CN107001320B

CN107001320B - 1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物及其用途

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Publication number: CN107001320B
Application number: CN201580064182.1A
Authority: CN
Inventors: L·E·里帕; K·拉维茨; M·J·赖皮斯通; M·黑默林; K·埃德曼; A·利纳斯
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2014-09-26
Filing date: 2015-09-23
Publication date: 2019-09-20
Anticipated expiration: 2035-09-23
Also published as: KR101866706B1; CO2017003955A2; WO2016046260A1; NZ730250A; US20170298041A1; AU2015323817A1; PE20171110A1; BR112017006085B1; TN2017000096A1; JP6430000B2; CA2962312C; MX2017003697A; DOP2017000064A; WO2016046260A8; UY36327A; TW201619146A; EP3197878B1; KR20170042785A; EP3197878A1; CA2962312A1

Abstract

本说明书总体上涉及1‑烷基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑基化合物(包括其盐)。本说明书还涉及包含这样一种化合物的药物组合物和试剂盒、这样一种化合物的用途(包括治疗方法和药物制剂)，以及用于制造这样一种化合物的工艺。

Description

1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物及其用途

说明书领域

本说明书总体上涉及1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物(包括它们的盐)。本说明书还涉及包含这样一种化合物的药物组合物和试剂盒、这样一种化合物的用途(包括治疗方法和药物制剂)，以及用于制造这样一种化合物的工艺。

背景

糖皮质激素(GC)已经用于治疗急性的和慢性的炎症的和免疫的病症持续几十年，这些病症包括类风湿关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(“COPD”)、骨关节炎、风湿热、过敏性鼻炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、炎性肠病、以及溃疡性结肠炎。GC的实例包括地塞米松、泼尼松、以及泼尼松龙。不幸地，GC通常关联严重的并且有时是不可逆的副作用，例如骨质疏松症、高血糖症、影响葡萄糖代谢(糖尿病)、皮肤变薄、高血压、青光眼、肌肉萎缩、库兴综合症、液体平衡、以及精神病(抑郁症)。这些副作用会特别限制GC在慢性环境中的使用。因此，对于拥有GC的有益效果，但是具有降低的副作用的可能性的替代疗法持续存在需要。

GC与GC受体(GR)形成复合物来调节基因转录。GC-GR复合物转移至细胞核，并且然后结合不同基因的启动子区中的GC应答元件(GRE)。生成的GC-GR-GRE复合物进而激活或抑制最近定位基因的转录。GC-GR复合物还(或可替代地)可以通过并不涉及DNA结合的过程来负调节基因转录。在此称为转录抑制的过程中，GC-GR复合物进入细胞核并且直接与其他转录因子相互作用(经由蛋白-蛋白相互作用)，抑制它们诱导基因转录以及由此的蛋白表达的能力。

认为GC的一些副作用是由于与其他甾体受体(例如黄体酮的、雄激素的、盐皮质激素的、以及雌激素的受体)的交叉反应性，这些甾体受体具有一些同源配体结合域；和/或没有用来选择性调节基因表达和下游信号转导的能力。因此，据信以相对于其他甾体激素受体的更大亲和力结合GR的有效的选择性GR调节剂(SGRM)，将提供替代疗法，来解决对拥有GC的有益效果同时具有很少副作用的疗法的未满足的需要。

已经报告了一系列化合物具有SGRM活性。参见例如WO 2007/0467747、WO 2007/114763、WO 2008/006627、WO 2008/055709、WO 2008/055710、WO 2008/052808、WO 2008/063116、WO 2008/076048、WO 2008/079073、WO 2008/098798、WO 2009/065503、WO 2009/142569、WO 2009/142571、WO 2010/009814、WO 2013/001294、以及EP 2072509。对于显现例如在甾体不敏感患者中的改进的效价强度、功效、有效性，选择性，允许口服给予的可溶性，允许希望的剂量方案的药物代谢动力学曲线，搁置时的稳定性(例如水解稳定性、热稳定性、化学稳定性、或光化学稳定性)，结晶性，对一系列患者的可容许性，副作用属性和/或安全属性的新SGRM，仍持续存在需要。

说明书概述

本说明书尤其针对1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物；使用1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物进行治疗的方法(例如，使用这些化合物来治疗不同病症并且作为药理学工具)；使用1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物来制造药物；包含1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物的组合物(例如，药物组合物)；包含1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物的试剂盒；用于制造1-烷基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基化合物的方法；以及用于这类制造方法的中间体。

简要地，本说明书部分针对具有式I的化合物或其盐。式I对应于：

在此：

R¹选自卤素、甲基和卤甲基。

每个R²是独立地选择的卤素。

R^3A、R^3B和R^3C中的每一个独立地选自H、卤素、卤甲基和卤甲氧基。

R⁴选自H、卤素和甲基。

R⁵选自甲基和乙基。

本说明书还部分针对药物组合物。此类组合物包含具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)、以及药学上可接受的赋形剂。

本说明书还部分针对口服药物组合物。此类组合物包含具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)、以及药学上可接受的赋形剂。

本说明书还部分针对具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)用于用作药物。

本说明书还部分针对具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)用于病症的治疗，该病症(一般是失调)是由糖皮质激素受体介导的(或者以另外方式与其关联)。

本说明书还部分针对用于治疗类风湿关节炎的具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)。

本说明书还部分针对具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)用于制造药物的用途。

本说明书还部分针对具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)用于制造用于病症的治疗的药物，该病症(一般是失调)是由糖皮质激素受体介导的(或者以另外方式与其关联)。

本说明书还部分针对具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)用于制造用于治疗类风湿关节炎的药物的用途。

本说明书还部分针对在需要此类治疗的哺乳动物(例如人类)中用于治疗病症的方法，该病症(一般是失调)是由糖皮质激素受体介导的(或者以另外方式与其关联)。该方法包括给予一个治疗有效量的具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)至该哺乳动物。

本说明书还部分针对在需要治疗类风湿关节炎的哺乳动物(例如人类)中用于进行此类治疗的方法。该方法包括给予一个治疗有效量的具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)至该哺乳动物。

本说明书还部分针对试剂盒。该试剂盒包括具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。该试剂盒还包括用于给予该化合物(或药学上可接受的盐)至哺乳动物(例如人类)的装置；用于给予该化合物(或药学上可接受的盐)至哺乳动物(例如人类)的指南；赋形剂；或除了具有式I的化合物(或药学上可接受的盐)之外的药物活性成分。

通过阅读本说明书，本申请人的发明的另外的方面对于本领域普通技术人员而言将是明显的。

说明性实施方案的说明

本说明性实施例的说明仅旨在使本领域其他普通技术人员熟悉本申请人的发明、它的原理、和它的实际应用，这样使得本领域其他普通技术人员可以容易地以其多种形式改编和应用本说明书，只要它们可以最好地适合于具体应用的要求。本说明和它的特定实例，尽管表明了本说明书的实施例，但是仅旨在用于说明的目的。因此本说明书并不受限于在本说明书中描述的说明性实施例，并且可以被不同地修改。此外，应理解的是，出于清楚性的原因，还可以将在分开的实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，用来形成单个的实施例。相反地，出于简洁性的原因，还可以将在单个实施例的上下文中描述的本说明书的不同特征进行组合，用来形成它们的子组合。

A.化合物

如以上所指出，本说明书部分针对具有式I的化合物或其盐。式I对应于：

一般地，R¹选自下组，该组由以下各项组成：卤素、甲基和卤甲基。

在一些实施例中，R¹是卤素。在一些实施例中，R¹是氟。

在一些实施例中，R¹是甲基。

在一些实施例中，R¹是卤甲基。

一般地，每个R²是独立地选择的卤素。

在一些实施例中，R²是氟。

在一些实施例中，R¹是卤素，并且每个R²是氟。在一些此类实施例中，R¹是氟，并且每个R²是氟。

在一些实施例中，R¹是甲基，并且每个R²是氟。

一般地，R^3A、R^3B和R^3C中的每一个独立地选自H、卤素、卤甲基和卤甲氧基。

在一些实施例中，R^3A、R^3B和R^3C中的每一个独立地选自H、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。

在一些实施例中，R^3A、R^3B和R^3C中的至少一个是H。

在一些实施例中，R^3A、R^3B和R^3C中的至少一个是H；并且R^3A、R^3B和R^3C中剩余两个中的每一个独立地选自H、氟、氯、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。

在一些实施例中，R^3A、R^3B和R^3C中只有一个是H。在一些此类实施例中，R^3A是氢。在其他此类实施例中，R^3B是氢。

在一些实施例中，R^3B是H，并且R^3A和R^3C中的每一个是卤素。在一些此类实施例中，R^3A和R^3C中每一个是氟。在其他此类实施例中，R^3A和R^3C中每一个是氯。

在一些实施例中，R^3A、R^3B和R^3C中的两个(并且不多于两个)各自是H。

在一些实施例中，R^3A和R^3B各自是H。

在一些实施例中，R^3A和R^3B各自是H，并且R^3c是卤素。在一些此类实施例中，R^3c是氟。在其他此类实施例中，R^3c是氯。

在一些实施例中，R^3A和R^3C各自是H。

在一些实施例中，R^3A和R^3C各自是H，并且R^3B是卤素。在一些实施例中，R^3B是氟。在其他此类实施例中，R^3B是氯。

在一些实施例中，R^3A和R^3C各自是H，并且R^3B是卤甲基。在一些此类实施例中，R^3B是三氟甲基。

在一些实施例中，R^3A和R^3C各自是H，并且R^3B是卤甲氧基。在一些此类实施例中，R^3B是二氟甲氧基。在其他此类实施例中，R^3B是三氟甲氧基。

在一些实施例中，R^3A、R^3B和R^3C全部各自是H。

一般地，R⁴选自H、卤素和甲基。

在一些实施例中，R⁴是H。

在一些实施例中，R⁴是卤素。在一些此类实施例中，R⁴是氯。

在一些实施例中，R⁴是甲基。

一般地，R⁵选自甲基和乙基。

在一些实施例中，R⁵是甲基。

在一些实施例中，R⁵是乙基。

在一些实施例中，以上实施例的化合物对应于式(IA)的结构：

例如，式I的化合物包括以下项：

一些实施例针对对应于以下结构的化合物(或其药学上可接受的盐)：

在一些此类实施例中，该化合物对应于以下结构(或是其药学上可接受的盐)：

在一些实施例中，本说明书的化合物和盐显现一种或多种以下特征：在甾体不敏感患者中的希望的效价强度、功效、有效性，选择性，允许口服给予的可溶性，允许希望的剂量方案的药物代谢动力学曲线，搁置时的稳定性(例如水解稳定性、热稳定性、化学稳定性、或光化学稳定性)，结晶性，对一系列患者的可容许性，副作用属性和/或安全属性。

在一些实施例中，具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)是糖皮质激素受体的部分激动剂和部分拮抗剂两者。在一些实施例中，具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)在以下实例24中的两个测定中显现活性，在GRE激动剂测定中，具有小于50％的反式激活激动剂效果，以及在GRE拮抗剂测定中，大于50％的反式激活拮抗剂效果。

具有式I的化合物包括至少两个手性中心。到本专利中的结构或化学名称并不表明手性的程度，结构或名称旨在涵盖对应于该结构或名称的任何单一手性异构体，连同手性异构体的任何混合物(例如消旋体)。在一些实施例中，通过使用例如手性色谱分离，从异构体的混合物中分离单一手性异构体，获得它。在其他实施例中，通过从例如手性起始材料进行直接合成，获得单个手性异构体。

在一些实施例中，具有式I的化合物是处于非盐的形式。

在一些实施例中，具有式I的化合物是处于盐的形式。在一些此类实施例中，这些盐是酸加成盐。一般地，可以使用不同的无机酸或有机酸制备酸加成盐。典型地可以通过例如使用本领域已知的不同方法，将该化合物与酸(例如化学计算量的酸)混合，形成此类盐。这一混合可以发生在水中，有机溶剂(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈)中，或水性的/有机的混合物中。

盐会是有利的，这是归因于一个或多个它的化学的或物理的特性，例如在不同温度和湿度下的稳定性，或在水、油、或其他溶剂中的希望的可溶性。在一些实例中，盐可以用于帮助分离或纯化该化合物。在一些实施例中(特别是在该盐旨在用于给予至动物，或是用于制造旨在用于给予至动物的化合物或盐的试剂的情况下)，该盐是药学上可接受的。

典型地可以用于形成酸加成盐的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、和磷酸。有机酸的实例包括例如脂肪族的、脂环族的、芳香族的、芳代脂肪族的、杂环的、羧酸的、以及磺酸的类的有机酸。有机酸的特定实例包括胆酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、双葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸(以及它的衍生物，例如，二苯甲酰基酒石酸)、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸(以及它的衍生物)、恩波酸(双羟萘酸)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、β-羟丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、己二酸、藻朊酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、糖化庚酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、一种有机酸(palmoate)、果胶酸、3-苯丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、硫氰酸、甲苯磺酸、以及十一烷酸。

具有式I的化合物和其盐旨在涵盖具有式I的化合物的同位素标记的(或“放射性-标记的”)衍生物或它们的盐。这样一种衍生物是具有式I的化合物的衍生物或其盐，其中一个或多个原子被具有不同于自然中典型的发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子取代。可以掺入的放射性核素的实例包括²H(对于氘，也写作“D”)、³H(对于氚，也写作“T”、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、和¹³¹I。使用的放射性核素将取决于放射性-标记的衍生物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争测定，³H或¹⁴C通常是有用的。对于放射-成像应用，¹¹C或¹⁸F通常是有用的。在一些实施例中，放射性核素是³H。在一些实施例中，放射性核素是¹⁴C。在一些实施例中，放射性核素是¹¹C。在一些实施例中，放射性核素是¹⁸F。

在此考虑到，具有式I的化合物和其盐可以具有不同固态形式。在此还考虑到，具有式I的化合物和其盐可以处于非溶剂化的形式，或处于溶剂化物(例如水合物)的形式。

在此还考虑到，通过例如被化学上偶联至化合物或盐或物理上与它关联，具有式I的化合物或它的盐可以被连接至偶联伴侣。偶联伴侣的实例包括标记或报道分子、支持基质、载体或传输分子、效应物、药物、抗体、或抑制剂。偶联伴侣可以经由化合物上的适当官能团，例如羟基、羧基、或氨基，被共价地连接至化合物或盐。其他衍生物包括用脂质体配制化合物或盐。

B.医学用途

由于它们的结合糖皮质激素受体的能力，本申请人认为，在本说明书中描述的化合物作为抗炎剂是有用的，并且可以展示抗过敏的、免疫抑制的和抗增殖的作用。因此，考虑具有式I的化合物(包括它们的药学上可接受的盐)可以被用作在哺乳动物中用于治疗或预防一种或多种以下病症(一般是失调)的药物：

(i)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的肺病，包括任何来源的慢性阻塞性肺病(包括支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD))，不同来源的支气管炎，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，急性呼吸窘迫综合征，支气管扩张，所有形式的限制性肺病(包括过敏性肺泡炎)，所有形式的肺水肿(包括中毒性肺水肿)，肉状瘤病，以及肉芽肿病(包括伯氏病(Boeck’sdisease))；

(ii)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的风湿性疾病/自身免疫疾病/退行性关节病，包括所有形式的风湿性疾病(包括类风湿关节炎、急性风湿热、风湿性多肌痛、胶原性疾病、以及贝赛特氏症)，反应性关节炎，其他来源的炎性软组织病，退行性关节病中的关节炎症状(关节病)，创伤性关节炎，其他来源的胶原病(包括全身性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎、结节性多动脉炎、以及颞动脉炎)，舍格伦综合征，Still综合症，费尔蒂综合征，白癜风，以及软组织风湿病；

(iii)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的过敏症，包括所有形式的过敏反应(包括昆克水肿；昆虫咬伤；对药学试剂、血液衍生物、造影剂、等的过敏反应；过敏性休克；荨麻疹；以及过敏性血管疾病)，变应性血管炎，以及炎性血管炎；

(iv)血管炎症(血管炎)，包括动脉炎，颞动脉炎，结节红斑，结节性多动脉炎，韦格内肉芽肿病，以及巨细胞动脉炎；

(v)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的肾病，包括肾病综合征以及肾炎(包括肾小球肾炎)；

(vi)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的肝病，包括急性肝细胞分解，不同来源的急性肝炎(包括病毒-、毒性-或药学试剂-诱发的)，以及慢性侵袭性的和/或慢性间歇性的肝炎；

(vii)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的胃肠疾病，包括局限性回肠炎(克罗恩病)、胃炎、反流性食管炎、溃疡性结肠炎、以及其他来源的胃肠炎(包括原生口炎性腹泻)；

(viii)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的直肠疾病，包括肛门湿疹、溃疡、痔、以及特发性直肠炎；

(ix)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的眼病，包括过敏性角膜炎、眼色素层炎、虹膜炎、结膜炎、睑炎、视神经炎、脉络膜炎、以及交感性眼炎；

(x)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的耳鼻喉区域的疾病，包括过敏性鼻炎、枯草热、外耳炎、(由接触性皮炎、感染、等引起)、以及中耳炎；

(xi)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的神经系统疾病，包括脑水肿(包括肿瘤诱发的脑水肿)，多发性硬化症，急性脑脊髓炎，不同形式的惊厥(包括婴儿点头痉挛)，脑膜炎，脊椎损伤，以及中风；

(xii)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的血液病，包括获得性溶血性贫血，血小板减少(包括特发性血小板减少)，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，血小板增多，以及红细胞增多；

(xiii)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的肿瘤疾病，包括急性淋巴白血病、恶性淋巴瘤、淋巴肉芽肿瘤、淋巴肉瘤、以及广泛转移(包括乳癌和前列腺癌)；

(xiv)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的内分泌疾病，包括内分泌眼眶病、甲状腺危象、德桂旺氏甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、甲状腺功能亢进、巴塞杜氏病、肉芽肿性甲状腺炎、淋巴结样甲状腺肿；

(xv)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的移植物；

(xvi)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的严重休克状态，包括过敏性休克；

(xvii)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的替代疗法，包括先天原发性肾上腺机能不全(包括先天性副肾生殖器综合征)，获得性原发性肾上腺机能不全(包括阿狄森氏病、自身免疫性肾上腺炎、感染后的、肿瘤、转移、等)，先天继发性肾上腺机能不全(包括实例先天性垂体功能减退症)，以及获得性继发性肾上腺机能不全(包括感染后的、肿瘤、等)；

(xviii)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的呕吐，包括结合细胞抑制剂诱发的呕吐中的5-HT₃-拮抗剂；

(xix)炎性来源的疼痛，包括腰痛；以及

(xx)符合炎性的、过敏的和/或增殖的过程的皮肤疾病，包括特异性皮炎(包括在儿童中)，剥脱性皮炎，银屑病，红斑病(由不同的病原，包括辐射、化学品、烧伤、等触发)，酸烧伤，大疱皮肤病(包括自身免疫性寻常天疱疮，以及大疱性类天疱疮)，苔藓病，痒(包括过敏性来源的)，所有形式的湿疹(包括异位性湿疹或皮脂溢湿疹)，红斑痤疮，寻常天疱疮，多形渗出性红斑，结节红斑，龟头炎，瘙痒(包括过敏来源)，血管疾病的表现，外阴炎，炎性脱发(包括斑秃)，皮肤T淋巴细胞瘤，任何来源的皮疹或皮肤病，银屑病和类银屑病组，以及毛发红糠疹。

没有对前述内容的偏见，在此考虑到，本说明书中披露的化合物(包括其药学上可接受的盐)可以用于治疗以下病症，例如：I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)，格-巴二氏综合征，经皮腔内血管成形术后的再狭窄，阿尔茨海默病，急性痛和慢性痛，动脉硬化，再灌注损伤，热损伤，继发于创伤的多器官损伤，急性化脓性脑膜炎，坏死性肠结肠炎和与血液透析、白细胞除去法、粒细胞输血关联的综合征，康妮综合征(Conies Syndrome)，原发性和继发性高醛甾酮症，增加的钠潴留，增加的镁和钾排泄(利尿)，增加的保水，高血压(分离的收缩的，和组合的收缩的/舒张的)，心率失常，心肌纤维化，心肌梗塞，巴特氏综合征，与过量儿茶酚胺水平关联的失调，舒张的和收缩的充血性心力衰竭(CHF)，周围血管疾病，糖尿病肾病，具有水肿和腹水的肝硬化，食管静脉曲张，肌无力，增加的皮肤的黑色素沉着，体重减轻，低血压，低血糖，库兴综合症，肥胖，葡萄糖耐受不良，高血糖，糖尿病，骨质疏松症，多尿症，烦渴，炎症，自身免疫障碍，与器官移植关联的组织排斥性，恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)，风湿热，肉芽肿性多动脉炎，骨髓细胞系的抑制，免疫增殖/细胞凋亡，HPA轴抑制和调节，肾上腺皮质醇增多症，Thl/Th2细胞因子平衡的调节，慢性肾病，高钙血症，急性肾上腺机能不全，慢性原发性肾上腺机能不全，继发性肾上腺功能不全，先天性肾上腺增生症，里特氏综合征(Little’s syndrome)，全身炎症，炎性肠病，韦格纳氏肉芽肿病，巨细胞动脉炎，骨关节炎，血管神经性水肿，肌腱炎，粘液囊炎，自身免疫慢性活动性肝炎，肝炎，肝硬化，脂膜炎，发炎的囊肿，坏疽性脓皮病，嗜酸性筋膜炎，复发性多软骨炎，肉样瘤病，诗薇特氏病(Sweet’s disease)，1型反应性麻风病，毛细血管瘤，扁平苔癣，结节性红斑，痤疮，多毛症，中毒性表皮坏死松解症，多形性红斑，精神病，认知障碍(例如记忆障碍)，情感障碍(例如抑郁症和双相障碍)，焦虑症和人格障碍。

如在此使用，术语“充血性心力衰竭”(CHF)或“充血性心脏病”是指心血管系统的疾病状态，由此心脏不能有效泵送充足体积的血液来满足身体的组织和器官系统的要求。典型地，CHF其特征在于左心室衰竭(收缩功能障碍)和肺中的积液，其中根本原因是归因于一种或多种心脏的或心血管的疾病状态，包括冠状动脉疾病、心肌梗塞、高血压、糖尿病、瓣膜性心脏病、以及心肌病。术语“舒张的充血性心力衰竭”是指CHF的一种状态，其特征在于心脏适当放松并且充血的能力方面的损伤。相反地，术语“收缩的充血性心力衰竭”是指CHF的一种状态，其特征在于心脏适当收缩并且喷射血液的能力方面的损伤。

如本领域普通技术人员将理解，生理失调可以存在为“慢性的”病症或“急性的”发作。如在此使用，术语“慢性的”是指缓慢进展并且长期持续的病症。像这样，当慢性病症被诊断时治疗了该慢性病症，并且持续的治疗贯穿疾病的过程。相反地，术语“急性的”是指短期的恶化事件或发作，随后是一个缓解期。因此，生理失调的治疗考虑了急性事件和慢性病症这二者。在急性事件中，在症状发作时给予化合物，并且当症状消失时，中断给药。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗GR介导的病症(例如上述病症)的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗响应甾体糖皮质激素(例如地塞米松、泼尼松、和/或泼尼松龙)的炎症的或免疫的病症的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗炎症病症的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗呼吸病症的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗风湿病症的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗类风湿关节炎的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗哮喘的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗中度到重度的哮喘恶化的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗COPD的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗中度到重度的COPD恶化的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗肠易激综合征的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗胶原蛋白失调的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于预防肾移植排斥的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗肉样瘤病的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗阿狄森氏病的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗慢性淋巴细胞白血病的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗急性淋巴细胞白血病的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗呼吸窘迫综合征的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗肾病综合征的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对正用于治疗皮肤病的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗GR介导的病症(例如上述病症)的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗响应甾体糖皮质激素(例如地塞米松、泼尼松、和/或泼尼松龙)的炎症的或免疫的病症的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗炎症病症的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗呼吸病症的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗风湿病症的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗类风湿关节炎的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗哮喘的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗中度到重度的哮喘恶化的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗COPD的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗中度到重度的COPD恶化的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗肠易激综合征的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗胶原蛋白失调的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于预防肾移植排斥的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗肉样瘤病的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗阿狄森氏病的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗慢性淋巴细胞白血病的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗急性淋巴细胞白血病的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗呼吸窘迫综合征的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗肾病综合征的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对用于制造用于治疗皮肤病的药物的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗疾病的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗GR介导的病症(例如上述病症)的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗响应甾体糖皮质激素(例如地塞米松、泼尼松、和/或泼尼松龙)的炎症的或免疫的病症的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗炎症病症的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗呼吸病症的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗风湿病症的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗类风湿关节炎的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗哮喘的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗中度到重度的哮喘恶化的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗COPD的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗中度到重度的COPD恶化的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗肠易激综合征的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗胶原蛋白失调的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中预防肾移植排斥的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗肉样瘤病的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗阿狄森氏病的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗慢性淋巴细胞白血病的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗急性淋巴细胞白血病的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗呼吸窘迫综合征的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗肾病综合征的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在本说明书中，一些实施例是针对在需要此类治疗的哺乳动物中治疗皮肤病的方法。该方法包括给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，上述治疗的方法包括口服给予该哺乳动物一个治疗有效量的具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，在上述治疗的方法中的治疗的哺乳动物是人类。

在一些实施例中，在上述治疗的方法中的治疗的哺乳动物是除了人类的哺乳动物。此类哺乳动物包括例如伴侣动物(例如，狗、猫、以及马)，家畜动物(例如，牛和猪)；实验室动物(例如，小鼠和大鼠)；以及野生的、动物园的、以及马戏团的动物(例如，熊、狮子、老虎、猿、以及猴)。

C.药物组合物

本说明书的一些实施例是针对包含具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)的药物组合物(或药物)，连同用于制造此类药物组合物的工艺。一般地，该药物组合物包含治疗有效量的化合物或盐。包含本说明书中描述的化合物或盐的药物组合物可以广泛地变化。虽然在此考虑到，可以独自地给予本说明书中描述的化合物或盐(即没有任何其他活性的或钝性的成分)，但是，该药物组合物正常将反而包含一种或多种另外的活性成分和/或惰性成分。本说明书的药物组合物中存在的惰性成分有时统称为“赋形剂”。用于制造药物组合物的方法和赋形剂的使用是本领域熟知的。参见例如《雷明顿氏药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯顿(Easton)，宾夕法尼亚州，第15版，1975。

在此考虑到，可以配制包含具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)的组合物用于多种多样的适合的给予途径和手段，包括口服、经直肠、鼻腔、局部、颊、舌下、经阴道、吸入、吹入、或非消化道给予。在一些实施例中，该化合物和盐是口服给予。在一些实施例中，该化合物和盐是静脉内给予。在一些实施例中，该化合物和盐是肌内给予。在一些实施例中，该化合物和盐是皮下给予。以及，在一些实施例中，将该化合物或盐腹膜内地、胸内地、硬膜外地、鞘内地、脑室内地给予，以及注射进关节。在一些实施例中，该化合物和盐是局部给予。

在此考虑到，例如，本说明书的药物组合物可以处于以下形式：固体，水性的或油性的溶液，悬浮液，乳液，膏剂，软膏，雾剂，凝胶，鼻腔喷雾，栓剂，精细分散粉剂，以及用于吸入的气溶胶或喷雾剂。

在一些实施例中，该组合物包括可以被口服给予的液体剂型。

在一些实施例中，该组合物包括可以被口服给予的固体剂型。

固体形式组合物可以包括例如粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊、糯米纸囊剂、以及栓剂。固体载体可以包括一种或多种物质。此类物质一般是惰性的。载体还可以充当例如稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、助悬剂、粘合剂、或崩解剂。它还可以充当例如包囊材料。适合载体的实例包括药物级的甘露醇、乳糖、碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖(例如葡萄糖和蔗糖)、果胶、糊精、淀粉、黄芪胶、纤维素、纤维素衍生物(例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠)、糖精钠、低熔点蜡、以及可可脂。

在粉剂中，所述载体典型地是精细分散的固体，它是具有精细分散的活性组分的混合物。在片剂中，该活性组分典型地与该载体混合，该载体具有适合比例的希望的结合特性并且被压缩成希望的形状和大小。

为了制备栓剂组合物，典型地首先使一种低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合物)熔化，随后例如，通过搅拌，将活性成分在其中分散。然后将该熔化的均一混合物注入方便的大小的模具中，并且允许其冷却并且凝固。可以存在于栓剂组合物中的无刺激性赋形剂的实例包括例如可可脂、甘油明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物、以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

例如可以通过将本说明书的化合物或盐溶解或分散在载体(例如像水、水/丙二醇溶液、右旋糖盐水溶液、甘油、或乙醇)中，来制备液体组合物。在一些实施例中，可以通过用增溶剂(例如聚乙二醇)将本说明书的化合物或盐溶解在水中，来制备用于口服给予的水溶液。例如，还可以添加着色剂、调味剂、稳定剂、和增稠剂。在一些实施例中，可以通过连同粘性材料，例如像一种或多种天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其他助悬剂一起，将本说明书的化合物或盐以精细分散的形式分散在水中，来制造用于口服使用的水性悬浮液。如果希望，液体组合物还可以包含其他非毒性辅助惰性成分，例如像润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、等。此类组合物还可以包含其他成分，例如像一种或多种药用辅料。

在一些实施例中，在该药物组合物中，具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)的浓度是从约0.05％至约99％(重量计按)。在一些此类实施例中，例如，该浓度是从约0.05至约80％、从约0.10至约70％、或从约0.10％至约50％(按重量计)。

当作为唯一治疗给予本说明书的化合物或盐用于治疗失调时，“治疗有效量”是满足以下条件的一个量：足以减少或完全减轻病症的症状或其他有害作用；治愈该病症；反转、完全停止、或减慢该病症的进展；降低该病症变得更坏的风险；或者延迟或降低该病症发作的风险。

在本说明书的一些实施例中，该药物组合物是按以下单位剂型适合口服给予的：例如，包含从约0.1mg和约10g的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的片剂或胶囊。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗希望要治疗的GR介导的病症(例如上述病症)治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗炎症病症治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗呼吸病症治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗风湿病症治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗类风湿关节炎治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗哮喘治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗中度到重度的哮喘恶化治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗COPD治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗中度到重度的COPD恶化治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗肠易激综合征治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗胶原蛋白失调治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于预防肾移植排斥治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗肉样瘤病治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗阿狄森氏病治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗慢性淋巴细胞白血病治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗急性淋巴细胞白血病治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗呼吸窘迫综合征治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗肾病综合征治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

在一些实施例中，该药物组合物包含对于治疗皮肤病治疗有效的一个量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)。

给予的最佳剂量和频率将取决于正治疗的具体病症和它的严重性；患者的物种；具体患者的年龄、性别、体型和体重、以及身体状况；脑/体重量比；患者正在使用的其他药物；给予的途径；配方；以及医师(在人类患者的背景下)和兽医(在非人类患者的背景下)、以及本领域其他普通技术人员已知的不同其他因素。

在此考虑到，在一些实施例中，当全身给予时，本说明书的化合物或盐的最佳量是至少约0.01mg/kg体重每天、从约0.01至约100mg/kg体重每天、或从约0.01至约10mg/kg体重每天(例如0.5mg/kg体重每天)。

在此考虑到，该药物组合物可以处于一种或多种单位剂型。因此，可以将该组合物分为包含适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以自身是例如一种胶囊、糯米纸囊剂或片剂，或它可以是处于包装形式的适当数目的任何那些剂型。单位剂型可替代地可以是包装制剂，其中该包装包含离散量的组合物，例如像在小瓶或安瓿中的包装的片剂、胶囊或粉剂。例如可以通过药学领域熟知的不同方法来制备单位剂型。

在此考虑到，剂量可以是每天一次或按分次剂量，例如像每天从2至4次。

D.联合

本说明书还针对联合治疗或联用组合物，其中将具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)，或将包含具有式I的化合物(或其药学上可接受的盐)的药物组合物，与一种或多种用于治疗任何以上讨论的病症的药物同时地(可能在同一组合物中)或依次地给予。

在其中使用了联合治疗的一些实施例中，在动物患者中，对于治疗靶向的失调，当联合时，本说明书的化合物或盐的量和其他一种或多种药学上有活性的药剂的量是治疗有效的。在本上下文中，如果当联合时，这些量足以满足以下条件，则它们就是“治疗有效量”：减少或完全减轻该失调的症状或其他有害作用；治愈该失调；反转、完全停止、或减慢该失调的进展；降低该失调变得更坏的风险；或者延迟或降低该失调发作的风险。典型地，本领域普通技术人员可以通过例如从针对本说明书的化合物或盐的本专利中描述的剂量范围开始，以及从其他一种或多种药学上有活性的化合物的一个或多个批准的或另外公开的剂量范围开始，来确定此类量。

当用于联合治疗时，在此考虑到，可以按单一组合物、完全分开的组合物、或它们的组合来给予本说明书的化合物或盐和其他活性成分。在此还考虑到，可以同时地、同步地、依次地、或分开地给予这些活性成分。联合治疗的一种或多种具体组合物和一个或多个给药频率将取决于多种多样的因素，包括给予的途径，正治疗的病症，患者的物种，当联合为单一组合物时活性成分之间的潜在相互作用，当它们被给予至动物患者时活性成分之间的任何相互作用，以及医师(在人类患者的背景下)、兽医(在非人类患者的背景下)、以及本领域其他普通技术人员已知的不同其他因素。

E.试剂盒

简要地，本说明书部分针对包含具有式I的化合物或其盐的试剂盒。在一些实施例中，该试剂盒进一步包含一种或多种另外的组分，例如像：(a)用于给予具有式I的化合物或其盐的装置；(b)用于给予具有式I的化合物或其盐的说明书；(c)赋形剂(例如重悬剂)；或(d)另外的活性成分，该活性成分可以处于与有式I的化合物或其盐相同的和/或不同的剂型。在一些实施例中，(具体地当该试剂盒旨在用于将具有式I的化合物或其盐给予动物患者时)，该盐是药学上可接受的盐。

F.化合物制备

以下讨论用于制造具有式I的化合物的不同合成方案。这些方案随后是说明多种多样的具有式I的化合物的和用于制造此类化合物的中间体的制备的详细实例。所预期的是，有机合成领域的普通技术人员，在阅读以下讨论(单独地或结合本领域中的一般知识)，可以改编并且应用这些方法来制造式I涵盖的任何化合物。本领域中的一般知识包括，例如：

A)用于使用保护基团的常规程序和适合的保护基团的实例描述于，例如，在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)格林(T.W.Green)、伍兹(P.G.M.Wuts)著，威利出版社(Wiley-Interscience)，纽约，(1999年)。

B)讨论不同有机合成反应的参考文献包括有机化学教科书，例如像《高等有机化学》(Advanced Organic Chemistry)，马奇(March)第4版，麦格希出版社(McGraw Hill)(1992)；以及《有机合成》(Organic Synthesis)，史密斯(Smith)，麦格希出版社(McGrawHill)，(1994)。它们还包括例如拉罗克(R.C.Larock)，《综合有机转化》(ComprehensiveOrganic Transformations)，第2版，WileyVCH出版公司：纽约(1999)；凯里(F.A.Carey)；松德贝里(R.J.Sundberg)，《高等有机化学》(Advanced Organic Chemistry)，第2版，Plenum出版社：纽约(1984)；埃热迪(L.S.Hegedus)，《复杂有机有机分子的合成中的过渡金属》(Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules)，第2版，大学科学书籍(University Science Books)：米尔谷(Mill Valley)，加利福尼亚州(1994)；帕克特(L.A.Paquette)，编辑，《用于有机合成的试剂的百科全书》(The Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis)，约翰威立国际出版公司(John Wiley)：纽约(1994)；凯楚斯基(A.R.Katritzky)，麦斯科恩(O.Meth-Cohn)，瑞茜(CW.Rees)，编辑，《综合有机官能团转化》(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津，英国(1995)；威尔金森(G.Wilkinson)；斯通(F.G A.Stone)；阿贝尔(E.W.Abel)，编辑，《综合有机金属化学》(Comprehensive OrganometallicChemistry)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津，英国(1982)；特罗斯特(B.M.Trost)；弗菜明(I.Fleming)，《综合有机合成》(Comprehensive Organic Synthesis)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津，英国(1991)；凯楚斯基(A.R.Katritzky)，瑞茜(CW.Rees)编辑，《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，帕加蒙出版社(PergamonPress)：牛津，英国(1984)；凯楚斯基A.R.Katritzky)；瑞茜(CW.Rees)，斯克里文(E.F.V.Scriven)，编辑，《综合杂环化学II》9Comprehensive Heterocyclic ChemistryII)，帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津(Oxford)，英国(1996)；汉森(C.Hansen)；P.G.萨麦斯(Sammes)；泰勒(J.B.Taylor)，编辑，《综合药用化学》(Comprehensive MedicinalChemistry)：帕加蒙出版社(Pergamon Press)：牛津，英国(1990)。此外，合成方法学和相关主题的反复出现的综述包括：《有机反应》(Organic Reactions)，约翰威立国际出版公司(John Wiley)：纽约；《有机合成》(rganic Syntheses)；约翰威立国际出版公司(JohnWiley)：纽约；《天然产物的总合成》(The Total Synthesis of Natural Products)，约翰威立国际出版公司(John Wiley)：纽约；《药物合成的有机化学》(The Organic Chemistryof Drug Synthesis)，约翰威立国际出版公司(John Wiley)：纽约；《有机合成的年报》(Annual Reports in Organic Synthesis)，学术出版社(Academic Press)：圣迭戈，加利福尼亚州；以及《有机化学的方法》(Methoden der Organischen Chemie)(豪本(Houben)-魏耳(Weyl))，蒂姆出版社(Thieme)：斯图加特，德国。

C)讨论了杂环化学的参考文献包括例如《杂环化学》(Heterocyclic Chemistry)，焦耳(J.A.Joule)，米尔斯(K.Mills)，史密斯(G.F.Smith)，第三版，查普曼(Cheapman)与霍尔(Hall)，页数189-225(1995)；以及《杂环化学》(Heterocyclic Chemistry)，吉尔克里斯特(T.L.Gilchrist)，第2版，朗曼科学与技术出版公司(Longman Scientific andTechnical)，页数248-282(1992)。

D)合成转化的数据库，包括化学摘要(Chemical Abstracts)，可以使用CAS在线抑或SciFinder对其进行搜索；以及有机化学手册(Handbuch der Organischen Chemie)(贝尔斯坦(Beilstein))，例如可以使用软件，例如SpotFire对其进行搜索。

以下方案1说明了用于制造本说明书中描述的化合物的一般实验方案，使用厄尔曼(Ullman)途径抑或氮丙啶途径。

方案1

在方案1中，Ar是并且R是

可以使用以下方案2来制造方案1中使用的氨基醇试剂。

方案2

还可以商业上获得方案2中使用的格氏试剂(ArMgBr)，或者不然的话，一般可以使用公开的方法，从对应的芳基溴和Mg和/或iPrMgCl进行制备。

可以分别使用以下方案3A或3B来制造方案1中使用的碘代的和羟基的吡啶酮吲唑试剂。

方案3A

方案3B

以下方案4提供了用于制造本说明书中描述的化合物的替代实验方案。

方案4

一般地，可以由本领域普通技术人员来优化溶剂、温度、压力、以及其他反应条件。在文献中已知，起始材料是可商购的，或者能够由本领域普通技术人员使用例行有机化学方法来合成这些起始材料。并且组合的技术一般可以用于制备化合物，这是当例如中间过程基团适合此类技术时。

G.实例

仅出于说明目的提供这些实例。根从以上讨论和这些实例，本领域普通技术人员可确定申请人的发明的基本特征并且不偏离其精神和范围地产生各种变化和变动以使其适合于不同用途和条件。其结果是，本说明书并不受以下说明性实例的限制。

实例1-23.化合物合成

一般方法

在Bruker Avance、Avance II或Avance III光谱仪上，在300、400、500或600MHz的质子频率记录NMR谱。将氯仿-δ(H 7.26ppm)、CD₃OD(H 3.30ppm)或DMSO-_d6(H 2.49ppm)的中心峰用作内标准。

使用与Waters Xevo Q-ToF质谱仪组合的Waters Acquity系统或ESI模式的Shimadzu 2010EV UPLC系统，来进行LC/MS实验。按两个设置运行LC：1)与以下梯度结合的BEH C18柱(1.7μm 2.1x 50mm)：梯度(经5min 2％-95％B)，水性46mM碳酸铵/氨水缓冲液，在pH 10(A)，以及MeCN(B)，按1.0mL/min的流速，或者与以下梯度结合：梯度(经2min 5-95％B)，水和TFA(0.05％)(A)，以及TFA(0.05％)，按1.0mL/min的流速，(B)。

光学纯度表示为对映体过量(％ee)，是通过以下进行确定：

方法A：使用Agilent 1100系列色谱仪进行手性HPLC。系统装备有Chiralpak(IB-3，IA-3或IC-3)50x 4.6mm；3μm。作为流动相，使用己烷(0.1％三乙胺)/EtOH(85:15)，具有1mL/min的流速。注射体积为3μL，并且通过在254nm的UV来进行化合物检测。

方法B：手性SFC系统，装备有Chiralpak(IC或AD-H)150x 4.6mm，3μm，或Chiracel(OD-H，OJ-3，OD-3)，或Lux 5u纤维素-3(Cellulose-3)。作为洗脱液，应用以下梯度：CO₂(100g/min，120巴，40℃)(A)HE 5％-40％MeOH/二乙胺(0.1％)，EtOH/二乙胺(0.1％)，20％异丙醇或20％异丙醇/NH₃ 200:1(B)，具有4mL/min的流速。注射体积为0.7μL或10μL，并且通过在254nm或220nm的UV来进行化合物检测。

用具有整合的MS检测并且装备有来自X-Bridge或Sunfire的制备型C18OBD 5μm19x 150mm柱的Waters FractionLynx系统来进行制备型HPLC。可替代，使用具有整合的UV检测的Gilson GX-281，装备有Kromasil C8 10μm，20x 250ID抑或50x 250ID mm。作为洗脱液(酸性的)，应用以下梯度：水/MeCN/乙酸(95/5/0.1)或水/0.05％TFA(A)，以及MeCN/0.05％TFA(B)，或(碱性的)MeCN或MeOH(A)，以及0.03％水中的氨或0.03％NH₄HCO₃(B)。

用具有整合的MS检测，装备有Waters Viridis 2-EP或Phenomenex Luna Hilic，30x 250mm，5μm的Waters Prep100SCF系统来进行制备型SCF。作为洗脱液，应用以下梯度：CO₂(100g/min，120巴，40℃)(A)，以及MeOH/NH₃(20mM)或MeOH(5％甲酸)或MeOH(B)。

除非另外指明，用于以下实例的起始材料是可商购的或者先前描述于文献中。所有溶剂和商业试剂都是实验室级别的，并且按原样使用，除非另外陈述。

所有温度都以摄氏度(℃)计。一般地，除非另外陈述，在室温或者环境温度(1825℃)下进行以下实例中讨论的操作；用HPLC、LC-MS或TLC来监测反应进程；使用烘干的标准实验室玻璃器皿，并且在N₂的包覆层下，在环境温度下进行例行操作；使用旋转蒸发器，在减压下进行蒸发；并且在适合温度下，在减压下干燥产物。

使用ChemDraw Ultra 11.0来产生本专利中示例的化合物的名称。这是一个在按下按钮时，分配化学名至画出的结构的化学-名-生成程序。

实例1。2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]丙酰胺的制备。

步骤A。5-[5-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1H-吲唑-1-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮的制备。

向2L 4-颈圆底烧瓶中，用N₂的惰性气氛清洗并且加以维持，放置5-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1H-吲唑(805g，3.2mol)在甲苯(8L)中的的溶液，5-碘代-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(800g，3.4mol)和K₃PO₄(1.2kg，5.8mol)。添加环己烷-1,2-二胺(63g，0.5mol)，并且随后分若干批次添加CuI(1.3g，6.8mmol)。在102℃，将所得溶液搅拌过夜。在真空下浓缩所得混合物，以生成3.0kg的标题化合物，为粗的黑色固体。LC/MS:m/z356[M+H]⁺。

步骤B。5-(5-羟基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备。

向2L 4-颈圆底烧瓶中，放置5-[5-[(叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1H-吲唑-1-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(3.0kg，粗的)，以及HCl(2L，24mol，36％)在水(2L)中的溶液和MeOH(5L)。在40℃，将所得溶液搅拌1hr，并且然后蒸发至干燥。用水(4x 5L)和乙酸乙酯(2x 0.5L)洗涤所得固体，以给出480g(61％，两个步骤)的标题产物，为褐色固体。LC/MS:m/z 242[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.52(3H,s),6.61(1H,m),7.06(2H,m),7.54(1H,m),7.77(1H,m),8.19(2H,m)9.35(1H,s)。

步骤C。叔丁基(1R,2S)-1-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基)氨基甲酸酯的制备。

将(S)-叔丁基3-甲基-1-氧代-1-苯基丁-2-基氨基甲酸酯(1.0kg，3.5mol)溶解在甲苯(4L)中。之后，添加2-丙醇(2L)，随后是三异丙氧基铝(0.145L，0.73mol)。在减压(300-350毫巴)下，在54℃-58℃加热反应混合物1hr，以开始共沸蒸馏。在收集了0.75L冷凝物后，添加2-丙醇(2L)，并且在减压下将反应混合物搅拌过夜，以给出总计4L冷凝物。在20℃下添加甲苯(3L)，随后是经15min添加2M HCl(2L)，以保持温度低于28℃。分层(水相的pH 0-1)，并且用水(3L)、4％NaHCO₃(2L)和水(250mL)洗涤有机层。在50℃和70毫巴，将有机层的体积减小至2.5L。将所得混合物加热至50℃，并且在47℃-53℃添加庚烷(6.5L)，以将材料维持在溶液中。将混合物的温度缓慢低降低至20℃,在37℃，用标题化合物的晶体进行接种(在通过相同方法，并且然后将反应混合物蒸发至干燥，将在庚烷中的残余物翻浆，并且通过过滤分离晶体来制造的更早批次中，制备晶种)，并且允许静置过夜。过滤出产物，用庚烷进行洗涤(2x 1L)，并且在真空下干燥，以给出806g(81％)的标题化合物，为白色固体。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.81(dd,6H),1.16(s,8H),2.19(m,1H),3.51(m,1H),4.32(d,1H),5.26(s,1H),6.30(d,1H),7.13-7.2(m,1H),7.24(t,2H),7.3-7.36(m,3H)。

步骤D。(1R,2S)-2-氨基-3-甲基-1-苯基丁基-1-醇盐酸盐的制备。

在20℃，向丙-2-醇中的HCl溶液(5-6N，3.1L，16mol)中，经70min分多份添加叔丁基((1R,2S)-1-羟基-3-甲基-1-苯基丁-2-基氨基甲酸酯(605g，2.2mol)，随后经30min添加MTBE(2L)。将反应混合物冷却至5℃并且搅拌18hr。通过过滤分离产物，并且进行干燥，以给出286g的标题化合物，为HCl盐(61％产率)。将母液浓缩至300mL。然后添加MTBE(300mL)，并且通过过滤分离所得沉淀，以给出另外的84g的标题化合物，为HCl盐(18％产率)。总计370g(79％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.91(dd,6H),1.61-1.81(m,1H),3.11(s,1H),4.99(s,1H),6.08(d,1H),7.30(t,1H),7.40(dt,4H),7.97(s,2H)。

步骤E。(2S,3S)-2-异丙基-1-(4-硝基苯基磺酰基)-3-苯基氮丙啶的制备。

在20℃，将(1R,2S)-2-氨基-3-甲基-1-苯基丁基-1-醇盐酸盐(430g，2.0mol)与DCM(5L)混合。经5min，添加4-硝基苯磺酰氯(460g，2.0mol)。之后，将混合物冷却至-27℃。缓慢地添加三乙胺(1.0kg，10mol)，同时维持温度在-18℃。将反应混合物为冷却至-30℃，并且缓慢地添加甲磺酰氯(460g，4.0mol)，同时维持温度在-25℃。然后在0℃，将反应混合物搅拌16hr，之后在0℃，经4hr，分多份添加三乙胺(40mL，0.3mol；20mL，0.14mol和10mL，0.074mol)。随后在20℃添加水(5L)，并且分离所得的层。用水(5L)洗涤有机层，并且在真空下将体积减小至1L。添加MTBE(1.5L)，并且在20℃，将混合物在旋转挥发仪上搅拌过夜，并且过滤，以给出500g(70％)的标题产物，为固体。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ1.12(d,3H),1.25(d,3H),2.23(ddt,1H),2.89(dd,1H),3.84(d,1H),7.08-7.2(m,1H),7.22-7.35(m,4H),8.01-8.13(m,2H),8.22-8.35(m,2H)

步骤F。N-((1R,2S)-3-甲基-1-(1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-基)-4-硝基苯磺酰胺的制备。

在20℃，将(2S,3S)-2-异丙基-1-(4-硝基苯基磺酰基)-3-苯基氮丙啶(490g,1.3mol)与乙腈中的5-(5-羟基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(360g，1.4mol)混合。经5min，分多份添加碳酸铯(850g，2.6mol)。然后在50℃，将反应混合物搅拌过夜。在20℃添加水(5L)，并且用2-甲基四氢呋喃(5L和2.5L)进行萃取。依次用0.5M HCl(5L)、水(3x5L)和盐水(5L)洗涤合并的有机层。将剩余有机层浓缩为稠油，并且然后添加MTBE(2L)。过滤所得沉淀物，以给出780g(纯度71％w/w)的粗标题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.93(dd,6H),2.01-2.19(m,1H),3.50(s,3H),3.74(s,1H),5.00(d,1H),6.54(d,1H),6.78(d,1H),6.95-7.15(m,4H),7.23(d,2H),7.49(d,1H),7.69(dd,1H),7.74(d,2H),8.00(s,1H),8.08(d,2H),8.13(d,2H)。

步骤G。2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]丙酰胺的制备。

将N-((1R,2S)-3-甲基-1-(1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基氧基)-1-苯基丁-2-基)-4-硝基苯磺酰胺(780g，71％w/w)与DMF(4L)混合。然后在20℃，经10min，添加DBU(860g，5.6mol)。经30min,缓慢地添加2-巯基乙酸(170g，1.9mol)保持温度在20℃。1hr后，在20℃，经10min添加乙基2,2-二氟丙酸酯(635g，4.60mol)。搅拌反应混合物18hr。随后，添加另外的乙基2,2-二氟丙酸酯(254g，1.8mol)，并且在20℃，再搅拌反应混合4hr。然后经40min，缓慢地添加水(5L)，维持温度在20℃。用乙酸异丙酯(4L和2x 2L)萃取水层。用0.5M HCl(4L)和盐水(2L)洗涤合并的有机层。然后将有机层与来自开始自96g的N-((1R,2S)-3-甲基-1-((1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)-1-苯基丁-2-基)-4-硝基苯磺酰胺的平行反应的有机层合并，并且浓缩至大约1.5L。过滤所得褐色溶液。用乙酸异丙酯(2x 0.5L)洗涤过滤器两次。蒸发滤液直至形成固体。然后将固体与99.5％乙醇(1L)共蒸发，给出493g(77％，两个步骤)的非晶态固体。

在50℃，将固体(464g，0.94mol)溶解在乙醇/水2:1(3.7L)中。然后在47℃，用标题化合物(0.5g)的晶体接种反应混合物，并且形成略不透明的混合物。将混合物保持在该温度1hr。之后，经7hr将温度降低至20℃，并且在20℃保持40hr。过滤出固体，用冷的(5℃)乙醇/水1:2(0.8L)进行洗涤，并且在37℃，在真空下干燥过夜，以给出356g(0.70mol，74％，99.9％ee)的标题化合物，为一水合物。LC/MS:m/z 495[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ0.91(dd,6H),1.38(t,3H),2.42(m,1H),3.50(s,3H),4.21(m,1H),5.29(d,1H),6.53(d,1H),7.09(d,1H),7.13(dd,1H),7.22(t,1H),7.29(t,2H),7.47(d,2H),7.56(d,1H),7.70(dd,1H),8.13(d,1H),8.16(d,1H),8.27(d,1H)。

可以使用2,2-二氟丙酸，从根据实例2制备的非晶态化合物制备晶种，随后是在HPLC上进行纯化。将化合物(401mg)称重放入玻璃小瓶中。添加乙醇(0.4mL)，并且摇动小瓶，并且加热至40℃，以给出澄清的、浅黄色的溶液。添加乙醇/水(0.4mL，50/50％体积/体积)。结晶在5min内开始发生，并且10min后，形成了白色稠悬浮液。通过过滤收集晶体。

实例2 2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]乙酰胺的制备。

步骤A。5-碘代-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑的制备。

在室温下，将对空气开放(小瓶不密封)的DCM(3.2mL)中的乙酸铜(II)(82mg，0.45mmol)、5-碘代-1H-吲唑(100mg，0.41mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(91mg，0.59mmol)和吡啶(133μL，1.64mmol)的混合物搅拌过夜。过滤反应混合物，并且在减压下进行蒸发。通过用乙酸乙酯/石油醚(1:8)洗脱的色谱法纯化残余物，以给出114mg(86％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS:m/z 352[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz；DMSO-d6):δ3.94(3H,s),7.04(1H,d),7.59(1H,d),7.73(1H,d),8.06(1H,dd),8.32-8.34(2H,m),8.55(1H,d)。

步骤B。5-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮的制备。

向5-碘代-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吲唑(6.4g，18mmol)在2M HCl(31mL，62mmol)和乙醇(51mL)中的搅拌混合物添加浓HCl(15mL，180mmol)。回流所得溶液24hr。随后冷却混合物，并且过滤出所得沉淀物，用水洗涤，并且在40℃真空干燥3.5hr，以给出为白色固体的标题产物5.9g(95％)。LCMS:m/z 338[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz；DMSO-d6):δ6.48(1H,d),7.42(2H,d),7.60-7.75(2H,m),7.81(1H,d),8.23(1H,d),11.92(1H,br)。

步骤C。5-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备。

在室温下，在N₂下，向DMF(50mL)中的5-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮(1.6g，4.7mmol，1.0当量)和K₂CO₃(2g，14mmol，3.0当量)的混合物添加MeI(0.9mL，14mmol，3.0当量)。在室温下搅拌混合物4hr，并且然后在DCM和水之间进行分配。分离有机层，用水洗涤，并且通过用MeOH/DCM(1/20)洗脱的柱色谱法进行纯化，以给出粗标题产物1.7g，为白色固体。LCMS:m/z 352[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ3.64(3H,s),6.72(1H,d),7.23(1H,d),7.65-7.70(3H,m),8.05(1H,s),8.15(1H,s)。

步骤D。5-(5-((1R,2S)-2-氨基-3-甲基-1-苯基丁氧基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备。

在130℃，将丁腈中的作为游离碱的(1R,2S)-2-氨基-3-甲基-1-苯基丁-1-醇(实例1/步骤D)(0.96g，5.3mmol)、5-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.9g，5.4mmol)、碘化铜(I)(0.51g，2.7mmol)、2-(二甲氨基)乙酸(0.55g，5.3mmol)和碳酸铯(5.2g，16mmol)的混合物搅拌20hr。之后，将反应混合物冷却至室温并且浓缩，并且通过用DCM/MeOH(20/1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，以给出0.5g(23％)的粗标题化合物。LC/MS:m/z 403[M+H]⁺

步骤E。2,2,2-三氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]乙酰胺的制备。

在室温下，将DMF(7mL)中的5-(5-((1R,2S)-2-氨基-3-甲基-1-苯基丁氧基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(850mg，1.8mmol)、TFA(250mg，2.2mmol)、HATU(1021mg，2.7mmol)和DIPEA(0.94mL，5.4mmol)的混合物搅拌若干小时。之后，将反应混合物倒入水中，并且用DCM(3x 20mL)进行萃取，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。通过用DCM/MeOH(10/1)洗脱的柱色谱法，在硅胶上纯化残余物，以给出500mg(56％)的标题化合物，为白色固体。LCMS m/z499[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,CDCl₃):δ0.90-1.05(6H,m),1.98-2.08(1H,m),3.59(3H,s),4.38-4.45(1H,m),5.33(1H,d),6.19(1H,d),6.68(1H,d),6.93(1H,d),7.11(1H,dd),7.30-7.45(6H,m),7.58-7.68(2H,m),7.92(1H,s)。

实例3。N-[(1R,2S)-1-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺。

按照用于实例2的程序，使用2,2-二氟丙酸制备标题化合物，以给出58mg(40％)的产物。根据以下程序产生方案2中的格氏试剂：在THF(2mL)中混合镁(2.0g，83mmol)、3,5-二氟溴苯(1.45g，7.6mmol)和碘(I2，cat.)。将反应混合物加热至60℃。在红色消失后，滴加另外的THF(150ml)中的3,5-二氟溴苯(13g，67mmol)，保持温度在50℃。然后将反应混合物回流3hr，并且然后冷却至室温。不经纯化而使用所得溶液(THF中大约0.5M)。LC/MS:m/z 531[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃):δ0.99-1.05(m,6H),1.72(t,3H),2.09-2.20(m,1H),3.66(s,3H),4.30-4.37(m,1H),5.19(d,1H),6.33(d,1H),6.71-6.78(m,2H),6.91-6.99(m,3H),7.11(d,1H),7.37(d,1H),7.60(br,2H),7.97(s,1H)。

实例4。N-[(1R,2S)-1-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

按照用于实例2的程序，使用TFA制备标题化合物，以给出40mg(33％)产物。根据以下程序产生方案2中的格氏试剂：在THF(2mL)中混合镁(2.0g，83mmol)、3,5-二氟溴苯(1.45g，7.6mmol)和碘(I2，cat.)。将所得混合物加热至60℃。在红色消失后，滴加另外的THF(150ml)中的3,5-二氟溴苯(13g，67mmol)，保持温度在50℃。将反应混合物回流3hr，并且然后冷却至室温。不经纯化而使用该溶液(THF中大约0.5M)。LC/MS:m/z 535[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz；CDCl₃):δ1.01-1.07(m,6H),2.07-2.18(m,1H),3.63(s,3H),4.34-4.40(m,1H),5.26(d,1H),6.27(d,1H),6.73-6.81(m,2H),6.91-6.98(m,3H),7.10(d,1H),7.35(d,1H),7.60-7.65(m,2H),7.97(s,1H)。

实例5。N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

按照用于实例2的程序，使用2,2-二氟丙酸制备标题化合物，以给出62mg(47％)产物。LC/MS:m/z 529/531 3:1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃):δ0.99-1.05(m,6H),1.69(t,3H),2.11-2.17(m,1H),3.66(s,3H),4.32-4.39(m,1H),5.19(d,1H),6.30(d,1H),6.73(d,1H),6.94(d,1H),7.14(d,1H),7.28-7.39(m,5H),7.62-7.66(m,2H),7.95(s,1H)。

实例6。N-[(1R,2S)-1-(3-氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-三氟乙酰胺的制备。

按照用于实例2的程序，使用TFA制备标题化合物，以给出55mg(68％)产物。LC/MS:m/z 533/535 3:1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃):δ1.04(t,6H),2.03-2.07(m,1H),3.64(s,3H),4.35-4.41(m,1H),5.27(d,1H),6.23(d,1H),6.79(d,1H),6.94(d,1H),7.10(d,1H),7.28-7.39(m,5H),7.60-7.69(m,2H),7.96(s,1H)。

实例7。N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

按照用于实例2的程序，使用2,2-二氟丙酸制备标题化合物，以给出60mg(33％)产物。LCMS:m/z 529/531 3:1[M+H]⁺。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.01(m,6H),1.70(t,3H),2.11(m,1H),3.62(s,3H),4.35(m,1H),5.22(d,1H),6.30(d,1H),6.70(m,1H),6.91(s,1H),7.10(m,1H),7.35(m,5H),7.63(m,2H),7.95(s,1H)。

实例8。N-[(1R,2S)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

按照用于实例2的程序，使用2,2-二氟丙酸制备标题化合物，以给出50mg(28％)产物。LCMS:m/z 563[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ0.89-0.92(m,6H),1.46-1.59(t,3H),2.39(m,1H),3.33(s,3H),4.10-4.17(m,1H),5.30-5.33(d,1H),6.53-6.56(d,1H),7.13-7.19(m,2H),7.50-7.74(m,5H),8.18-8.19(m,2H),8.34-8.37(m,1H)。

实例9。2,2-二氟-N-{(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丁-2-基}丙酰胺的制备。

按照用于实例2的程序，使用2,2-二氟丙酸制备标题化合物，以给出52mg(26％)产物。根据以下程序产生方案2中的格氏试剂：将镁(0.29g，12mmol)和碘(I2，cat.)添加至反应烧瓶，随后滴加THF(10mL)中的1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(2.4g，10mmol)的溶液。将反应混合物回流1hr，并且然后冷却至室温。不经纯化而使用所得溶液液(THF中大约1M)。LCMS:m/z579[M+H]⁺。¹H-NMR(300MHz；CD₃OD):δ1.02-1.05(6H,m),1.31-1.50(3H,t),2.46-2.53(1H,m),3.66(3H,s),4.36-4.41(1H,m),5.31-5.34(1H,d),6.70-6.73(1H,d),7.17-7.25(4H,m),7.51-7.61(3H,m),7.81-7.86(1H,m),8.06-8.08(2H,m)。

实例10。2,2-二氟-N-{(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}丙酰胺的制备。

按照用于实例2的程序，使用2,2-二氟丙酸制备标题化合物，以给出65mg(26％)产物。LCMS:m/z 563[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃):δ1.01-1.07(6H,m),1.44-1.73(3H,t),2.10-2.18(1H,m),3.63(3H,s),4.38-4.45(1H,m),5.30-5.32(1H,d),6.32-6.35(1H,d),6.71-6.75(1H,m),6.93(1H,s),7.10-7.14(1H,m),7.34-7.37(1H,m),7.54-7.65(6H,m),7.94(1H,s)。

实例11。N-[(1R,2S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

步骤A。(S)-叔丁基1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸酯的制备。

向干四氢呋喃(5mL)中的镁(2.0g，82mmol)的悬浮液添加四氢呋喃(10mL)中的(4-溴苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷的溶液。在环境温度下搅拌所得混合物1hr，并且然后在0℃添加至四氢呋喃(20mL)中的(S)-叔丁基1-(甲氧基(甲基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸酯(6.0g，24mmol)中。在室温下搅拌过夜后，用水性NH₄Cl(200mL)淬灭反应。然后用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取混合物，并且用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚1:5洗脱的色谱法纯化所得残余物，以给出3.5g(36％)的标题化合物，为白色固体。LCMS:m/z 408[M+H]⁺。

步骤B。叔丁基(1R,2S)-1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸酯的制备。

将(S)-叔丁基1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸酯(3.5g，8.6mmol)溶解在甲苯(21mL)和丙-2-醇(5.7g，95mmol)中，并且添加三异丙氧基铝(3.2g，16mmol)。然后在50℃加热反应混合物18hr。之后，将反应混合物倒入水性NH₄Cl(200mL)中，并且用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩，并且通过用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱的柱色谱法纯化，以给出3.0g(85％)的标题产物，为白色固体。LCMS:m/z 336[M+H-^tBuOH]⁺

步骤C。叔丁基(1R,2S)-1-羟基-1-(4-羟苯基)-3-甲基丁-2-基氨基甲酸酯的制备。

向四氢呋喃(7mL)中的叔丁基(1R,2S)-1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸酯(3.0g，7.0mmol)的溶液添加TBAF(22mL，22mmol)。在环境温度下搅拌所得混合物过夜，蒸发，并且用水性NH₄Cl(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱的色谱法纯化所得残余物，以给出2.0g(96％)的标题产物，为白色固体。LCMS:m/z 294[M-H]^-

步骤D。叔丁基(1R,2S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸酯的制备。

向H₂O(5mL)中的18-冠-6(0.2g)和NaOH(1.8g，44mmol)的溶液添加iPrOH(5mL)中的叔丁基(1R,2S)-1-羟基-1-(4-羟苯基)-3-甲基丁-2-基氨基甲酸酯(2g，6.8mmol)的溶液。在环境温度下搅拌所得混合物0.5hr，并且然后加热至65℃。在65℃，将一氯二氟甲烷(气体)鼓泡进入反应混合物持续6hr。将反应混合物冷却至室温，倒入水性NH₄Cl(200mL)中，并且用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱的柱色谱法纯化残余物，以给出1.0g(43％)的标题产物，为白色固体。LCMS:m/z 346[M-H]⁺

步骤E。(1R,2S)-2-氨基-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基丁-1-醇。

向DCM(3mL)中的叔丁基(1R,2S)-1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-1-羟基-3-甲基丁-2-基氨基甲酸酯(1g，2.8mmol)的溶液添加TFA(3mL)。在环境温度下搅拌所得混合物3hr。然后蒸发溶液，并且用水性NaHCO₃(100mL)稀释残余物，并且用DCM/MeOH(10/1)(3x 50mL)萃取。经NaSO₄，干燥合并的有机层，并且浓缩以给出0.6g(84％)的粗标题产物，为白色固体，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS:m/z 246[M+H]⁺

步骤F。N-[(1R,2S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

按照用于实例2的程序，使用2,2-二氟丙酸制备标题化合物，以给出50mg(34％)的产物。LCMS:m/z 561[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CD₃OD)δ1.01-1.04(6H,m),1.40-1.52(3H,t),2.46-2.52(1H,m),3.66(3H,s),4.36-4.40(1H,m),5.28-5.31(1H,d),6.67(1H,t)6.70-6.73(1H,d),6.78(1H,t),7.16-7.22(4H,m),7.51-7.54(3H,m),7.81-7.85(1H,m),8.04-8.07(2H,m)。

实例12。2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[6-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]丙酰胺的制备。

步骤A。5-碘代-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑的制备。

将吡啶(0.38mL，4.6mmol)添加至DCM(10mL)中的5-碘代-6-甲基-1H-吲唑(300mg，1.16mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(270mg，1.7mmol)和乙酸铜(II)(210mg，1.2mmol)。在空气下，在室温下搅拌所得混合物过夜，并且然后在减压下浓缩。通过用乙酸乙酯/石油醚5:95洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，以给出340mg(80％)的标题化合物，为黄色油。LCMS:m/z 366[M+H]⁺。

步骤B。5-(5-碘代-6-甲基-1H-吲唑-1-基)吡啶-2(1H)-酮的制备。

将HCl(4.7mL，47mmol)添加至EtOH(5mL)中的5-碘代-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吲唑(340mg，0.93mmol)。在80℃搅拌所得混合物过夜，并且过滤，以给出260mg(80％)的标题化合物，为黄色固体，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS:m/z 352[M+H]⁺

步骤C。5-(5-碘代-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备。

在0℃，将甲基碘(0.14mL，2.2mmol)滴加至DMF(5mL)中的5-(5-碘代-6-甲基-1H-吲唑-1-基)吡啶-2-醇(260mg，0.74mmol)和K₂CO₃(360mg，2.6mmol)的混合物。在室温下搅拌所得混合物过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机层，过滤并且蒸发，以给出200mg(74％)的标题化合物，为褐色固体，其不经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MS:m/z 366[M+H]⁺

步骤D。2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[6-甲基-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]丙酰胺的制备。

按照用于实例2的程序，使用步骤D中的5-(5-碘代-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮和步骤E中的2,2-二氟丙酸来制备标题化合物，以给出50mg(30％)产物。LCMS:m/z 509[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CD₃OD,ppm):δ1.00(m,6H),1.45(t,3H),2.45(m,4H),3.60(s,3H),4.42(m,1H),5.36(d,1H),6.65(d,1H),7.00(s,1H),7.30(m,4H),7.50(d,2H),7.75(m,1H),7.95(s,1H),8.00(brs,1H)。

实例13。N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺的制备。

步骤A。5-(5-((1R,2S)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-3-甲基丁氧基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-甲基吡啶2(1H)-酮。

按照用于实例2的程序来制备标题化合物。

步骤B。N-[(1R,2S)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺的制备。

向50-mL圆底烧瓶放置5-(5-((1R,2S)-2-氨基-1-(4-氯苯基)-3-甲基丁氧基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.34mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、以及TEA(104mg，1.03mmol，3.00当量)。这之后，在0℃，在搅拌下滴加三氟乙酰基2,2,2-三氟乙酸酯(108mg，0.51mmol，1.50当量)。在0℃，搅拌所得溶液2hr。然后用H₂O洗涤混合物。之后，经无水硫酸钠干燥混合物，并且在真空下浓缩。用DCM/MeOH(50:1)将所得残余物应用至硅胶柱上。这生成98mg(41％)的标题化合物，为浅黄色固体。LC/MS:m/z 533/535 3:1[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz；CDCl₃):δ1.02(m,6H),2.05(m,1H),3.62(s,3H),4.35(m,1H),5.30(d,1H),6.24(d,1H),6.74(d,1H),6.92(s,1H),7.10(d,1H),7.35(m,5H),7.65(m,2H),7.94(s,1H)。

实例14。N-[(1R,2S)-1-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺的制备。

按照用于实例13的程序来制备标题化合物，以给出50mg(28％)产物。LC/MS:m/z567[M+H]⁺。¹HNMR(300MHz,CD₃OD):δ0.90-0.96(m,6H),2.39(m,1H),3.50(s,3H),4.15-4.16(m,1H),5.31-5.34(d,1H),6.53-6.56(d,1H),7.15-7.19(m,2H),7.51-7.74(m,5H),8.17-8.19(m,2H),9.10-9.13(m,1H)。

实例15。2,2,2-三氟-N-{(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-基}乙酰胺的制备。

按照用于实例13的程序来制备标题化合物，以给出60mg(24％)产物。LC/MS:m/z567[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CD₃OD):δ1.01-1.08(6H,m),2.02-2.13(1H,m),3.63(3H,s),4.40-4.47(1H,m),5.38-5.40(1H,d),6.30-6.33(1H,d),6.72-6.76(1H,dd),6.92(1H,s),7.10-7.14(1H,m),7.35-7.38(1H,m),7.53-7.67(6H,m),7.95(1H,s)。

实例16。N-[(1R,2S)-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺的制备。

按照用于实例13的程序来制备标题化合物，以给出50mg(26％)产物。如在实例14中描述来制备用于步骤7的氨基醇。LC/MS:m/z 565[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CD₃OD)δ0.99-1.04(6H,m),2.43-2.49(1H,m),3.63(3H,s),4.33-4.38(1H,m),5.26-5.28(1H,d),6.68-6.70(1H,d),6.74(1H,t),7.12-7.19(4H,m),7.46-7.51(3H,m),7.78-7.82(1H,m),8.02-8.04(2H,m)。

实例17。N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺。

按照用于实例13的程序来制备标题化合物，以给出124mg(81％)的产物。从镁粉(1.0g，41mmol)原位产生方案2中的格氏试剂，在N2下，和氯化锂(2.5g，59mmol)在干四氢呋喃(116mL)中混合，并且然后冷却至-10℃。按保持温度低于-5℃的速率，添加异丙基氯化镁(在四氢呋喃中2M)(15mL，30mmol)。移除冷却浴，并且分批添加4-溴-1-氯-2-氟苯(6.7g，32mmol)，添加期间维持温度低于5℃。LC/MS:m/z 551/553 3:1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz；CDCl₃):δ1.03(d,3H),1.07(d,3H),2.13(dq,1H),3.63(s,3H),4.38(dt,1H),5.29(d,1H),6.36(d,1H),6.72(dd,1H),6.93(d,1H),7.11(dd,1H),7.17(dd,1H),7.22(dd,1H),7.37(d,1H),7.4-7.47(m,1H),7.59-7.67(m,2H),7.96(d,1H)。

实例18。N-[(1R,2S)-1-[3-氯-5-氟苯基]-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺的制备。

按照用于实例13的程序来制备标题化合物，以给出100mg(62％)的产物。如在实例17中描述来制备方案2中的格氏试剂。LC/MS:m/z 551/5533:1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz；CDCl₃):δ1.03(d,3H),1.07(d,3H),2.09-2.2(m,1H),3.64(s,3H),4.37(dt,1H),5.26(d,1H),6.35(d,1H),6.74-6.8(m,1H),6.94(d,1H),7.07(ddt,2H),7.12(dd,1H),7.22(s,1H),7.38(d,1H),7.61-7.71(m,2H),7.99(s,1H)。

实例19。N-[(1R,2S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

将5-(5-((1R,2S)-2-氨基-1-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基丁氧基)-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(140mg，0.30mmol)溶解在DMF(2mL)中，并且添加2,2-二氟丙酸(82mg，0.75mmol)、TBTU(240mg，0.75mmol)和DIPEA(0.31mL，1.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用水淬灭，用DCM萃取，干燥(MgSO₄)，并且浓缩。在柱色谱上纯化产物，用庚烷中的乙酸乙酯的梯度(0-100％)洗脱，并且浓缩。通过将残余物溶解在DCM(20mL)中除去共洗脱的DMF，用水(3x 20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并且浓缩以给出120mg(73％)的标题化合物。LC/MS:m/z547/549 3:1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz；CDCl₃):δ1.00(d,3H),1.05(d,3H),1.71(t,3H),2.14-2.24(m,1H),3.63(s,3H),4.3-4.37(m,1H),5.19(d,1H),6.40(d,1H),6.71-6.76(m,1H),6.94(d,1H),7.04(dt,1H),7.07(d,1H),7.12(dd,1H),7.22(s,1H),7.37(d,1H),7.61-7.67(m,2H),7.98(d,1H)。如在实例17中描述制备在此使用的格氏试剂。

实例20。N-[(1R,2S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

按照用于实例23的程序来制备标题化合物，以给出83mg(57％)的产物。如在实例17中描述制备在此使用的格氏试剂。LC/MS:m/z 547/549 3:1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz；CDCl₃):δ1.00(d,3H),1.04(d,3H),1.71(t,3H),2.12-2.21(m,1H),3.62(s,3H),4.35(dt,1H),5.22(d,1H),6.38(d,1H),6.71(dd,1H),6.93(d,1H),7.11(dd,1H),7.17(dd,1H),7.22(dd,1H),7.36(d,1H),7.40(t,1H),7.58-7.67(m,2H),7.96(s,1H)。

实例21。N-[(1R,2S)-1-{[6-氯-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-3-甲基-1-苯基丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

步骤A。5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氯-1H-吲唑的制备。

在0℃，向DCM(8mL)中的6-氯-1H-吲唑-5-醇(0.5g，3.0mmol)和1H-咪唑(0.50mL，4.5mmol)的混合物添加叔丁基氯二甲基硅烷(0.47g，3.1mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。之后，将混合物倒入0.5M水性柠檬酸(40mL)，并且用DCM(2x 60mL)萃取。用分相器干燥合并的有机层，并且浓缩，以给出0.70g的粗标题产物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.23(s,6H),1.02(s,9H),7.32(s,1H),7.64(s,1H),7.97(s,1H),12.99(s,1H)。

步骤B。5-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备。

在甲苯(2mL)中混合5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氯-1H-吲唑(0.70g)和5-碘代-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(实例1，步骤B)(0.64g，2.7mmol)，并且在50℃略微加热至溶解。将所得混合物抽真空并且用N₂净化若干次。添加磷酸钾(0.43mL，5.2mmol)和(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(0.060mL，0.50mmol)，随后是碘化铜(I)(0.028g，0.15mmol)。然后将混合物加热至110℃，持续19hr。之后，将混合物冷却至室温，并且用乙酸乙酯(120mL)稀释，用1MHCl(50mL)、和饱和抗坏血酸(30mL)洗涤。在分相器上分离有机层和水层。浓缩有机层，以生成1.2g的标题产物，为紫色/褐色油，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。

步骤C。5-(6-氯-5-羟基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮的制备。

在室温下，向乙醇(7mL)中的5-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-氯-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.2g)的溶液中添加氢氧化钾(0.26g，4.7mmol)。搅拌所得混合物2.5hr。添加水(40mL)，并且用MTBE(40mL)洗涤混合物，用3.8M HCl酸化至pH 4，用2-甲基四氢呋喃(2x30mL)萃取，并且用分相器干燥以生成0.45g(54％，3个步骤)的标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步骤。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.52(s,3H),6.54(d,1H),7.28(s,1H),7.72(dd,1H),7.78(s,1H),8.12-8.19(m,1H),8.20(s,1H),10.08(s,1H)。

步骤D。N-((1R,2S)-1-((6-氯-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)-3-甲基-1-苯基丁-2-基)-4-硝基苯磺酰胺的制备。

向乙腈(7mL)中的(2S,3S)-2-异丙基-1-((4-硝基苯基)磺酰基-3-苯基氮丙啶(实例1，步骤E)(0.5g，1.1mmol)和5-(6-氯-5-羟基-1H-吲唑-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.42g，1.2mmol)的溶液添加碳酸铯(0.75g，2.3mmol)。将所得混合物加热至50℃，过夜。之后，将混合物冷却至室温，倒入水(30mL)中，并且用2-甲基四氢呋喃(2x 40mL)萃取。用水洗涤合并的有机层，用分相器干燥，并且浓缩。通过用来自庚烷中的0-100％乙酸乙酯的梯度洗脱的KP-SIL上的自动快速色谱法纯化所得残余物，以生成0.43g(63％)的标题产物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ0.89(d,3H),0.98(d,3H),2.23(s,1H),3.49(s,3H),3.79(s,1H),5.17(d,1H),6.52(d,1H),6.94(s,1H),7.04(d,1H),7.09(t,2H),7.24(d,2H),7.66(dd,1H),7.72(d,2H),7.81(s,1H),8.04(s,1H),8.11(d,2H),8.13-8.19(m,2H)。

步骤E。N-[(1R,2S)-1-{[6-氯-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-3-甲基-1-苯基丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

将N-((1R,2S)-1-((6-氯-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)-3-甲基-1-苯基丁-2-基)-4-硝基苯磺酰胺(0.37g，0.60mmol)溶解在DMF(4mL)中，并且滴加DBU(0.27mL，1.8mmol)至溶液中，随后是2-巯基乙酸(0.084mL，1.2mmol)。随后在室温下搅拌反应混合物2hr，并且然后分为两个相等体积。一个体积用于实例22。在室温下搅拌另一个体积(0.132g，0.30mmol)，并且滴加乙基2,2-二氟丙酸酯(0.125g，0.91mmol)。在室温下搅拌所得混合物18hr，随后加热至45℃，持续2hr。之后，允许混合物冷却至室温。用水淬灭反应，并且用乙酸乙酯(30mL)稀释。用乙酸乙酯萃取水层两次，并且在分相器上干燥合并的有机层，浓缩并且在SFC上纯化，以给出63mg(40％)的标题化合物。LC/MS:m/z 529/5313:1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.92(t,6H),1.41(t,3H),2.43(d,1H),3.50(s,3H),4.27(d,1H),5.42(d,1H),6.52(d,1H),7.18(s,1H),7.23(t,1H),7.31(t,2H),7.48(d,2H),7.67(dd,1H),7.86(s,1H),8.11-8.22(m,2H),8.30(d,1H)。

实例22。N-[(1R,2S)-1-{[6-氯-1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-3-甲基-1-苯基丁-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺的制备。

在室温下搅拌一个体积的来自实例21的中间体反应混合物(0.132g，0.30mmol)，同时滴加乙基2,2,2-三氟乙酸酯(0.108mL，0.91mmol)。在室温下搅拌所得混合物5hr，用水淬灭，并且用乙酸乙酯(30mL)稀释。用乙酸乙酯萃取水层两次，并且在分相器上干燥合并的有机层，浓缩并且在SFC上纯化，以生成89mg(55％)的标题化合物。LC/MS:m/z 533/535 3:1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ0.95(dd,6H),2.42(d,1H),3.50(s,3H),4.27(d,1H),5.44(d,1H),6.52(d,1H),7.22(s,1H),7.26(d,1H),7.32(t,2H),7.46(d,2H),7.67(dd,1H),7.86(s,1H),8.14(d,1H),8.18(d,1H),9.11(d,1H)。

实例23。N-[(1R,2S)-1-{[1-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-3-甲基-1-苯基丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

步骤A。(1R,2S)-3-甲基-1-苯基-1-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基氧基)丁-2-胺的制备。

在丁腈(100mL)中混合(1R,2S)-2-氨基-3-甲基-1-苯基丁-1-醇(实例1，步骤D)(2.8g，15mmol)、5-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(5g，15mmol)、碘化铜(I)(1.5g，7.6mmol)、2-(二甲氨基)乙酸(1.6g，15mmol)和碳酸铯(15g，45mmol)。在130℃搅拌所得混合物20hr。通过用DCM/MeOH(20/1)洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，以给出3.0g(53％)的标题产物，为褐色胶质。LC/MS:m/z 380[M+H]⁺

步骤B。2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-[[1-(氧杂环己-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-1-苯基丁-2-基]丙酰胺的制备。

向100-mL圆底烧瓶放置5-[(1R,2S)-2-氨基-3-甲基-1-苯基丁氧基]-1-(氧杂环己-2-基)-1H-吲唑(3.0g，7.9mmol)、DMF(20mL)、DIPEA(3.1g，24mmol)、2,2-二氟丙酸(1.7g，15mmol)和HATU(6g，16mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物倒入水中并且用DCM萃取，并且浓缩合并的有机层。在用DCM/MeOH(20:19)洗脱的柱色谱上纯化残余物，以给出3.4g(91％)的标题化合物，为褐色固体。LC/MS:m/z 472[M+H]⁺

步骤C。N-((1R,2S)-1-(1H-吲唑-5-基氧基)-3-甲基-1-苯基丁-2-基)-2,2-二氟丙酰胺的制备。

向100-mL圆底烧瓶放置2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-[[1-(氧杂环己-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基]-1-苯基丁-2-基]丙酰胺(4.2g，8.9mmol)、DCM(15mL)和三氟乙酸(7mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后在真空下浓缩。之后，用水性碳酸氢钠将溶液的pH调节至pH 7-8。用DCM萃取所得溶液。经无水Na₂SO₄干燥合并的有机层，并且在真空下浓缩，以给出3.4g(98％)的标题化合物，为褐色固体。将粗化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MS:m/z 388[M+H]⁺

步骤D。5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮的制备。

向DMF(10mL)中的5-溴吡啶-2(1H)-酮(1.0g，6.0mmol)和K₂CO₃(2.0g，15mmol)的溶液添加乙基溴(0.7g，7.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。之后，用乙酸乙酯(50mL)稀释混合物，用H₂O(50mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并且浓缩。通过用石油醚/乙酸乙酯(20/1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，以给出0.9g(74％)的标题产物，为褐色油。LC/MS:m/z 202[M+H]⁺

步骤F。1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基硼酸的制备。

在N₂下，向二噁烷(6mL)中的5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(0.9g，4.5mmol，1.0当量)、(PinB)₂(1.7g，6.7mmol)和KOAc(1.9g，130mmol)的溶液添加Pd(dppf)Cl₂(0.3g)。在N₂下，在80℃，搅拌所得溶液3hr。之后，用乙酸乙酯(100mL)稀释混合物，并且用H₂O(50mL)和盐水(100mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥有机物，并且通过用石油醚/乙酸乙酯(10/1)洗脱的硅胶色谱法纯化所得残余物，以给出0.2g(27％)的标题产物。将粗产物不经进一步纯化而用于下一步骤。LC/MS:m/z 168[M+H]⁺

步骤G。N-[(1R,2S)-1-{[1-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-3-甲基-1-苯基丁-2-基]-2,2-二氟丙酰胺的制备。

在室温下，将乙酸铜(II)(77mg，0.42mmol)添加至对空气开放(小瓶不密封)的DCM(3mL)中的N-((1R,2S)-1-(1H-吲唑-5-基氧基)-3-甲基-1-苯基丁-2-基)-2,2-二氟丙酰胺(150mg，0.4mmol)、1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基硼酸(160mg，1.0mmol)和吡啶(120mg，1.6mmol)的搅拌的混合物。将所得混合物搅拌过夜。然后过滤出固体，并且在真空下浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化粗产物，以给出21mg(10％)的标题化合物，为白色固体。LC/MS:m/z 509[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz；CDCl₃):δ1.01-1.10(m,6H),1.33-1.46(m,6H),2.46-2.49(m,1H),4.08-4.15(m,2H),4.36-4.61(m,1H),5.25-5.28(m,1H),6.68-6.71(d,1H),7.14-7.40(m,5H),7.47-7.51(m,3H),7.79-7.83(m,1H),8.02-8.06(m,2H)。

实例24。生物学评价

GRE激动剂测定

通过用MMTV-GRE-LacZ报道子构建体稳定转染人支气管癌细胞系ChaGo K1(ATCC：HTB 168)，建立报道子细胞系(ChagoK1 18:7:2s4/GRE)。产生的细胞系允许经由LacZ基因表达的诱导，鉴定示出对人糖皮质激素受体(GR)的激动剂活性的化合物。配体激活的GR结合至LacZ基因的启动子中的糖皮质激素应答元件(GRE)，并且启动转录。通过颜色反应(吸光度中的变化)测量所得β-半乳糖苷酶活性。

用10％FBS、1％NEAA和1％丙酮酸钠将低温封存的ChagoK1 18:7:2s4/GRE细胞悬浮在RPMI培养基中，并且在96孔板中接种为50000个细胞/200ul/孔，在37℃，用5％CO₂和95％湿度培养24小时。按不同浓度将1μl化合物添加至细胞，并且再孵育24小时。在室温下，在PBS中洗涤细胞一次，并且用50μl的0.1％Triton-X裂解细胞10min。将40μl的反应混合物(2.5mM MgCl₂，0.1Mβ-巯基乙醇，1.7mg/ml ONPG以及42.5mM磷酸钠，pH 7.5)添加至每个孔,并且保持在37℃60min。然后通过添加100μl终止溶液(300mM甘氨酸，15mM EDTA，pH11.3，用NaOH调节)，终止反应。在SpectraMax读板仪(Molecular Device公司)中测量这些板在420nm的吸光度。

基于地塞米松的完全激动剂效果，计算化合物的相对功效(％效果)：

％效果＝((样品吸光度-最小吸光度)/(最大吸光度-最小吸光度))x 100

为了计算每个化合物的EC50、最大值、最小值和斜率因子，通过使用4参数逻辑方程，标绘％效果对比化合物浓度，而拟合浓度应答曲线：

y＝A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)

其中A＝最小Y，B＝最大Y，C＝log EC50并且D＝斜率因子

GRE拮抗剂测定

通过用MMTV-GRE-LacZ报道子构建体稳定转染人支气管癌细胞系ChaGo K1(ATCC：HTB 168)，建立报道子细胞系(ChagoK1 18:7:2s4/GRE)。产生的细胞系允许经由LacZ基因表达的减少，鉴定示出对人糖皮质激素受体(GR)的拮抗剂活性的化合物。地塞米松激活的GR结合至LacZ基因的启动子中的糖皮质激素应答元件(GRE)，并且启动转录。通过颜色反应(吸光度中的变化)，将化合物的拮抗剂特性评估为从用地塞米松预刺激的β-半乳糖苷酶强度减少。

用10％FBS、1％NEAA和1％丙酮酸钠将低温封存的ChagoK1 18:7:2s4/GRE细胞悬浮在RPMI培养基中，并且在96孔板中接种为50000个细胞/200ul/孔，在37℃，用5％CO2和95％湿度培养24hr。用2μl地塞米松(70nM终浓度)预刺激细胞4-5hr，之后按不同浓度添加1μl化合物，并且孵育另外的24hr。在室温下，在PBS中洗涤细胞一次，并且用50μl的0.1％Triton-X裂解细胞10min。将40μl的反应混合物(2.5mM MgCl₂，0.1Mβ-巯基乙醇，1.7mg/mlONPG以及42.5mM磷酸钠，pH 7.5)添加至每个孔,并且保持在37℃60min。然后通过添加100μl终止溶液(300mM甘氨酸，15mM EDTA，pH 11.3，用NaOH调节)，终止反应。在SpectraMax读板仪(Molecular Device公司)中测量这些板在420nm的吸光度。

基于参考化合物米非司酮(RU486)的完全拮抗剂效果，计算化合物的相对功效(％效果)：

为了计算每个化合物的IC50、最大值、最小值和斜率因子，通过使用4参数逻辑方程，标绘％效果对比化合物浓度，而拟合浓度应答曲线：

y＝A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)

其中A＝最小Y，B＝最大Y，C＝log IC50并且D＝斜率因子

表1示出用实例1-23的化合物的这些测定的结果。“Ta”是在GRE激动剂测定中，按激动剂模式测量的反式激活，以及在GRE拮抗剂测定中，按拮抗剂模式测量的反式激活。

表1

来自生物学测定的结果

体外人类全血

在体外，通过它们抑制TNFα从用LPS刺激的全血释放的能力，来确定化合物和泼尼松龙的抗炎活性。从人类供体收集静脉血，并且用肝素钠抗凝血，并且按190μL每孔转移至无菌聚苯乙烯圆底板(康宁(Corning)公司)中。

通过在DMSO中连续稀释1/3，从二甲亚砜(DMSO，Sigma公司)中的10mM母液制备化合物，以产生具有在3.33mM的最高浓度和在0.1μM的最低浓度的主平板。按1μL/孔(1/200)稀释来添加来自主平板的化合物，以给出16.7μM和0.5nM之间的终浓度。对照孔仅接收1μLDMSO，并且在所有孔中最终DMSO浓度为0.5％。轻轻混合样品，并且放入在37℃的加湿的培养箱(95％空气/5％CO₂)，并且孵育45min。

在无CaCl₂/MgCl₂的PBS(Gibco公司)中稀释LPS(大肠杆菌血清型0127:B8，Sigma公司)，以给出在600μg/mL的工作溶液。将10μL添加至每个孔，以给出30μg/mL的最终LPS浓度。未刺激的对照仅按10μL/孔接收PBS。再次轻轻混合样品，并且将这些板孵育过夜，持续18hr。孵育后，在700x g浓缩血液5min，并且除去血浆，并且转移以在-20℃冷冻，之后是针对TNFα释放的测定。

根据制造商的说明书，使用AlphaLISA hTNFα试剂盒(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))，确定TNFα蛋白水平。简要地，允许样品回到室温，并且在1500x g离心5min。稀释样品1/5(20μLAlphaLISA缓冲液中5μL样品)。同时，通过从母液(5000-2pg/mL)的连续1/3稀释制备TNFα的标准曲线。将5μL样品/标准曲线转移至384孔Optiplate^TM，并且向其中添加20μL抗人TNFα受体珠粒/生物素标记抗体基质。在室温孵育该板60min。孵育后，添加25μL链亲和素供体珠粒，并且在室温下，将该板在黑暗中再孵育60min。使用Envision读板仪，在680nm激发，在615nm读取样品。通过来自标准曲线并且表示为pg/mL的外推法，确定样品中的TNFα。

通过以下方程确定TNFα的％抑制：

％抑制＝(1-(A-B)/(C-B))x 100

在此，A＝包含化合物的LPS刺激的样品中的TNFα，B＝未刺激的样品中的TNFα，并且C＝无化合物的LPS刺激的样品中的TNFα。针对浓度标绘百分比抑制，并且使用4参数拟合(Xlfit 4.1)绘制的曲线来确定pIC₅₀。

表2

针对泼尼松龙和实例1、3&6的化合物的TNFαpIC50

化合物	pIC<sub>50</sub>
		泼尼松龙	6.6(n＝56)
实例1	6.2(n＝16)
		实例3	7.0(n＝8)
实例6	6.4(n＝6)

体外测定的酪氨酸转氨酶(“TAT”)mRNA表达

通过观察编码酪氨酸转氨酶(TAT)的基因的mRNA表达中的变化，评估测试化合物对高血糖事件的影响，该基因的表达是在人肝细胞中的糖皮质激素受体的直接调节下的。

实验概述

将低温保存的人原代肝细胞(BioreclamationIVT公司，M00995-P lot EPB)放入24孔胶原蛋白I涂覆的板(Becton Dickinson公司，354408)。允许细胞贴壁4hr，之后用测试化合物激发过夜(18hr)。收获细胞，并且使用RNeasy Plus Mini试剂盒(Qiagen公司，74136)分离总RNA，随后是使用高容量cDNA逆转录试剂盒(应用生物系统公司(AppliedBiosystems)，4368813)的cDNA合成。使用针对TAT(生命技术公司(Life technologies)，Hs00356930_m1)和参考基因次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1(生命技术公司(Lifetechnologies)，Hs99999909_m1)的Taqman引物，在应用生物系统公司(AppliedBiosystems)7500PCR周期仪上进行实时RT PCR。

实验方案

将低温保存的人原代肝细胞转移至预热的(37℃)平板培养基(BioreclamationIVT公司，Z990003)中，并且稀释至0.7x 10⁶个活细胞/mL。将500μL的细胞悬液放入胶原I涂覆的24孔板的每个孔，并且允许在37℃使细胞沉淀并且贴壁4hr。孵育后，轻轻弃去培养基，并且换为包含溶解在DMSO中的按1μM的感兴趣的化合物、泼尼松龙(最终DMSO浓度0.01％)的、或只包含DMSO作为对照的无胰岛素、葡萄糖、谷氨酰胺、丙酮酸的培养基(BioreclamationIVT公司，S00304)。然后将板在37℃再孵育18hr。弃去培养基，并且根据制造商的实验方案，进行总RNA分离(Qiagen公司)和cDNA合成(应用生物系统公司(AppliedBiosystems))。使用TaqMan试剂(生命技术公司(Life technologies))，在7500PCR周期仪上进行实时RT PCR，并且并且使用2^-ΔΔCt方法，将针对TAT基因表达的Ct值归一化至对照基因，并且表达为与DMSO对照相比的变化倍数。

表3

相对于对照的酪氨酸转氨酶基因表达变化倍数

化合物	相对于对照的变化倍数(1μM)
		泼尼松龙	2.8(1.3-5.3，n＝10)
实例1	1.0(0.8-1.4，n＝8)
		实例3	1.5(1.4-1.55，n＝2)
实例6	0.9(n＝1)

*＊＊＊＊＊＊＊＊

除非另外指明，将以下内容应用至本说明书：

术语“卤素”和“卤代”是指氯、溴、氟、或碘。在一些实施例中，分子中的卤素原子选自下组，该组由以下各项组成：氯或氟。在一些实施例中，分子中的卤素原子是氯。并且在一些实施例中，分子中的卤素原子是氟。

当术语“卤代”修饰另一个取代基(例如，甲基或甲氧基)时，该另一个取代基被一个或多个卤素取代。所以，例如，“卤甲基”涵盖用一个卤素(例如，-CFH₂)、两个卤素(例如，-CF₂H)、或三个卤素(例如，-CF₃)取代的甲基。

术语“药学上可接受的”用于表征因为根据合理的医学判断，适合使用的一个部分(例如，盐、剂型、或赋形剂)。一般地，药学上可接受的部分具有超过该部分可能具有的任何有害作用的一个或多个益处。.有害作用可以包括例如过多毒性、刺激、过敏反应、以及其他问题和并发症。

在本说明书中，除非另有说明，术语“抑制剂”和“拮抗剂”是指这样的化合物，所述化合物通过任何方式部分或完全地阻断导致激动剂所致应答产生的转导途径。激动剂可是完全激动剂或部分激动剂。

除非另有说明，术语“失调(disorder)”是指与糖皮质激素受体活性有关的任何病症或疾病。

以单数个做出的参考也可以包括复数个。例如，一个和一种(“a”和“an”)可以指一个(种)抑或多于一个(种)。

本说明书中的词语“包括(including)”是包含地解释而不是排他地解释。因此，词语“包括(including)”后的任何清单都旨在说明性的而不是旨在限制。

本专利(包括权利要求书)中，词语包括(包含)(“comprise、”“comprises、”和“comprising”)都是包含地解释而不是排他地解释。本解释旨在与在美国专利法下给出的这些词语的解释相同。

术语“BnOH”是指苯甲醇。

术语“boc”是指叔丁氧羰基。

术语“CDI”是指1,1’-羰基二咪唑。

术语“CO₂”是指二氧化碳。

术语“DBU”是指2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂卓。

术语“DCM”是指二氯甲烷。

术语“DIPEA”是指二异丙基乙胺。

术语“DMF”是指二甲基甲酰胺。

术语“dppf”是指1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁。

术语“DMSO”是指二甲亚砜。

术语“ESI”是指电喷射离子化。

术语“EtOH”是指乙醇。

术语“GC”是指糖皮质激素。

术语“GRE”是指糖皮质激素应答元件。

术语“GR”是指糖皮质激素受体。

术语“¹H NMR”是指质子核磁共振。

术语“HATU”是指1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐。

术语“HCl”是指盐酸。

术语“HPLC”是指高效液相色谱法。

术语“hr”是指一个或多个小时。

术语“LCMS”是指液相色谱法质谱检测。

术语“m/z”是指质荷比。

术语“Me”是指甲基。

术语“MeI”是指甲基碘。

术语“MeOH”是指甲醇。

术语“min”是指分钟。

术语“MS”是指质谱。

术语“MsCl”是指甲磺酰氯。

术语“MTBE”是指甲基叔丁基醚。

术语“N₂”是指氮气。

术语“NMR”是指核磁共振。

术语“NsCl”是指4-硝基苯磺酰氯。

术语“(PinB)2”是指双(戊酰)二硼。

术语“SFC”是指超临界流体色谱法。

术语“SGRM”是指调节糖皮质激素受体的非甾体化合物(即是部分激动剂或完全激动剂、部分拮抗剂或完全拮抗剂、或是部分激动剂和部分拮抗剂两者)。

术语“TBAF”是指四正丁基氟化铵。

术语“TBDMSCl”是指叔丁基二甲基氯硅烷。

术语“TBTU”是指2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸。

术语“TEA”是指三乙胺。

术语“TFA”是指三氟乙酸。

术语“TFAA”是指三氟乙酸酐。

以上详细说明仅旨在使本领域其他技术人员认识本说明书、其原理和其实际应用，使得本领域其他技术人员可以按其多种形式改编和应用本说明书，只要它们可以最好地适合于具体应用的要求。因此本说明书并不受限于以上实施例，并且可以被不同地修改。

Claims

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中：

该化合物在结构上对应于式I：

R¹选自卤素、甲基和卤甲基；

每个R²是独立地选择的卤素；

R^3A、R^3B和R^3C中的每一个独立地选自H、卤素、卤甲基和卤甲氧基；

R⁴选自H、卤素和甲基；并且

R⁵选自甲基和乙基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物在结构上对应于式(IA)：

3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是甲基。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R²是氟。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R^3A、R^3B和R^3C中的一个是H；并且

R^3A、R^3B和R^3C中剩余两个中的每一个独立地选自H、F、Cl、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^3A、R^3B和R^3C中的每一个是H。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵是甲基。

8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物选自：

9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是：

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物是2,2-二氟-N-[(1R,2S)-3-甲基-1-{[1-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}-1-苯基丁-2-基]丙酰胺且具有以下结构式：

11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗类风湿关节炎的药物中的用途。

12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。

13.根据权利要求12所述的用途，其中所述哮喘是支气管哮喘。

14.一种药物组合物，该药物组合物包括：

治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及

一种赋形剂。