KR20130087048A

KR20130087048A - 염증성 질환을 치료하기 위한 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-ａ]피리딘 유도체의 다형체 형태

Info

Publication number: KR20130087048A
Application number: KR1020137015900A
Authority: KR
Inventors: 케네쓰 존 부처
Original assignee: 화이자 리미티드
Priority date: 2008-02-04
Filing date: 2009-01-28
Publication date: 2013-08-05
Also published as: PT2303267E; CN101939320A; JP2009185028A; RU2010132639A; CA2712574C; US20110003848A1; TW200944524A; MX2010008535A; IL206948A0; CY1114389T1; BRPI0907463A2; WO2009098612A3; IL206948A; HK1147481A1; JP5344942B2; KR101422318B1; AU2009211072B2; CN101939320B; EP2303267B1; SI2303267T1

Abstract

본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태에 관한 것이다. 이 다형체는 다양한 질환, 특히 만성 폐색성 폐질환과 같은 염증성 질환의 치료에 유용하다.

Description

염증성 질환을 치료하기 위한 [1,2,4]트라이아졸로[4,3-ａ]피리딘 유도체의 다형체 형태{POLYMORPHIC FORM OF A [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PYRIDINE DERIVATIVE FOR TREATING INFLAMMATORY DISEASES}

본 발명은 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체, 및 이를 포함하는 약학 조성물, 및 이런 다형체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다양한 질환, 특히 만성 폐색성 폐질환과 같은 염증성 질환의 치료에서의 이런 다형체의 용도에 관한 것이다.

하기 화학식 I을 갖는 화합물인 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아는 제WO-A-06/018718호(제147면, 19 내지 20행 참조)에 개시되어 있다:

화합물은 p38 MAP 키나제의 억제제이고, 따라서 알레르기 및 비-알레르기 기도 질환, 예를 들면 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 치료에 유용한 것으로 개시되어 있는 화합물들 중 하나이다.

화합물을 약물로서 개발하고자 하면, 대규모로 신뢰할 수 있게 제조되고 정제될 수 있고, 안정하며, 저장시 분해되지 않는 그 화합물의 형태(흔히 약물로서 알려진)를 제공하는 것이 중요하다. 이런 특징은 일반적으로 결정성이며 높은 융점을 갖는 약물에서 발견되고; 고 융점의 결정성 고형물은 재결정화에 의해 정제되기 쉽고 저장시 안정한 경향이 있다. 또한, 약물은 의도되는 투여 경로에 따라 선택된 투여 형태로 제제화되기에 적합해야만 한다. 흡입에 적합한 건조 분말로서의 제제화의 경우, 우수한 유동 특성을 달성하기 위해서 비-흡습성이 특히 중요하다. 흡입 분야에서는, 락토즈 및 전분과 같은 종래의 부형제와의 상용성이 추가의 필수적 요구조건이다. 또한, 약물은 일반적으로 흡입에 적합한 입자 크기를 달성하기 위해서 가공을 필요로 하고, 최종 생성물의 성질이 예측가능하고 신뢰될 수 있도록 임의의 결정 형태는 이런 공정동안 안정해야만 한다. 짧게 말하자면, 화합물이 약물로서의 상업화에 적합한지의 여부는, 의도된 투여 경로에 따라 결정되는 성질의 독특한 조합을 갖는 화합물의 형태의 발견에 달려있다.

건조 분말 제제로서 투여하기에 이상적인 독특한 특성을 갖고 있는 B 형태로서 공지되어 있는 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 결정 형태를 제조하는 것이 이제 가능해졌다. 이 다형체는 매우 결정성이고, 약 226℃의 융점을 갖고, 본질적으로 비-흡습성이고, 결정 형태에 어떠한 변화도 야기하지 않고 제트 밀링에 의해 미분될 수 있다. 이는 저-에너지 다형체이고, 화합물의 임의의 다른 다형체 또는 수화되거나/용매화된 형태로 쉽게 전환되지 않는다. 또한, 이는 락토즈 일수화물과 블렌딩하여 열과 습도의 공격적인 조건 하에서 저장하였을 때 우수한 안정성을 나타내고, 표준 건조 분말 흡입기에 사용하였을 때 락토스 블렌드가 잘 분무된다.

따라서, 본 발명은 제 1 양태에서, N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태를 제공한다.

본 발명은 또한, 약제로서 사용하기 위한 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태; TNF-매개되거나 p38-매개된 질병의 치료에 사용하기 위한 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태; TNF-매개되거나 p38-매개된 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태의 용도; N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물; N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태를 포함하는 TNF-매개되거나 p38-매개된 질병의 치료를 위한 약학 조성물; 및 치료 효과량의 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태를 이것이 필요한 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물에서 TNF-매개되거나 p38-매개된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 질병은 염증성 호흡기 질환, 예를 들면 천식 및 COPD, 특히 COPD이다.

N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아가 예를 들면 제WO-A-06/018718호에 개시된 방법을 이용하여 제조되는 경우, 이는 무정형 형태 또는 A 형태로서 공지된 결정 형태중 하나로서 수득된다. 표준 유기 용매로부터 무정형 형태를 결정화시키면 또한 A 형태가 제공된다. 그러나, 본 출원인은 놀랍게도, A 형태가 상기 화합물의 유일한 결정 형태가 아닌 것을 발견하였다. 특정하게 개발된 조건을 이용하여, A 형태는 B 형태로서 알려진 제 2의 결정 형태로 전환될 수 있다. 또한 B 형태는 보다 안정적이고 낮은-에너지 형태의 화합물로서, 이는 건조 분말 제제로 투여하기 위한 이상적인 약물 물질이 되게 하는 특히 바람직한 성질을 갖고 있다.

A 형태를 B 형태로 전환시키기 위해서, 95% 이상의 순도를 갖는 A 형태의 결정을 취하고, 이를 유기 용매중에서 오랜 기간동안 환류시키는 것이 필요하다. 전환 공정은 분말 X-선 회절과 같은 하기 개시된 표준 기법에 따라 시료를 분석함으로써 모니터링될 수 있다. 일반적으로 12시간 이상, 전형적으로 12 내지 48시간의 반응 시간이 전환을 종료시키는데 필요하지만, B 형태 생성물의 씨드 결정을 첨가함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다. 그러나, 씨드의 이용은 반응의 성공에 결정적이지 않다. 한편, 출발 물질의 순도는 중요한 인자이다. 낮은 순도(예를 들면 70 내지 80%)의 A 형태를 동일한 조건에 가하면, 전환이 일어나지 않고, 생성물이 A 형태에서 변화되지 않는다. 반응이 씨드의 존재하에서 오랜 반응 시간동안 수행된 경우에조차 그러하다. 필요한 정도의 순도를 갖는 A 형태의 시료는 다양한 유기 용매로부터의 단순한 재결정화로부터 제조될 수 있다. 낮은 온도에서의 A 형태의 재결정화가 B 형태로의 전환을 야기하지 않기 때문에, 승온을 이용하는 것 또한 중요하다. 반응은 전형적으로 (대기압에서) 약 60℃ 보다 큰 비등점을 갖는 유기 용매의 환류 온도에서 수행된다. 메탄올이 바람직한 용매이다.

본 발명은 또한,

95% 이상의 순도의 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아 A 형태의 슬러리를 약 60℃ 보다 큰 비등점을 갖는 유기 용매 중에서 환류 가열하는 단계를 포함하는, N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아 B 형태의 제조 방법을 제공한다.

제WO-A-06/018718호의 제29면 및 제30면에 개시된 바와 같이 카보닐 공급원, 예를 들면 페닐클로로포르메이트 및 관련된 아민 성분을 이용하여 우레아 기를 구축함으로써 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아를 제조할 수 있다. 바람직한 방법은 하기 반응식 1에 도시되어 있고, 여기서, Ph는 페닐이고, P¹ 및 P²는 둘 모두 적합한 산소 보호기이다. 적합한 산소 보호기의 예는 [Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Greene and Peter Wuts (third edition, 1999, John Wiley & Sons)]에서 발견할 수 있다. 바람직한 보호기는 트라이(C₁-C₆)알킬실릴 기이다. 가장 바람직하게는 P¹ 및 P² 둘 모두가 트라이-아이소프로필실릴이다.

[반응식 1]

반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 화합물을 탈보호하여 제조될 수 있다. P¹ 및 P²에 따라 선택되어야만 하는 적합한 조건은 상기 언급된 [Protective Groups in Organic Synthesis]에 개시되어 있다. 예를 들어, P¹ 및 P²가 둘 모두 트라이-아이소프로필실릴이면, 메탄올과 같은 적합한 유기 용매중의 화학식 V의 화합물의 용액은 바람직하게는 약 50℃와 같은 승온에서 염산과 같은 산으로 처리될 수 있다.

화학식 V의 화합물은 화학식 III의 카바메이트를 화학식 IV의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다. 전형적으로, 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매중의 2개의 반응물의 용액을 N,N-다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하고, 실온에서 반응시킨다.

화학식 III의 화합물은 화학식 II의 아민을 페닐 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 에틸 아세테이트와 같은 적합한 용매중의 화학식 II의 화합물의 용액을 페닐 클로로포르메이트 및 중탄산나트륨과 같은 염기로 처리한다.

화학식 II의 화합물은 하기 반응식 2에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기서, P²는 적합한 산소 보호기이다. 적합한 산소 보호기의 예는 [Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Greene and Peter Wuts (third edition, 1999, John Wiley & Sons)]에서 발견할 수 있다. 바람직한 보호기는 트라이(C₁-C₆)알킬실릴 기이다. 가장 바람직하게는 P²가 트라이-아이소프로필실릴이다.

[반응식 2]

화학식 II의 화합물은 화학식 VIII의 요오다이드를 화학식 IX의 피라졸과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매중의 반응물의 용액을 유기금속 촉매, 예를 들면 요드화구리(I)/트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 및 염기, 예를 들면 탄산칼륨으로 처리하고, 예를 들면 약 111℃로 가열한다.

화학식 VIII의 화합물은 화학식 VII의 화합물의 하이드록실 기를 보호함으로써 제조될 수 있다. P²에 따라 선택되어야만 하는 적합한 조건은 상기 개시된 [Protective Groups in Organic Synthesis]에 개시되어 있다. 예를 들어, P²가 트라이-아이소프로필실릴이면, 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매중의 화학식 VII의 화합물의 용액을 트라이-아이소프로필실릴 클로라이드 및 염기, 예를 들면 트라이에틸아민으로 처리할 수 있다.

화학식 VII의 화합물은 2-클로로페놀의 요드화에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 적합한 유기 용매중의 2-클로로페놀의 용액을 요드화나트륨 및 차아염소산 나트륨의 혼합물로 처리한다.

화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 3에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기서, P¹은 적합한 산소 보호기이다. 적합한 산소 보호기의 예는 [Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora Greene and Peter Wuts (third edition, 1999, John Wiley & Sons)]에서 발견할 수 있다. 바람직한 보호기는 트라이(C₁-C₆)알킬실릴 기이다. 가장 바람직하게는 P¹이 트라이-아이소프로필실릴이다.

[반응식 3]

화학식 IV의 화합물은 화학식 XV의 화합물의 하이드록실 기를 친핵성 치환되도록 활성화시키고 암모니아로 대체함으로써 제조될 수 있다. 전형적인 방법에서는, 하이드록실기를 활성화하기 위해 톨루엔과 같은 적합한 유기 용매중의 화학식 XV의 화합물의 용액을 활성화제, 예를 들면 메탄설포닐 무수물 및 염기, 예를 들면 트라이에틸아민으로 처리한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 암모니아, 바람직하게는 메탄올중의 암모니아 용액으로 처리한다.

화학식 XV의 화합물은 (2-설파닐페닐)메탄올을 이용하여 화학식 XIII의 화합물의 브로마이드 원자를 대체함으로써 제조될 수 있다. 반응은 전이 금속 착체, 예를 들면 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II)에 의해 촉매화된다. 전형적인 방법에서, 톨루엔과 같은 적합한 용매중의 화학식 XIII의 화합물의 용액 또는 슬러리를 (2-설파닐페닐)메탄올, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II) 및 염기, 예를 들면 나트륨 tert-부틸옥사이드로 처리하고, 예를 들면 약 111℃로 가열한다.

화학식 XIII의 화합물은 화학식 XIV의 화합물의 하이드록실 기를 보호시킴으로써 제조될 수 있다. P¹에 따라 선택되어야만 하는 적합한 조건은 상기 개시된 [Protective Groups in Organic Synthesis]에 개시되어 있다. 예를 들어, P¹이 트라이-아이소프로필실릴이면, 2-메틸테트라하이드로푸란과 같은 적합한 유기 용매 중의 화학식 XIV의 화합물의 용액 또는 슬러리는 트라이-아이소프로필실릴 클로라이드 및 염기, 예를 들면 이미다졸로 처리될 수 있다. 반응은 바람직하게는 약 50℃에서 가열된다.

화학식 XIV의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 결정화는 바람직하게는 다이클로로메탄과 같은 적합한 용매중의 화학식 XII의 화합물의 용액을 다이아세톡시요도벤젠 및 메탄올로 처리함으로써 달성된다.

화학식 XII의 화합물은 화학식 XI의 알데하이드를 5-브로모피리딘-2-일하이드라진으로 축합시킴으로써 제조될 수 있다. 하이드라진은 제WO-A-06/018718호(제조예 25 참조)에 개시된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 전형적으로, 프로피오니트릴과 같은 적합한 유기 용매중의 반응물의 용액을 예를 들면 약 85℃로 가열한다.

화학식 XI의 화합물은 2-플루오로벤즈알데하이드의 플루오라이드 원자를 2-머캡토에탄올로 대체함으로써 제조될 수 있다. 전형적으로, 프로피오니트릴과 같은 적합한 유기 용매중의 반응물의 용액을 염기, 예를 들면 탄산칼륨으로 처리하고, 반응 혼합물을 예를 들면 약 85℃로 가열시킨다.

본 발명은 본 발명에 의헤 제공되는 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태의 모든 동위원소 표지된 형태를 포함한다. 동위원소-표지된 형태에서는, 하나 이상의 원소가 동일한 원자가를 갖지만 자연에 주로 존재하는 원자의 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다.

적합한 동위원소는 수소의 동위원소, 예를 들면 ²H 및 ³H; 탄소의 동위원소, 예를 들면 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C; 질소의 동위원소, 예를 들면 ¹³N 및 ¹⁵N; 산소의 동위원소, 예를 들면 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O; 및 황의 동위원소, 예를 들면 ³⁵S를 포함한다. 일부 동위원소 표지된 화합물, 예를 들면 방사활성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사활성 동위원소인 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 혼입하기 쉽고 편리한 검출 수단이기 때문에 이 목적에 특히 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예를 들면 중수소, 즉, ²H로 치환하는 것은 더 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구조건으로 인한 일부 치료학적 이점을 제공하고, 따라서, 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예를 들면 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N을 이용한 치환은 기질 수용체 점유성을 조사하기 위한 양전자 방출 토포그래피(PET) 연구에서 유용하다. 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당 분야의 숙련자들에게 공지된 종래의 기법에 의해, 또는 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 이용하여 첨부된 실시예 및 제조예에 개시된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 의해 제공된 N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐} [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태는 p38 미토겐 활성화된 단백질 키나제(p38 MAP 키나제), 특히 p38α MAP 키나제의 억제제이고, 결론적으로 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-8(IL-8) 및 종양 괴사 인자(TNF)의 생산을 억제한다. 이는 하기 질환의 치료에 유용할 수 있다:

· 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 치료가능한 폐색성, 제한성 또는 염증성 기도 질환, 특히 다음과 같은 폐색성, 제한성 또는 염증성 기도 질환:

- 천식, 특히 아토피성 천식, 알레르기성 천식, 아토피성 기관지 IgE-매개 천식, 비-아토피성 천식, 기관지 천식, 비-알레르기성 천식, 본태성 천식, 진성 천식, 병태생리학적 장애를 원인으로 하는 내인성 천식, 원인 불명 또는 불분명한 본태성 천식, 기종성 천식, 운동 유발성 천식, 감정 유발성 천식, 환경적 인자로 인한 외인성 천식, 찬 공기 유발성 천식, 직업성 천식, 세균, 진균, 원생동물 또는 바이러스 감염이 원인이거나 이와 관련된 감염성 천식, 초기 천식, 유아 천명 증후군(wheezy infant syndrome), 세기관지염, 기침 변성 천식 또는 약물 유발성 천식,

- 환경적 동인에 대한 기관지 과-반응성,

- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 비염 또는 부비동염, 특히 계절성 알레르기성 비염, 다년성 알레르기성 비염, 다년성 비염, 혈관운동성 비염, 후비루(post-nasal drip), 화농성 또는 비-화농성 부비동염, 급성 또는 만성 부비동염, 및 사골, 전두골, 상악골 또는 설상골 부비동염,

- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 만성 폐색성 폐 질환(COLD: chronic obstructive lung disease), 만성 폐색성 기도 질환 또는 소기도 폐색, 특히, 만성 기관지염, 폐기종, 기관지확장증, 낭포성 섬유증, 폐쇄성 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염 기질화 폐렴(BOOP), 만성 기질화 폐렴(COP), 섬유 폐쇄성 세기관지염, 여포성 세기관지염 또는 이와 관련된 호흡 곤란,

- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지염, 특히 급성 기관지염, 급성 후두기관 기관지염, 아라키드성 기관지염, 카타르 기관지염, 크룹 기관지염, 만성 기관지염, 건성 기관지염, 감염성 천식 기관지염, 습성 기관지염, 포도상구균 또는 연쇄구균 기관지염, 및 폐포 기관지염으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관지염,

- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기관지확장증, 특히 원통형 기관지확장증, 낭상(sacculated) 기관지확장증, 방추형(fusiform) 기관지확장증, 모세혈관 기관지확장증, 낭종(cystic) 기관지확장증, 낭종 섬유증, 카르타게너 증후군, 건성 기관지확장증 또는 여포성 기관지확장증,

-모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐 호산구 증후군, 특히 급성 호산구성 폐렴(특발성 또는 약물 또는 기생충으로 인한), 단순 폐 호산구증가증, 뢰플러 증후군, 열대성 폐 호산구증가증, 만성 호산구성 폐렴, 알레르기성 기관지폐 진균증, 알레르기성 기관지폐 아스퍼길루스증(ABPA), 척-스트라우스 증후군 또는 특발성 과호산구증 증후군,

- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 간질성 폐 질환(ILD) 또는 폐 섬유증, 특히 특발성 폐 섬유증, 잠재 섬유성 폐포염, 섬유성 폐포염, 결합 조직 질병(전신 홍반성 루프스, 혼합된 결합 조직 질환, 다발성 근염, 피부근염, 소그렌 증후군, 전신성 경화증, 공피증, 류마티스 관절염)과 관련된 ILD 또는 폐 섬유증, 일상적인 간질성 폐렴(UIP), 박리성 간질성 폐렴(DIP), 육아종성 폐 질환, 사코이드증, 베게너 육아종증, X 조직구증, 랑게르한스 세포 육아종증, 과민감성 간질성 폐렴, 외인성 알레르기성 폐포염, 규폐증, 만성 호산구성 간질성 폐렴, 림프관 근종증, 약물 유발성 ILD 또는 폐 섬유증, 방사선 유발성 ILD 또는 폐 섬유증, 폐포 단백증, 이식편-대-숙주 질환(GVHD), 폐 이식 거부, 환경적/직업적 노출로 인한 ILD 또는 폐 섬유증, BOOP, COP, 섬유 폐쇄성 세기관지염, 여포성 세기관지염, 특발성 급성 간질성 폐렴(하만 리치 증후군) 또는 여포성 출혈 증후군,

- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 진폐증, 특히 알루미늄증 또는 보크사이트 노동자 질병, 석면증 또는 광부 천식, 진행성 괴상성 섬유증(PMF), 석면증 또는 배관 기술자 천식, 석면폐 또는 플린트 질환, 타조 깃털에서 나온 먼지를 흡입함으로써 야기된 프틸로시스(ptilosis), 철 입자의 흡입에 의해 야기된 철침착증, 규폐증 또는 연마공 질환, 면폐증 또는 면-먼지 천식 또는 활석 진폐증,

- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 급성 호흡 부전 증후군(ARDS), 성인 호흡 부전 증후군 또는 급성 폐 손상,

- 흡인성 간질성 폐렴 또는 흡인성 폐렴을 야기하는 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 호흡 장애,

- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐포 출혈, 특히 특발성 폐 철 침착증, 약물 또는 다른 외인성 동인에 기인한 폐포 출혈, HIV 또는 골수 이식과 관련된 폐포 출혈 또는 자가면역성 폐포 출혈(예를 들면 전신 홍반성 루프스, 굿파스튜어 증후군, 베게너 육아종증, 현미경적 다발성 혈관염, 척-스트라우스 증후군, 불충분 면역성(pauci-immune) 사구체신염과 관련됨),

- 급성 또는 만성 후두염 또는 인두염,

- 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 기침, 특히 특발성 기침 또는 위-식도역류 질환(GERD), 약물, 기관지 과민성, 천식, COPD, COLD, COAD, 기관지염, 기관지확장증, 폐 호산구증가성 증후군, 진폐증, 간질성 폐 질환, 폐 섬유증, 호흡 장애, 비염, 후두염 또는 인두염과 관련된 기침,

· 모든 병인의 과민증 및 1형 과민감성 반응,

· 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 아토피성, 알레르기성, 자가면역성 또는 염증성 피부 질환, 특히 아토피성 피부염, 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, 알레르기성 또는 아토피성 습진, 편평 태선, 비만세포증, 결절성 홍반, 다형성 홍반, 가족성 양성 천포창, 홍반 천포창, 낙엽성 천포창 및 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 포진성 피부염, 건선, 면역 매개된 두드러기, 보체 매개된 두드러기, 두드러기원인 물질 유발성 두드러기, 물리적 물질 유발성 두드러기, 스트레스 유발성 두드러기, 특발성 두드러기, 급성 두드러기, 만성 두드러기, 혈관 부종, 콜린성 두드러기, 우성 유전 형태 또는 후천성 형태인 한랭 두드러기, 접촉 두드러기, 거대 두드러기 또는 구진상 두드러기,

· 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 결막염, 특히 광선 결막염, 급성 카타르성 결막염, 급성 유행성 결막염, 알레르기성 결막염, 아토피성 결막염, 만성 카타르성 결막염, 화농성 결막염 또는 봄철 각결막염,

· 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 다발성 경화증, 특히 원발성 진행성 다발성 경화증 또는 재발된 완화성 다발성 경화증,

· 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 자가면역/염증 질병, 특히 자가면역성 혈액 질환, 용혈성 빈혈, 재생 불량성 빈혈, 순적혈구 빈혈, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루프스, 공피증, 전신 경화증, 류마티스성 다발성 근육통, 피부근염, 다발성 근염, 다발성 연골염, 베게너 육아종증, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐스-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역성 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 내분비성 안질환, 그레이브스병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민감성 간질성 폐렴, 원발성 담즙성 간경변증, 소아 당뇨병 또는 제1형 진성 당뇨병, 건성 각결막염, 유행성 각결막염, 신 증후군이 있거나 없는 사구체신염, 급성 사구체신염, 특발성 신 증후군, 미세변화 신 증후군, 간질성 폐 질환과 관련된 자가면역 질환 및/또는 폐 섬유증 또는 자가면역 또는 염증성 피부 질환,

· 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 염증성 장 질환(IBD), 특히 교원성 대장염, 낭종성 용종, 전층 대장염, 궤양성 대장염 또는 크론 병(CD),

· 폐 동맥 고혈압, 폐 정맥 고혈압, 호흡기 장애 및/또는 저산소혈증과 관련된 폐 고혈압, 만성 혈전성 및/또는 색전성 질환으로 인한 폐 고혈압 및 폐 혈관구조에 직접적으로 영향을 미치는 질병으로 인한 폐 고혈압을 포함하는 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 폐 고혈압,

· 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 관절염, 특히 류마티스 관절염, 골 관절염, 통풍 관절염, 파이로포스페이트 관절 질환, 급성 석회성 관절주위염, 만성 염증성 관절염, 결합 조직 장애(예를 들면 전신 홍반성 루프스, 다발성 근염, 피부근염, 전신성 경화증, 공피증)와 관련된 관절염, 사코이드증, 류마티스성 다발성 근육통, 퇴행성 관절염, 감염성 관절염, 라임 관절염, 증식성 관절염, 건선 관절염, 강직성 척추염, 경추골극형성증, 척추 관절염, 소아 관절염(스틸 병), 아밀로이드증, 강직성 척추 과골화증(포레스티어 병), 베체트 증후군, 약물 유발성 관절염, 가족성 지중해 열, 과운동성 증후군, 박리성 골연골염, 다발성 내연골종, 재발성 류마티즘, 색소 융모 결절성 활액막염, 재발성 다발성 연골염, 측두하악 동통 장애 증후군 또는 고지혈증과 관련된 관절염,

· 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 호산구 관련된 장애, 특히 폐 호산구 증후군, 아스퍼길루스종, 호산구를 함유하는 육아종, 알레르기성 육아종성 혈관염 또는 척-스트라우스 증후군, 결절 다발 동맥염(PAN) 또는 전신 괴사성 혈관염,

· 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 포도막염, 특히, 포도막의 일부 또는 전부의 염증, 전부(anterior) 포도막염, 홍채염, 모양체염, 홍채모양체염, 육아종 포도막염, 비-육아종 포도막염, 파코안티제닉(phacoantigenic) 포도막염, 후부(posterior) 포도막염, 맥락막염 또는 맥락망막염,

· 모든 유형, 병인 또는 발병기전의 패혈성 쇼크,

· 골다공증 및 골감소증을 포함하는 골 침착/재흡수 장애

· 림프구증식질환(예를 들면 임파종, 골수종)

· HIV 또는 AIDS 관련 질환

· 감염, 특히 숙주에서 TNF-α의 생산을 증가시키거나 또는 숙주의 증식 또는 다른 생명 유지에 필요한 활성에 부정적인 영향을 미치도록 숙주에서 TNF-α의 상향조절에 민감한, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스 및 허피스 바이러스(허피스 조스터 및 허피스 심플렉스 포함)로 구성된 군에서 선택되는 바이러스에 기인한 감염,

· 효모 및 진균 감염(여기서, 효소 또는 진균은 TNF-α의 상향조절에 민감하거나, 숙주에서 TNF-α 생산을 유도한다), 예를 들면 진균성 뇌막염, 특히 폴리믹신(예를 들면 폴리마이신 B), 이미다졸(예를 들면 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 케토코나졸), 트라이아졸(예를 들면 플루코나졸 및 이트라나졸) 및 암포테리신(예를 들면 암포테리신 B 및 리포좀 암포테리신 B)를 포함하지만 이로 한정되지는 않는, 전신성 효모 및 진균 감염을 치료하기 위해 선택된 다른 약물과 함께 투여되었을 때.

· 마이코박테리아 감염, 예를 들면 결핵균으로 인한 감염.

N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태(이후로는 본 발명의 화합물로서 언급한다)는 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 배합물로서 투여된다. 본원에서 용어 "부형제"는 본 발명의 화합물이 아닌 임의의 성분을 개시하기 위해 이용된다. 부형제의 선택은 대부분 특정한 투여 방식, 용해성 및 안정성에 미치는 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 의존할 것이다.

본 발명의 화합물의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이의 제조 방법은 당 분야의 숙련자들에게 쉽게 식별될 것이다. 이런 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들면 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition(Mack Publishing Compnay, 1995)]에서 발견될 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있고, 또는 화합물이 입에서 혈액 흐름으로 직접 들어가게 하는 협측 또는 설하 투여를 이용할 수 있다.

경구 투여에 적합한 제형은 고상 제형, 예를 들면 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유한 캡슐, 로젠지(lozenge, 액체 충진된 것 포함), 껌, 멀티- 및 나노-미립자, 겔, 고형물 용액, 리포좀, 필름, 소란(ovule), 스프레이 및 액체 제제를 포함한다.

액상 제형은 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이런 제형은 연질 또는 경질 캡슐 내부의 충진제로서 이용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들면 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로즈 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액상 제형은 또한 예를 들면 샤세로부터 고형물의 재구성에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986, by Liang and Chen(2001)]에 개시된 것과 같은 빨리 용해되고, 빨리 분해되는 투여 형태로 이용될 수 있다.

정제 투여 형태의 경우, 투여량에 따라, 본 발명의 화합물은 투여 형태의 1중량% 내지 80중량%, 보다 전형적으로는 투여 형태의 5중량% 내지 60중량%를 구성할 수 있다.

또한, 정제는 일반적으로 분해제를 함유한다. 분해제의 예는 전분 글리콜산 나트륨, 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 카복시메틸 셀룰로즈 칼슘, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산 나트륨을 포함한다. 일반적으로, 분해제는 투여 형태의 1중량% 내지 25중량%, 바람직하게는 5중량% 내지 20중량%를 구성한다.

결합제는 또한 일반적으로 정제 배합물에 점착성 특징을 부여하기 위해 이용된다. 적합한 결합제는 미세결정성 셀룰로즈, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 고무(gum), 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다. 정제는 희석제, 예를 들면 락토즈(일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 미세결정성 셀룰로즈, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 포함할 수 있다.

정제는 또한 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리솔베이트 80과 같은 계면활성제, 및 이산화규소 및 활석과 같은 유연제(glidant)를 선택적으로 포함할 수도 있다. 존재시에, 계면활성제는 정제의 0.2중량% 내지 5중량%를 구성할 수 있고, 유연제는 정제의 0.2중량% 내지 1중량%를 구성할 수 있다.

정제는 또한 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 윤활제를 일반적으로 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 0.5중량% 내지 3중량%를 구성한다.

다른 가능한 정제 성분은 산화방지제, 착색제, 풍미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.

예시적인 정제는 약물 약 80% 이하, 결합제 약 10중량% 내지 약 90중량%, 희석제 약 0중량% 내지 약 85중량%, 분해제 약 2중량% 내지 약 10중량% 및 윤활제 약 0.25중량% 내지 약 10중량%를 함유한다.

정제 블렌드는 직접 또는 롤러 압축에 의해 가압되어서 정제를 형성할 수도 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 택일적으로 습식-, 건식- 또는 용융-과립화되거나 용융-응고되거나 타정전에 압출될 수 있다. 최종 배합물은 하나 이상의 층을 포함할 수 있으며, 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다; 이는 심지어 캡슐화될 수 있다.

정제의 제제화는 [Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, H. Lieberman and L. Lachman, (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의되어 있다.

본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 용도의 소모성 경구 필름 형태로 경구 투여될 수 있다. 이런 필름은 전형적으로 신속하게 용해되거나 점막 접착성일 수 있고 전형적으로 본 발명의 화합물, 필름-형성 중합체, 결합제, 용매, 습윤제, 가소제, 안정화제 또는 유화제, 점도-변경제 및 용매를 포함하는 전형적으로 유연한 수용성 또는 수팽윤성 얇은 필름 투여 형태이다. 상기 제제의 일부 구성성분은 하나보다 많은 기능을 수행할 수 있다.

필름-형성 중합체는 천연 다당류, 단백질 또는 합성 하이드로콜로이드로부터 선택될 수 있으며, 전형적으로 0.01 내지 99중량%, 더욱 전형적으로는 30 내지 80중량%의 범위로 존재한다.

다른 가능한 필름 성분은 산화방지제, 착색제, 풍미제 및 향 강화제, 보존제, 타액 자극제, 냉감제(cooling agent), 공-용매(오일 포함), 연화제, 팽화제(bulking agent), 소포제, 계면활성제 및 맛-차폐제를 포함한다.

본 발명에 따른 필름은 전형적으로 박리가능한 배면 지지물 또는 종이 위에 코팅된 얇은 수성 필름을 증발 건조시킴으로써 제조된다. 이는 건조 오븐 또는 터널, 전형적으로는 코팅 겸용 건조기에서 또는 동결 건조 또는 진공화에 의해 이루어질 수 있다.

경구 투여를 위한 고형 배합물은 즉각적인 및/또는 변형된 방출이 되도록 제제화될 수 있다. 변형된 방출은 서방형, 지속형, 펄스형, 제어형, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.

본 발명의 목적에 적합한 변형된 방출 제제는 미국특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 고 에너지 분산 및 삼투성 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법의 상세 설명은 [Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, Verma et al., 2001]에서 발견된다. 제어형 방출을 이루기 위한 츄잉검의 용도가 제WO 00/35298호에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내부 기관에 직접 투여될 수도 있다. 이런 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 뇌실내, 요도내, 흉골하, 두개내, 근육내 및 피하 경로를 통할 수 있다. 비경구 투여에 적합한 장치는 침(미세침 포함) 주사기, 침을 사용하지 않는 주사기 및 주입 기법을 포함한다.

비경구 배합물은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 pH 3 내지 9)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 용도에서는 이들은 무균 비수성 용액으로, 또는 무균 무-발열원 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 건조된 형태로서 보다 적합하게 배합될 수 있다.

예를 들면, 동결 건조에 의한 무균 조건하에서의 비경구 배합물의 제조는 당업계의 숙련자들에게 널리 알려진 표준 약학 기법을 이용하여 쉽게 이루어질 수 있다.

비경구 투여를 위한 배합물은 즉각적 및/또는 변형된 방출이 되도록 배합될 수 있다. 변형된 방출은 서방형, 지속형, 펄스형, 제어형, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 변형된 방출을 제공하는 이식된 데포(depot)로 투여하기 위한 고형물, 반고형물 또는 요변성 액체로 배합될 수 있다. 상기 배합물의 예는 약물-코팅된 스텐트(stent) 및 폴리(dl-락트-코글리콜)산(PGLA) 미소구체를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에, 즉 진피 또는 경피로 국소투여될 수도 있다. 상기 목적에 전형적인 제제는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅(dusting) 분말, 드레싱(dressing), 포말(foam), 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 미세유화액을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 강화제가 혼입될 수 있다 - 예를 들면, [J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, Finnin and Morgan, (October 1999)]을 참고한다.

국소 투여의 다른 수단은 전기천공법, 전리요법, 음파영동법, 초음파영동법 및 미세침 또는 침을 갖지 않는(예: 파우더젝트(Powderject)^TM, 바이오젝트(Bioject)^TM 등) 주사에 의한 전달을 포함한다.

국소 투여용 제제는 즉각적 및/또는 변형된 방출이 되도록 배합될 수 있다. 변형된 방출은 서방형, 지속형, 펄스형, 제어형, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 전형적으로는 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로(예를 들면, 단독으로, 예를 들면 락토즈와의 무수 블렌드의 혼합물로, 또는 예를 들면 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 구성성분 입자로) 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(바람직하게는 미세 연무를 발생시키기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기) 또는 네불라이저로부터의 에어로졸 스프레이로 비강내 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 비강내 사용을 위해, 상기 분말은 예를 들면 키토산 또는 사이클로덱스트린과 같은 바이오접착제를 포함할 수 있다. 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태의 투여가 특히 바람직한 전달 형태이다.

가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 아토마이저(atomizer) 또는 네불라이저는 예를 들면 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성물질을 분산시키거나 용해시키거나 서서히 방출시키기에 적합한 대체물질, 용매로서의 추진제, 및 솔비탄 트라이올리에이트, 올레산 또는 올리고락트산과 같은 선택적인 계면활성제를 포함하는 본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유한다.

건조 분말 또는 현탁액 배합물로 사용하기 이전에, 약물 생성물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기(전형적으로는 5 마이크론 미만)로 미분된다. 이는 나선형 제트 밀링법(spiral jet milling), 유동층 제트 밀링법, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공법, 고압 균질화법 또는 스프레이 건조법과 같은 임의의 적합한 분쇄 방법에 의해 이루어질 수 있다.

흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스, 및 l-루신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능 개질제의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 배합될 수 있다. 락토즈는 무수물 또는 일수화물 형태일 수 있고, 바람직하게는 일수화물 형태이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코즈, 말토즈, 솔비톨, 자일리톨, 프럭토즈, 수크로즈 및 트레할로즈를 포함한다.

미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기에서 사용하기에 적합한 용액 배합물은 1회 작동(actuation)당 본 발명의 화합물 1㎍ 내지 20mg을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1㎕ 내지 100㎕으로 다양할 수 있다. 전형적인 배합물은 본 발명의 화합물, 프로필렌 글리콜, 무균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대체 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

멘톨 및 레보멘톨과 같은 적합한 풍미제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제가 흡입/비강내 투여를 목적으로 하는 본 발명의 배합물에 첨가될 수 있다.

흡입/비강내 투여를 위한 배합물은 예를 들면, PGLA를 이용하여 즉각적 및/또는 변형된 방출이 되도록 배합될 수 있다. 변형된 방출은 서방형, 지속형, 펄스형, 제어형, 표적형 및 프로그램형 방출을 포함한다.

건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 전체적인 일일 투여량은 전형적으로 단일 투여량으로 또는 보다 일반적으로는 하루에 걸쳐 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 좌제, 페서리(pessary) 또는 관장제 형태로 직장 또는 질에 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 다양한 대체물이 적절하면 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀 경로로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 임의의 전술한 투여 방식에서 이용되도록 용해도, 분해 속도, 맛-차폐성, 생체이용도 및/또는 안정도를 개선시키기 위하여 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 거대분자 단위체와 결합될 수 있다.

예를 들면, 약물-사이클로덱스트린 착물은 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 및 비-포접 착물 둘다가 이용될 수 있다. 약물과의 직접 착화에 대한 대안으로, 사이클로덱스트린이 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로 사용될 수 있다. α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린이 상기 목적을 위해 가장 통상적으로 사용되며, 그 예는 국제특허출원 제WO 91/11172호, 제WO 94/02518호 및 제WO 98/55148호에서 발견될 수 있다.

인간 환자에게 투여하기 위하여, 본 발명의 화합물의 총 일일 투여량은 전형적으로 투여 방식에 따라 0.002mg/kg 내지 100mg/kg 범위이다. 총 일일 투여량은 일회 투약 또는 분할된 투약으로 투여될 수 있으며, 의사 지시에 따라 본원에 주어진 전형적인 범위에서 벗어날 수 있다.

모호함을 피하기 위하여, 본원에서 "치료"라 함은 치유, 경감 및 예방 치료를 지칭함을 포함한다.

본 발명의 화합물과 같은 p38 MAP 키나제 억제제는 유리하게는 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어, 특히 만성 폐색성 폐 질환과 같은 호흡기 질병의 치료에서는 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 이런 추가의 치료제의 예는 (i) 5-리폭시게나아제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나아제 활성화 단백질(FLAP) 길항제, (ii) LTB₄, LTC₄, LTD₄ 및 LTE₄ 길항제를 비롯한 류코트라이엔 길항제(LTRA), (iii) H₁, H₃ 및 H₄ 길항제를 비롯한 히스타민 수용체 길항제, (iv) 비강 충혈완화제 용도를 위한 α₁- 및 α₂-아드레날린 수용체 작용제 혈관수축신경 교감신경작용제, (v) 무스카린 M₃ 수용체 길항제 또는 항콜린제, (vi) PDE 억제제, 예를 들면 PDE₃, PDE₄ 및 PDE₅ 억제제, (vii) 테오필린, (viii) 나트륨 크로모글리케이트, (ix) 비선택적 및 선택적 COX-1 또는 COX-2 억제제(NSAID) 둘다인 COX 억제제, (x) 경구 또는 흡입된 글루코코티코스테로이드, 예를 들면 DAGR(코티코이드 수용체의 해리된 작용제), (xi) 내인성 염증 물질에 대해 활성인 모노클론성 항체, (xii) 항-종양 괴사 인자(항-TNF-α) 물질, (xiii) VLA-4 길항제를 포함하는 부착 분자 억제제, (xiv) 키닌-B₁- 및 B₂-수용체 길항제, (xv) 면역억제제, (xvi) 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 억제제, (xvii) 타키키닌 NK₁, NK₂ 및 NK₃ 수용체 길항제, (xviii) 엘라스타제 억제제, (xix) 아데노신 A_2a 수용체 작용제, (xx) 유로키나아제 억제제, (xxi) D₂ 작용제와 같은 도파민 수용체에 작용하는 화합물, (xxii) IKK 억제제와 같은 NFκβ 경로의 조정자, (xxiii) p38 MAP 키나아제 또는 JAK 키나아제와 같은 사이토카인 신호전달경로의 조정자, (xxiv) 점액용해제 또는 진해제로 분류될 수 있는 제제, (xxv) 항생제, (xxvi) HDAC 억제제, (xxvii) PI3 키나제 억제제, (xxviii) β₂ 작용제, 및 (xxix) β₂ 작용제 및 무스카린 M₃ 수용체 길항제로서 활성인 이중 화합물. 이런 치료제의 바람직한 예는 (a) 글루코코티코스테로이드, 특히 감소된 전신 부작용을 갖는 흡입된 글루코코티코이드, 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 및 모메타손 푸로에이트; 및 (b) 무스카린 M₃ 수용체 길항제 또는 항콜린제, 예를 들면 이프라트로피움 염, 예를 들면 브로마이드, 티오트로피움 염, 예를 들면 브로마이드, 옥시트로피움 염, 예를 들면 브로마이드, 페렌제핀 및 텔렌제핀; 및 (c) 살부타몰, 터부탈린, 밤부테롤, 페노테롤, 살메테롤, 포모테롤, 툴로부테롤을 포함하는 β₂ 작용제를 포함한다. 구체적으로 언급된 약물중 임의의 것이 선택적으로 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 이용될 수 있다.

활성 화합물의 조합을 투여하는 것이 바람직한 경우, 그 중 하나가 본 발명의 화합물을 함유하는 둘 이상의 약학 조성물을 공동 투여에 적합한 키트 형태로 조합하여 편리하게 투여할 수 있다.

이런 키트는 둘 이상의 별개의 약학 조성물(이중 하나 이상은 본 발명의 화합물을 함유한다), 및 상기 조성물을 개별적으로 유지하기 위한 수단, 예를 들면 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이런 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 이용되는 친숙한 블리스터 팩이다.

이런 키트는 서로 다른 투여 간격으로 개별적인 조성물을 투여하기 위한, 또는 서로에 대해 각각의 조성물을 적정하기 위해, 예를 들면 경구 또는 비경구 투여 형태인 서로 다른 투여 형태를 투여하기에 특히 적합하다. 지시에 따르는 것을 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여에 대한 지시서를 포함하고, 소위 기억 보조장치가 제공되어 있을 수 있다.

본 발명은 제 1 양태에서, N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태를 제공한다.

도 1은 A 형태의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 2는 B 형태의 PXRD 패턴을 나타낸다.
도 3은 PF-03715455 A 형태에 대한 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 4는 PF-03715455 B 형태에 대한 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 5은 A 형태의 열중량 분석으로부터 수득된 질량 손실 곡선을 나타낸다.
도 6은 B 형태의 열중량 분석으로부터 수득된 질량 손실 곡선을 나타낸다.
도 7은 A 형태에 대한 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 8은 B 형태에 대한 FT-IR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9는 A 형태에 대한 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 10은 B 형태에 대한 FT-라만 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 A 형태, B 형태 및 무정형 물질의 ¹³C SSNMR 스펙트럼을 나타낸다.

제조예

실시예 1 - (2- 클로로 -4- 요도페녹시 )( 트라이아이소프로필 ) 실란의 제조

질소 대기하에서 톨루엔(1750ml) 중의 2-클로로-4-요도페놀(351.2g, 1.38moles)의 용액에, 트라이에틸아민(168g, 1.66moles), 다이메틸아미노피리딘(8.5g, 0.069moles) 및 클로로트라이아이소프로필실란(320g, 1.66moles)을 첨가한 후, 16시간동안 교반하였다. 그런 다음, 수성 염산(2M, 1000ml)을 첨가하여 반응을 급냉시키고, 유기 상을 물(1000ml)로 세척하였다. 용액을 톨루엔의 공비 증류에 의해 건조시켜, 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다(497g, 87%).

실시예 2 - 3- tert -부틸-1-[3- 클로로 -4-( 트라이아이소프로필실릴옥시 ) 페닐]-1H-피라졸-5-아민의 제조

질소 하에서 톨루엔(1000ml) 중의 실시예 1의 아릴 요오다이드(493.6g, 1.202moles) 용액에, 3-tert-부틸-1H-피라졸-5-아민(184.2g, 1.322moles) 및 이어서 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(16.2g, 0.240moles), 탄산칼륨(348g, 2.52moles) 및 요드화 구리(I)(11.6g, 0.061moles)를 첨가하였다. 혼합물을 111℃에서 16시간동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물(1500ml)과 에틸아세테이트(1500ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 순차적으로 10%w/v 수성 시트르산 용액(1500ml) 및 물(1500ml)로 세척하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, n-헵탄(1500ml)으로 대체하였다. 용액을 5℃로 냉각시켜서 16시간동안 과립화시켰다. 고형물을 여과하여 수집하여 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다(334g, 65%).

실시예 3 - 페닐{3- tert -부틸-1-[3- 클로로 -4-( 트라이아이소프로필실릴옥시)페닐]-1H-피라졸-5-일}카바메이트의 제조

질소 하에서 에틸 아세테이트(1625ml) 중의 실시예 2의 아미노피라졸(325g, 0.707moles) 용액에 중탄산나트륨 수용액(8%w/v, 1625ml, 1.54moles)을 첨가하였다. 페닐 클로로포르메이트(145ml, 1.155moles)를 15분간 첨가하고, 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 유기 상을 분리시키고, 물(1625ml)로 세척하였다. 감압하에서 용매를 증발시키고, n-헵탄(1625ml)으로 대체하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고 3시간동안 과립화하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수집하였다(368g, 88%).

실시예 4 - 2-[(2-하이드록시에틸) 설파닐 ] 벤즈알데하이드의 제조

질소하에서 프로피오니트릴(1000ml) 중의 탄산 칼륨(362g, 2.62moles)의 슬러리에 프로피오니트릴(750ml) 중의 용액으로서 2-머캡토에탄올(184ml, 2.618moles)을 첨가하였다. 프로피오니트릴(750ml) 중의 용액으로서 2-플루오로벤즈알데하이드(250g, 2.014moles)를 첨가하고, 85℃에서 18시간동안 가열하였다. 반응을 20℃로 냉각시키고, 순차적으로 물(1500ml), 1M 수산화나트륨 용액(500ml) 및 물(1000ml)로 세척하였다. 최종 용액을 공비 증류에 의해 건조시켜 표제 화합물을 프로피오니트릴중의 투명한 황색 용액(4250ml)으로 남겼다. 수율 계산을 위해 소량의 시료를 농축하였다(348.7g, 95%).

실시예 5 - 2-[(2-{[5- 브로모피리딘 -2-일) 하이드라조노 ] 메틸 } 페닐 ) 설파닐]에탄올의 제조

질소 하에서 프로피오니트릴(3770ml) 중의 실시예 4의 알데하이드(314.0g, 1.723moles)의 용액에 5-브로모피리딘-2-일 하이드라진을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간동안 가열한 후, 5℃로 냉각시키고, 18시간동안 과립화하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수집하였다(500.3g, 82%).

실시예 6 - 2-{[2-(6- 브로모[1,2,4]트라이아졸로 [4,3,a]피리딘-3-일) 페닐 ] 설파닐}에탄올의 제조

다이클로로메탄(2500ml) 중의 실시예 5의 하이드라존의 용액(200g, 0.5678moles)에 다이아세톡시요도벤젠(192g, 0.5962moles)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 메탄올(280ml)을 20분간 첨가한 후, 20℃로 가온시키고, 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 2M 수산화나트륨 용액(600ml)을 15분동안 첨가하였다. 유기 상을 물(800ml)로 세척하고, 용매를 증발시키고, 신선한 아세토니트릴로 대체하여 800ml의 최종 부피를 수득하였다. 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 1시간동안 과립화한 후, 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수집하였다(135.2g, 65%).

실시예 7 - 6- 브로모 -3-(2-{[2-( 트라이아이소프로필실록시 )에틸] 설파닐 } 페닐)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘의 제조

2-메틸테트라하이드로푸란(257ml)중의 실시예 6의 알콜(51.3g, 0.146moles)의 슬러리에 이미다졸(11.9g, 0.175moles) 및 다이메틸아미노피리딘(1.79g, 0.015moles)을 첨가하였다. 클로로트라이아이소프로필실란(33.9g, 0.175moles)을 10분동안 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간동안 가열하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 1M 염산 용액(257ml)으로 세척하고, 2-메틸테트라하이드로푸란(103ml)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 10%w/w 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 감압 하에서 증류시키고, n-헵탄으로 대체하여 513ml의 최종 부피를 생성하였다. 생성된 슬러리를 5℃로 냉각시키고, 18시간동안 과립화하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수집하였다(63.0g, 87%).

실시예 8 - [2-({3-[2-({2-[( 트라이아이소프로필실릴 ) 옥시 ]에틸} 설파닐 ) 페닐][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}설파닐)페닐]메탄올의 제조

톨루엔(250ml) 중의 실시예 7의 아릴 브로마이드(50.7g, 0.10moles)의 용액에 (2-설파닐페닐) 메탄올(16.8g, 0.12moles), 나트륨 (tert)-부톡사이드(14.4g, 015moles) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II)(0.41g, 0.0005moles)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분동안 질소로 스파징한 후, 111℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 아이소프로필 아아세테이트(200ml)로 희석시키고, 2M 염산 용액(250ml)으로 세척하였다. 수성 상을 아이소프로필 아세테이트(50ml)로 추출하고, 조합된 유기물을 순차적으로 1M 수수산화나트륨 용액(250ml) 및 10%w/w 염화나트륨 용액(250ml)으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, (tert)-부틸 메틸 에터로 대체하여 250ml의 최종 부피를 수득하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고, 5시간동안 과립화시킨 후, 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 백색 고형물로서 수집하였다(38.5g, 68%).

실시예 9 - 1-[2-({3-[2-({2-[( 트라이아이소프로필실릴 ) 옥시 ]에틸} 설파닐 ) 페닐][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일}설파닐)페닐]메탄아민의 제조

톨루엔(250ml)중의 실시예 8의 벤질 알콜(25.0g, 0.044moles)의 슬러리에, 메탄설폰산 무수물(10.77g, 0.062moles)을 첨가한 후, 5℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민(6.93g, 0.068moles)을 30분동안 첨가하고, 이 온도에서 3시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 메탄올 용액 중의 7M 암모니아(316ml, 2.21moles)에 첨가하고, 16시간동안 교반하였다. 물(250ml)을 첨가하고, 유기 상을 물(250ml)로 세척하였다. 수성 상을 톨루엔(125ml)으로 추출하고, 조합된 유기물을 감압 하에서 공비 증류에 의해 건조시켜 표제 화합물을 톨루엔(125ml) 중의 투명한 갈색 용액으로 남겼다(정량 수율로 간주됨).

실시예 10 - N -{3- tert -부틸-1-[3- 클로로 -4-( 트라이아이소프로필실록시 ) 페닐]-1H-피라졸-5-일}-N' -(2-{[3-(2-{[2-(트라이아이소프로필실록시)에틸]설파닐}페닐)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐}벤질)우레아의 제조

톨루엔(300ml) 중의 실시예 9의 벤질아민(30.0g, 0.053moles)의 용액에 실시예 3의 페닐 카바메이트(27.3g, 0.50moles) 및 다이아이소프로필에틸아민(7.31g, 0.058moles)을 첨가하고, 3시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(150ml)를 첨가하고, 순차적으로 1M 수산화나트륨 용액(300ml) 및 물(300ml)로 세척하였다. 용액을 감압 하에서 공비 증류에 의해 건조시키고, 용매를 메탄올로 대체하여 표제 화합물을 메탄올(275ml) 중의 투명한 갈색 용액으로 수득하였다(정량 수율로 간주됨). 물질을 단리 또는 정제 없이 후속 단계에서 직접 이용하였다.

실시예 11 - N -[3- tert -부틸-1-(3- 클로로 -4- 하이드록시페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아(다형체 A)의 제조

메탄올(360ml) 중의 실시예 10의 우레아 용액(71.6g, 0.707moles)을 50℃로 가열하고, 2M 염산(360ml)을 75분동안 첨가하였다. 생성된 용액을 65℃에서 4시간동안 가열한 후, 20℃로 냉각시켰다. 다이클로로메탄(430ml) 및 물(215ml)을 첨가하고, 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 215ml)으로 추출하였다. 조합된 유기물을 메탄올(35ml)에 첨가하고, 물(215ml)로 세척하였다. 유기물을 감압하에서 증발시키고, 신선한 메탄올로 대체하여 215ml의 최종 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 16시간동안 -5℃로 냉각시키고, 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(다형체 A)을 백색 고형물로서 수집하였다(27.3g, 55%).

PXRD에 의해 확인된 다형체 A.

실시예 12 - N -[3- tert -부틸-1-(3- 클로로 -4- 하이드록시페닐 )-1 H - 피라졸 -5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아(다형체 B)의 제조

메탄올(450ml) 중의 실시예 10의 다형체 A의 슬러리(15.0g, 0.0214moles)를 65℃에서 5시간동안 가열하였다. 메탄올을 증류에 의해 제거하여 225ml의 부피를 수득하고, 이 시점에서 다형체 B의 씨드를 첨가하였다. 65℃에서의 가열을 이 부피에서 추가 16시간동안 계속하였다. 메탄올을 증류함으로써 부피를 추가로 감소시켰고, -5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 3시간동안 과립화시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(다형체 B)을 백색 고형물로서 수집하였다(13.5g, 90%).

PXRD에 의해 확인된 다형체 B.

특성화

(a) 분말 X-선 회절( PXRD )

분말 X-선 회절 패턴은 자동 시료 변화기, θ-θ 각도계, 자동 광선 발산 슬릿 및 PSD 반텍(Vantec)-1 검출기가 구비된 브루커-AXS Ltd D4 분말 X-선 회절계를 이용하여 측정되었다. 낮은 바탕값 실리콘 웨이퍼 시편 설치대에 탑재시킴으로써 분석을 위해 시료를 준비하였다. 시편을 회전시키고, 이동안 구리 K-알파₁ X-선(파장 = 1.5406 Å)으로 조사하였고, X-선 관은 40kV/30mA에서 작동되었다. 2° 내지 55°의 2θ 범위에 걸쳐 0.018° 단계 당 0.2초의 연속 모드 설정에서 수행되는 각도계를 이용하여 분석을 수행하였다. 브루커-AXS 리미티드 평가 소프트웨어를 이용하여 피크를 수동으로 선택하였다.

당 분야의 숙련자들에게 인지되어 있는 바와 같이, 하기의 다양한 피크의 상대 강도는 X-선 광선에서 결정의 배향 효과, 또는 분석되는 물질의 순도 또는 시료의 결정성 정도와 같은 다수의 인자로 인해 변화될 수 있다. 피크 위치는 또한 시료 높이의 변화에 대해 이동할 수 있지만, 피크 위치는 정의된 바와 같이 실질적으로 유지될 것이다.

당 분야의 숙련자들은 또한 다른 파장을 이용한 측정이 브랙의 식, 즉 nλ=2d sinθ에 따라 다른 이동을 생성할 것임을 인지할 것이다. 다른 파장을 이용함으로써 생성된 이런 대안적 PXRD 패턴은 본 발명의 결정 물질의 PXRD 패턴의 다른 표현으로 간주되고, 따라서 본 발명의 범위 이내이다.

계산된 PXRD 패턴의 경우, 아셀리스 MS 모델링(Accelrys MS Modelling: 상표명)(3.0버전)의 "반사 분말 회절" 모듈을 이용하여 단일 결정 구조로부터 2θ 각 및 강대 강도를 계산하였다. 적절한 시뮬레이션 변수는 하기와 같다:

파장 = 1.5406Å(Cu Kα)

분극 인자 = 0.5

슈도-보이트(Pseudo-Voigt) 프로파일(U = 0.01, V = -0.001, W = 0.002).

A 형태의 PXRD 패턴이 도 1에 도시되어 있다. (10% 상대 강도보다 큰) 주 피크가 하기 표 1에 열거되어 있다. A 형태는 6.7, 7.4, 9.5, 12.2 및 14.9°2θ(±0.1°)에서 특징적인 회절 피크를 나타낸다.

[표 1]

A 형태의 주 PXRD 피크

B 형태의 PXRD 패턴은 도 2에 도시되어 있다. (10% 상대 강도보다 큰) 주 피크가 하기 표 2에 열거되어 있다. B 형태는 8.5, 10.3, 11.5, 14.0 및 21.5°2θ(±0.1°)에서 특징적인 회절 피크를 나타낸다.

[표 2]

B 형태의 주 PXRD 피크

(b) 시차 주사 열량계( DSC )

통기공이 있는 알루미늄 팬과 뚜껑을 갖는 TA 인스트루먼츠 Q1000을 이용하여 분당 10℃으로 20℃에서 300℃까지 시료를 가열하였다. 퍼징 기체로 질소를 이용하였다.

PF-03715455 A 형태에 대한 DSC 온도기록도가 도 3에 도시되어 있다. 164℃의 개시 온도 및 174℃의 최대 피크를 갖는 날카로운 흡열이 관찰된다.

PF-03715455 B 형태에 대한 DSC 온도기록도가 도 4에 도시되어 있다. 224℃의 개시 온도 및 226℃의 최대 피크를 갖는 날카로운 흡열이 관찰된다.

(c) 열중량 분석( TGA )

퍼징 기체로서 질소를 이용하여 TA 인스트루먼츠 열중량분석기 TGA2950 Hi-Res를 이용하여 건조시 질량 손실을 측정하였다. 10℃/분의 가열 속도에서 시료를 주위온도에서 300℃까지 가열하였다.

A 형태의 열중량 분석으로부터 수득된 질량 손실 곡선이 도 5에 도시되어 있다. 주위 온도에서 150℃까지 가열하였을 때 0.41%의 질량 손실이 관찰되었다.

B 형태의 열중량 분석으로부터 수득된 질량 손실 곡선이 도 6에 도시되어 있다. 주위 온도에서 150℃까지 가열하였을 때, 0.30%의 질량 손실이 관찰되었다.

(d) 푸리에 전환 적외선 분석( FT - IR )

FT-IR 스펙트럼을 '듀라샘플IR' 단일 반사 ATR 부속품(아연 셀레나이드 기판 상의 다이아몬드 표면) 및 d-TGS KBr 검출기가 장착된 써모니콜렛 넥서스(ThermoNicolet Nexus) FTIR 분광계를 이용하여 수득하였다. 모든 화합물에 대해 스펙트럼을 2cm^-1 해상도 및 256회 스캔의 공동 부가로 수집하였다. 하프-겐젤(Happ-Genzel) 아포다이제이션(apodization)을 이용하였다. FT-IR 스펙트럼이 단일 반사 ATR를 이용하여 기록되기 때문에, 시료 제조는 요구되지 않았다. ATR FT-IR을 이용하면 적외선 밴드의 상대 상도가 KBr 디스크 또는 뉴졸 뮬(nujol mull) 시료 제제를 이용한 투과성 FT-IR 스펙트럼에서 보이는 것과는 상이해질 것이다. ATR FT-IR의 성질 때문에 더 낮은 파수에서의 밴드는 더 높은 파수에서의 밴드보다 보다 강하다. 달리 언급되지 않으면, 실험 오차는 ±2 cm^-1이었다.

피크를 써모니콜렛 옴닉 6.0a 소프트웨어를 이용하여 골랐다. 강도 할당은 스펙트럼의 주 밴드에 상대적이고, 따라서, 기저선으로부터 측정된 절대값에 근거하지 않는다.

A 형태에 대한 FT-IR 스펙트럼이 도 7에 도시된다. 주 피크는 하기 표 3에 나타난다(w = 약함, m = 중간, s = 강함; 피크 위치 상의 오차가 상당히 더 클 수 있는 *로 표시된 피크를 제외하고는 실험 오차는 ±2 cm^-1이다). A 형태는 769, 806, 1211, 1295 및 1517 cm^-1에서 특징적인 흡수 밴드를 나타낸다.

[표 3]

A 형태의 FT-IR 피크

B 형태에 대한 FT-IR 스펙트럼이 도 8에 도시된다. 주 피크는 하기 표 4에 나타난다(w = 약함, m = 중간, s = 강함; 피크 위치 상의 오차가 상당히 더 클 수 있는 *로 표시된 피크를 제외하고는 실험 오차는 ±2 cm^-1이다). B 형태는 790, 880, 995, 1507 및 1542 cm^-1에서 특징적인 흡수 밴드를 나타낸다.

[표 4]

B 형태의 FT-IR 피크

(e) 푸리에 전환 라만 분석( FT -라만)

1064nm NdYAG 레이져 및 LN-게르마늄 검출기가 장착된 람II(RamII) 모듈 FT-라만 분광계가 있는 브루커 버텍스(Bruker Vertex) 70을 이용하여 라만 스펙트럼을 수집하였다. 스펙트럼을 2cm^-1 해상도 및 블랙맨-해리스(Blackman-Harris) 4-항 아포다이제이션을 이용하여 기록하였다. 레이저 출력은 300mW이었고, 4096 공동 부가된 스캔을 수집하였으며, 단, 무정형 시료의 경우 출력이 400mW였다. 각각의 시료를 유리 바이얼에 위치시키고, 레이저 조사에 노출시켰다. 자료를 라만 이동의 함수로서의 강도로 표현하고, 기준 램프에서 나온 백색광 스펙트럼을 이용하여 진동수 의존 산란 및 장치 반응에 대해 보정한다. 브루커 라만 보정 기능을 보정하는데 이용하였다(브루커 소프트웨어 - OPUS 6.0). 달리 언급되지 않으면, 실험 오차는 ±2 cm^-1이었다.

써모니콜렛 옴닉 6.0a 소프트웨어를 이용하여 피크를 골랐다. 강도 할당은 스펙트럼의 주 밴드에 상대적이고, 따라서, 기저선으로부터 측정된 절대값에 근거하지 않는다.

A 형태에 대한 FT-라만 스펙트럼이 도 9에 도시된다. 주 피크는 하기 표 5에 나타난다(w = 약함, m = 중간, s = 강함, vs = 매우 강함; 오차가 ±1 cm^-1인 **로 표시된 피크를 제외하고는 실험 오차는 ±2 cm^-1이다). A 형태는 81, 122, 290, 1039 및 1518 cm^-1에서 특징적인 흡수 밴드를 나타낸다.

[표 5]

A 형태의 FT-라만 피크

B 형태에 대한 FT-라만 스펙트럼이 도 10에 도시된다. 주 피크는 하기 표 6에 나타난다(w = 약함, m = 중간, s = 강함, vs = 매우 강함; 오차가 ±1 cm^-1인 **로 표시된 피크를 제외하고는 실험 오차는 ±2 cm^-1이다). B 형태는 85, 111, 272, 997 및 1513 cm^-1에서 특징적인 흡수 밴드를 나타낸다.

[표 6]

B 형태의 FT-라만 피크

(f) 고형 상태 ¹³ C 핵자기 공명( SSNMR )

약 80mg의 각각의 시료를 4mm ZrO₂ 스피너에 꽉 채워넣었다. 스펙트럼을 넓은 구멍 브루커-바이오스핀 어밴스 DSX 500 MHz NMR 분광계로 위치된 브루커-바이오스핀 4mm BL HFX CPMAS 프로브 상에서 주위 조건에서 수집하였다. 스피너를 마법 각(magic angle)에 위치시키고, 15.0kHz에서 스핀하였다. 빠른 스핀 속도는 스핀 측면 밴드의 강도를 최소화시켰다. 스캔의 수를 조절하여 적절한 신호 대 잡음 비를 수득하였다. 양성자 탈커플링된 교차-편광 마법 각 스피닝 실험(CPMAS)를 이용하여 ¹³C 고형 상태 스펙트럼을 수집하였다. 약 90 kHz의 양성자 탈커플링 장을 적용하였다. 스펙트럼은 결정성 아다만탄(이의 업필드 공명은 29.5ppm으로 설정된다)의 외부 표준을 이용하여 언급된다.

A 형태, B 형태 및 무정형 물질의 ¹³C SSNMR 스펙트럼이 도 11에 도시되어 있다(무정형이 상단, B 형태가 중간, A 형태가 하단). 상응하는 피크가 하기 표 7 내지 9에 열거되어 있다. 피크 높이로서 한정된 강도는 CPMAS 실험 변수의 실제 설정 및 시료의 열이력에 따라 다양할 수 있다. CPMAS 강도가 반드시 정량적인 것은 아니다.

[표 7]

A 형태의 ¹³C SSNMR 스펙트럼

A 형태는 160.7, 147.0, 143.2, 127.1, 117.9, 40.6 및 33.0 ppm에서 특징적인 화학적 이동을 나타낸다.

[표 8]

B 형태의 ¹³C SSNMR 스펙트럼

B 형태는 155.4, 146.2, 144.3, 116.6, 42.5 및 35.2 ppm에서 특징적인 화학적 이동을 나타낸다.

[표 9]

무정형 물질의 ¹³C SSNMR 스펙트럼

무정형 형태는 153.8, 149.0, 130.9, 116.7 및 30.9 ppm에서 특징적인 화학적 이동을 나타낸다.

안정성 자료

N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아 B 형태가 화합물의 가장 낮은 에너지 형태인지를 조사하기 위해, 이를 이용하여 저 에너지 스크린을 수행하였다. B 형태의 시료를 4℃, 실온(약 22℃) 및 40℃에서 다양한 용매중에 2주동안 슬러리하였다. 2주 및 4달 후, PXRD를 이용하여 습윤 슬러리와 건조된 슬러리의 분석을 수행하였다. 모두 B 형태로서 유지되었다. 이용된 용매 시스템은 다이메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리딘 및 피리딘을 포함한다.

수성 피리딘 중에서 4℃, 실온(약 22℃) 및 40℃에서 2주 후에 B 형태의 시료를 슬러리화시킴으로써 수화물 스크린을 수행하였다. 50%, 75% 및 90% 물을 함유하는 3가지 용매 시스템이 선택되었다. 수화된 형태가 관찰되지 않았다. 결정 형태의 변화가 검출되지 않았다.

Claims

29.5ppm에 업필드 공명이 설정되고 결정성 아다만탄의 외부 표준을 참조한 ¹³C 고형 상태 NMR에 의해 특징을 규명하였을 때, 약 155.4, 146.2, 144.3, 116.6, 42.5 및 35.2ppm에서 이동(shift)을 갖는, N-[3-tert-부틸-1-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-1H-피라졸-5-일]-N'-{2-[(3-{2-[(2-하이드록시에틸)설파닐]페닐}[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)설파닐]벤질}우레아의 다형체 B 형태.
제 1 항의 다형체 B 형태 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
치료효과량의 제 1 항의 다형체 B 형태를 포함하는, TNF-매개되거나 p-38 매개된 질병을 치료하기 위한 약학 조성물.
제 3 항에 있어서,
질병이 만성 폐색성 폐 질환인 약학 조성물.