KR20170042785A - 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물과 sgrm 조절인자로서의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물(그의 염 포함)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물과 키트, 이러한 화합물의 용도(치료방법 및 의약 제제 포함), 및 이러한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물과 SGRM 조절인자로서의 용도{1-ALKYL-6-OXO-1,6-DIHYDROPYRIDIN-3-YL COMPOUNDS AND USE AS SGRM MODULATORS}
본 발명은 일반적으로 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물 (그의 염 포함)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물과 키트, 이러한 화합물의 용도(치료방법 및 의약 제제 포함), 및 이러한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
글루코코르티코이드(GC)는 수십 년 동안 급성 및 만성 염증 및 면역 증상, 예를 들어 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환("COPD"), 골관절염, 류마티스성 열, 알러지성 비염, 전신성 홍반성 루푸스, 크론병, 염증성 장 질환 및 궤양성 대장염의 치료에 사용되어 왔다. GC의 예로는 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론이 있다. 유감스럽게도, GC는 대개 골다공증, 고혈당증, 글루코스 대사에 대한 영향(당뇨병), 피부 박화증, 고혈압, 녹내장, 근위축증, 쿠싱(Cushing) 증후군, 체액 항상성 및 정신병(우울증)과 같은 심각하고 때로는 비가역적인 부작용과 연관되어 있다. 이러한 부작용은 특히 만성적 환경에서 GC의 사용을 제한할 수 있다. 따라서, GC의 유익한 효과를 갖지만 부작용의 가능성이 감소된 대체 요법에 대한 필요성이 계속 존재한다.
GC는 GC 리셉터(receptor)(GR)와 복합체를 형성하여 유전자 전사를 조절한다. GC-GR 복합체는 세포핵으로 이동한 다음, 다양한 유전자의 프로모터 영역에서 GC 반응인자(GRE)와 결합한다. 생성된 GC-GR-GRE 복합체는 결국 근접하여 위치한 유전자의 전사를 활성화하거나 억제한다. GC-GR 복합체는 또한(또는 선택적으로) DNA 결합을 포함하지 않는 과정에 의해 유전자 전사를 네가티브하게 조절할 수 있다. 트랜스억제(transrepression)라고 지칭되는 이 과정에서, GC-GR 복합체는 핵으로 유입되어 다른 전사인자와 직접적으로 (단백질-단백질 상호작용에 의해) 작용하여 유전자 전사 및, 그에 따른 단백질 발현을 유도하는 전사인자들의 작용을 억제한다.
GC 부작용 중 일부는 약간 동종인 리간드 결합 도메인을 갖는 다른 스테로이드 리셉터(예를 들어, 프로게스테론, 안드로겐, 미네랄코르티코이드, 및 에스트로겐 리셉터)와의 교차반응성의 결과이고/이거나 유전자 발현과 하류(downstream) 시그널링의 선택적 조절 불능성인 것으로 여겨진다. 따라서, 다른 스테로이드 호르몬 리셉터와 비교하여 더 큰 친화성으로 GR과 결합하는 효과적인 선택적 GR 조절인자(modulator)(SGRM)는 GC의 유익한 효과를 갖는 치료요법에 대한 충족되지 않는 요구를 해결하는 동시에 부작용이 더 적은 대체 요법을 제공할 것으로 생각된다.
다양한 화합물들이 SGRM 활성을 갖는 것이 보고되었다. 예를 들어, WO2007/ 0467747, WO2007/114763, WO2008/006627, WO2008/055709, WO2008/055710, WO2008/052808, WO2008/063116, WO2008/076048, WO2008/079073, WO2008/098798, WO2009/065503, WO2009/142569, WO2009/142571, WO2010/009814, WO2013/001294, 및 EP2072509 참조. 그럼에도 불구하고, 예를 들어 향상된 역가, 효능, 스테로이드 비민감성 환자에서의 유효성, 선택성, 경구 투여를 허용하는 용해도, 바람직한 투여 계획을 허용하는 약동학적 프로파일, 보관 시의 안정성(예를 들어, 가수분해, 열적, 화학적 또는 광화학적 안정성), 결정성, 다양한 환자에 대한 내약성(tolerability), 부작용 특성 및/또는 안전 특성을 나타내는 신규한 SGRM에 대한 요구는 계속되고 있다.
본 명세서는, 특히 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물; 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물을 사용한 치료방법(예를 들어, 이 화합물들의, 다양한 증상들을 치료하기 위한 용도 및 약리학적 수단으로서의 용도); 의약 제조를 위한 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물의 용도; 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물을 포함하는 조성물(예를 들어, 약학 조성물); 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물을 포함하는 키트; 1-알킬-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일 화합물의 제조방법; 및 이러한 제조방법에서 사용된 중간체에 관한 것이다.
간략하게, 본 명세서는 부분적으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 화학식 I은 하기한 바에 따른다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서:
R1은 할로, 메틸 및 할로메틸로부터 선택된다.
각각의 R2는 독립적으로 선택된 할로이다.
R3A, R3B 및 R3C 각각은 독립적으로 H, 할로, 할로메틸 및 할로메톡시로부터 선택된다.
R4는 H, 할로 및 메틸로부터 선택된다.
R5는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
본 명세서는 또한 부분적으로 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 경구용 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)과 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함한다.
본 명세서는 또한 부분적으로, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 부분적으로 글루코코르티코이드 리셉터에 의해 매개(또는 그렇지 않으면 이와 연관)된 상태(일반적으로 장애(disorder))의 치료요법을 위한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 부분적으로 류마티스 관절염을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 부분적으로 의약을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)의 용도에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 부분적으로 글루코코르티코이드 리셉터에 의해 매개(또는 그렇지 않으면 이와 연관)된 상태(일반적으로 장애) 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)의 용도에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 부분적으로 류마티스 관절염 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)의 용도에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 부분적으로 글루코코르티코이드 리셉터에 의해 매개(또는 그렇지 않으면 이와 연관)된 상태(일반적으로 장애)의 치료가 필요한 포유동물(예를 들어, 사람)에서 이러한 상태(일반적으로 장애)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 류마티스 관절염의 치료가 필요한 포유동물(예를 들어, 사람)에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 키트에 관한 것이다. 키트는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)을 포함한다. 키트는 또한 포유동물(예를 들어, 사람)에게 이 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)을 투여하기 위한 장치; 포유동물(예를 들어, 사람)에게 이 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염)을 투여하기 위한 설명서; 첨가제; 또는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 염) 이외의 약학적 활성성분을 포함한다.
본 출원인의 발명의 추가 양태는 당업자들에게 본 명세서를 읽는 것으로부터 명백해질 것이다.
예시적 구현예에 대한 이러한 설명은 단지 당업자들에게 본 출원인의 발명, 그의 원리 및 그의 실제 적용을 알리고자 하는 것으로, 따라서 당업자는 본 명세서를 그의 다양한 형태로 용이하게 조정 및 적용할 수 있는데, 왜냐하면 이들은 특정한 용도의 요건에 최대한 적합할 수 있기 때문이다. 이러한 설명과 그의 구체적인 예는, 본 명세서의 구현예를 적시하지만, 단지 예시의 목적으로 의도된다. 따라서, 본 명세서는 본 명세서에 개시된 예시적인 구현예에 제한되지 않으며 다양하게 변형될 수 있다. 이외에도, 명료성을 이유로, 개별 구현예의 문맥에 개시된 본 명세서 중의 다양한 특징은 또한 조합되어 단일 구현예를 형성할 수 있는 것을 이해하여야 한다. 이에 반해, 간결성을 이유로, 단일 구현예의 문맥에 개시된 본 명세서 중의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위조합(sub-combinations)을 형성할 수 있다.
A. 화합물
위에서 언급한 바와 같이, 본 명세서는 부분적으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 화학식 I은 하기한 바에 따른다:
[화학식 I]
Figure pct00002
일반적으로, R1은 할로, 메틸 및 할로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1은 할로이다. 이러한 일부 구현예에서, R1은 플루오로이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이다.
일부 구현예에서, R1은 할로메틸이다.
일반적으로, 각각의 R2는 독립적으로 선택된 할로이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 플루오로이다.
일부 구현예에서, R1은 할로이고, 각각의 R2는 플루오로이다. 이러한 일부 구현예에서, R1은 플루오로이고 각각의 R2는 플루오로이다.
일부 구현예에서, R1은 메틸이고, 각각의 R2는 플루오로이다.
일반적으로, R3A, R3B 및 R3C는 각각 독립적으로 H, 할로, 할로메틸 및 할로메톡시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3A, R3B 및 R3C는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3A, R3B 및 R3C 중 적어도 하나는 H이다.
일부 구현예에서, R3A, R3B 및 R3C 중 적어도 하나는 H이고; R3A, R3B 및 R3C 중 남아있는 2개는 각각 독립적으로 H, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3A, R3B 및 R3C 중 하나 만이 H이다. 이러한 일부 구현예에서, R3A는 H이다. 이러한 다른 구현예에서, R3B는 H이다.
일부 구현예에서, R3B는 H이고, R3A와 R3C는 각각 할로이다. 이러한 일부 구현예에서, R3A와 R3C는 각각 플루오로이다. 이러한 다른 구현예에서, R3A와 R3C는 각각 클로로이다.
일부 구현예에서, R3A, R3B 및 R3C 중 2개(및 2개 이하)는 각각 H이다.
일부 구현예에서, R3A와 R3B는 각각 H이다.
일부 구현예에서, R3A와 R3B는 각각 H이고, R3c는 할로이다. 이러한 일부 구현예에서, R3c는 플루오로이다. 이러한 다른 구현예에서, R3c는 클로로이다.
일부 구현예에서, R3A와 R3C는 각각 H이다.
일부 구현예에서, R3A와 R3C는 각각 H이고, R3B는 할로이다. 이러한 일부 구현예에서, R3B는 플루오로이다. 이러한 다른 구현예에서, R3B는 클로로이다.
일부 구현예에서, R3A와 R3C는 각각 H이고, R3B는 할로메틸이다. 이러한 일부 구현예에서, R3B는 트리플루오로메틸이다.
일부 구현예에서, R3A와 R3C는 각각 H이고, R3B는 할로메톡시이다. 이러한 일부 구현예에서, R3B는 디플루오로메톡시이다. 이러한 다른 구현예에서, R3B는 트리플루오로메톡시이다.
일부 구현예에서, R3A, R3B 및 R3C는 모두 각각 H이다.
일반적으로, R4는 H, 할로 및 메틸로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R4는 H이다.
일부 구현예에서, R4는 할로이다. 이러한 일부 구현예에서, R4는 클로로이다.
일부 구현예에서, R4는 메틸이다.
일반적으로, R5는 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R5는 메틸이다.
일부 구현예에서, R5는 에틸이다.
일부 구현예에서, 위 구현예들의 화합물은 구조에 있어서 다음 화학식 IA에 상응한다:
[화학식 IA]
Figure pct00003
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 다음을 포함한다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
일부 구현예는 다음 화학식에 상응하는 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다:
Figure pct00009
이러한 일부 구현예에서, 화합물은 다음 화학식에 상응한다(또는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 그의 염이다):
Figure pct00010
일부 구현예는 다음 화학식에 상응하는 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다:
Figure pct00011
이러한 일부 구현예에서, 화합물은 다음 화학식에 상응한다(또는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 그의 염이다):
Figure pct00012
일부 구현예는 다음 화학식에 상응하는 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다:
Figure pct00013
이러한 일부 구현예에서, 화합물은 다음 화학식에 상응한다(또는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 그의 염이다):
Figure pct00014
일부 구현예에서, 본 명세서의 화합물과 염은 다음 특징들 중 하나 이상을 나타낸다: 바람직한 역가, 효능, 스테로이드 비민감성 환자에서의 유효성, 선택성, 경구 투여를 허용하는 용해도, 바람직한 투여 계획을 허용하는 약동학적 프로파일, 보관 시의 안정성(예를 들어, 가수분해, 열적, 화학적 또는 광화학적 안정성), 결정성, 다양한 환자에 대한 내약성(tolerability), 부작용 특성 및/또는 안전 특성.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)은 글루코코르티코이드 리셉터의 부분 작용제 및 부분 길항제 둘 다이다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)은 하기 실시예 24의 양 어세이에서 활성을 나타내며, GRE 작용제 어세이(Agonist Assay)에서 50% 미만의 전사활성화(transactivation) 작용제 효과와 GRE 길항제 어세이(Antagonist Assay)에서 50% 초과의 전사활성화 길항제 효과를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 적어도 2개의 키랄(chiral) 중심을 포함한다. 본 특허 내에서 구조 또는 화학명이 키랄성을 표시하지 않는 범위에 대해, 이러한 구조 또는 화학명은 그 구조 또는 명칭에 상응하는 임의의 단일 키랄 이성체뿐만 아니라 임의의 키랄 이성체 혼합물(예를 들어, 라세미체)을 포괄하도록 의도된다. 일부 구현예에서, 단일 키랄 이성체는, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 분리를 사용하여 이성체 혼합물(예를 들어, 라세미체)로부터 단리하여 얻어진다. 다른 구현예에서, 단일 키랄 이성체는, 예를 들어 키랄 출발물질로부터의 직접 합성을 통해 얻어진다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 비-염(non-salt) 형태로 존재한다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 염 형태로 존재한다. 이러한 일부 구현예에서, 염은 산 부가염이다. 일반적으로 산 부가염은 다양한 무기산 또는 유기산을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 염은 전형적으로, 예를 들어 당분야에서 알려진 다양한 방법들을 사용하여 화합물과 산(예를 들어, 산의 화학량론적 양)을 혼합함으로써 형성할 수 있다. 이러한 혼합은 물, 유기용매(예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴), 또는 수성/유기 혼합물 중에서 일어날 수 있다.
염은 상이한 온도와 습도에서의 안정성, 또는 물, 오일 또는 다른 용매 중에서의 바람직한 용해도 등의 그의 화학적 또는 물리적 특성 중 하나 이상으로 인해 유리할 수 있다. 일부 예에서, 염은 화합물의 단리 또는 정제를 보조하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서(특히 염이 동물에게 투여하기 위한 것이거나, 동물 투여용 화합물 또는 염의 제조에서 사용하기 위한 시약일 경우), 염은 약학적으로 허용가능하다.
산 부가염을 형성하기 위해 전형적으로 사용될 수 있는 무기산의 예는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 유기산의 예는, 예를 들어 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족(araliphatic), 헤테로시클릭, 카복실, 및 설폰 종류의 유기산을 포함한다. 유기염의 특정한 예는 콜레이트, 소르베이트, 라우레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산(및 그의 유도체, 예를 들어 디벤조일타르트레이트), 시트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트(및 그의 유도체), 엠보네이트(파모에이트), 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 시클로헥실아미노설포네이트, 알겐산, β-하이드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트, 아디페이트, 알기네이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다.
화학식 I의 화합물과 그의 염은 화학식 I의 화합물 또는 그 염의 임의의 동위원소 표지된(또는 "방사성 표지된") 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 유도체는 화학식 I의 화합물 또는 그 염의 유도체이고, 여기서 하나 이상의 원자는 자연에서 전형적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다. 결합될 수 있는 방사성 핵종의 예는 2H(중수소에 대해 "D"로도 기재), 3H(삼중수소에 대해 "T"로도 기재), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I, 및 131I를 포함한다. 사용되는 방사성 핵종은 방사성 표지된 유도체의 특정 적용에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 시험관내 리셉터 표지 및 경쟁 어세이에서는 대개 3H 또는 14C가 유용하다. 방사성 이미지화 적용에 있어서는 주로 11C 또는 18F가 유용하다. 일부 구현예에서, 방사성 핵종은 3H이다. 일부 구현예에서, 방사성 핵종은 14C이다. 일부 구현예에서, 방사성 핵종은 11C이다. 일부 구현예에서, 방사성 핵종은 18F이다.
화학식 I의 화합물과 그의 염은 다양한 고체 상태 형태를 가질 수 있는 것을 고려한다. 또한, 화학식 I의 화합물과 그의 염은 비용매화된 형태 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)의 형태로 존재할 수 있는 것을 고려한다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은, 예를 들어 이 화합물 또는 염과 화학적으로 커플링(coupling)하거나 물리적으로 결합하여 커플링 파트너에 연결될 수 있는 것을 고려한다. 커플링 파트너의 예로는 표지 또는 리포터 분자, 서포팅 기질, 담체 또는 수송 분자, 이팩터, 약물, 항체 또는 억제제가 있다. 커플링 파트너는 화합물 상의 적절한 작용기, 예컨대 하이드록실, 카복실, 또는 아미노기에 의해 화합물 또는 염에 공유적으로 연결될 수 있다. 다른 유도체는 화합물 또는 염을 리포좀으로 제형화한 것을 포함한다.
B. 의학적 용도
글루코코르티코이드 리셉터와 결합하는 능력 때문에, 출원인은 본 명세서에 기재된 화합물이 항염증제로서 유용하고, 또한 항알러지성, 면역억제성 및 항증식성 작용을 나타낼 수 있다고 생각한다. 따라서, 화학식 I의 화합물(약학적으로 허용 가능한 그의 염 포함)은 포유동물에서 다음 상태들(일반적으로 장애) 중 하나 이상의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용할 수 있다는 것이 고려된다:
(i) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 폐 질환, 예를 들어 임의 기원의 만성 폐쇄성 폐 질환(예를 들어, 기관지 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)), 상이한 기원의 기관지염, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 급성 호흡곤란증후군, 기관지확장증, 모든 형태의 억제성 폐 질환(예를 들어, 알러지성 폐포염), 모든 형태의 폐 부종(예를 들어, 독성 폐 부종), 사르코이드증 및 육아종증(예를 들어, 뵈크병(Boeck's disease));
(ii) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 류마티스성 질환/자가면역 질환/퇴행성 관절 질환, 예를 들어 모든 형태의 류마티스성 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 다발근육통, 콜라겐증, 베체트병(Behcet's disease)), 반응성 관절염, 다른 기원의 염증성 연조직 질환, 퇴행성 관절 질환에서의 관절염성 증상 (관절증), 외상성 관절염, 다른 기원의 콜라겐 질환(예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스, 원판상 홍반성 루푸스, 경피증, 다발근염, 피부근염, 결절성 다발동맥염, 및 측두동맥염), 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 스틸(Still) 증후군, 펠티(Felty) 증후군, 백반증, 및 연조직 류마티즘;
(iii) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 알러지, 예를 들어 모든 형태의 알러지 반응(예를 들어, 퀸케(Quincke) 부종; 곤충 교상; 약학 제제, 혈액 유도체, 조영제 등에 대한 알러지 반응; 아나필락시스성 쇼크; 두드러기; 및 알러지성 혈관 질환), 알러지성 혈관염, 및 염증성 혈관염;
(iv) 혈관 염증(혈관염), 예를 들어 결절성 전층동맥염, 측두 동맥염, 결절성 홍반, 결절성 다발동맥염, 베게너(Wegener) 육아종증, 및 거대-세포 동맥염;
(v) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 신장병증, 예를 들어 신증후군 및 모든 신장염(예를 들어, 사구체신염);
(vi) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 간 질환, 예를 들어 급성 간 세포 분해, 상이한 기원의 급성 간염(예를 들어, 바이러스성, 독성 또는 약학 제제-유발성), 및 만성 공격성 및/또는 만성 간헐성 간염;
(vii) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 위장관 질환, 예를 들어 국소 소장염(크론병(Crohn's disease)), 위염, 역류성 식도염, 궤양성 결장염, 및 다른 기원의 위장염(예를 들어, 선천성 스프루(sprue));
(viii) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 직장 질환, 예를 들어 항문 습진, 열구, 치질, 및 특발성 직장염;
(ix) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 안 질환, 예를 들어 알러지성 각막염, 포도막염, 홍채염, 결막염, 안검염, 시신경염, 맥락막염, 및 교감신경성 안염;
(x) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 이비인후 영역의 질환, 예를 들어 알러지성 비염, 고초열, (접촉성 피부염, 감염 등에 의해 유발되는) 외이도염, 및 중이염;
(xi) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 신경계 질환, 예를 들어 뇌 부종(예를 들어, 종양-유발 뇌 부종), 다발성 경화증, 급성 뇌척수염, 상이한 형태의 경련(예를 들어, 영아 점두 연축), 수막염, 척수 손상, 및 뇌졸중;
(xii) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 혈액 질환, 예를 들어 후천성 용혈성 빈혈, 혈소판감소증(예를 들어, 특발성 혈소판감소증), M. 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 혈소판혈증, 및 적혈구증가증;
(xiii) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 종양 질환, 예를 들어 급성 림프 백혈병, 악성 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 및 광범위한 전이(예를 들어, 유방암 및 전립선암);
(xiv) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 내분비 질환, 예를 들어 내분비 안와병증, 갑상선중독 발증, 드퀘르뱅(de Quervain) 갑상선염, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 갑상선기능항진증, 바세도우병(Basedow's disease), 육아종성 갑상선염, 림프종성 갑상선종;
(xv) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 이식:
(xvi) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 중증 쇼크 상태, 예를 들어 아나필락시스성 쇼크;
(xvii) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 치환 요법, 예를 들어 선천성 원발성 부신 기능부전(예를 들어, 선천성 부신생식기 증후군), 후천성 원발성 부신 기능부전(예를 들어, 애디슨병(Addison's disease), 자가면역 부신염, 메타-감염성, 종양, 전이 등), 선천성 속발성 부신 기능부전(예를 들어, 선천성 뇌하수체저하증), 및 후천성 속발성 부신 기능부전(예를 들어, 메타-감염성, 종양 등);
(xviii) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 구토, 예를 들어 세포증식억제제-유발 구토에서 5-HT3-길항제와의 조합;
(xix) 염증 기원의 동통, 예를 들어 요통; 및
(xx) 염증성, 알러지성 및/또는 증식성 과정을 동반하는 피부 질환, 예를 들어 아토피 피부염(예를 들어, 소아의 아토피 피부염), 박리성 피부염, 건선, 홍반성 질환(여러가지 병독, 예를 들어 방사선, 화학물질, 화상 등에 의해 촉발되는 홍반성 질환), 산 화상, 수포성 피부병(예를 들어, 자가면역성 심상성 천포창, 및 수포성 유천포창), 태선모양 종류 질환, 가려움증(알러지 기원 포함), 모든 형태의 습진(예를 들어, 아토피성 습진 또는 지루성 습진), 장미여드름, 심상성 천포창, 다형 삼출성 홍반, 결절 홍반, 귀두염, 항문소양증(알러지 기원 포함), 혈관계 질환의 증상, 외음염, 염증성 탈모(예를 들어, 원형탈모증), 피부 T-세포 림프종, 임의의 기원 또는 피부병의 발진, 건선 및 유사건선 그룹, 및 모공성 홍색 비강진(pityriasis rubra pilaris).
전술한 것을 침해하지 않고, 본 명세서에 개시된 화합물(약학적으로 허용 가능한 그의 염 포함)은, 예컨대 제I형 당뇨병 (인슐린-의존성 당뇨병), 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 경피 경관 혈관성형술후 재협착, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 급성 및 만성 동통, 동맥경화증, 재관류 손상, 열적 손상, 외상에 대한 이차적 다발성 기관 손상, 급성 화농성 뇌수막염, 혈액투석, 백혈구분리반출법(leukopheresis), 과립구 수혈과 관련된 괴사성 장염 및 증후군, 코니스(Conies) 증후군, 원발성 및 속발성 고알도스테론증, 나트륨 저류 증가, 마그네슘 및 칼륨 배설(이뇨) 증가, 수분 저류 증가, 고혈압(고립성 수축기 및 조합된 수축기/이완기), 부정맥, 심근 섬유증, 심근경색, 바터(Bartter) 증후군, 과량의 카테콜아민 농도와 관련된 장애, 확장기 및 수축기 울혈성 심부전(CHF), 말초 혈관질환, 당뇨병성 신병증, 부종 및 복수가 동반된 간경변증, 식도 정맥류, 근육 약화, 피부의 멜라닌 색소침착 증가, 체중 감소, 저혈압, 저혈당증, 쿠싱(Cushing) 증후군, 비만, 글루코스 불내성, 고혈당증, 당뇨병, 골다공증, 다뇨, 다음증, 염증, 자가면역 장애, 기관 이식과 관련된 조직 거부, 악성종양, 예컨대 백혈병 및 림프종, 류마티스성 열, 육아종성 다발동맥염, 골수 세포주 억제, 면역 증식/아폽토시스, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티졸혈증, Th1/Th2 사이토카인 균형의 조절, 만성 신장질환, 고칼슘혈증, 급성 부신 기능부전, 만성 원발성 부신 기능부전, 속발성 부신 기능부전, 선천성 부신 증식증, 리틀(Little) 증후군, 전신 염증, 염증성 장 질환, 베게너 육아종증, 거대 세포 관절염, 골관절염, 혈관신경성 부종, 건염, 윤활낭염, 자가면역 만성 활성 간염, 간염, 경화증, 지방층염, 염증성 낭종, 괴저성 농피증, 호산구성 근막염, 재발성 다발연골염, 사르코이드증 스위트병(Sweet's disease), 제1형 반응성 나병, 모세 혈관종, 편평 태선, 결절성 홍반 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해, 다형성 홍반, 정신병, 인지 장애(예컨대, 기억 장애), 기분 장애(예컨대, 우울증 및 양극성 장애), 불안 장애 및 인격 장애 등의 상태를 치료하는데 사용될 수 있음을 고려한다.
본원에서 사용된 용어 "울혈성 심부전" (CHF) 또는 "울혈성 심장 질환"은 심장이 신체의 조직 및 기관계의 요구를 충족시키는 적절한 부피의 혈액을 효율적으로 펌핑할 수 없는 심혈관계의 질환 상태를 지칭한다. 전형적으로, CHF는 좌심실 부전(수축기 기능장애) 및 폐에서의 체액 축적을 특징으로 하며, 여기서 기저 원인은 관상동맥질환, 심근경색, 고혈압, 당뇨병, 판막성 심장병 및 심근병증을 포함하는 하나 이상의 심장 또는 심혈관 질환 상태에 기인한다. 용어 "이완기 울혈성 심부전"은 적절하게 이완하고 혈액으로 충전되는 심장 능력의 손상을 특징으로 하는 CHF의 상태를 지칭한다. 이에 비하여, 용어 "수축기 울혈성 심부전"은 적절하게 수축하고 혈액을 분출하는 심장 능력의 손상을 특징으로 하는 CHF의 상태를 지칭한다.
당업자라면 알 수 있는 바와 같이, 생리적 장애는 "만성" 상태 또는 "급성" 에피소드로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "만성"이란 느린 진행과 긴 지속의 상태를 의미한다. 이처럼, 만성 상태는 진단했을 때 치료되고, 치료는 질환의 과정 전체에서 계속된다. 이에 비하여, 용어 "급성"은 짧은 기간의 악화된 이벤트 또는 발작, 이어지는 완화 기간을 의미한다. 따라서, 생리적 장애의 치료는 급성 이벤트와 만성 상태를 모두 고려한다. 급성 이벤트에서, 화합물은 증상의 개시에서 투여되고 증상이 사라지면 중지된다.
본 명세서 중 일부 구현예는 치료요법에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 GR 매개 상태(예컨대, 위에 기재한 상태)의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 스테로이드성 글루코코르티코이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손, 및/또는 프레드니솔론)에 반응하는 염증 또는 면역 상태의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 염증 상태의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 호흡기 상태의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 류마티스 상태의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 류마티스 관절염의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 천식 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 중등도 내지 중증의 천식 악화 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 COPD의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 중등도 내지 중증의 COPD 악화 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 과민성 대장 증후군의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 콜라겐 장애의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 신장 이식 거부반응의 예방에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 사르코이드증의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 애디슨병(Addison's disease)의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 만성 림프성 백혈병의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 급성 림프성 백혈병의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 호흡곤란증후군의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 신 증후군의 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 피부질환 치료에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 치료용 의약 제조에 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 GR 매개 상태(예컨대, 위에 기재한 상태)를 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 스테로이드성 글루코코르티코이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손, 및/또는 프레드니솔론)에 반응하는 염증 또는 면역 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 염증 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 호흡기 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 류마티스 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 천식을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 중등도 내지 중증의 천식 악화를 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 COPD를 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 중등도 내지 중증의 COPD 악화를 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 콜라겐 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 신장 이식 거부반응의 예방을 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 사르코이드증을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 애디슨병(Addison's disease)을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 만성 림프성 백혈병 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 급성 림프성 백혈병을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 호흡곤란증후군을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 신 증후군을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 피부질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 사용하는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)에 관한 것이다.
본 명세서 중 일부 구현예는 질환의 치료가 필요한 포유동물에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 GR 매개 상태(예컨대, 위에 기재한 상태)의 치료가 필요한 포유동물에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 스테로이드성 글루코코르티코이드(예를 들어, 덱사메타손, 프레드니손, 및/또는 프레드니솔론)에 반응하는 염증 또는 면역 상태의 치료가 필요한 포유동물에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 염증 상태의 치료가 필요한 포유동물에서 염증 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 호흡기 상태의 치료가 필요한 포유동물에서 호흡기 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 류마티스 상태의 치료가 필요한 포유동물에서 류마티스 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 류마티스 관절염의 치료가 필요한 포유동물에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 천식의 치료가 필요한 포유동물에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 중등도 내지 중증 천식 악화의 치료가 필요한 포유동물에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 COPD의 치료가 필요한 포유동물에서 COPD를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 중등도 내지 중증 COPD 악화의 치료가 필요한 포유동물에서 이러한 COPD 악화를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 과민성 대장 증후군의 치료가 필요한 포유동물에서 과민성 대장 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 콜라겐 장애의 치료가 필요한 포유동물에서 콜라겐 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 신장 이식 거부반응의 예방이 필요한 포유동물에서 신장 이식 거부반응을 예방하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 사르코이드증의 치료가 필요한 포유동물에서 사르코이드증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 애디슨병의 치료가 필요한 포유동물에서 애디슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 만성 림프성 백혈병의 치료가 필요한 포유동물에서 만성 림프성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 급성 림프성 백혈병의 치료가 필요한 포유동물에서 급성 림프성 백혈병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 호흡곤란증후군의 치료가 필요한 포유동물에서 호흡곤란증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 신 증후군의 치료가 필요한 포유동물에서 신 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서 중 일부 구현예는 피부질환의 치료가 필요한 포유동물에서 피부질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 위에 기재한 치료방법은 포유동물에게 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 치료학적 유효량을 경구투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 위에 기재한 치료방법에서 치료된 포유동물은 사람이다.
일부 구현예에서, 위에 기재한 치료방법에서 치료된 포유동물은 사람 이외의 포유동물이다. 이러한 포유동물은, 예를 들어 반려동물(예를 들어, 개, 고양이, 및말), 가축(예를 들어, 소와 돼지); 실험동물(예를 들어, 마우스 및 래트); 야생, 동물원, 서커스 동물(예를 들어, 곰, 사자, 호랑이, 유인원, 및 원숭이)을 포함한다.
C. 약학 조성물
본 명세서의 일부 구현예는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)을 포함하는 약학 조성물(또는 의약), 및 이러한 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 일반적으로, 약학 조성물은 이 화합물 또는 염의 치료학적 유효량을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 염을 포함하는 약학 조성물은 다양할 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 또는 염은 단독으로(즉, 임의의 다른 활성 또는 불활성 성분 없이) 투여할 수 있는 것으로 생각되지만, 약학 조성물은 통상 하나 이상의 추가 활성 성분 및/또는 불활성 성분을 대신 포함할 것이다. 본 명세서의 약학 조성물 중에 존재하는 불활성 성분은 종종 종합적으로 "첨가제"라 지칭한다. 약학 조성물의 제조방법과 첨가제의 용도는 당분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 15th Edition, 1975 참조.
화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)을 포함하는 조성물은 여러 가지의 적합한 경로와 투여 수단, 예를 들어 경구, 직장, 비강, 국소, 구강, 설하, 질내, 흡입, 통기(insufflation), 또는 비경구 투여를 위해 제제화할 수 있는 것으로 생각된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 정맥 내 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 근육 내 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 피하 투여된다. 그리고, 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 복강 내, 흉막 내, 경막 외, 척수강 내, 뇌혈관 심실 내 및 관절 내 주입으로 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 염은 국소 투여된다.
본 명세서의 약학 조성물은, 예를 들어 고체, 수성 또는 유성 용액, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 미스트, 젤, 비강 스프레이, 좌약, 미분된 분말, 및 흡입용 에어로졸 또는 네불라이저의 형태일 수 있는 것으로 생각된다.
일부 구현예에서, 조성물은 경구 투여할 수 있는 액체 제형을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 경구 투여할 수 있는 고체 제형을 포함한다.
고체 형태 조성물은, 예를 들어 산제(powder), 정제, 분산형 과립제, 캡슐제, 카세제(cachet), 및 좌약제를 포함할 수 있다. 고체 담체는 하나 이상의 기질 (substance)을 포함할 수 있다. 이러한 기질은 일반적으로 불활성이다. 담체는 또한, 예를 들어 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 현탁화제, 결합제 또는 붕해제로도 작용할 수 있다. 또한, 예를 들어 캡슐화 물질로도 작용할 수 있다. 대개 적합한 담체의 예는 약학 등급의 만니톨, 락토스, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 락토스, 당(예를 들어, 글루코스 및 수크로스), 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체(예를 들어, 메틸 셀룰로스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 소듐 사카린, 저융점 왁스 및 코코아 버터를 포함한다.
산제(powder)에 있어서, 담체는 전형적으로 미분된 고체이며, 이것은 미분된 활성 성분과의 혼합물이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 전형적으로 적합한 비율의 바람직한 결합특성을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 형태와 크기로 압착된다.
좌약제 조성물을 제조하기 위해서는 저융점 왁스(예를 들어, 지방산 글리세리드와 코코아 버터의 혼합물)를 전형적으로 먼저 용융한 다음, 여기에 활성 성분을, 예를 들어 교반에 의해 분산한다. 이후, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 몰드에 부어서 냉각하여 고화한다. 좌약제 조성물에 존재할 수 있는 무자극성 첨가제의 예는, 예를 들어 코코아 버터, 글리세린화 젤라틴, 수소화 식물성 오일, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 혼합물, 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함한다.
액체 조성물은, 예를 들어 본 명세서의 화합물 또는 염을 담체, 예컨대 물, 물/프로필렌 글리콜 용액, 함염(saline) 수성 덱스트로스, 글리세롤 또는 에탄올에 용해하거나 분산하여 제조할 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 투여용 수성 용액은 본 명세서의 화합물 또는 염을 물 중에서 가용화제(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)로 용해하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 착색제, 풍미제, 안정화제, 및 증점제도 첨가할 수 있다. 일부 구현예에서, 경구 용도를 위한 수성 현탁액은 미분된 형태의 본 명세서의 화합물 또는 염을 물 중에서, 점성 물질, 예컨대 예를 들어 하나 이상의 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 또는 다른 현탁화제와 함께 분산하여 제조할 수 있다. 필요하다면, 액체 조성물은 또한 다른 비독성의 불활성 보조성분, 예컨대 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등, 예를 들어 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트 등을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 다른 성분, 예컨대 예를 들어 하나 이상의 약학 보조제를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 약학 조성물 중에서 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 농도는 약 0.05% 내지 약 99% (중량 기준)이다. 이러한 일부 구현예에서, 예를 들어, 농도는 약 0.05 내지 약 80%, 약 0.10 내지 약 70%, 또는 약 0.10% 내지 약 50% (중량 기준)이다.
본 명세서의 화합물 또는 염을 장애를 치료하기 위한 단독 요법으로 투여할 때, "치료학적 유효량"이란 증상 또는 상태의 다른 유해한 작용을 감소 또는 완전히 경감하거나; 상태를 치유하거나; 상태의 진행을 역전, 완전히 중지 또는 감속하거나; 상태가 악화되는 위험을 줄이거나; 상태의 개시 위험을 지연 또는 감소하는데 충분한 양이다.
본 명세서의 일부 구현예에서, 약학 조성물은, 예를 들어 약 0.1 mg으로부터 그리고 약 10 g의 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 함유하는 정제 또는 캡슐제의 단위 제형으로 경구 투여하기에 적합하다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 치료되기를 원하는 GR 매개 상태(예컨대 위에 기재한 상태)를 치료하는 데 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 염증 상태를 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 호흡기 상태를 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 류마티스 상태를 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 류마티스 관절염을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 천식을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 중등도 내지 중증 천식 악화를 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 COPD를 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 중등도 내지 중증 COPD 악화를 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 과민성 대장 증후군을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 콜라겐 장애를 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 신장 이식 거부반응의 예방을 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 사르코이드증을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 애디슨병을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 만성 림프성 백혈병을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 급성 림프성 백혈병을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 호흡곤란증후군을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 신 증후군을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 피부질환을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)의 양을 포함한다.
최적의 투여 용량과 빈도는 치료되는 특정 상태와 그의 중증도; 환자 종류; 특정 환자의 연령, 성별, 체구와 체중, 식이, 및 일반적 신체 상태; 뇌 중량/체중 비율; 환자가 섭취할 수 있는 기타 약물처치; 투여 경로; 제제; 및 의사(인간 환자의 경우), 수의사(비인간 환자의 경우), 및 당업자에게 알려진 기타 다양한 인자들에 따라 달라진다.
일부 구현예에서, 본 명세서의 화합물 또는 염의 최적량은 전신적으로 투여될 때 적어도 약 0.01 mg/kg 체중/일, 약 0.01 내지 약 100 mg/kg 체중/일, 또는 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중/일 (예를 들어, 0.5 mg/kg 체중/일)인 것으로 고려된다.
약학 조성물은 하나 이상의 단위 제형으로 존재할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할될 수 있다. 단위 제형은, 예를 들어 캡슐제, 카세제, 또는 정제 자체일 수 있거나, 적절한 수의 임의의 이들을 포장형태로 할 수 있다. 선택적으로 단위 제형은 포장된 조제물일 수 있으며, 여기서 포장은 조성물의 개별량, 예컨대 패킷 (packeted) 정제, 캡슐제, 또는 바이알 또는 앰플 중의 산제를 함유한다. 단위 제형은, 예를 들어 약학 분야에서 알려진 다양한 방법으로 제조할 수 있다.
복용량은 1일 1회, 또는 분할 투여로, 예컨대 1일 2 내지 4회까지 제공될 수 있다.
D. 조합
본 명세서는 또한 조합 요법 또는 조성물에 관한 것으로, 여기서 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염), 또는 화학식 I의 화합물(또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염)을 포함하는 약학 조성물은 임의의 위에서 언급된 상태들의 치료를 위한 하나 이상의 다른 활성 제제와 (가능한 한 동일 조성물로) 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법이 사용된 일부 구현예에서, 본 명세서의 화합물 또는 염의 양과 약학적으로 활성인 다른 제제(들)의 양은 조합 시 동물 환자의 표적 장애를 치료하는데 치료학적으로 효과적이다. 이 문맥에서, 조합된 양이 조합 시 증상 또는 장애의 다른 유해한 작용을 감소 또는 완전히 경감하거나; 장애를 치유하거나; 장애의 진행을 역전, 완전히 중지 또는 감속하거나; 장애가 악화되는 위험을 줄이거나; 장애의 개시 위험을 지연 또는 감소시키는데 충분하다면 이것이 "치료학적 유효량"이다. 전형적으로, 이러한 양은 당업자들이라면, 예를 들어 본 명세서의 화합물 또는 염에 대해 본원에 기재된 복용량 범위 및 다른 약학적으로 활성인 화합물(들)의 인증되거나 달리 공개된 복용량 범위로 출발하여 결정할 수 있다.
조합 요법에서 사용될 때, 본 명세서의 화합물 또는 염과 다른 활성 성분들은 단일 조성물, 완전히 개별적인 조성물들 또는 이들의 조합으로 투여할 수 있는 것을 고려한다. 또한, 활성 성분들은 동시에(concurrently), 연이어(simultaneously), 순차적으로, 또는 개별적으로 투여할 수 있는 것을 고려한다. 조합 요법의 특정 조성물(들)과 투여 빈도는 다양한 인자, 예를 들어 투여 경로, 치료되는 상태, 환자의 종류, 단일 조성물로 조합될 때 활성 성분들 간의 임의의 잠재적 상호작용, 활성성분이 동물 환자에게 투여될 때 활성 성분들 간의 임의의 상호작용, 및 의사(인간 환자의 경우), 수의사(비인간 환자의 경우), 및 당업자에게 알려진 기타 다양한 요인들에 따라 달라진다.
E. 키트
본 명세서는 또한, 부분적으로 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 키트에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 키트는 추가로 하나 이상의 추가 성분, 예를 들어: (a) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하기 위한 장치; (b) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하기 위한 설명서; (c) 첨가제(예를 들어, 재현탁화제); 또는 (d) 추가 활성 성분을 포함하며, 이것은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 동일 및/또는 상이한 제형으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서(구체적으로, 키트가 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 동물 환자에게 투여하는데 사용하는 것이 의도된 경우), 염은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
F. 화합물 제조
이하, 화학식 I의 화합물을 제조하는 다양한 합성 반응식을 기술하였다. 반응식은 다양한 화학식 I의 화합물과 이러한 화합물을 제조하기 위한 중간체의 제조를 설명하는 상세한 실시예로 이어진다. 유기합성 분야의 당업자라면 이하의 설명을 읽은 후에 (단독으로 또는 당분야의 일반적 지식과 조합하여) 화학식 I이 포함하는 임의의 화합물을 제조하는 방법을 변형 및 적용할 수 있을 것으로 기대된다. 당분야의 일반적 지식은, 예를 들어 다음을 포함한다:
A) 보호기를 사용하는 일반적 방법과 적합한 보호기의 예: 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999)에 기재.
B) 다양한 유기합성반응을 언급한 참고문헌은 유기화학 교과서, 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, March 4th ed, McGraw Hill (1992); 및 Organic Synthesis, Smith, McGraw Hill, (1994)를 포함한다. 이것은 또한 다음을 포함한다: 예를 들어, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York (1999); F.A. Carey; R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., Plenum Press: New York (1984); L.S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed., University Science Books: Mill Valley, CA (1994); L. A. Paquette, Ed., The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley: New York (1994); A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, CW. Rees, Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Pergamon Press: Oxford, UK (1995); G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds., Comprehensive Organometallic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1982); B.M. Trost; I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: Oxford, UK (1991); A.R. Katritzky, CW. Rees Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984); A.R. Katritzky; CW. Rees, E.F.V. Scriven, Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press: Oxford, UK (1996); C. Hansen; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds., Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990). 또한, 합성 방법론 및 관련 주제에 대한 반복 리뷰는 다음을 포함한다: Organic Reactions, John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products, John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis, John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis, Academic Press: San Diego CA; 및 Methoden der Organischen Chemie ( Houben - Weyl ), Thieme: Stuttgart, Germany.
C) 이종고리 화학을 언급한 참고문헌은 다음을 포함한다: 예를 들어, Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule, K. Mills, G.F. Smith, 3rd ed., Cheapman 및 Hall, p. 189-225 (1995); 및 Heterocyclic Chemistry, T.L. Gilchrist, 2nd ed. Longman Scientific 및 Technical, p. 248 282 (1992).
D) CAS Online 또는 SciFinder를 사용하여 검색할 수 있는 Chemical Abstracts; 및, 예를 들어 소프트웨어, 예컨대 SpotFire를 사용하여 검색할 수 있는 Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein)를 포함하는 합성 변환 데이터베이스.
다음 반응식 1은 본 명세서에 기재된 화합물을 울만(Ullman) 경로 또는 아지리딘 경로를 사용하여 제조하는 일반적 방법을 나타낸 것이다.
반응식 1
Figure pct00015
반응식 1에서, Ar은
Figure pct00016
이고, R은
Figure pct00017
이다.
반응식 1에서 사용된 아미노 알코올 시약은 다음 반응식 2를 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 2
Figure pct00018
반응식 2에서 사용된 그리냐르(Grignard) 시약(ArMgBr)은 상업적으로 입수하거나, 그렇지 않으면 일반적으로 상응하는 브롬화아릴과 Mg 및/또는 iPrMgCl로부터 공개된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 1에서 사용된 요오도 및 하이드록시 피리돈 인다졸 시약은 다음 반응식 3A 또는 3B 각각을 사용하여 제조할 수 있다.
반응식 3A
Figure pct00019
반응식 3B
Figure pct00020
다음 반응식 4는 본 명세서에 기재된 화합물들을 제조하는 대안적 방법을 제공한다.
반응식 4
Figure pct00021
일반적으로, 당업자들이라면 용매, 온도, 압력, 및 다른 반응 조건들을 최적화할 수 있다. 출발물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 당업자들이 일반적인 유기화학적 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 그리고, 조합 기술은 일반적으로, 예를 들어 중간체가 이러한 기술에 적합한 기를 갖는 경우에 화합물을 제조하기 위해 사용할 수 있다.
G. 실시예
실시예들은 단지 예시를 목적으로 제공되었다. 위에서 논의된 것들과 이러한 실시예들로부터, 당업자들이라면 본 출원인 발명의 필수적 특징을 확인할 수 있고, 그의 사상과 범위에서 벗어나지 않고 본 명세서를 여러 가지 용도와 조건에 적용하기 위해 다양한 변경과 변형을 할 수 있다. 결과적으로, 본 명세서는 다음 예시적 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1-23. 화합물 합성
일반적 방법
NMR 스펙트럼은 300, 400, 500 또는 600 MHz의 양성자 주파수에서 브루커 애반스(Bruker Avance), 애반스 II 또는 애반스 III 분광계로 기록하였다. 클로로포름-δ (H 7.26 ppm), CD3OD (H 3.30 ppm) 또는 DMSO-d 6 (H 2.49 ppm)의 중앙 피크를 내부 참조로서 사용하였다.
LC/MS 실험은 ESI 모드의 시마즈(Shimadzu) 2010EV UPLC 시스템 또는 워터스 제보(Waters Xevo) Q-ToF 매스(Mass)와 조합된 워터스 액퀴티(Acquity) 시스템을 사용하여 수행하였다. LC는 다음 2가지 설정으로 실행하였다: 1) 1.0 mL/분의 유속으로 pH 10의 수성 46mM 탄산암모늄/암모니아 완충제 (A) 및 MeCN (B)의 구배(5분 동안 2-95% B)와 조합되거나, 1.0 mL/분의 유속으로 물과 TFA(0.05%) (A) 및 CH3CN과 TFA(0.05%) (B)의 구배(2분 동안 5-95% B)와 조합된 BEH C18 컬럼(1.7 μm 2.1x50 mm).
거울상이성질체 과잉률(% ee)로서 표시되는 광학 순도는 다음 방법에 의해 결정되었다:
방법 A: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 크로마토그래프를 사용한 키랄 HPLC. 키랄팩(Chiralpak) (IB-3, IA-3 또는 IC-3) 50x4.6 mm; 3 μm를 구비한 시스템. 이동상으로서, 헥산(0.1% 트리에틸아민)/EtOH (85:15)을 1 mL/분의 유속으로 사용하였다. 주입 부피는 3 μL였고, 화합물은 UV에 의해 254 nm에서 검출하였다.
방법 B: 키랄팩 (IC 또는 AD-H) 150x4.6 mm, 3 μm 또는 키라셀(Chiracel) (OD-H, OJ-3, OD-3) 또는 Lux 5u 셀룰로스-3를 구비한 키랄 SFC 시스템. 용리액으로서, CO2(100g/분, 120 bar, 40℃) (A) 및 5-40% MeOH/디에틸아민(0.1%), EtOH/디에틸아민 (0.1%), 20% 이소프로필알코올 또는 20% 이소프로필알코올/NH3 200:1 (B)의 구배를 4 mL/분의 유속으로 사용하였다. 주입 부피는 0.7 μL 또는 10 μL였고, 화합물은 UV에 의해 254 nm 또는 220 nm에서 검출하였다.
정제용(preparative) HPLC는 통합 MS 검출을 갖고 엑스-브리지(X-Bridge) 또는 선파이어(Sunfire)의 Prep C18 OBD 5 μm 19 x 150 mm 컬럼을 구비한 워터스 프랙션링스(FractionLynx) 시스템으로 수행하였다. 대안적으로, 크로마실(Kromasil) C8 10 μm, 20x250 ID 또는 50x250 ID mm를 구비한, 통합 UV 검출을 갖는 길슨(Gilson) GX-281을 사용하였다. 용리액(산성)으로서, 물/MeCN/아세트산(95/5/ 0.1) 또는 물/0.05% TFA (A) 및 MeCN/0.05% TFA (B) 또는 (염기성) MeCN 또는 MeOH (A) 및 0.03% 암모니아 수용액 또는 0.03% NH4HCO3 (B)의 구배를 적용하였다.
정제용 SCF는 워터스 비리디스(Viridis) 2-EP 또는 페노메넥스 루나 힐릭(Phenomenex Luna Hilic), 30 x 250mm, 5 μm를 구비한, 통합 MS 검출을 갖는 워터스 프렙100(Prep100) SCF 시스템으로 수행하였다. 용리액으로서, CO2(100g/분, 120 bar, 40℃) (A) 및 MeOH/NH3(20mM) 또는 MeOH (5% 포름산) 또는 MeOH (B)의 구배를 적용하였다.
달리 언급되지 않는 한, 이하의 실시예에서 사용된 출발물질은 상업적으로 입수가능하거나 이전에 문헌에 기재되어 있다. 모든 용매 및 상업용 시약은 실험실 등급이며, 달리 언급되지 않는 한 제공받은 대로 사용하였다.
모든 온도는 섭씨(℃)이다. 일반적으로, 달리 언급되지 않는 한 이하의 실시예에서 언급된 작업은 실온 또는 주위 온도(18 내지 25℃)에서 수행하였고; 반응의 진행은 HPLC, LC-MS 또는 TLC로 관찰하였고; 오븐 건조 표준 실험실 유리제품을 사용하였고 일반적 조작은 주위 온도에서 N2 분위기 하에 수행하였으며; 증발은 감압 하에 회전식 증발기를 사용하여 수행하였고; 생성물은 감압 하에서 적합한 온도로 건조하였다.
본원에 예시된 화합물의 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra) 11.0을 사용하여 생성하였다. 이것은 화학 명칭을 작성된 구조식에 버튼을 눌러서 지정하는 화학 명칭 생성 프로그램이다.
실시예 1. 2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐부탄-2-일]프로판아미드의 제조
Figure pct00022
단계 A. 5-[5-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1H-인다졸-1-일]-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온의 제조
Figure pct00023
N2의 불활성 분위기로 퍼지(purge)하여 유지한 2 L의 4구, 둥근바닥 플라스크에 톨루엔 중의 5-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1H-인다졸(805 g, 3.2 mol) 용액(8 L), 5-요오도-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온(800 g, 3.4 mol) 및 K3PO4(1.2 kg, 5.8 mol)를 투입하였다. 사이클로헥산-1,2-디아민(63 g, 0.5 mol)을 첨가한 다음, CuI(1.3 g, 6.8 mmol)를 다수 회분식으로 첨가하였다. 얻어진 용액을 밤새 102℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하여 3.0 kg의 표제 화합물을 미정제 검은색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 356[M+H]+.
단계 B. 5-(5-하이드록시-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00024
2 L의 4구, 둥근바닥 플라스크에 5-[5-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1H-인다졸-1-일]-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온(3.0 kg, 미정제) 및 HCl(2 L, 24 mol, 36%)의 물(2 L)과 MeOH(5 L) 용액을 투입하였다. 얻어진 용액을 1 hr 동안 40℃에서 교반한 다음, 증발시켜서 건조하였다. 생성된 고체를 물(4 x 5 L)과 에틸 아세테이트(2 x 0.5 L)로 세척하여 480 g(61%, 2 단계)의 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 242[M+H]+. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.52 (3H, s), 6.61 (1H,m), 7.06 (2H,m), 7.54 (1H,m), 7.77 (1H,m), 8.19 (2H, m) 9.35 (1H,s).
단계 C. tert-부틸((1R,2S)-1-하이드록시-3-메틸-1-페닐부탄-2-일)카바메이트의 제조
Figure pct00025
(S)-tert-부틸 3-메틸-1-옥소-1-페닐부탄-2-일카바메이트(1.0 kg, 3.5 mol)를 톨루엔(4 L)에 용해하였다. 이후, 2-프로판올(2 L), 이어서 트리이소프로폭시알루미늄(0.145 L, 0.73 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 54 내지 58℃에서 1 hr 동안 감압(300 내지 350 mbar) 하에 가열하여 공비증류를 개시하였다. 0.75 L의 응축물을 수집한 후, 2-프로판올(2 L)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 감압 하에 교반하여 총 4 L의 응축물을 수득하였다. 톨루엔(3 L)을 20℃에서 첨가한 다음, 2M HCl(2 L)을 15분 동안 첨가하고 온도를 28℃ 미만으로 유지하였다. 층들을 분리하고(수성상(aqueous phase)의 pH 0~1), 유기층을 물(3 L), 4% NaHCO3(2 L) 및 물(250 mL)로 연속 세척하였다. 유기층의 부피를 50℃, 70 mbar에서 6 L에서 2.5 L로 감소시켰다. 얻어진 혼합물을 50℃로 가열하고 헵탄(6.5 L)을 47~53℃에서 첨가하여 이 물질을 용액으로 유지하였다. 혼합물의 온도를 서서히 20℃로 낮추고 표제 화합물 결정을 37℃에서 시딩(seeding)하여(모결정을 동일한 방법으로 만들어진 초기 회분에서 제조한 다음, 반응 혼합물을 증발시켜서 건조하고, 잔류물을 헵탄에 슬러리화하여 결정을 여과에 의해 단리하였다), 밤새 방치하였다. 생성물을 여과하고 헵탄(2 x 1 L)으로 세척하고 진공 하에 건조하여 806 g(81%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.81 (dd, 6H), 1.16 (s, 8H), 2.19 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 4.32 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 7.13 - 7.2 (m, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.3 - 7.36 (m, 3H).
단계 D. (1R,2S)-2-아미노-3-메틸-1-페닐부탄-1-올 하이드로클로라이드 염의 제조
Figure pct00026
프로판-2-올 중의 HCl 용액(5~6 N, 3.1 L, 16 mol)에 20℃에서 tert-부틸((1R,2S)-1-하이드록시-3-메틸-1-페닐부탄-2-일)카바메이트(605 g, 2.2 mol)를 소량씩 70분 동안 첨가한 다음, MTBE(2 L)를 30분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각하여 18 hr 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 단리하고 건조하여 286 g의 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다(61% 수율). 모액을 300 mL로 농축하였다. 이후, MTBE(300 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 추가로 84 g의 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다(18% 수율). 총 370 g(79%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.91 (dd, 6H), 1.61 - 1.81 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 6.08 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.40 (dt, 4H), 7.97 (s, 2H).
단계 E. (2S,3S)-2-이소프로필-1-(4-니트로페닐설포닐)-3-페닐아지리딘의 제조
Figure pct00027
(1R,2S)-2-아미노-3-메틸-1-페닐부탄-1-올 하이드로클로라이드(430 g, 2.0 mol)를 20℃에서 DCM(5 L)과 혼합하였다. 이어서, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(460 g, 2.0 mol)를 5분 동안 첨가하였다. 이후, 혼합물을 -27℃로 냉각하였다. 온도를 -18℃로 유지하면서 트리에틸아민(1.0 kg, 10 mol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각하고 온도를 -25℃로 유지하면서 메탄설포닐 클로라이드(460 g, 4.0 mol)를 서서히 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 16 hr 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(40 mL, 0.3 mol; 20 mL, 0.14 mol 및 10 mL, 0.074 mol)을 0℃에서 소량씩 4 hr 동안 첨가하였다. 물(5 L)을 나중에 20℃에서 첨가하고, 생성된 층을 분리하였다. 유기층을 물(5 L)로 세척하고 부피를 진공 하에 1 L로 감소시켰다. MTBE(1.5 L)를 첨가하고, 혼합물을 회전식 증발기(rotavap)로 20℃에서 밤새 교반하고 여과하여 500 g (70%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.12 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 2.23 (ddt, 1H), 2.89 (dd, 1H), 3.84 (d, 1H), 7.08 - 7.2 (m, 1H), 7.22 - 7.35 (m, 4H), 8.01 - 8.13 (m, 2H), 8.22 - 8.35 (m, 2H)
단계 F. N-((1R,2S)-3-메틸-1-(1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐부탄-2-일)-4-니트로벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00028
(2S,3S)-2-이소프로필-1-(4-니트로페닐설포닐)-3-페닐아지리딘 (490 g, 1.3 mol)을 아세토니트릴 (5 L) 중의 5-(5-하이드록시-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (360 g, 1.4 mol)과 20℃에서 혼합하였다. 탄산세슘 (850 g, 2.6 mol)을 소량씩 5분 동안 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 물(5 L)을 20℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 2-메틸테트라하이드로퓨란 (5 L와 2.5 L)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 0.5 M HCl (5 L), 물(3 x 5 L) 및 브라인(brine) (5 L)으로 연속하여 세척하였다. 남아있는 유기층을 진한 오일로 농축한 다음, MTBE(2 L)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 780 g (순도 71% w/w)의 미정제 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하여, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.93 (dd, 6H), 2.01-2.19 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 5.00 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 7.23 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.74 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.13 (d, 2H).
단계 G. 2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐부탄-2-일]프로판아미드의 제조
Figure pct00029
N-((1R,2S)-3-메틸-1-(1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일옥시)-1-페닐부탄-2-일)-4-니트로벤젠설폰아미드 (780 g, 71%w/w)를 DMF (4 L)와 혼합하였다. 이후, DBU (860 g, 5.6 mol)를 20℃에서 10분 동안 첨가하였다. 2-머캡토아세트산 (170 g, 1.9 mol)을 서서히 30분 동안 첨가하고 온도를 20℃로 유지하였다. 1 hr 후에, 에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트 (635 g, 4.60 mol)를 10분 동안 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 hr 동안 교반하였다. 이어서, 추가로 에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트 (254 g, 1.8 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 다시 4 hr 동안 20℃에서 교반하였다. 온도를 20℃로 유지하면서 물(5 L)을 40분 동안 서서히 첨가하였다. 물 층을 이소프로필 아세테이트 (4 L 및 2 x 2 L)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 0.5M HCl (4 L)과 브라인 (2 L)으로 세척하였다. 이후, 이 유기층을 96 g의 N-((1R,2S)-3-메틸-1-((1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)옥시)-1-페닐부탄-2-일)-4-니트로벤젠설폰아미드로부터 출발하는 병렬(parallel) 반응으로부터의 유기층과 합하여 약 1.5 L까지 농축하였다. 얻어진 갈색 용액을 여과하였다. 필터를 이소프로필 아세테이트 (2 x 0.5 L)로 2회 세척하였다. 여액을 고체가 형성될 때까지 증발시켰다. 이후, 고체를 99.5% 에탄올 (1 L)과 동시 증발시켜서 493 g (77%, 2 단계)의 무정형 고체를 수득하였다.
고체 (464 g, 0.94 mol)를 50℃에서 에탄올/물 2:1 (3.7 L)에 용해하였다. 이후, 반응 혼합물에 표제 화합물의 결정(0.5 g)을 47℃에서 시딩하여 약간 불투명한 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 이 온도에서 1 hr 동안 유지하였다. 이후, 온도를 20℃로 7 hr 동안 낮추고 20℃에서 40 hr 동안 유지하였다. 고체를 여과하여 차가운(5℃) 에탄올/물 1:2 (0.8 L)로 세척하고, 진공으로 37℃에서 밤새 건조하여 356 g (0.70 mol, 74%, 99.9 % ee)의 표제 화합물을 1수화물로서 수득하였다. LC/MS: m/z 495 [M+H]+. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (dd, 6H), 1.38 (t, 3H), 2.42 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.21 (m, 1H), 5.29 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.27 (d, 1H).
시드 결정은 실시예 2에 따라 2,2-디플루오로프로판산을 사용하여 제조하고 HPLC에서 정제한 무정형 화합물로부터 제조할 수 있다. 화합물(401 mg)을 유리 바이알 내에 칭량하였다. 에탄올 (0.4 mL)을 첨가하여 바이알을 진탕하고 40℃로 가열하여 투명한 옅은 황색 용액을 수득하였다. 에탄올/물(0.4 mL, 50/50% vol/vol)을 첨가하였다. 결정화가 5분 이내에 발생하기 시작하였고, 10분 후에 백색의 진한 현탁액이 형성되었다. 결정을 여과에 의해 수집하였다.
실시예 2. 2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐부탄-2-일]아세트아미드의 제조
Figure pct00030
단계 A. 5-요오도-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸의 제조
Figure pct00031
DCM (3.2 mL) 중의 피리딘(133 μL, 1.64 mmol), 아세트산구리(II) (82 mg, 0.45 mmol), 5-요오도-1H-인다졸 (100 mg, 0.41 mmol) 및 6-메톡시피리딘-3-일 보론산 (91 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 공기 중에 개방(밀봉되지 않은 바이알)하여 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:8)로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여 114 mg (86%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 352 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 3.94 (3H, s), 7.04 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.06 (1H, dd), 8.32-8.34 (2H, m), 8.55 (1H, d).
단계 B. 5-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00032
2M HCl (31 mL, 62 mmol) 중의 5-요오도-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-인다졸 (6.4 g, 18 mmol)과 에탄올 (51 mL)의 교반된 혼합물에 진한 HCl (15 mL, 180 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 24 hr 동안 환류하였다. 혼합물을 이어서 냉각하고, 생성된 침전물을 여과하여 물로 세척하고 진공으로 40℃에서 3.5 hr 동안 건조하여 표제 생성물 5.9 g (95%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 338 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; DMSO-d6): δ 6.48 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.60-7.75 (2H, m), 7.81 (1H, d), 8.23 (1H, d), 11.92 (1H, br).
단계 C. 5-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00033
DMF (50 mL) 중의 K2CO3 (2 g, 14 mmol, 3.0 당량)와 5-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온 (1.6 g, 4.7 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 MeI (0.9 mL, 14 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 4 hr 동안 실온에서 교반한 다음, DCM과 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고 MeOH / DCM (1/20)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 표제 생성물 1.7 g을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 352 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.64 (3H, s), 6.72 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.65-7.70 (3H, m), 8.05 (1H, s), 8.15(1H, s).
단계 D. 5-(5-((1R,2S)-2-아미노-3-메틸-1-페닐부톡시)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00034
부티로니트릴 (30 mL) 중의 탄산세슘 (5.2 g, 16 mmol), 자유염기인 (1R,2S)-2-아미노-3-메틸-1-페닐부탄-1-올(실시예 1/단계 D) (0.96 g, 5.3 mmol), 5-(5-요오도-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.9 g, 5.4 mmol), 요오드화 구리(I) (0.51 g, 2.7 mmol) 및 2-(디메틸아미노)아세트산 (0.55 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 130℃에서 20 hr 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 농축하고 잔류물을 DCM/MeOH (20/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 0.5 g (23%)의 미정제 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: m/z 403 [M+H]+
단계 E. 2,2,2-트리플루오로-N-[(1R,2S)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐부탄-2-일]아세트아미드의 제조
Figure pct00035
DMF (7 mL) 중의 DIPEA (0.94 mL, 5.4 mmol), 5-(5-((1R,2S)-2-아미노-3-메틸-1-페닐부톡시)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (850 mg, 1.8 mmol), TFA (250 mg, 2.2 mmol) 및 HATU (1021 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하여 Na2S04로 건조하고 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH (10/1)로 용출하는 컬럼크로마토그래피에 의해 실리카겔로 정제하여 500 mg (56%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS m/z 499 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.90 - 1.05 (6H, m), 1.98 - 2.08 (1H, m), 3.59 (3H, s), 4.38-4.45 (1H, m), 5.33 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.93 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7.30-7.45 (6H, m), 7.58 - 7.68 (2H, m), 7.92 (1H, s).
실시예 3. N-[(1R,2S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드
Figure pct00036
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 2,2-디플루오로프로판산을 사용하여 제조하여 58 mg (40%)의 생성물을 수득하였다. 반응식 2의 그리냐르 시약은 다음 방법에 따라 생성하였다: 마그네슘 (2.0 g, 83 mmol), 3,5-디플루오로브로모벤젠 (1.45 g, 7.6 mmol) 및 요오드 (I2, cat.)를 THF(2 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 붉은 색이 사라진 후에 추가로 THF (150 ml) 중의 3,5-디플루오로브로모벤젠 (13 g, 67 mmol)을 적가하고 온도를 50℃로 유지하였다. 이후, 반응 혼합물을 3 hr 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 얻어진 용액(약 0.5 M / THF)을 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 531 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CDCl3): δ 0.99-1.05 (m, 6H), 1.72 (t, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.30-4.37(m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.33(d, 1H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.91-6.99 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.60 (br, 2H), 7.97(s, 1H).
실시예 4. N-[(1R,2S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00037
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 TFA를 사용하여 제조하여 40 mg (33%)의 생성물을 수득하였다. 반응식 2의 그리냐르 시약은 다음 방법에 따라 생성하였다: 마그네슘 (2.0 g, 83 mmol), 3,5-디플루오로브로모벤젠 (1.45 g, 7.6 mmol) 및 요오드(I2, cat.)를 THF (2 mL) 중에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 60℃로 가열하였다. 붉은 색이 사라진 후에 추가로 THF (150 ml) 중의 3,5-디플루오로브로모벤젠 (13 g, 67 mmol)을 적가하고 온도를 50℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 3 hr 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 이 용액(약 0.5 M / THF)을 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 535 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CDCl3): δ 1.01-1.07 (m, 6H), 2.07-2.18 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.34-4.40 (m, 1H), 5.26 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.73-6.81 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.97 (s, 1H).
실시예 5. N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00038
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 2,2-디플루오로프로판산을 사용하여 제조하여 62 mg (47%)의 생성물을 수득하였다. LC/MS: m/z 529/531 3:1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CDCl3): δ 0.99-1.05 (m, 6H), 1.69 (t, 3H), 2.11-2.17 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.32-4.39 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.62-7.66 (m, 2H), 7.95 (s, 1H).
실시예 6. N-[(1R,2S)-1-(3-클로로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00039
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 TFA를 사용하여 제조하여 55 mg (68%)의 생성물을 수득하였다. LC/MS: m/z 533/535 3:1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CDCl3): δ 1.04 (t, 6H), 2.03-2.07 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.35-4.41 (m, 1H), 5.27 (d, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H), 7.60-7.69 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
실시예 7. N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00040
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 2,2-디플루오로프로판산을 사용하여 제조하여 60 mg (33%)의 생성물을 수득하였다. LCMS: m/z 529/531 3:1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.01 (m, 6H), 1.70 (t, 3H), 2.11 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.91(s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.63 (m, 2H), 7.95 (s, 1H).
실시예 8. N-[(1R,2S)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00041
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 2,2-디플루오로프로판산을 사용하여 제조하여 50 mg (28%)의 생성물을 수득하였다. LCMS: m/z 563 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, CD3OD) δ 0.89-0.92 (m, 6H), 1.46-1.59 (t, 3H), 2.39 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 4.10-4.17 (m, 1H), 5.30-5.33 (d, 1H), 6.53-6.56 (d, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.50-7.74 (m, 5H), 8.18-8.19 (m, 2H),8.34-8.37 (m, 1H).
실시예 9. 2,2-디플루오로-N-{(1R,2S)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]부탄-2-일}프로판아미드의 제조
Figure pct00042
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 2,2-디플루오로프로판산을 사용하여 제조하여 52 mg (26%)의 생성물을 수득하였다. 반응식 2의 그리냐르 시약은 다음 방법에 따라 생성하였다: 마그네슘 (0.29 g, 12 mmol)과 요오드 (I2, cat.)를 반응 플라스크에 첨가한 후, THF (10 mL) 중의 1-브로모-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (2.4 g, 10 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 hr 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하였다. 얻어진 용액(약 1 M / THF)을 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 579 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CD3OD): δ 1.02-1.05 (6H, m), 1.31-1.50 (3H, t), 2.46-2.53 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.36-4.41 (1H, m), 5.31-5.34 (1H, d), 6.70-6.73 (1H, d), 7.17-7.25 (4H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 7.81-7.86 (1H, m), 8.06-8.08 (2H, m).
실시예 10. 2,2-디플루오로-N-{(1R,2S)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-일}프로판아미드의 제조
Figure pct00043
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 2,2-디플루오로프로판산을 사용하여 제조하여 65 mg (26%)의 생성물을 수득하였다. LCMS: m/z 563 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CDCl3): δ 1.01-1.07 (6H, m), 1.44-1.73 (3H, t), 2.10-2.18 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.38-4.45 (1H, m), 5.30-5.32 (1H, d), 6.32-6.35 (1H, d), 6.71-6.75 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.10-7.14 (1H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.54-7.65 (6H, m), 7.94 (1H, s).
실시예 11. N-[(1R,2S)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00044
단계 A. (S)-tert-부틸 1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00045
건조 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 중의 Mg (2.0 g, 82 mmol) 현탁액에 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 중의 (4-브로모페녹시)(tert-부틸)디메틸실란 (20 g, 70 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 1 hr 동안 교반한 다음, 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중의 (S)-tert-부틸 1-(메톡시(메틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (6.0 g, 24 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응물을 수성 NH4Cl (200 mL)로 퀀칭(quenching)하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 브라인으로 세척하여 Na2S04로 건조하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:5로 용출하는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3.5 g (36%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 408 [M+H]+.
단계 B. tert-부틸 (1R,2S)-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00046
(S)-tert-부틸 1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트 (3.5 g, 8.6 mmol)를 톨루엔 (21 mL)에 용해하여 프로판-2-올 (5.7 g, 95 mmol)과 트리이소프로폭시알루미늄 (3.2 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 18 hr 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 브라인으로 세척하고 Na2S04로 건조하여 농축하였고, 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피에 의해, 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/5)로 용출하여 정제하여 3.0 g (85%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 336 [M+H-tBuOH]+
단계 C. tert-부틸 (1R,2S)-1-하이드록시-1-(4-하이드록시페닐)-3-메틸부탄-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00047
테트라하이드로퓨란 (7 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-1-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일카바메이트 (3.0 g, 7.0 mmol) 용액에 TBAF (22 mL, 22 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하여 증발시키고 수성 NH4Cl (200 mL)로 희석하여 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 브라인으로 세척하고 Na2S04로 건조하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/3)로 용출하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 2.0 g (96%)의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 294 [M-H]-
단계 D. tert-부틸 (1R,2S)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일카바메이트의 제조
Figure pct00048
H2O (5 mL) 중의 18-크라운-6 (0.2 g) 및 NaOH (1.8 g, 44 mmol) 용액에 iPrOH (5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-1-하이드록시-1-(4-하이드록시페닐)-3-메틸부탄-2-일카바메이트 (2 g, 6.8 mmol) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 0.5 hr 동안 교반한 다음, 65℃로 가열하였다. 클로로디플루오로메탄(가스)을 반응 혼합물 내에 6 hr 동안 65℃에서 폭기하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성 NH4Cl (200 mL)에 투입하여 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 브라인으로 세척하고 Na2S04로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1/5)로 용출하는 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 1.0 g (43%)의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: m/z 346 [M-H]+
단계 E. (1R,2S)-2-아미노-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸부탄-1-올의 제조
Figure pct00049
DCM (3 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S)-1-(4-(디플루오로메톡시)페닐)-1-하이드록시-3-메틸부탄-2-일카바메이트 (1 g, 2.8 mmol) 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 3 hr 동안 교반하였다. 이후, 용액을 증발시키고 잔류물을 수성 NaHCO3 (100 mL)로 희석하여 DCM/MeOH (10/1) (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 NaSO4로 건조하고 농축하여 0.6 g (84%)의 미정제 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하여 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: m/z 246 [M+H]+
단계 F. N-[(1R,2S)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00050
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 2,2-디플루오로프로판산을 사용하여 제조하여 50 mg (34%)의 생성물을 수득하였다. LCMS: m/z 561 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CD3OD) δ 1.01-1.04 (6H, m), 1.40-1.52 (3H, t), 2.46-2.52 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.36-4.40 (1H, m), 5.28-5.31 (1H, d), 6.67 (1H, t) 6.70-6.73 (1H, d), 6.78 (1H, t), 7.16-7.22 (4H, m), 7.51-7.54 (3H, m), 7.81-7.85 (1H, m), 8.04-8.07 (2H, m).
실시예 12. 2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-3-메틸-1-{[6-메틸-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐부탄-2-일]프로판아미드의 제조
Figure pct00051
단계 A. 5-요오도-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-메틸-1H-인다졸의 제조
Figure pct00052
피리딘 (0.38 mL, 4.6 mmol)을 DCM (10 mL) 중의 아세트산구리(II) (210 mg, 1.2 mmol), 5-요오도-6-메틸-1H-인다졸 (300 mg, 1.16 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산 (270 mg, 1.7 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 대기 하에 밤새 교반한 다음 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 5:95로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 340 mg (80%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: m/z 366 [M+H]+.
단계 B. 5-(5-요오도-6-메틸-1H-인다졸-1-일)피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00053
HCl (4.7 mL, 47 mmol)을 EtOH (5 mL) 중의 5-요오도-1-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-메틸-1H-인다졸 (340 mg, 0.93 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하고 여과하여 260 mg (80%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS: m/z 352 [M+H]+
단계 C. 5-(5-요오도-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00054
요오드화메틸 (0.14 mL, 2.2 mmol)을 DMF (5 mL) 중의 K2CO3 (360 mg, 2.6 mmol)와 5-(5-요오도-6-메틸-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-올(260 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하여 물(50 mL)과 브라인(50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2S04로 건조하고 여과 및 증발시켜서 200 mg (74%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하여 다음 반응에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 366 [M+H]+
단계 D. 2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-3-메틸-1-{[6-메틸-1-(l-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-페닐부탄-2-일]프로판아미드의 제조
Figure pct00055
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 단계 D의 5-(5-요오도-6-메틸-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온과 단계 E의 2,2-디플루오로프로판산을 사용하여 제조하여 50 mg (30%)의 생성물을 수득하였다. LCMS: m/z 509 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, CD3OD, ppm): δ 1.00 (m, 6H), 1.45 (t, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 4.42 (m, 1H), 5.36 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.30(m, 4H), 7.50 (d, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.95 (s, 1H) , 8.00 (brs, 1H).
실시예 13. N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00056
단계 A. 5-(5-((1R,2S)-2-아미노-1-(4-클로로페닐)-3-메틸부톡시)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00057
표제 화합물을 실시예 2의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B. N-[(1R,2S)-1-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00058
50-mL의 둥근바닥 플라스크에 5-(5-((1R,2S)-2-아미노-1-(4-클로로페닐)-3-메틸부톡시)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (150 mg, 0.34 mmol, 1.00 당량), DCM (10 mL), 및 TEA (104 mg, 1.03 mmol, 3.00 당량)를 투입하였다. 이어서, 0℃에서 교반하면서 트리플루오로아세틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (108 mg, 0.51 mmol, 1.50 당량)를 적가하였다. 얻어진 용액을 2 hr 동안 0℃에서 교반한 후, 혼합물을 H2O로 세척하였다. 이후, 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 DCM/MeOH (50:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼에 적재하였다. 그 결과, 98 mg (41%)의 표제 화합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 533/535 3:1 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CDCl3): δ 1.02 (m, 6H), 2.05 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.35 (m, 1H), 5.30 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.92(s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.65 (m, 2H), 7.94 (s, 1H).
실시예 14. N-[(1R,2S)-1-(3,5-디클로로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00059
표제 화합물을 실시예 13의 방법에 따라 제조하여 50 mg (28%)의 생성물을 수득하였다. LC/MS: m/z 567 [M+H]+. 1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 0.90-0.96 (m, 6H), 2.39 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.15-4.16 (m, 1H), 5.31-5.34 (d, 1H), 6.53-6.56 (d, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 7.51-7.74 (m, 5H), 8.17-8.19 (m, 2H), 9.10-9.13 (m, 1H).
실시예 15. 2,2,2-트리플루오로-N-{(1R,2S)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄-2-일}아세트아미드의 제조
Figure pct00060
표제 화합물을 실시예 13의 방법에 따라 제조하여 60 mg (24%)의 생성물을 수득하였다. LC/MS: m/z 567 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CD3OD): δ 1.01-1.08 (6H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.40-4.47 (1H, m), 5.38-5.40 (1H, d), 6.30-6.33 (1H, d), 6.72-6.76 (1H, dd), 6.92 (1H, s), 7.10-7.14 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.53-7.67 (6H, m), 7.95 (1H, s).
실시예 16. N-[(1R,2S)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00061
표제 화합물을 실시예 13의 방법에 따라 제조하여 50 mg (26%)의 생성물을 수득하였다. 단계 7에서 사용된 아미노 알코올은 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS: m/z 565 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CD3OD) δ 0.99-1.04 (6H, m), 2.43-2.49 (1H, m), 3.63 (3H, s), 4.33-4.38 (1H, m), 5.26 - 5.28 (1H, d), 6.68-6.70 (1H, d), 6.74 (1H, t), 7.12-7.19 (4H, m), 7.46-7.51 (3H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 8.02-8.04 (2H, m).
실시예 17. N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00062
표제 화합물을 실시예 13의 방법에 따라 제조하여 124 mg (81%)의 생성물을 수득하였다. 반응식 2의 그리냐르 시약은 제자리에서 마그네슘 분말(1.0 g, 41 mmol)로부터 생성하였고 염화리튬 (2.5 g, 59 mmol)을 N2 하에 건조 테트라하이드로퓨란 (116 mL) 중에서 혼합한 다음, -10℃로 냉각하였다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (2 M / 테트라하이드로퓨란) (15 mL, 30 mmol)를 온도를 -5℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠 (6.7 g, 32 mmol)을 소량씩 첨가하였고, 온도를 5℃ 미만으로 첨가하는 동안 유지하였다. LC/MS: m/z 551/553 3:1 [M+H]+. 1HNMR (500 MHz; CDCl3): δ 1.03 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 2.13 (dq, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.38 (dt, 1H), 5.29 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.4-7.47 (m, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.96 (d, 1H).
실시예 18. N-[(1R,2S)-1-[3-클로로-5-플루오로페닐]-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00063
표제 화합물을 실시예 13의 방법에 따라 제조하여 100 mg (62%)의 생성물을 수득하였다. 반응식 2의 그리냐르 시약은 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS: m/z 551/553 3:1 [M+H]+. 1HNMR (500 MHz; CDCl3): δ 1.03 (d, 3H), 1.07 (d, 3H), 2.09-2.2 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.37 (dt, 1H), 5.26 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.74-6.8 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.07 (ddt, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.61-7.71 (m, 2H), 7.99 (s, 1H).
실시예 19. N-[(1R,2S)-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00064
5-(5-((1R,2S)-2-아미노-1-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸부톡시)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (140 mg, 0.30 mmol)을 DMF (2 mL)에 용해하고 2,2-디플루오로프로판산 (82 mg, 0.75 mmol), TBTU (240 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA (0.31 mL, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 퀀칭하여 DCM으로 추출하고 건조(MgS04)하여 농축하였다. 생성물을 헵탄 중의 에틸 아세테이트(0-100%) 구배로 용출하는 컬럼크로마토그래피로 정제하고 농축하였다. 동시 용출된 DMF를 잔류물을 DCM (20 mL)에 용해하여 제거하고, 물(3 x 20 mL)로 세척하여 건조(MgS04)하고 농축하여 120 mg (73%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: m/z 547/549 3:1 [M+H]+. 1HNMR (500 MHz; CDCl3): δ 1.00 (d, 3H), 1.05 (d, 3H), 1.71 (t, 3H), 2.14-2.24 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.3-4.37 (m, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.71-6.76 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.04 (dt, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.98 (d, 1H). 여기서 사용된 그리냐르 시약은 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 20. N-[(1R,2S)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-1-{[1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00065
표제 화합물을 실시예 23의 방법에 따라 제조하여 83 mg (57%)의 생성물을 수득하였다. 여기서 사용된 그리냐르 시약은 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조하였다. LC/MS: m/z 547/549 3:1 [M+H]+. 1HNMR (500 MHz; CDCl3): δ 1.00 (d, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.71 (t, 3H), 2.12-2.21 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.35 (dt, 1H), 5.22 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
실시예 21. N-[(1R,2S)-1-{[6-클로로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-3-메틸-1-페닐부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00066
단계 A. 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-클로로-1H-인다졸의 제조
Figure pct00067
DCM (8 mL) 중의 1H-이미다졸 (0.50 mL, 4.5 mmol)과 6-클로로-1H-인다졸-5-올 (0.5 g, 3.0 mmol)의 혼합물에 tert-부틸클로로디메틸실란 (0.47 g, 3.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 0.5M 수성 시트르산 (40 mL)에 따르고 DCM (2 x 60 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 상 분리기로 건조하고 농축하여 0.70 g의 미정제 표제 생성물을 수득하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.23 (s, 6H), 1.02 (s, 9H), 7.32 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 12.99 (s, 1H).
단계 B. 5-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-클로로-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00068
5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-클로로-1H-인다졸 (0.70 g) 및 5-요오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (실시예 1, 단계 B) (0.64 g, 2.7 mmol)을 톨루엔 (2 mL) 중에서 혼합하고 서서히 가열하여 50℃에서 용해하였다. 얻어진 혼합물을 옮기고 N2로 여러 번 퍼징하였다. 인산칼륨(0.43 mL, 5.2 mmol)과 (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-디아민 (0.060 mL, 0.50 mmol)을 첨가한 다음, 요오드화구리(I)(0.028 g, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃로 19 hr 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(120 mL)로 희석하여 1M HCl (50 mL) 및 포화 아스코르브산 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층과 수성층을 상 분리기에서 분리하였다. 유기층을 농축하여 1.2 g의 표제 생성물을 자색/갈색 오일로서 수득하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 C. 5-(6-클로로-5-하이드록시-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00069
에탄올 (7 mL) 중의 5-(5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-6-클로로-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (1.2 g) 용액에 수산화칼륨 (0.26 g, 4.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2.5 hr 동안 교반하였다. 물(40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (40 mL)로 세척하여, 3.8 M HCl로 pH 4로 산성화하고, 2-메틸테트라하이드로퓨란 (2 x 30 mL)으로 추출하고 상 분리기로 건조하여, 0.45 g (54%, 3 단계)의 표제 화합물을 수득하여 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.52 (s, 3H), 6.54 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
단계 D. N-((1R,2S)-1-((6-클로로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)옥시)-3-메틸-1-페닐부탄-2-일)-4-니트로벤젠설폰아미드의 제조
Figure pct00070
아세토니트릴 (7 mL) 중의 5-(6-클로로-5-하이드록시-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (0.42 g, 1.2 mmol)과 (2S,3S)-2-이소프로필-1-((4-니트로페닐)설포닐)-3-페닐아지리딘(실시예 1, 단계 E) (0.5 g, 1.1 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.75 g, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(30 mL)에 투입하여 2-메틸테트라하이드로퓨란 (2 x 40 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물로 세척하고 상 분리기로 건조하여 농축하였다. 생성된 잔류물을 헵탄 중의 0-100% 에틸 아세테이트 구배로 용출하는 Biotage KP-SIL의 자동화 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.43 g (63%)의 표제 생성물을 수득하였다. 1HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (d, 3H), 0.98 (d, 3H), 2.23 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 5.17 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.09 (t, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.13-8.19 (m, 2H).
단계 E. N-[(1R,2S)-1-{[6-클로로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-3-메틸-1-페닐부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00071
N-((1R,2S)-1-((6-클로로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일)옥시)-3-메틸-1-페닐부탄-2-일)-4-니트로벤젠설폰아미드(0.37 g, 0.60 mmol)를 DMF (4 mL)에 용해하고, DBU (0.27 mL, 1.8 mmol)를 이 용액에 적가한 후, 2-머캡토아세트산 (0.084 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반한 다음, 2개의 동일한 부피로 분할하였다. 하나의 부피를 실시예 22에서 사용하였다. 다른 부피(0.132 g, 0.30 mmol)를 실온에서 교반하고, 에틸 2,2-디플루오로프로파네이트 (0.125 g, 0.91 mmol)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반한 다음, 45℃로 2 hr 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각하기 위해 방치하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 상 분리기에서 건조하여 농축하고 SFC로 정제하여 63 mg (40%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: m/z 529/531 3:1 [M+H]+. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 0.92 (t, 6H), 1.41 (t, 3H), 2.43 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.27 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.11-8.22 (m, 2H), 8.30 (d, 1H).
실시예 22. N-[(1R,2S)-1-{[6-클로로-1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-3-메틸-1-페닐부탄-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00072
실시예 21에서 유래한 중간 반응 혼합물의 일 부피(0.132 g, 0.30 mmol)를 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (0.108 mL, 0.91 mmol)를 적가하면서 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하고, 물로 퀀칭하여 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 상 분리기에서 건조하여 농축하고 SFC로 정제하여 89 mg (55%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC/MS: m/z 533/535 3:1 [M+H]+. 1HNMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 0.95 (dd, 6H), 2.42 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 4.27 (d, 1H), 5.44 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.11 (d, 1H).
실시예 23. N-[(1R,2S)-1-{[1-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-3-메틸-1-페닐부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00073
단계 A. (1R,2S)-3-메틸-1-페닐-1-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일옥시)부탄-2-아민의 제조
Figure pct00074
(1R,2S)-2-아미노-3-메틸-1-페닐부탄-1-올 (실시예 1, 단계 D) (2.8 g, 15 mmol), 5-요오도-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (5 g, 15 mmol), 요오드화구리(I) (1.5 g, 7.6 mmol), 2-(디메틸아미노)아세트산 (1.6 g, 15 mmol) 및 탄산세슘 (15 g, 45 mmol)을 부티로니트릴(100 mL) 중에서 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 20 hr 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해, DCM/MeOH (20/1)로 용출하여 정제하여 3.0 g (53%)의 표제 생성물을 갈색 검으로 수득하였다. LC/MS: m/z 380 [M+H]+
단계 B. 2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-3-메틸-1-[[1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-5-일]옥시]-1-페닐부탄-2-일]프로판아미드의 제조
Figure pct00075
100-mL의 둥근바닥 플라스크에 5-[(1R,2S)-2-아미노-3-메틸-1-페닐부톡시]-1-(옥산-2-일)-1H-인다졸 (3.0 g, 7.9 mmol), DMF (20 mL), DIPEA (3.1 g, 24 mmol), 2,2-디플루오로프로판산 (1.7 g, 15 mmol) 및 HATU (6 g, 16 mmol)를 투입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물에 투입하여 DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피에서 DCM/MeOH (20:19)로 용출하여 정제하여 3.4 g (91 %)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 472 [M+H]+
단계 C. N-((1R,2S)-1-(1H-인다졸-5-일옥시)-3-메틸-1-페닐부탄-2-일)-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00076
100-mL의 둥근바닥 플라스크에 2,2-디플루오로-N-[(1R,2S)-3-메틸-1-[[1-(옥산-2-일)-1H-인다졸-5-일]옥시]-1-페닐부탄-2-일]프로판아미드 (4.2 g, 8.9 mmol), DCM (15 mL) 및 트리플루오로아세트산 (7 mL)을 투입하였다. 얻어진 용액을 밤새 실온에서 교반한 다음, 진공 하에 농축하였다. 이후, 용액의 pH를 수성 중탄산나트륨을 사용하여 pH 7~8로 조절하였다. 얻어진 용액을 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2S04로 건조하고 진공 하에 농축하여 3.4 g (98%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 미정제 화합물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 388 [M+H]+
단계 D. 5-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00077
DMF (10 mL) 중의 K2CO3 (2.0 g, 15 mmol)와 5-브로모피리딘-2(1H)-온 (1.0 g, 6.0 mmol)의 용액에 브롬화에틸 (0.7 g, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하여 H2O (50 mL)와 브라인 (100 mL)으로 세척하고 Na2S04로 건조하여 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(20/1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.9 g (74%)의 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. LC/MS: m/z 202 [M+H]+
단계 F. 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일보론산의 제조
Figure pct00078
디옥산 (6 mL) 중의 KOAc (1.9 g, 130 mmol), 5-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온 (0.9 g, 4.5 mmol, 1.0 당량) 및 (PinB)2 (1.7 g, 6.7 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.3 g)를 N2 하에 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 3 hr 동안 N2 하에 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, H2O (50 mL)와 브라인 (100 mL)으로 세척하였다. 유기물을 Na2S04로 건조하고, 얻어진 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(10/1)로 용출하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.2 g (27%)의 표제 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 168 [M+H]+
단계 G. N-[(1R,2S)-1-{[1-(1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)-1H-인다졸-5-일]옥시}-3-메틸-1-페닐부탄-2-일]-2,2-디플루오로프로판아미드의 제조
Figure pct00079
아세트산구리(II) (77 mg, 0.42 mmol)를 DCM (3 mL) 중의 피리딘 (120 mg, 1.6 mmol), N-((1R,2S)-1-(1H-인다졸-5-일옥시)-3-메틸-1-페닐부탄-2-일)-2,2-디플루오로프로판아미드 (150 mg, 0.4 mmol) 및 1-에틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일보론산 (160 mg, 1.0 mmol)의 교반된 혼합물에 실온에서 대기 중에 개방(밀봉되지 않은 바이알)하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반하였다. 이후, 고체를 여과하고 여액을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 21 mg (10%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LC/MS: m/z 509 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz; CDCl3): δ 1.01 - 1.10 (m, 6H), 1.33 - 1.46 (m, 6H), 2.46 - 2.49 (m, 1H), 4.08 - 4.15 (m, 2H), 4.36 - 4.61 (m, 1H), 5.25 - 5.28 (m, 1H), 6.68 - 6.71 (d, 1H), 7.14 - 7.40 (m, 5H), 7.47 - 7.51 (m, 3H), 7.79 - 7.83 (m, 1H), 8.02 - 8.06 (m, 2H).
실시예 24. 생물학적 평가
GRE 작용제(Agonist) 어세이
리포터 세포주(ChagoK1 18:7:2 s4/GRE)는 사람 기관지 암종 세포주, ChaGo K1 (ATCC: HTB 168)을 MMTV-GRE-LacZ 리포터 구조물로 안정하게 형질감염 (transfection)하여 구축되었다. 생성된 세포주는 LacZ 유전자 발현 유도에 의해 사람 글루코코르티코이드 리셉터(GR)에서 작용제 활성을 나타내는 화합물의 확인을 가능하게 한다. 리간드 활성화 GR은 LacZ 유전자의 프로모터에서 글루코코르티코이드 반응 인자 (GRE)에 결합하여 전사를 개시한다. 생성된 베타-갈락토시다제 활성은 발색 반응(흡광도 변화)에 의해 측정된다.
저온보존된 ChagoK1 18:7:2 s4/GRE 세포를 RPMI 배지에서 10% FBS, 1% NEAA 및 1% 소듐 피루베이트로 현탁하고 96-웰 플레이트에 50000 세포/200ul/웰로서 접종하여 37℃에서 5% CO2 및 95% 습도로 24시간 동안 배양하였다. 1 μl의 화합물을 상이한 농도로 세포에 첨가하여 다시 24시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 1회 세척하고 50 μl의 0.1% 트리톤-X로 10분 동안 실온에서 용균하였다. 40 μl의 반응 혼합물(2.5 mM MgCl2, 0.1 M β-머캡토 에탄올, 1.7 mg/ml ONPG 및 42.5 mM 인산나트륨, pH 7.5)을 각 웰에 첨가하고 37℃에서 60분 동안 유지하였다. 이후, 반응물을 100 μl의 중지 용액(300 mM 글리신, 15 mM EDTA, pH 11.3, NaOH로 조절)을 첨가하여 종료하였다. 플레이트를 420 nm에서 스펙트라맥스(SpectraMax) 판독기(Molecular Device)로 흡광도를 측정하였다.
화합물의 상대적 효능(효과 %)은 덱사메타손의 완전 작용제 효과에 기초하여 계산하였다:
효과 % = ((샘플 흡광도 - 최소(min) 흡광도) / (최대(max) 흡광도 - 최소 흡광도)) x 100
각각의 화합물에 대한 EC50, max, min 및 기울기 팩터(factor)를 계산하기 위해 농도 반응 곡선을 효과 % 대 화합물 농도를 4 매개변수 로지스틱(logistic) 방정식을 사용하여 플로팅하여 조절하였다:
y = A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)
여기서 A = min Y, B = max Y, C = log EC50 및 D = 기울기 팩터이다.
GRE 길항제(Antagonist) 어세이
리포터 세포주(ChagoK1 18:7:2 s4/GRE)는 사람 기관지 암종 세포주, ChaGo K1 (ATCC: HTB 168)을 MMTV-GRE-LacZ 리포터 구조물로 안정하게 형질감염 (transfection)하여 구축되었다. 생성된 세포주는 LacZ 유전자 발현의 감소에 의해 사람 글루코코르티코이드 리셉터(GR)에서 길항제 활성을 나타내는 화합물의 확인을 가능하게 한다. 덱사메타손 활성화 GR은 LacZ 유전자의 프로모터에서 글루코코르티코이드 반응 인자 (GRE)에 결합하여 전사를 개시한다. 화합물의 길항제 특성은 발색 반응(흡광도 변화)에 의해 덱사메타손을 사용한 사전자극(pre-stimulation)으로부터 베타-갈락토시다제 강도 감소로서 평가된다.
저온보존된 ChagoK1 18:7:2 s4/GRE 세포를 RPMI 배지에서 10% FBS, 1% NEAA 및 1% 소듐 피루베이트로 현탁하고 96-웰 플레이트에 50000 세포/200ul/웰로서 접종하여 37℃에서 5% CO2 및 95% 습도로 24시간 동안 배양하였다. 세포를 2 μl 덱사메타손 (최종 농도 70 nM)으로 4~5 hr 동안 사전자극한 후, 1 μl의 화합물을 상이한 농도로 첨가하여 다시 24 hr 동안 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 1회 세척하고 50 μl의 0.1% 트리톤-X로 10분 동안 실온에서 용균하였다. 40 μl의 반응 혼합물(2.5 mM MgCl2, 0.1 M β-머캡토 에탄올, 1.7 mg/ml ONPG 및 42.5 mM 인산나트륨, pH 7.5)을 각 웰에 첨가하고 37℃에서 60분 동안 유지하였다. 이후, 반응을 100 μl의 중지 용액(300 mM 글리신, 15 mM EDTA, pH 11.3, NaOH로 조절)을 첨가하여 종료하였다. 플레이트를 420 nm에서 스펙트라맥스(SpectraMax) 판독기(Molecular Device)로 흡광도를 측정하였다.
화합물의 상대적 효능(효과 %)은 참조 화합물 미페프리스톤(Mifepristone)(RU486)의 완전 길항제 효과에 기초하여 계산하였다:
효과 %=((샘플 흡광도 - 최소 흡광도)/(최대 흡광도 - 최소 흡광도)) x 100
각각의 화합물에 대한 IC50, max, min 및 기울기 팩터를 계산하기 위해 농도 반응 곡선을 효과 % 대 화합물 농도를 4 매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 플로팅하여 조절하였다:
y = A+(B-A)/(1+((10C)/x)D)
여기서 A = min Y, B = max Y, C = log IC50 및 D = 기울기 팩터이다.
표 1은 실시예 1~23의 화합물을 사용한 어세이 결과를 나타낸 것이다. "TA"는 GRE 작용제 어세이에서 작용제 모드, 및 GRE 길항제 어세이에서 길항제 모드로 측정된 전사활성화(transactivation)이다.
Figure pct00080
시험관 내 사람 전혈(whole blood)
화합물들과 프레드니솔론의 항염증 활성을 시험관 내에서 LPS로 자극된 전혈로부터 TNFα의 방출을 억제하는 그의 능력에 의해 측정하였다. 사람 공여자로부터 정맥혈을 수집하고 소듐 헤파린으로 항응고처리하여 멸균 폴리스티렌 둥근바닥 플레이트(Corning)에 웰 당 190 μL를 옮겼다.
화합물들을 디메틸설폭사이드(DMSO, Sigma) 중의 10 mM 저장용액으로부터 DMSO의 1/3 연속 희석으로 준비하여 3.33 mM의 최고 농도와 0.1 μM의 최저 농도를 갖는 마스터 플레이트를 제조하였다. 마스터 플레이트의 화합물을 1 μL/웰(1/200) 희석으로 혈액에 첨가하여 16.7 μM 내지 0.5 nM 범위의 최종 농도를 만들었다. 대조용 웰에는 1 μL DMSO만을 가하였고, 모든 웰의 최종 DMSO 농도는 0.5%였다. 샘플을 서서히 혼합하고 37℃의 가습 인큐베이터(95% 공기/5% CO2)에 넣어 45분 동안 인큐베이션하였다.
LPS(이.콜라이(E. coli) 혈청형 0127:B8, Sigma)를 CaCl2/MgCl2가 없는 PBS(Gibco)에 희석하여 600 μg/mL의 작업 용액을 수득하였다. 10 μL를 각 웰에 첨가하여 30 μg/mL의 최종 LPS 농도를 얻었다. 자극되지 않은 대조군은 10 μL/웰의 PBS 만을 가하였다. 샘플을 다시 서서히 혼합하고 플레이트를 밤새 18 hr 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 혈액을 700 x g로 5분 동안 원심분리하고 혈장을 제거하여 TNFα 방출 어세이 전에 -20℃로 냉동하기 위해 옮겼다.
TNFα 단백질 수준을 AlphaLISA hTNFα 키트 (Perkin Elmer)를 사용하여 제조업체의 설명서에 따라 측정하였다. 요약하면, 샘플을 실온이 되게 하여 1500 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 샘플을 1/5 (5 μL 샘플 / 20 μL AlphaLISA 완충액) 희석하였다. 동시에, TNFα의 표준곡선을 저장용액(5000-2 pg/mL)으로부터 연속 1/3 희석으로 준비하였다. 5 μL 샘플/표준곡선을 384-웰 옵티플레이트(Optiplate)™에 옮기고, 여기에 20 μL 항-인간 TNFα 수용체 비즈(beads)/비오틴화 항체 믹스를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 25 μL 스트렙타비딘 공여체 비즈를 첨가하고 플레이트를 다시 60분 동안 암실에서 실온으로 인큐베이션하였다. 샘플을 615 nm에서 680 nm의 여기 (excitation)로 엔비젼(Envision) 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 샘플 중의 TNFα를 표준곡선으로부터의 외삽에 의해 측정하여 pg/mL로서 표시하였다.
TNFα의 억제율 %은 다음 식에 의해 결정하였다:
억제율 % = (1-(A-B)/(C-B)) x 100
여기서, A는 화합물을 함유하는 LPS 자극 샘플 중의 TNFα이고, B는 자극되지 않은 샘플 중의 TNFα이며, C는 화합물이 없는 LPS 자극 샘플 중의 TNFα이다. 억제율(%)을 농도에 대해 플로팅하고, 4 매개변수 곡선 피트(Xlfit 4.1)를 사용하여 곡선을 그려 pIC50을 결정하였다.
Figure pct00081
티로신 아미노트랜스퍼라제("TAT") mRNA 발현 시험관 내 어세이
고혈당증 이벤트에 대한 시험 화합물의 영향을 사람 간세포에서 글루코코르티코이드 리셉터의 직접 조절 하에 있는 티로신 아미노트랜스퍼라제(TAT)를 코딩하는 유전자의 mRNA 발현에서의 변화를 관찰하여 평가하였다.
실험 요약
사람의 저온보존된 프라이머리 간세포(BioreclamationIVT, M00995-P lot EPB)를 24-웰 콜라겐 I-코팅 플레이트(Becton Dickinson, 354408)에 도포하였다. 세포를 시험 화합물로 밤새(18 hr) 시험하기 전에 4 hr 동안 부착을 위해 방치하였다. 세포를 모으고 전체 RNA를 RNeasy 플러스 미니 키트(Qiagen, 74136)를 사용하여 단리한 다음, 하이 커패시티 cDNA 역전사 키트(Applied Biosystems, 4368813)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 실시간 RT PCR을 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems) 7500 PCR 사이클러에서 TAT용 타크만(Taqman) 프라이머(Life technologies, Hs00356930_m1)와 참조 유전자 하이포잔틴 포스포리보실트랜스퍼라제 1(Life technologies, Hs99999909_m1)을 사용하여 수행하였다.
프로토콜
사람의 저온보존된 프라이머리 간세포를 미리 가온(37℃)된 플레이팅 배지(BioreclamationIVT, Z990003)에 옮기고 0.7 x 106 생세포 / mL로 희석하였다. 500 μL의 세포 현탁액을 콜라겐 I 코팅 24-웰 플레이트의 각 웰에 도포하고 세포를 침강 및 부착을 위해 37℃에서 4 hr 동안 방치하였다. 인큐베이션 후에, 배지를 천천히 버리고 인슐린, 글루코스, 글루타민, 피루베이트가 없고 관심 화합물, 1 μM의 프레드니솔론(DMSO에 용해)(최종 DMSO 농도 0.01%) 또는 대조용으로서 DMSO 만을 함유하는 배지(BioreclamationIVT, S00304)로 교환하였다. 이후, 플레이트를 37℃에서 추가로 18 hr 동안 인큐베이션하였다. 배지를 버리고, 전체 RNA 단리(Qiagen) 및 cDNA 합성(Applied Biosystems)을 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. 실시간 RT PCR을 타크만 시약(Life technologies)을 사용하여 7500 PCR 사이클러에서 수행하였고, TAT 유전자 발현의 Ct값을 대조용 유전자에 대해 표준화하고, 2-ΔΔCt방법을 사용하여 DMSO 대조군과 비교한 배수(fold) 변화로 나타내었다.
Figure pct00082
달리 나타내지 않는 한, 다음을 본 명세서에서 적용한다:
용어 "할로겐" 및 "할로"란 클로로, 브롬(bromine), 플루오로, 또는 요오드를 의미한다. 일부 구현예에서, 분자 중의 할로겐 원자는 클로로 또는 플루오로로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, 분자 중의 할로겐 원자는 클로로이고, 일부 구현예에서, 분자 중의 할로겐 원자는 플루오로이다.
용어 "할로"가 다른 치환체(예를 들어, 메틸 또는 메톡시)를 수식하는 경우, 다른 치환체는 하나 이상의 할로로 치환된다. 따라서, 예를 들어 "할로메틸"은 하나의 할로(예를 들어, -CFH2), 2개의 할로(예를 들어, -CF2H), 또는 3개의 할로(예를 들어, -CF3)로 치환된 메틸을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"이란 정통한 의학적 판단에 따라 사용하기에 적절한 잔기(예를 들어, 염, 투여 형태 또는 첨가제)를 특성화하는데 사용된다. 일반적으로, 약학적으로 허용 가능한 잔기는 이 잔기가 가질 수 있는 임의의 유해한 효과를 능가하는 하나 이상의 이점을 갖는다. 유해한 효과는, 예를 들어 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 및 다른 문제 및 합병증을 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "억제제" 및 "길항제"는 임의의 수단에 의해 작용제에 의한 반응의 생성으로 이어지는 형질도입 경로를 부분적으로 또는 완전하게 차단하는 화합물을 의미한다. 작용제는 완전 또는 부분 작용제일 수 있다.
용어 "장애"는, 달리 언급되지 않는 한, 글루코코르티코이드 리셉터 활성과 연관된 임의의 상태 또는 질환을 의미한다.
단수로 작성된 대상은 또한 복수를 포함할 수 있다. 예를 들어, 부정관사 ("a" 및 "an")는 하나, 또는 하나 초과를 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 "포함하는(including)"이란 단어는 배타적이기보다는 포괄적으로 해석되어야 한다. 따라서, "포함하는"이란 단어 다음의 임의의 리스트는 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다.
본원(청구범위 포함)에서 "이루어진다(comprise)", "구성한다", 및 "이루어지는"이란 단어는 배타적이기보다는 포괄적으로 해석되어야 한다. 이러한 해석은 이 용어들이 미국 특허법 하에 주어지는 해석과 동일한 것임을 의도한다.
용어 "BnOH"는 벤질 알코올을 의미한다.
용어 "boc"는 tert-부틸옥시카보닐을 의미한다.
용어 "CDI"는 1,1'-카보닐디이미다졸을 의미한다.
용어 "CO2"는 이산화탄소를 의미한다.
용어 "DBU"는 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀을 의미한다.
용어 "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.
용어 "DIPEA"는 디이소프로필에틸아민을 의미한다.
용어 "DMF"는 디메틸포름아미드를 의미한다.
용어 "dppf"는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센을 의미한다.
용어 "DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 의미한다.
용어 "ESI"는 전자분무 이온화를 의미한다.
용어 "EtOH"는 에탄올을 의미한다.
용어 "GC"는 글루코코르티코이드를 의미한다.
용어 "GRE"는 글루코코르티코이드 반응 인자를 의미한다.
용어 "GR"은 글루코코르티코이드 리셉터를 의미한다.
용어 "1HNMR"은 프로톤 핵자기공명을 의미한다.
용어 "HATU"는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 의미한다.
용어 "HCl"은 염산을 의미한다.
용어 "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
용어 "hr"은 시간을 의미한다.
용어 "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼 검출을 의미한다.
용어 "m/z"는 질량 대 전하 비율을 의미한다.
용어 "Me"는 메틸을 의미한다.
용어 "MeI"는 요오드화메틸을 의미한다.
용어 "MeOH"는 메탄올을 의미한다.
용어 "min"은 분을 의미한다.
용어 "MS"는 질량 스펙트럼을 의미한다.
용어 "MsCl"은 메탄설포닐 클로라이드를 의미한다.
용어 "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 의미한다.
용어 "N2"는 질소 가스를 의미한다.
용어 "NMR"은 핵자기공명을 의미한다.
용어 "NsCl"은 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드를 의미한다.
용어 "(PinB)2"는 비스(피나콜라토)디보론을 의미한다.
용어 "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미한다.
용어 "SGRM"은 글루코코르티코이드 리셉터를 조절하는(즉, 글루코코르티코이드 리셉터의 부분적 또는 완전한 작용제, 부분적 또는 완전한 길항제이거나 부분적 작용제 및 부분적 길항제 둘 다인) 비스테로이드성 화합물을 의미한다.
용어 "TBAF"는 tetra-n-부틸암모늄 플루오라이드를 의미한다.
용어 "TBDMSCl"은 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 의미한다.
용어 "TBTU"는 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트를 의미한다.
용어 "TEA"는 트리에틸아민을 의미한다.
용어 "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미한다.
용어 "TFAA"는 트리플루오로아세트산 무수물을 의미한다.
위의 상세한 설명은 단지 당업자들에게 본 명세서, 그의 원리 및 그의 실제 적용을 알리고자 하는 것으로, 따라서 당업자들은 본 명세서를 그의 다양한 형태로 적합화하고 적용할 수 있는데, 왜냐하면 이들은 특정한 용도의 요건에 최대한 적합할 수 있기 때문이다. 따라서, 본 명세서는 위의 구현예로 제한되지 않으며, 다양하게 변형될 수 있다.

Claims (28)

  1. 구조적으로 화학식 I에 상응하는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00083

    (R1은 할로, 메틸 및 할로메틸로부터 선택되고;
    각각의 R2는 독립적으로 선택된 할로이고;
    R3A, R3B 및 R3C 각각은 독립적으로 H, 할로, 할로메틸 및 할로메톡시로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로 및 메틸로부터 선택되며;
    R5는 메틸 및 에틸로부터 선택됨)
  2. 제1항에 있어서, 구조적으로 화학식 IA에 상응하는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
    [화학식 IA]
    Figure pct00084
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 메틸인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 플루오로인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 플루오로인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3A, R3B 및 R3C 중 적어도 하나가 H인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, R3A, R3B 및 R3C 중 하나가 H이고; R3A, R3B 및 R3C 중 남아있는 2개가 각각 독립적으로 H, F, Cl, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  8. 제6항에 있어서, R3A, R3B 및 R3C 중 하나가 H이고; R3A, R3B 및 R3C 중 남아있는 2개가 각각 독립적으로 H, 및 할로로부터 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3B가 H인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3A 및 R3B가 각각 H인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3A 및 R3C가 각각 H인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3A, R3B 및 R3C가 각각 H인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  15. 제1항에 있어서, 다음에서 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091
    및
    Figure pct00092
  16. 제1항에 있어서, 다음 화학식인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure pct00093
  17. 제16항에 있어서, 다음 화학식인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure pct00094
  18. 제1항에 있어서, 다음 화학식인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure pct00095
  19. 제18항에 있어서, 다음 화학식인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure pct00096
  20. 제1항에 있어서, 다음 화학식인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure pct00097
  21. 제20항에 있어서, 다음 화학식인 것인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    Figure pct00098
  22. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  23. 류마티스 관절염을 치료하는 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 비-염(non-salt) 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료학적 유효량과 첨가제를 포함하는 약학 조성물.
  27. 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 용도.
  28. 포유동물에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염의 치료가 필요한 포유동물에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법.
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