= JH3.H4=7 , 93Hz)
RMN du "c (DMF-d,, 67,5 MHz) : δ (ppm)
152,37, 150,51 (2C, C-lla, C-12a) 137,32 (IC, C-2)
133,50 (IC, C-4a ou C-12b)
133,26 (IC, C-3)
131,52 (IC, C-4)
129,44 (IC, C-10) 127,59 (IC, C-8)
126,76 (IC, C-l)
119,71 (IC, C-ll)
IR (KBr) : v (cm"1)
1652, 1640 (C=0)
Propriétés pharmacologiques
L'étude des composés de la présente invention et de leurs sels éventuels a démontré qu'ils possèdent diverses propriétés pharmacologiques. Ainsi, ils sont sélective- ment veinotoniques, n'affectant le système artériel qu'à des concentrations largement supérieures à celles actives sur les veines, excepté certaines artères, en particulier cérébrales. Les composés ne montrent aucune affinité ou tout au plus une très faible affinité pour la grande ma- jorité des récepteurs connus. Par ailleurs, ils augmentent la résistance capillaire, diminuent l'hyperperméabi- lité vasculaire induite par certains agents inflammatoires .
Ces propriétés sont mises en évidence chez les mam- mifères tels que les hamsters, rats, cobayes et lapins, dans des conditions in vitro (vaisseaux ou réseaux vascu- laires isolés) et in vivo .
Pour les études in vitro, les composés sont solubilisés en solution aqueuse pure ou contenant du DMSO (di éthylsuifoxyde) .
Pour les études in vivo, ils sont administrés par voie intraveineuse ou intrapéritonéale sous forme de solution aqueuse contenant ou non du DMSO, ou par voie orale en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 1 %, administrés à l'aide d'une sonde de gavage sous un volume de 10 ml/kg.
Modèles d'études pharmacologiques Effets contractiles Les effets contractiles sont mesurés in vitro dans des conditions statiques sur des anneaux vasculaires à capacitance ou à résistance de veines saphènes, fémorales, jugulaires, mésentériques, caves... et sur artères fémorales, carotides, basilaires, mésentériques, aorte thoracique ou abdominale... de rat (Wistar, 200 à 250 g), lapin (New Zealand, 2 à 2,5 kg), cobaye (Dunkin Hartley 250 à 300 g) .
Les anneaux sont placés en chambre d'organe isolé (25 ml pour les vaisseaux à capacitance et 2,5 ml pour les vaisseaux à résistance selon Mulvany) , maintenus dans des conditions isométriques par deux fils rigides insérés à l'intérieur du vaisseau, en évitant d'endommager l'endothélium. Les vaisseaux sont baignés par une solution de Krebs modifiée (en πiM) NaCl = 118 ; KCl = 4,6 ; CaCl = 2,5 ; MgS0 = 1,2 ; KH2PO4 = 1,17 ; NaHC03 = 25 ; glucose = 11) , aérée en permanence par un mélange gazeux à 95 % O2 et 5 % ∞2, à pH = 7 , 4 et thermostatés à 37°C. Les anneaux sont amenés à leur point optimal de la relation tension-longueur. Les tensions développées génèrent un signal électrique par l'intermédiaire d'un capteur de force (pont de heastone) . Ce signal est amplifié avant d'être soit visualisé sur enregistreur Kipp & Zonen, soit digitalisé pour être traité par ordinateur (IOS, EMKA) . Les études pharmacologiques sont réalisées après quelques stimulations contractiles préliminaires standardisées par une solution dépolarisante (hyperpotassiques obtenues en remplaçant du NaCl par du KCl en quantités équimolaires) , rinçages et périodes d'équilibration en solution physio- logique pure. La présence d'endothélium est vérifiée par la relaxation induite par des concentrations croissantes d'acetylcholine après stabilisation d'une précontraction vasculaire et qui sera ensuite prise en compte pour l'étude des effets des différents composés, les morceaux de vaisseaux dont la réponse contractile aux stimulations préliminaires et dont la réponse relaxante dépendante de l'endothélium sont d'intensité supérieure à une valeur prédéfinie pour chaque type de vaisseau.
Les forces de contraction développées par les an- neaux vasculaires en réponse aux différents composés sont étudiées sur des vaisseaux quiescents ou stimulés électriquement (5-8 Hz) , par une solution "physiologique" dépolarisante hyperpotassique (KCl : 20, 40 mM) , par la no- radrénaline (concentrations croissantes) , la sérotonine (concentrations croissantes) ... Les contractions sont exprimées en mg force ou en pourcentage de la contraction maximale à la dépolarisation par une solution "physiologique" hyperpotassique.
Les effets contractiles sont également mesurés in vitro dans des conditions dynamiques de flux, par la pression développée par des réseaux vasculaires perfuses à débit constant. Au niveau mésentérique, la veinosélec- tivité est étudiée sur le modèle de double perfusion simultanée et séparée des réseaux artériels et veineux, mo- dèle développé par T. WARNER (British J. Pharmacol . 1990, 99, 427-433) . La séparation des deux réseaux est réalisée en coupant les vaisseaux et les tissus le long de la bordure intestinale. Les réseaux sont perfuses à 2 ml.min"1 par une solution de Krebs (37,5°C) aérée à 95 % O2 et 5 % C0 •
In vivo, les pressions artérielles et veineuses sont mesurées chez l'animal anesthésié, dans des conditions basales et après arrêt circulatoire provoqué par le gonflement d'un cathéter à ballonnet introduit au niveau de l'oreillette droite. Lors de l'arrêt cardiaque, le tonus veineux (pression moyenne circulatoire de remplissage à volume sanguin constant) est calculé à partir des pressions veineuses et artérielles mesurées à l'équilibre et corrigées en fonction des différences relatives de com- pliance entre ces deux réseaux (SAMAR & COLEMAN, A . J. Physiol. 1978, 234:H94-100 ; YAMAMOTO et al., Am. J. Phy- siol. 1980, 238:H823-828) .
Chez l'animal éveillé, les pressions artérielles sont mesurées selon la méthode classique dérivée de Riva Rocci, par analyse de l'onde acoustique transmise au niveau artériel et transformée par un transducteur piezo céramique placé sur la queue du rat, en aval d'un manchon gonflé automatiquement par un générateur de pression.
Au niveau microcirculatoire, les variations de sec- tion veinulaire et artériolaire sont étudiées in vivo dans le modèle de la chambre cutanée dorsale de hamster vigile, après enregistrement vidéomicroscopique (microscope Leitz Ergolux équipé d'une source halogène pour l'éclairage et une caméra vidéo CCD noir et blanc HPR 610) et analyse informatique (logiciel Visicap, Pack ICAP) des images. Après anesthésie au pentobarbital sodi- que (60 g/kg en i.p.), le dos de l'animal est tondu et épilé de manière à pouvoir placer une chambre d'observation (Prof. GEBHARD, Heidelberg) sur la peau du dos . Les deux parties de la chambre sont cousues après avoir enlevé avec précaution les épaisseurs cutanées pouvant gêner l'observation. Un cathéter jugulaire est placé pour l'administration i.v. des produits, 48 heures après l' opération.
Effets sur l'hyperperméabilité capillaire induite La perméabilité vasculaire est étudiée in vivo par la mesure de 1 ' extravasation d'albumine dont la quantité est déterminée grâce à un colorant liant l'albumine (Bleu Evans) . L'hyperperméabilité est induite par injection intradermique d'une solution d'histamine, de bradykinine ou de zymosan.
La technique est dérivée de celle décrite par BEACH & STEINETZ, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1961, 131: 400- 406.
Les rats (Wistars, 200 à 230 g) sont tondus sur leur paroi abdominale une heure avant le début de l'expérimentation. Le produit à tester est injecté par voie i.p. ou per os 1 heure à 6 heures avant le sacri- fice. Les rats sont anesthésiés par un mélange d'halothane. Ensuite, ils reçoivent une injection intradermique sur l'abdomen de 0,10 ou 0,15 ml d'agent inflammatoire (soit pour l'histamine, 6,7 ou 10 microgrammes et pour le zymonsan 100 microgrammes) et une injection in- traveineuse d'un ml d'une solution de bleu Evans à 0,5 % dans la veine du pénis. Ces injections sont réalisées 30 minutes avant l'euthanasie. 30 minutes après ces deux injections, les rats sont euthanasiés par dislocation cervicale. A l'endroit de l'injection de l'agent inflammatoire, la peau est découpée et placée dans des tubes en verre à col rôdé contenant 3 ml d'acide chlorhydrique fumant. La digestion de la peau est réalisée par un contact d'au moins une heure au bain-marie à 37°C. Trois ml de chlo- rure de benzalkonium à 12,8% sont ensuite ajoutés. Après avoir laissé reposer durant trente minutes, 7 ml de dichlorométhane sont additionnés. Les tubes sont agités périodiquement pendant une heure. La phase aqueuse est éliminée par aspiration et la phase organique "dichlorométhane" est filtrée. Les densités optiques sont quantifiées par spectrophotométrie d'absorption à une longueur d'onde de 620 nm, contre un blanc contenant uniquement le dichlorométhane .
Les moyennes des densités optiques des différents lots d'animaux traités ou témoins sont calculées, puis un pourcentage de variation des valeurs correspondant aux animaux traités par rapport à celles des animaux témoins est calculé.
L'effet des composés sur l'hyperperméabilité induite par des agents inflammatoires, comme l'histamine et la bradykinine, est également étudié après injection intraveineuse par bolus dans le modèle de chambre cutanée dorsale de hamster et selon la méthode développée par GIMENO et al., décrite précédemment (A new technique using in- travital videomicroscopy for macromolecular permeability measurement, 18° Congrès Européen de microcirculation, Rome 1994) . Cette technique, par vidéomicroscopie et analyse d'images permet de quantifier la répartition de la fluorescence intra et extravasculaire du marqueur fluo- rescent (FITC-Dextran) injecté en bolus par le cathéter jugulaire (63 mg/kg pour un volume défini à 1 ml/kg) . Le microscope est équipé d'une source fluorescente et d'une combinaison de filtres (excitation dans le bleu 450-490 nm et filtre d'arrêt 515 nm) .
Effets sur la résistance capillaire
L'augmentation de la résistance capillaire est appréciée par la modification de l'index pétéchial (pression négative induisant l'extravasation des érythro- cytes) , mesuré par une méthode dérivée de l'angiosterromètre de Parrot.
L'étude se réalise sur des rats mâles Wistar d'un poids moyen de 200 g (âgés d'environ six semaines) . La région du bas du dos est rasée puis épilée à l'aide d'une pâte à base d'un dérivé de l'acide thioglycolique et d'hydroxyde de calcium. Après environ trente minutes, la peau est abondamment rincée et séchée.
Le jour de l'étude, les rats sont maintenus sans contrainte. Une dépression de 80 mm de mercure est appli- quée. Si les pétéchies (extravasation d'érythrocytes) ne sont pas apparues dans les 15 secondes, la dépression est augmentée par palier en maintenant la ventouse au même endroit .
La dépression minimale pour laquelle apparaissent les pétéchies exprime, en mm de mercure, la valeur de résistance capillaire de base (avant tout traitement) . Deux mesures sont réalisées pour chaque essai à des emplacements différents du dos.
Les rats sont traités par voie orale. Après un temps déterminé (généralement 2, 4, 6 ou 8 heures) suivant le traitement, le test est renouvelé sur des plages de peau différentes, jusqu'à l'apparition des pétéchies, procurant un nouvel index de dépression. Toutes les mesures se font en aveugle. Un pourcentage de variation des résistances capil- laires des animaux traités par rapport à leur résistance capillaire de base est calculé pour chaque composé étudié, à chaque temps de traitement et comparé avec le groupe témoin (excipient seul) ou le groupe de référence.
Effets sur la pleurésie induite chez le rat
L'activité anti-inflammatoire des composés est également étudiée par la mesure de l'inhibition de l'oedème et de la migration leucocytaire après induction d'une pleurésie chez le rat par injection de carraghenine dans la cavité pleurale (ALMEIDA et al., J. Pharmacol . Exp. Therap. , 1980, 214: 74) .
Les rats sont traités par voie intraveineuse ou par voie gastrique par les composés 2 heures avant l'injection de carraghenine. Après un temps déterminé (6 heures) suivant l'induction de la pleurésie, les rats sont euthanasiés et le liquide pleural récupéré par aspiration et son volume est mesuré. Les cellules leucocytaires sont comptées par "cell counter" . Les résultats sont exprimés en nombre de leucocytes dans l'exudat rapporté à 100 g de poids de l'animal et comparés à ceux du lot témoin.
Exemples d'effets pharmacologiques Les composés de l'invention et leurs sels éventuels augmentent sélectivement, dans la majorité des cas, la contraction des veines animales produite par la noradré- naline, par la stimulation électrique ou par une solution hyperpotassique dépolarisante. A titre illustratif, figure l'effet contractile de différents composés sur la veine saphène de lapin précontractée par une solution "physiologique" dépolarisante de concentration potassique égale à 40 mM ; l'effet maximal produit par chaque composé est exprimé en pourcentage de la contraction maximale induite par des solutions hyper- potassiques dépolarisantes et en valeur d'EDso)
Composés Emax (% Contr.max.) EDgQ (nM)
exemple 8 9 78 exemple 9 15 20 exemple 13 22 20 exemple 14 8 50 exemple 17 10 30 exemple 19 13 10 exemple 20 27 14 exemple 21 16 40 exemple 24 17 150 exemple a 4 100
A titre illustratif, l'administration orale de certains composés de l'invention et leurs sels éventuels augmente la résistance capillaire du rat à des doses comprises généralement entre 0,01 et 5 mg/kg :
Composes Effet à 4 heures Effet à 6 heures (en % du témoin) (en H du témoin)
exemple 8 5 mg/kg + 4 + 11 exemple 24 5 mg/kg + 12 + 19 exemple a 5 mg/kg + 9 + 11
Parmi les composés préférés de l'invention, on retient tout particulièrement l'exemple 20 et l'exemple 24.
Ce qui précède montre que les composés de l'invention et leurs sels éventuels peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et animale. Ils sont en particulier indiqués dans l'insuffisance veineuse fonctionnelle, organique et les pathologies hémorroïdaires par leurs composantes vasculaires et antiinflammatoires, ainsi que dans les affections typiquement inflammatoires et dans les états de chocs constitués par une chute importante de la pression artérielle. Dans ce dernier cas, une amélio- ration du retour veineux est susceptible de maintenir le débit cardiaque et dès lors, par voie de conséquence, la pression artérielle.
L'insuffisance veineuse fonctionnelle se caractérise par une dilatation et une hyperdistensibilité des veines superficielles des membres inférieurs, oedèmes, paresthé- sies à type d'impatience, de jambe sans repos. Ce type de pathologie peut évoluer vers l'insuffisance veineuse organique caractérisée par le développement de varices, d'incontinences valvulaires, voire vers la phlébothrom- bose et les troubles trophiques aboutissant à des lésions ulcéreuses. Dans cette pathologie veineuse, une composante inflammatoire s'installe dans les premiers stades et se manifeste plus clairement dans les stades avancés.
Par leurs effets veinoconstricteurs, antiinfla ma- toires en particulier sur l'hyperperméabilité vasculaire et leurs effets contractiles sur les artères cérébrales, les composés de l'invention et leurs sels éventuels sont également indiqués dans la migraine .
La présente invention comprend donc l'utilisation des composés mentionnés ci-dessus et de leurs sels éventuels, comme substances actives pour la préparation de médicaments et de compositions pharmaceutiques à usage humain et vétérinaire, comprenant au moins un desdits composés et sels en association avec un support ou di- luant physiologiquement acceptable.
La forme de ces médicaments et compositions pharmaceutiques dépendra bien évidemment de la voie d'administration souhaitée notamment orale, parentérale, topique (cutanée) et rectale, et ils peuvent être formu- lés selon les techniques classiques avec mise en oeuvre de supports et véhicules usuels .
Ainsi, dans le cas d'une administration par voie orale, ils peuvent se présenter sous la forme de comprimés, tablettes, gélules, solutions, sirops, émulsions, suspensions, poudre, granulés, capsule molle, lyophilisât, microcapsule, microgranule.
Les comprimés, tablettes et gélules contiennent la substance active conjointement avec un diluant (par exemple lactose, dextrose, sucrose, mannitol, maltitol, xyli- toi, sorbitol ou cellulose) , un lubrifiant (par exemple silice, talc ou stéarate) , un liant (par exemple amidon, méthylcellulose ou gomme arabique) , un agent de désintégration (alginate par exemple) et ils sont fabriqués par des techniques connues par exemple de mélange, de granu- lation, de pastillage, d'enrobage, de compression, etc.. Les sirops peuvent contenir, à titre de support, glycérol, mannitol et/ou sorbitol. Les solutions et suspensions peuvent comprendre de l'eau et d'autres solvants physiologiquement compatibles et un support tel qu'une gomme naturelle, de la gélose, de l' alginate de sodium ou de l'alcool polyvinylique.
Pour l'administration par voie parentérale, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme de solutions, d' émulsions ou de suspensions comprenant la substance active et un support ou solvant approprié tel que l'eau stérile ou des solutions salines isotoniques stériles.
Pour l'application cutanée, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme d'onguent, crème ou gel, sous forme d'émulsion ou de suspension, solution, mousse, poudre .
Pour l'application rectale, les médicaments et compositions peuvent prendre la forme de capsule, crème, émulsion, gel, mousse, pommade, suppositoire.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation de dérivés tetracycliques et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique répondant à la formule générale :
(I) dans laquelle indépendamment les uns des autres : Ri est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en Ci à C5, un radical alcoxy en C à C5 ou OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en Cx à C5 aminé, un radical dialkyle en C1 à C5 aminé, un radical thioalkyle en Cx à C5 ou SH
R2 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en Ci à C5, un radical alcoxy en Cx à C5 ou OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en Cx à C5 aminé, un radical dialkyle en C1 à C5 aminé, un radical thioalkyle en Cx à C5 ou SH
R3 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en Ci à C5, un radical alcoxy en Cx à C5 ou OH, un radical nitro, un radical amino, un radical alkyle en C: à C5 aminé, un radical dialkyle en Cx à C5 aminé, un radical thioalkyle en Cx à C5 ou SH à l'exception des dérivés pour lesquels : Rx est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en Cx à C5
Rt est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'halogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en Cx à C5
Rx est un atome d'halogène et R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en C1 à C5
Rx est un radical alkyle en Cx à C5 et R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en Cλ à C5
R2 est un radical alkyle en C_ à C5 et Rx est un atome d'hydrogène et R3 est un hydrogène, un atome d'halogène, un radical nitro ou un radical alkyle en Cl à C5 n et m sont soit égal à 0 soit à 1, mais non indépendamment l'un de l'autre de telle sorte que si n est égal à 1 alors m est égal à 0, et si n est égal à 0 alors m est égal à 1, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de l'insuffisance veineuse fonctionnelle et organique.
2. A titre de produit nouveau la 4-amino-5,6- dihydro-5, 6-dioxonapht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine .
3. A titre de produit nouveau la 7-amino-2-chloro- 6 , ll-dihydro-6 , 11-dioxo-napht [2 ' , 3 ' : 4, 5] imidazo [1, 2-a] - pyridine.
4. A titre de produit nouveau la 10-amino-2-chloro- 6, ll-dihydro-6, 11-dioxo-napht [2 ' , 3 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]
* pyridine .
5. A titre de produit nouveau la 2-amino-5,6- dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine.
6. A titre de produit nouveau la 3-amino-5,6- dihydro-5,6-dioxo-napht[l' ,2' : 4, 5] imidazo [1,2-a]pyridine.
7. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-5, 6- dioxo-4- (méthylamino)napht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a] - pyridine.
8. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-2- diméthylamino-5, 6-dioxo-napht [1 ' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a] - pyridine.
9. A titre de produit nouveau la 5 , 6-dihydro-3- diméthylamino-5, 6-dioxo-napht [1' ,2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a] - pyridine .
10. A titre de produit nouveau la 4-amino-9-chloro- 5, 6-dihydro-5,6-dioxo-napht [1' ,2' : 4, 5] imidazo [1, 2-a] - pyridine .
11. A titre de produit nouveau la 9-chloro-5 , 6- dihydro-5, 6-dioxo-4- (méthylamino) napht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo- [1,2-a]pyridine.
12. A titre de produit nouveau la 9-bromo-5,6- dihydro-5, 6-dioxo-l-méthoxynapht[l ' , 2 ' : 4, 5]-imidazo[l, 2- a]-pyridine .
13. A titre de produit nouveau la 9-bromo-5,6- dihydro-5, 6-dioxo-4-méthoxynapht[l ' , 2 ' : 4, 5]imidazo[l, 2- a]-pyridine.
14. A titre de produit nouveau la 9-chloro-5, 6- dihydro-5, 6-dioxo-l-méthoxy-napht[l ' ,2' :4, 5]imidazo[l, 2-a]- pyridine .
15. A titre de produit nouveau la 9-chloro-5, 6- dihydro-5,6-dioxo-4-méthoxy-napht[l" ,2' :4, 5]imidazo[l, 2-a]- pyridine .
16. A titre de produit nouveau la 9-chloro-5 , 6- dihydro-5 , 6-dioxo-2-méthoxy-napht[l ' , 2 ' : 4 , 5]imidazo[l , 2-a]- pyridine .
17 . A titre de produit nouveau la 9-chloro-5 , 6- dihydro-5 , 6-dioxo-3-méthoxy-napht[l ' , 2 ' : 4 , 5]imidazo[l , 2-a]- pyridine .
18. A titre de produit nouveau la 9-chloro-5, 6- dihydro-5, 6-dioxo-1-hydroxynapht[1 ' ,2' : 4, 5]imidazo[l, 2-a]- pyridine .
19. A titre de produit nouveau la 9-chloro-5, 6- dihydro-5 , 6-dioxo-4-hydroxynapht[l ' ,2' :4, 5]imidazo[l, 2-a]- pyridine.
20. A titre de produit nouveau la 5 , 6-dihydro-5, 6- dioxo-10-méthoxynapht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a] pyridine.
21. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-5, 6- dioxo-11-méthoxynapht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine.
22. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-5 , 6- dioxo-10-hydroxynapht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine.
23. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-5, 6- dioxo-ll-hydroxynapht[l' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine.
24. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-5, 6- dioxo-11-nitronapht [1 ' , 2 ' :4, 5] imidazo[1, 2-a]pyridine.
25. A titre de produit nouveau la ll-amino-5, 6- dihydro-5,6-dioxonapht[l' ,2' :4, 5] imidazo [1,2-a]pyridine.
26. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-ll- diméthylamino-5, 6-dioxonapht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a] - pyridine.
27. A titre de produit nouveau la 9-amino-5,6- dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' ,2' :4,5] imidazo [1, 2-a]pyridine.
28. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-9- diméthylamino-5, 6-dioxonapht [1' ,2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a] - pyridine .
29. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-5 , 6- dioxo-10-méthylthionapht [1' ,2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]- pyridine.
30. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-5 , 6- dioxo-9-méthylthionapht [1 ' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine .
31. A titre de produit nouveau la 9 , ll-dichloro-5 , 6- dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine .
32. A titre de produit nouveau la 9 , ll-dibromo-5, 6- dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine.
33. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-5, 6- dioxo-9-méthoxynaphth[l' ,2' :4,5] imidazo [1, 2-a]pyridine.
34. A titre de produit nouveau la 9-chloro-5, 6- dihydro-5, 6-dioxo-2-hydroxy-naphth[l' ,2' :4, 5] imidazo
[1, 2-a]pyridine.
35. A titre de produit nouveau la 9-chloro-5, 6- dihydro-5,6-dioxo-3-hydroxy-naphth[l' ,2' :4,5]imidazo [1, 2-a]pyridine.
36. A titre de produit nouveau la 10 , 11-dichloro- 5, 6-dihydro-5, 6-dioxonaphth[l' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine.
37. A titre de produit nouveau la 5, 6-dihydro-5, 6- dioxo-9-hydroxynaphth[l' ,2 ' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyridine.
38. A titre de produit nouveau 5, 6-dihydro-5 , 6- dioxo-ll-méthylthionaphth[l' ,2' :4, 5] imidazo [1, 2-a]pyri- dine.
39. A titre de produit nouveau 9 , ll-dibromo-5, 6- dihydro-5, 6-dioxo-napht [1 ' , 2 ' :4, 5] -imidazo [1, 2-a]pyri- dine.
40. A titre de produit intermédiaire la 6-acétoxy- 2 , 3-dibromo-l , 4-naphthoquinone .
41. A titre de produit intermédiaire la 2-acétoxy-9- chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' , 2 ' :4, 5] imidazo [l,2-a]pyridine.
42. A titre de produit intermédiaire 3-acétoxy-9- chloro-5, 6-dihydro-5, 6-dioxo-napht [1' ,2 ' :4, 5] imidazo
[1, 2-a]pyridine.
43. A titre de produit intermédiaire la 2-amino-3- méthylthiopyridine .
44. Les sels des composés salifiables des produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 39 comprenant les sels d'addition d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phospho- rique, ou nitriques et les sels d'addition d'acides orga- niques tels que l'acide acétique, propionique, oxalique, citrique, maléique, fumarique, succinique, tartrique.
45. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 39 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement des pathologies hémorroïdai- res.
46. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 39 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de la migraine .
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