CN101006087B

CN101006087B - 作为p38MAP激酶抑制剂的三唑并吡啶基硫烷基衍生物

Info

Publication number: CN101006087B
Application number: CN2005800274566A
Authority: CN
Inventors: J·P·玛希亚斯; D·S·米兰; R·A·鲁斯外特; C·菲利普斯
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd; Pfizer Inc
Priority date: 2004-08-12
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2010-09-29
Anticipated expiration: 2025-08-09
Also published as: NI200700039A; ZA200700923B; UA93032C2; TWI295926B; RS50642B; CN101006087A; TW200610529A; ME01360B; PE20060618A1; GB0418015D0

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(包括水合物)：

Description

作为p38 MAP激酶抑制剂的三唑并吡啶基硫烷基衍生物

技术领域

本发明涉及三唑并吡啶基硫烷基衍生物。更具体地说，本发明涉及吡唑基-[(三唑并吡啶基硫烷基)-苄基]-脲衍生物并涉及制备该衍生物的方法、用于制备该衍生物的中间体、含有该衍生物的组合物以及该衍生物的用途。

背景技术

本发明的三唑并吡啶基硫烷基衍生物是p38促分裂原活化蛋白质激酶(“p38 MAPK”、“p38激酶”或“p38”)(尤其是，p38α激酶)的抑制剂，并且为肿瘤坏死因子(“TNF”)产生，尤其是TNFα的抑制剂。它们具有多种治疗应用，尤其用于治疗变应性及非变应性气道疾病，更特别用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，诸如，慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

促分裂原活化蛋白质激酶(MAP)构成了一家族脯氨酸导引的丝氨酸/苏氨酸激酶(它们通过双重磷酸化，将它们的底物活化)。该激酶由各式各样的信号，包括营养及渗透压应激、紫外光、生长因子、内毒素、以及炎性细胞因子)活化。该p38 MAP激酶组是MAP家族的各种同种型，包括：p38α、p38β和p38γ。这些激酶负责将转录因子(例如，ATF2、CHOP和MEF2C)，以及其它的激酶(例如，MAPKAP-2及MAPKAP-3)磷酸化及活化。p38同种型被细菌脂多糖、物理性及化学应激以及促炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子(“TNF”)及白介素-1(“IL-1”))活化。p38磷酸化的产物介导炎性细胞因子(包括TNF)的产生。

TNF是一种主要由活化的单核细胞及巨噬细胞产生的细胞因子。TNF(尤其是TNF-α)的过度或未调节产生参与介导多种疾病，并且认为TNF可导致或促进一般性炎症的效应。

IL-8是另一种促炎性细胞因子，其由单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞及角质细胞产生。此细胞因子与包括炎症的病况有关。IL-1由活化的单核细胞及巨噬细胞产生，并且参与炎性反应。IL-1在许多病理生理学反应(包括类风湿性关节炎、发热和骨吸收的减少)中起作用。

TNF、IL-1和IL-8影响范围广泛的细胞及组织，并且为范围广泛的多种病况的重要炎性介导物。抑制p38激酶的化合物将抑制人类单核细胞内的IL-1、IL-8及TNF的合成。

p38激酶抑制剂是本领域技术人员所熟知的。J.Med.Chem.2002，45，2994-3008公开了某些作为p38激酶的抑制剂的吡唑脲化合物。国际专利申请PCT/IB02/00424(WO 02/072579)公开了作为MAP激酶(优选p38激酶)的抑制剂的三唑并吡啶类。

国际专利申请PCT IB2004/000363(WO 2004/072072)(公开日：2004年8月26日)公开了可用作为治疗某些疾病的抗炎化合物的三唑并吡啶类。此申请以其整体并入本文作为参考。

发明内容

本发明的化合物潜在地适用于治疗广范围的障碍。除了治疗阻塞性或炎性气道疾病之外，认为本发明的化合物还可用于治疗TNF/p38介导的疾病，例如：哮喘、慢性或急性支气管缩小、支气管炎、急性肺损伤及支气管扩张、一般性炎症(例如炎性肠疾病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维变性疾病、肺障碍及疾病(例如，氧过多肺泡损伤)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤及充血性心脏衰竭、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、肾再灌注损伤、脑水肿、神经创伤以及脑创伤、神经变性障碍、中枢神经系统障碍、肝疾病及肾炎、胃肠病况、溃疡疾病、眼疾病、眼科病况、青光眼、眼睛组织的急性损伤以及眼创伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤有关的病况、因为感染引起的肌痛、流行性感冒、内毒素性休克、毒素休克综合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多发性硬化、牛皮癣、女性生殖系统的障碍、病理(但非恶性)病况(例如，血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨的无血管坏死)、良性及恶性肿瘤/赘瘤形成(包括癌症、白血病、淋巴瘤)、系统性红斑性狼疮(SLE)、血管生成(包括赘瘤形成)、出血、凝固、辐射损伤和/或转移。活性TNF的慢性释放可造成恶病质及厌食，并且TNF可以致命。

TNF亦涉及感染性疾病。这些疾病包括，例如，疟疾、分枝杆菌感染及脑膜炎。这些感染性疾病亦包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和疱疹病毒(包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、非洲淋巴瘤病毒、人类疱疹病毒6(HHV-6)、人类疱疹病毒7(HHV-7)、人类疱疹病毒8(HHV-8))；假性狂犬病及鼻气管炎等。

优选的用途为阻塞性或炎性气道疾病的治疗。使用本发明的化合物，可潜在地治疗所有类型的阻塞性或炎性气道疾病，尤其是选自下列的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸性肺炎；COPD；包括慢性支气管炎、肺气肿或与COPD有关或无关的呼吸困难的COPD；以不可逆的进行性气道阻塞为特征的COPD；成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；因其它药物治疗所发生的气道反应过度的恶化；以及与肺动脉高血压有关的气道疾病。

存在提供新颖TNF抑制剂/p38激酶抑制剂(它们是良好的药物候选物)的需求。优选地，该新颖的TNF抑制剂/p38激酶抑制剂显示出良好的效力、对于其相关的蛋白质激酶的高水平选择性、具有特别适用于经由吸入途径来提供有效治疗的性质、适用于治疗变应性及非变应性气道疾病(尤其是阻塞性或炎性气道疾病)、不具有毒性且证实副作用少、具有适于吸入给药的物理性质、以稳定且非吸湿性的物理形式存在和/或易于被配制。

根据本发明的一个方面，提供式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(包括水合物)，

其中：

R¹是CH₃、S(O)_pCH₃、S(O)_pCH₂CH₃、CH₂CH₃、H或CH₂S(O)_pCH₃；

R^1a是CH₃或CH₂CH₃，其中CH₃及CH₂CH₃各自任选被一个或多个羟基取代基取代；

R²是杂芳基、杂环基、芳基或碳环基；

R³是杂芳基、杂环基、芳基、碳环基或R⁷；

R⁷是(C₁-C₆)烷基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：OH、卤素、NR⁵R⁶、(C₁-C₆)烷氧基、-S(O)_p(C₁-C₆)烷基、CO₂H、CONR⁵R⁶、杂芳基、杂环基、芳基、碳环基、芳基氧基、碳环基氧基、杂芳基氧基以及杂环基氧基；

p是0、1或2；

R⁵及R⁶各自独立地选自H及(C₁-C₄)烷基，该(C₁-C₄)烷基任选被一个或多个独立地选自OH及卤素的取代基取代；

或R⁵及R⁶与它们所连接的氮一起形成哌嗪基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基，(该哌嗪基、哌啶基、吗啉基及吡咯烷基各自任选被一个或多个OH取代)；

各“芳基”独立地意指苯基或萘基，该苯基或萘基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-CO₂H、OH、CONR⁵R⁶、NR⁵R⁶、R⁸及R⁹，并且优选，该苯基或萘基任选被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-CO₂H、OH、CONR⁵R⁶、R⁸及R⁹的取代基取代；

各R⁸独立地选自(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、-CO₂(C₁-C₆)烷基、-S(O)_p(C₁-C₆)烷基、-CO(C₁-C₆)烷基及(C₃-C₇)环烷基；

各R⁸任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：

(C₁-C₆)烷氧基(任选被一个或多个独立地选自OH、卤素、CO₂H、CONR⁵R⁶及NR⁵R⁶的取代基取代)，

-S(O)_p(C₁-C₆)烷基(任选被一个或多个独立地选自OH、卤素、CO₂H、CONR⁵R⁶及NR⁵R⁶的取代基取代)，

OH，

卤素，

NR⁵R⁶，

CO₂H，

CONR⁵R⁶，及

R⁹；

各R⁹是杂芳基²、杂环基²、芳基²、碳环基²、芳基²氧基、碳环基²氧基、杂芳基²氧基或杂环基²氧基；

“芳基²”意指苯基或萘基，该苯基或萘基任选被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-CO₂H、OH、NR⁵R⁶及CONR⁵R⁶的取代基取代，并且优选，该苯基或萘基任选被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-CO₂H、OH及CONR⁵R⁶的取代基取代；

“碳环基”意指单或双环的、饱和或部分不饱和的含有3至10个环碳原子的环系统，其任选被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-CO₂H、OH、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶、R⁸及R⁹的取代基取代，并且优选，其任选被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-CO₂H、OH、CONR⁵R⁶、R⁸及R⁹的取代基取代；

“碳环基²”意指单或双环的、饱和或部分不饱和的含有3至10个环碳原子的环系统，其任选被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-CO₂H、NR⁵R⁶、OH及CONR⁵R⁶的取代基取代，并且优选，其任选被一个或多个选自卤素、-CN、-CO₂H、OH及CONR⁵R⁶的取代基取代，

“碳环基”及“碳环基²”的例子为基团例如：茚满基、茚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基及四氢萘基；

各“杂环基”及“杂环基²”独立地意指3-至10-元的、饱和或部分不饱和的、单或双环的含有1、2、3或4个独立地选自N、O及S的杂原子的基团；“杂环基”及“杂环基²”的例子为基团例如：四氢呋喃、四氢苯硫基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1，4-二烷基、1，4-氧杂硫杂环己烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、哌嗪基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、二氢吲哚基以及二氢苯并呋喃基；

各“杂芳基”以及各“杂芳基²”独立意指5至10元的、单环或双环的包含1、2、3或4个独立地选自N、O及S的杂原子(其中，环S原子的总数不超过1，并且环O原子的总数不超过1)的芳族基团，并且包括下列基团：

吡咯基、呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、异

唑基、

唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基、1-硫杂-2，3-二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、异吲哚基、嘌呤基、吲哚啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1-2，b]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔嗪基、1，6-萘啶基、1，7-萘啶基、1，8-萘啶基、1，5-萘啶基、2，6-萘啶基、2，7-萘啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基；

各“杂环基”及各“杂芳基”基团独立地在一个或多个环碳原子上任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-CO₂H、OH、NR⁵R⁶、CONR⁵R⁶、R⁸及R⁹，并且优选，在一个或多个环碳原子上任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-CO₂H、OH、CONR⁵R⁶、R⁸及R⁹，并且在一个或多个环氮原子上任选被一个或多个独立地选自H及(C₁-C₆)烷基的取代基取代；

各“杂环基²”及各“杂芳基²”基团独立地在一个或多个环碳原子上任选一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-CO₂H、NR⁵R⁶、OH及CONR⁵R⁶，并且优选，在一个或多个环碳原子上任选被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-CO₂H、OH及CONR⁵R⁶的取代基取代，并且在一个或多个环氮原子任选被一个或多个独立地选自H及(C₁-C₆)烷基的取代基取代。

“烷基”及“烷氧基”基团(包括并入该部分的基团)可为直链或支链的(在碳原子数可容许的情况下)。“(C₁-C₄)烷基”或“C₁-C₆烷基”表示直链或支链的分别含有1至4或1至6个碳原子的基团。这亦适用于当它们带有取代基或以其它基团的取代基的形式存在的情况，例如，在(C₁-C₆)烷氧基基团、-CO₂(C₁-C₆)烷基基团、-CO(C₁-C₆)烷基基团或-S(O)_p(C₁-C₆)烷基基团的情况下。适当的(C₁-C₄)烷基或(C₁-C₆)烷基基团的例子有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及己基。适当的(C₁-C₆)烷氧基基团的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。

“卤素”或“卤代”是指卤素原子，选自氟、氯和溴。

应当理解，再本文中所有提到“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”或“(治疗treating)”时，它们都包括治愈、减轻和/或预防性治疗。

在本文中所用到的“本发明的化合物”或“本发明化合物”是指式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，并且包括如下文所定义的该化合物的所有多晶型物及晶体习性、其前药及异构体(包括旋光、几何及互变异构体)和它们的混合物，以及经同位素标记的式I化合物的化合物。

现已发现，式(I)化合物为p38抑制剂/TNF产生的抑制剂，特别适用于治疗TNF介导的和/或p38介导的疾病、障碍或病况，并且特别适用于经由吸入途径给药。

本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(包括水合物)，其中：

R¹是CH₃、SCH₃、SCH₂CH₃、CH₂CH₃、H或CH₂SCH₃；

R^1a是CH₃或CH₂CH₃；

并且其中，

R²、R³、R⁷、p、R⁵、R⁶、“芳基”、R⁸、R⁹、“芳基²”、“碳环基”、“碳环基²”、“杂环基”、“杂环基²”、“杂芳基”及“杂芳基²”是如前文所定义。

优选，R¹是CH₃、SCH₃、SCH₂CH₃或CH₂SCH₃，并且优选，R¹示CH₃或SCH₃。

在另一个可替代的实施方案中，优选R¹是CH₃、SCH₃、CH₂CH₃或CH₂SCH₃，并且优选，R¹是CH₃、CH₂CH₃或CH₂SCH₃。

优选R^1a是CH₃。

优选地，R²吡啶基、四氢萘基或芳基，该吡啶基、四氢萘基及芳基各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：

卤素，

-CN，

-CO₂H，

OH，

CONR⁵R⁶，

(C₁-C₆)烷基(该(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个独立地选自OH、NR⁵R⁶、芳基²及卤素的取代基取代)，

-S(O)_p(C₁-C₆)烷基(该-S(O)_p(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个独立地选自OH、芳基²及卤素的取代基取代)，

(C₁-C₆)烷氧基(该(C₁-C₆)烷氧基任选被一个或多个独立地选自OH、芳基²及卤素的取代基取代)，

-CO₂(C₁-C₆)烷基(该-CO₂(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个独立地选自OH、芳基²及卤素的取代基取代)，

(C₃-C₇)环烷基(该(C₃-C₇)环烷基任选被一个或多个独立地选自OH及卤素的取代基取代)，

吡啶基，以及

芳基²。

更优选，R²是：

3-吡啶基(任选被一个或多个独立地选自OH、-S(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、CF₃及卤素的取代基取代)，

或

苯基(任选被一个或多个独立地选自(C₁-C₆)烷基、OH、-S(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、CN、CF₃及卤素的取代基取代)。

又更优选，R²是苯基(任选被一个或多个独立地选自甲基、乙基、OH、CN、CF₃、Cl、F、-SCH₃及-OCH₃的取代基取代)。

甚至更优选，R²是3-羟基苯基、4-羟基苯基、苯基、3，4-二氯苯基、4-甲苯基、3-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲苯基、3-甲苯基或4-羟基-3-氯苯基。

在可替代的实施方案中，R²优选为吡啶基或芳基，

该吡啶基及芳基各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：

卤素，

-CN，

-CO₂H，

OH，

CONR⁵R⁶，

(C₁-C₆)烷基(该(C₁-C₆)烷基任选被-个或多个独立地选自OH、NR⁵R⁶及卤素的取代基取代)，

(C₁-C₆)烷氧基(该(C₁-C₆)烷氧基任选被一个或多个独立地选自OH、CO₂H、芳基²及卤素的取代基取代)。

更优选，R²是：

3-吡啶基(任选被一个或多个独立地选自OH、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基及CF₃的取代基取代)，或是

苯基(任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：(C₁-C₆)烷基、OH、-S(C₁-C₆)烷基(其中该-S(C₁-C₆)烷基任选被OH取代)、(C₁-C₆)烷氧基(其中该(C₁-C₆)烷氧基任选被OH取代)、CN、CF₃及卤素)。

甚至更优选，R²是苯基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：(C₁-C₄)烷基、OH、-S(C₁-C₄)烷基(其中该-S(C₁-C₄)烷基任选被OH取代)、(C₁-C₄)烷氧基(其中该(C₁-C₄)烷氧基任选被OH取代)、CN、CF₃及卤素。

还更优选，R²是苯基(任选被一个或多个独立地选自甲基、乙基、OH、CN、CF₃、Cl、F及-OCH₂CH₂OH的取代基取代)。

还甚至更优选，R²是被一个或二个独立地选自下列的取代基取代的苯基：OH、Cl、CN、甲基及-OCH₂CH₂OH。

优选，当R²是被取代的苯基时，该取代是在该苯基的3-和/或4-位上。

在另一个优选的实施方案中，当R²是被羟基乙氧基取代基取代的苯基时，该羟基乙氧基取代基是在苯基的3(间)位上。

在本发明的特别优选的实施方案中，R²是根据本文的任意实施方案或优选方案的被取代的苯基，其中R²苯基被至少一个羟基取代基，或至少一个羟基乙氧基取代基取代，更优选，经至少一个羟基取代基取代。

在本发明的优选实施方案中，R²是被下列取代基取代的苯基：

3-氯及4-羟基、3-氰基及4-羟基、3-羟基、4-羟基、3-羟基乙氧基、3-羟基及4-氯或3-羟基及4-氰基。

在另一个实施方案中，R²优选为3-羟基苯基、4-羟基苯基、苯基、4-甲苯基、3-甲苯基、-OCH₂CH₂OH或4-羟基-3-氯苯基。

优选地，R³为吡啶基或芳基，其中该吡啶基及芳基各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：

卤素，

-CN，

-CO₂H，

OH，

CONR⁵R⁶，

吡啶基，以及

芳基²，

或者，可取而代之地，R³优选为(C₁-C₆)烷基，其任选被一个或多个独立地选自OH、卤素及(C₁-C₆)烷氧基的取代基取代。

更优选，R³是芳基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：

卤素，

OH，

(C₁-C₆)烷基(该(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个独立地选自OH及卤素的取代基取代)，

(C₁-C₆)烷氧基(该(C₁-C₆)烷氧基任选被一个或多个独立地选自OH及卤素的取代基取代)，

或R³是(C₁-C₆)烷基。

甚至更优选，R³是苯基(任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：Cl、F、OH、甲基、乙基、异丙基、CF₃、甲氧基、乙氧基(该甲氧基及乙氧基各自任选被OH取代)，

或R³是异丙基。

在可替代的实施方案中，R³优选为吡啶基或芳基，其中该吡啶基及芳基各自任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：

卤素，

-CN，

-CO₂H，

OH，

CONR⁵R⁶，

或者，可取而代之地，R³优选为(C₁-C₆)烷基，其任选被一个或多个独立地选自OH、卤素和(C₁-C₆)烷氧基的取代基取代。

卤素，

OH，

CN，

-S-(C₁-C₆)烷基(该-S-(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个独立地选自OH及卤素的取代基取代)，

或R³是(C₁-C₆)烷基。

甚至更优选，R³是苯基(任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：CN、Cl、F、OH、甲基、乙基、异丙基、CF₃、-S-(C₁-C₄)烷基(该-S-(C₁-C₄)烷基任选被OH取代)、甲氧基、乙氧基(该乙氧基任选被OH取代)，

或R³是异丙基。

还甚至更优选的是，R³是被一个或两个独立地选自下列的取代基取代的苯基：Cl、F、CN、OH、-S-甲基、OCH₃、-SCH₂CH₂OH及-OCH₂CH₂OH。

在本发明的特别优选的实施方案中，R³是根据本文的任何实施方案或优选方案的经取代的苯基，其中R³苯基被至少一个羟基取代基或被至少一个羟基乙氧基取代基取代，更优选，被至少一个羟基取代基取代。

在本发明的另一个特别优选的实施方案中，R³是被下列取代基取代的苯基：

2-羟基及5-氯，

2-羟基及3-氯，

3-羟基及2-氯，

5-羟基及2-氯，

3-氰基及4-羟基，

2-羟基，或

2-OCH₂CH₂OH。

优选的是，当R³是被取代的苯基且至少一个取代基为-S-(C₁-C₆)烷基、-S-(C₁-C₄)烷基或-SCH₂CH₂OH时，该-S-(C₁-C₆)烷基、-S-(C₁-C₄)烷基或-SCH₂CH₂OH是出现在该苯基的邻位(2-位)上。

优选的是，R³是被至少一个独立地选自-S-甲基及-SCH₂CH₂OH的取代基取代的苯基，其中该-S-甲基或-SCH₂CH₂OH是出现在该苯基的邻位(2-位)上。

优选地，R⁵及R⁶独立地选自H、甲基及乙基。

优选地，“芳基”及“芳基²”是苯基(任选被一个或多个独立地选自卤素、-CN、OH及R⁸的取代基取代)。

优选地，R⁸为(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基或(C₃-C₇)环烷基(各(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基及(C₃-C₇)环烷基任选被一个或多个独立地选自OH及卤素的取代基取代)。

更优选的R⁸基团是CF₃、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、-OCH₂CH₂OH、-SCH₂CH₂OH、S-甲基及环丙基。

优选地，p是0。

优选地，R⁹是杂芳基²、杂环基²、芳基²、芳基²氧基或杂芳基²氧基；

更优选的是，R⁹是杂芳基²或芳基²。

甚至更优选的是，R⁹是吡啶基或苯基(该吡啶基或苯基任选被一个或多个OH或卤素取代)。

甚至更优选的是，R⁹是苯基。

本发明的另一特别优选的实施方案是根据本文的任一实施方案或优选方案的式(I)化合物，其中R²及R³中至少一个为被取代的苯基，其中该被取代的苯基被至少一个羟基取代基或至少一个羟基乙氧基取代基取代，更优选的是，被至少一个羟基取代基取代。

优选地，“碳环基”及“碳环基²”各自独立地选自环丙基、环丁基、环戊基及环己基(该环丙基、环丁基、环戊基及环己基各自任选被一个或多个OH取代)。

优选地，“杂环基”及“杂环基²”各自独立地选自吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、1，4-二噻烷基及哌嗪基(该吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、1，4-二噻烷基及哌嗪基各自任选被一个或多个OH取代)。

优选地，“杂芳基”及“杂芳基²”各自独立地选自吡唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、异喹啉基以及吡嗪基(该吡唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、异喹啉基以及吡嗪基各自任选被一或多个OH取代)。

更优选的是，“杂芳基”为吡啶基或异喹啉基，各自任选被一个或多个OH取代。

根据本发明的另一个实施方案，优选的化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(包括水合物)，其中：

R¹是CH₃、SCH₃、CH₂CH₃或CH₂SCH₃；

R^1a是CH₃；

R²是吡啶基、异喹啉基或苯基，该苯基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：SCH₃、Cl、F、Br、乙基、甲基、甲氧基、OH、苄氧基、CF₃、CO₂H、CO₂Et、CN、-OCO₂H、羟基乙氧基和-C(O)NHCH₃；并且

R³是异丙基或苯基，该苯基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：Cl、OH、F、苄氧基、甲氧基、羟基乙氧基、异丙基、甲基、乙基、SCH₃、CO₂H、羟基乙硫基及CN。

根据本发明的另一个实施方案，优选的化合物为式(I)化合物、其药学上可接受的盐和/或溶剂合物(包括水合物)，其中：

R¹是CH₃、SCH₃或CH₂SCH₃；

R^1a是CH₃；

R²是苯基，该苯基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：SCH₃、Cl、OH、CN及羟基乙氧基；并且

R³是异丙基或苯基，该苯基任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：Cl、OH、羟基乙氧基、SCH₃、羟基乙硫基以及CN。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)的化合物，其中各个R¹、R^1a、R²及R³取代基独立地选自本文所述的任何优选的或其它实施方案(包括所述优选或其它实施方案的任何组合)中所定义的取代基。

优选的化合物组是它们的各取代基如下文实施例中所详述的那些。

优选地，式(I)的化合物选自下文实施例所详述的化合物。

优选的化合物组的是它们的各取代基如下文清单¹所列出的那些。

优选地，式(I)的化合物选自下列清单¹：

清单¹：

N-{3-叔丁基-1-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{3-叔丁基-1-[3-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

4-(3-叔丁基-5-{[({2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}氨基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯，

3-(3-叔丁基-5-{[({2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}氨基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酸乙酯，

N-[3-叔丁基-1-(4-氰苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氰苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-甲氧基-3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-苯基-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-苯基-1H-吡唑-5-基}脲，

N-{1-[2-(苄氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(4-氯苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲，

N-[2-({3-[2-(苄氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]脲，

N-[2-({3-[2-(苄氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-{1-(4-氯苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲，

N-[2-({3-[2-(苄氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-羟基-3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-苯基-1H-吡唑-5-基}脲，

N-{1-(4-氯苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲，

3-(3-叔丁基-5-{3-[2-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基硫烷基)苄基]脲基}吡唑-1-基)苯甲酸，

4-(3-叔丁基-5-{[({2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}氨基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酸，

N-[3-叔丁基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-(3-叔丁基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基}脲，

N-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲，

N-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲，

N-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲，

N-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-苯基-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-苯基-1H-吡唑-5-基}脲，

N-[3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-]-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(4-氯苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-乙苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-乙苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(3-乙苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{3-叔丁基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{3-叔丁基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲，

N-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲，

N-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲，

N-{3-叔丁基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{3-叔丁基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲，

N-{1-(4-环丙基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(4-环丙基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(4-环丙基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(3-环丙基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(3-环丙基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-环丙基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(3-环丙基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(3，5-二甲苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(3，5-二甲苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(3，5-二甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(3，5-二甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(3，5-二甲苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(4-羟基-3-甲苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-羟基-3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(4-羟基-3-甲苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基-4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(3-羟基-4-甲苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基-4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(3-羟基-4-甲苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-乙基-3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(4-乙基-3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-乙基-3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(4-乙基-3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-(2-{[3-(2-氯-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲，

N-(2-{[3-(2-氯-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲，

N-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(甲基亚磺酰基)苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-[1，1-二甲基-2-(甲基亚磺酰基)乙基]-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

以及

N-{1-(3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

以及它们的盐和/或溶剂合物。

式(I)化合物的药学上可接受的盐包括它们的酸加成及碱盐。

适当的酸加成盐是由形成无毒性盐的酸类所形成的。范例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙烷二磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐、环己氨磺酸盐、单宁酸盐、吡咯谷氨酸盐、昔萘酸盐(1-羟基萘-2-甲酸盐)及三氟乙酸盐。

适当的碱盐是由形成无毒性盐的碱类所形成的。范例包括铝盐、精氨酸盐、二苄基乙二胺盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、N-甲基葡萄糖胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、三羟甲基氨基甲烷盐及锌盐。

亦可形成酸类及碱类的半盐，例如，半硫酸盐及半钙盐。

有关适当的盐的综述，可参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutucal Sakts：Properties，Selection，and Use，(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。

式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过下列三种方法中的一种或多种方法制备而得：

(i)通过使式(I)化合物与所要的酸或碱反应；

(ii)通过使用所要的酸或碱，从式(I)化合物的适当前体去除酸或碱不稳定的保护基，或通过使适当的环状前体，例如，内酯或内酰胺开环；

(iii)通过与适合的酸或碱反应或是借助适当的离子交换柱，将式(I)化合物的一种盐转化为另一种盐。

前述三种反应通常都是在溶液中进行的。所得到的盐会沉淀析出且通过过滤来收集或是可通过溶剂的蒸发而回收。所得到的盐的离子化程度可在完全离子化至几乎未离子化之间变动。

本发明的化合物既可以未溶剂化的形式，亦可以溶剂化的形式存在。本文使用术语“溶剂合物”来叙述分子络合物，其包含本发明的化合物以及化学计算量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如，乙醇。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。

本发明的范围还包括络合物，例如，笼形物、药物-宿主包合络合物(其中，与前述溶剂合物成对比的是，该药物及宿主是以化学计算量或非化学计算量存在的)。本发明的范围还包括了含有二种或更多种呈化学计算量或非化计算量的有机和/或无机成分的药物的络合物。所得到的络合物可离子化、部分离子化或非离子化。有关这类络合物的综述，可参见Haleblian的J Pharm Sci，64(8)，1269-1288(August1975)。

在下文中，所有论及式(I)化合物皆包括其盐、溶剂合物、水合物以及络合物以及其盐的溶剂合物与络合物。

本发明的化合物包括前文所定义的式(I)化合物，包括下文所定义的其所有多晶型物及晶体习性、其前药及异构体(包括旋光异构体、几何异构体及互变异构体)以及经同位素标记的式(I)化合物。

如所显示的，式(I)化合物的所谓‘前药’亦包括在本发明的范围内。因此，本身仅具有少许或不具有药理活性的某些式(I)化合物的衍生物在给药至身体中或其上时，可通过，例如，水解裂解反应，转化为具有所要的活性的式(1)化合物。这类衍生物称作为‘前药’。有关前药的用途的进一步信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)。

根据本发明的前药可通过，例如，用本领域技术人员已知的称作为‘前部分(pro-moieties)’的某些部分(例如，H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)中所描述的)，来取代式(I)化合物中所存在的适当官能度而制备。

根据本发明的前药的若干范例包括：

(i)式(I)化合物的酯(当式(I)化合物含有羧酸官能度(-COOH)时)，例如，其中式(I)化合物的羧酸官能度的氢被(C₁-C₈)烷基取代的化合物；

(ii)式(I)化合物的醚(当式(I)化合物含有醇官能度(-OH)时)，例如，其中式(I)化合物的醇官能度的氢被(C₁-C₆)烷酰氧甲基取代的化合物；以及

(iii)式(I)化合物的酰胺(当式(I)化合物含有伯或仲氨基官能度(-NH₂或-NHR，其中R≠H)时)，例如，视情况而定，其中式(I)化合物的氨基官能度的一个或二个氢被(C₁-C₁₀)烷酰基取代的化合物。

根据前述范例的取代基的进一步范例以及其它前药类型的范例可见于前述参考文献。

此外，某些式(I)化合物本身可作为其它式(I)化合物的前药。

式(I)化合物的代谢产物，亦即，在给药后于活体内形成的化合物，亦包括在本发明的范围内。根据本发明的若干代谢产物的范例包括有：

(i)当式(I)化合物含有(C₁-C₆)烷基时，其羟基(C₁-C₆)烷基衍生物。例如，当式(I)化合物含有甲基时，其羟甲基衍生物(-CH₃→-CH₂OH)；

(ii)当式(I)化合物含有烷氧基时，其羟基衍生物(-OR→-OH)；

(iii)当式(I)化合物含有叔氨基时，其仲氨基衍生物(-NR⁵R⁶→-NHR⁵或-NHR⁶)；

(iv)当式(I)化合物含有仲氨基时，其伯衍生物(-NHR⁵→-NH₂)；

(v)当式(I)化合物含有苯基部分时，其酚衍生物(-Ph→-PhOH)；

(vi)当式(I)化合物含有酰胺基团时，其羧酸衍生物(-CONH₂→COOH)；以及

(vii)当式(I)化合物含有S-(C₁-C₆)烷基时，其S(O)(C₁-C₆)烷基衍生物。例如，当式(I)化合物含有S-甲基基团时，其S(O)甲基衍生物，而当式(I)化合物含有烷基-S-烷基基团时，其烷基-S(O)-烷基衍生物。

在本发明的另一方面中，提供了式(I)化合物的活性代谢产物，其中“具有活性”是指IC₅₀(TNFα筛选)小于1000nM，并且以IC₅₀(TNFα筛选)小于100nM者为优选。优选地，提供含有S(O)(C₁-C₆)烷基基团或羟基基团的式(I)化合物。

含有一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物可以二种或更多种立体异构体的形式存在。当结构异构体可经由低能量障碍相互转化时，可能发生互变异构现象(‘互变异构现象’)。其可在含有，例如，亚氨基、酮基或肟基的式(I)化合物中呈质子互变异构现象的形式，或是在含有芳族部分的化合物中呈所谓的原子价互变异构现象。由此可见为单一化合物可呈现出一种以上类型的异构现象。

本发明的范围包括式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体以及互变异构形式，包括呈现出一种以上类型的异构现象的化合物，以及其中的一种或多种的混合物。还包括其中的抗衡离子为旋光性的酸加成盐或碱盐，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或是其中的抗衡离子为外消旋的酸加成盐或碱盐，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。

制备/分离个别镜像异构体的常规技术包括：由适当的光学纯的前体所进行的手性合成或使用，例如，手性高压液相色谱法(HPLC)所进行的外消旋物(或是盐或衍生物的外消旋物)的解析。

或者，外消旋物(或外消旋前体)亦可与适当的旋光活性化合物，例如，醇类；或在式(I)化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱(例如，1-苯基乙胺或酒石酸)反应。所得到的非对映体混合物可通过色谱法和/或分级结晶法加以分离，并且该非对映体混合物中的一种或二种皆可藉助本领域技术人员已知的手段，转化为对应的纯对映体。

使用在不对称树脂上所进行的色谱法(通常为HPLC)，流动相由烃类(通常为庚烷或己烷)所组成，含有0至50体积％的异丙醇(通常为2％至20％)以及0至5体积％的烷基胺(通常为0.1体积％的二乙胺)，可得到呈富含对映体形式的本发明手性化合物(以及其手性前体)。

立体异构的凝聚物可通过本领域技术人员已知的常规技术(参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley，New York，1994))，加以分离。

本发明包括所有药学上可接受的经同位素标记的式(I)化合物，其中有一个或多个原子被原子序数相同但原子质量或质量数与在自然中占优势的原子质量或质量数不同的原子取代。

适于并入本发明的化合物的同位素例子包括有：氢的同位素(例如，²H及³H)、碳的同位素(例如，¹¹C、¹³C及¹⁴C)、氯的同位素(例如，³⁶Cl)、氟的同位素(例如，¹⁸F)、氮的同位素(例如，¹³N及¹⁵N)、氧的同位素(例如，¹⁵O、¹⁷O及¹⁸O)和硫的同位素(例如，³⁵S)。

某些经同位素标记的式(I)化合物，例如，结合了放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(亦即，³H)以及碳-14(亦即，¹⁴C)特别适用于此目的，因为它们易于并入化合物且易于检测。

用较重的同位素(例如，氘(²H))进行取代可提供某些因代谢稳定性较高所产生的治疗上的优点，例如，活体内半衰期增加或剂量的需求减少，因此，在某些情况下可能是优选的。

用发射正电子的同位素(例如，¹¹C、¹⁸F、¹⁵O及¹³N)进行取代可用于供检测底物受体占据的正电子发射体层摄影术(PET)。

经同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与伴随的实施例及制备例所描述的那些类似的程序，用适当的经同位素标记的试剂取代前文所采用的未经标记的试剂，来制备。

根据本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂被同位素取代(例如，D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO)的溶剂合物。

本发明的范围还包括本文所定义的新颖中间体、其所有盐、溶剂合物及络合物，还有其盐的所有溶剂合物及络合物，如本文关于式(I)化合物所定义。本发明包括前述物质的所有多晶型物及它们的晶体习性。

在制备根据本发明的式(I)化合物时，本领域技术人员可自由地依惯例选用提供达到此一目的的最佳特性组合的中间体。这类特性包括该中间体形式的熔点、溶解度、加工性及收率以及所得到的产物在分离时，是否易于纯化。

利用粉末X-射线衍射法(“PXRD”)分析了实施例编号80、26、93、73、63及60的化合物的晶体结构。

这些化合物的说明性PXRD图显示于图1-6中，其包含了15％硅内部参考标准物。

图1：实施例80 图4：实施例73

图2：实施例26 图5：实施例63

图3：实施例93 图6：实施例60

X-射线衍射数据是于室温下，使用Bruker AXS D4粉末X射线衍射仪(Cu Kα辐射)收集的，该衍射仪装备有自动样品交换器、θ-θ测角器、自动的光束发散狭缝、二级单色器以及闪烁计数器。通过将本发明的化合物与15重量％的含量的硅粉内部参考物混合，制备分析用的试样。将该粉末装在直径12mm的硅晶片样品承载器上。在用铜Kα1X射线(波长＝1.5406

)照射的同时，将试样旋转，在40kV/40mA下操作X射线试管。该分析是在测角器以5秒计数/0.02°步的连续模式设置、于2°至55°的2θ范围内运行的条件下进行的。将所得到的峰相对于硅参考标准物(ICDD参考号001-0791)进行比对。

如熟练的结晶学者所了解的，下文的表及附图中所报道的各个峰的相对强度可由于数种因素而变化，例如，X射线光束内的晶体取向效应或被分析物质的纯度或试样的结晶程度。峰的位置亦会随着试样重量的变动而位移，但是峰的位置会实质上保持如图中所限定的位置。熟练的结晶学者亦会了解到，使用不同波长所进行的测量会导致根据Bragg方程式(nλ＝2d sinθ)的不同位移。

通过采用可替代的波长所产生这类其它PXRD图被视为本发明的晶体物质的PXRD图的可替代的代表，并且其本身亦在本发明的范围内。

表1-6列出了化合物的对应主要衍射峰(以2θ值表示)以及强度，但是不包括可被归属于硅参考标准物的峰。所有的2θ值皆为+/-0.1度。

表1列出了实施例80峰，相对强度大于33.0％。

表2列出了实施例26峰，其相对强度大于36.5％。

表3列出了实施例93峰，其相对强度大于15.5％。

表4列出了实施例73峰，其相对强度大于34.0％。

表5列出了实施例63峰，其相对强度大于35.7％。

表6列出了实施例60峰，其相对强度大于36.4％。

表1：实施例80相对强度至少33.0％

角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度
角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度	15.4	39.2	24.1	50.3
18.0	34.7	24.7	40.7	15.4	39.2	24.1	50.3
18.0	34.7	24.7	40.7	18.8	68.6	25.7	42.6
19.5	81.1	26.4	42.0	18.8	68.6	25.7	42.6
19.5	81.1	26.4	42.0	21.1	100.0	27.8	33.0
21.5	33.9			21.1	100.0	27.8	33.0

表2：实施例26相对强度至少36.5％

角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度
角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度	12.5	46.9	20.5	49.9
16.9	100.0	21.3	89.9	12.5	46.9	20.5	49.9
16.9	100.0	21.3	89.9	17.2	39.6	26.3	47.5
18.5	39.2	29.2	36.5	17.2	39.6	26.3	47.5

角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度
角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度	19.7	45.6

表3：实施例93相对强度至少15.5％

角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度
角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度	15.5	79.1	21.1	18.0
17.2	19.4	23.4	15.8	15.5	79.1	21.1	18.0
17.2	19.4	23.4	15.8	18.3	100.0	25.0	15.6
18.8	16.5	26.0	15.5	18.3	100.0	25.0	15.6
18.8	16.5	26.0	15.5	19.5	19.1	27.1	35.1
20.6	15.6			19.5	19.1	27.1	35.1

表4：实施例73相对强度至少34.0％

角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度
角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度	7.6	77.1	21.8	70.7
11.0	34.7	22.1	100.0	7.6	77.1	21.8	70.7
11.0	34.7	22.1	100.0	17.3	98.9	23.0	39.2
17.8	65.4	27.7	36.9	17.3	98.9	23.0	39.2
17.8	65.4	27.7	36.9	19.1	45.5	30.3	34.0
21.1	40.3			19.1	45.5	30.3	34.0

表5：实施例63相对强度至少35.7％

角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度
角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度	13.6	70.6	23.2	100.0
18.1	49.6	24.2	53.1	13.6	70.6	23.2	100.0
18.1	49.6	24.2	53.1	19.6	45.2	25.8	44.7
21.0	50.0	26.5	39.4	19.6	45.2	25.8	44.7
21.0	50.0	26.5	39.4	22.3	62.7
22.5	35.7			22.3	62.7

表6：实施例60相对强度至少36.4％

角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度
角度2-θ(度数)	相对强度	角度2-θ(度数)	相对强度	13.7	49.1	24.5	45.3
21.2	36.4	24.6	53.4	13.7	49.1	24.5	45.3
21.2	36.4	24.6	53.4	22.4	44.8	25.9	50.0
22.7	40.6	26.4	36.9	22.4	44.8	25.9	50.0
22.7	40.6	26.4	36.9	23.5	100.0

在本发明的另一方面中，提供了实施例编号80、26、93、73、63或60的化合物，它们具有附图所例示或本文的表中所定义的晶体结构。本发明完全不局限于所述固体形式。

根据已知的方式，以各式各样的方法，可制备式(I)化合物。下文的途径举例说明了制备这些化合物的这类方法；本领域技术人员将了解到，其它的途径可能具有同等的可实施性。在下面的流程中，除非另外描述，取代基是上文关于式(I)化合物所定义的那些，并且

“PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂”是氯化1，1-双(二苯基膦基)贰环戊二烯铁钯(II)1∶1二氯甲烷络合物；

“DBU”是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳7-烯；

“BOC”意指叔丁氧羰基；

“CBz”意指苄氧羰基；

“Et”意指乙基；

“Me”意指甲基；

“Pd”意指钯；

“eq”意指摩尔当量；并且

“iPr”意指异丙基。

流程1

通式(II)的化合物可自市面购得或可依流程2中所显示的进行制备。

通式(III)的化合物可自市面购得(例如，当R^1a＝甲基且R¹＝甲基时)或可依流程3中所显示的进行制备。

通式(IV)的化合物可由式(II)及(III)的化合物，通过步骤i制备：式(II)化合物及式(III)化合物任选在适当的酸催化剂(例如，盐酸)存在下、任选在适当碱(例如，赫尼氏(Hünig′s)碱、三乙胺或吡啶)存在下、于适当的溶剂(例如，甲醇或乙醇)中、在升高的温度下，进行环缩合3-24小时。典型的条件包括：1.0-1.3当量的式(II)化合物及1.0-1.1当量的式(III)化合物，于盐酸存在下、在乙醇中、回流下加热的情况下，进行反应3-24小时。

此外，通式(IV)的化合物可通过式(VII)化合物与式(III)化合物于乙醇/盐酸中进行直接缩合而得到。

通式(V)的化合物是依流程4中所显示的进行制备。

式(I)化合物可由化合物(IV)及(V)，通过步骤ii而制备：通过使化合物(IV)在适当的羰基来源(例如，N，N′-羰基二咪唑、氯甲酸苯酯或碳酸双(三氯甲基)酯)及适当碱(例如，赫尼氏碱或吡啶)存在下、于适当溶剂(例如，二氯甲烷或1，4-二烷)中、于环境条件下，进行反应48小时，接着添加化合物(V)，可完成脲形成反应。典型的条件包含：

a)1.0当量的式(IV)化合物及5.0-6.0当量的N，N′-羰基二咪唑、于二氯甲烷中、环境条件下，进行反应24小时，

b)0.25-0.80当量的化合物(V)、0.25-1.25当量的赫尼氏碱、于二氯甲烷或1，4-二烷中、于环境条件下，进行反应24小时，或

c)1当量的式(IV)化合物及1当量的氯甲酸苯酯、于THF/吡啶中，接着添加在DMSO中的0.8-1当量的化合物(V)。

当R²为芳基或杂芳基时，通式(II)的化合物可通过流程2所显示的进行制备。

流程2

当无法取得R²-Br时，式(II)化合物可由对应的苯胺衍生物，通过采用化学文献上熟知的条件，先后进行重氮化及还原反应而制备。

PG为适当的保护基，例如，BOC或CBz，并且以BOC优选。

当R²为或包括酚时，本领域技术人员知道可能需要使用保护基，一般为苄氧基或甲氧基。

通式(VI)的化合物是可购得者。

通式(II)的化合物可由通式(VI)的化合物，经由化合物(VII)，通过方法步骤(iii)及(iv)制备。

步骤(iii)-通过在标准格利雅(Grignard)条件下，形成适当的有机金属试剂(例如，溴化芳基镁、溴化杂芳基镁、芳基锂或杂芳基锂，任选在现场制备)或通过与适当的烷基锂(例如，正丁基锂)、在适当的溶剂(例如，四氢呋喃或乙醚)中、于-100℃至25℃之间的温度下反应1-18小时而完成。该中间化合物(VII)通过接着进行的由溴化芳基镁/溴化杂芳基镁/芳基锂/杂芳基锂、于适当溶剂(例如，四氢呋喃或乙醚)中、在-78℃下、对经适当保护的重氮基羧酸酯化合物(优选重氮基羧酸二叔丁酯)的0.5-1.0小时的亲核攻击而形成。

步骤(iv)-采用标准的方法，如T.W.Greene and P.Wutz.的“Protecting Groups in Organic Synthesis″所描述的方法，对化合物(VII)进行脱保护反应。当PG＝BOC时，典型的条件包括：化合物(VII)在适当的溶剂(例如，异丙醇、1，4-二

烷或乙醚)中、在环境条件下，被适当的酸(例如，盐酸或三氟乙酸)饱和2-18小时。

更优选的是，通式(II)的化合物可由式(VI)化合物，通过步骤iii及iv的组合，以一罐合成方式进行制备。典型的条件包含：

a)1.0当量的式(VI)化合物，1.1当量的镁带以及碘的单晶，于四氢呋喃中，在室温下进行反应18小时，然后，在-78℃下，添加重氮基羧酸二叔丁酯30分钟，

b)在环境条件下，于异丙醇中用氯化氢气体饱和0.5-1.0小时。

当R²表示杂环基或碳环基时，通式(II)的化合物可根据流程2.1制备。

流程2.1

步骤(xvii)-式(XXVII)的化合物可由式(VI)的化合物，通过与经适当保护的肼(例如，BOC-NHNH₂)在适当的碱金属碱(例如，K₂CO₃或Na₂CO₃)存在下、于适当的溶剂(例如，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺)中、于环境温度及60℃下，进行反应直到48小时而制备。

式(II)化合物可由式(XXVII)化合物，采用前述步骤iv中所描述的方法制备。

通式(III)的化合物可根据流程3.1及3.2进行制备。

当R¹＝-(CH₂)_nSR^b时，式(III)化合物可依流程3.1中所显示的进行制备。

R^b表示甲基或乙基。

n表示0或1。

流程3.1

LG为适当的离去基团，例如，OR′或Cl，并且优选OR′。

R′表示C₁-C₄烷基，并且优选C₁-C₂烷基。

当R′＝乙基或甲基时，式(VIII)化合物是可自市面上购得的。

当n＝1时，式(IXA)的化合物可由式(VIII)化合物，通过方法步骤v-亲核取代反应制备。该反应是通过在适当的碱(例如，赫尼氏碱、三乙胺或吡啶)存在下、于适当的溶剂(例如，二氯甲烷或乙醚)中、在低温下，使化合物(VIII)与甲磺酰氯/酸酐或对甲苯磺酰氯进行反应1-2小时，以形成含有适当的离去基团LG′(例如，甲苯磺酰根或对甲苯磺酰根)的中间体，来进行的。在真空中进行浓缩后，添加1，4-二

烷或甲苯及甲烷硫醇钠盐，并且回流下加热24小时。典型的条件包含：

a)1.0当量的化合物(VIII)、1.0-1.2当量的赫尼氏碱和1.1当量的甲烷磺酰氯，于二氯甲烷中、在0℃下反应1-2小时，

b)1.1当量的甲烷硫醇钠盐，于1，4-二

烷中，回流下加热24小时。

当n＝0时，式(IXA)的化合物是市售品。

化合物(III)可由式(IXA)化合物，通过步骤vi-与乙腈(X)反应而制备。用适当的碱(例如，氢化钠或二异丙基酰胺锂)处理(X)，接着在适当的溶剂(例如，四氢呋喃)中、于升高的温度下，用化合物(IXA)猝灭中间体阴离子3小时，可得到式(III)化合物。典型的条件包含：1.3当量的乙腈、1.3当量的氢化钠(在矿油中的60％分散体)和1.0当量的化合物(IXA)，于四氢呋喃中，回流下加热3小时。

当R^1a表示H、CH₃或CH₂CH₃时，式(III)化合物可如流程3.2中所显示的进行制备。

流程3.2

LG为适当的离去基团，例如，OR′或Cl，并且优选OR′。

R′表示C₁-C₄烷基，并且优选C₁-C₂烷基。

式(III)化合物可由式(IXB)化合物，通过方法步骤vi(如前文所描述的)制备。

式(IXB)化合物可自市面购得，或可通过与Julia等人，Bull.Soc.Chim.Fr.1996；133(1)；15-24，或Chuit等人，Tetrahedron 1980；36(16)，2305-10所公开的方法类似的方法制备。

式(V)的化合物可如流程4中所显示的进行制备。

流程4

当Y＝卤素且优选溴时，通式(XI)的化合物是市售品。

式(XII)的化合物可由式(XI)化合物，通过方法步骤vii-任选于适当的溶剂(例如，甲醇或乙醇)中、在升高的温度下，与肼单水合物反应18-72小时而制备。典型的条件包含：1.0当量的化合物(XI)以及过量的肼单水合物，加热到70℃达72小时。

式(XIV)的化合物可由式(XII)化合物，通过方法步骤viii-于适当的碱存在下(例如，赫尼氏碱、三乙胺或吡啶)、于适当溶剂(例如，二氯甲烷或乙醚)中、在低温下，与适当的烷酰氯R³C(O)Cl(XIII)反应1-2小时而制备。典型的条件包含：1.0当量的化合物(XII)、1.0当量的R³C(O)Cl(XIII)以及5.0当量的赫尼氏碱、于二氯甲烷中、在0-5℃之间的温度下反应1-2小时。

式(XV)的化合物可由式(XIV)的化合物，通过方法步骤ix-环化反应制备。该反应通过使用适当的脱水剂(例如，磷酰氯或氧化磷(V))，于硫酸中、在升高的温度下18-24小时而完成。典型的条件包含：1.0当量的化合物(XIV)、于过量的磷酰氯中、在75℃下反应18-24小时。

或者，式(XV)的化合物亦可直接由式(XII)的化合物，通过方法步骤ix制备。此环化反应通过与过量的化合物(XIII)反应且在，例如，95℃下加热18-24小时而完成。

式(XVII)的化合物可由式(XV)的化合物，通过方法步骤x-在适当的催化剂(例如，PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂)存在下、于适当的碱(例如，碳酸铯或碳酸钾)存在下、于适当的溶剂(例如，N，N-二甲基甲酰胺或1，4-二烷)中、在升高的温度下，与2-巯基苄基醇(XVI)进行2-48小时的Pd催化的交叉偶合反应而制备。典型的条件包含：1.0当量的化合物(XV)、1.2-1.4当量的碳酸铯、1.3当量的2-巯基苄基醇(XVI)以及0.1当量的PdCl₂(dPPf)·CH₂Cl₂、于N，N-二甲基甲酰胺中、在升高的温度下反应18小时。

式(XVIII)的化合物可由式(XVII)的化合物，通过方法步骤xi-叠氮化物形成反应进行制备。该反应是通过使化合物(XVII)与适当的碱(例如，DBU或氢化钠)反应，接着在适当的溶剂(例如，甲苯或四氢呋喃)中、于0-25℃的温度下，与适当的叠氮化物(例如，二苯基磷酰基叠氮化物)反应18-24小时进行的。典型的条件包含：1.0当量的化合物(XVII)、1.2当量的DBU以及1.2当量的二苯基磷酰基叠氮化物、于甲苯中、在0-25℃下反应24小时。

式(V)的化合物可由式(XVIII)的化合物，通过方法步骤xii制备：于适当的的溶剂中(例如，四氢呋喃或乙醇)、在环境温度至升高温度之间，用适当的还原剂(例如，三苯基膦/水、氯化锡或催化性氢化)，将化合物(XVIII)还原。典型的条件包含：1.0当量的化合物(XVIII)、1.2当量的三苯基膦及1.2当量的水、于四氢呋喃中、在室温下反应40小时并于50℃下反应5小时。

或者，式(V)的化合物亦可如流程5中所显示的进行制备。

流程5

式(XII)的化合物可如流程4中所显示的进行制备。

式(XIX)的化合物可自市面购得或可如流程6中所显示的进行制备。

式(XX)的化合物可由式(XII)及式(XIX)的化合物，通过方法步骤xiii制备：在适当的溶剂(例如，甲醇、乙醇或甲苯)中、在升高的温度下，使肼(XII)与醛化合物(XIX)进行缩合0.5-1小时。典型的条件包含：1当量的化合物(XII)及1当量的化合物(XIX)、于乙醇中、回流下加热0.5-1.0小时。

式(XV)的化合物可由式(XX)的化合物，通过方法步骤xiv制备：在适当的氧化剂(例如，(二乙酰氧基碘)苯、硝酸铈(IV)铵或2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯并醌)存在下、于适当溶剂(例如，乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈)中、在环境条件下，使化合物(XX)进行环化18-24小时。典型的条件包括：1.0当量的化合物(XX)和1.2当量的(二乙酰氧基碘)苯，在二氯甲烷中、在室温下反应24小时。

另外，式(XV)的化合物亦可由化合物(XII)，通过方法步骤xiii及xiv，以一罐合成的方式制备。典型的条件包含：1当量的化合物(XII)及1当量的化合物(XIX)，于乙醇中、回流下加热0.5-1.0小时；接着添加1.2当量的(二乙酰氧基碘)苯及二氯甲烷，在室温下反应24小时。

式(XVII)的化合物可由式(XV)及(XVI)的化合物，通过流程4中所描述的方法步骤x制备。

式(XVIII)的化合物可由式(XVII)的化合物，通过流程4中所描述的方法步骤xi制备。

式(V)的化合物可由式(XVIII)的化合物，通过流程4中所描述的方法步骤xii制备。

或者，式(V)的化合物亦可由式(XVII)的化合物，通过方法步骤xviii制备。该反应是通过使化合物(VIII)在适当的碱(例如，赫尼氏碱、三乙胺或吡啶)存在下、于适当的溶剂(例如，二氯甲烷或乙醚)中、在低温至环境温度之间，与甲磺酰氯/酸酐或对甲苯磺酰氯反应1-4小时而形成含有适当的离去基团(例如，甲磺酸根或对甲苯磺酸根)的中间体来进行的。然后，在环境条件下，用适当的氨来源(一般为在甲醇中的7M氨)，将所得到的中间体处理18-72小时。典型的条件包含：1.0当量的化合物(XVII)、3.0-4.0当量的赫尼氏碱和2.0-3.0当量的甲烷磺酰基酸酐、于二氯甲烷中、在25℃下反应1-4小时。添加过量的甲醇中的7M氨，并且在环境温度下，将反应液搅拌18-72小时。

或者，式(V)的化合物亦可由式(XV)的化合物及式(XXVII)的化合物(其中PG为保护基，例如，BOC)制备。典型的条件包含：1当量的化合物(XV)、1.2当量的化合物(XXVII)、1.2当量的无水碳酸铯、3当量的氟化铯、0.1当量的PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂、于二甲基甲酰胺的溶剂中、在80-100℃下反应2-48小时。然后，将此反应所得到的产物进行以酸介导的BOC基团去除，而得到式(V)的化合物。

式(XXVII)的化合物可由式(XXVIII)化合物，通过方法步骤xix(流程5.1)制备。该反应通过向芳族溴键内钯催化插入硫化物来进行。

典型的条件包含：1当量的化合物(XXVIII)、1当量的硫化三(异丙基)硅烷基钾(由1当量的叔丁醇钾及1当量的三异丙基硅烷硫醇于甲苯中所形成的)、1当量的Pd Cl₂(dppf)·CH₂Cl₂、于作为溶剂的甲苯中、在100℃下反应0.5至2小时。

流程5.1

当R³为或包括酚时，本领域技术人员将知道可能需要用到保护基，一般为苄氧基或甲氧基。

流程6

式(XXIV)的化合物是市面上可购得者。

式(XXV)的化合物可由式(XXIV)的化合物，通过方法步骤xv制备：于适当的溶剂(例如，四氢呋喃或甲醇)中、在升高的温度下，用适当的还原剂(例如，氢化铝锂、氢化二异丁基铝或硼氢化钠)，进行还原反应6-18小时。典型的条件包含：1.0当量的化合物(XXIV)及1.0-1.2当量的氢化铝锂、于四氢呋喃中、回流下反应6小时。

式(XIX)的化合物可由式(XXV)的化合物，通过方法步骤xvi制备：于适当的溶剂(例如，丙酮、二氯甲烷或二甲亚砜)中、于-80至+80℃之间，用适当的氧化剂(例如，二氧化锰、高锰酸钾或草酰氯/二甲亚砜)，进行氧化反应3-18小时。典型的条件包含：1.0当量的式(XXV)化合物及0.5当量的二氧化锰、于丙酮中、在回流下加热3小时。

或者，式(XIX)的化合物亦可由式(XXVI)的市售化合物，通过方法步骤xvii制备：于适当的溶剂(例如，四氢呋喃)中，在低温下，通过氢化二异丁基铝，将腈还原。典型的条件包含：

a)1.0当量的化合物(XXVI)以及1.0-2.0当量的氢化二异丁基铝、于四氢呋喃中、在-78℃下，反应1小时，

b)过量的盐酸及水、于0℃下。

本领域技术人员将知道，在式(I)化合物的合成的任何阶段，会需要或想要对分子中的一个或多个敏感的基团进行保护，以避免非所要的副反应发生。更具体地说，可能会需要或想要保护酚基。用于式(I)化合物的制备过程中的保护基可依常规的方式来使用。参见，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”by Theodora W.Greenand Peter G M Wuts，third edition，(John Wiley and Sons，1999)，尤其是第2章，第17-245页(“Protection for the Hydroxyl Group”)。另外，经保护的酚类亦可为市售的。这类基团的去除可通过常规的方法来完成。

还将理解，式(I)化合物亦可使用标准的化学反应及转换，转化为其它的式(I)化合物。例如，当X(其中X是如本文中的实施例及制备例所示的基团)为酯时，式(I)化合物可进行皂化反应，而产生羧酸衍生物。当X＝芳基氧基时，可使用三溴化硼或HBr/乙酸，对式(I)化合物进行去烷基化，而产生对应的酚。此外，当X＝OH时，可通过与2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃进行反应，然后使用三溴化硼或对甲苯磺酸，将伯醇脱保护而制备羟基烷氧基衍生物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了制备式(I)化合物(其中的取代基是如权利要求1及有关制备方法的叙述中所定义的)的方法，其包括下列步骤：

i：将式(II)的化合物及式(III)的化合物环缩合，而得到式(IV)的化合物：

和/或

ii：在适当的羰基来源存在下，使式(IV)的化合物与式(V)化合物反应，而形成脲。

在本发明的另一个实施方案中，提供了制备式(V)的化合物(其中的取代基是如有关制备方法的叙述中所定义的)的方法，其包括下列步骤：

xi：通过使式(XVII)的化合物与适当的碱反应，接着与适当的叠氮化物反应形成叠氮化物，形成式(XVIII)的化合物

和/或

xii：将式(XVIII)的化合物还原，而形成式(V)的化合物

在本发明的另一个实施方案中，提供了本文所描述的新颖制备方法。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式(IV)、(V)、(XVII)或(XVIII)所示的中间化合物，其中的取代基是如本文所述的。

在本发明的另一个实施方案中，提供了如本文所述的式所示的新颖中间化合物。

本发明的另一方面是如本文所述的式(I)化合物或其盐和/或溶剂合物，其用于医药中。

本发明的另一方面是如本文所述的式(I)化合物或其盐和/或溶剂合物，其用于治疗选自下列的疾病、障碍或病况：

1.任何类型、病因或发病机制的哮喘，尤其是选自下列的哮喘：异位性哮喘、非异位性哮喘、变应性哮喘、异位性支气管IgE-介导的哮喘、支气管哮喘、特发性哮喘、真性哮喘、由病理生理障碍引起的内因性哮喘、由环境因素引起的外因性哮喘、原因未知或不明的特发性哮喘、非异位性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏原诱发的哮喘、冷空气诱发的哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘、非变应性哮喘、初发性哮喘、喘鸣性婴儿综合征以及细支气管炎，

2.慢性或急性支气管缩小、慢性支气管炎、小气道阻塞以及气肿，

3.任何类型、病因或发病机制的阻塞性或炎性气道疾病，尤其是选自下列的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括慢性支气管炎的COPD、与COPD有关或无关的肺气肿或呼吸困难、以不可逆的进行性气道阻塞为特征的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、继发于其它药物治疗的气道反应过度的恶化以及与肺动脉高血压有关的气道疾病，

4.任何类型、病因或发病机制的支气管炎，尤其是选自下列的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎以及肺泡性支气管炎，

5.急性肺损伤，

6.任何类型、病因或发病机制的支气管扩张，尤其是选自下列的支气管扩张：圆柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭状支气管扩张、细支气管扩张、囊性支气管扩张、干性支气管扩张以及滤泡状支气管扩张。

本发明的另一方面是如本文所述的式(I)化合物或其盐和/或溶剂合物在制备用于治疗前面1-6段中所公开的疾病、障碍或病况的药物中的用途。

本发明的另一方面是如本文所述的式(I)化合物或其盐和/或溶剂合物在制造用于治疗p-38介导的疾病、障碍或病况或TNF介导的疾病、障碍或病况的药物中的用途。

本发明的另一方面是如本文所述的式(I)化合物或其盐和/或溶剂合物，其用于治疗p-38介导的疾病、障碍或病况或TNF介导的疾病、障碍或病况。

本发明提供了以有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物来治疗哺乳动物(包括人类)的方法。

更具体地说，本发明提供了治疗哺乳动物(包括人类)的p-38介导的疾病、障碍或病况或TNF介导的疾病、障碍或病况(尤其是前文所列的疾病、障碍或病况)的方法，其包括将有效量的式(I)化合物或其盐和/或溶剂合物，给予该哺乳动物。

优选的是，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗下列疾病、障碍或病况：任何类型、病因或发病机制的阻塞性或炎性气道疾病，尤其是选自下列的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括慢性支气管炎的COPD、与COPD有关或无关的肺气肿或呼吸困难、以不可逆的进行性气道阻塞为特征的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、继发于其它药物治疗的气道反应过度的恶化以及与肺动脉高血压有关的气道疾病；或任何类型、病因或发病机制的哮喘，尤其是选自下列的哮喘：异位性哮喘、非异位性哮喘、变应性哮喘、异位性支气管IgE-介导的哮喘、支气管哮喘、特发性哮喘、真性哮喘、由病理生理障碍引起的内因性哮喘、由环境因素引起的外因性哮喘、原因未知或不明的特发性哮喘、非异位性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏原诱发的哮喘、冷空气诱发的哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘、非变应性哮喘、初发性哮喘、喘鸣性婴儿综合征以及细支气管炎。

更优选的是，本发明供了用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物。

优选的是，本发明提供了(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗下列疾病、障碍或病况的药物中的用途：任何类型、病因或发病机制的阻塞性或炎性气道疾病，尤其是选自下列的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、包括慢性支气管炎的COPD、与COPD有关或无关的肺气肿或呼吸困难、以不可逆的进行性气道阻塞为特征的COPD、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、继发于其它药物治疗的气道反应过度的恶化以及与肺动脉高血压有关的气道疾病；或任何类型、病因或发病机制的哮喘，尤其是选自下列的哮喘：异位性哮喘、非异位性哮喘、变应性哮喘、异位性支气管IgE-介导的哮喘、支气管哮喘、特发性哮喘、真性哮喘、由病理生理障碍引起的内因性哮喘、由环境因素引起的外因性哮喘、原因未知或不明的特发性哮喘、非异位性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏原诱发的哮喘、冷空气诱发的哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘、非变应性哮喘、初发性哮喘、喘鸣性婴儿综合征以及细支气管炎。

更优选的是，本发明供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐或溶剂合物在制造用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的药物中的用途。

如本文所用的，“TNF介导的疾病”或“TNF介导的障碍”或“TNF介导的病况”分别是指在其中TNF通过TNF本身的控制或通过TNF引起另一种单核因子(例如，例如，IL-1、IL-6和/或IL-8)的释放而发挥作用的任何疾病、障碍或病况(尤其是任何病理学病况)。因此，在其中，例如，IL-1为主要成分且其产生或作用会因应TNF而加重或分泌的疾病状态可被视为TNF介导的障碍。

如本文所用的，“p38介导的疾病”或“p38介导的障碍”或“p38介导的病况”分别是指在其中p38通过p38本身的控制或通过p38引起的另一种单核因子(例如，例如，IL-1、IL-6和/或IL-8)的释放而发挥作用的任何疾病、障碍或病况(尤其是任何病理学病况)。因此，在其中，例如，IL-1为重要成分且其产生或作用会因应p38而加重或分泌的疾病状态可被视为p38介导的障碍。

本发明的化合物可用于治疗TNF介导的疾病、障碍或病况，或p38介导的疾病、障碍或病况，尤其是前文所公开的变应性及非变应性气道疾病，还可用于治疗p38或TNF介导的病况，例如：

(a)炎症；

(b)关节炎，例如，类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑性狼疮关节炎、青少年关节炎、骨关节炎和痛风性关节炎；

(c)神经炎症；

(d)疼痛(亦即，化合物作为止痛剂的用途)，例如，神经病性疼痛；

(e)发热(亦即，化合物作为解热剂的用途)；

(f)肺肉瘤病和矽病；

(g)心血管疾病，例如动脉粥样硬化、心肌梗塞(例如，心肌梗塞后的适应证)、血栓形成、充血性心脏衰竭、心脏再灌注损伤以及与高血压和/或心脏衰竭有关的并发症，例如脉管器官损害；

(h)心肌病；

(i)中风，例如，缺血性及出血性中风；

(j)缺血，例如，脑缺血及因心脏/冠状旁路引起的缺血；

(k)再灌注损伤；

(l)肾再灌注损伤；

(m)脑水肿；

(n)神经创伤及脑创伤，例如，闭合性头部损伤；

(o)神经变性障碍；

(p)中枢神经系统障碍(这些包括，例如，含有发炎或细胞凋亡成分的障碍)，例如阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤和末梢神经病；

(q)肝病及肾炎；

(r)胃肠病况，例如炎性肠疾病、局限性回肠炎、胃炎、过敏性肠综合征和溃疡性结肠炎；

(s)溃疡性疾病，例如胃溃疡；

(t)眼疾病，例如视网膜炎、视网膜病(例如糖尿病性视网膜病)、葡萄膜炎、眼畏光、非青光眼性视神经萎缩以及与年龄有关的斑点变性(ARMD)(例如，ARMD-萎缩形式)；

(u)眼科病况，例如，角膜移植排斥、眼部新血管形成、视网膜新血管形成(例如，损伤或发炎后引起的新血管形成)和晶状体后纤维组织形成；

(v)青光眼，例如，原发性广角性青光眼(POAG)、青少年发病的原发性广角性青光眼、闭角性青光眼、假性脱落青光眼、前缺血性视神经病(AION)、眼部高血压、雷格氏综合征(Reiger′s syndrome)、正常张力青光眼、新血管性青光眼、眼部发炎和皮质类固醇诱发的青光眼；

(w)眼组织的急性损伤以及眼创伤，例如，创伤后青光眼、创伤性视神经病和中心视网膜动脉闭塞(CRAO)；

(x)糖尿病；

(y)糖尿病性神经病；

(z)与皮肤有关的病况，例如，牛皮癣、湿疹、烫伤、皮肤炎、疤痕疙瘩形成、疤痕组织形成和血管形成性障碍；

(aa)病毒性及细菌性感染，例如，败血病、败血性休克、革兰氏阴性败血病、疟疾、脑膜炎、机会性感染、继发于感染或恶性肿瘤的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、AIDS、ARC(与AIDS有关的并发症)、肺炎、鼻病毒感染和疱疹病毒；

(bb)因感染引起的肌病；

(cc)流行性感冒；

(dd)内毒素性休克；

(ee)毒素性休克综合征；

(ff)自身免疫疾病，例如，移植物对宿主的反应以及异体移植排斥；

(gg)骨吸收疾病，例如，骨质疏松症；

(hh)多发性硬化；

(ii)女性生殖系统的障碍，例如，子宫内膜异位；

(jj)病理性但非恶性的病况，例如，血管瘤(例如，幼儿性血管瘤)、鼻咽的血管纤维瘤和无血管的骨坏死；

(kk)良性及恶性肿瘤/赘瘤形成(包括癌症)，例如，结肠直肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞所衍生的瘤形成(上皮癌)例如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌例如唇癌、口腔癌、食道癌、小肠癌以及胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌例如鳞状细胞及基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它影响全身的上皮细胞的已知癌症；

(ll)白血病；

(mm)淋巴瘤，例如，B细胞淋巴瘤；

(nn)系统性红斑性狼疮(SLE)；

(oo)血管生成，包括瘤形成；

(pp)转移；

(qq)纤维变性疾病；

(rr)出血；

(ss)血液凝固；

(tt)急性期反应，如感染及败血症以及休克期间(例如，(uu)败血性休克、血液动力性休克等)所见到的；

(vv)厌食症；

(ww)分枝杆菌感染；

(xx)假性狂犬病；

(yy)鼻气管炎；

(zz)HIV；

(aaa)流行性感冒病毒；

(bbb)疱疹病毒，包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)；

(ccc)巨细胞病毒(CMV)；

(ddd)带状疱疹病毒(VZV)；

(eee)非洲淋巴细胞瘤病毒；

(fff)6型人类疱疹病毒(HHV-6)；

(ggg)7型人类疱疹病毒(HHV-7)、8型人类疱疹病毒(HHV-8)。

在本发明的另一个实施方案中，提供了用于治疗选自前述(a)至(ggg)项中的疾病、障碍或病况的式(I)化合物、其盐和/或溶剂合物。

本发明的另一个实施方案是式(I)化合物在制造用于治疗选自前述(a)至(ggg)项中的疾病、障碍或病况的药物中的用途。

本发明还有另一个实施方案是治疗哺乳动物(包括人类)中的选自前述(a)至(ggg)项中的疾病、障碍或病况的方法，其包括将有效量的式(I)化合物、其盐和/或溶剂合物给予该哺乳动物。

本发明的化合物亦可用于治疗p38或TNF介导的疾病(例如，吸烟所引起的气道炎症、因炎症而加重的咳嗽)、用于控制肌发生、用于治疗粘蛋白过度产生和/或用于治疗粘液过度分泌。

由于TNF-β具有与TNF-α(亦称作为恶液质素)接近的结构同源性且因为它们各自诱发类似的生物反应且结合至相同的细胞受体，所以TNF-α及TNF-β的合成皆有被本发明的化合物抑制的趋势，因此，在本文中，将它们总称为“TNF”，除非另有特别的说明。

前文所提及的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物可根据本发明，作为药物给予动物，优选给予哺乳动物且尤其是给予人类。

所述化合物可以它们本身、以与一种或多种本发明其它化合物的混合物的形式或以药物制剂的形式(其含有有效剂量的至少一种本发明的化合物作为有效成分且还含有常规的药学上无毒的赋形剂和/或添加剂)，进行给药。

打算用于药物用途的本发明的化合物可以晶型或非晶型的产物形式来给药。它们可通过例如沉淀法、结晶法、冷冻干燥法、喷雾干燥法或蒸发干燥法而获得，例如，以固体塞(plug)、粉末或薄膜的形式。就此目的而言，可采用微波或射频干燥法。

它们可单独给药或与一种或多种其它本发明化合物或与一种或多种其它药物(或以它们的任意组合形式)联合给药。通常，它们是以与一种或多种药学上可接受的赋形剂调配在一起的制剂形式来给药。本文使用术语“赋形剂来描述除了本发明化合物之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上将取决于例如于多种因素例如特定的给药模式、赋形剂对溶解度及稳定性的影响，以及剂型的属性。

对于本领域技术人员而言，适用于递送本发明化合物的药物组合物以及它们的制备方法是显而易见的。这类组合物及它们的制备方法可见于，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，19^th Edition(Mack Publishing Company，1995)。

本发明的化合物可经口给药。经口给药可包括吞咽，使得该化合物进入胃肠道；亦可经颊或舌下给药，通过颊或舌下化合物直接由口进入血流。

适用于经口给药的制剂包括固体制剂，例如，片剂、含有微粒的胶囊、液体或散剂、锭剂(包括填充液体者)、咀嚼剂、多-及毫微粒子、凝胶、固溶体、微脂体、薄膜、卵状小体、喷雾剂以及液态制剂。

液态制剂包括悬浮剂、溶液、糖浆及酏剂。这类制剂可作为软或硬胶囊中的填充物使用且一般包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油类)，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液态制剂亦可通过固体(例如，来自药囊)的重构而制备。

本发明的化合物亦可用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如，Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986，by Liang andChen(2001)中所描述的。

就片剂剂型而言，视剂量而定，药物可占该剂型的1重量％至80重量％，更典型的为占该剂型的5重量％至60重量％。除了药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的范例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉以及藻酸钠。一般而言，崩解剂占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。

粘合剂通常用来赋予片剂制剂粘性。适当的粘合剂包括微晶性纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然及合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂亦可含有稀释剂，例如，乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水的等等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉以及磷酸氢钙二水合物。

片剂亦可任选含有表面活性剂，例如，月桂基硫酸钠以及聚山梨酯80，以及助流剂，例如，二氧化硅以及滑石粉。若存在，则表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂通常亦含有润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基反丁烯二酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。

其它可能的成分包括：抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂以及味道掩蔽剂。

范例的片剂含有至多约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2至量％至约10重量％的崩解剂和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。

片剂掺合物可直接或通过滚柱压缩成片剂。在压片之前，片剂掺合物或掺合物的部分可任选其一地经湿、干或熔融法粒化、熔融凝结或挤压。最终的制剂可包含一层或多层且可为经包衣或未经包衣的；甚至其亦可胶囊化。

片剂的制剂的讨论可见于Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1，by H.Lieberman and L.Lachman(Marcel Dekker，New York，1980)。

供人类或动物用的可消耗口服薄膜通常是柔韧的水溶性或水可膨胀的薄膜剂型，其可快速地溶解或具有粘性的，并且通常包含有本发明的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、润湿剂、可塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂以及溶剂。该制剂的某些成分可呈现出一种以上的功能。

本发明的化合物可为水溶性或不溶于水的。水溶性化合物通常含有1重量％至80重量％(更典型为20重量％至50重量％)的溶质。较不溶的化合物可包含占组合物的较大比例的溶质，通常至多88重量％的溶质。或者，本发明的化合物亦可呈多微粒的球体形式。

成膜聚合物可选自天然的多醣类、蛋白质或合成的亲水胶体，并且含量通常在0.01至99重量％的范围内，更典型是在30至80重量％的范围内。

其它可能的成分包括：抗氧化剂、着色剂、调味剂以及增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油类)、润滑剂、填充剂、抗起泡剂、表面活性剂以及味道掩蔽剂。

根据本发明的薄膜通常通过将涂覆于可剥离的衬底支撑物或纸上的薄的含水膜蒸发干燥而制备的。这可在干燥烘箱或隧道式干燥器(一般为组合的涂覆干燥机)中或通过冷冻干燥或抽真空来完成。

用于口服的固态制剂可调配为即释和/或调释的。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程控的释放。

适用于本发明的目的的调释制剂描述于美国专利第6,106,864号。其它适当的释放技术(例如，高能量分散体以及渗透与涂覆粒子)的细节可见于Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14，by Verma等人(2001)。使用口香糖来达到控制释放的用途描述于WO 00/35298。

本发明的化合物亦可直接被给药到血流中、肌肉内或内部器官中。供肠胃外给药的适当手段包括：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅骨内、肌内以及皮下。适用于肠胃外给药的装置包括：针(包括微针)注射器、无针注射器以及输注技术。

本发明的化合物亦可局部地给药至皮肤或粘膜，亦即，经皮或透皮给药。

本发明的化合物亦可鼻内或通过吸入法来给药，通常是以呈干燥粉末的形式(化合物本身或其混合物(例如，与乳糖混合所成的干燥掺合物)，或为混合的成分粒子，例如，与磷脂类(例如，卵磷脂)混合)，由干燥粉末吸入器或由加压容器、泵、喷雾器或雾化器(优选采用电液压动力学来产生微细雾状物的雾化器)所产生的气溶胶方式(使用或未使用适当的推进剂，例如，1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-六氟丙烷)来给药。就鼻内给药的用途而言，该粉末可包含生物粘合剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。

加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含，例如，乙醇、含水乙醇或供分散、溶解活性化合物或延长活性化合物的释放的其它适当试剂、作为溶剂的推进剂以及非必要的表面活性剂(例如，三油酸山梨坦、油酸或寡聚乳酸)。

在用于干燥粉末或悬浮液制剂中前，药物产物被微粉化为适合通过吸入法来递送的粒径(一般是小于5微米)。这可通过任何适当的粉碎方法，例如，螺旋喷射研磨法、流化床喷射研磨法、形成毫微粒子的超临界流体加工法、高压均化法或喷雾干燥法，来完成。

用于吸入器或吹入器中的胶囊(由，例如，明胶或羟丙基甲基纤维素制得的)、泡眼包装或药筒可被调配为含有由本发明的化合物、适当的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)以及性能调节剂(例如，1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)所形成的粉末状混合物。该乳糖可为无水的或呈单水合物的形式，以后者优选。其它适当的赋形剂包括：葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖以及海藻糖。

用于喷雾器(使用电液压动力来产生细微雾状物的)的适当溶液制剂每驱动一次可含有1μg至20mg的本发明化合物，而驱动体积可在1μl至100μl之间变动。典型的制剂可包含本发明的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇以及氯化钠。可用于取代丙二醇的其它溶剂包括甘油以及聚乙二醇。

适当的调味剂(例如，薄荷醇及左旋薄荷醇)或增甜剂(例如，糖精或糖精钠)可添加至供吸入/经鼻内给药的本发明那些制剂中。

供吸入/经鼻内给药的制剂可使用例如PGLA调配为即释和/或调释的。调释制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向及程控的释放。

在干燥粉末吸入物及气溶胶的情况下，剂量单位是借助递送计量量的阀来决定的。根据本发明的单位通常是被安排以施用含有0.001mg至10mg本发明化合物的计量量或“一喷”。总每日剂量通常是在0.001mg至40mg的范围内，其可以单一剂量来给药，或较普遍地，以一天内的分开剂量方式来给药。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物优选通过吸入法来给药。更优选的是，本发明的化合物是采用干燥粉末吸入器或定量吸入器，通过吸入法来给药，最优选以干燥粉末吸入器给药。

本发明的化合物可以，例如，栓剂、子宫托或灌肠剂的形式，经直肠或阴道给药。

本发明的化合物还可直接给药至眼睛或耳朵，通常是以在等渗、pH经过调节、无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂的形式来给药。

本发明的化合物可与可溶的大分子实体(例如，糊精及其适当的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)并合，以改善它们的溶解度、溶解速度、味道的掩蔽、生物利用度和/或稳定性，用于任意前述的给药模式。

药物-糊精络合物，例如，被发现通常可适用于大多数的剂型及给药途径。包合及非包合络合物皆可使用。作为与药物的络合的另一可选择的方式是使用环糊精作为辅助添加剂，亦即，作为载体、稀释剂或增溶剂。就此目的而言，最常用者为α-、β-及γ-环糊精，其范例可见于国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518以及WO 98/55148中。

在本发明的另一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其盐和/或溶剂合物，以及药学上可接受的稀释剂、载体或佐剂。

在本发明的另一个实施方案中，提供了一药剂盒，其包括：

a.式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂合物，

b.治疗阻塞性或炎性气道疾病的用法说明，

以及

c.用于容纳a及b的包装容器。

优选地，该阻塞性或炎性气道疾病是COPD。

在可替代的实施方案中，b中的用法说明是用于治疗哮喘的用法说明。

由于可能会想要给予活性化合物的组合，例如，为治疗特定疾病或病况，因此，二种或更多种药物组合物(其中至少一种含有根据本发明的化合物)可便利地并合成药剂盒的形式，其适合于共同给予所述组合物，这亦在本发明的范围内。

因此，本发明的另一方面提供药剂盒，其包含二种或更多种单独的药物组合物(其中至少一种含有依据本发明的本发明化合物)以及用于分别容纳该组合物的装置，例如，容器、分开的瓶子或分开的锡箔包。这类药剂盒的例子为众所皆知的用于包装片剂、胶囊等等的泡眼包装。

本发明的药剂盒特别适合用于施用不同剂型，例如，肠胃外，用于以不同的剂量间隔，给予分开的组合物，或用于相互对照地逐步增加(titrate)单独的组合物。为有助于顺应性，该药剂盒通常包含有用药指示并可提供所谓的记忆辅助器。

就对人类患者给药而言，本发明化合物的总日剂量通常是在0.01mg至10mg的范围内，当然，这取决于给药的模式。例如，吸入的每日剂量可能仅需要0.01mg至5mg。总日剂量可以单一剂量或分开的剂量来给药且在医师的指示下，可能落在本文所提及的一般范围之外。

这些剂量是基于体重在约65kg至70kg之间的一般人类受试者。医师很容易就能够决定体重在此范围之外的受试者(例如，婴儿及老年人)的剂量。

根据本发明的另一个实施方案，本发明的化合物亦可以与一种或多种其它的治疗剂的组合的形式共同给予患者，以获得某些特别希望的治疗终结果，例如，与病理生理有关的疾病过程，包括(但不局限于)：(i)支气管缩小，(ii)炎症，(iii)过敏，(iv)组织破坏，(v)例如气喘、咳嗽的体征及症状的治疗。该第二种及更多的其它治疗剂可为本发明的化合物或本领域中已知的一种或多种TNF抑制剂和/或p38抑制剂。更典型的是，该第二种及更多的治疗剂是选自不同种类的治疗剂。

在本文中，在提到本发明的化合物及一种或多种其它治疗剂时所用的“共同给予”、“同时给药”及“与...组合”打算意指且确实是指并包括下列情况：

·同时将一种或多种本发明的化合物及一种或多种治疗剂的这类组合给予需要治疗的患者，当这些成分被配制在一起呈单一剂型(该剂型在实质上相同的时间，将所述成分释放至所述患者体内)时，

·实质上同时将一种或多种本发明的化合物及一种或多种治疗剂的这类组合给予需要治疗的患者，当这些成分被相互分开地配制为分开的剂型(所述患者在实质上相同的时间服用该剂型，此后所述成分在实质上相同的时间被释放至所述患者体内)时，

·连续将一种或多种本发明的化合物及一种或多种治疗剂的这类组合给予需要治疗的患者，当这些成分相互分开被配制为分开的剂型(所述患者以每次给药之间的显著时间间隔，在连续的时间服用该剂型，此后所述成分在实质上不同的时间，被释放至该患者体内)时；以及

·连续将一种或多种本发明的化合物及一种或多种治疗剂的这类组合给予需要治疗的患者，当这些成分被配制在一起呈单一剂型(该剂型是以受控制的形式释放所述成分，此后所述成分在相同和/或不同的时间，同时、连续地和/或重叠地给予所述患者)时；其中各部分可以相同或不同的途径来给药。

可与本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或组合物联合使用的其它治疗剂的适当例子包括(但不局限于)：

(a)5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧合酶活化蛋白质(FLAP)拮抗剂，

(b)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB₄、LTC₄、LTD₄及LTE₄的拮抗剂，

(c)组织胺受体拮抗剂，包括H1及H3拮抗剂，

(d)α₁-及α₂-肾上腺素受体激动剂、血管收缩剂、用于解除充血用途的拟交感神经药剂，

(e)毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能剂，

(f)PDE抑制剂，例如，PDE3、PDE4以及PDE5抑制剂，

(g)茶碱，

(h)色甘酸钠，

(i)COX抑制剂，非选择性及选择性COX-1或COX-2抑制剂(NSAIDs)皆包括在内，

(j)口服及吸入的糖皮质类固醇，例如，DAGR(皮质激素受体的解离激动剂)，

(k)对内源性炎性实体有活性的单克隆抗体，

(l)β2激动剂，包括长效β2激动剂，

(m)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂，

(n)激肽-B₁-及B₂-受体拮抗剂，

(o)免疫抑制剂，

(p)基质金属蛋白酶的抑制剂(MMPs)，

(q)速激肽NK₁、NK₂及NK₃受体拮抗剂，

(r)弹性蛋白酶抑制剂，

(s)腺苷A2a受体激动剂，

(t)尿激酶的抑制剂，

(u)作用于多巴胺受体的化合物，例如，D2激动剂，

(v)NFκβ途径的调节物，例如，IKK抑制剂，

(w)细胞因子信号途径的调节物，例如，syk激酶或JAK激酶抑制剂，

(x)可分类为粘液溶解药或止咳药的药剂，以及

(y)抗生素。

根据本发明，优选本发明的化合物与下列治疗剂的组合：

-H3拮抗剂，

-毒蕈碱M3受体拮抗剂，

-PDE4抑制剂，

-糖皮质类固醇，

-腺苷A2a受体激动剂，

-β2激动剂，

-细胞因子信号途径的调节物，例如，syk激酶，或

-白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB₄、LTC₄、LTD₄及LTE₄的拮抗剂。

根据本发明，进一步优选本发明的化合物与下列治疗剂的组合：

-糖皮质类固醇，尤其是全身副作用减少的吸入性糖皮质类固醇，包括：泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德以及糠酸莫米松与糠酸莫米松单水合物，

-毒蕈碱M3受体拮抗剂或抗胆碱能药，尤其包括：异丙托铵(ipratropium)盐，亦即异丙托溴铵；噻托铵(tiotropium)盐，亦即噻托溴铵；氧托铵(oxitropium)盐，亦即氧托溴铵；普瑞西平(perenzepine)以及替仑西平，

-或β2激动剂，尤其是长效的β2激动剂，包括：沙美特罗、福莫特罗、QAB-149以及CHF-4226。

优选的是，本发明的化合物呈现出对p38缓慢抵消(slow-offset)结合动力学。

在另一优选的实施方案中，当本发明的化合物经由吸入途径来给药时，当它们离开肺时，会快速代谢。

更优选的是，本发明化合物被代谢为比给予的化合物活性更低的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，提供了实质上如本文所述的化合物、用途、方法或组合物。

分析：TNFα筛选

本发明化合物的抗炎性质是通过它们抑制TNFα自人类末梢血液单核细胞释放的能力来证实的。由健康的自愿者收集静脉血液，并且通过利用Histopaque(Ficoll)衬垫进行离心，将单核细胞纯化。通过添加脂多糖，刺激这些细胞产生TNFα，于LPS存在下进行培养18小时后，取出细胞上清液，并且通过ELISA测定该上清液内的TNFα浓度。本发明化合物的添加会降低所产生的TNFα的量。测定IC₅₀，该IC₅₀等于相比较于经LPS刺激的对照孔，化合物抑制50％TNFα产生量的浓度。

于上述分析中，对实施例的化合物进行试验，并且发现到它们的IC₅₀(TNFα筛选)小于1000nM，并且对于大多数的受试化合物，我们发现IC₅₀(TNFα筛选)小于100nM。

发现受试的化合物具有小于1000nM的IC₅₀(p38分析)，并且对于大多数受试化合物，我们发现IC₅₀(p38分析)小于100nM。

在本发明中，术语“活性的”、“强效的”或“效力”是指式(I)化合物显示出小于1000nM(依照本文所述的TNF分析进行测定)的TNF活性。

p38激酶分析：

人类p38a的克隆：

由分离自人类单核细胞系THP.1的RNA，通过PCR-扩增法，取得人类p38a cDNA的编码区。依如下方式，自整RNA合成出第一链cDNA：通过加热至70℃10分钟，接着在冰上冷却2分钟，于10μl反应液内，将2μg的RNA退火至100ng无规则六聚体引物。然后，通过添加1μl RNAsin(Promega，Madison Wis.)、2μl的50mMdNTP′s、4μl的5X缓冲液、2μl的100mM DTT以及1μl(200 U)的Superscript II^TMAMV逆转录酶，合成eDNA。无规则的引物、dNTP′s以及Superscript II^TM试剂购自Life-Technologies，Gaithersburg，Mass。在42℃下，将该反应液培养1小时。通过将5μl逆转录酶反应液等分至含有下列物质的100μl PCR反应液中：80μl dH₂O、2μl的50mM dNTP′s、各1μl的正向及反向引物(50pmol/μl)、10μl的10X缓冲液以及1μl Expand^TM聚合酶(Boehringer Mannheim)，进行p38cDNA的扩增。掺入了PCR引物的Bam HI占位于扩增片段的5′及3′端，并且是购自Genosys。正向及反向引物的序列分别为：5′-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3′以及5′-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3′。于DNAThermal Cycler(Perkin Elmer)中，通过重复94℃下1分钟、60℃下1分钟以及68℃下2分钟的循环30次，进行PCR扩增。在扩增后，采用Wizard^TM PCR制剂(Promega)以及用Bam HI(New EnglandBiolabs)进行消化，自扩增的片段去除过量的引物及未结合的dNTP′s。采用T-4 DNA连接酶(New England Biolabs)，如T.Maniatis，Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2^nd ed.(1989)所述的，将经Bam HI消化的片段连接至经Bam HI消化的pGEX 2T质粒DNA(PharmaciaBiotech)。依照制造厂商的用法说明，将该连接反应液转移至为化学上适当的大肠杆菌DH10B细胞(购自Life-Technologies)。采用Promega Wizard^TM小型制备型试剂盒，自所产生的细菌菌落分离出质粒DNA。于装备有Prism^TM(AppiiedBiosystems Inc.)的DNA Thermal Cycler(Perkin Elmer)中，将含有适当Bam HI片段的质粒测序。鉴定同时编码二种人类p38a同种型的eDNA克隆(Lee等人，Nature 372，739)。含有p38a-2(CSB-2)的cDNA(插入GST编码区的PGEX 2T，3′的克隆位点上)的克隆之一被命名为pMON 35802。获得该克隆的序列与Lee等人所报道的cDNA克隆精确地相匹配。此表达质粒允许GST-p38a融合蛋白质的产生。

人类p38a的表达

自质粒pMON 35802，于大肠杆菌菌株DH10B(Life Technologies，Gibco-BRL)中，表达GST/p38a融合蛋白质。将过夜培养物在含有100mg/ml氨苄青霉素的Luria Broth(LB)中生长。第二天，用10mL的该过夜培养物接种500mL新鲜LB，并且在37℃下，于2L的培养瓶内进行培养，同时不停地振荡，直至培养物在600nm的吸收度达到0.8为止。通过添加异丙基b-D-硫代半乳糖苷酶(IPTG)至0.05mM的最终浓度，诱发融合蛋白质的表达。在室温下，将该培养物振荡3小时，并且利用离心，来收获细胞。将细胞丸粒冷冻储藏，直到进行蛋白质纯化为止。

p38激酶-α的纯化

所用的所有化学品皆购自Sigma Chemical Co.，除非另有说明。将由5个1L摇瓶发酵物收集得到的大肠杆菌细胞丸粒再悬浮于体积直到200ml的PBS(140mM氯化钠，2.7mM氯化钾，10mMNa₂HPO₄，1.8mM KH₂PO₄，pH7.3)中。用2M DTT，将该细胞悬浮液调整为5mM DTT，然后，等分到5个50mL Falcon圆锥形试管中。在冰上，用1厘米探针，对细胞进行超声处理(Ultrasonics型号W375)3x 1分钟(脉动式)。利用离心法(12,000xg，15分钟)，去除溶解的细胞物质，并且将澄清的上清液施用于谷胱甘肽-琼脂糖树脂(Pharmacia)。

谷胱甘肽-琼脂糖亲和性色谱法

将12ml的50％谷胱甘肽-琼脂糖-PBS悬浮液添加至200ml澄清上清液中，并且在室温下，分批地培养30分钟。利用离心法(600xg，5分钟)，来收集树脂，并且用150ml PBS/1％Triton X-100(二次)及40ml PBS(四次)清洗。将谷胱甘肽-琼脂糖树脂再悬浮于含有250单位的凝血酶蛋白酶(Pharmacia，比活性＞7500单位/mg)的6mL PBS中，并且在室温下，予以温和地混合4小时，以便自GST-p38融合蛋白质裂解出p38激酶。通过离心法(600xg，5分钟)，取出谷胱甘肽-琼脂糖树脂，并且用6mL PBS清洗二次。将PBS洗涤级分及含有p38激酶蛋白质的消化上清液汇集在一起，并且调整至0.3mM PMSF。

Mono Q阴离子交换色谱法

利用FPLC-阴离子交换色谱法，将经凝血酶裂解的p38激酶进一步纯化。用缓冲液A(25mM HEPES，pH7.5；25mM β-甘油磷酸酯；2mM DTT；5％甘油)，将凝血酶裂解试样二倍稀释，并且将其注射至经缓冲液A平衡的Mono Q HR 10/10(Pharmacia)阴离子交换柱。用160mL的0.1M-0.6M氯化钠/缓冲液A梯度(流速：2mL/分钟)洗脱该柱。收集200mM氯化钠洗脱出的p38激酶峰，并且用Filtron 10浓缩器(Filtron Corp.)，将其浓缩至3-4mL的体积。

Sephacryl S100凝胶过滤色谱法

利用凝胶过滤色谱法(Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100柱，其已经缓冲液B(50mM HEPES，pH7.5；50mM氯化钠；2mM DTT；5％甘油)平衡)，将浓缩的Mono Q-p38激酶纯化。用缓冲液B，在0.5mL/分钟的流速下，从所述柱中洗脱出蛋白质，并且在280nm下，通过吸收度检测蛋白质。将含有p38激酶的级分(利用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳检测)汇集在一起，并且冷藏于-80℃下。由5升大肠杆菌摇瓶发酵物所产生的典型纯化蛋白质为35mg的p38激酶。

动力学分析

结合动力学：

SKF-86002(购自Calbiochem；KD～200nM)在与p38a结合时会使得荧光增加(如通过在340nm的激发及420nm的发射所监测的)。在室温下，于由20mM Bis-Tris、2mM EDTA、500mM NaCl、0.01％NaN₃、0.15％NOG以及5％DMSO组成的缓冲液中，用p38a(20-60nM)，将SKF-86002(1-2μM)预培养5-10分钟。然后，添加试样化合物(20-100nM)，并且监测荧光的变化。当SKF自其在p38a上的结合位置鸡离出来时，SKF会被试样化合物取代，并且在与化合物的结合速率成比例的时间标度下，观察到荧光的降低。使用SKF-86002的已知结合动力学，测量了化合物的结合速率。

解离动力学：

在室温下，于由20mM Bis-Tris、2mM EDTA、0.01％NaN₃、0.15％NOG、500mM NaCl以及5％DMSO所组成的缓冲液中，用p38a(37nM蛋白质或21nM，如通过活性位置滴定所测定的)，将试样化合物(50或100nM)预培养一整夜。第二天，添加SKF-86002至最终浓度为50μM。通过在340nm的激发及420nm的发射，来监测SKF-86002结合至p38a时所观察到的荧光增加，并且测量解离速率。

数据：

下面的数据是采用本文所公开的TNF筛选法所产生的。

实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM	实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM	实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM
实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM	实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM	实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM	26	1.6	73	0.9	116	3.2

实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM	实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM	实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM
实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM	实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM	实施例	TNFIC<sub>50</sub>nM	33	2.0	74	4.0	118	15.7
34	1.3	76	0.8	124	4.6	33	2.0	74	4.0	118	15.7
34	1.3	76	0.8	124	4.6	36	4.8	77	2.7	125	80.0
37	2.8	78	0.8	128	3.7	36	4.8	77	2.7	125	80.0
37	2.8	78	0.8	128	3.7	44	1.1	80	1.1	132	4.5
45	1.4	81	1.8	136	1.0	44	1.1	80	1.1	132	4.5
45	1.4	81	1.8	136	1.0	46	0.8	86	0.8	139	3.2
51	0.7	87	0.6	140	1.8	46	0.8	86	0.8	139	3.2
51	0.7	87	0.6	140	1.8	54	0.7	93	1.1	141	1.4
55	0.9	94	0.9	142	2.2	54	0.7	93	1.1	141	1.4
55	0.9	94	0.9	142	2.2	57	1.2	95	0.6	143	1.2
58	1.6	97	0.6	144	1.2	57	1.2	95	0.6	143	1.2
58	1.6	97	0.6	144	1.2	59	1.3	98	0.4	145	0.9
60	1.4	100	1.1	151	1.4	59	1.3	98	0.4	145	0.9
60	1.4	100	1.1	151	1.4	63	1.4	102	1.7	152	4.9
64	0.9	104	1.0	153	4.8	63	1.4	102	1.7	152	4.9
64	0.9	104	1.0	153	4.8	68	2.3	105	0.6	179	1.5
70	0.9	109	1.2	180	21.0	68	2.3	105	0.6	179	1.5
70	0.9	109	1.2	180	21.0	71	3.0	114	3.6	181	2.7
				182	0.7	71	3.0	114	3.6	181	2.7

实施例及制备例

核磁共振(NMR)数据是采用Varian Unity Inova-400，VarianUnity Inova-300或Bruker AC300光谱计测得的且是以相对于四甲基硅烷的ppm来表示。质谱(MS)数据是在Finnigan Mat.TSQ 7000或Fisons Instruments Trio 1000上得到的。所引用的理论及实测的离子是指最低质量的同位素组成。就硅胶柱色谱法而言，使用E.Merck，Darmstadt的Kieselgel 60，230-400筛目，除非另有说明。E.Merck的Kieselgel 60 F₂₅₄平板用于TLC，并且化合物是使用紫外光、5％含水高锰酸钾或德拉根道夫(Dragendorff′s)试剂(喷洒含水亚硝酸钠)，以肉眼观察。含水量是以Mitsubishi CA100(库仑卡尔-费雪滴定计(Coulometric Karl Fisher Titrator))来测定的。其它的测量值皆是以标准装置来取得的。

PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂是氯化1，1-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)1∶1二氯甲烷复合物。

DBU是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。

制备例1

2，2-二甲基-3-甲基硫烷基-丙酸甲酯

将N，N-二异丙基乙胺(15.5g，0.12mol)添加至2，2-二甲基-3-羟基丙酸甲酯(13.2g，0.1mol)于二氯甲烷(150mL，30mmol)中所形成的溶液中，并且将该溶液冷却至0℃。然后，逐滴地添加甲烷磺酰氯(12.6g，0.11mol)并且在0℃下，将该混合物搅拌90分钟。然后，用0.5M盐酸(100mL)稀释该反应混合物并且将各层分离。用二氯甲烷(2×50mL)萃取水层并且将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，并且于真空中进行浓缩。将甲烷硫醇钠盐(7.7g，0.11mol)添加至所得到的残留物于二烷(100mL)中所形成的溶液中，并且将该混合物回流下加热24小时。然后，用乙酸乙酯(250mL)稀释该混合物，用水及盐水洗涤，将其用硫酸镁干燥并且于真空中浓缩。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶戊烷50∶50至100∶0洗脱)，进行纯化，得到3.85g的呈淡黄色油状物的标题化合物，收率24％。

制备例2

4，4-二甲基-5-甲基硫烷基-3-氧代-戊腈

将氢化钠(60％于矿油中的分散体，1.20g，30mmol)于四氢呋喃(20mL)中所形成的悬浮液加热至回流。添加由制备例1的产物(3.84g，23.7mmol)于乙腈(1.56mL，30mmol)中所形成的溶液，并且将该混合物回流下加热3小时。然后，用水稀释已冷却的反应混合物，用2M盐酸(30mL)予以酸化并且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到2.70g的呈淡黄色油状物的标题化合物，收率67％。

制备例3

4-甲基-4-甲基硫烷基-3-氧代--戊腈

采用与制备例2类似的方法，由2-甲基-2-(甲硫基)丙酸乙酯及乙腈，可制备呈无色油状物的标题化合物，收率81％。

制备例4

(3-甲基硫烷基-苯基)-肼

将镁带(turnings)(0.79g，33mmol)及碘的单一晶体添加至3-溴苯硫基甲烷(6.11g，30mmol)于四氢呋喃(50mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。将该混合物冷却至-78℃并且添加重氮基羧酸二叔丁酯(6.91g，30mmol)。在-78℃下，将该混合物搅拌30分钟，然后，通过添加1M柠檬酸(40mL)予以猝灭。将该反应混合物温热至室温，并且用乙酸乙酯(250mL)予以萃取。用盐水及水清洗有机溶液，将其用硫酸镁干燥并且于真空中予以浓缩。将所得到的残留物再溶解于异丙醇(200mL)中并且用氯化氢气体，使该溶液饱和。然后，将该混合物冷却至室温并且于真空中进行浓缩。将所得到的残留物纳入水中，用饱和的碳酸氢钠溶液碱化并且用二氯甲烷∶甲醇，90∶10(4×50mL)予以萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，并且于真空中进行浓缩；并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，100∶0至70∶30洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈深橘色液体的标题化合物，收率36％。

制备例5

1-(4-甲氧基-3-甲苯基)肼-1，2-二羧酸二叔丁酯

将丁基锂(2.5M，于己烷类中，23.9mL，59.75mmol)添加至4-溴-2-甲基甲氧苯(10g，49.74mmol)于四氢呋喃(150mL)中所形成的已冷却至-78℃的溶液中，并且在此温度下，将该混合物搅拌1小时。然后，逐滴地添加重氮基羧酸二叔丁酯(13.74g，59.68mmol)于四氢呋喃(50mL)中所形成的溶液，并且在-78℃下，将该混合物搅拌1小时，然后，在室温下，予以搅拌2小时。用水(25mL)将该反应液猝灭，于真空中，予以浓缩至低体积并且将其分配于乙醚(300mL)及盐水(300mL)中。将水层分离出并且用乙醚(2×100mL)予以再萃取，将合并的有机溶液用硫酸钠干燥并且于真空中予以浓缩。利用硅胶柱色谱法(用庚烷类∶乙酸乙酯，75∶25洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到10.93g呈淡黄色固体的标题化合物，收率62％。

制备例6

(4-甲氧基-3-甲苯基)肼盐酸盐

将在1，4-二烷中的4M盐酸(37.5mL，150mmol)逐滴地添加至制备例5的产物(10.75g，30.50mmol)于1，4-二烷(12.5mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌48小时。然后，于真空中，将该混合物浓缩并且于乙醚中、0℃下，将所得到的残留物搅拌30分钟。过滤出沉淀物，并且用乙醚洗涤，并且将该固体于真空中、40℃下，进行干燥6小时，可得得到5.43g标题化合物，收率94％。

制备例7

3-叔丁基-1-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-5-胺

将浓盐酸(1mL)逐滴地添加至4-甲硫基苯基肼(2g，10.5mmol)及4，4-二甲基-3-氧代戊烷腈(1.44g，11.5mmol)于乙醇(30mL)中所形成的混合物中，并且将该混合物回流下加热18小时。然后，用乙酸乙酯稀释该已冷却的混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，将其用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，100∶0至97∶3洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物，其在静置后会结晶化(2.59g，收率95％)。

制备例8至19

下列通式所示的化合物是利用与制备例7所述的类似的方法，使用适当的肼及腈原料制备的。反应利用TLC分析来监测且在回流状态下加热3-24小时。

制备例14-19：纯化是利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶乙酸乙酯，80∶20)来完成的。

制备例20

5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基胺

将N，N-二异丙基乙胺(1.7mL，7.99mmol)添加至苯基肼盐酸盐(1.5g，10.39mmol)及4，4-二甲基-3-氧代戊烷腈(1.0g，7.99mmol)于乙醇(15mL)所形成的混合物中，并且将该混合物回流下加热18小时。然后，将该已冷却的混合物浓缩至低体积并且将其分配于乙酸乙酯及饱和的碳酸氢钠溶液中。分离出有机层，将其经硫酸钠干燥并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用庚烷类∶乙酸乙酯，75∶25洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈淡橘色状物的标题化合物，其在静置后会结晶化(1.21g，收率70％)。

制备例21至24

下列通式所示的化合物通过与制备例20所述的类似的方法，使用适当的肼及腈原料制备的。反应液是利用TLC分析来监测的且在回流状态下加热3-24小时。

编号	X	Y	数据	收率
编号	X	Y	数据	收率	21	H	CH<sub>3</sub>	LRMS：m/z API-ES 230.7[MH]<sup>+</sup>	79％
22	H	O-CH<sub>3</sub>	LRMS：m/z API-ES 246.6[MH]<sup>+</sup>	58％	21	H	CH<sub>3</sub>	LRMS：m/z API-ES 230.7[MH]<sup>+</sup>	79％
22	H	O-CH<sub>3</sub>	LRMS：m/z API-ES 246.6[MH]<sup>+</sup>	58％	23	CH<sub>3</sub>	OCH<sub>3</sub>	LRMS：m/z API-ES 260[MH]<sup>+</sup>	84％
24	O-CH<sub>3</sub>	H	LRMS：m/z API-ES 246.7[MH]<sup>+</sup>	99％	23	CH<sub>3</sub>	OCH<sub>3</sub>	LRMS：m/z API-ES 260[MH]<sup>+</sup>	84％

制备例25

(5-溴-吡啶-2-基)-肼

将2-氯-5-溴吡啶(64g，333mmol)悬浮于肼单水合物(250mL)中，并且在70℃下，将该混合物加热72小时。然后，用水(750mL)稀释该反应混合物，并且过滤出所产生的沉淀物，并且将其先后与甲苯(x2)及二氯甲烷(x2)共沸，得到52g呈淡棕色固体的标题化合物，收率83％。

制备例26

4-氯-3-羟甲基-酚

将氢化铝锂(1M，于乙醚中，25mL，25mmol)添加至2-氯-5-羟基苯甲酸(4g，23.2mmol)于四氢呋喃(200mL)所形成的已冰冷却的溶液中，并且将该混合物回流下加热6小时。然后，用水/四氢呋喃的混合物稀释该混合物，用1M盐酸予以酸化，并且用乙酸乙酯予以萃取。将所得到的有机溶液经硫酸钠干燥并且于真空中进行浓缩，得到4.3g标题化合物，定量收率。

制备例27

2-氯-5-羟基-苯甲醛

将二氧化锰(11g，125mmol)添加至制备例26的产物(4g，25.2mmol)于丙酮(25mL)所形成的悬浮液中，并且将该混合物回流下加热3小时。然后，将该反应混合物冷却至室温，并且于真空中进行浓缩。将所得到的残留物溶于二氯甲烷∶甲醇，95∶5，将其过滤通过二氧化硅的充填物，并且于真空中进行浓缩，得到3.17g呈固体的标题化合物，收率81％。

制备例28

2-氯-4-羟基-苯甲醛

将氢化二异丁基铝(1M，于己烷中，240mL，240mmol)添加至2-氯-4-羟基苄腈(15g，97.7mmol)于四氢呋喃(200mL)所形成的已冷却至-78℃的溶液中，并且在此温度下，将该混合物搅拌1小时，然后，在室温下，予以搅拌18小时。然后，将该混合物冷却至0℃，并且逐滴地添加1M盐酸(80mL)。用水(200mL)稀释该反应混合物并且予以过滤，用乙酸乙酯(x2)洗涤。分离出滤液的各层并且将有机溶液用硫酸镁干燥，并且于真空中予以浓缩。用二氯甲烷研制所得到的残留物，得到12.92g呈固体的标题化合物，收率84％。

制备例29

异丁酸N′-(5-溴-吡啶-2-基)-酰肼

将N，N-二异丙基乙胺(137g，1.06mol)添加至制备例25的产物(40g，213mmol)于二氯甲烷(100mL)所形成的悬浮液中，并且将如此所得到的溶液冷却至0℃。然后，逐滴地添加异丁酰氯(22.7g，213mmol)，并且在0℃下，将该混合物搅拌2小时。用水将该反应混合物猝灭，并且过滤出所产生的固体且予以风干48小时。然后，将该固体自甲醇/N，N-二异丙基乙胺，25∶75再结晶析出，得到1.16g呈白色晶状固体的标题化合物，收率85％。

制备例30

2-(苄氧基)苯甲醛(5-溴吡啶-2-基)腙

在80℃下，将2-苄氧基苯甲醛及制备例25的产物(10g，53.2mmol)于乙醇(350mL)所形成的的混合物加热15分钟。过滤出所产生的沉淀物，用乙醇洗涤并且于真空中，予以干燥18小时，得到呈白色固体的标题化合物，收率94％。

制备例31

6-溴-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

在75℃下，将制备例29的产物(16g，62mmol)于磷酰氯(320mL)所形成的悬浮液加热18小时。然后，于真空中，将该反应混合物浓缩，并且将所得到的残留物溶于水，用2M氢氧化钠溶液予以碱化，并且用乙酸乙酯予以萃取。将所得到的有机溶液经硫酸钠干燥并且于真空中予以浓缩。于乙酸乙酯/甲醇(98∶2)中研制所得到的残留物，得到11.23g标题化合物，收率75％。

制备例32

3-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-4-氯-酚

将制备例27的产物(3.1g，19.7mmol)及制备例25的产物(3.7g，19.7mmol)于乙醇(75mL)所形成的混合物回流下加热1小时。然后，将该混合物冷却至室温，用乙醇(75mL)予以稀释并且添加碘苯二乙酸盐(6.30g，19.7mmol)。然后，在室温下，将该反应混合物搅拌18小时。于真空中，将该混合物浓缩，用乙酸乙酯与甲醇的混合物进行研制，并且进行过滤。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，90∶10洗脱)，将所得到的残留物进一步纯化，得到0.95g标题化合物，收率15％。

制备例33

4-(6-溴-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-3-氯-酚

采用与制备例32类似方法，由制备例28及25的产物，制备呈固体标题化合物，收率78％。

制备例34

3-[2-(苄氧基)苯基]-6-溴[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

采用与制备例33类似的方法，由制备例30的产物，制备标题化合物。利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶二氯甲烷，50∶50洗脱)，将所得到的标题化合物进一步纯化，接着用乙醚/乙酸乙酯予以研制，得到呈固体的标题化合物，收率88％。

制备例35

[2-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基硫烷基)-苯基]-甲醇

将2-巯基苄基醇(12.8g，91mmol)添加至制备例31的产物(19.8g，70mmol)、碳酸铯(31.9g，98mmol)及1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷加合物(5.7g，7.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(175mL)所形成的混合物中，并且在90℃下，将该反应混合物加热21小时。然后，将该混合物冷却，用水予以稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机溶液经硫酸钠干燥，于真空中进行浓缩并且利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，98∶2及三乙胺(相对于每100mL有机溶液的使用量为1滴)洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到7g的呈棕色固体的标题化合物，收率33％。

制备例36

4-氯-3-(6-{[2-(羟甲基)苯基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)酚

采用与制备例35类似的方法，由制备例32的产物及2-巯基苄基醇，制备呈淡棕色固体的标题化合物，收率62％。

制备例37

3-氯-4-(6-{[2-(羟甲基)苯基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)酚

采用与制备例35类似的方法，由制备例33的产物及2-巯基苄基醇，制备呈淡棕色泡沫状物的标题化合物，收率41％。

制备例38

[2-({3-[2-(苄氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苯基]甲醇

采用与制备例35类似的方法，由制备例34的产物及2-巯基苄基醇，制备呈棕色固体的标题化合物，收率57％。

制备例39

6-(2-叠氮基甲基-苯基硫烷基)-3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

将1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.4g，42.1mmol)添加至制备例35的产物(10.5g，35.1mmol)及二苯基磷酰基叠氮化物(11.6g，42.1mmol)于甲苯(60mL)所形成的已冰冷却的悬浮液中，并且在0℃下，将该混合物搅拌3小时，另在室温下，搅拌18小时。然后，用碳酸氢钠溶液猝灭该反应液，并且用乙酸乙酯予以萃取。用盐水清洗有机溶液，将其经硫酸钠干燥并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，98∶2及三乙胺(相对于每100mL有机溶液的用量为1滴)洗脱)，进行纯化，然后，即得到9g的呈棕色油状物的标题化合物，收率79％。

制备例40

磷酸3-(6-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3- 基)-4-氯苯酯二苯酯

采用与制备例39类似的方法，由制备例36的产物制备标题化合物，收率84％。

制备例41

4-(6-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 3-基)-3-氯酚

采用与制备例39类似的方法，由制备例37的产物，制备呈淡棕色泡沫状物的标题化合物，收率58％。

制备例42

6-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}-3-[2-(苄氧基)苯基][1，2，4]- 三唑并[4，3-a]吡啶

采用与制备例39类似的方法，由制备例38的产物，制备呈液体的标题化合物，收率45％。

制备例43

{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}胺盐酸盐

将三苯基膦(10.6g，40.3mmol)及水(0.73mL，40.3mmol)添加至制备例39的产物(10.8g，33.6mmol)于四氢呋喃(114mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌40小时，然后，温热至40℃，历时5小时。然后，将该反应混合物冷却至室温，用水予以稀释并且用乙酸乙酯进行萃取。用盐水清洗有机溶液，将其经硫酸钠干燥并且于真空中进行浓缩。将所得到的残留物溶于二氯甲烷，并且于冰浴中，予以冷却。逐滴地添加在乙醚中的1M盐酸(35mL)，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。过滤出所产生的沉淀物并且将其经五氧化二磷干燥，得到7.24g呈棕色固体的标题化合物，收率65％。

制备例44

3-(6-{[2-(氨基甲基)苯基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)- 4-氯酚盐酸盐

采用与制备例43类似的方法，由制备例40的产物制备标题化合物。将所到的粗制产物再溶解于甲醇并且用1M盐酸(于乙醚中)，使其饱和，得到所要的产物，定量收率。

制备例45

4-(6-{[2-氨基甲基]苯基}硫基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)- 3-氯酚盐酸盐

采用与制备例43类似的方法，由制备例41的产物制备标题化合物。将所得到的粗制产物再溶解于甲醇并且用1M盐酸(于乙醚中)，使其饱和，得到所要的产物，收率60％。

制备例46

[2-(3-[2-(苄氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}- 硫基)苄基]胺盐酸盐

采用与制备例43类似的方法，由制备例42的产物制备标题化合物。将所得到的粗制产物再溶解于甲醇并且用1M盐酸(于乙醚中)，使其饱和，得到呈白色固体的所要的产物，收率78％。

制备例47

4，4-二甲基-3-氧代己腈

在60℃下，将氢化钠(60％分散体，于矿油中，3.18g，79.4mmol)于四氢呋喃(60mL)所形成的悬浮液加热1小时。然后，将该反应混合物冷却至室温，添加在四氢呋喃(100mL)中的乙腈(4.2mL，79.4mmol)及2，2-二甲基丁酸乙酯[(7.95g，61mmol)，J.Am.Chem.Soc.，1942，64，2964]，并且在25℃下，将该混合物搅拌4小时。然后，用1M盐酸(100mL)稀释该混合物，并且将水层分离出来，用乙酸乙酯予以萃取。然后，将有机溶液用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩并且用庚烷研制所得到的残留物，得到2.3g呈淡棕色固体的标题化合物，收率27％。

制备例48

1-(苄氧基)-3-溴-5-甲基苯

将3-溴-5-甲基酚[(40.7g，218mmol)，J.Amer.Chem.Soc.，2003，125，7792]、苄基溴(28.6mL，239mmol)及碳酸钾(90.2g，653mmol)于丙酮(1L)所形成的混合物回流下加热2小时。然后，用2M盐酸，将已冷却的反应混合物酸化，并且用乙酸乙酯萃取水层。用盐水(x3)清洗有机溶液，将其用硫酸镁干燥，并且于真空中进行浓缩，得到呈红色油状物的标题化合物，定量收率。

制备例49

5-(苄氧基)-2-氯苯甲酸苄酯

采用与制备例48所述的类似的方法，由2-氯-5-羟基苯甲酸(US2002/0037905，p15)，制备成油状物的标题化合物，定量收率。

制备例50

4-(苄氧基)-2-氯苄腈

将碳酸钾(66.3g，480mmol)添加至2-氯-4-羟基苄腈(25g，160mmol)及苄基溴(19.3mL，161mmol)于乙腈(300mL)所形成的混合物中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，将该反应混合物过滤并且于真空中，将滤液浓缩。用庚烷类研制所得到的残留物，得到38.65g呈灰白色固体的标题化合物，收率99％。

制备例51

4-(苄氧基)-2-氯苯甲醛

采用与制备例28所述的相同的方法，由制备例50的产物制备标题化合物，收率97％。

制备例52

4-溴-1-乙基-2-甲氧基苯

将甲基碘(3mL，47.3mmol)添加至4-溴-2-羟基苯乙酮(9.25g，43mmol)及碳酸钾(6.54g，47.3mmol)于丙酮(20mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。于真空中，将该反应混合物浓缩至低体积，并且用水予以稀释。用二氯甲烷(3×50mL)萃取该含水的混合物，并且用水清洗合并的有机溶液，将其经硫酸钠干燥并且于真空中进行浓缩。将所得到的残留物溶于1，2-乙二醇(10mL)，添加肼(19.47mL，400mmol)及氢氧化钾(7.86g，140mmol)，并且在150℃下，将该反应混合物加热60小时。然后，用1M盐酸，将该反应混合物猝灭并且用乙酸乙酯(3×20mL)予以萃取。将合并的有机溶液经硫酸钠干燥，于真空中进行浓缩并且利用Kugel Rohr分馏法(150℃/0.05毫巴)，将所得到的残留物纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(128mg)。

制备例53

N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-N-(2，2-二甲基丙酰基)-2，2-二甲基丙酰肼

采用与制备5相同的方法，由4-溴-2-氯-1-甲氧基-苯(J.Org.Chem.1982，47，5270)及重氮基羧酸二叔丁酯，制备呈白色粉末的标题化合物，收率43％。

制备例54

1-[3-(苄氧基)-5-甲苯基]肼-1，2-二羧酸二叔丁酯

采用与制备例5所述的相同的方法，由制备例48的产物及重氮基羧酸二叔丁酯，制备呈黄色液体的标题化合物，收率84％。

制备例55

1-(3-乙基-4-甲氧基苯基)肼-1，2-二羧酸二叔丁酯

采用与制备例53所述的相同的方法，由4-溴-2-乙基-1-甲氧基-苯及重氮基羧酸二叔丁酯，制备呈固体的标题化合物，收率53％。

制备例56

1-(4-乙基-3-甲氧基苯基)肼-1，2-二羧酸二叔丁酯

采用与制备例53所述的相同的方法，由制备例52的产物及重氮基羧酸二叔丁酯，制备呈淡黄色油状物的标题化合物，收率40％。

制备例57

(3-氯-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐

采用与制备例6相同的方法，由制备例53的产物，制备呈灰白色粉末的标题化合物，收率93％。

制备例58

[3-(苄氧基)-5-甲苯基]肼盐酸盐

采用与制备6所述的相同的方法，由制备例54的产物，制备呈固体的标题化合物，收率59％。

制备例59

(3-乙基-4-甲氧基苯基)肼盐酸盐

采用与制备例6所述的相同的方法，由制备例55的产物，制备呈固体的标题化合物，定量收率。

制备例60

(4-乙基-3-甲氧基苯基)肼盐酸盐

采用与制备例6所述的类似的方法，由制备例56的产物，制备呈灰白色固体的标题化合物，收率85％。

制备例61至86，88及89

下列通式的化合物通过与制备例7所述的类似的方法，使用适当的市售的肼及市售的腈原料制备的。当原料并非市售产品时，合成法公开于本文。反应是利用TLC分析来监测的且在回流状态下加热3-24小时。

^b粗制化合物通过硅胶柱色谱法(用庚烷类∶乙酸乙酯，75∶25洗脱)，来纯化的。

制备例83：由制备例3的产物及(3-乙苯基)-肼盐酸盐(EP 177242，p31)制备。

制备例84：粗制产物通过硅胶柱色谱法(用戊烷∶乙酸乙酯，100∶0至60∶40洗脱)，来纯化的。

制备例86：粗制产物通过硅胶柱色谱法(用己烷∶乙酸乙酯，91∶9至83∶17洗脱)，来纯化的。

制备例87

(4-氯-3-甲氧基苯基)肼

将浓盐酸(12mL)及亚硝酸钠(1.7g，24.4mmol)于水(8mL)所形成的溶液添加至4-氯-3-甲氧基苯胺(3.86g，24.4mmol)于水(8mL)所形成的在-10℃下的溶液中。将该混合物搅拌30分钟，然后，将其添加至由氯化锡(14.89g，66mmol)于浓盐酸(24mL)及水(24mL)所形成的已冷却至0℃的溶液中。将该反应混合物搅拌18小时，让其温度上升至25℃。过滤出所产生的沉淀物，并且将该固体自庚烷类/乙酸乙酯(33∶66)再结晶析出，得到3g的呈白色固体的标题化合物，收率72％。

制备例90

3-叔丁基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例7所述的相同的方法，由4，4-二甲基-3-氧代戊烷腈及3-吡啶并酰肼(US2002/0143176，p22)，制备呈橘色油状物的标题化合物，收率50％。

制备例91

3-叔丁基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例7所述的相同的方法，由4，4-二甲基-3-氧代戊烷腈及2-肼基吡啶，制备呈固体的标题化合物，收率99％。

制备例92

1-[4-(苄氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-胺

将浓盐酸(2mL)逐滴地添加至[4-(苄氧基)苯基]肼盐酸盐(3.19g，12.74mmol)及制备例3的产物(2g，12.74mmol)于乙醇(50mL)所形成的悬浮液中，并且将该混合物回流下加热2小时。然后，添加水(5mL)并且将该反应混合物另外再回流下加热16小时。然后，用乙酸乙酯稀释已冷却的混合物，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，将其用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶乙酸乙酯，100∶0至85∶15洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈橘色油状物的标化合物，其在静置后会结晶化(2.79g，收率62％)。

制备例93至97

下列通式的化合物通过与制备例20所述的类似的方法，使用适当的市售的肼及市售的腈原料制备的。当原料并非市售产品时，合成法公开于本文。反应是利用TLC分析来监测的且在回流状态下加热3-24小时。

制备例93：粗制化合物用庚烷∶乙醚66∶33予以研制。

制备例98

[4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)苯基]甲醇

将氢化铝锂(1M，于四氢呋喃中，1.83mL，1.83mmol)添加至4-[5-氨基-3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯[(0.25g，0.92mmol)，WO2004060306，p134]于四氢呋喃(5mL)所形成的已冰冷却的溶液中，并且在0℃下，将该混合物搅拌1小时。然后，用水(0.35mL)、1M氢氧化钠溶液(0.35mL)及水(1mL)，将该反应猝灭。然后，用乙醚(10mL)萃取该混合物，并且将该有机溶液经硫酸钠干燥且于真空中进行浓缩，得到220.1mg呈红色油状物的标题化合物，收率98％。

制备例99

3-叔丁基-1-[4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)苯基]- 1H-吡唑-5-胺

在室温下，将制备例98的产物(0.5g，2.04mmol)、叔丁基二甲基硅烷基氯(0.34g，2.25mmol)及咪唑(0.18g，2.55mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)所形成的混合物搅拌18小时。然后，用甲醇(1mL)稀释该反应混合物并且在室温下，予以搅拌15分钟。用碳酸氢钠溶液(20mL)，将该混合物进一步稀释，并且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机溶液经硫酸钠干燥，于真空中进行浓缩并且利用硅胶柱色谱法(用庚烷类∶乙酸乙酯，85∶15至75∶25洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到220.5mg呈无色固体的标题化合物，收率30％。

制备例100

3-叔丁基-1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-4-甲苯基)-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例99所述的相同的方法，由5-[5-氨基-3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-酚盐酸盐(WO 03/005999，p81-82)及叔丁基二甲基硅烷基氯，制备呈固体的标题化合物，收率86％。

制备例101

3-[5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基]酚

将三溴化硼(1M，于二氯甲烷中，12mL，12mmol)逐滴地添加至制备例63的产物(1.28g，4mmol)于二氯甲烷(50mL)所形成的已冰冷却的溶液中，并且将该混合物搅拌30分钟，将其温度上升至25℃。然后，用甲醇(20mL)及水稀释该反应混合物，用0.88氨予以碱化并且用二氯甲烷(3×50mL)予以萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩，利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶乙酸乙酯，100∶0至80∶20洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到825mg呈淡黄色泡沫状物的标题化合物，收率89％。

制备例102

4-{5-氨基-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-1-基}酚

采用与制备例101所述的类似的方法，由制备例76的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率40％。

制备例103

N-{1-[4-(苄氧基)]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}苯甲酰胺

采用与制备例116所述的相同的方法，由制备例244的产物及氯甲酸苯酯，制备呈棕色油状物的标题化合物，定量收率。

制备例104

1-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-[1-甲基-1- (甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例99所述的相同的方法，由制备例102的产物及叔丁基二甲基硅烷基氯，制备呈黄色油状物的标题化合物，收率48％。

制备例105

1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-[1-甲基-1- (甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例99所述的相同的方法，由制备例110的产物及叔丁基二甲基硅烷基氯，制备呈红色油状物的标题化合物，收率49％。

制备例106

3-叔丁基-1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例99所述的相同的方法，由制备101的产物及叔丁基二甲基硅烷基氯，制备呈无色油状物的标题化合物，收率34％。

制备例107

3-{5-氨基-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-1-基}酚

采用与制备例101所述的相同的方法，由制备例72的产物，制备呈黄色固体的标题化合物，收率18％。

制备例108

3-[5-氨基-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-1-基]酚

将三溴化硼(1.7mL，17.9mmol)于二氯甲烷(20mL)所形成的溶液逐滴地添加至制备例70的产物(1.20g，3.6mmol)于二氯甲烷(15mL)所形成的已冰冷却的溶液中，并且将该混合物搅拌90分钟，将其温度上升至25℃。然后，逐滴地添加二甲胺(40％，于水中，5mL)，并且在室温下，将该混合物搅拌1小时。分离出水层，用乙酸乙酯予以萃取并且将有机溶液用硫酸镁干燥，然后于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用庚烷类∶乙酸乙酯，100∶0至50∶50洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到390mg呈黄色泡沫状物的标题化合物，收率49％。

制备例109

2-(6-{[2-(氨基甲基)苯基]硫基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)酚

将制备例46的产物(3.43g，7.22mmol)悬浮于氢溴酸(5.7M，于冰乙酸中，7mL，40mmol)中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。用乙醚(150mL)稀释该反应混合物，于室温下，予以搅拌15分钟，然后，进行过滤。将所得到的残留物分溶于二氯甲烷及饱和的碳酸氢钠溶液中，过滤出所产生的沉淀物并且将其再溶解于二氯甲烷∶甲醇(90∶10，400mL)。分离出滤液的水层并且用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)予以萃取三次。将该萃取物与已溶解的残留物的溶液合并，并且于真空中进行浓缩。用乙醚研制所得到的残留物，得到2.40g呈固体的标题化合物，收率96％。

制备例110

3-{5-氨基-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-1-基}酚

采用与制备例109所述的相同的方法，由制备例87的产物，制备呈白色泡沫状物的标题化合物，收率44％。

制备例111

3-叔丁基-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}- 1H-吡唑-5-胺

在60℃下，将制备例101的产物(750mg，3.25mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.02g，4.88mmol)及碳酸钾(690mg，5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)所形成的混合物搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯予以稀释并且用水(x2)及盐水洗涤。然后，将有机溶液用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶乙酸乙酯，100∶0至85∶15洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物，收率71％。

制备例112

3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2- 基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例111所述的相同的方法，由制备例110的产物及2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，制备呈橘色油状物的标题化合物，收率94％。

制备例113

3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2- 基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例111所述的相同的方法，由制备例107的产物及2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，制备呈黄色油状物的标题化合物，收率71％。

制备例114

3-(1，1-二甲基丙基)-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例111所述的相同的方法，由制备例108的产物及2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，制备呈黄色油状物的标题化合物，收率71％。

制备例115

3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例111所述的相同的方法，由制备例102的产物及2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，制备呈黄色油状物的标题化合物，收率82％。

制备例116

(3-叔丁基-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5- 基)氨基甲酸苯酯

将氯甲酸苯酯(1.94g，12.4mmol)添加至制备例111的产物(4.05g，11.3mmol)及吡啶(1.09mL，13.5mmol)于四氢呋喃(50mL)所形成的已冰冷却的溶液中，并且在0℃下，将该混合物搅拌5分钟，并且另外于室温下搅拌20分钟。然后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物，用水、5％柠檬酸及饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，将其用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩，得到5.22g呈黄色油状物的标题化合物，收率86％。

制备例117

(3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基] 苯基}-1H-吡唑-5-基)氨基甲酸苯酯

采用与制备例116所述的相同的方法，由制备例112的产物及氯甲酸苯酯，制备呈橘色油状物的标题化合物，定量收率。

制备例118

{1-[3-(苄氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸苯酯

采用与制备例116所述的相同的方法，由制备例63的产物及氯甲酸苯酯，制备呈棕色固体的标题化合物，收率94％。

制备例119

[3-叔丁基-1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1H-吡唑- 5-基]氨基甲酸苯酯

采用与制备例116所述的相同的方法，由制备例106的产物及氯甲酸苯酯，制备呈澄清油状物的标题化合物，定量收率。

制备例120

{1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}氨基甲酸苯酯

采用与制备例116所述的类似的方法，由制备例105的产物及氯甲酸苯酯，制备呈红色油状物的标题化合物，定量收率。

制备例121

N-[2-({3-[2-(苄氧基)苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]脲

将制备例61的产物(117mg，0.50mmol)添加至N，N′-羰基二咪唑(405mg，2.50mmol)于二氯甲烷(20mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌16小时。然后，用水稀释该反应混合物，并且用二氯甲烷(3×20mL)予以萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩。将制备例46的产物(142mg，0.30mmol)添加至所得到的残留物与N-乙基二异丙胺(129mg，1mmol)于二氯甲烷(10mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌45分钟。然后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用0.5M盐酸及盐水洗涤，将其用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，100∶0至90∶10洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到189mg呈玻璃状物的标题化合物，收率90％。

制备例122

N-[2-({3-2-(苄氧基)苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-(3-叔丁基-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)- 乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-基)脲

将制备例111的产物(180mg，0.50mmol)添加至N，N′-羰基二咪唑(405mg，2.50mmol)于二氯甲烷(20mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，用水稀释该反应混合物，并且用二氯甲烷(3×20mL)予以萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩。将制备例46的产物(167mg，0.35mmol)添加至所得到的残留物与N-乙基二异丙胺(0.17mL，1mmol)于二氯甲烷(10mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌1小时。然后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用0.1N柠檬酸及盐水洗涤，将其用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，95∶5洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到273mg的标题化合物，收率95％。

制备例123至166

下列通式的化合物通过与制备例121所述的类似的方法，使用适当的胺、N，N′-羰基二咪唑以及适当的氨基吡唑原料(它们可由本文所公开的合成法制备或为市售产品)，制备。反应是利用TLC分析来监测的且在回流状态下加热20-72小时。

^a粗制化合物通过与乙醚的研制来纯化。

制备例124、132及133：粗制化合物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶7M氨的甲醇溶液，100∶0至97.5∶2.5洗脱)，来纯化的。在此之后，接着利用反相柱色谱法(在C18硅胶上进行，用水/7M氨的甲醇溶液(98∶2)∶乙腈/7M氨的甲醇溶液(98∶2)，75∶25至25∶75来洗脱)，进行进一步纯化。

制备例134：粗制化合物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶7M氨的甲醇溶液/二氯甲烷(10∶90)，100∶0至50∶50洗脱)，来纯化的。在此之后，接着利用二氯甲烷∶甲醇∶乙醚进行研制，进行进一步纯化。

制备例160：由制备例17及206的产物制备。

制备例163：由制备例104及214的产物制备。

制备例165及166：由适当的氨基吡唑类及制备例208的产物制备。粗制的产物通过硅胶柱色谱法(先后用己烷∶乙酸乙酯，90∶10；戊烷∶乙酸乙酯，80∶20至20∶80；及乙酸乙酯∶甲醇，100∶0至50∶50来洗脱)，来纯化的。

制备例167

N-[2-({3-2-(苄氧基)苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-(3-叔丁基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例46及90的产物制备标题化合物，收率15％。

制备例168

N-[2-({3-2-(苄氧基)苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-(3-叔丁基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例46及91的产物制备标题化合物，收率63％。

制备例169

N-[2-({3-2-(苄氧基)苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-(3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-(3-[2-(四氢- 2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基)-1H-吡唑-5-基)脲

依序将吡啶(64μL，0.8mmol)及氯甲酸苯酯(110mg，0.70mmol)添加至制备例113的产物(250mg，0.62mmol)于四氢呋喃(10mL)所形成的已冰冷却的溶液中，并且在0℃下，将该混合物搅拌10分钟，另外在室温下搅拌40分钟。然后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤，将其用硫酸镁干燥，并且于真空中进行浓缩。将所得到的残留物溶解于二甲亚砜(5mL)中，然后添加制备例46的产物(332mg，0.70mmol)及N，N-乙基二异丙胺(0.17mL，1mmoL)，并且在50℃下，将该混合物搅拌90分钟。然后，将该反应混合物冷却至室温，用水予以稀释并且用0.1M柠檬酸、饱和的碳酸氢钠溶液清洗。将有机溶液用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩，得到614mg呈黄色泡沫状物的标题化合物，定量收率。

制备例170

N-[2-({3-2-(苄氧基)苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-(3-(1，1-二甲基丙基)-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃- 2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-基)脲

采用与制备例169所述的相同的方法，由制备例114及46的产物来制备标题化合物。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶乙酸乙酯，100∶0至30∶70洗脱)，将所得到的粗制产物纯化，得到呈白色泡沫状物的标题化合物，收率59％。

制备例171

N-{1-[3-(苄氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例169所述的相同的方法，由制备例63及206的产物，来制备标题化合物。利用装有12g二氧化硅的滤筒，对所得到的粗制化合物进行柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)，得到所要的产物，收率43％。

制备例172

N-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲

采用与制备例169所述的相同的方法，由制备例85及109的产物，来制备标题化合物。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，95∶5洗脱)，将所得到的粗制化合物纯化，得到所要的产物，收率33％。

制备例173

N-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}-N′-(3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-基)脲

在室温下，将实施例26的产物(89mg，0.15mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(36mg，0.17mmol)及碳酸钾(28mg，0.2mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)所形成的混合物搅拌18小时并且在60℃下，予以搅拌12小时。然后，将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯予以稀释并且用水及盐水洗涤。然后，将有机溶液用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩并且用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0至94∶6∶1洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈玻璃状物的标题化合物，收率67％。

制备例174

N-{1-[3-(苄氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-{2-[2-(四氢 -2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 -6-基)硫基]苄基}脲

采用与制备例111所述的相同的方法，由制备例123的产物及2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，制备呈白色泡沫状物的标题化合物，收率75％。

制备例175

N-(3-叔丁基-1-{4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑 -5-基)-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例111所述的相同的方法，由制备例257的产物及2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，制备呈淡黄色泡沫状物的标题化合物，收率45％。

制备例176

[5-(苄氧基)-2-氯苯基]甲醇

采用与制备例26所述的相同的方法，由制备例49的产物来制备标题化合物。用乙醚研制所得到的粗制化合物，得到呈白色固体的所要的产物，收率91％。

制备例177

5-(苄氧基)-2-氯苯甲醛

采用与制备例27所述的类似的方法，由制备例176的产物来制备标题化合物。将所得到的粗制化合物自异丙醚再结晶析出，得到呈固体的所要的产物，收率67％。

制备例178至183

如下所示所述通式的下列化合物通过与制备例30所述的类似的方法，使用制备例25的产物及适当的市售醛制备。就制备例182而言，4-苄氧基-2-氯苯甲醛原料是如J.Chem.Soc.Perkin Trans 1990，(2)，253所述的制备的。

编号	数据	收率
编号	数据	收率	178	Z＝2-乙基	84％
179	Z＝2-甲基	定量	178	Z＝2-乙基	84％
179	Z＝2-甲基	定量	180	Z＝2-(甲硫基)	89％
181	Z＝2-氯	98％	180	Z＝2-(甲硫基)	89％
181	Z＝2-氯	98％	182	Z＝2-氯，4-苄氧基	89％
183	Z＝2-苄氧基，5-氯	94％	182	Z＝2-氯，4-苄氧基	89％

制备例184

6-溴-3-(2-乙苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

将(二乙酰氧基碘)苯(6.95g，22mmol)添加至制备例178的产物(5.46g，18mmol)于二氯甲烷(200mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，在真空中，将该反应混合物浓缩，并且利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶二氯甲烷，50∶50洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈固体的标题化合物，定量收率。

制备例185

6-溴-3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

采用与制备例184所述的相同的方法，由制备例181的产物来制备标题化合物。通过以乙酸乙酯进行研制，将所得到的粗制化合物进一步纯化，得到所要的产物，收率73％。

制备例186

6-溴-3-[2-(甲硫基)苯基][11，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

将(二乙酰氧基碘)苯(500mg，1.55mmol)添加至制备例180的产物(500mg，1.55mmol)的已冰冷却的溶液中，并且将该混合物搅拌6小时，然后将其温度上升至25℃。添加额外的(二乙酰氧基碘)苯(500mg，1.55mmol)，并且在室温下，继续搅拌18小时。然后，在真空中，将该反应混合物浓缩，并且利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到呈白色固体的标题化合物，收率68％。

制备例187

6-溴-3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

将硝酸铵铈(35g，63.76mmol)添加至制备例179的产物(9.25g，31.88mmol)于乙醇(190mL)及二氯甲烷(60mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌72小时。然后，于真空中，将该反应混合物浓缩，并且将所得到的残留物分溶于乙酸乙酯(200mL)及水(100mL)中。分离出有机溶液，用水(4×100mL)洗涤并且将其经硫酸钠干燥，然后，于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(先后用戊烷∶乙酸乙酯，75∶25及二氯甲烷∶乙醇，50∶50洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到1.94g标题化合物，收率21％。

制备例188

6-溴-3-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

采用与制备例32所述的相同的方法，由2-氟苯甲醛及制备例25的产物，制备呈白色粉末的标题化合物，收率54％。

制备例189

6-溴-3-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

将2-甲氧基苯甲醛(10g，73.4mmol)及制备例25的产物(13.8g，73.4mmol)于二氯甲烷(10mL)及乙醇(100mL)所形成的混合物加热到65℃达5分钟。然后，将该混合物冷却至室温，并且予以过滤。将所得到的残留物再溶解于二氯甲烷(50mL)及乙醇(50mL)中，添加碘苯二乙酸酯(23.66g，73.4mmol)，然后，在室温下，将该反应混合物搅拌90分钟。于真空中，将该混合物浓缩，并且用乙醚，将所得到的残留物研制三次，得到呈白色固体的标题化合物，收率64％，14.2g。

制备例190

6-溴-3-(2-氯-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

将2-氯-3-甲氧基苯甲醛[(10g，58.6mmol)，WO 2005/007165，p47]以及制备例25的产物(11.13g，58.6mmol)于乙醇(70mL)所形成的混合物加热至70℃，历时2.5小时。添加碘苯二乙酸酯(24.5g，76mmol)，并且用乙醇(40mL)稀释该反应混合物，并且于室温下，予以搅拌18小时。过滤出所产生的固体，用乙醇洗涤，并且于真空中予以干燥，得到12.70g呈固体的标题化合物，收率64％。

制备例191

3-[5-(苄氧基)-2-氯苯基]-6-溴[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

采用与制备例190所述的类似的方法，由制备例177的产物，制备呈固体的标题化合物，收率60％。

制备例192

3-[4-(苄氧基)-2-氯苯基]-6-溴[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

在室温下，将制备例182的产物(53.4g，128mmol)及碘苯二乙酸酯(41.3g，128mmol)于二氯甲烷(50mL)及乙酸乙酯(50mL)所形成的混合物搅拌18小时。过滤出所产生的黄色沉淀物，而得到第一份的标题化合物。然后，用二氯甲烷(50mL)及乙醚(100mL)处理所得到的滤液，并且过滤出所形成的黄色沉淀物，而得到另一份的标题化合物，总产量为37.1g(70％)。

制备例193

3-[2-(苄氧基)-5-氯苯基]-6-溴[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

将制备例183的产物(6.2g，14.8mmol)于二氯甲烷(300mL)及乙醇(100mL)所形成的悬浮液温热至40℃。添加碘苯二乙酸酯(6.39g，19.24mmol)并且在40℃下，将该混合物搅拌10分钟，然后用3小时冷却到室温。用二氯甲烷(400mL)稀释反应混合物，用5％亚硫酸氢钠溶液(300mL)及水(300mL)洗涤，并且将其用硫酸镁干燥，然后，于真空中进行浓缩。用乙醚研制所得到的残留物，得到5.7g呈白色固体的标题化合物，收率92％。

制备例194-203

下文所示的下面的通式化合物通过与制备例35所述的类似的方法，由适当的原料及2-巯基苄基醇制备。

编号	数据	收率
编号	数据	收率	194	R<sup>3</sup>＝2-乙苯基	75％
195	R<sup>3</sup>＝2-甲苯基	77％	194	R<sup>3</sup>＝2-乙苯基	75％
195	R<sup>3</sup>＝2-甲苯基	77％	196	R<sup>3</sup>＝2-(甲硫基)苯基	48％
197	R<sup>3</sup>＝2-氟苯基	67％	196	R<sup>3</sup>＝2-(甲硫基)苯基	48％
197	R<sup>3</sup>＝2-氟苯基	67％	198	R<sup>3</sup>＝2-甲氧基苯基	61％
199	R<sup>3</sup>＝2-氯苯基	93％	198	R<sup>3</sup>＝2-甲氧基苯基	61％
199	R<sup>3</sup>＝2-氯苯基	93％	200	R<sup>3</sup>＝2-氯-3-甲氧基苯基	91％

编号	数据	收率
编号	数据	收率	201	R<sup>3</sup>＝2-氯-4-苄氧苯基	87％
202	R<sup>3</sup>＝2-氯-5-苄氧苯基	71％	201	R<sup>3</sup>＝2-氯-4-苄氧苯基	87％
202	R<sup>3</sup>＝2-氯-5-苄氧苯基	71％	203	R<sup>3</sup>＝2-苄氧基-5-氯苯基	37％

制备例195：粗制化合物是被硅胶柱色谱法(先后用乙酸乙酯∶二氯甲烷，50∶50，以及二氯甲烷∶甲醇，95∶5洗脱)纯化的。

制备例196：粗制化合物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶乙酸乙酯，40∶60至0∶100洗脱)纯化的。

制备例197、198及202：粗制化合物通过以乙醚研制来纯化的。

制备例204

(2-{[3-(2-乙苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)胺盐酸盐

将甲烷磺酸酐(5g，29mmol)添加至制备例194的产物(3.5g，9.7mmol)及N，N-乙基二异丙胺(6.8mL，38.8mmol)于二氯甲烷(100mL)所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌90分钟。然后，添加7M氨的甲醇溶液(140mL)，并且在室温下，将该混合物搅拌72小时。然后，于真空中，将该反应混合物浓缩，并且将所得到的残留物溶解于二氯甲烷(200mL)中，然后，用碳酸氢钠溶液(2×200mL)及2M盐酸(4×50mL)洗涤。将酸性的洗液合并，用2M氢氧化钠将其碱化为pH8，并且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机溶液用硫酸钠干燥，于真空中进行浓缩并且将所得到的残留物再溶解于二氯甲烷中。在冰浴中，将如此所得到的溶液冷却，并且通入氢化氯气体直到饱和现象发生为止。于真空中，将该反应混合物浓缩，并且将所得到的残留物先后与乙醚及二氯甲烷共沸，而得到1.66g呈橘色泡沫状物的标题化合物，收率43％。

制备例205

(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)胺盐酸盐

将甲烷磺酸酐(4.99g，28.66mmol)添加至制备例199的产物(5.27g，14.33mmol)及N，N-乙基二异丙胺(7.4mL，42.99mmol)于二氯甲烷(150mL)所形成的已冰冷却的溶液中，并且于0℃下，将该混合物搅拌10分钟，并且另在室温下，予以搅拌4小时。然后，添加7M氨的甲醇溶液(143mL)，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，于真空中，将该反应混合物浓缩，并且将所得到的残留物溶于二氯甲烷(150mL)，并且用碳酸氢钠溶液(150mL)及2M盐酸(3x70mL)洗涤。将酸性洗液合并，用2M氢氧化钠(250mL)予以碱化并且用二氯甲烷(4×125mL)萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，95∶5∶0.5洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到橘色泡沫状物。然后，将该泡沫状物溶于二氯甲烷(15mL)并且用盐酸(4M，于二

烷中，3.1mL)予以酸化。将该混合物与甲醇及二氯甲烷共沸，并且用乙醚来研制所得到的残留物，得到2.82g呈白色固体的标题化合物，收率48％。

制备例206

(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)胺

将甲烷磺酸酐(2.7g，15.49mmol)添加至制备例195的产物(1.8g，5.18mmol)及N，N-乙基二异丙胺(3.6mL，20.72mmol)于二氯甲烷(50mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌1小时。然后，添加7M氨的甲醇溶液(140mL)并且在室温下，将该反应混合物搅拌72小时。然后，用碳酸氢钠溶液、盐水及2M盐酸(3×100mL)清洗该反应混合物。将酸性洗液合并，用2M氢氧化钠予以碱化至pH8，并且用二氯甲烷(5×150mL)予以萃取。将合并的有机溶液经硫酸钠干燥，并且于真空中进行浓缩，得到982mg呈橘色胶状物的标题化合物，收率55％。

制备例207

[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]胺

采用与制备例206所述的相同的方法，由制备例196的产物，制备呈淡橘色泡沫状物的标题化合物，收率49％。

制备例208

[2-({3-[2-(苄氧基)-5-氯苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6- 基}硫基)苄基]胺

采用与制备例206所述的相同的方法，由制备例203的产物来制备标题化合物。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，97∶3∶0.2至95∶5∶0.5洗脱)，将所得到的粗制化合物纯化，得到呈淡棕色胶状物的所要产物，收率52％。

制备例209

6-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}-3-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

采用与制备例39类似的方法，由制备例197的产物及二苯基磷酰基叠氮化物，制备标题化合物，收率95％。

制备例210

6-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}-3-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]- 三唑并[4，3-a]吡啶

采用与制备例39类似的方法，由制备例198的产物及二苯基磷酰基叠氮化物，制备标题化合物，收率86％。

制备例211

6-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}-3-(2-氯-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶

采用与制备例39类似的方法，由制备例200的产物及二苯基磷酰基叠氮化合物，来制备标题化合物。用二氯甲烷/乙醚来研制所得到的粗制化合物，得到所要的化合物，收率59％。

制备例212

6-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}-3-[4-(苄氧基)-2-氯苯基][1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶

采用与制备例39类似的方法，由制备例201的产物及二苯基磷酰基叠氮化物，制备呈棕色泡沫状物的标题化合物，定量收率。

制备例213

6-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}-3-[5-(苄氧基)-2-氯苯基][1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶

采用与制备例39类似的方法，由制备例202的产物及二苯基磷酰基叠氮化物，制备标题化合物，定量收率。

制备例214

(2-{[3-[2-氟苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)胺盐酸盐

将三苯基膦(8.53g，32.5mmol)及水(0.58mL，32.5mmol)添加至制备例209的产物(10.2g，27.1mmol)于四氢呋喃(100mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，于真空中，将该反应混合物浓缩并且将所得到的残留物溶于二氯甲烷(200mL)中。逐滴地添加盐酸(4M，于二

烷中，8mL)，并且在室温下，将该混合物搅拌72小时。过滤出所产生的沉淀物并且用二氯甲烷予以研制，得到3.7g呈固体的标题化合物，收率35％。

制备例215

(2-{[3-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]- 硫基}苄基)胺盐酸盐

采用与制备例214所述的相同的方法，由制备例210的产物，制备呈固体的标题化合物，收率52％。

制备例216

(2-{[3-(2-氯-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基) 胺盐酸盐

采用与制备例214所述的相同的方法，由制备例211的产物，制备呈固体的标题化合物，收率72％。

制备例217

[2-({3-[4-(苄氧基)-2-氯苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基) 胺盐酸盐

采用与制备例214所述的类似的方法，由制备例212的产物，制备呈固体的标题化合物，收率64％。

制备例218

[2-({3-[5-(苄氧基)-2-氯苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 6-基}硫基)苄基]胺

采用与制备例214所述的类似的方法，由制备例213的产物，制备呈固体的标题化合物，收率85％。

制备例219

N-(3-叔丁基-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑 -5-基)-N′-(2-{[3-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 6-基]硫基}苄基) 脲

在室温下，将制备例214的产物(360mg，0.93mmol)、制备例116的产物(446mg，0.93mmol)及N，N-乙基二异丙胺(0.39mL，2.23mmol)于二甲亚砜(4mL)所形成混合物搅拌72小时，并且另外于60℃下，予以搅拌1小时。然后，将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)予以稀释并且用0.5M盐酸、饱和的碳酸氢钠溶液及盐水洗涤。将有机溶液经硫酸钠干燥，于真空中进行浓缩，并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，99∶1至93∶7洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到223mg呈浅棕色油状物的标题化合物，收率33％。

制备例220

N-(3-叔丁基-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H- 吡唑-5-基)-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例205及116的产物，制备呈白色泡沫状物的标题化合物，收率45％。

制备例221

N-(3-叔丁基-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H- 吡唑-5-基)-N′-(2-{[3-(2-异丙基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例237及116的产物，制备呈白色泡沫状物的标题化合物，收率37％。

制备例222

N-(3-叔丁基-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}- 1H-吡唑-5-基)-N′-(2-{[3-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]- 三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例215及116的产物，制备呈白色泡沫状物的标题化合物，收率46％。

制备例223

N-{1-[3-(苄氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例118及205的产物，制备呈淡黄色泡沫状物的标题化合物，收率59％。

制备例224

N-{1-[3-(苄氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-2-(苄氧基) 苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例118及46的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率58％。

制备例225

N-{1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-[1-甲基-1- (甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[3-异丙基[1，2，4]- 三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例120及43的产物，制备呈白色泡沫状物的标题化合物，收率69％。

制备例226

N-{1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-[1-甲基-1- (甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-氟苯基)- [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例120及214的产物，制备呈灰白色泡沫状物的标题化合物，收率48％。

制备例227

N-{1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-[1-甲基-1- (甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基)-N′-(2-{(3-(2-甲氧基苯基)- [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例120及215的产物，制备呈白色泡沫状物的标题化合物，收率53％。

制备例228

N-{1-[3-(苄氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-乙苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例204及17的产物，制备标题化合物，收率41％。

制备例229

N-{1-[3-(苄氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(甲硫基) 苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例207及63的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率52％。

制备例230

N-{1-[4-(苄氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例92及206的产物，制备标题化合物，收率19％。

制备例231

N-[2-({3-[4-(苄氧基)-2-氯苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-[3-叔丁基-1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例95及217的产物，制备呈棕色粉末的标题化合物，收率59％。

制备例232

N-[2-({3-[5-(苄氧基)-2-氯苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-[3-叔丁基-1-(3，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基]脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例218及95的产物，制备呈白色粉末的标题化合物，收率40％。

制备例234

6-溴-3-(2-异丙基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

采用与制备例189所述的相同的方法，由制备例25的产物及2-异丙基苯甲醛，来制备标题化合物。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，95∶5洗脱)，将所得到的粗制化合物纯化，得到呈黄色液体的所要产物，收率35％。

制备例235

[3-(2-异丙基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-]甲醇

采用与制备例35所述的相同的方法，由制备例234的产物及2-巯基苄基醇，来制备标题化合物。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，95∶5洗脱)，将所得到的粗制化合物纯化，得到呈深棕色油状物的所要产物，收率45％。

制备例236

6-{[2-(叠氮基甲基)苯基]硫基}-3-(2-异丙基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

采用与制备例39所述的相同的方法，由制备例235的产物及二苯基磷酰基叠氮化物，制备呈棕色油状物的标题化合物，收率66％。

制备例237

(2-{[3-(2-异丙基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}- 苄基)胺盐酸盐

采用与制备例214所述的相同的方法，由制备例236的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率80％。

制备例238

N-(2-{[3-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-(3- [1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-{3-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)- 乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-基)脲

在室温下，将制备例117的产物(399mg，0.78mmol)、制备例214的产物(307mg，0.78mmol)及N，N-乙基二异丙胺(0.30mL，1.70mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)所形成的混合物搅拌18小时。然后，用乙酸乙酯(50mL)稀释该反应混合物，并且用0.5M盐酸、饱和的碳酸氢钠溶液及盐水洗涤。将有机溶液经硫酸钠干燥，于真空中进行浓缩并且用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，100∶0至95∶5洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到266mg呈白色泡沫状物的标题化合物，收率40％。

制备例239

N-(2-{[3-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}- 苄基)-N′-(3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-{3-[2-(四氢-2H- 吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-基)脲

采用与制备例238所述的相同的方法，由制备例117及215的产物，制备呈白色泡沫状物的标题化合物，收率45％。

制备例240

1-[3-(苄氧基)苯基]-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例7所述的相同的方法，由制备例47的化合物及3-苄氧基苯基肼盐酸盐，来制备标题化合物。用乙醚研制所得到的粗制化合物，而得到呈粉红色固体的所要产物，收率91％。

制备例241

3-[5-氨基-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-1-基]酚

采用与实施例99所述的相同的方法，由制备例240的产物，制备呈黄色泡沫状物的标题化合物，收率49％。

制备例242

1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H- 吡唑-5-胺

采用与实施例99所述的相同的方法，由制备例241的产物及叔丁基二甲基硅烷基氯，制备呈固体的标题化合物，收率69％。

制备例243

N-[1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)- 1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶- 6-基}硫基)苄基]脲

采用与制备例169所述的相同的方法，由制备例242及207的产物，制备标题化合物，收率47％。

制备例244

1-[4-(苄氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺

采用与制备例7所述的相同的方法，由4，4-二甲基-3-氧代戊烷腈及4-苄氧基苯基肼盐酸盐，制备呈粉红色粉末的标题化合物，定量收率。

制备例245

4-(5-氨基-3-叔丁基-1H-吡唑-1-基)酚

采用与实施例99所述的相同的方法，由制备例244的产物，制备呈棕色粉末的标题化合物，收率72％。

制备例246

3-叔丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1H-吡唑-5-胺

采用与实施例99所述的相同的方法，由制备例245的产物及叔丁基二甲基硅烷基氯，制备呈白色固体的标题化合物，收率18％。

制备例247

[3-叔丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基甲酸苯酯

采用与制备例116所述的相同的方法，由制备例246的产物及氯甲酸苯酯，制备标题化合物，定量收率。

制备例248

N-[3-叔丁基-1-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-(2-{[3-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基) 脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例214及247的产物，制备呈无色玻璃状物的标题化合物，收率93％。

制备例249

4-(甲硫基)苯甲醛(5-溴吡啶-2-基)腙

采用与制备例30所述的相同的方法，由制备例25的产物及4-(甲硫基)苯甲醛，制备呈淡黄色固体的标题化合物，收率92％。

制备例250

6-溴-3-[4-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶

采用与制备例184所述的相同的方法，由制备例249的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率72％。

制备例251

[2-({3-[4-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苯基]甲醇

采用与制备例35所述的相同的方法，由制备例250的产物及2-巯基苄基醇，制备呈白色固体的标题化合物，收率58％。

制备例252

[2-({3-[4-甲硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]- 苄基]胺氢溴酸盐

将亚硫酰溴(235μL，3.03mmol)添加至制备例251的产物(384mg，1.01mmol)于二氯甲烷(10mL)所形成的已冰冷却的溶液中，并且将该混合物搅拌1小时。然后，于真空中，将该反应混合物浓缩，并且将所得到的残留物再溶解于二氯甲烷中。将该溶液冷却至0℃，逐滴地添加7M氨的甲醇溶液(15mL)，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，于真空中，将该反应混合物浓缩，并且用二氯甲烷稀释所得到的残留物，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，将其用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用甲醇∶乙酸乙酯，20∶80至50∶50洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到154mg呈淡黄色固体的标题化合物，收率40％。

制备例253

N-{1-[3-(苄氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[4-(甲硫基) 苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例252及63的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率65％。

制备例254

N-[2-({3-[2-(苄氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例62及46的产物，来制备标题化合物。用乙醚研制所得到的粗制化合物，得到呈固体的所要产物，收率85％。

制备例255

N-(2-{[3-(2-异丙基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}- 苄基)-N′-(3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-{3-[2-(四氢-2H- 吡喃-2-基氧基)乙氧基]苯基}-1H-吡唑-5-基)脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例237及117的产物，制备呈白色泡沫状物的标题化合物，收率48％。

制备例256

N-{1-[4-(苄氧基)苯基]-3-叔丁基-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例219所述的相同的方法，由制备例103及205的产物，制备呈泡沫状物的标题化合物，收率74％。

制备例257

N-[3-叔丁基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯苯基)[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例101所述的相同的方法，由制备例256的产物，来制备标题化合物。通过用乙醚进行研制，将所得到的粗制化合物进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物，收率47％。

实施例1

N-{3-叔丁基-1-[4-(甲硫基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-[(3-异丙基 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基]脲

将制备例7的产物(0.13g，0.50mmol)添加至N，N′-羰基二咪唑(0.49g，3.00mmol)于二氯甲烷(10mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌20小时。然后，用盐水稀释该反应混合物并且予以激烈地搅拌15分钟。分离出水层并且用二氯甲烷(3×15mL)予以萃取，将合并的有机物经硫酸钠干燥并且于真空中进行浓缩。将制备例43的产物(0.15g，0.49mmol)添加至所得到的残留物与N-乙基二异丙胺(65mg，0.50mmol)于1，4-二

烷(10mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水(25mL)及盐水(25mL)洗涤，将其经硫酸钠干燥并且在真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(二氯甲烷∶7M氨的甲醇溶液，100∶0至97.5∶2.5洗脱)，将所得到的残留物纯化。于真空中，将适当的级分浓缩并且利用Flashmaster

二氧化硅柱(用二氯甲烷∶7M氨的甲醇溶液，100∶0至97.5∶2.5洗脱)，将所得到的残留物再纯化二次，而得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.20(d，6H)，1.40(s，9H)，2.29(s，3H)，3.15(m，1H)，4.50(d，2H)，6.30(s，1H)，6.72(d，1H)，6.80(d，2H)，7.05(d，2H)，7.21(m，5H)，7.48(d，1H)，7.65(s，1H)，8.15(s，1H)；LRMS：m/z API-ES 586.7[MH]⁺。

实施例2至12

下列通式所示的化合物通过与实施例1所述的类似的方法，由制备例43的产物、N，N′-羰基二咪唑及适当的吡唑原料制备。反应通过tlc分析来监测且在室温下搅拌20-48小时。

编号	X	Y	数据	收率
编号	X	Y	数据	收率	2	SCH<sub>3</sub>	H	¹H NMR (300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.30(m，15H)，2.25(s，3H)，3.15(m，1H)，4.55(d，2H)，6.32(s，1H)，6.75-7.30(m，8H)，7.45(d，1H)7.72(s，1H)，8.40(brs，1H)LRMS：m/z API-ES 586.7 [MH]<sup>+</sup>	55％

3	Cl	Cl	¹H NMR (400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.28(m，15H)，3.14(m，1H)，4.55(d，2H)，6.33(s，1H)，6.87(d，1H)，6.99(d，1H)，7.09(d，1H)，7.23(m，1H)，7.28(m，3H)，7.40(m，1H)，7.45(d，1H)，7.54(s，1H)，7.68(s，1H)，8.79(bs，1H)LRMS：m/z APCI608[MH]<sup>+</sup>	27％
3	Cl	Cl		27％	4	H	CO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>	¹H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.24-1.33(m，18H)，3.14(m，1H)，4.26(q，2H)，4.54(d，2H)，6.33(s，1H)，6.85(d，1H)，7.03(d，1H)，7.19(m，1H)，7.26(m，3H)，7.43(d，1H)，7.49(d，2H)，7.71(m，3H)，8.56(s，1H)LRMS：m/z APCI 612[MH]<sup>+</sup>微分析：C<sub>33</sub>H<sub>37</sub>N<sub>7</sub>O<sub>3</sub>S.0.1DCM理论值(％)：C 64.10；H6.05；N 15.81；实测值(％)C 63.85；H6.14.N 15.43.	46％
5	CO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>	H	¹H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.28(m，18H)，3.15(m，1H)，4.21(q，2H)，4.52(d，2H)，6.33(s，1H)，6.86(d，1H)，7.03(bs，1H)，7.12(d，1H)，7.16-7.27(m，4H)，7.40(d，1H)，7.59(d，1H)，7.66(d，1H)，7.71(s，1H)，8.08(s，1H)，8.31(s，1H)LRMS：m/zAPCI 612[MH]<sup>+</sup>	24％	4	H	CO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>		46％
5	CO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>	H		24％	6	H	CN	¹H NMR (400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.29(m，15H)，3.17(m，1H)，4.55(d，2H)，6.30(s，1H)，6.94(d，1H)，7.13(d，1H)，7.24-7.33(m，4H)，7.40(m，2H)，7.45(d，1H)，7.65(d，2H)，7.74(s，1H)，8.64(s，1H)：LRMS：m/z APCI 565[MH]<sup>+</sup>	52％

7	CN	H	¹H NMR (400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ：1.31(s，9H)，1.41(d，6H)，3.46(m，1H)，4.50(d，2H)，6.27(s，1H)，7.20(d，1H)，7.25-7.39(m，4H)，7.58-7.64(m，2H)，7.71(d，1H)，7.81(d，1H)，7.87(s，1H)，8.31(s，1H)LRMS：m/z APCI 565[MH]<sup>+</sup>	58％
7	CN	H		58％	8	H	H	¹H NMR(300MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ：1.21(s，9H)，1.35(d，6H)，3.55(m，1H)，4.40(d，2H)，6.25(s，1H)，7.10(d，1H)，7.20-7.30(m，4H)，7.35(m，1H)，7.50(m，4H)，7.65(s，1H)，7.70(d，1H)，8.30(s，1H)，8.60(s，1H)LRMS：m/z API-ES540.8[MH]<sup>+</sup>	定量的
9	H	CH<sub>3</sub>	¹H NMR(300MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ：1.25(s，9H)，1.40(d，6H)，2.27(s，3H)，3.55(m，1H)，4.40(d，2H)，6.20(s，1H)，7.00(m，1H)，7.10(d，1H)，7.20-7.40(m，8H)，7.65(d，1H)，8.20(s，1H)，8.56(s，1H)LRMS：m/zAPI-ES 554.8[MH]<sup>+</sup>	71％	8	H	H		定量的

10	H	O-CH<sub>3</sub>	¹H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.30(s，9H)，1.36(d，6H)，3.16(m，1H)，3.68(s，3H)，4.54(d，2H)，6.27(s，1H)，6.42(m，1H)，6.66(d，2H)，6.85(d，1H)，7.17-7.31(m，7H)，7.38(d，1H)，7.70(s，1H)，LRMS：m/zAPI-ES 570.8[MH]<sup>+</sup>	80％
10	H	O-CH<sub>3</sub>		80％	11	CH<sub>3</sub>	O-CH<sub>3</sub>	¹H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.30(s，9H)，1.38(d，6H)，2.05(s，3H)，3.20(m，1 H)，3.71(s，3H)，4.60(d，2H)，6.27(m，2H)，6.60(d，1H)，6.88(d，1H)，7.10(d，1H)，7.16(m，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.40(d，1H)，7.75(s，1H)，LRMS：m/zAPl-ES 584.6[MH]<sup>+</sup>	49％

10	H	O-CH<sub>3</sub>	¹H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.30(s，9H)，1.36(d，6H)，3.16(m，1H)，3.68(s，3H)，4.54(d，2H)，6.27(s，1H)，6.42(m，1H)，6.66(d，2H)，6.85(d，1H)，7.17-7.31(m，7H)，7.38(d，1H)，7.70(s，1H)，LRMS：m/zAPI-ES 570.8[MH]<sup>+</sup>	80％
10	H	O-CH<sub>3</sub>		80％	12	O-CH<sub>3</sub>	H	¹H NMR(300MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.30(m，15H)，3.15(m，1H)，3.62(s，3H)，4.55(d，2H)，6.32(s，1H)，6.55(d，1H)，6.85-7.10(m，5H)，7.20-7.40(m，5H)，7.72(s，1H)，8.40(brs，1H)LRMS：m/z API-ES 570.8[MH]<sup>+</sup>	88％

实施例3：反应仅在二氯甲烷中进行。纯化是利用Biotage

二氧化硅柱(用乙酸乙酯洗脱)来进行的。

实施例4：反应是在二氯甲烷中进行。纯化是利用ISCOcompanion

二氧化硅柱(用戊烷∶乙酸乙酯，100∶0、50∶50、20∶80洗脱)来进行的。

实施例5：纯化是利用ISCO companion

二氧化硅柱(用乙酸乙酯洗脱)来进行的。

实施例9：通过自二氯甲烷/乙醚再结晶析出，将粗制的产物进一步纯化，而得到最终产物。

实施例11：采用Flashmaster

二氧化硅柱(用乙酸乙酯洗脱)，将粗制的产物进一步纯化。

实施例13

N-[3-叔丁基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例1类似的方法，由制备例21及45的产物，制备呈白色泡沫状物的标题化合物，收率54％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.30(s，9H)，2.40(s，3H)，4.45(d，2H)，6.30(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.00(d，1H)，7.15(d，1H)，7.20-7.32(m，10H)，7.40(d，1H)，7.65(s，1H)，7.70(d，1H)；LRMS：m/z API-ES 638.5[MH]⁺。

实施例14

N-[3-叔丁基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例1类似的方法，由制备例21及44的产物，制备标题化合物，收率51％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.25(s，9H)，2.30(s，3H)，4.35(d，2H)，6.20(s，1H)，6.95-7.10(m，3H)，7.20-7.40(m，9H)，7.45(d，1H)，7.85(d，1H)，7.99(s，1H)，8.20(s，1H)；LRMS：m/z API-ES 638.5[MH]⁺。

实施例15

N-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

将制备例15的产物(209mg，0.80mmol)添加至N，N′-羰基二咪唑(810mg，5.00mmol)于二氯甲烷(10mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌24小时。然后，用水稀释该反应混合物，并且用二氯甲烷(3×25mL)予以萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，并且于真空中进行浓缩。将制备例43的产物(215mg，0.64mmol)添加至所得到的残留物及N-乙基二异丙胺(129mg，1mmol)于二氯甲烷(10mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌24小时。然后，用0.1M盐酸(25mL)稀释该反应混合物，并且用二氯甲烷(3×25mL)予以萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，100∶0至85∶15洗脱)，将所得到的残留物纯化。于真空中，将适当的级分浓缩，并且将所得到的残留物自乙酸乙酯结晶析出，而得到206mg标题化合物，收率55％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.29(s，6H)，1.34(d，6H)，1.97(s，3H)，2.77(s，2H)，3.55(m，1H)，4.40(d，2H)，6.29(s，1H)，7.02(t，1H)，7.10(d，1H)，7.26(m，4H)，7.38(t，1H)，7.46(m，4H)，7.70(d，1H)，8.35(s，1H)，8.60(s，1H)；LRMS：m/z APCI 586[MH]⁺；微分析：C₃₃H₃₅N₇OS₂·0.2H₂O，理论值(％)：C 63.17，H 6.05，N 16.63；实测值(％)：C 63.03，H 6.00，N 16.42。

实施例16至20

下列通式所示的化合物通过与实施例15所述的类似的方法，由制备例43的产物、N，N′-羰基二咪唑及适当的吡唑原料制备。反应液通过tlc分析来监测且在室温下搅拌0.5至18小时。

编号	X	Y	n	数据	收率
编号	X	Y	n	数据	收率	16	H	CH<sub>3</sub>	1：	¹H NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ：1.28(s，6H)，1.34(d，6H)，1.96(s，3H)，2.34(s，3H)，2.76(s，2H)，3.55(m，1H)，4.39(d，2H)，6.26(s，1H)，7.00(t，1H)，7.10(d，1H)，7.23-7.33(m，8H)，7.69(d，1H)，8.27(s，1H)，8.60(s，1H)LRMS：m/z APCI 600[MH]<sup>+</sup>微分析：C<sub>32</sub>H<sub>37</sub>N<sub>7</sub>OS<sub>2</sub>.理论值(％)：C 64.08；H 6.22；N 16.35；实测值(％)C 63.79；H 6.20，N 16.14.	67％
17	H	H	0	¹H NMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ：1.33(d，6H)，1.57(s，6H)，1.89(s，3H)，3.55(m，1H)，4.40(d，2H)，6.36(s.1H)，7.06(m，1H)，7.10(d，1H)，7.26(d，4H)，7.40(m，1H)，7.48(m，4H)，7.70(d，1H)，8.38(s，1H)，8.60(s，1H)LRMS：m/z APCI 572[MH]<sup>+</sup>微分析：C<sub>30</sub>H<sub>37</sub>N<sub>7</sub>OS<sub>2</sub>.理论值(％)：C 63.02；H 5.82；N 17.15；实测值(％)C 62.75；H 5.80，N 17.09.	76％	16	H	CH<sub>3</sub>	1：		67％

编号	X	Y	n	数据	收率
编号	X	Y	n	数据	收率	18	-OCH<sub>2</sub>Ph	H	0	¹H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.37(d，6H)，1.68(s，6H)，1.95(s，3H)，3.17(m，1H)，4.58(d，2H)，4.98(s，2H)，6.15(bs，1H)，6.46(s，1H)，6.80(d，1H)，6.95(d，1H)，7.00(d，1H)，7.06(bs，1H)，7.09(t，1H)，7.17(t，1H)，7.23-7.37(m，9H)，7.46(s，1H)，7.72(s，1H)LRMS：m/zAPCI 678[MH]<sup>+</sup>微分析：C<sub>33</sub>H<sub>35</sub>N<sub>7</sub>OS<sub>2</sub>.0.2H<sub>2</sub>O理论值(％)：C63.17；H 6.05；N 16.63；实测值(％)C63.03；H 6.00，N 16.42.	77％
19	H	Cl	0	¹H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.38(d，6H)，1.65(s，6H)，1.98(s，3H)，3.18(m，1H)，4.61(d，2H)，6.48(s，1H)，7.00-7.65(m，13H)，m/zES 606[MH]<sup>+</sup>C<sub>33</sub>H<sub>32</sub>ClN<sub>7</sub>OS<sub>2</sub>理论值(％)：C 59.44；H 5.32；N16.17；实测值(％)C 59.29；H 5.19.N 16.07.	58％	18	-OCH<sub>2</sub>Ph	H	0		77％

20

H

CF3

0

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35(d，6H)，1.65(s，6H)，1.98(s，3H)，3.15(m，1H)，4.62(d，2H)，6.49(s，1H)，7.20-7.65(m，13H)，m/z ES 640[MH]+C33H32F3N7OS2 0.4 H2O理论值(％)：C 57.19；H 4.86；N 15.00；实测值(％)C 57.55；H 5.11，N 15.15.

87％

实施例21至23

下列通式所示的化合物通过与实施例15所述的类似的方法，由制备例46的产物、N，N′-羰基二咪唑及适当的吡唑原料制备。反应液通过tlc分析来监测且在室温下搅拌0.5至18小时。

编号	X	Y	数据	收率
编号	X	Y	数据	收率	21	H	H	¹H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.66(d，6H)，1.34(s，3H)，4.51(d，2H)，5.02(s，2H)，6.20(bs.1H)，6.45(s，1H)，6.86(d，1H)，6.99(d，1H)，7.05(t，1H)，7.10-7.15(m，5H)，7.17-7.28(m，7H)，7.35-7.40(m，3H)，7.51-7.59(m，2H)，7.81(s，1H)，LRMS：m/z APCI712[MH]<sup>+</sup>	82％

22	H	Cl	¹H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.65(d，6H)，1.95(s，3H)，4.55(d，2H)，5.01(s，2H)，6.42(s，1H)，6.43(brs，1H)，6.90(brs，1H)，7.05-7.35(m，15H)，7.42-7.60(m，4H)，7.72(brs，1H)LRMS：m/z ESI 746[MH]<sup>+</sup>	75％
22	H	Cl		75％	23	H	CF<sub>3</sub>	¹H NMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.65(d，6H)，1.95(s，3H)，4.55(d，2H)，4.97(s，2H)，6.49(s，1H)，6.71(d，1H)，6.82(d，1H)，6.91(brs，1H)，7.00(brs，1H)，7.01-7.32(m，10H)，7.40-7.58(m，4H)，7.68(s，1H)8.38(brs，1H)LRMS：m/z ESI 780[MH]<sup>+</sup>	52％

实施例24

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

将实施例12的产物(0.26g，0.45mmol)于二氯甲烷(5.5mL)所形成的溶液冷却至10℃，添加三溴化硼(1M，于二氯甲烷中，5.5mL，5.50mmol)，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。逐滴地添加乙二胺的溶液(15％，于水中，25mL)，然后，用6M盐酸，将该混合物酸化至pH1。分离出水层并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将合并的有机溶液经硫酸钠干燥并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，96∶4至92∶8洗脱)，接着用二氯甲烷/乙醚研制，将所得到的残留物纯化，得到88mg标题化合物，收率35％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.20(s，9H)，1.40(d，6H)，3.60(m，1H)，4.40(d，2H)，6.20(s，1H)，6.75(d，1H)，6.85(m，2H)，7.20(m，2H)，7.30(m，5H)，7.72(d，1H)，8.30(s，1H)，8.60(s，1H)，9.70(s，1H)；LRMS：m/z API-ES 556.8[MH]⁺。

实施例25

N-[3-叔丁基-1-(4-羟基-3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

采用与实施例24类似的方法，由实施例11的产物来制备标题化合物。利用Flashmaster

二氧化硅柱(用二氯甲烷∶7M氨的甲醇溶液，100∶0至95∶5洗脱)，将所得到的粗制化合物纯化，得到所要的产物，收率84％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.20(s，9H)，1.35(d，6H)，2.14(s，3H)，3.55(m，1H)，4.60(d，2H)，6.20(s，1H)，6.80(d，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.10(m，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.70(d，1H)，8.10(s，1H)，8.60(s，1H)，9.60(bs，1H)；LRMS：m/z API-ES 570.6[MH]⁺。

实施例26

N-{1-(3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

采用与实施例24类似的方法，由实施例18的产物来制备标题化合物。利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，100∶0至90∶10洗脱)，将所得到的粗制产物纯化。于真空中，将适当的级分浓缩，并且将所得到的残留物自乙酸乙酯再结晶析出，而得到呈固体的标题化合物，收率55％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.34(d，6H)，1.57(s，6H)，1.88(s，3H)，3.56(m，1H)，4.41(d，2H)，6.34(s，1H)，6.79(d，1H)，6.88(m，2H)，7.10(m，2H)，7.23-7.30(m，5H)，7.70(d，1H)，8.35(s，1H)，8.60(s，1H)，9.79(s，1H)；LRMS：m/z APCI 588[MH]⁺。

实施例27至29

下列通式所示的化合物通过与实施例24所述的类似的方法，使用适当的脲原料制备。反应液通过tlc分析来监测且在室温下搅拌0.5至1.0小时。

编号	X	Y	数据
编号	X	Y	数据	27	H	H	HRMS：m/z实测值：622.2072；C<sub>33</sub>H<sub>32</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub>S<sub>2</sub>理论值622.2053
28	H	Cl	HRMS：m/z实测值656.1669；C<sub>33</sub>H<sub>30</sub>ClN<sub>7</sub>O<sub>2</sub>S<sub>2</sub>理论值656.1664	27	H	H
28	H	Cl		29	H	CF<sub>3</sub>	HRMS：m/z实测值690.1927；C<sub>33</sub>H<sub>30</sub>F<sub>3</sub>N<sub>7</sub>O<sub>2</sub>S<sub>2</sub>理论值690.1927

实施例30

3-(3-叔丁基-5-{3-[2-(3-异丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基硫烷基)- 苄基]-脲基}-吡唑-1-基)-苯甲酸

在90℃下，将实施例5的产物(68.5mg，0.11mmol)及2M氢氧化钠溶液(1mL)于二

烷(2mL)所形成的混合物加热18小时。然后，在减压下，将溶剂蒸发，并且用水(10mL)稀释所得到的含水残留物，用1M盐酸予以酸化至pH3，并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机溶液经硫酸钠干燥，于真空中进行浓缩并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，95∶5∶0.5洗脱)，将所得到的残留物纯化。于真空中，将相关的级分浓缩，并且在真空、50℃下，将所得到的残留物干燥，而得到16.8mg标题化合物，收率27％。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.31(s，9H)，1.41(d，6H)，3.48(m，1H)，4.49(s，2H)，6.28(s，1H)，7.19(d，1H)，7.23-7.31(m，3H)，7.37(d，1H)，7.52-7.65(m，3H)，8.02(d，1H)，8.11(s，1H)，8.27(s，1H)；LRMS：m/z APCI 582[MH]⁺；微分析：C₃₁H₃₃N₇O₃S·0.55DCM，理论值(％)：C 60.11，H 5.45，N 15.55；理论值(％)：C 59.76，H 5.57，N 15.42。

实施例31

4-(3-叔丁基-5-{[({2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基] 苄基}氨基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)苯甲酸

在90℃下，将实施例4的产物(130mg，0.21mmol)与2M氢氧化钠溶液(1.5mL)于二烷(3mL)所形成的混合物加热16小时。然后，用乙酸乙酯(10mL)稀释该混合物，并且用氢氧化钠溶液(2×5mL)予以萃取。用1M盐酸，将含水溶液酸化至pH5并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。将有机溶液经硫酸钠干燥，于真空中进行浓缩，并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，95∶5∶0.5至90∶10∶1洗脱)，将所得到的残留物纯化。于真空中，将相关的级分浓缩，并且将所得到的残留物与甲苯共沸，并且在真空、50℃下，进行干燥，而得到7mg标题化合物，收率6％。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.31(s，9H)，1.41(d，6H)，3.47(m，1H)，4.50(s，2H)，6.28(s，1H)，7.20(d，1H)，7.24-7.39(m，4H)，7.53(d，2H)，7.59(d，1H)，8.09(d，2H)，8.27(s，1H)；LRMS：m/z ES 607[MNa]⁺。

实施例32

N-[3-叔丁基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

采用与实施例24所述的类似的方法，由实施例10的产物，制备呈白色粉末的标题化合物，收率46％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.24(s，9H)，1.35(d，6H)，3.56(m，1H)，4.41(d，2H)，6.22(s，1H)，6.85(d，2H)，7.03(m，1H)，7.12(dd，1H)，7.19-7.34(m，6H)，7.71(d，1H)，8.15(s，1H)，8.60(s，1H)，9.74(s，1H)；LRMS：m/z API-ES 556.4[MH]⁺。

实施例33

N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例94及43的产物，来制备标题化合物。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶7M氨的甲醇溶液，100∶0至97.5∶2.5洗脱)，将所得到的粗制化合物纯化。接着用反相柱色谱法(在C18硅胶上进行，用水/7M氨的甲醇溶液(98∶2)∶乙腈/7M氨的甲醇溶液(98∶2)，75∶25至25∶75洗脱)，进行进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物，收率22％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.47(m，15H)，3.15(m，1H)，3.79(s，3H)，4.55(d，2H)，6.30(s，1H)，6.67(d，1H)，6.81(m，2H)，7.07(m，1H)，7.17-7.31(m，4H)，7.36(m，1H)，7.42(m，1H)，7.66(s，1H)，7.94(m，1H)；LCMS m/z 604/606[M+H]⁺。

实施例34

N-(3-叔丁基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

采用与制备例121所述的类似的方法，由制备例90及43的产物，来制备标题化合物。利用柱色谱法(使用Biotage

硅胶滤筒，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0至95∶5∶0.5洗脱)，将所得到的粗制化合物纯化。使用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，90∶10洗脱)，将所得到的残留物进一步纯化，得到所要的产物，收率5％。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.32(s，9H)，1.42(d，6H)，3.49(m，1H)，4.50(s，2H)，6.29(s，1H)，7.21(d，1H)，7.26-7.40(m，4H)，7.54(m，1H)，7.61(d，1H)，7.96(d，1H)，8.31(s，1H)，8.55(d，1H)，8.74(s，1H)；LRMS APCI m/z 541[M+H]⁺。

实施例35

N-[3-叔丁基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯-3-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与制备例121所述的相同的方法，由制备例21及216的产物，来制备标题化合物。用乙醚来研制所得到的粗制化合物，而得到呈固体的所要产物，收率56％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.29(s，9H)，2.27(s，3H)，3.96(s，3H)，4.51(d，2H)，5.79(s，1H)，6.24(s，1H)，6.58(s，1H)，6.97(m，1H)，7.07-7.38(m，10H)，7.41-7.49(m，1H)，7.52(m，1H)，7.70(s，1H)；LCMSm/z 652.6[M+H]⁺。

实施例36

N-[3-叔丁基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氯-3-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例72所述的类似的方法，由实施例36的产物，来制备标题化合物。将所得到的粗制化合物自二氯甲烷/甲醇∶乙醚再结晶析出，得到一固体，收率23％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.29(s，9H)，2.34(s，3H)，4.35(d，2H)，6.21(m，1H)，6.95(m，1H)，7.11(m，1H)，7.20-7.36(m，11H)，7.88(m，1H)，8.01(m，1H)，8.22(m，1H)，10.67(s，1H)；LCMS m/z 638.6[M+H]⁺。

实施例37

N-{1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

将对甲苯磺酸(20mg)添加至制备例173(72mg，0.1mmol)于甲醇(10mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用碳酸氢钠溶液洗涤，将其用硫酸镁干燥，并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，100∶0至90∶10洗脱)，将所得到的残留物纯化，而得到62mg呈白色固体的标题化合物，收率98％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.34(d，6H)，1.57(s，6H)，1.89(s，3H)，3.56(m，1H)，3.71(m，2H)，4.02(m，2H)，4.41(d，2H)，4.88(t，1H)，6.36(s，1H)，6.97(d，1H)，7.03(m，2H)，7.09(m，2H)，7.24(m，2H)，7.29(m，2H)，7.39(m，1H)，7.69(d，1H)，8.06(s，1H)，8.38(s，1H)；LRMS APCIm/z 632[M+H]⁺。

实施例38至42

下示的通式所示的化合物通过与实施例37所述的类似的方法，使用适当的原料及对甲苯磺酸制备。

实施例43

N-{3-叔丁基-1-[3-(2-羟基乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

将制备例219的产物(215mg，0.29mmol)的溶液溶解于乙酸(4mL)、四氢呋喃(2mL)及水(1mL)的混合物中，并且将如此所得到的溶液加热至60℃，历时18小时。然后，于真空中，将该反应混合物浓缩，并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，99∶1至92∶8洗脱)，将所得到的残留物纯化。于减压下，将适当的级分蒸发，并且用二氯甲烷/乙醚研制所得到的残留物，而得到50.2mg呈白色粉末的标题化合物，收率26％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.24(s，9H)，3.68(m，2H)，3.98(m，2H)，4.37(m，2H)，4.85(t，1H)，6.22(s，1H)，6.92(m，1H)，7.00-7.11(m，3H)，7.21-7.44(m，8H)，7.65(m，1H)，7.78(m，1H)，7.87(m，1H)，8.19(m，1H)，8.35(s，1H)；LCMS m/z 652.6[M+H]⁺。

实施例44

N-{3-叔丁基-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-异丙基苯基)][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基)脲

采用与实施例43所述的相同的方法，由制备例221的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率66％。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.07(d，6H)，1.24(s，9H)，2.75(m，1H)，3.68(m，2H)，4.00(m，2H)，4.35(m，2H)，4.86(t，1H)，6.21(s，1H)，6.90(m，1H)，7.01(m，3H)，7.16-7.36(m，7H)，7.47(m，1H)，7.58(m，2H)，7.86(m，2H)，8.31(s，1H)；LCMS m/z 676.2[M+H]⁺。

实施例45

N-{3-叔丁基-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例43相同的方法，由制备例222的产物，制备呈白色粉末的标题化合物，收率45％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.25(s，9H)，2.75(m，1H)，3.68-3.70(m，5H)，4.01(m，2H)，4.35(m，2H)，4.86(t，1H)，6.22(s，1H)，6.94(m，1H)，7.01(m，3H)，7.13-7.34(m，8H)，7.57(m，2H)，7.85(m，2H)，8.31(s，1H)；LCMS m/z 664.6[M+H]⁺。

实施例46

N-[3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

将三溴化硼(1M，于二氯甲烷中，1mL，1mmol)逐滴地添加至制备例121的产物(186mg，0.27mmol)于二氯甲烷(10mL)所形成的已冰冷却的溶液中，并且在0℃下，将该混合物搅拌10分钟。然后，用二氯甲烷(25mL)及水(25mL)稀释该反应混合物，并且在0℃下，予以另外搅拌10分钟。添加0.88氨(5mL)，并且分离出水层，用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩，并且利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，100∶0至95∶5洗脱)，将所得到的残留物纯化。于减压下，将适当的级分蒸发，并且将所得到的残留自乙酸乙酯再结晶析出，而得到78mg呈淡黄色固体的标题化合物，收率48％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.23(s，9H)，4.35(d，2H)，6.23(s，1H)，6.96(m，1H)，7.00(t，1H)，7.05(d，1H)，7.04-7.55(m，7H)，7.43(m，1H)，7.48(dd，2H)，7.54(dd，1H)，7.83(d，1H)，8.05(s，1H)，8.28(s，1H)，10.44(s，1H)；LRMS APCI m/z 608[M+H]⁺。

实施例47至69

下文的通式所示的化合物通过与实施例46所述的类似的方法，使用适当的原料及4-6当量的三溴化硼制备。

59	X＝3-(2-羟基乙氧基)，R<sup>3</sup>＝2-(羟基苯基)¹HNMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ：1.28(s，6H)，1.96(s，3H)，2.76(s，2H)，3.70(m，2H)，4.00(t，2H)，4.37(d，2H)，4.88(brs，1H)，6.28(s，1H)，6.94(d，1H)，7.02(m，5H)，7.19(m，3H)，7.27(m，2H)，7.37(m，1H)，7.43(m，1H)，7.54(d，1H)，7.84(d，1H)，8.06(s，1H)，8.37(s，1H)，10.47(brs，1H)；LRMSESI m/z696[M+H]<sup>+</sup>	63％
59		63％	60	X＝H，R<sup>3</sup>＝2-(羟基苯基)¹HNMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ：1.39(s，6H)，2.00(s，3H)，2.83(s，2H)，4.56(d，2H)，6.35(s，1H)，6.85(brm，1H)，6.92(m，1H)，7.00(d，1H)，7.12-7.52(m，14H)，7.74(brm，1H)；LRMS ESI m/z636[M+H]<sup>+</sup>	47％
61	X＝4-CH<sub>3</sub>，R<sup>3</sup>＝2-(羟基苯基)¹HNMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ：1.39(s，6H)，2.00(s，3H)，2.18(s，3H)，2.84(s，2H)，4.56(d，2H)，6.35(s，1H)，6.87(brm，1H)，6.93(m，1H)，7.01-7.05(m，3H)，7.15(d，1H)，7.20-7.52(m，10H)，7.72(brm，1H)；LRMS ESIm/z 650[M+H]<sup>+</sup>	49％	60		47％
61		49％	62	X＝4-F；R<sup>3</sup>＝2-(羟基苯基)¹HNMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ：1.37(s，6H)，1.99(s，3H)，2.82(s，2H)，4.49(s，2H)，6.31(s，1H)，7.01(m，2H)，7.15-7.49(m，10H)，7.55(d，1H)，7.71(d，1H)，7.82(s，1H)；LRMS APCI m/z654[M+H]<sup>+</sup>	32％
63	X＝3-F；R<sup>3</sup>＝2-(羟基苯基)¹HNMR(400MHz，CD<sub>3</sub>OD)δ：1.38(s，6H)，1.99(s，3H)，2.83(s，2H)，4.50(s，2H)，6.31(s，1H)，6.98(d，1H)，7.03(m，1H)，7.14(m，1H)，7.23-7.33(m，6H)，7.37(d，1H)，7.41-7.50(m，2H)，7.55(d，1H)，7.71(d，1H)，7.80(s，1H)；LRMSAPCI m/z 654[M+H]<sup>+</sup>	34％	62		32％
63		34％	64	X＝3-F，4-F；R<sup>3</sup>＝2-(羟基苯基)¹HNMR(400MHz，CDCl<sub>3</sub>)δ：1.38(s，6H)，1.99(s，3H)，2.79(s，2H)，4.50(s，2H)，6.22(s，1H)，6.97(m，2H)，7.15-7.28(m，6H)，7.30-7.41(m，5H)，7.45(d，1H)，7.55(m，1H)，7.78(m，1H)；LRMS APCI m/z 672[M+H]<sup>+</sup>	19％
65	X＝3-OH；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>¹HNMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ：1.28(s，6H)，1.34(d，6H)，1.96(s，3H)，2.76(s，2H)，3.56(m，1H)，4.40(d，2H)，6.26(s，1H)，6.77(d，1H)，6.87(m，2H)，7.04(m，1H)，7.11(d，1H)，7.24(m，2H)，7.30(m，3H)，7.70(d，1H)，8.32(s，1H)，8.60(s，1H)，9.76(s，1H)；LRMS APCI m/z 602[M+H]<sup>+</sup>	53％	64		19％

59	X＝3-(2-羟基乙氧基)，R<sup>3</sup>＝2-(羟基苯基)¹HNMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ：1.28(s，6H)，1.96(s，3H)，2.76(s，2H)，3.70(m，2H)，4.00(t，2H)，4.37(d，2H)，4.88(brs，1H)，6.28(s，1H)，6.94(d，1H)，7.02(m，5H)，7.19(m，3H)，7.27(m，2H)，7.37(m，1H)，7.43(m，1H)，7.54(d，1H)，7.84(d，1H)，8.06(s，1H)，8.37(s，1H)，10.47(brs，1H)；LRMSESI m/z696[M+H]<sup>+</sup>	63％
59		63％	66	X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>¹HNMR(400MHz，DMSO-d<sub>6</sub>)δ：1.27(s，6H)，1.34(d，6H)，1.95(s，3H)，2.74(s，2H)，3.55(m，1H)，4.39(d，2H)，6.23(s，1H)，6.84(d，2H)，7.00(m，1H)，7.11(d，1H)，7.18(d，2H)，7.24(m，2H)，7.28(m，2H)，7.69(d，1H)，8.15(s，1H)，8.59(s，1H)，9.73(s，1H)；LRMS APCI m/z 602[M+H]<sup>+</sup>	58％

^a粗制化合物使用乙醚进行研制，而非自乙酸乙酯再结晶析出。

实施例48：粗制的化合物是先后通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，100∶0至95∶5洗脱)以及用乙醚对所得到的残留物进行研制，获进一步纯化。

实施例66：粗制化合物是自乙酸乙酯/甲醇再结晶析出。

实施例70

N-(3-叔丁基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例46所述的相同的方法，由制备例167的产物，制备标题化合物，收率75％。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.32(s，9H)，4.48(s，2H)，6.30(s，1H)，7.01(m，2H)，7.24-7.37(m，5H)，7.44(m，1H)，7.54(m，2H)，7.71(d，1H)，7.84(s，1H)，7.97(d，1H)，8.52(d，1H)，8.73(s，1H)；LRMS APCI m/z591[M+H]⁺。

实施例71

N-(3-叔丁基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基)-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例46所述的相同的方法，由制备例168的产物，制备呈棕色固体的标题化合物，收率18％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.25(s，9H)，4.46(s，2H)，6.49(s，1H)，7.00(m，1H)，7.23-7.30(m，5H)，7.40-7.45(m，2H)，7.54(d，1H)，7.83-7.86(m，2H)，7.94-8.00(m，1H)，8.05(m，1H)，8.11(s，1H)，8.35(m，1H)，10.45(s，1H)，10.99(s，1H)；LRMS APCI m/z 591[M+H]⁺。

实施例72

N-[3-叔丁基-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

将三溴化硼(1M，于二氯甲烷中，5.05mL，5.05mmol)逐滴地添加至制备例124的产物(0.18g，0.25mmol)于二氯甲烷(2mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，用水(1.5mL)稀释该反应混合物，并且再持续搅拌10分钟，接着添加1，2-二氨基乙烷(1.5mL)。然后，将该混合物激烈地搅拌，并且用6M盐酸，予以酸化至pH1。分离出水层并且用二氯甲烷(5mL)予以再萃取，并且将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，然后，于真空中进行浓缩。将所得到的残留物自二氯甲烷∶甲醇(50∶50)再结晶析出，而得到呈白色固体的标题化合物，收率36％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.29(s，9H)，2.34(s，3H)，4.39(d，2H)，6.25(s，1H)，7.02-7.59(m，14H)，7.81-7.91(m，1H)，8.08(s，1H)，8.28(s，1H)，10.53(s，1H)；LCMS m/z 604.6[M+H]⁺。

实施例73-79

下文的通式所示的化合物通过与实施例72所述的类似的方法，使用适当的原料及4-6当量的三溴化硼制备。

实施例73：粗制产物通过自二氯甲烷/甲醇∶乙醚再结晶析出，获进一步纯化。

实施例74：粗制产物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，98∶2至92∶8洗脱)，进行纯化。

实施例75：粗制化合物是自二氯甲烷/甲醇∶乙醚再结晶析出。

实施例78：粗制化合物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，97∶3至94∶6洗脱)，接着以二氯甲烷/甲醇∶乙醚(x3)研制，进行纯化。

实施例79：粗制化合物通过硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，100∶0至95∶5洗脱)，进行纯化。

实施例80

N-{3-叔丁基-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

将三溴化硼(1M，于二氯甲烷中，1.6mL，1.6mmol)逐滴地添加至制备例122(270mg，0.33mmol)于二氯甲烷(10mL)中所形成的溶液中，予以冷却至-78℃并且在此温度下，将该混合物搅拌90分钟。将该反应混合物再多搅拌30分钟，将其温度上升至25℃，然后，用甲醇(10mL)及0.88氨(3mL)予以猝灭。用2M盐酸，将该混合物酸化，并且用二氯甲烷(3×50mL)予以萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩并且用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，100∶0至90∶10洗脱)，将所得到的残留物纯化。于减压下，将适当的级分蒸发，并且将所得到的残留物自乙酸乙酯/甲醇再结晶析出，而得到120mg呈固体的标题化合物，收率56％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.24(s，9H)，3.70(m，2H)，4.00(t，2H)，4.37(d，2H)，4.86(m，1H)，6.25(s，1H)，6.94(dd，1H)，7.03(m，5H)，7.19(m，3H)，7.26(d，2H)，7.36(t，1H)，7.54(d，1H)，7.83(d，1H)，8.06(s，1H)，8.32(s，1H)，10.45(s，1H)；LRMS APCI m/z 650[M+H]⁺。

实施例81

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1.2.4]三唑并[4.3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲

将三溴化硼(1M，于二氯甲烷中，1.3mL，1.3mmol)添加至制备例174的产物(214mg，0.26mmol)于二氯甲烷(10mL)所形成的在-78℃下的溶液中，并且在该温度下，将该混合物搅拌5分钟。然后，将该反应混合物再多搅拌5分钟，将其温度温上升至0℃。将该混合物再度冷却至-78℃，用甲醇(5mL)予以猝灭并且让其温度上升至25℃。然后，用水稀释该反应混合物并且用二氯甲烷(3×40mL)予以萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，100∶0∶0至93∶7∶1洗脱)，将所得到的残留物纯化。于减压下，将适当的级分蒸发，并且将所得到的残留物自乙酸乙酯/甲醇再结晶析出，得到79mg呈固体的标题化合物，收率47％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.23(s，9H)，3.52(m，2H)，4.06(t，2H)，4.36(d，2H)，4.72(t，1H)，6.22(s，1H)，6.76(d，1H)，6.88(m，2H)，7.01(t，1H)，7.14(t，1H)，7.17-7.28(m，7H)，7.58(m，2H)，7.82(d，1H)，8.12(s，1H)，8.28(s，1H)，9.73(s，1H)；LRMS APCI m/z 650[M+H]⁺。

实施例82

N-{1-(4-乙苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例81所述的相同的方法，由制备例157的产物，制备呈固体的标题化合物，收率60％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.19(t，3H)，1.57(s，6H)，1.88(s，3H)，2.64(q，2H)，4.37(d，2H)，6.34(s，1H)，7.03(m，3H)，7.18-7.37(m，9H)，7.43(m，1H)，7.54(d，1H)，8.06(s，1H)，8.32(s，1H)，10.46(s，1H)；LRMSAPCI m/z 650[M+H]⁺。

实施例83

N-{1-(3-乙苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例81所述的相同的方法，由制备例158的产物，制备标题化合物。将所得到的粗制化合物自乙酸乙酯/二氯甲烷再结晶析出，而得到呈固体的所要产物，收率52％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.17(t，3H)，1.57(s，6H)，1.89(s，3H)，2.64(q，2H)，4.37(d，2H)，6.35(s，1H)，7.01(m，3H)，7.05(d，1H)，7.19-7.29(m，8H)，7.39(m，1H)，7.44(d，1H)，7.54(d，1H)，8.06(s，1H)，8.33(s，1H)，10.45(s，1H)；LRMS APCI m/z 650 [M+H]⁺。

实施例84

N-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-(4-甲氧基-3-甲苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}脲

采用与实施例81所述的相同的方法，由制备例159的产物，制备标题化合物。用乙酸乙酯研制所得到的粗制化合物，而得到呈固体的所要产物，收率43％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.56(s，6H)，1.88(s，3H)，2.17(s，3H)，3.81(s，3H)，4.36(d，2H)，6.32(s，1H)，6.99-7.06(m，4H)，7.18-7.26(m，7H)，7.43(m，1H)，7.54(d，1H)，7.83(d，1H)，8.06(s，1H)，8.21(s，1H)，10.45(s，1H)；LRMS APCI m/z 666[M+H]⁺。

实施例85

N-{1-(3-氯苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例81所述的相同的方法，由制备例154的产物，制备标题化合物。用乙酸乙酯研制所得到的粗制化合物，得到呈固体的所要的产物，收率44％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.55(s，6H)，1.88(s，3H)，4.35(d，2H)，6.35(s，1H)，6.87-7.32(m，8H)，7.34-7.62(m，6H)，7.82(d，1H)，8.05(s，1H)，8.50(s，1H)，10.50(s，1H)；LRMS APCI m/z 608/610[M+H]⁺。

实施例86

N-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(3-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲

采用与实施例81所述的相同的方法，由制备例165的产物，制备标题化合物。用甲醇研制所得到的粗制化合物，得到呈固体的所要的产物，收率26％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.56(s，6H)，1.87(s，3H)，2.34(s，3H)，4.36(d，2H)，6.35(s，1H)，7.02(m，1H)，7.05(d，1H)，7.22(m，8H)，7.36(m，1H)，7.47(m，1H)，7.55(s，1H)，7.83(d，1H)，8.10(s，1H)，8.31(s，1H)，10.75(s，1H)；LRMS APCI m/z 60％10[M+H]⁺。

实施例87

N-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲

采用与实施例81所述的类似的方法，由制备例166的产物，制备标题化合物。用乙酸乙酯/甲醇研制所得到的粗制化合物，得到呈固体的所要的产物，收率24％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.56(s，6H)，1.87(s，3H)，2.34(s，3H)，4.36(d，2H)，6.33(s，1H)，7.01(m，1H)，7.05(d，1H)，7.25(m，9H)，7.47(m，1H)，7.54(s，1H)，7.83(d，1H)，8.11(s，1H)，8.27(s，1H)，10.75(s，1H)；LRMS APCI m/z 60％10[M+H]⁺。

实施例88

N-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-[3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲

采用与实施例81所述的类似的方法，由制备例149的产物，制备标题化合物。用乙酸乙酯/甲醇研制所得到的粗制化合物，而得到呈固体的所要的产物，收率52％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.26(s，6H)，1.95(s，3H)，2.33(s，3H)，2.77(s，2H)，4.36(d，2H)，6.27(s，1H)，6.98(m，1H)，7.06(d，1H)，7.16-7.35(m，9H)，7.47(d，1H)，7.55(s，1H)，7.84(d，1H)，8.12(s，1H)，8.27(s，1H)，10.78(s，1H)；LRMS APCI m/z 684/686[M+H]⁺。

实施例89

N-(2-{[3-(2-乙苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-(3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲

将制备例228的产物(280mg，0.38mmol)于二氯甲烷(6mL)所形成的溶液冷却至-78℃。逐滴地添加三溴化硼(1M，于二氯甲烷，1.9mL，1.9mmol)，并且将该混合物搅拌20分钟。然后，用甲醇(10ml)稀释该反应混合物，并且将其温度上升至25℃。于真空中，将该混合物浓缩，并且将所得到的残留物再溶解于二氯甲烷中，用0.88氨(2×10mL)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，99.75∶0.25至95∶5洗脱)，将所得到的残留物纯化，而得到146mg的标题化合物，收率59％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.96(t，3H)，1.59(s，6H)，1.88(s，3H)，2.38(q，2H)，4.43(s，2H)，6.42-6.45(m，2H)，6.76(m，2H)，6.85(m，1H)，6.95(d，1H)，7.10-7.37(m，8H)，7.37(m，1H)，7.45(m，1H)，7.54(s，1H)，8.28(s，1H)；LRMS APCI m/z 650[M+H]⁺。

实施例90

N-{1-(4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例89所述的类似的方法，由制备例230的产物，制备呈固体的标题化合物，收率10％。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：1.61(s，6H)，1.90(s，3H)，2.17(s，3H)，4.45(s，2H)，6.36(s，1H)，6.87(d，2H)，7.19-7.52(m，11H)，7.66(s，1H)，7.73(d，1H)；LRMS APCI m/z 636[M+H]⁺。

实施例91

N-{1-(3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例89所述的类似的方法，由制备例160的产物，制备呈固体的标题化合物，收率66％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.62(s，6H)，1.91(s，3H)，2.15(s，3H)，4.47(s，2H)，6.44(m，1H)，6.48(s，1H)，6.76(s，1H)，6.82(d，1H)，6.93(m，2H)，7.04(d，1H)，7.18(m，1H)，7.24-7.45(m，9H)，7.58(s，1H)，7.98(s，1H)；LRMS APCI m/z 636[M+H]⁺。

实施例92

N-{1-(3，5-二甲基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例89所述的类似的方法，由制备例164的产物，来制备标题化合物。用乙酸乙酯/甲醇研制所得到的粗制化合物，而得到呈固体的标题化合物，收率59％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.37(s，6H)，1.89(s，3H)，2.30(s，6H)，4.37(d，2H)，6.44(s，1H)，7.02(m，6H)，7.10(m，5H)，7.42(m，1H)，7.54(d，1H)，7.81(d，1H)，8.05(s，1H)，8.30(s，1H)，10.45(s，1H)；LRMSAPCI m/z 650[M+H]⁺。

实施例93

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(甲硫基) 苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲

将三溴化硼(1M，于二氯甲烷中，0.74mL，0.74mmol)逐滴地添加至制备例229的产物(107mg，0.15mmol)于二氯甲烷(5mL)所形成的在-78℃下的溶液中，并且在此温度下，将该混合物搅拌2小时。然后，用氨的甲醇溶液(7M，5mL)，将该反应混合物猝灭，并且将其温热至室温。用水稀释该混合物，并且用乙酸乙酯予以萃取，将有机溶液用硫酸镁干燥，并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，100∶0至90∶10洗脱)，将所得到的残留物纯化，而得到64mg呈黄色固体的标题化合物，收率68％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.22(s，9H)，2.38(s，3H)，4.36(d，2H)，6.21(s，1H)，6.76(d，1H)，6.86(d，1H)，6.87(s，1H)，7.00(m，1H)，7.23-7.34(m，7H)，7.49-7.65(m，3H)，7.83(s，1H)，7.88(d，1H)，9.26(s，1H)，9.73(s，1H)；LRMS APCI m/z 636[M+H]⁺。

实施例94

N-{1-(4-氟苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例93所述的相同的方法，由制备例152的产物，制备呈固体的标题化合物，收率41％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.57(s，6H)，1.88(s，3H)，4.36(d，2H)，6.34(s，1H)，7.01(m，2H)，7.05(d，1H)，7.17-7.27(m，5H)，7.32(m，2H)，7.43(m，1H)，7.48-7.55(m，3H)，7.84(d，1H)，8.06(s，1H)，8.33(s，1H)，10.44(s，1H)；LRMS APCI m/z 640[M+H]⁺。

实施例95

N-{1-(3，4-二氟苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例93所述的相同的方法，由制备例156的产物，制备标题化合物。通过HPLC(采用Phenomenex Luna C18系统，用乙腈∶水/三氟乙酸(5.95∶0.1)∶乙腈，100∶0至0∶100洗脱)，将所得到的粗制化合物进一步纯化，而得到所要的产物，收率3％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.65(s，6H)，1.94(s，3H)，4.52(d，2H)，6.40(s，1H)，6.80(d，1H)，6.91(m，1H)，7.00(s，1H)，7.12(m，1H)，7.19(m，1H)，7.25-7.42(m，9H)，7.61(m，2H)，8.71(s，1H)。

实施例96

N-{1-(3-氟苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

将三溴化硼(1M，于二氯甲烷中，0.85mL，0.85mmol)逐滴地添加至制备例153的产物(150mg，0.21mmol)于二氯甲烷(10mL)所形成的已冷却至-40℃的溶液中，并且在该温度下，将该混合物搅拌20分钟。然后，用甲醇(5mL)，将该反应混合物猝灭，用水(30mL)及二氯甲烷(30mL)洗涤，并且让其温热至室温。用0.88氨(5mL)，将该混合物碱化，并且用二氯甲烷(3×30mL)予以萃取。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩并且利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，100∶0至95∶5洗脱)，将所得到的残留物纯化，得到61mg呈白色固体的标题化合物，收率45％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.58(s，6H)，1.89(s，3H)，4.36(d，2H)，6.37(s，1H)，7.00(m，1H)，7.04(m，2H)，7.18-7.27(m，6H)，7.36(m，2H)，7.43(m，1H)，7.53(m，2H)，7.83(d，1H)，8.06(s，1H)，8.44(s，1H)，10.44(s，1H)；LRMS APCI m/z 640[M+H]⁺。

实施例97

N-[3-叔丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

将三溴化硼(2M，于二氯甲烷中，0.63mL，1.26mmol)逐滴地添加至制备例138的产物(300mg，0.42mmol)于二氯甲烷(2.5mL)所形成的已冷却至-45℃的溶液中，并且在该温度下，将该混合物搅拌45分钟。然后，再添加三溴化硼(2M，于二氯甲烷中，0.63mL，1.26mmol)，并且在-45℃下，将该混合物搅拌30分钟。然后，用二甲胺(40％，于水中，2mL)，将该反应混合物猝灭，并且将其温热至室温。用水(10mL)及二氯甲烷(10mL)稀释该混合物，并且用4M盐酸，将所形成的双相系统酸化。分离出水层，并且用二氯甲烷(3×10mL)予以萃取，将合并的有机溶液经硫酸钠干燥，于真空中进行浓缩。先后利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，100∶0至90∶10洗脱)，以及用二氯甲烷/乙醚进行研制，将所得到的残留物纯化，得到76.9mg呈白色固体的标题化合物，收率29％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.24(s，9H)，3.77(s，3H)，4.37(d，2H)，6.21(s，1H)，6.91-7.04(m，5H)，7.17-7.41(m，8H)，7.51(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.92(s，1H)，8.03(s，1H)，10.60(brs，1H)；LCMS APCI m/z620[M+H]⁺。

实施例98

N-[3-叔丁基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例97所述的相同的方法，由制备例139的产物，制备标题化合物。先后利用反相柱色谱法(在C18硅胶上进行，用水∶乙腈，67∶33至33∶67洗脱)，以及用二氯甲烷/乙醚进行研制，将所得到的粗制化合物进一步纯化，而得到所要的产物，收率11％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.25(s，9H)，3.76(s，3H)，4.37(d，2H)，6.24(s，1H)，6.90-7.06(m，6H)，7.18-7.25(m，5H)，7.32-7.45(m，2H)，7.53(d，1H)，7.82(s，1H)，8.04(s，1H)，8.33(s，1H)，10.40(brs，1H)；LCMS APCI m/z 620[M+H]⁺。

实施例99

N-[3-(1，1-二甲基丙基)-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

将制备例141的产物(203mg，0.29mmol)悬浮于氢溴酸(5.7M，于冰乙酸中，4mL，22.8mmol)中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，用饱和的碳酸氢钠溶液稀释该反应混合物，并且用二氯甲烷萃取。用盐水清洗有机溶液，将其用硫酸镁干燥并且于真空中进行浓缩。用乙醚研制所得到的残留物，而得到144mg呈白色固体的标题化合物，收率81％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：0.73(t，3H)，1.17(s，6H)，1.54(q，2H)，2.32(s，3H)，4.36(d，2H)，6.19(s，1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.15-7.33(m，10H)，7.45(m，1H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，8.06(s，1H)，8.24(s，1H)，10.47(s，1H)；LRMS ESI m/z 618 [M+H]⁺。

实施例100

N-{3-(1，1-二甲基丙基)-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例99所述的类似的方法，由制备例170的产物，制备呈固体的标题化合物，收率21％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.76(t，3H)，1.20(s，6H)，1.56(q，2H)，3.70(s，2H)，4.01(t，2H)，4.37(d，2H)，4.86(s，1H)，6.21(s，1H)，6.94(m，1H)，7.05(m，5H)，7.23(m，5H)，7.38(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.82(d，1H)，8.05(s，1H)，8.32(s，1H)，10.43(s，1H)；LCMS m/z 665[M+H]⁺。

实施例101

N-[3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲

在60℃下，将实施例47的产物(100mg，0.17mmol)、2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(30μL，0.20mmol)以及碳酸钾(32mg，0.25mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)所形成混合物加热18小时。添加另外一份2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(15μL，0.10mmol)，并且在60℃下，将该混合物加热6小时。然后，用乙酸乙酯(20mL)稀释已冷却的反应混合物，用水(10mL)及盐水(10mL)洗涤，将其用硫酸镁干燥，并且于真空中进行浓缩。将所得到的残留物溶于甲醇(3mL)中，添加对甲苯磺酸(20mg)，并且在室温下，将该混合物搅拌48小时。然后，用乙酸乙酯(20mL)稀释该反应混合物，用水(3×10mL)洗涤，将其用硫酸镁干燥，并且于真空中进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，95∶5至92∶8洗脱)，将所到的残留物纯化。再通过硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，97.5∶2.5至95∶5洗脱)，将所得到的残留物进一步纯化，而得到24.5mg呈固体的标题化合物，收率23％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24(s，9H)，3.70(m，2H)，4.01(m，2H)，4.37(d，2H)，6.25(s，1H)，6.68(m，1H)，6.92(m，2H)，7.00-7.07(m，5H)，7.15(m，1H)，7.20-7.39(m，4H)，7.53(m，2H)，7.71(m，1H)，7.79(s，1H)。

实施例102

N-(2-{[3-(2-乙苯基）[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑 -5-基}脲

采用与实施例101所述的相同的方法，由实施例89的产物，制备标题化合物，收率52％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.01(t，3H)，1.63(s，6H)，1.92(s，3H)，2.44(q，2H)，3.72(m，2H)，3.86(m，2H)，4.46(d，2H)，6.47(s，1H)，6.58(d，1H)，6.90-7.36(m，13H)，7.41(d，1H)，7.49(d，1H)，7.49(t，1H)，7.64(s，1H)，8.03(s，1H)；LRMS APCI m/z 695[M+H]⁺。

实施例103

N-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]-N′-[3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1-(4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]脲

采用与实施例101所述的类似的方法，由制备例172的产物，制备标题化合物，收率34％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.57(s，6H)，1.89(s，3H)，2.34(q，2H)，3.52(m，2H)，4.06(m，2H)，4.36(d，2H)，4.70(m，1H)，6.33(s，1H)，6.99(m，1H)，7.10-7.34(m，11H)，7.58(m，2H)，7.81(d，1H)，8.10(s，1H)，8.25(s，1H)；LRMS APCI m/z 681[M+H]⁺。

实施例104

N-{3-叔丁基-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-乙苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

将制备例204的产物(360mg，1mmol)于二甲亚砜(5mL)所形成的溶液添加至制备例116的产物(490mg，1mmol)的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时，并且另外于50℃下，搅拌3小时。然后，将该反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)予以稀释并且用1M盐酸(1mL)、水(10ml)、1M氢氧化钠(10mL)及盐水(10mL)洗涤。将有机溶液用硫酸镁干燥，并且于真空中进行浓缩。将所得到的残留物溶于甲醇(5mL)，添加对甲苯磺酸(100mg)，并且在室温下，将该混合物搅拌18小时。然后，于真空中，将该反应混合物浓缩，并且将所得到的残留物溶于二氯甲烷(30mL)并且用水(2×10mL)洗涤。将所得到的有机溶液用硫酸镁干燥，于真空中进行浓缩并且利用硅胶柱色谱法(用乙酸乙酯∶甲醇，95∶5洗脱)，将所得到的残留物纯化，而得到208.3mg标题化合物，收率31％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.07(t，3H)，1.31(s，9H)，2.52(q，2H)，3.84(t，2H)，4.01(t，2H)，4.53(d，2H)，6.13(brs，1H)，6.33(s，1H)，6.75(d，1H)，7.01(m，3H)，7.21(m，3H)，7.26(m，3H)，7.36(m，3H)，7.45(d，1H)，7.52(m，1H)，7.57(d，1H)，7.71(s，1H)；LRMS APCI m/z 662 [M+H]⁺。

实施例105

N-{3-叔丁基-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例104所述的相同的方法，由制备例116及206的产物，制备呈固体的标题化合物，收率36％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.31(s，9H)，2.21(s，3H)，3.83(m，2H)，3.98(m，2H)，4.53(d，2H)，6.18(brs，1H)，6.33(s，1H)，6.72(d，1H)，7.00(m，3H)，7.09(brs，1H)，7.20(m，3H)，7.35(m，6H)，7.45(d，1H)，7.52(d，1H)，7.71(s，1H)；LRMS APCI m/z 648[M+H]⁺。

实施例106

N-{3-叔丁基-1-[4-(羟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

将氟化四乙基铵二水合物(60mg，0.40mmol)添加至制备例136的产物(200mg，0.29mmol)于四氢呋喃(5mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌6小时。然后，添加另一份氟化四乙基铵二水合物(60mg，0.32mmol)，并且在室温下，将该混合物搅拌48小时。于真空中，将该反应混合物浓缩，并且将所得到的残留物分溶于1M盐酸(20mL)及二氯甲烷(20mL)中。分离出水层，并且用二氯甲烷(5×20mL)予以萃取，将合并的有机溶液经硫酸钠干燥，并且于真空中进行浓缩。先后利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，99∶1至92.5∶7.5洗脱)，以及用二氯甲烷/乙醚进行研制，将所得到的残留物纯化，而得到68.8 mg呈固体的标题化合物，收率41％。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.27(s，9H)，1.29(d，6H)，3.18(m，1H)，4.33(s，2H)，4.46(d，2H)，4.69(brs，1H)，6.30(s，1H)，6.87(d，1H)，6.95(d，2H)，7.07-7.25(m，7H)，7.36(d，1H)，7.74(s，1H)，8.04(s，1H)；LCMR m/z 570[M+H]⁺。

实施例107

N-{1-(3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5- 基}-N′-(2-{[3-(2-甲氧基苯基)[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基) 脲

采用与实施例106所述的类似的方法，由制备例227的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率65％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.58(s，6H)，1.89(s，3H)，3.69(s，3H)，4.38(d，2H)，6.32(s，1H)，6.77(dd，1H)，6.86(m，2H)，7.05(m，1H)，7.22(m，8H)，7.56(m，2H)，7.84(m，2H)，8.32(s，1H)，9.77(s，1H)；LCMSm/z 652 [M+H]⁺。

实施例108

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基-4-甲苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基 [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲

将氟化四乙基铵二水合物(2.78g，15.0mmol)添加至制备例137的产物(951mg，1.39mmol)于四氢呋喃(10mL)所形成的混合物中，并且在室温下，将该混合物搅拌5分钟。然后，在真空中，将该反应混合物浓缩，并且将所得到的残留物分溶于1M盐酸(25mL)及二氯甲烷(25mL)中。分离出有机层，将其经硫酸钠干燥并且于真空中进行浓缩。先后利用硅胶柱色谱法(用二氯甲烷∶甲醇，95∶5至90∶10洗脱)，以及用二氯甲烷/甲醇∶乙醚进行研制，将所得到的残留物纯化，而得到83.7mg呈固体的标题化合物，收率11％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.24(s，9H)，1.37(d，6H)，2.15(s，3H)，3.38(m，1H)，4.42(d，2H)，6.19(s，1H)，6.74(d，1H)，6.89(s，1H)，7.10-7.13(m，2H)，7.25-7.33(m，4H)，7.47(m，1H)，7.88(m，2H)，8.30(s，1H)，8.80(s，1H)；LCMS m/z 570.6[M+H]⁺。

实施例109

N-(2-{[3-[2-氟苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-(4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲

采用与实施例108所述的类似的方法，由制备例163的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率26％。

¹H NMR(300 MHz，DMSO-d₆)δ：1.56(s，6H)，1.88(s，3H)，4.36(d，2H)，6.30(s，1H)，6.83(d，2H)，7.00(m，1H)，7.23(m，7H)，7.44(m，2H)，7.66(m，1H)，7.77(m，1H)，7.86(d，1H)，8.16(d，2H)，9.72(s，1H)；LCMSm/z 640 [M+H]⁺。

实施例110

采用与实施例108所述的类似的方法，由制备例225的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率53％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.24(s，9H)，1.38(d，6H)，3.58(m，1H)，4.41(d，2H)，6.23(s，1H)，6.74(m，1H)，6.87(m，2H)，7.01-7.17(m，2H)，7.20-7.29(m，5H)，7.67(m，1H)，8.28(m，1H)，8.58(m，1H)，9.72(s，1H)；LCMS m/z 632.6[M+H]⁺。

实施例111

N-(2-{[3-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-(3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲

采用与实施例108所述的类似的方法，由制备例226的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率53％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.57(s，6H)，1.89(s，3H)，4.38(d，2H)，6.32(s，1H)，6.78(dd，1H)，6.86(m，2H)，7.05(m，1H)，7.28(m，6H)，7.44(m，2H)，7.67(m，1H)，7.77(m，1H)，7.87(d，1H)，8.20(m，1H)，8.31(s，1H)，9.77(s，1H)；LCMS m/z 640[M+H]⁺。

实施例112

N-[3-(1，1-二甲基丙基)-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5- 基]-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲

采用与实施例108所述的类似的方法，由制备例243的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率31％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：0.75(t，3H)，1.19(s，6H)，1.57(q，2H)，2.40(s，3H)，4.38(d，2H)，6.20(s，1H)，6.76(d，1H)，6.87(m，2H)，7.03(m，1H)，7.24-7.37(m，6H)，7.55(m，2H)，7.61(m，1H)，7.85-7.92(m，2H)，8.30(m，2H)，9.77(s，1H)；LCMS m/z 650[M+H]⁺。

实施例113

N-[3-叔丁基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-氟苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

采用与实施例108所述的相同的方法，由制备例248的产物，制备呈白色固体的标题化合物，收率95％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.23(s，9H)，4.37(d，2H)，6.14(s，1H)，6.85(d，2H)，7.18-7.30(m，8H)，7.39-7.49(m，2H)，7.68(m，1H)，7.76-7.87(m，2H)，8.19(s，1H)，8.38(s，1H)，9.87(s，1H)；LCMS m/z 608[M+H]⁺。

实施例114

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[4-(甲硫基) 苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲

采用与实施例97的制备所述的相同的方法，由制备例253的产物，制备呈淡黄色固体的标题化合物，收率78％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.21(s，9H)，2.53(s，3H)，4.40(d，2H)，6.21(s，1H)，6.75(d，1H)，6.85(d，1H)，6.88(s，1H)，7.02(m，1H)，7.20(d，1H)，7.25(m，2H)，7.31(m，3H)，7.43(d，2H)，7.81(d，2H)，7.83(d，1H)，8.27(s，1H)，8.37(s，1H)，9.73(s，1H)；LRMS APCI m/z 636[M+H]⁺。

实施例115

N-{1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑 -5-基}-N′-(2-{[3-(2-异丙基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲

将对甲苯磺酸(63mg，3.3mmol)添加至制备例255的产物(262mg，3.3mmol)于甲醇(15mL)中所形成的溶液中，并且在室温下，将该混合物搅拌72小时。然后，用水稀释该反应混合物，用碳酸氢钠溶液予以碱化，并且过滤出如此所产生的沉淀物，而得到呈白色固体的标题化合物，收率76％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：1.09(d，6H)，1.57(s，6H)，1.89(s，3H)，2.75(m，1H)，3.69(s，2H)，4.40(d，2H)，4.34(d，2H)，4.88(brs，1H)，6.31(s，1H)，6.93(dd，1H)，7.03(m，2H)，7.26(m，8H)，7.46(d，1H)，7.56(d，2H)，7.83(d，2H)，8.63(s，1H)；LCMS m/z 708[M+H]⁺。

下列化合物通过与前文所述的类似的方法制备。

实施例编号	定义	LCMS m/z[M+H]<sup>+</sup>
实施例编号	定义	LCMS m/z[M+H]<sup>+</sup>	116	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝2-苄氧基苯基	694.6
117	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-CF<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	640	116		694.6
117		640	118	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-C(O)NHCH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	597.2747<sup>A</sup>

实施例编号	定义	LCMS m/z[M+H]<sup>+</sup>
实施例编号	定义	LCMS m/z[M+H]<sup>+</sup>	119	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-F，4-F；R<sup>3</sup>＝2-氯-3-甲氧基苯基	674.6
120	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-Cl，4-Cl；R<sup>3</sup>＝2-苄氧基苯基	748	119		674.6
120		748	121	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-CN；R<sup>3</sup>＝2-苄氧基苯基	705
122	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-CN；R<sup>3</sup>＝2-苄氧基苯基	705	121		705
122		705	123	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-F；R<sup>3</sup>＝2-苄氧基苯基	698
124	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-苄氧基，5-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	660.6	123	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-F；R<sup>3</sup>＝2-苄氧基苯基	698
124		660.6	125	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-(2-羟基乙氧基)；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	632
126	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-Br；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	652	125		632
126		652	127	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-Br；R<sup>3</sup>＝	652

	CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
	CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>		128	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-F，4-F；R<sup>3</sup>＝2-氯-3-羟基苯基；	660.5
129	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>，4-OCH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	598.6	128		660.5

	CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
	CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>		130	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-OCH<sub>3</sub>，4-CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	598.6
131	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-OH，5-CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	584.6	130		598.6
131		584.6	132	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝2-乙苯基；	650.2364<sup>A</sup>
133	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	588	132		650.2364<sup>A</sup>
133		588	134	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-Br；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	700
135	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-OCH<sub>3</sub>，4-Cl；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	604.6	134		700
135		604.6	136	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-CH<sub>3</sub>，5-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	600
137	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	600	136		600
137		600	138	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-(2-羟基乙氧基)；R<sup>3</sup>＝2-甲氧苯基	664.5
139	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-(2-羟基乙氧基)；R<sup>3</sup>＝2-异丙基苯基	676.6	138		664.5
139		676.6	140	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝2-甲氧苯基	652.6
141	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-(2-羟基乙氧基)；R<sup>3</sup>＝2-氟苯基	652.6	140		652.6

	CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>
	CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>		142	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝2-异丙基苯基	664.6
143	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-OH：R<sup>3</sup>＝2-甲氧苯基	620.6	142		664.6
143	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-OH：R<sup>3</sup>＝2-甲氧苯基	620.6	144	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝2-异丙基苯基	632.6

145	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-OH；R<sup>3</sup>＝2-甲氧苯基	620.6
145	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-OH；R<sup>3</sup>＝2-甲氧苯基	620.6	146	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-(2-羟基乙氧基)；R<sup>3</sup>＝2-氟苯基	684.4
147	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-(2-羟基乙氧基)；R<sup>3</sup>＝2-甲氧苯基	696.5	146		684.4
147		696.5	148	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-OH；R<sup>3</sup>＝2-氟苯基	608.6
149	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-(2-羟基乙氧基)；R<sup>3</sup>＝2-异丙基苯基	708.6	148	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-OH；R<sup>3</sup>＝2-氟苯基	608.6
149		708.6	150	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-OH；R<sup>3</sup>＝2-异丙基苯基	664.6
151	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝2-羟基-4-甲苯基	650	150		664.6
151		650	152	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝2-羟基-3-氯苯基	669<sup>B</sup>
153	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝2-羟基-3-氯苯基	微分析实测值：C，60.69；H，4.82；N，14.27.C<sub>34</sub>H<sub>32</sub>ClN<sub>7</sub>O<sub>2</sub>S<sub>2</sub>理论值C，60.93；H，4.81；N，14.63％.	152		669<sup>B</sup>
153			154	A＝(CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝H；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	604.6

145	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-OH；R<sup>3</sup>＝2-甲氧苯基	620.6
145	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-OH；R<sup>3</sup>＝2-甲氧苯基	620.6	155	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝2-羟基-4-甲苯基	650
156	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-F；R<sup>3</sup>＝2-羟基-4-甲苯基	622	155		650
156		622	157	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-F；R<sup>3</sup>＝2-羟基-4-甲苯基	622
158	A＝(CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-Cl；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	570.6	157		622
158		570.6	159	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝2-氯苯基	624
160	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-(2-羟基乙氧基)；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	600	159	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝2-氯苯基	624
160		600	161	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝3-氯-2-羟基苯基	638,640
162	A＝(CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-Cl，4-OH；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	604.6	161		638,640

163	A＝(CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-F；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	622.6
163		622.6	164	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝2-氯苯基	656
165	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	637	164		656
165		637	166	A＝(CH<sub>3</sub>SCH<sub>2</sub>)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	650
167	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	604	166		650

163	A＝(CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-F；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	622.6
163		622.6	168	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	606
169	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝H；R<sup>3</sup>＝4-羧基苯基	616	168	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	606
169	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝H；R<sup>3</sup>＝4-羧基苯基	616	170	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝3-氯-5-氟基-2-羟基苯基	656.1997<sup>A</sup>
171	A＝(CH<sub>3</sub>SCH<sub>2</sub>)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-CN；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	661	170		656.1997<sup>A</sup>
171		661	172	A＝(CH<sub>3</sub>SCH<sub>2</sub>)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-CN；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	661
173	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝3-(2-羟基乙氧基)苯基	650	172		661
173		650	174	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝4-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝3-氯-5-氟-4-羟基苯基	656
175	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-羧基甲氧基；；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	614	174		656
175		614	176	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝3-(2-羟基乙氧基)；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	634
177	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-CH<sub>3</sub>；R<sup>3</sup>＝2-羟基-6-甲苯基	650	176		634
177		650	178	A＝(CH<sub>3</sub>S)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；X＝4-OH；R<sup>3</sup>＝3-(2-羟基乙氧基)苯基	682.2252<sup>A</sup>
179	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；X＝3-OH；R<sup>3</sup>＝2-[(2-羟基乙基)硫基]苯基	666	178		682.2252<sup>A</sup>

A＝HRMS：m/z

B＝LRMS：m/z[M-H]^-

实施例编号	定义	LCMS m/z[M+H]<sup>+</sup>
实施例编号	定义	LCMS m/z[M+H]<sup>+</sup>	180	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；R<sup>2</sup>＝吡啶-2-基；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	541
181	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；R<sup>2</sup>＝异喹啉-5-基；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	591.6	180		541
181		591.6	182	A＝(CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>)C(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>；R<sup>2</sup>＝吡啶-3-基；R<sup>3</sup>＝2-羟基苯基	605.6
183	A＝C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub>；R<sup>2</sup>＝异喹啉-7-基；R<sup>3</sup>＝CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>	591.2	182		605.6

在下列清单²中的化合物通过与前文所述的类似的方法制备。在本发明的另一个实施方案中，优选的化合物组是其中的各取代基如下列清单²中所特别说明的。

优选地，式(I)化合物选自清单²：

N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟基乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[1-(3-氯-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[1-(4-氯-3-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氰基-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氰基-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氰基-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氰基-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氰基-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-[3-叔丁基-1-(3-氰基-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲；

N-{1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲；

N-[1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-[1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[3-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-[1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[4-(2-羟基乙氧基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-[1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-[2-({3-[2-(甲硫基)苯基][1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基}硫基)苄基]脲；

N-[1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲；

N-[1-(3-氰基-4-羟基苯基)-3-(1，1-二甲基丙基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲；

N-{3-叔丁基-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲；

N-{3-叔丁基-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲；

N-{3-叔丁基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲；

N-{3-叔丁基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲；

N-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-(1，1-二甲基丙基)-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-(1，1-二甲基丙基)-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(5-氯-2-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-(1，1-二甲基丙基)-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(2-氯-5-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-(1，1-二甲基丙基)-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-{3-叔丁基-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(3-氰基-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲；

N-{3-叔丁基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-{[3-(3-氰基-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲；

N-(2-{[3-(3-氰基-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(3-氰基-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(3-氰基-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(3-氰基-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(3-氰基-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-(1，1-二甲基丙基)-1-[3-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-(2-{[3-(3-氰基-4-羟基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)-N′-{3-(1，1-二甲基丙基)-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

N-[3-叔丁基-1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-乙苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲。

Claims

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

R¹是CH₃、SCH₃、SCH₂CH₃、CH₂CH₃、H或CH₂SCH₃；

R^1a是CH₃或CH₂CH₃；

R²是杂芳基或芳基；

R³是芳基或R⁷；

R⁷是(C₁-C₆)烷基；

p是0、1或2；

R⁵及R⁶各自独立地选自H及(C₁-C₄)烷基，该(C₁-C₄)烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代，或者R⁵及R⁶与它们所连接的氮一起形成哌嗪基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基，所述哌嗪基、哌啶基、吗啉基和吡咯烷基各自任选被一个或多个OH取代；

“芳基”是指苯基或萘基，该苯基或萘基任选被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-CO₂H、OH、CONR⁵R⁶、R⁸及R⁹的取代基取代；

R⁸选自(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、-CO₂(C₁-C₆)烷基、-S(O)_p(C₁-C₆)烷基、-CO(C₁-C₆)烷基和(C₃-C₇)环烷基；

各R⁸任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：

(C₁-C₆)烷氧基，任选被一个或多个独立地选自OH、卤素、CO₂H、CONR⁵R⁶和NR⁵R⁶的取代基取代，

-S(O)_p(C₁-C₆)烷基，选被一个或多个独立地选自OH、卤素、CO₂H、CONR⁵R⁶和NR⁵R⁶的取代基取代，

OH，

卤素，

NR⁵R⁶，

CO₂H，

CONR⁵R⁶和

R⁹；

R⁹是芳基²；

“芳基²”是指苯基或萘基，该苯基或萘基任选被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-CO₂H、OH和CONR⁵R⁶的取代基取代；

“杂芳基”是指5至10元的、单或双环的芳族基团，该基团包含1至4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中环S原子的总数不超过1，并且环O原子的总数不超过1；以及

“杂芳基”任选在一个或多个环碳原子上被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-CO₂H、OH、CONR⁵R⁶、R⁸及R⁹的取代基取代，并且任选在一个或多个环氮原子上被一个或多个独立地选自H和(C₁-C₆)烷基的取代基取代。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是CH₃、SCH₃、CH₂CH₃或CH₂SCH₃。

3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是CH₃或SCH₃。

4.根据权利要求1至3任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^1a是CH₃。

5.根据权利要求1至3任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自吡啶基、四氢萘基和芳基，各吡啶基、四氢萘基和芳基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：

卤素，

-CN，

-CO₂H，

OH，

CONR⁵R⁶，

(C₁-C₆)烷基，该(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个独立地选自OH、NR⁵R⁶、芳基²和卤素的取代基取代，

-S(O)_p(C₁-C₆)烷基，该-S(O)_p(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个独立地选自OH、芳基²和卤素的取代基取代，

(C₁-C₆)烷氧基，该(C₁-C₆)烷氧基任选被一个或多个独立地选自OH、芳基²和卤素的取代基取代，

-CO₂(C₁-C₆)烷基，该-CO₂(C₁-C₆)烷基选被一个或多个独立地选自OH、芳基²和卤素的取代基取代，

(C₃-C₇)环烷基，该(C₃-C₇)环烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代，

吡啶基，以及

芳基²。

6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是：

3-吡啶基，其任选被一个或多个独立地选自OH、-S(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、CF₃及卤素的取代基取代，

或者

苯基，其任选被一个或多个独立地选自(C₁-C₆)烷基、OH、-S(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、CN、CF₃及卤素的取代基取代。

7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是苯基，其任选被一个或多个独立地选自甲基、乙基、OH、CN、CF₃、Cl、F、-SCH₃和-OCH₃的取代基取代。

8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是3-羟基苯基、4-羟基苯基、苯基、3，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲基苯基、3-甲基苯基或4-羟基-3-氯苯基。

9.根据权利要求1～3和6～8任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是吡啶基或芳基，各吡啶基和芳基任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：

卤素，

-CN，

-CO₂H，

OH，

CONR⁵R⁶，

吡啶基，以及

芳基²

或者R³是(C₁-C₆)烷基，其任选被一个或多个独立地选自OH、卤素和(C₁-C₆)烷氧基的取代基取代。

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是芳基，其任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：

卤素，

OH，

CONR⁵R⁶，

(C₁-C₆)烷基，该(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代，

(C₁-C₆)烷氧基，该(C₁-C₆)烷氧基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代，

或者R³是(C₁-C₆)烷基。

11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是苯基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：Cl、F、OH、甲基、乙基、异丙基、CF₃、甲氧基、乙氧基，该甲氧基和乙氧基任选被OH取代，

或R³是异丙基。

12.根据权利要求1～3、6～8和10～11任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵及R⁶各自独立地选自H、甲基及乙基。

13.根据权利要求1～3和6～8任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是芳基，其任选被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：

卤素，

OH，

CN，

-S(C₁-C₆)烷基，该-S(C₁-C₆)烷基任选被一个或多个独立地选自OH和卤素的取代基取代，

或者R³是(C₁-C₆)烷基。

14.根据权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是苯基，其任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：CN、Cl、F、OH、甲基、乙基、异丙基、任选被OH取代的-S(C₁-C₄)烷基、甲氧基、任选被OH取代的乙氧基，

或者R³是异丙基。

15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是被一个或二个独立地选自Cl、F、CN、OH、-S-甲基、甲氧基、-SCH₂CH₂OH及-OCH₂CH₂OH的取代基取代的苯基。

16.根据权利要求1～3、6～8、10～11和14～15任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是被至少一个独立地选自-S-甲基及-SCH₂CH₂OH的取代基取代的苯基，该-S-甲基或-SCH₂CH₂OH出现在该苯基的邻位上。

17.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

N-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基)乙基]-1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基}-N′-(2-[(3-异丙基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-[3-叔丁基-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[3-(2-羟基-4-甲苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，

N-{1-(4-羟基苯基)-3-[1-甲基-1-(甲硫基)乙基]-1H-吡唑-5-基}-N′-{2-[(3-苯基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)硫基]苄基}脲，以及

N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[3-{2-[(2-羟基乙基)硫基]苯基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲。

18.N-[3-叔丁基-1-[4-(甲硫基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-异丙基}[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，或其药学上可接受的盐。

19.N-[3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[(3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，或其药学上可接受的盐。

20.N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-(2-{[(3-(2-氯苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，或其药学上可接受的盐。

21.N-[3-叔丁基-1-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]-N′-{2-[(3-{2-[(2-羟基乙基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基)脲，或其药学上可接受的盐。

22.权利要求1至21任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自下列的疾病.障碍或病况的药物中的用途：

·任何类型、病因或发病机制的哮喘，

·慢性或急性支气管缩小、慢性支气管炎、小气道阻塞和气肿，

·任何类型、病因或发病机制的阻塞性或炎性气道疾病，

·任何类型、病因或发病机制的支气管炎，

·急性肺损伤，以及

·任何类型、病因或发病机制的支气管扩张。

23.权利要求22的用途，其中所述药物用于治疗选自下列的疾病、障碍或病况：

选自下列的哮喘：异位性哮喘、非异位性哮喘、变应性哮喘、异位性支气管IgE-介导的哮喘、支气管哮喘、特发性哮喘、真性哮喘、由病理生理障碍引起的内因性哮喘、由环境因素引起的外因性哮喘、原因未知或不明的特发性哮喘、非异位性哮喘、支气管炎性哮喘、气肿性哮喘、运动诱发的哮喘、过敏原诱发的哮喘、冷空气诱发的哮喘、职业性哮喘、由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘、非变应性哮喘、初发性哮喘、喘鸣性婴儿综合征和细支气管炎

选自下列的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病、包括慢性支气管炎的慢性阻塞性肺病、与慢性阻塞性肺病有关或无关的肺气肿或呼吸困难、以不可逆的进行性气道阻塞为特征的慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、继发于其它药物治疗的气道反应过度的恶化以及与肺动脉高血压有关的气道疾病，

选自下列的支气管炎：急性支气管炎、急性喉气管支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、干性支气管炎、传染性哮喘性支气管炎、增生性支气管炎、葡萄球菌性或链球菌性支气管炎和肺泡性支气管炎，以及

选自下列的支气管扩张：圆柱状支气管扩张、囊状支气管扩张、梭状支气管扩张、细支气管扩张、囊性支气管扩张、干性支气管扩张和滤泡状支气管扩张。

24.权利要求22或23所述的用途，其中所述疾病、障碍或病况为选自任何类型、病因或发病机制的阻塞性或炎性气道疾病。

25.权利要求24所述的用途，其中所述疾病、障碍或病况为选自下列的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸性肺炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、继发于其它药物治疗的气道反应过度的恶化以及与肺动脉高血压有关的气道疾病。

26.权利要求24所述的用途，其中所述疾病、障碍或病况为慢性支气管炎的慢性阻塞性肺病、与慢性阻塞性肺病有关或无关的肺气肿或呼吸困难、或以不可逆的进行性气道阻塞为特征的慢性阻塞性肺病。

27.权利要求22或23所述的用途，其中所述疾病、障碍或病况为慢性阻塞性肺病。

28.权利要求1至21任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗TNF介导的疾病、障碍或病况、或p38介导的疾病、障碍或病况的药物中的用途。

29.一种药物组合物，它包含根据权利要求1至21任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂、载体或助剂。