JPH0348664A - フタラジノン誘導体 - Google Patents
フタラジノン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、新規な5−ffl換−1(2)I)−フタラ
ジノン誘導体及びその製造法に関する。本発明は、また
優れた血小板凝集抑制作用を有し、血栓症、動脈硬化症
、脳卒中等の治療または予防に有用な薬剤にも関する。
ジノン誘導体及びその製造法に関する。本発明は、また
優れた血小板凝集抑制作用を有し、血栓症、動脈硬化症
、脳卒中等の治療または予防に有用な薬剤にも関する。
〔発明の背景〕
先に、本発明者等は、7−アルコキシカルボニル−4−
ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(2H)−7
タラジノン誘導体を合成すると共に、それが大変優れた
血小板凝集抑制作用、抗動脈硬化作用などを有すること
を見出した。(特開昭50−70378号公報、特開昭
50−70380号公報、米国特許第3,963,71
6号明細書、及びK Ishikawa及びY、 Eg
uchi著、Chem。
ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(2H)−7
タラジノン誘導体を合成すると共に、それが大変優れた
血小板凝集抑制作用、抗動脈硬化作用などを有すること
を見出した。(特開昭50−70378号公報、特開昭
50−70380号公報、米国特許第3,963,71
6号明細書、及びK Ishikawa及びY、 Eg
uchi著、Chem。
Pharm、 Bull、、 28巻、2770頁(
1980)参ff)。
1980)参ff)。
本発明者等は、このようなフタラジノン化合物の有する
薬理活性の一層の向上並びに薬物の生体内における薬力
学的動態の改善を図るべく、更に鋭意研究管進めた結果
、今回新規な5−置換された1(2)1)−フタラジノ
ン誘導体を合成することに成功すると共に、該化合物が
更に一層優れた医薬としての作用を有することを見出し
て1本発明を完成した。
薬理活性の一層の向上並びに薬物の生体内における薬力
学的動態の改善を図るべく、更に鋭意研究管進めた結果
、今回新規な5−置換された1(2)1)−フタラジノ
ン誘導体を合成することに成功すると共に、該化合物が
更に一層優れた医薬としての作用を有することを見出し
て1本発明を完成した。
本発明は、一般式i
(式中、R1はアルコキシ基で、R3は水素原子、また
はアルキル基で、Rs Viハロゲン原子、水酸基、ア
ルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、シ
アノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、またはジアゾニウム基で、R4は水酸基
、アルコキシ基であるか、あるいはR3けR4と一緒に
なり一〇−基、または−〇〇−〇−基である。) で表わされるフタラジノン誘導体またはその薬学的に許
容しうる塩及び溶媒和物を提供することに関する。さら
に詳しく述べると、本発明は、血栓性疾患、動脈硬化性
疾患等の治療または予防に有用な新却3な一般式1の化
合物、およびそれらの製造法、さらにはそれらを主成分
とする医薬組成物、並びに人間及び動物の血栓性疾患及
び動脈硬化性疾患に対する予防または治療のためのそれ
らの使用方法に関する。
はアルキル基で、Rs Viハロゲン原子、水酸基、ア
ルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、シ
アノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基、またはジアゾニウム基で、R4は水酸基
、アルコキシ基であるか、あるいはR3けR4と一緒に
なり一〇−基、または−〇〇−〇−基である。) で表わされるフタラジノン誘導体またはその薬学的に許
容しうる塩及び溶媒和物を提供することに関する。さら
に詳しく述べると、本発明は、血栓性疾患、動脈硬化性
疾患等の治療または予防に有用な新却3な一般式1の化
合物、およびそれらの製造法、さらにはそれらを主成分
とする医薬組成物、並びに人間及び動物の血栓性疾患及
び動脈硬化性疾患に対する予防または治療のためのそれ
らの使用方法に関する。
本発明の一形成■の化合物の中で、置換基R1,R3及
びR4のアルコキシ基のうちのアルキル基部分は、炭素
原子数12個までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
基でおってよく、例えば、メチル基、エチル基、n−プ
ロピル基、イノプロピル基、n−ブチル基、イソブチル
基、S−ブチル基、韮−ハンチル基、1−メチルブチル
基、イソはンチル基、n−ヘキシル基、S−ヘキシル基
、1.3−ジメチルブチル基、3.3−ジメチルブチル
基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、1,5−ジメチ
ルヘキシル基、n−ノニル基、n−デシル基等が挙げら
れるが、特に好ましいものとしてはc、−c4の低級ア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基
、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブ子数12個ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であってよく
、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソ
プロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、S−ブチル
基、n−Aブチル基、1−メチルブチル基、インペンチ
ル基、n−ヘキシル基、S−ヘキシル基、1,3−ジメ
チルブチル基、&3−ジメチルブチル基、n−ヘプチル
基、n−オクチル基、1.5−ジメチルヘキシル基、n
−ノニル基、n−デシル基等が挙げられるが、特に好ま
しいものとしては、CI −c、の低級アルキル基、例
えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピ
ル基、n−ブチル基、イソブチル基等が挙げられる。
びR4のアルコキシ基のうちのアルキル基部分は、炭素
原子数12個までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
基でおってよく、例えば、メチル基、エチル基、n−プ
ロピル基、イノプロピル基、n−ブチル基、イソブチル
基、S−ブチル基、韮−ハンチル基、1−メチルブチル
基、イソはンチル基、n−ヘキシル基、S−ヘキシル基
、1.3−ジメチルブチル基、3.3−ジメチルブチル
基、n−ヘプチル基、n−オクチル基、1,5−ジメチ
ルヘキシル基、n−ノニル基、n−デシル基等が挙げら
れるが、特に好ましいものとしてはc、−c4の低級ア
ルキル基、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基
、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブ子数12個ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であってよく
、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソ
プロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、S−ブチル
基、n−Aブチル基、1−メチルブチル基、インペンチ
ル基、n−ヘキシル基、S−ヘキシル基、1,3−ジメ
チルブチル基、&3−ジメチルブチル基、n−ヘプチル
基、n−オクチル基、1.5−ジメチルヘキシル基、n
−ノニル基、n−デシル基等が挙げられるが、特に好ま
しいものとしては、CI −c、の低級アルキル基、例
えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピ
ル基、n−ブチル基、イソブチル基等が挙げられる。
本発明の一般式lの化合物の中で、置換基R3における
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子が挙げられる。
ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
またはヨウ素原子が挙げられる。
本発明の一般式Iの化合物の中で、置換基R3のうちの
アシルアミノ基のアシル基部分としては、脂肪族アシル
基、芳香族アシル基、複素環式アシル基あるいは芳香族
基または複素環式基で着換された脂肪族アシル基があげ
られる。
アシルアミノ基のアシル基部分としては、脂肪族アシル
基、芳香族アシル基、複素環式アシル基あるいは芳香族
基または複素環式基で着換された脂肪族アシル基があげ
られる。
該脂肪族アシル基としては、飽和もしくは不飽和、非環
式もしくは環式のものをあげることができ、例えばホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イ
ンブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイ
ル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイ
ル基、クロトノイル基、シクロプロパンカルボニル基、
シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニ
ル基等の低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、C
3−C,のシクロアルカンカルボニル基等をあげること
ができる。
式もしくは環式のものをあげることができ、例えばホル
ミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イ
ンブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイ
ル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイ
ル基、クロトノイル基、シクロプロパンカルボニル基、
シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニ
ル基等の低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、C
3−C,のシクロアルカンカルボニル基等をあげること
ができる。
該芳香族アシル基としては、置換もしくは非置換のアロ
イル基、例えばインジイル基、o−)ルオイル基、m−
)ルオイル基、p−トルオイル基、α−ナフトイル基、
β−ナフトイル基等があげられる。
イル基、例えばインジイル基、o−)ルオイル基、m−
)ルオイル基、p−トルオイル基、α−ナフトイル基、
β−ナフトイル基等があげられる。
該複素環式アシル基としては、異項原子として、酸素原
子、硫黄原子もしくけ窒素原子を含有する複素環カルボ
ニル基、例えばフロイル基、テノイル基、ニコチノイル
基。
子、硫黄原子もしくけ窒素原子を含有する複素環カルボ
ニル基、例えばフロイル基、テノイル基、ニコチノイル
基。
インニコチノイル基、チアゾリルカルボニル基、チアジ
アゾリルカルボニル基等がめげられる。
アゾリルカルボニル基等がめげられる。
該芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばフェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基等があ
げられる。
ばフェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基等があ
げられる。
該複素環式基で置換された脂肪族アシル基としては、チ
エニルアセチル基、フリルアセチル基、ピリジニルアセ
チル基、イミダゾリルアセチル基等があげられる。
エニルアセチル基、フリルアセチル基、ピリジニルアセ
チル基、イミダゾリルアセチル基等があげられる。
該アシル基として、特に好ましいのはCm −Csの低
級脂肪族アシル基、例えばホルミル基、アセチル基、プ
ロピオニル基、インプロピオニル基、n−ブチリル基、
インブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、t−バ
レリル基等をあげることができる。
級脂肪族アシル基、例えばホルミル基、アセチル基、プ
ロピオニル基、インプロピオニル基、n−ブチリル基、
インブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、t−バ
レリル基等をあげることができる。
本発明の化合物のうち、特に好ましい化合物は、−数式
(式中、87は低級アルキル基で、R8は水素原子また
は低級アルキル基で、R豐はハロゲン原子、ニトロ基、
アミン基、アシルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基
、カルボキシル基、または水酸基で、RIOは水酸基で
あるか、あるいは為及びRIGは一緒になって一〇−基
または−CO−O−基である。) で表わされるフタラジノン誘導体またはその薬学的に許
容しうる塩及び溶媒和物である。
(式中、87は低級アルキル基で、R8は水素原子また
は低級アルキル基で、R豐はハロゲン原子、ニトロ基、
アミン基、アシルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基
、カルボキシル基、または水酸基で、RIOは水酸基で
あるか、あるいは為及びRIGは一緒になって一〇−基
または−CO−O−基である。) で表わされるフタラジノン誘導体またはその薬学的に許
容しうる塩及び溶媒和物である。
本発明の目的化合物lの適当な塩としては、薬学的に許
容しうる塩、特に慣用的に用いられる非毒性塩がめげら
れ、の 塩基pぼ類及び酸付加塩類が挙げられる。これらの代表
的なものとしては、無機堰塞との塩類、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム墳等のアルカリ土類金ff[、アンモニウ
ム塩が挙げられるほか、有機塩基との塩類、例えばトリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、アルキルピリジン塩、エ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロ
キシルアミン塩、 N、N’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等が淫げられる。また、これらのうち、無機酸と
の付加塩としては、例えば塩酸基、臭化水素塩、硫酸塩
、鞘酸塩、燐酸塩等が挙げられるほか、ギ酸塩、酢酸塩
、トリフルオロ酢酸塩、シュウ醪坪、コノ−り酸塩、ク
エンF5!塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、インゼンスルホン酸塩、p−ト
ルエンスルホン酸塩、アスコルビンWajfA、リンコ
酸塩、安息香酸塩等の有機カルボン酸またはスルホン酸
の付加塩。
容しうる塩、特に慣用的に用いられる非毒性塩がめげら
れ、の 塩基pぼ類及び酸付加塩類が挙げられる。これらの代表
的なものとしては、無機堰塞との塩類、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム墳等のアルカリ土類金ff[、アンモニウ
ム塩が挙げられるほか、有機塩基との塩類、例えばトリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、アルキルピリジン塩、エ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロ
キシルアミン塩、 N、N’−ジベンジルエチレンジア
ミン塩等が淫げられる。また、これらのうち、無機酸と
の付加塩としては、例えば塩酸基、臭化水素塩、硫酸塩
、鞘酸塩、燐酸塩等が挙げられるほか、ギ酸塩、酢酸塩
、トリフルオロ酢酸塩、シュウ醪坪、コノ−り酸塩、ク
エンF5!塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩
、メタンスルホン酸塩、インゼンスルホン酸塩、p−ト
ルエンスルホン酸塩、アスコルビンWajfA、リンコ
酸塩、安息香酸塩等の有機カルボン酸またはスルホン酸
の付加塩。
アルギニン、アスパラギン酸、グルタミンク等の酸性ま
たFia基性アミノ酸との塩類等があげられるう本発明
の目的化合物■の適当な溶媒和物としては、例えば水和
物あるいはアルコール溶媒和物等のほか、シクロデキス
トリンとの包接化合物、糖または糖アルコールとの共沈
物等をあげることができる。
たFia基性アミノ酸との塩類等があげられるう本発明
の目的化合物■の適当な溶媒和物としては、例えば水和
物あるいはアルコール溶媒和物等のほか、シクロデキス
トリンとの包接化合物、糖または糖アルコールとの共沈
物等をあげることができる。
さらにまた、本発明の一数式!で表わされる化合物のう
ち、R1が水素原子を意味するものは、次式に示される
ようにケト/エノール互変異性体の構造をもとυうる。
ち、R1が水素原子を意味するものは、次式に示される
ようにケト/エノール互変異性体の構造をもとυうる。
(式中R1、R3およびR4t′j、前記の意味を有す
る。)・さらに本発明によれば、一般弐■ (式中、R,およびR1は前記した意味を有し、R4J
は水m基、まfcはアルコキシ基である。)の化合物か
ら、本発明の目的化合物■の製造法が提供される。
る。)・さらに本発明によれば、一般弐■ (式中、R,およびR1は前記した意味を有し、R4J
は水m基、まfcはアルコキシ基である。)の化合物か
ら、本発明の目的化合物■の製造法が提供される。
この方法は、
a)−数式■の化合物をニトロ化して、−数式Iにおい
て置換基R8がニトロ基である化合物を生成せしめるが
、あるいは b)−数式■において9基R3がニトロ基である化合物
を還元して、−数式lにおいて置換基R3がアミノ基で
ある化合物を生成せしめるか、あるいは、C)−数式l
において置換基R3がアミノ基である化合物をジアゾ化
し、得られたジアゾニウム塩を、ノ・ロゲン原子で置換
するか、シアノ基で置換するか、あるいは分子内置換反
応をさせることによシ、−数式■において置換基R3が
ハロゲン原子又はシアノ基、あるいは置換基R3とR4
とが一緒になって一〇−基を形成している化合物を生成
せしめるか、あるいは、 d)−数式lにおいて置換基R3がシアノ基である化合
物を加水分解して、−数式■において置換基R1がカル
バモイル基又はカルボキシル基である化合物を生成せし
めるか、あるいFiまた、生成した置換基R8がカルボ
キシル基の化合物を分子内脱水反応させ、−数式Iにお
いて置換基RsとR4とが一緒になって一〇〇−〇−基
を形成している化合物を一気に生成させるか、せしめる
か、あるいはさらにアミド化開裂反応に付し、−数式I
においてR3がカルバモイルである化合物を生成せしめ
るか、あるいは e)−数式Iにおいて置換基R3がアミノ基である化合
物をアシル化し、−数式1において置換基R3がアシル
アミノ基である化合物を生成せしめることからなる。
て置換基R8がニトロ基である化合物を生成せしめるが
、あるいは b)−数式■において9基R3がニトロ基である化合物
を還元して、−数式lにおいて置換基R3がアミノ基で
ある化合物を生成せしめるか、あるいは、C)−数式l
において置換基R3がアミノ基である化合物をジアゾ化
し、得られたジアゾニウム塩を、ノ・ロゲン原子で置換
するか、シアノ基で置換するか、あるいは分子内置換反
応をさせることによシ、−数式■において置換基R3が
ハロゲン原子又はシアノ基、あるいは置換基R3とR4
とが一緒になって一〇−基を形成している化合物を生成
せしめるか、あるいは、 d)−数式lにおいて置換基R3がシアノ基である化合
物を加水分解して、−数式■において置換基R1がカル
バモイル基又はカルボキシル基である化合物を生成せし
めるか、あるいFiまた、生成した置換基R8がカルボ
キシル基の化合物を分子内脱水反応させ、−数式Iにお
いて置換基RsとR4とが一緒になって一〇〇−〇−基
を形成している化合物を一気に生成させるか、せしめる
か、あるいはさらにアミド化開裂反応に付し、−数式I
においてR3がカルバモイルである化合物を生成せしめ
るか、あるいは e)−数式Iにおいて置換基R3がアミノ基である化合
物をアシル化し、−数式1において置換基R3がアシル
アミノ基である化合物を生成せしめることからなる。
本方法の工程&)で使用することのできる一般弐■の化
合物は文献により知られているか、あるいは文献に記載
されている方法に従って製造することができる。
合物は文献により知られているか、あるいは文献に記載
されている方法に従って製造することができる。
このような文献としては、特開昭50−7037号公報
、特開昭50−70380号公報、 Chem、 Ph
arm、 Bull。
、特開昭50−70380号公報、 Chem、 Ph
arm、 Bull。
28巻、2770〜2778頁(1980)等をあげる
ことができる。
ことができる。
このような原料化合物の例としては、6,8−ジメチル
−7−ニトキシカルボニルー4−ヒドロキシメチル−1
(2H)−フタラジノン、6.8−ジメチル−4−ヒド
ロキシメチル−7−メトキシカルボニルー1 (2H)
−7タラジノン、6.8−uメチル−4−ヒドロキシメ
チル−7−n −iロポキシカルボニル−1(2H)−
フタラジノン、6.8−ジメチル−4−ヒドロキシメチ
ル−7−インプロポキシカルボニル−1(2H)−フタ
ラジノン、6.8−ジメチル−7−ニトキシカルボニル
ー2−エチル−4−ヒドロキシメチル−1(2H)−フ
タラジノン、7−ニトキシカルボニルー4−ヒドロキシ
メチル−2,6,8−)ジメチル−1(2H)−フタラ
ジノン、7−t−ブトキシカルボニル−6,8−ジメチ
ル−4−ヒドロキシメチル−1(2H)−フタラジノン
、4−ヒドロキシメチル−7−メドキシカルボニルー2
.6.8−トリメチル−1(2H)−フタラジノン等を
あげることができる。
−7−ニトキシカルボニルー4−ヒドロキシメチル−1
(2H)−フタラジノン、6.8−ジメチル−4−ヒド
ロキシメチル−7−メトキシカルボニルー1 (2H)
−7タラジノン、6.8−uメチル−4−ヒドロキシメ
チル−7−n −iロポキシカルボニル−1(2H)−
フタラジノン、6.8−ジメチル−4−ヒドロキシメチ
ル−7−インプロポキシカルボニル−1(2H)−フタ
ラジノン、6.8−ジメチル−7−ニトキシカルボニル
ー2−エチル−4−ヒドロキシメチル−1(2H)−フ
タラジノン、7−ニトキシカルボニルー4−ヒドロキシ
メチル−2,6,8−)ジメチル−1(2H)−フタラ
ジノン、7−t−ブトキシカルボニル−6,8−ジメチ
ル−4−ヒドロキシメチル−1(2H)−フタラジノン
、4−ヒドロキシメチル−7−メドキシカルボニルー2
.6.8−トリメチル−1(2H)−フタラジノン等を
あげることができる。
上記工程a)でのニトロ化反応は、原料化合物を濃硫酸
に溶解し圧抜、硝酸カリウムを添加し、O℃〜90℃、
好適には室温から50℃までの温度で、攪拌下1〜30
時間、好ましくは3〜12時間反応させ、ついで得られ
た反応混合物を氷水中に入れ、常法により目的物を単離
することによりなしうる。このような方法によれば、目
的とするニトロ化合物を50〜80チの収率で得ること
ができる。
に溶解し圧抜、硝酸カリウムを添加し、O℃〜90℃、
好適には室温から50℃までの温度で、攪拌下1〜30
時間、好ましくは3〜12時間反応させ、ついで得られ
た反応混合物を氷水中に入れ、常法により目的物を単離
することによりなしうる。このような方法によれば、目
的とするニトロ化合物を50〜80チの収率で得ること
ができる。
上記工程a)でのニトロ化に使用することのできるニト
ロ化剤としては、上記のもののほかに、濃硫酸−濃硝酸
、発煙硫酸−発煙硝酸、酢酸あるいは無水酢酸中の硝酸
、あるいはインジイル硝酸などをあげることができる。
ロ化剤としては、上記のもののほかに、濃硫酸−濃硝酸
、発煙硫酸−発煙硝酸、酢酸あるいは無水酢酸中の硝酸
、あるいはインジイル硝酸などをあげることができる。
このニトロ化反応は一般的にVio〜1oo℃の温度で
、所要の時間反応させることにより行なわれる。
、所要の時間反応させることにより行なわれる。
上記工程1)でのニトロ化反応において、生成物の7位
アルコキシカルボニル基は、6位及び8位に隣接する二
個のメチル基の立体的遮蔽効果により加水分解されるこ
とがなく、式IにおいてR3がニトロ基を意味する本発
明の化合物が好収率で得られる。
アルコキシカルボニル基は、6位及び8位に隣接する二
個のメチル基の立体的遮蔽効果により加水分解されるこ
とがなく、式IにおいてR3がニトロ基を意味する本発
明の化合物が好収率で得られる。
上記工程b)での還元に使用される還元法としては、接
触還元法あるいは化学還元法のいずれもが好適に使用で
きる。
触還元法あるいは化学還元法のいずれもが好適に使用で
きる。
この接触還元法において使用することのできる触媒とし
てはニッケル、白金、パラジウム、コバルト、鉄、銅等
の触媒がめげられ、例えば白金黒、コロイド白金、スポ
ンジ白金、スポンジ/リジウム、ノリジウム黒、パラジ
ウム活性炭、コロイドパラジウム、酸化白金、酸化ノミ
ラジウム、パラジウム炭酸バリウム、ノリジウム硫酸バ
リウム、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル
、還元コバ/l/)、ラネーコバルト、還元鉄、還元鋼
、ラネー銅、ウルマー銅、ラネー鉄等である。
てはニッケル、白金、パラジウム、コバルト、鉄、銅等
の触媒がめげられ、例えば白金黒、コロイド白金、スポ
ンジ白金、スポンジ/リジウム、ノリジウム黒、パラジ
ウム活性炭、コロイドパラジウム、酸化白金、酸化ノミ
ラジウム、パラジウム炭酸バリウム、ノリジウム硫酸バ
リウム、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル
、還元コバ/l/)、ラネーコバルト、還元鉄、還元鋼
、ラネー銅、ウルマー銅、ラネー鉄等である。
この化学還元法において用いることのできる還元剤とし
ては、鉄、錫、亜鉛等の金属または塩化第一クロム、塩
化第一錫、水酸化第一鉄、−酢酸クロム等の金属化合物
と、塩酸、臭化水素酸等の無機19またはぎ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸とを組合せ
たもの、亜ニチオ/酸ナトリウム、ナトリウムまたはア
ンモニウムスルフィド、ポリスルフィド′/ミラジウム
存存下のヒドラジン等があげられる。
ては、鉄、錫、亜鉛等の金属または塩化第一クロム、塩
化第一錫、水酸化第一鉄、−酢酸クロム等の金属化合物
と、塩酸、臭化水素酸等の無機19またはぎ酸、酢酸、
プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸とを組合せ
たもの、亜ニチオ/酸ナトリウム、ナトリウムまたはア
ンモニウムスルフィド、ポリスルフィド′/ミラジウム
存存下のヒドラジン等があげられる。
本工程b)において、特に好ましい還元法は、原料化合
物の溶液中に還元触媒、例えばパラジウム−活性炭また
はラネーニッケルを加え、常圧もしぐは加圧下における
水素ガス雰囲気下に溶液を振とうするか、おるいは水素
ガスを通気することによりなしうる。このような方法に
よれば、目的とするアミノ化合物を70〜90チの収率
で得ることができる。
物の溶液中に還元触媒、例えばパラジウム−活性炭また
はラネーニッケルを加え、常圧もしぐは加圧下における
水素ガス雰囲気下に溶液を振とうするか、おるいは水素
ガスを通気することによりなしうる。このような方法に
よれば、目的とするアミノ化合物を70〜90チの収率
で得ることができる。
これら反応に使用できる溶媒としては、水、エタノール
、メタノール、プロパツール、N、N−ジメチルホルム
アミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等がめげられ、反応に悪影響を及ぼさない範囲で
適宜選択して用いることができる。また、反応源fは特
に限定されないが、通常冷却ないし加温下に反応が行な
われる。
、メタノール、プロパツール、N、N−ジメチルホルム
アミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等がめげられ、反応に悪影響を及ぼさない範囲で
適宜選択して用いることができる。また、反応源fは特
に限定されないが、通常冷却ないし加温下に反応が行な
われる。
上記工程C)でのりアゾ化のための試薬としては、亜硝
酸を生成する試薬の絹合せが好適に使用できる。本工程
のりアゾ化は、例λば原料アミン化合物f:炸轡酸の水
溶液、例えば塩酸または硫酸のべ溶液に溶解または怒渇
した中に亜硝酸カリウムまたは亜硝酸ナトリウムのよう
なアルカリ会同亜硝酸塩を添加し、−10℃〜30’C
1好ましくは一5℃〜10℃の冷却下に反応させること
により行なわれる。
酸を生成する試薬の絹合せが好適に使用できる。本工程
のりアゾ化は、例λば原料アミン化合物f:炸轡酸の水
溶液、例えば塩酸または硫酸のべ溶液に溶解または怒渇
した中に亜硝酸カリウムまたは亜硝酸ナトリウムのよう
なアルカリ会同亜硝酸塩を添加し、−10℃〜30’C
1好ましくは一5℃〜10℃の冷却下に反応させること
により行なわれる。
反応は好適には不活性溶媒中で行なわれ、使用される溶
媒としては、例えば水、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピ
ロリドン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等及びそれらの混合溶媒がめげられ、反
応に影響を及ぼさない範囲で適宜選択して用いられる。
媒としては、例えば水、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピ
ロリドン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等及びそれらの混合溶媒がめげられ、反
応に影響を及ぼさない範囲で適宜選択して用いられる。
上記工程C)でのジアゾ化に使用できるジアゾ化剤とし
ては、上記のもののほかに氷酢酸中での酢酸ニトロシル
、誤値酸中に乾憧した亜硝酸ナトリウムの粉末を加えて
つくった硫酸水素二トロシル、却硝醸イソアミルのよう
な亜硝散アルキルなどがめげられる。
ては、上記のもののほかに氷酢酸中での酢酸ニトロシル
、誤値酸中に乾憧した亜硝酸ナトリウムの粉末を加えて
つくった硫酸水素二トロシル、却硝醸イソアミルのよう
な亜硝散アルキルなどがめげられる。
このようにして合成されたジアゾニウム塩は、それを溶
液中から単離することなく、次なる反応に使用すること
ができる。
液中から単離することなく、次なる反応に使用すること
ができる。
上記のようにして、希塩酸あるいは希硫酸溶液中で作ら
れたジアゾニウム塩は、そこに第−銅塩、例えばCu1
C11、Cu2Br2、Cu2 (CN)2の存在下塩
酸、臭化水素v2またはシアン化カリウム等を反応させ
、それぞれ対応するクロロ誘導体、ブロモ誘導体または
シアノ誘導体を得ることができる( Organic
57ntheses eol、V、 1巻、170〜1
72頁及び514〜516頁参照)。
れたジアゾニウム塩は、そこに第−銅塩、例えばCu1
C11、Cu2Br2、Cu2 (CN)2の存在下塩
酸、臭化水素v2またはシアン化カリウム等を反応させ
、それぞれ対応するクロロ誘導体、ブロモ誘導体または
シアノ誘導体を得ることができる( Organic
57ntheses eol、V、 1巻、170〜1
72頁及び514〜516頁参照)。
′tた上記第一銅塩に代えて、亜鉛末及び硫酸鋼溶液か
ら製造された新鮮な沈殿銅粉末を用いることもできる。
ら製造された新鮮な沈殿銅粉末を用いることもできる。
上記工程C)は、また前記のように希塩酸あるいは希硝
酸溶液中で作られたジアゾニウム塩を含む溶液をそのま
まあるいはその溶液にヨウ化カリウムを加えて、必要に
応じて反応温度を上昇させることにより相当するヒドロ
キシル化またはヨウ化誘導体を得ることにより行なうこ
とができる。
酸溶液中で作られたジアゾニウム塩を含む溶液をそのま
まあるいはその溶液にヨウ化カリウムを加えて、必要に
応じて反応温度を上昇させることにより相当するヒドロ
キシル化またはヨウ化誘導体を得ることにより行なうこ
とができる。
この場合には、同時に分子内エーテルを形成した化合物
が得られる場合もある。さらに溶媒中にアルコールを存
在させることにより、相当するアルコキシ誘導体を得る
こともできる。
が得られる場合もある。さらに溶媒中にアルコールを存
在させることにより、相当するアルコキシ誘導体を得る
こともできる。
更に上記工程C)は原料アミン化合物を弗化ホウ酸(H
BF、)あるいはへキサフルオロリン酸(HPF、)の
水溶液中で亜硝酸ナトリウム等でジアゾ化せしめ、つい
で得られたジアゾニウム塩を弗化ホウ酸塩またはへキサ
フルオロリン酸塩として単離し、次いでこれを無溶媒も
しくは高沸点溶媒の存在下におだやかに加熱することに
より相当するフルオロ誘導体とすることによっても行な
うことができる(OrganicReaction、
5巻、193頁(1949)参照)。
BF、)あるいはへキサフルオロリン酸(HPF、)の
水溶液中で亜硝酸ナトリウム等でジアゾ化せしめ、つい
で得られたジアゾニウム塩を弗化ホウ酸塩またはへキサ
フルオロリン酸塩として単離し、次いでこれを無溶媒も
しくは高沸点溶媒の存在下におだやかに加熱することに
より相当するフルオロ誘導体とすることによっても行な
うことができる(OrganicReaction、
5巻、193頁(1949)参照)。
特に、得られたジアゾニウム塩を単離して加熱分解した
場合には予想外にも分子内置換反応が生起し、直接に一
般式lにおいて債換基R,とR4とが一緒になって一〇
−基ケ形成している化合物をも生成せしめつる。
場合には予想外にも分子内置換反応が生起し、直接に一
般式lにおいて債換基R,とR4とが一緒になって一〇
−基ケ形成している化合物をも生成せしめつる。
本工程C)において、特に好ましい方法は、原料5−ア
ミノフタラジノン誘導体を、常法により0〜5℃の間の
温度での塩漬溶液中で、亜硝酸ナトリウムで処理して、
相当するジアゾニウム塩溶液tl−得、ついでこうして
製造されたジアゾニウム塩溶液を塩化第一銅塩酸溶液ま
たはシアン化第−銅溶液に添加′した後1反応混合物′
1に0℃から室温または20〜25℃の温度で数時間な
いし24時間放置するととにより、対応する5−クロロ
フタラジノン誘導体または5−シアノフタラジノン誘導
体を生成せしめることからなる。
ミノフタラジノン誘導体を、常法により0〜5℃の間の
温度での塩漬溶液中で、亜硝酸ナトリウムで処理して、
相当するジアゾニウム塩溶液tl−得、ついでこうして
製造されたジアゾニウム塩溶液を塩化第一銅塩酸溶液ま
たはシアン化第−銅溶液に添加′した後1反応混合物′
1に0℃から室温または20〜25℃の温度で数時間な
いし24時間放置するととにより、対応する5−クロロ
フタラジノン誘導体または5−シアノフタラジノン誘導
体を生成せしめることからなる。
本工程C)における特に好ましい別の方法は、原料5−
アミノフタラジノン誘導体を弗化ホウ酸水溶液中で亜硝
酸ナトリウムで処理し、次にこうして得られたジアゾニ
ウム弗化ホウ酸塩を単離し、次いでこれを熱分解して、
対応する5−フルオロフタラジノン誘導体または/及び
分子内エーテル結合を有する誘導体を生成せしめること
にある。
アミノフタラジノン誘導体を弗化ホウ酸水溶液中で亜硝
酸ナトリウムで処理し、次にこうして得られたジアゾニ
ウム弗化ホウ酸塩を単離し、次いでこれを熱分解して、
対応する5−フルオロフタラジノン誘導体または/及び
分子内エーテル結合を有する誘導体を生成せしめること
にある。
上記工程d)における加水分解は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸等の無機醸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオノ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホンF、P
−)ルエンスルホン酸等の有機醸、酸性イオン交換樹
脂等の酸の存在下あるいは水酸化アンモニウム、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化
カルシウム等の塩基存在に行なうことができ、特に塩基
存在下では過酸化水素を添加することにより反応を促進
させることができる。
硫酸等の無機醸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロ
ピオノ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホンF、P
−)ルエンスルホン酸等の有機醸、酸性イオン交換樹
脂等の酸の存在下あるいは水酸化アンモニウム、水酸化
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化
カルシウム等の塩基存在に行なうことができ、特に塩基
存在下では過酸化水素を添加することにより反応を促進
させることができる。
ここにおける加水分解け、注意深く低温で行なえば相当
するカルバモイル化合物を得るが、常法で行なえば容易
に相当するカルボキシル化合物にまで加水分解されうる
。またこのようにして生成したカルボキシル基に4−ヒ
ドロキシメチル基と反応し、分子内脱水反応を起こして
容易にラクトン環を形成しうる。ここにおいて、反応温
度は、特に限定されないが、通常冷却ないし加温下に反
応がおこなわねる。
するカルバモイル化合物を得るが、常法で行なえば容易
に相当するカルボキシル化合物にまで加水分解されうる
。またこのようにして生成したカルボキシル基に4−ヒ
ドロキシメチル基と反応し、分子内脱水反応を起こして
容易にラクトン環を形成しうる。ここにおいて、反応温
度は、特に限定されないが、通常冷却ないし加温下に反
応がおこなわねる。
さらに、溶媒としては水に加えて、エタノール、メタノ
ール、プロパツール、N、N−ジメチルホルムアミド、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等が水に混合されて用
いることができる。
ール、プロパツール、N、N−ジメチルホルムアミド、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等が水に混合されて用
いることができる。
さらに上記工ad)におけるアミド化開裂反応は、液体
アンモニア中ナトリウムアミド等を添加して行なうか、
アンモニア水溶液中で還流する等の方法で行なうことが
できる。
アンモニア中ナトリウムアミド等を添加して行なうか、
アンモニア水溶液中で還流する等の方法で行なうことが
できる。
上記工程d)における特に好ましい方法は、5−シアノ
−フタラジノン誘導体を溶媒、例えばアルコール類に溶
解し、次に過酸化水素を添加後、水酸ナトリウムあるい
は水酸化カリウム等のアルカリ水溶液を滴下し、θ℃〜
60℃、好ましくは室温で、10分間から24時間、好
ましくは、2時間から5時間攪拌反応させて、相当する
分子内ラクトン誘導体を得るものである。さらにまた、
このラクトン誘導体を、耐圧容器中で液体アンモニアと
共に3〜24時間攪拌することにより、−数式Iにおい
てR3がカルバモイル基を意味する本発明の化合物を収
率よぐ得ることもできる。
−フタラジノン誘導体を溶媒、例えばアルコール類に溶
解し、次に過酸化水素を添加後、水酸ナトリウムあるい
は水酸化カリウム等のアルカリ水溶液を滴下し、θ℃〜
60℃、好ましくは室温で、10分間から24時間、好
ましくは、2時間から5時間攪拌反応させて、相当する
分子内ラクトン誘導体を得るものである。さらにまた、
このラクトン誘導体を、耐圧容器中で液体アンモニアと
共に3〜24時間攪拌することにより、−数式Iにおい
てR3がカルバモイル基を意味する本発明の化合物を収
率よぐ得ることもできる。
上記工程e)におけるアシル化は、適当な反応性カルボ
ン儒誘導体を用いて行うことができ、そのような反応性
カルボン酸誘導体としてVi酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等があげられる。そのうち好ま
しいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイド、置換
燐酸混合無水物、脂肪族カルボン酸無水物、脂肪捗カル
ボン酸混合無水物、アルキル炭′rn混合無水4勿、あ
るいはN−ヒドロキシサクシイミド、N−ヒドロキシフ
タルイミド等との活性エステル、イミダゾール等との活
性アミドが適宜選択して使用できる。
ン儒誘導体を用いて行うことができ、そのような反応性
カルボン酸誘導体としてVi酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等があげられる。そのうち好ま
しいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイド、置換
燐酸混合無水物、脂肪族カルボン酸無水物、脂肪捗カル
ボン酸混合無水物、アルキル炭′rn混合無水4勿、あ
るいはN−ヒドロキシサクシイミド、N−ヒドロキシフ
タルイミド等との活性エステル、イミダゾール等との活
性アミドが適宜選択して使用できる。
ここにおいて反応は、トリエチルアミン、N−メチルモ
ルホリン、ピリジン、ピコリン等の有機アミンの存在下
に行なうことができる。溶媒としては、メチレンクロラ
イド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、エーテル
、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類の反応に悪
影響を与えないものが適宜選択して使用できる。また、
液体の試薬をそのまま溶媒として用いてもよい。
ルホリン、ピリジン、ピコリン等の有機アミンの存在下
に行なうことができる。溶媒としては、メチレンクロラ
イド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、エーテル
、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類の反応に悪
影響を与えないものが適宜選択して使用できる。また、
液体の試薬をそのまま溶媒として用いてもよい。
上記工程e)における特に好ましい方法は、?無水物、
例えば、無水酸W?等にピリジン、トリエトキシアミン
等の塩基を加えた中に、5−ア5ノフタラジノン誘導体
を滴下し、0〜24時間、好壕し11〜5時間、0〜2
00℃、好ましくは溶媒の沸恢の温度で加熱還流等を行
い、次いで弱アルカリ性溶液中で2〜24時間放置する
ことによりなされる。
例えば、無水酸W?等にピリジン、トリエトキシアミン
等の塩基を加えた中に、5−ア5ノフタラジノン誘導体
を滴下し、0〜24時間、好壕し11〜5時間、0〜2
00℃、好ましくは溶媒の沸恢の温度で加熱還流等を行
い、次いで弱アルカリ性溶液中で2〜24時間放置する
ことによりなされる。
さらに、本発明は、特に好ましくは、−数式■QC)1
.0 の化合物がら一般式■の化合物を製造することを特徴と
した方法を提供するにある。
.0 の化合物がら一般式■の化合物を製造することを特徴と
した方法を提供するにある。
この方法は、
f)−数式■の化合物なニトロ化して、−数式■におい
て置換基R9がニトロ基である化合物を生成せしめるか
、あるいは g)−数式■において置換基R9がニトロ基である化合
物を還元して、−数式■においてT挽茶R9がアミノ基
である化合物を生成せしめるか、あるいは、h)−数式
nにおいて置換基R9がアミノ基である化合物をジアゾ
化し、得られたジアゾニウム塩を、ハロゲン原子で置換
するか、シアノ基で置換するか、あるいは分子内置換反
応をさせ、−数式■において置換基R9がハロゲン原子
又はシアン基、あるいは置換基R9とRIOとが一緒に
なって一〇−基を形成している化合物を生成せしめるか
、あるいは、 1)−数式■において置換基R1がシアノ基である化合
物を加水分解して、−数式■において置換基R3がカル
ボキシル基である化合物を生成せしめるか、さらに生成
した!゛換挽茶がカルボキシル基の化合物全分子内脱水
反応させ、−数式■において置換基山とRIOとが一緒
になって−CO−O−基ケ形成している化合物を一気に
生成せしめるか、あるいけ j)−数式■において置換基R9がアミノ基である化合
物をアシル化し、−数式■で置換基−がアシルアミノ基
である化合物を生成せしめる、 ことからなる。
て置換基R9がニトロ基である化合物を生成せしめるか
、あるいは g)−数式■において置換基R9がニトロ基である化合
物を還元して、−数式■においてT挽茶R9がアミノ基
である化合物を生成せしめるか、あるいは、h)−数式
nにおいて置換基R9がアミノ基である化合物をジアゾ
化し、得られたジアゾニウム塩を、ハロゲン原子で置換
するか、シアノ基で置換するか、あるいは分子内置換反
応をさせ、−数式■において置換基R9がハロゲン原子
又はシアン基、あるいは置換基R9とRIOとが一緒に
なって一〇−基を形成している化合物を生成せしめるか
、あるいは、 1)−数式■において置換基R1がシアノ基である化合
物を加水分解して、−数式■において置換基R3がカル
ボキシル基である化合物を生成せしめるか、さらに生成
した!゛換挽茶がカルボキシル基の化合物全分子内脱水
反応させ、−数式■において置換基山とRIOとが一緒
になって−CO−O−基ケ形成している化合物を一気に
生成せしめるか、あるいけ j)−数式■において置換基R9がアミノ基である化合
物をアシル化し、−数式■で置換基−がアシルアミノ基
である化合物を生成せしめる、 ことからなる。
上記工程f)〜j)における試薬、?¥;媒、反応温度
、反応時間等の反応条件は、上記工程a)〜e)に記載
されたものと同様にしてなしうる。
、反応時間等の反応条件は、上記工程a)〜e)に記載
されたものと同様にしてなしうる。
本発明の目的化合物は、以上の方法で得られたものを、
通常の抽出分離n製操作を施して、純粋なものを得るこ
とができる。このような分離法のうちには、イオン交撲
樹脂、分子ふるいを用いたカラムクロマトグラフィー法
、溶媒抽出法、再結晶法、分別結晶法、薄層クロマトグ
ラフィー法等があげられる。
通常の抽出分離n製操作を施して、純粋なものを得るこ
とができる。このような分離法のうちには、イオン交撲
樹脂、分子ふるいを用いたカラムクロマトグラフィー法
、溶媒抽出法、再結晶法、分別結晶法、薄層クロマトグ
ラフィー法等があげられる。
本発明の新規化合物は、広範な様々の薬理学的作用スは
クトルを持つ。詳しくは、次の主な作用を動物実験によ
って証明しうる。
クトルを持つ。詳しくは、次の主な作用を動物実験によ
って証明しうる。
1、動脈及び血小板に関係したcAMP−ホスホジェス
テラーゼに対する阻害作用を示す。
テラーゼに対する阻害作用を示す。
2 血小板凝集惹起物質によりおこされた血小板凝集を
良好に抑制する。
良好に抑制する。
3、 トロンボキサン−A2活性に拮抗したり、プロス
タグランリフ1フ作用ケ増強したりするっ 4、平滑筋細胞のカルシウムイオンの取り込みを抑制す
る作用を示すっ 5、脳血管系において、彎縮を抑制したり、血栓を予防
したり、出血を予防したシすると共に、血流量を増加せ
しめるっ 本発明の化合物は、医薬として用いるのに適した製薬組
成物とすることができる。
タグランリフ1フ作用ケ増強したりするっ 4、平滑筋細胞のカルシウムイオンの取り込みを抑制す
る作用を示すっ 5、脳血管系において、彎縮を抑制したり、血栓を予防
したり、出血を予防したシすると共に、血流量を増加せ
しめるっ 本発明の化合物は、医薬として用いるのに適した製薬組
成物とすることができる。
本発明のこのような製薬組成物は、錠剤、カプセル剤、
P1剤、乳剤、シロップ剤、噴霧剤、注射剤、粉末剤、
顆粒剤、ゼリー剤等であってよい。
P1剤、乳剤、シロップ剤、噴霧剤、注射剤、粉末剤、
顆粒剤、ゼリー剤等であってよい。
本発明の目的化合物1またはその薬学的に許容しうる塩
及び溶媒和物を投与するにあたっては、医薬として許容
される和体と混合して、経口、非経口、経皮の経路で投
与できるようにして用いることができる。
及び溶媒和物を投与するにあたっては、医薬として許容
される和体と混合して、経口、非経口、経皮の経路で投
与できるようにして用いることができる。
前記製薬組成物には、補助薬、賦形薬、安定化剤、添加
剤を加えることができる。
剤を加えることができる。
このようなものの例としては、無菌水、エタノール、プ
ロピレングリコール、植物油、グリセリン、生理食塩水
、硬化油、ステアリン酸、ミツロウ、マクロゴール類、
ゼラチン、結晶セルロース、タルク、乳糖、白糖、リン
酸カルシウム、クエン酸カルシウム、トラガント、デン
プン、デキストリン、沈降炭酸カルシウム、カンゾウ末
、ケイ酸マグネシウム、アラビアゴム、ブドウ糖、安息
香醸ナトリウム、ニコチン酸アミド、エチレンジアミン
、ポリソルベート類、緩衝剤、乳化剤、D−マンニトー
ル、ポリビニルアルコール、CMCナトリウム、軽質無
水ケイ酸、化ランク、カンテン末、酸化チタン硬化ヒマ
シ油、カルナウバロウ、アスコルビン酸、マレイン酸、
トコフェロール、芳香剤、甘味剤、着色剤、無痛化剤な
どがあげられる。
ロピレングリコール、植物油、グリセリン、生理食塩水
、硬化油、ステアリン酸、ミツロウ、マクロゴール類、
ゼラチン、結晶セルロース、タルク、乳糖、白糖、リン
酸カルシウム、クエン酸カルシウム、トラガント、デン
プン、デキストリン、沈降炭酸カルシウム、カンゾウ末
、ケイ酸マグネシウム、アラビアゴム、ブドウ糖、安息
香醸ナトリウム、ニコチン酸アミド、エチレンジアミン
、ポリソルベート類、緩衝剤、乳化剤、D−マンニトー
ル、ポリビニルアルコール、CMCナトリウム、軽質無
水ケイ酸、化ランク、カンテン末、酸化チタン硬化ヒマ
シ油、カルナウバロウ、アスコルビン酸、マレイン酸、
トコフェロール、芳香剤、甘味剤、着色剤、無痛化剤な
どがあげられる。
本発明の化合物1の投与量は、患者の年令、状態、疾病
の程度、治療中の他の薬物などを勘案して専門医が適宜
その量を決定しうる。−絞にその量は1日当り1■から
4000+pまたはそれ以上を、例えば経口により投与
しうる。
の程度、治療中の他の薬物などを勘案して専門医が適宜
その量を決定しうる。−絞にその量は1日当り1■から
4000+pまたはそれ以上を、例えば経口により投与
しうる。
次に実施例を示して、本発明を説明するが、本発明は次
の実施例により何ら限定されるものではない。
の実施例により何ら限定されるものではない。
実施例1
7−ニトキシカルボニルー4−ヒドロキシメチル−6,
8−ジメチル−1(2H)−7タラジノン6vを濃硫酸
40−中に溶解し、攪拌しながら硝酸カリウム32を少
量ずつ添加するう室温でさらに6時間攪拌したのち、反
応混合物を多量の氷水中に注入する。析出した沈殿物を
f取し、水洗後、メタノールから再結晶して融点177
〜179℃の結晶として7−ニトキシカルボニルー4−
ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−5−二トロー1
(2H)−フタラジノン3.9f(理論収率55.9
チ)を得た。
8−ジメチル−1(2H)−7タラジノン6vを濃硫酸
40−中に溶解し、攪拌しながら硝酸カリウム32を少
量ずつ添加するう室温でさらに6時間攪拌したのち、反
応混合物を多量の氷水中に注入する。析出した沈殿物を
f取し、水洗後、メタノールから再結晶して融点177
〜179℃の結晶として7−ニトキシカルボニルー4−
ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−5−二トロー1
(2H)−フタラジノン3.9f(理論収率55.9
チ)を得た。
元素分析(Cx4HtsOsNsとして)計算値(%)
: C15L33 : H,4,71; N、 13
.08゜実測値(チ):C,5L30: H,4,70
;N、 13.11゜UV (EtOT() : 21
5、254(ah)、 263(sh)、306 n
m IR(KBr): 1740、1660. 1540.
1370゜1260 cm−’ NMR(CDC13) :δ、 1.43(3H,t)
、 2.33(3H1s)、 Z92(3H1a)、
3.30(IH、ブロード)、4.50 (2H,q
)、 4.71 <2H,d、 J=5Hz)、10.
92 (IH,s)。
: C15L33 : H,4,71; N、 13
.08゜実測値(チ):C,5L30: H,4,70
;N、 13.11゜UV (EtOT() : 21
5、254(ah)、 263(sh)、306 n
m IR(KBr): 1740、1660. 1540.
1370゜1260 cm−’ NMR(CDC13) :δ、 1.43(3H,t)
、 2.33(3H1s)、 Z92(3H1a)、
3.30(IH、ブロード)、4.50 (2H,q
)、 4.71 <2H,d、 J=5Hz)、10.
92 (IH,s)。
実施例2
7−ニトキシカルボニルー4−ヒドロキシメチル−6,
8−ジメチル−5−ニトロ−1(2H)−フタラジノン
1.32のメタノール60−中における溶液を水素ガス
雰囲気中で5チ/ミラジウム活性炭の存在下に振盪する
。理論上の水素ガスが吸収されたのち触媒t−F去【7
、P液を濃縮して放冷すれば結晶が析出する。結晶をr
取し、さらにメタノールから再結晶すると、融点217
〜219℃の5−アミノ−7−ニトキシカルボニルー4
−ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(2H)−
7タラジノン1.08f(理論収率913チ)が得られ
た。
8−ジメチル−5−ニトロ−1(2H)−フタラジノン
1.32のメタノール60−中における溶液を水素ガス
雰囲気中で5チ/ミラジウム活性炭の存在下に振盪する
。理論上の水素ガスが吸収されたのち触媒t−F去【7
、P液を濃縮して放冷すれば結晶が析出する。結晶をr
取し、さらにメタノールから再結晶すると、融点217
〜219℃の5−アミノ−7−ニトキシカルボニルー4
−ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(2H)−
7タラジノン1.08f(理論収率913チ)が得られ
た。
元素分析(C14H1?04NSとl〜て)計算値(%
): C,57,72; H2S、88: N、 14
.43つ実測値(チ):C,57゜83 : H2S、
85 : N、14.4B。
): C,57,72; H2S、88: N、 14
.43つ実測値(チ):C,57゜83 : H2S、
85 : N、14.4B。
UV(Et□H) : 205、224、316、3
67 nmIR(KBr):3420% 3350、
2980、1740.1700、1640、1430、
1270 cm−”NMR(DM80−d6): δ
、 1.32(3H%t)、 2.12(3H,s)、
2.59(3H%3)、 4.38(21(%q)、
4.61 (2H1d、J=5Hz)、 5.65〜6
.30 (3H。
67 nmIR(KBr):3420% 3350、
2980、1740.1700、1640、1430、
1270 cm−”NMR(DM80−d6): δ
、 1.32(3H%t)、 2.12(3H,s)、
2.59(3H%3)、 4.38(21(%q)、
4.61 (2H1d、J=5Hz)、 5.65〜6
.30 (3H。
m)、 7.65 (I Hlbroad )。
実施例3
(1)塩化第一銅溶液のp整:硫酸銅(CuSOn・5
HtO)30Fおよび食#A8fを水10〇−中に溶解
した溶液に、亜硫酸水素ナトリウム7F、水酸化ナトリ
ウム42および水50−から成る溶液を撲押下に滴加す
る。反応液を放置したのち、析出した沈殿物を1取し、
水洗したのち、これ’f:Wちに28%塩酸溶液(比重
1.14)48fに加えて溶解させ、塩化第一銅溶液を
調製する。
HtO)30Fおよび食#A8fを水10〇−中に溶解
した溶液に、亜硫酸水素ナトリウム7F、水酸化ナトリ
ウム42および水50−から成る溶液を撲押下に滴加す
る。反応液を放置したのち、析出した沈殿物を1取し、
水洗したのち、これ’f:Wちに28%塩酸溶液(比重
1.14)48fに加えて溶解させ、塩化第一銅溶液を
調製する。
(2)濃塩酸20−を水10−で希釈した塩酸溶液に5
−アミノ−7−ニトキシカルボニルー4−ヒドロキシメ
チル−6,8−ジメチル−1(21()−フタラジノン
5ff:溶解する。これを水冷下に攪拌しながら亜硝酸
ナトリウム2fの水10−中の溶液を滴下するっ こうして得られたジアゾニウム塩溶液を、上述の塩化第
一銅溶液に激しく櫂拌しながら添加する。窒素ガスの発
生が終了したのち、反応液を室温で数時間放置し、析出
した結晶をr取し、メタノールから再結晶すると、融点
202〜203℃のS−クロロ−7−ニトキシカルボニ
ルー4−ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(2
H)−7タラジノン1509(理論収率48.8%)が
得られる。
−アミノ−7−ニトキシカルボニルー4−ヒドロキシメ
チル−6,8−ジメチル−1(21()−フタラジノン
5ff:溶解する。これを水冷下に攪拌しながら亜硝酸
ナトリウム2fの水10−中の溶液を滴下するっ こうして得られたジアゾニウム塩溶液を、上述の塩化第
一銅溶液に激しく櫂拌しながら添加する。窒素ガスの発
生が終了したのち、反応液を室温で数時間放置し、析出
した結晶をr取し、メタノールから再結晶すると、融点
202〜203℃のS−クロロ−7−ニトキシカルボニ
ルー4−ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(2
H)−7タラジノン1509(理論収率48.8%)が
得られる。
元素分析値(C15HtsO4NzC1として)計算値
(1) : C,54,10; )i、4.83;N、
9.ol。
(1) : C,54,10; )i、4.83;N、
9.ol。
実測値C%) : C,54,03: )!、 4.7
9 : N、9.100MASS(m/z): 31
0. 281、255うUV(Et(jH): 222
、267、301、32o。
9 : N、9.100MASS(m/z): 31
0. 281、255うUV(Et(jH): 222
、267、301、32o。
333 nynO
NMR(CDC1,): δ、 1.42f3H%t
)、 2.48(3H,g)、 286(3H,sン
、 3.82<1)1゜broad )、 4.5
0(2)T、q)、 5.25(2H。
)、 2.48(3H,g)、 286(3H,sン
、 3.82<1)1゜broad )、 4.5
0(2)T、q)、 5.25(2H。
d、J=51(z)、 10.80(IHls)。
実施例4
(1)シアン化第−銅の’Ufj)fJ *硫酸銅(C
uSOn・5HzO)30Fおよび食塩8fを水10〇
−中に溶解した溶液に、亜硫酸ナトリウム7f、水酸化
ナトリウム4fおよび水50−から成る溶液を攪拌下に
滴加する。析出した塩化第一銅をr取し、水洗後に冷水
50−に加える。これを水冷下にシアン化ナトリウム4
tの水50−の溶W、’tW)押下に添加し、シアン化
第−銅溶液を製造した。
uSOn・5HzO)30Fおよび食塩8fを水10〇
−中に溶解した溶液に、亜硫酸ナトリウム7f、水酸化
ナトリウム4fおよび水50−から成る溶液を攪拌下に
滴加する。析出した塩化第一銅をr取し、水洗後に冷水
50−に加える。これを水冷下にシアン化ナトリウム4
tの水50−の溶W、’tW)押下に添加し、シアン化
第−銅溶液を製造した。
(2)濃塩酸20−を水10−で希釈することにより調
製し大塩酸溶液に5−アミノ−7−エトキシカルボニル
−4−ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(2)
1)−フタラジノン5Fを溶解する。これを水冷下に攪
拌しながら亜硝酸ナトリウム21の水10gILt中の
溶液を滴下する。
製し大塩酸溶液に5−アミノ−7−エトキシカルボニル
−4−ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(2)
1)−フタラジノン5Fを溶解する。これを水冷下に攪
拌しながら亜硝酸ナトリウム21の水10gILt中の
溶液を滴下する。
こうして得らifCジアゾニウム塩溶液を5.上述のシ
アン化第−銅溶液中に激しく攪拌しながら注入するっ窒
素ガスの発泡が終了した後、反応液を室温に放置する。
アン化第−銅溶液中に激しく攪拌しながら注入するっ窒
素ガスの発泡が終了した後、反応液を室温に放置する。
析出した結晶をP皐しメタノールから再結晶すれば、融
点203〜20Stの5−シアノ−7−ニトキシカルボ
ニルー4−ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(
2H)−フタラジン21?(理論収率40.6チ)が得
られるっ元素分析値(C15HtsO4N3として)計
算値(チ):C159,79:I(,5,01N、13
.95゜実測値(チ);C159,84:I(,5,4
9: N、 13.79゜UV(EtO)I): 22
4、258、268、309 nm0IR(ICBr
): 3300、2210、1730. 1f5500
NMR(DMSO−da) δ: 1.38(3H
,t)、 2.59(3)T、s)、 2.82(3L
s)、 3.65(1)1゜broad )、4.45
(2TI、q)、 5.00 (21(、a。
点203〜20Stの5−シアノ−7−ニトキシカルボ
ニルー4−ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(
2H)−フタラジン21?(理論収率40.6チ)が得
られるっ元素分析値(C15HtsO4N3として)計
算値(チ):C159,79:I(,5,01N、13
.95゜実測値(チ);C159,84:I(,5,4
9: N、 13.79゜UV(EtO)I): 22
4、258、268、309 nm0IR(ICBr
): 3300、2210、1730. 1f5500
NMR(DMSO−da) δ: 1.38(3H
,t)、 2.59(3)T、s)、 2.82(3L
s)、 3.65(1)1゜broad )、4.45
(2TI、q)、 5.00 (21(、a。
J=5Hz)、 10.20 (IH,s)。
実施例5
42%フルオロはう酸()TBF、)2−および水2−
から成る溶液に5−アミノ−7−ニトキシカルボニルー
4−ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(2TI
)−フタラジノン500病を添加し、これを橿押下に氷
冷下に0℃の温度に保ちながら、亜硝酸ナトリウム20
0■の水1rnI!中の溶液を滴加する。滴加終了後さ
らに1時間撹拌を続けたのち析出した結晶をFJ)し、
水洗後風乾する。この結晶を反応容器に入れ、穏かに加
熱すれば発泡しながら反応が進行する。冷却後、内容物
をクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィ
ーを用いて分離精製する。ベンゼン:酢酸エチル:メタ
ノール(容積比50:20:1)混合溶媒で展開し、溶
出液から溶媒を除去し、残留物をメタノールから再結晶
すると、融点187〜188℃の結晶165w1(理論
収率32.6%)の7−エトキシカルボニル−5−フル
オロ−4−ヒドロキシメチル−6,8−’)メチル−1
(2H)−フタラジノンが得られる。
から成る溶液に5−アミノ−7−ニトキシカルボニルー
4−ヒドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(2TI
)−フタラジノン500病を添加し、これを橿押下に氷
冷下に0℃の温度に保ちながら、亜硝酸ナトリウム20
0■の水1rnI!中の溶液を滴加する。滴加終了後さ
らに1時間撹拌を続けたのち析出した結晶をFJ)し、
水洗後風乾する。この結晶を反応容器に入れ、穏かに加
熱すれば発泡しながら反応が進行する。冷却後、内容物
をクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィ
ーを用いて分離精製する。ベンゼン:酢酸エチル:メタ
ノール(容積比50:20:1)混合溶媒で展開し、溶
出液から溶媒を除去し、残留物をメタノールから再結晶
すると、融点187〜188℃の結晶165w1(理論
収率32.6%)の7−エトキシカルボニル−5−フル
オロ−4−ヒドロキシメチル−6,8−’)メチル−1
(2H)−フタラジノンが得られる。
元素分析(014HISO4N2Fとして)計算値(%
): C,57,14: H,5,10; N、 9.
52゜実測値(チ) : C,57,07; H,5,
14; N、9.42゜UV(EtOH): 215、
264、293、316.329 nmO NMR(CDnm0N:δ、 1.42(3H,t)、
2.32(3H13)、 187(3H,s)、 3
.48 (IH,t、 J=5Hz)、4.48 (2
H,q)、 4.98 (2H,d、J=5Hz)、1
0.90 (IH,@)。
): C,57,14: H,5,10; N、 9.
52゜実測値(チ) : C,57,07; H,5,
14; N、9.42゜UV(EtOH): 215、
264、293、316.329 nmO NMR(CDnm0N:δ、 1.42(3H,t)、
2.32(3H13)、 187(3H,s)、 3
.48 (IH,t、 J=5Hz)、4.48 (2
H,q)、 4.98 (2H,d、J=5Hz)、1
0.90 (IH,@)。
MA S S (m/z ) : 294、265、
249、237゜上述のカラムクロマトグラフィーにお
いて、5−フルオロ化合物より速かに溶出する分画を集
めて溶剤を留去したのち、残留物をエタノール−ヘキサ
ンから再結晶すると、下記の構造式で示される化合物1
45+19(理論収率30.7チ)が得られた。
249、237゜上述のカラムクロマトグラフィーにお
いて、5−フルオロ化合物より速かに溶出する分画を集
めて溶剤を留去したのち、残留物をエタノール−ヘキサ
ンから再結晶すると、下記の構造式で示される化合物1
45+19(理論収率30.7チ)が得られた。
融点:231〜2℃。
MASS(m/z): 274、245、229、2
00゜UV (EtOH): 216、234、275
、338゜354 nmn m0N (DMSO−d6): δ、 1.33 (
3H,t)、 2.20(3H,s)、 162(3H
,s)、 4.39 (2H,q )、5.56(21
(、s)、 10.31 (IHlbroad )。
00゜UV (EtOH): 216、234、275
、338゜354 nmn m0N (DMSO−d6): δ、 1.33 (
3H,t)、 2.20(3H,s)、 162(3H
,s)、 4.39 (2H,q )、5.56(21
(、s)、 10.31 (IHlbroad )。
実施例6
5−シアノ−7−ニトキシカルボニルー4−ヒドロキシ
メチル−6,8−ジメチル−1(2H)−7タラジノン
300■をエタノール3〇−中に溶解し、これに40%
過酸化水素水4−を添加する。次いで25チ水酸化ナト
リウム溶液1−を少しずつ加えたのち反応液を室温で3
時間攪拌する。
メチル−6,8−ジメチル−1(2H)−7タラジノン
300■をエタノール3〇−中に溶解し、これに40%
過酸化水素水4−を添加する。次いで25チ水酸化ナト
リウム溶液1−を少しずつ加えたのち反応液を室温で3
時間攪拌する。
10%硫酸溶液を加えて反応液を弱酸性にしたのち、水
5−を加えたのち減圧下に濃縮する。濃縮液を放置し、
析出した結晶をf取し、メタノールから再結晶すると、
融点267〜269℃の針状結晶210■(理論収率6
9.7%)が得られた。
5−を加えたのち減圧下に濃縮する。濃縮液を放置し、
析出した結晶をf取し、メタノールから再結晶すると、
融点267〜269℃の針状結晶210■(理論収率6
9.7%)が得られた。
元素分析値(Cs5Ht40sl’hとして)計算値(
チ): C,5960: )1.4.67: N、
9.27゜実測値(チ):C159,59; 1(,
4,71; N、9.31っIR(KBr): 1
720. 1710. 1650、1200゜MASS
(m/z): 302、273、257゜NMR(D
MSO−d6): δ、 1.36 (3T(、t)
、 2.70(3H,a)、 2.83 (3H,s
)、 4.45 (2IL q)、5.41 (2H,
a )、 1101 (IH,s)。
チ): C,5960: )1.4.67: N、
9.27゜実測値(チ):C159,59; 1(,
4,71; N、9.31っIR(KBr): 1
720. 1710. 1650、1200゜MASS
(m/z): 302、273、257゜NMR(D
MSO−d6): δ、 1.36 (3T(、t)
、 2.70(3H,a)、 2.83 (3H,s
)、 4.45 (2IL q)、5.41 (2H,
a )、 1101 (IH,s)。
このものは下記の構造式で示される。
実施例7
0キシメチル−6,8−ジメチル−1(2H)−フタラ
ジノン無水酢酸1−およびピリジン0.1dから成る混
合物に5−アミノ−’t−エトキシカルボニルー4−ヒ
ドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(21()−フ
タラジノン200′qを添加し、沸騰水浴上で3時間加
熱する。次いで減圧下に溶剤を留去し、残留物にメタノ
ール5−およびlO%水原化ナトリウム2−を加えて室
温で24時間放置した。次いで減圧下に反応液を濃縮し
、濃縮液を希硫酸溶液で弱酸性とする。次いで、析出し
た結晶をP取し、メタノールから再結晶すれば、融点2
36〜240℃の5−アセチルアミノ−7−ニトキシカ
ルボニルー4−ヒドロキシメチル−6゜8−ジメチル−
1(2H)−7タラジノン160■(理論収率70,1
チ)が得られる。
ジノン無水酢酸1−およびピリジン0.1dから成る混
合物に5−アミノ−’t−エトキシカルボニルー4−ヒ
ドロキシメチル−6,8−ジメチル−1(21()−フ
タラジノン200′qを添加し、沸騰水浴上で3時間加
熱する。次いで減圧下に溶剤を留去し、残留物にメタノ
ール5−およびlO%水原化ナトリウム2−を加えて室
温で24時間放置した。次いで減圧下に反応液を濃縮し
、濃縮液を希硫酸溶液で弱酸性とする。次いで、析出し
た結晶をP取し、メタノールから再結晶すれば、融点2
36〜240℃の5−アセチルアミノ−7−ニトキシカ
ルボニルー4−ヒドロキシメチル−6゜8−ジメチル−
1(2H)−7タラジノン160■(理論収率70,1
チ)が得られる。
元素分析値(Cl8H1905N3として)計算値(%
): C,57,65; H,5,75; N、
1λ61゜実測値(%): C,57,30: )
I、5.71:N、1z49゜MASS(m/z):
333、315、304、286゜273、 244゜ UV (EtOH): 225、262、296、31
6 (sh)、330 nrnO NMR(DMSO−d6+CDCl、): δ、 1.
41 (3H,t)、2.22.2.23(6H18)
、 2..83(3)1%S)、 4.45(2H,q
)、 4.75 (2H,d%、J”51(z)、 6
.07(IL t%J=5Hz)、 9.96 (IL
s)、 12.05(IH,四)。
): C,57,65; H,5,75; N、
1λ61゜実測値(%): C,57,30: )
I、5.71:N、1z49゜MASS(m/z):
333、315、304、286゜273、 244゜ UV (EtOH): 225、262、296、31
6 (sh)、330 nrnO NMR(DMSO−d6+CDCl、): δ、 1.
41 (3H,t)、2.22.2.23(6H18)
、 2..83(3)1%S)、 4.45(2H,q
)、 4.75 (2H,d%、J”51(z)、 6
.07(IL t%J=5Hz)、 9.96 (IL
s)、 12.05(IH,四)。
本発明の目的化合物は、優れた血小板凝集抑セ11作用
を有し、血栓症、動脈硬化症、脳卒中等の治療剤として
有用であり、更に新しい構造を有することから、新規フ
タラジノン誘導体の原料としても有望である。
を有し、血栓症、動脈硬化症、脳卒中等の治療剤として
有用であり、更に新しい構造を有することから、新規フ
タラジノン誘導体の原料としても有望である。
手続補正書
平成1年9月6日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_1はアルコキシ基で、R_2は水素原子、
またはアルキル基で、R_3はハロゲン原子、水酸基、
アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アシルアミノ基、
シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、またはジアゾニウム基で、R_4は水
酸基、またはアルコキシ基であるか、あるいはR_3は
R_4と一緒になり−O−基、または−CO−O−基で
ある。)で表わされるフタラジノン誘導体またはその薬
学的に許容しうる塩及び溶媒和物。 2、a)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1はアルコキシ基で、R_2は水素、または
アルキル基で、R_4′は水酸基、またはアルコキシ基
である)の化合物をニトロ化するか、 b)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1、R_2、及びR_4′は前記した意味を
有する。)の化合物を還元するか、 c)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1、R_2、及びR_4′は前記した意味を
有する。)の化合物をジアゾ化置換反応に付すか、 d)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1、R_2、及びR_4′は前記した意味を
有する。)の化合物を加水分解するか、または e)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1、R_2、及びR_4′は前記した意味を
有する。)の化合物をアシル化することにより、一般式
▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1及びR_2は前記の意味を有し、R_3は
ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基、アシルアミノ基、シアノ基、カルバモイル基、カ
ルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはジアゾ
ニウム基で、R_4は水酸基またはアルコキシ基である
か、あるいはR_3はR_4と一緒になり−O−基、−
CO−O−基である。) で表わされるフタラジノン誘導体またはその薬学的に許
容しうる塩及び溶媒和物を製造する方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18041689A JPH0348664A (ja) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | フタラジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18041689A JPH0348664A (ja) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | フタラジノン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0348664A true JPH0348664A (ja) | 1991-03-01 |
Family
ID=16082877
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP18041689A Pending JPH0348664A (ja) | 1989-07-14 | 1989-07-14 | フタラジノン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0348664A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5849741A (en) * | 1994-08-09 | 1998-12-15 | Eisai Co., Ltd. | Fused pyridazine compounds |
-
1989
- 1989-07-14 JP JP18041689A patent/JPH0348664A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5849741A (en) * | 1994-08-09 | 1998-12-15 | Eisai Co., Ltd. | Fused pyridazine compounds |
US6218392B1 (en) | 1994-08-09 | 2001-04-17 | Eisai Co., Ltd. | Fused pyridazine compounds |
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