WO2005035503A1

WO2005035503A1 - 新規イソキノリン誘導体

Info

Publication number: WO2005035503A1
Application number: PCT/JP2004/015657
Authority: WO
Inventors: Masahiko Hagihara; Hiroshi Nishida; Yasunori Tsuzaki; Kimihiko Yoshimura; Ken-Ichi Komori; Takeshi Matsugi; Tadashi Nakajima; Masakazu Hatano; Hideaki Hara
Original assignee: Ube Industries, Ltd.; Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-10-15
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2005-04-21
Also published as: JP2007008816A

Description

明細書

新規イソキノリン誘導体技術分野

本発明は医薬として有用な新規イソキノリン誘導体又はその塩に関する。本発明に係るイソキノリン誘導体は、 R h 0キナーゼ阻害作用を有し、 R h oキナーゼが関与する疾患、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤として有用である。背景技術

低分子量 G T P結合タンパク質である R h oは種々の細胞膜受容体からのシグナルにより活性化される。活性化された R h oは、 R h oキナーゼ情報伝達系及びァクトミオシン情報伝達系を介して、平滑筋収縮、細胞の形態変化、細胞運動、細胞分裂、細胞間接着、血小板凝集、白血球凝集、癌細胞の浸潤 ·亢進等、種々の細胞現象の分子スィツチとして機能する。

また、これらの細胞現象が、高血圧症、狭心症、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、 A I D S、受精及び受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の疾患に深く関与していることが知られている。

したがって、 R h oを阻害することで、前記の R h oが関与する疾患の予防及ぴノ又は治療が可能になると考えられている。

一方、 R h oを介する情報伝達系の下流に存在する R h oキナーゼを阻害することによつても、 R h oによる種々の細胞現象を抑制できることが知られているすなわち、 R h oキナーゼを阻害する化合物は、前記の R h oが関与する疾患、例えば、高血圧症、狭心症、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、 A I D S、受精及び受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、録内障、網膜症等の有効な予防及び Z又は治療剤となると考えら lている（国嚓公 l WO 98/06433号パンフレット）。

R h. oキナーゼ阻害剤は、一般的に R h oの活性化に伴い活性化されるセリン /スレオニンキナーゼの阻害剤として定義されている。その Rh oキナーゼ阻害剤にま、 R OK a (ROCK— II) 、 R O K i3 (ROCK— I、 1 60 RO C K) 、その他のセリンノスレオニンキナーゼ活性を有するタンパク質を阻害する化合^等が含まれる。

公知の R h oキナーゼ阻害剤としては、国際公開 WO 98 / 06433号パンフレツトに開示されているアミド誘導体、国際公開 WO 97 / 23 222号パンフレット、 N a t u r e, 389-, 990— 994 ( 1 9 97 ) 及ぴ国際公開 W 099 /640 1 1号パンフレツトに開示されているイソキノリンスルホニル誘導体、国際公開 WO 0 1 / 56 988号パンフレツトに開示されているヘテロサイクレアミノ誘導体、国際公開 WO 02/1 00833号パンフレツトに開示されているィンダゾ一ル誘導体、国際公開 WO 02/076976号パンフレツト及び国際公開 WO 02/0 76 97 7号パンフレツトに開示されているキナゾリン誘尊体等が挙げられる。

ま、 R h oキナーゼ阻害剤が緑内障の治療剤として有用であることが国際公開 WO 00 / 09 1 6 2号パンフレツト及国際公開 W〇 00 / 5 79 14号パンフレツトに開示されている。

しかしながら、上記いずれの文献にも本発明に係るインダゾール誘導体についての具体的な開示はない。発明の開示

医築として有用な新規イソキノリン誘導体を創製すること、また、その誘導体の新たな薬理作用を見出すことは非常に興味のある課題である.。

本明者等は、上記の課題を解決するために新規イソキノリン誘導体の合成研究を行い、数多くの新規化合物を創製することに成功した。

また、本明に係るィ /キノリン誘導体の医薬としての有用性を種々検討したところ、本イソキノリン誘導体は R h oキナーゼ阻害作用を有し、 R h oキナーゼ関与する疾患の治療剤として有用であることを見出した。

さらに、本イソキノリン誘導体の R h oキナーゼが関与する具体的な疾患への適用を検証するために、本ィソキノリン誘導体の眼圧下降作用についても検討した。—その結果、本イソキノリン誘導体は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障等の眼疾患治療剤としても有用であることを併せて見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、下記一般式 [ I ] で表される化合物又はその塩（以下、特記なき限り『本発明化合物』とする）' 及び本発明化合物を含有する医薬組成物に関し、より詳しくは、本発明化合物を有効成分とする R h oキナーゼ阻害剤に関する発明であり、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤に関する発明である。

本発明化合物は、以下 1 ~ 4 ) に示す化学構造的特徴を有する：

1 ) 下記一般式（a ) 〜 ( f ) で表される環構造を主骨格とする。

接結合している。

3 ) 環 Xがァミノ基で S換きれたアルキル基又はシクロアルキル基を有する。

4 ) 前記 3) のァミノ基がアルキル基又はシクロアルキル基の 1位に置換している。

それら 1〜4) の各構造的特徴及ぴノ又はそれらの組み合わせが、本発明化合物の R h oキナ一ゼ阻害作用の発現に重要である。

[式中、環 Xはベンゼン環、又は 1若しくは複数の窒素原子を環内に有する単環式芳香族複素環を示し；

環 Yは下記一般式（a) 、 (b) 、 (c) 、 (d) 、 (e) 、又は（f )

で表される環を示し；

R¹と R²は同一又は異なって、水素原子、又は置換若しくは無置換アルキル基を示し；

R¹と R²は結合して、置換又は無置換シクロアルカン環を形成してもよく； R ³と R ⁴は同一又は異なって、ハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換テルコキシ基筐換若しくは無置換アルケニルォキシ基、置換若しくは無置換アルキニルォキシ基、置換若しくは無置換シクロアルキルォキシ基、置換若しくは無置換シクロアルケニルォキシ基、置換若しくは無置換ァリールォキシ基、置換若しくは.無置換アルキル基、置換若しくは無置換アルケニル基、置換若しくは無置換アルキニル基、置換若しくは無置換シクロアルキル基、置換若しくは無置換シクロアルケニル基、置換若しくは無置換ァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロカルボ二ル基、置換若しくは無置換アルキルカルボ二ル基、置換若しくは無置換ァリ一ルカルポニル基、アミノ基、置換若しくは無置換アルキルアミノ基、置換若しくは無置換ァリールアミノ基、メルカプト基、置換若しくは無置換アルキルチオ基、置換若しくは無置換ァリ一ルチオ基、スルフィン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロスルフィニル基、置換若しくは無置換アルキルスルフィエル基、置換若しくは無置換ァリールスルフィニル基、スルホン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロスルホニル基、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換ァリールスルホニル基、ニトロ基、シァノ基、及び置換若しくは無置換単環式複素環からなる群より選択される 1又は複数の基を示す。以下、同じ。 ] 本 ¾明は医薬として有用な新規ィソキノリン誘導体又はその塩を提供する。特に本明に係るイソキノリン誘導体は、優れた R h 0キナーゼ阻害作用を有し、 R h o キナーゼが関する疾患、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤として有用である。図面の簡単な説明

図 1 は、各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変 ί匕値で示す。口は被験化合物 1投与群を、〇はコントロール群を示す。図 2は、各投与群の眼圧の経時変化を示すグラフである。眼圧は初期眼圧からの変ィヒ値で示す。口は被験化合物 2投与群を、〇はコントロール群を示す。発明を実施するための最良の形態

本明細書中で規定した各環、原子又は基について以下に詳しく説明する。

『 1若しくは複数の窒素原子を環内に有する単環式芳香族複素環』とは、 1又は 2個の窒素原子を環内に含み、かつ酸素原子及び又は硫黄原子を含んでいてもよい単環式芳香族複素環を示す。具体例として、窒素原子を環内に有するピロ —リレ、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するォキサゾール、イソォキサゾ一ル等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾ一ル、イソチアゾール等が挙げられる。

『シクロアルカン環』とは、炭素原子数 3〜 8個のシクロアルカン環を示す。具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロォグタン等が挙げられる。

『単環式複素環』とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される 1又は複数のへテロ原子を環内に'有する飽和あるいは不飽和の単環式複素環を示す。飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に^するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、ピぺリジン、へキサヒドロピリダジン、へキサヒドロピリミジン、ピぺラジン、ホモピぺリジン、ホモピペラジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチォフェン、テトラヒドロチォピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するォキサゾリジン、イソォキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。

不飽和の単環式複素環の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロ —ル、ピロ一ル、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾ一ル、ィミダゾーノレ、''ジヒド口ト―リァゾール、トリアゾ一ル、テドラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロビラジン、ジ.ヒドロビラジン、ピラジン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチォフェン、チォフェン、ジヒドロチォピラン、チォピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロォキサゾ一ル、ォキサゾ一ル、ジヒドロイソォキサゾ一ル、イソォキサゾ一ル、ジヒドロォキサジン、ォキサジン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾ一ル、チアゾ一ル、ジヒドロイソチア、ノール、イソチアゾ一ル、ジヒドロチアジン、チアジン等が挙げられる

『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。

『アルキル』とは、炭素原子数 1 ~ 6個の直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例として、メチル、ェチル、 n—プロピル、 n—プチル、一ペンチル、 n— へキシル、イソプロピル、イソブチル、 s e c—プチル、 t e r ίーブチル、ィソペンチノレ等が挙げられる。

『アルコキシ』とは、炭素原子数 1 ~ 6 iiの直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、 _π—プロポキシ、 η—ブトキシ、 l—ぺン卜キシ、 n一へキシルォキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、イソペン卜キシ等が挙げられる。

『アルゲニルォキシ』とは、炭素原子数 2 ~ 8個の直鎖又は分枝のアルケニルォキシを示す。具体例として、ビニルォキシ、ァリルォキシ、 1 一プロぺニルォキシ、 3—ブテニルォキシ、 3—ペンテニルォキシ、 4—へキセニルォキシ、 5—へプテニル才キシ、 7 —ォクテニルォキシ、 1 —メチルビニルォキシ基等が挙げられる。『アルキニルォキシ』とは、炭素原子数 2 ~ 8個の直鎖又は分枝のアルキニルォキシを示す。体例として、エヂニルォキシ、 2—プロピニルォキシ、 2—プチ二ル才キシ、 3—ペンチニルォキシ、 4一へキシニルォキシ、 5—へプチ二ルォキシ、 7—才クチニルォキシ、 2—メチルプチニルォキシ基等が挙げられる。

『シクロアルキルォキシ』とは、炭素原子数 3〜8個のシクロアルキルォキシを示す。具体例として、シクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シクロべンチルォキシ、シクロへキシルォキシ、シクロへプチルォキシ、シクロォクチルォキシ等が挙げられる。

『シクロアルケニルォキシ』とは、炭素原子数 3〜8個のシクロアルケニルォキシを示す。具体例として、シクロプロべニルォキシ、シクロブテニルォキシ、シクロペンテニルォキシ、シクロへキセニルォキシ、シクロへプテニルォキシ、シクロォクテニルォキシ等が挙げられる。

『ァリールォキシ』とは、炭素原子数が 6〜； 1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3 環式の縮合多環式芳香族炭化水素ォキシを示す。具体例としてフエノキシ、ナフチルオギシ、アントリルォキシ、フエナントリルォキシ等が挙げられる。

『ァルケニル』とは、炭素原子数 2 ~ 8個の直鎖又は分枝のアルケニルを示す。具体例として、ピニル、ァリル、 1一プロぺニル、 3—ブテニル、 3—ペンテ二レ、 4—へキセニル、 5—へプテニル、 7—ォクテニル、 1ーメチルビニル基等^ S挙げられる。

『アルキニル』とは、炭素原子数 2 ~ 8個の直鎖又は分枝のアルケニルを示す。具体例として、ェチニル、 2—プロピニル、 2—プチニル、 S—ペンチニル、 4—へキシニル、 5—へプチニル、 7—ォクチニル、 2—メチルブチニル基等が挙^ ^ϊられる。

『シクロアルキル』とは、炭素原子数 3 ~ 8個のシクロアルキルを示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が挙げられる。『シクロアルケニル』とは、炭素原子数 3〜 8個のシクロアルケニルを示す。具体例として、シクロプロべニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへプテニル、シクロォクテニル等が挙げられる。

『ァリール』とは、炭素原子数 6 ~ 1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。具体例として、フエニル、ナフチル、アントリル、フエナントリル等が挙げられる。

『_カルポキシ基のエステル』とは、カルポキシ基とアルキルアルコール、ァリ —ルアフレコ一ル等とからなるエステルを示す。アルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、ァリ一ルアルコールの具体例として、フエノール、ナフトール等が挙げられる。

『カルポキシ基のアミド』とは、カルポキシ基とアンモニア、 1級又は 2級ァミン等とからなるアミドを示す。アミンはアルキルァミンでも、ァリールァミンでもよく、アルキルァミンの具体例として、メチルァミン、ェチルァミン、ェチルメチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジへキシルァミン等が挙げられ、ァリ一ルァミンの具体例として、ァニリン、ナフチルァミン、メチルフエニルァミン、ェチルフエニルァミン、ジフエニルァミン等が挙げられる。

『ァレキル力ルポニル』とは、炭素原子数 2 ~ 7個の直鎖又は分枝のアルキルカルポニルを示す。具体例として、メチルカルボニル、ェチルカルポニル、一プロピル力ルポニル、一ブチルカルボニル、 Ώ—ペンチルカルポニル、 —へキシルカルポニル、イソプロピル力ルポニル、イソプチルカルポニル、 s e c—プチルカルポニル、 ί e r ί—プチルカルポニル、イソペンチルカルポニル等が挙げられる。

『ァリールカルボニル』とは、炭素原子数が 7〜1 5個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素力ルポニルを示す。具体例としてフエニルカルポニル、ナフチルカルポニル、アントリル力ルポニル、フエナントリルカルボニル等が挙げられる。『ァ>レキルアミノ』とは、モノ又はジアルキルアミノを示す。具体例として、メチルァミノ、： E1チルアミノ、ェチ)レチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジへキシルアミ Z等が挙げられる。

『ァリ一ルァミノ』とは、モノ又はジァリ一ルァミノを示す。具体例として、フエニルァミノ、ナフチルァミノ、メチルフエニルァミノ、ェチルフエニルァミノ、ジフエニルァミノ等が、挙げられる。

『アレキルチオ』とは、炭素原子数 1 ~ 6個の直鎖又は分枝のアルキルチオを示す。具体例として、メチルチオ、ェチルチオ、 _π—プロピルチオ、一プチルチォ、 . 一ペンチルチオ、一へキシルチオ、イソプロピルチオ、ィソブチルチオ、 s e c一プチルチオ、 t e r t一プチルチオ、イソペンチルチオ等が挙げられる。

『ァ U—ルチオ』とは、炭素原子数が 6〜1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素チォを示す。具体例としてフエ二ルチオ、ナフチルチオ、アン卜リルチオ、フエナントリルチオ等が挙げられる。

『スレフイン酸基のエステル』とは、スルフィン酸基とアルキルアルコール、ァリ —ルアクレコール等とからなるエステルを示す。アルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ夕ノール等が挙げられ、ァリールアルコールの具体例として、フエノール、 'ナフトール等が挙げられる。

『スレフイン酸基のアミド』とは、スルフィン酸基とアンモニア、 1級又は 2級ァミン等とからなるアミドを示す。アミンはアルキルァミンでも、ァリ一ルァミンでもよく、アルキルアミンの具体例として、メチルァミン、ェチルアミン、ェチルメチノレアミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジへキシルァミン等が挙げられ、ァリ一ルァミンの具体例として、ァニリン、ナフチルァミン、メチルフエニルアミン、ェチルフエニルァミン、ジフエニルァミン等が挙げられる。

『アレキルスルフィエル』とは、炭素原子数 1〜 6個の直鎖又は分枝のアルキルスルフィニルを示す。具体例として、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル、刀一プロピルスルフィニル、 nーブチルスルフィニル、 n一ペンチルスルフィ二フレ、一へ丰シルスルヅィニル、ィソプロピルスルフィニル、イソプチルスルフィニル、 s e c—ブチルスルフィニル、 ί e r ί—ブチルスルフィニル、イソべンチルスルフィニル等が挙げられる。

『ァリールスルフィニル』とは、炭素原子数が 6 ~ 1 4個の単環式又は 2環式若しく 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素スルフィニルを示す。具体例としてフエニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、アントリルスルフィエル、フエナントリルスルフィニル等が挙げられる。

『スルホン酸基のエステル』とは、スルホン酸基とアルキルアルコール、ァリールアルコール等とからなるエステルを示す。アルキルアルコールの具体例として、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が挙げられ、ァリールァ ^/コールの具体例として、フエノール、ナフトール等が挙げられる。

『スルホン酸基のアミド』とは、スルホン酸基とアンモニア、 1級又は 2級ァミン等とからなるアミドを示す。アミンはアルキルアミンでも、ァリールァミンでもよく、アルキルァミンの具体例として、メチルァミン、ェチルァミン、ェチルメチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ジへキシルァミン等が挙げられ、ァリ一ルアミンの具体例として、ァニリン、ナフチルァミン、メチルフエニルァミン、' ェチルフエニルァミン、ジフエニルァミン等が挙げられる。

『アルキルスルホニル』とは、炭素原子数 1〜 6個の直鎖又は分枝のアルキルスルホニルを示す。具体例として、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、一プロピルスルホニル、 Ώーブチルスルホニル、 η一ペンチルスルホニル、 η—へキシレスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソプチルスルホニル、 s e c—ブチレスルホニル、 t e r tーブチルスルホニル、ィソペンチルスルホニル等が挙げられる。

『ァリールスルホニル』とは、炭素原子数が 6 ~ 1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素スルホニルを示す。具体例としてフエニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントリルスルホニル、フエナントリルスルホニル等が挙げられる。' "

『アルコキシィミノ』とは、炭素原子数 1〜 6個の直鎖又は分枝のアルコキシイミノを示す。具体例として、メトキシィミノ、エトキシィミノ、 Ώ—プロポキシィミノ、 n—ブトキシィミノ、 —ペントキシィミノ、 n—へキシルォキシィミノ、イソプロボキシィミノ、イソブトキシィミノ、 s e c—ブトキシィミノ、 t e r ί—ーブトキシィミノ、イソペントキシィミノ等が挙げられる。

『ァリールォキシィミノ』とは、炭素原子数が 6〜1 4個の単環式又は 2環式若しくは 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素ォキシィミノを示す。具体例としてフエノキシィミノ、ナフチルォキシィミノ、アントリルォキシィミノ、フエナントリルォキシィミノ等が挙げられる。

『置換シクロアルカン環』とは、八ロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのェステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリ一ルァミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルカン環を示す。

『置換単環式複素環』とは、その炭素原子部分がハロゲン原子、ヒドロキシ基、ァレコキジ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、ァリ一ルチオ基、ホルミル基、アルキルカルボ二レ基、ァリ一ルカルポニル基、ニトロ基、及ぴシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有する単環式複素環基を示す。

『置換アルキル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、ァミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシィミノ基、アルコキシィミノ基、及ぴァリ一ルォキシィミノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として^ *するアルキル基を示す。

『置換アルコキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリ一ルォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、ァルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルコキシ基を示す。

『置換アルケニルォキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルケニルォキシ基を示す。

『置換アルキニルォキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、八ロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキニルォキシ基を示す。

『置換シクロアルキルォキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリ一ルァミノ基、二トロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルキルォキシ基を示す。

『置換シクロアルケニルォキシ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアル

3 ケニルォキシ基を示す。

『置換ァ U—ルォキシ—基』 'とは、ハロゲン原子、ヒドロ'キシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシ基又はそのェステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリ一ルァミノ基、ニトロ基、及ぴシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリールォキシ基を示す。

『—置換アルケニル基』とは、八ロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、ァルコキシ基で置換されたァリ一ル基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、ァミノ基、アルキルアミノ基、ァリ一ルァミノ基、ニトロ基、シァノ基、及ぴカルポ二ル基（ォキソ基）から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルケニル基を示す。

『置換アルキニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、ァルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリ一ルァミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキニル基を示す。

『置換シクロアルキル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシ基又はそのェステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ甚、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルキル基を示す。

『置換シクロアルケニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するシクロアルケニル基を示す。

『置換ァ¹ J—ル基』とほ、'ハロゲン原子、ヒドロキシ基、 'テルコキシ基、ァリ一ルォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリ一ルァミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリール基を示す。

『置換アルキルカルポニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキル力ルポ二ル基を示す。

『置換ァリールカルボニル基』とは、'ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリ一ルォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニト口基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ルカルポ二ル基を示す。

『置換アルキルアミノ基』とは、そのアルキル部分がハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミドアミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキルアミノ基を示す

『置換ァリ一ルァミノ基』とは、そのァリール部分がハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリールアミノ基を示す。『置換アルキルチオ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリール基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリ一ルァミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複の基を置換基として有するアルキルチオ基を示す。

『置換ァリ一ルチオ基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリ — ォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリ一ルァミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリールチオ基を示す。

『置換アルキルスルフィニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリ —ル基、アルコキシ基で置換されたァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及ぴシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキルスルフィニル基を示す。

『置換ァリ一ルスルフィニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、カルボキシ基又はそのェズテル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、二トロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリ一ルスルフィニル基を示す。

『置換アルキルスルホニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリールォキシ基、シクロアルキル基、ァリール基、ハロゲン原子で置換されたァリ一ル基、アルコキシ基で置換されたァリール基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニトロ基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するアルキルスルホ二ル基を示す。

『置換ァリ一ルスルホニル基』とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ァリ一ルォキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのァド、'ァミノ基、アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、ニト口基、及びシァノ基から選択される 1又は複数の基を置換基として有するァリールスルホ二ル基を示す。

本発明化合物が、遊離の、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はァリーレアミノ基を置換基として有する場合、それらの基は保護基で保護されていてもよい。

遊離のヒドロキシ基の保護基とは、メトキシメチル基、ベンジル基、トリチル基、 4ーメトキシフエ二ルメチル基、ベンジルォキシメチル基、メチル基、ァリル基等の置換若しくは無置換アルキル基又は無置換アルケニル基； 3—プロモテトラヒドロビラ二ル基、テトラヒドロビラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換複素環基；トリフルォロアセチル基、ァセチル基、 4一クロ口ベンゾィル基、ベンゾィル基等の置換若しくは無置換アルキル力ルポ二ル基又は置換若しくは無置換ァリールカルボニル基；ベンジルォキシカルポニル基、 4 ーメ卜キシベンジルォキシカルボニル基、 9一フルォレニルメトキシカルポニル基、トキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、イソブトキシカルポニル基、 t e r f —ブトキシカルボニル基、ビニルォキシカルポニル基、ァリルォキシカルポニル基、 4—ニト口フエニルォキシカルポニル基、フエニルォキシカルポニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルポニル基、無置換アルケニルォキシ力ルポニル基又は置換若しくは無置換ァリールォキシカルポニル基；トリメチレシリル基、. トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、 t e r t— プチレジメチルシリル基、 t e r ί一プチルジフエニルシリル基等の置換シリル基；等の遊離のヒドロキシ基の保護基として汎用されるものを示す。

遊離の、アミノ基、アルキルアミノ基又はァリールァミノ基の保護基とは、ベンジレ基、トリチル基、ジフエニルメチル基、（4ーメトキシフエ二ル）ジフエ二ルメチル、ァリル基等の置換アルキル基又は無置換アルケニル基；ヒドロカルポ

7 ニル基すなわちホルミル基；トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、ァセチル基、' 4一クロ口ベンゾィル基、ベンゾィル基、 'ピコリノィル基等の置換若しくは無置換アルキルカルポニル基、置換若しくは無置換ァリールカルポニル基又は無置換複素環カルポニル基； 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルポニル基、ベンジルォキシカルポニル基、ジフエ二ルメトキシカルポニル基、メトキシカルポニル基、イソブトキシカルポニル基、 ί e r ί—ブトキシカルポニル基、 3一二トロフエノキシカルボニル、フエノキシ力ルポニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルポニル又は置換若しくは無置換ァリールォキシカルポ二ル基；ベンジルスルホニル基、トリルスルホニル基、メチルスルホニル基、 4一クロ口フエニルスルホニル基、 2 , 4 , 6—トリメチルフエニルスルホニル基、フエニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基又は置換若しくは無置換ァリ一ルスルホニル基；等の遊離の、アミノ基、アルキルアミノ基又はァリールァミノ基の保護基として汎用されるものを示す。

また、一般式 Iで表される本発明化合物の Υ環が、一般式（c：) 、（d ) 、 ( e ) 又は（ f ) で表される環の場合、それら窒素原子は保護基で保護されていてもよい。

一般式（c ) 、 ( d ) 、 ( e ) 又は（ f ) で表される環の窒素原子の保護基としては、ベンジル基、トリチル基、ジフエ二ルメチル基、（4ーメトキシフエニル )ジフエニルメチル、ァリル基等の置換アルキル基又は無置換アルケニル基；ヒドロカルポニル基すなわちホルミル基；トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、ァセチル基、 4一クロ口ベンゾィル基、ベンゾィル基、ピコリノィル基等の置換若しくは無置換アルキルカルポニル基、置換若しくは無置換ァリ一ルカルポニル基又は無置換複素環カルポニル基； 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルポニル基、ベンジルォキシカルボ二ル基、ジフエニルメトキシカルボニル基、メトキシカルポニル基、イソブトキシカルポニル基、 t e r i—ブトキシカルポニル基、フエノキシカルボ二ル基、 3—ニトロフエノキシ力ルポニル基等の置換若しくは無置換アルキルォキシカルポニル又は置換若しくは無置換'ァリ一ルォキシカルボ二ル基；ベンジ—ルス'ルホニル基、トリルスルホニル基、メチルスルホニ Jレ基、 4 一クロ口フエニルスルホニル基、 2， 4 , 6 —トリメチルフエニルスルぉニル基、フエニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基叉は置換若しくは無置換ァリールスルホニル基；等の一般式（c：) 、（d ) 、 ( e ) 又は（ f ) で表される環の窒素原子の保護基として汎用されるものを示す。本発明化合物における『塩』とは、医薬として許容される塩であれば、特に制 P艮はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クェン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、 p—トルエンスルぉン酸、トリフルォロ酢酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム筝のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩等が挙げられる。

本発明でいう『複数の基』は、それぞれの基が同一であっても異なるものであつてもよい。また、ハロゲン原子、水素原子、及び単環式複素環も『基』の中に含まれる。

本発明化合物に幾何異性体、例えば、シン—アンチ（syn-ant i)異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

本発明化合物の一般式 [ I ] の環 Yが、一般式（e ) 又は（ f ) の場合には、その互変異性体（e ' ) 又は（ f ' ) も本発明の範囲に含まれる。

9 一般式 [ I ] で上記のように規定される本発明化合物において、好ましい例としては、下 Eの 6つの選-択 Ki)から vi)のうちの 1つ又ば 2以上の組み合わせで規定される化合物又はその塩が挙げられる：

0 環 Xがベンゼン環、又は 1若しくは 2個の窒素原子を環内に有する単環式芳香族複素環を示し； .

)環 Yが一般式（a) 、（b) 、（d) 、（e) 、又は（f) で表される環を示し； ii R¹と R²が同一又は異なって、水素原子、又は無置換アルキル基を示し；

WR¹と R²は結合して、無置換シクロアルカン環を形成し；

v) R³が水素原子、無置換アルコキシ基、置換アルキル基、置換若しくは無置換アルケニル基、力ルポキシ基若しくはそのアミド、無置換アルキルカルポニル基、アミノ基、無置換アルキルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シァノ基、及び無置換単環式複素環からなる群より選択される 1又は 2個の基を示し；

vi) R⁴がハロゲン原子、水素原子、アミノ基、又は無置換アルキルアミノ基を示す中でも、好ましい例としては、一般式 [I] において、

i) 環 Xがベンゼン環、又は 1若しくは 2個の窒素原子を環内に有する単環式芳香族複素環を示し；

11)環¥がー般式（&) 、（b) 、（d) 、（e) 、又は（f) で表される環を示し； iii)R'と R²が同一又は異なって、水素原子、又は無置換アルキル基を示し； iv)R>と R²は結合して、無置換シクロアルカン環を形成してもよく；

v) R³が水素原子、無置換アルコキシ基、置換アルキル基、置換若しくは無置換アルケニル基、力ルポキシ基若しくはそのアミド、無置換アルキルカルボ二ル基、アミノ基、無置換アルキルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シァノ基、及び無置換単環式複素環からなる群より選択される 1又は 2個の基を示し；

vi)R⁴がハロゲン原子、水素原子、アミノ基、又は無置換アルキルアミノ基を示す化合物又はその塩が挙げられる。一般式 [ I ] で上記のように規定される本発明化合物において、別の好ましい例としては、' 置換アルギル ¾がヒドロキシ基、力ルポキジ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、ヒドロキシィミノ基、及び置換若しくは無置換ァルコキシィミノ基からなる群より選択される 1又は複数の基で置換されたアルキル基で、及びノ又は、置換アルケニル基が力ルポキシ基又はそのエステルからなる群より選択される 1又は複数の基で置換されたアルケニル基である化合物又はそ (^塩が挙げられる。

一般式 [ I ] で上記のように規定される本発明化合物において、さらに好ましい例としては、下記の 6つの選択肢 i)から vi)のうちの 1つ又は 2以上の組み合わせで規定される化合物又はその塩が挙げられる：

i)環 Xがベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環を示し；

11)環丫がー般式（3 ) 、（b ) 、（d) 、（e ) 、又は（f ) で表される環を示し； i i R¹と R²が同一又は異なって、水素原子、メチル基、又はェチル基を示し；

iv) Riと R²が結合して、シクロペンタン環を形成し；

v) R³が水素原子、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2— ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシ一 1—メチルェチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルポニルメチル基、 2一エトキシカルボ二ルェチル基、ァミノカルポニルメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシィミノメチル基、メトキシィミノメチル基、エトキシィミノメチル基、ベンジルォキシィミノメチル基、 1一メチルビニル基、 2—カルボキシピニル基、 2—エトキシカルポ二ルビニル基、カルボキシ基、ァミノカルポニル基、メチルカルポニル基、アミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シァノ基、ピロリジン環、ピロール環、ビラゾ一ル環、及びォキサゾ一ル環からなる群より選択される 1又は複数の基を示し； vi) R ⁴が臭素原子、水素原子、アミノ基、又はメチルアミノ基を示す。

中でも、好ましい例としては、一般式 [ I ] において、

1)環 Xがベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環を示し；

2 11)環丫がー般式（& ) 、 (b ) , (d) 、（e ) 、又は（f ) で表される環を示し； i i R¹と R²が同一又は異なって、水素原子、メチル基、又はェチル基を示し； iv) !^¹と R²が結合して、シクロペンタン環を形成してもよく；

v) R³が水素原子、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2— ヒドロキシェチル基、. 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 1一メチルェチル基、カルポキシメチル基、メトキシカルポニルメチル基、 2—エトキシカルポ二ルェチル基、ァミノカルポニルメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシィミノメチル基、メトキシィミノメチル基、エトキシィミノメチル基、ベンジルォキシィミノメチル基、 1一メチルビニル基、 2一力ルポキシビニル基、 2—エトキシカルポ二ルビニル基、カルボキシ基、ァミノカルポニル基、メチルカルポニル基、アミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シァノ基、ピロリジン環、ピロ一ル環、ピラゾ一ル環、及びォキサゾ一ル環からなる群より選択される 1又は複数の基を示し； vi) R ⁴が臭素原子、水素原子、アミノ基、又はメチルアミノ基を示す

化合物又はその塩が挙げられる。

本発明化合物は前述したとおり、以下 1〜4 ) に示す化学構造的特徴を有し、また、それら 1〜4 ) の各構造的特徴及び/又はそれらの組み合わせが、本発明化合物の R h oキナーゼ阻害作用の発現に非常に重要である。

1 ) 下記一般式（a ) 〜（f ) で表される環構造を主骨格とする。

2) 環 Xが前記一般式（a) ~ ( f ) で表される環構造のベンゼン環部分に直接結合している。

3) 環 Xがァミノ基で置換されたアルキル基又はシクロアルキル基を有する。

4) 前記 3) のァミノ基がアルキル基又はシクロアルキル基の 1位に置換している。

特に、環 Xが前記一般式（a) 〜（ f ) で表される環の 6位に直接結合している本発明化合物が、優れた R h oキナーゼ阻害作用を示し、この位置に環 Xが置換され本発明化合物がより好ましい。

本発明化合物における特に好ましい具体例として、以下に示す化合物又はその塩が挙げられる。尚、特記なき限り化学構造式中の Meはメチル基を、 E tはェチル基を、 Bnはベンジル基を、 Mb nは 4—メトキシペンジル基を表す。

• 6 - [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] イソキノリン

• 6 - [4 - ( 1—ァミノ一 1ーメチルェチル）ブェニル] 一 5—ニトロイソキノリン — _ .

- 5——アミノー 6— [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] イソキノリン

• 6 - [4 - ( 1ーァミノ一 1ーメチルェチル) フエニル] — 5— （ヒドロキシスルホニル）イソキノリン

• 6— [4一（ 1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 5— (ヒドロキシィミノメチル）イソキノリン

• 6— [4— （ 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 5一シァノイソキノリン

• 5—ァミノ力ルポ二ルー 6― [4 - ( 1—ァミノ一 1—メチルェチル)

] イソキノリン

- ( 1一メチル

. 6— [4— (1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] — 5— (メチルカルポニル) イソキノリン

- ( 1ーヒド π キシェチル）イソキノリン

[4— ( 1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 2 H—イソキノリ -オン

6 - [4一（1—ァミ

4—ブロモー 2 H イソキノリン一 1—オン

[4 - ( 1—アミ

5—二トロ一 2ff リン一 1一オン

6 - [4— (1ーァミ

5一ェチルアミノ 2 ff—イソキノリン一 1—オン

5—アミノー 6— [4— ( —アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 2 Η リン一 1—オン

6一 [4 - ( 1一アミ

5一（ピロ一ル —ィル) 一 2 fi—イソキノリン一 1一オン

- 6 - '[ 4 - ( 1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] (4一メ卜キシベンジルァミノ）イソキノリン

。 1 —アミノー 6— [4— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] イソキノリン

• 3—アミノー 6— [4— （ 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] イソキノ >1ン

一（メチルアミ

• 6 - [ 4一 ( 1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 5 , 7—ジメトキシィソキノリン

• 6― [4 - ( 1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] 一 5— (メトキシカルポニルメチル）イソキノリン

- 6 - [4— ( 1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 5— （カルポキシメチル）イソキノリン

5—ァミノ力ルポ二ルメチルー 6— [4— (1ーァミノ一ーメチルェチル) フエニル] ィソキノリン

• 6—

キシェ

• 6 -

口キシェチル）イソキノリン

• 6— [ 4 - ( 1ーァミノシク口ペンチル) フエニル] 一 5— （2—ヒドロキシェチル）イソキノリン

• 6 - [4— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル）フ一 5— (2—ヒド d キシー 1ーメチルェチル) イソキノリン

• £ー 6— [4 - ( 1 —アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] — 5— (2—ェ卜キシカルポ二ルビニル）イソキノリン

' E—ら— [4一（ 1 —アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 5— （2—力ルポキシビニル）イソキノリン

一（ 2—ェ卜キ

• 6― [4 - (1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] - 5 - (3—ヒドロキシプロピル) イソキノリン

• 6― [4― ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— （ジメチルァミノ）イソキノリン

- (ェ卜キシィミノメチル）イソキノリン

3

6 - [4 - ( 1 アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— （ピロリジン 1一ィル）イソキノリン

6 - [4 - ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— （ピロール' 一ィル）イソキノリン

• 6— [4 - ( 1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 5— （ォキサゾルー 5一ィル) ィソキノリン

5 -アミノー 6 - [4— ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエ二ル]— 3， 4 ジヒドロー 2 ίί—ィソキノリンー 1一オン

• 6 - [ 5— ( 1—ァミノ一 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 5—二トロイソキノリン

• 6― ( 5— ( 1—アミノエチル) ピリミジン一 2—ィル）一 5—二トロイソキノリン

• 6一 [4— ( 1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] - 5 - (ヒドロキシメチル）イソキノリン

6一 [4一 ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] - 5 - (アミノメチル）イソキノリン

• 6 - [4一 ( 1—アミノー 1—メチルェチル) フエニル] — 5—力ルポキシィソキノリン

• 6 - [4— ( 1一アミノー 1 ーメチルェチル) フエニル] - 5 - (メトキシィミノメチル）イソキノリン

• 6 - [4 - ( 1一アミノー 1 ーメチルェチル) フエニル] 一 5— （ベンジルォキシイミノメチル）イソキノリン

• 6一 [4 - ( 1ーァミノ— 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— （ピラゾール一 3一ィル）ィソキノリン

- 5—アミノー 6— [ 4 - ( 1 —アミノー 1 —メチルェチル）フエニル] — 1， 2 , 3， 4 —テトラヒドロイソキノリン

化合物 A 化合物 B 本発明化合物合成経路 1 ：化合物 Aと化合物 Bとを有機溶媒中、金属触媒及び/又は塩基存在下、カツプリング反応させることで本発明化合物を得ることができる。

上記の製造方法において、製造の便宜上、保護基を使用した場合には、その保護基を汎用される方法にて除去することができる。

環 X及び/又は環 Yの置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、ォキシム化、脱水反応、アミノ化、加水分解、ハロゲン化、環化反応、脱保護反応及び/又はそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。

本発明化^：物の合成中-間体の製造方法については、後述の実施例 [製造例の項] で詳述する。

本発明化合物の有用性を見出すため、本発明化合物の Rh oキナーゼ阻害活性について評価検討した.。その詳細は後述の実施例 [薬理試験の項（Rh oキナーゼ阻害活性評価試験） ] で説明するが、ジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル，ケミスト_リ一， 274卷， 3241 8頁， 1999年発行 [[； i. Biol. Chem. , 274, 32418 ( 1999)]に記載の貝淵等の方法及び市販の活性型 ROC ΚΠ [アップステイツバィォテクノロジ一，カタログ番号 14— 338, ( 5ユニット Ζ 50マイクロリットル） upstate biotechnology, Catalog No.14 - 338, (5Unit/50 i 1)]付属の説明書記載の方法に準じて、本発明化合物の R h oキナーゼ阻害活性を評価検討した。その結果、本発明化合物は優れた Rh 0キナーゼ阻害作用を有しており、 R h oキナーゼが関与する疾患の治療剤として非常に有用であることを見出した。さらに本発明化合物の R h oキナーゼが関与する具体的な疾患への適用を検証するために、本発明化合物の眼圧下降作用についても検討した。その詳細は後述の実施例 [薬理試験の項（眼圧下降作用測定試験） ] で説明するが、力二クイザル（性別：雄性、一群 6匹）に本発明化合物を点眼投与したところ、本発明化合物は優れた眼圧下降作用を有しており、緑内障等の眼疾患治療剤としても有用であることを併せて見出した。

前述したように R h oキナーゼは、高血圧症、狭心症、喘息、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、癌、炎症性疾患、' 自己免疫疾患、 A I DS、受精及び受精卵の着床、骨粗鬆症、脳機能障害、細菌の消化管障害、緑内障、網膜症等の疾患と深く関係していることが知られている。したがって、本発明化合物は Rh oキナーゼの関与するそれら疾患の治療剤として非常に有用である。

また、本発明における Rh oキナーゼ阻害剤とは Rh 0の活性化に伴い活性化されるセリンノスレオニンキナーゼを阻害する化合物を意味する。さらに本発明における緑内障としては、原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産^過多緑内障髙眼圧症、急性閉塞隅角緑内 B、慢性閉塞隅角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性録内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドローム（p l at eau i r i s syndrom ) 等が例示される。 .

本発明化合物は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を組合わせて使用することで製剤化することができる。

例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素力 Jレシゥム等の賦形剤、ステアリン酸、ズテアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クェン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラォキシ安息香酸ェチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて本発明化合物に組合わせて調製す ¾ことができる。

また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレンダリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張ィ匕剤、リン酸、リン酸塩、クェン酸、' 酢酸、 ε -アミノカプロン酸、トロメタモ一レ等の緩衝剤、塩酸、クェン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の ρ Η調節剤、ポリソルベート 8 0、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0、マクロゴール 4 0 0 0、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（ 1 6 0 ) ポリオキシプロピレン（3 0 ) グリコーレ等の可溶化又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ口ピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリピニルピロリドン等の増粘剤、ェデト酸、ェデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルピン酸カリウム、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、 .クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明化合物に組合わせて調製することができる。

尚 ^ 注射剤又は点眼剤の場合、 pHは 4. 0〜8. 0に設定することが望ましく、また、浸透圧比は 1. 0付近に設定することが望ましい。

本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤であれば通常 1日当たり 0. 0 1~ 1 000 mg、好ましくは 1 ~ 10 Omgを 1回又は数回に分けて投与することができる。

また、点眼剤であれば通常 0. 000 1 %~ 10 % (w/ V) 、好ましくは 0 · 0 1 %~ 5 % (w/v) の濃度のものを 1回又は数回に分けて投与することがでぎる。

以下に本発明化合物（実施例 1~2 1) 及び合成中間体（参考例 1~3 3) の製造例、製剤例ならびに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりょく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。また、実施例の物性における R f値は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製、 TL Cプレートシリカゲル 6 0 F_{2 S 4} (商品名））を用いて測定した値を表し、特記なき限り化学構造式中の M eはメチル基を、 E tはェチル基を、 B nはべンジル基を、 Mb nは 4—メトキシベンジル基を、 B o cは ί e r t—ブトキシカルポニル基を、 C b zはべンジルォキシカルボニル基を、 T f はトリフルォロメタンスルホニル基を、 TF Aはトリフルォロ酢酸を表す。 [製造例]

(参考例 1 ) ブロモ— 4一（ 1ーシァノー 1ーメチルェチル）ベンゼン（参考化合物 1 の合成 . . .

1 —ブロモー 4— (シァノメチル）ベンゼン 1 0 0 g (5 1 Ommo 1 ) の JV , y—ジメチルホルムアミド 1 5 0 Om 1溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（鉱物油 6 0 %分散物） 4 5 g ( 1 1 0 Ommo 1 ) を 0 で分害 ϋ添加した。次いでヨウ化メチル 9 5m 1 ( 1 5 0 Ommo 1 ) を撹拌下 0 °C で滴下し、 1 0°Cで 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液 9 0 0 にゆつくり注加し、水 5 0 Om 1 を加えた後、酢酸ェチル 2 0 0 Om 1で抽出した。有機層を飽和:^化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物 1 1 0 gを茶褐色油状物として得た。（収率 9 6 %) R ： f 値： 0.78 (ϋ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， / z ) ： 224, 226 (M + + 1 ) 。

'H—NMRスペクトル（CDC1₃, δρριη) ： 1.71 (s, 6H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.49-7.54

以下、参考化合物 1— 1の製造方法に準じて、参考化合物 1一 2~4を製造した。

1 —ブロモ— 4一 ( 1—シァノー 1一ェチルプロピル) ベンゼン (参考化合物 1一 2)

性状：薄橙色油状物。

R f 値： 0· 64 (_π—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。 0

0^ω (τ - ζ f ^

) く^く^ ¾口/:一 ΐ一（ ΐ ー τ— ^ニ^ , 一！：）一 ^

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°(Ηΐ 'ZH2, =ί 'Ρ)09 ·8 '(HI 'ZHi 'Ζ=2Γ 'ZHS -8=ΐί 'Ρ ΟΖ P 9 ·Ζ '(Ηΐ 'ZHS

° ( T ++K) ill '^ΙΖ ： ( ζ/τπ ' I 0) ^^TA ' ° ( (Λ/Λ) T ：

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(ト 91 τ (#^- > ) ^ n a ( ^ェ ^一 τ - :^ - I ) - 9 -in : - 2

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° ( + H) I9Z '6 2 ·· ( z/ra ' i a)

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L '(HZ 'm)8Z -Z-IZ 'L '(HZ 'ZHZ ' Zi 'ZHC · = Ιί 'bp)f0 ·1 '(Η2 'ZHZ ' I = If

P)A8 'ΐ '(Η9 'ZH2

° ( Τ + + Z ： ( z/tu ' ι 0) 4 Z ^^T .S9ST0/ 00Zdf/X3d £0SS£0/S00Z OAV 1—ブロモー 4一（ 1—シァノー 1ーメチルェチル）ベンゼン（参考化合物 1 — 1) 1 00 g (45 Ό mmo 1 ) のトルエン 1 000 m l溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらカリウムトリメチルシラノレート（純分 90 %) 250 g ( 1 8 0 Ommo 1 ) を室温で添加し、加熱還流条件で 4. 5時間撹拌した。

反応終了後、室温まで冷却し水 500 m 1を滴下した。次いで室温で 25分間拌後、生成した固体を濾取し、水 400m lで洗浄、乾燥することにより標記のィ合物 99 gを白色粉末として得た。（収率 92%)

融点： 139- 141 。

f 値： 0.23 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

ァススペクトル（C I， m/z ) ： 242, 244 (M + + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（CDC1₃， 5ppm) '： 1.56 (s, 6H)， 5.18(brs, 1H), 5.52(brs, 1H) , 7.25-7.30 (m, 2H) , 7.46-7.51 On, 2H)。以下、参考化合物 2— 1の製造方法に準じて、参考化合物 2— 2~3を製造した。

4一 ( 1 —アミノカルボ二ルー 1一ェチルプロピル) 一 1一ブロモベンゼン ( 参考化合物 2 - 2)

性状：白色粉末。

R f 値： 0.42 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (VZV) ) 。

マススペクトル（C I , m/z) ： 270, 272 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル（CDC1₃, Sppm) ： 0.76 (dd, Jl=7.4Hz, J2=7.4Hz, 6H), 1.98 (q , J=7.4Hz, 2H), 1.99 (q, J=7.4Hz, 2H)， 5.04-5.36 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H)。

4 - ( 1一アミノカルボニルシクロペンチル) — 1—ブロモベンゼン（参考化

4 合物 2 - 3)

性状：橙色 §末 ― '

融点： 154-155°C。

R f値： 0.20 ( Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C— I， m/z ) ： 268, 270 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.50-2.13(m, 6H), 2.40-2.55 (m, 2H), 4.9 5-5, 35 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.45-7.55 (m, 2H)。

5— （ 1ーァミノ力ルポ二ルー 1一メチルエヂル）一 2—プロモピリジン（参考化合物 2— 4) の合成

2—ブロモー 5— ( 1ーシァノー 1—メチルェチル) ピリジン (参考化合物 1 - 4) 1. 50 g ( 6. 6 6 mmo 1 ) のジメチルスルホキシド 1 5 m 1溶液に、 3 5 %過酸化水素水 9. 60m l (93. 3 mm o 1 ) 、炭酸力リウム 1. 86 g (1 3. 5mmo 1 ) を Ot:で加え、 1 5分間撹拌した。次いで、冷却浴をはずし、水冷条件で 2時間撹拌した。 '

反応終了後、反応溶液を水 20 Om 1に注加し、 1， 2—ジクロロェタン 50 Om lで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物 1. 6 3 gを白色粉末として得た。（収率定量的）

R f値： 0.17 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 243, 245 (M++ 1) 。

'Η— NMRスぺクトル（CDC1₃, 5ppm) ： 1.61 (s, 6H), 5.36(brs, 2H), 7.47 (dd, Jl=8 . 3Hz, 12=0· 7Hz, IH), 7.59 (dd,〗1=8.3Hz,〗2=2· 7Hz, IH), 8.42 (dd, Jl = 2.7Hz, J2=0.7Hz 1H)。

(参考例 3 )

1—ブロモー 4— ( 1 - t e r t—ブトキシカルポニルアミノ一 1—メチルェチル）ベンゼン（参考化合物 3— 1) の合成

4 - ( 1ーァミノカルボ二ルー 1—メチルェチル) 一 1—プロモベンゼン (参考化合物 2— 1 ) 9 9 g (4 1 0 mm o 1 ) の t e r t—ブタノール 1 0 0 0m 1溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら [ビス（トリフルォロアセトキシ）ョード] ベンゼン 2 6 0 g (6 0 Ommo 1 ) を室温で添加し、加熱還流条件で 3 0 分間撹拌した。次いでピリジン 1 0 Om 1 ( 1 2 0 Ommo 1 ) を添加し、加熱還流条件で 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して、得られた残渣に 1 0重量％クェン酸水溶液 5 0 0 gを加え、トルエン 2 0 0 0m lで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に —へキサン 2 0 Om 1 を加えて生成した固体を濾取し、冷： π—へキサン 4 0 0m lで洗浄、乾燥することにより標記の化合物 7 7 gを薄茶色粉末として得た。（収率 6 0 %)

融点： 92- 93 。

R f 値： 0.56 (22—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I , m/z ) ： 313, 315 (M + ) 。

'H— NMRスペクトル（CDC1₃, δ ριη) ： 1.36(brs, 9H), 1.59(s, 6H), 4.90(brs, 1H) ， 7.24-7.29 (m， 2H), 7.39-7.45 (m, 2H)„ 以下、参考化合物 3— 1の製造方法に準じて、参考化合物 3— 2〜 5を製造した。

1 —ブロモー 4一 ( 1 - t e r ί—ブトキシカルポニルァミノ一 1ーェチルプ口ピル）ベンゼン（参考化合物 3— 2)

性状：白色粉末。

融 4： 88- 91°C。

R f 値： 0.61 (22—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 342, 344 (M++ 1 ) 。

'H—NMRスペクトル（CDC1₃, Sppm) ： 0.74(dd, Jl=7.3Hz, J2=7.3Hz, 6H), 1.39 (b rs, 9H), 1.75-2.10(m, 4H), 4.73(brs, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H)。

1 —プロモ— 4— ( 1 - ί e r t—ブトキシカルボニルアミノシクロペンチル ) ベンゼン (参考化合物 3 - 3 )

性状：黒褐色粉末

融点： 112-113°C

R f 値： 0.50 (Ώ一へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I， m/z) ： 339, 341 (M + ) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1₃, 5ppm) ： 1.35(brs, 9H), 1.70-2.35 (m, 8H), 4.86 (br s, IK)， 7.20-7.30 (m, 2H) , 7.35-7.45 (m, 2H)。

2 —ブロモー 5— ( 1— i e r t一ブトキシカルポニルアミノ一 1ーメチルェチル ) ピリジン（参考化合物 3 - 4)

融点： 100- 103°C。

R f 値： 0.53 ( —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 315, 317 (M ⁺ + 1 ) 。 'H— NMRスぺクトル（CDC1₃, δ ριη) ： 1.37(brs, 9H), 1.61 (s, 6H), 4.95(brs, IH) , 7.41 (dd, J 1=8.3Hz, J 2=0." 7Hz, IH), 7.56 (dd, Jl=8.3Hz, J2=2.7Hz, IH), 8.40 (dd, Jl=2 .7Hz, J2=0.7Hz, 1H)。

1 一ブロモ— 4一. （ 1一べンジルォキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル

) ベンゼン (参考化合物 3— 5 )

性状—：微黄色粉末。

融点： 102-103°C。

R f 値： 0.30 ( —へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 348, 350 (M + + 1) 。

'H— NMRスぺクトル（CDC1₃, (5 pm) ： 1.63(s, 6H), 5.01 (s, 2H), 5.15(brs, IH), 7 • 19-7.39 (m, 7H) , 7.42 (d, J=8.5Hz, 2H)。

(参考例 4 )

4 - ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルアミノ - 1ーメチルェチル) 一 1一 (4, 4， 5， 5—テトラメチル [ 1 , 3， 2] ジォキサポロラニル）ベンゼン (参考化合物 4一 1 ) の合成

1一ブロモ— 4— ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）ベンゼン（参考化合物 3— 1 ) 5 0 g ( 1 6 Ommo 1 ) のジェチルエーテル 8 0 0 m 1溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら 0. 9 5 M s e c—プチルリチウム/: π—へキサン溶液 3 7 0 m l (3 5 Ommo 1 ) を— 7 8°Cで滴下し、 3 0分間撹拌した。次いで 2—イソプロポキシ— 4， 4, 5, 5—テトラメチル [ 1， 3， 2 ] ジォキサポロラン 9 7m l (4 8 0 mm o 1 ) を一 7 8 で滴下し、 _ 5 0°Cで 2時—間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 3 0 0 g、次いで水 4 5 O m l を注加し、分液した。水層は酢酸ェチル 3 0 0 m 1で再抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に一へキサン 1 0 0m l を加えて生成した固体を濾取し、混合溶媒（12—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 (V/V) ) 1 0 0 m l 、 ια—へキサン 1 0 0 m lで順次洗浄、乾燥することにより標記の化合物 3 3 g を白色粉末として得た。（収率 5 8 %)

鬲虫点： 142- 144 。

R f 値： 0.38 ( —へキサン：酢酸エヂル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 362 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1₃, <5 pm) ： 1.10-1.50(m, 21H), 1.61 (s, 6H), 4.93(brs , 1H) , 7.37-7.42 (m, 2H) , 7.74-7.79 (m, 2H)。以下、参考化合物 4一 1の製造方法に準じて、参考化合物 4一 2、 4を製造した。

4一（ 1 一 e r t—ブトキシカルポニルァミノ— 1 一ェチルプロピル） — 1 — (4， 4， 5 , 5—テトラメチル [ 1 , 3， 23 ジォキサポロラニル）ベンゼン（参考化合物 4一 2)

性状：白色粉末。

融点： 141-144°C。

R f 値： 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 390 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（CDC1₃, Sppm) ： 0.73(t, J=7.3Hz, 6H), 1.34(s, 12H), 1.38( brs, 9H), 1.87-2.11 (m， 4H), 4.79 (brs, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 2H)。

4一 ( 1 - ί e r ί—ブトキシカルボニルァミノシク口ペンチル） — 1一， 4, 5， 5—テトラメチル [ 1 , 3, 2 ] ジォキサボロラニル）ベンゼン考化合物 4一 3 ) の合成

酢酸力リウム 2 9 4mg (3. 0 mm o 1 ) 、 1， 1 ' —ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口センパラジウム (II) クロライド塩化メチレン付加物 ( 1 ： 1 ) 4 1 mg (0. 0 5 0 mm o 1 ) 、ビス（ピナコラト）ジポロン 2 7 9 mg ( 1. 1 mm o 1 ) の 1， 4—ジォキサン 6. 0m l溶液に、 1—プロモ— 4 - ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルァミノシク口ペンチル）ベンゼン（参考化合物 3— 3) 34 Omg ( 1. Ommo 1 ) を加え、 9 0 で 1 0時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液にトルエン 5 0 mし水 2 5m l を加えセライト（商品名）濾過し、得られた濾液をトルエンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶出溶媒： n—へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、 Ώ一へキサンを加え生成した固体を濾取することにより、標記の化合物 1 6 Omgを白色粉末として得た。（収率 40 %) 融点： 154- 155で。

R f 値： 0.40 ( 一へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (E I， m/z ) ： 387 (M + ) 。 'H— NMRスぺクトル（CDC1₃, δ ριη) ： 1.00—1.50 (in, 21H), 1.70-2.30 (m, 8H)， 4.8 7(brs, 1H)， 7:'39(d, J=8.20z, 2H), 7· 75(d, J=8.2Hz, 2H)。

4一 ( 1—ベンジルォキシカルボニルアミノー 1—メチルェチル) 一 1一（4 , 4， 5， 5—テ卜ラメチル [1， 3, 2 ] ジォキサポロラニル）ベンゼン（参考化合物 4一 4)

性状：白色粉末。

融点： 96-98°Cc

R f 値： 0.48 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

'Η— NMRスぺクトル（CDC1₃, δ ρηι) ： 1.34 (s, 12H), 1.67(s, 3H), 1.71 (s, 3H) , 4.

73-4.95 (m, 2H), 5.42(brs, 1H), 7.02-7.47' (m, 7H), 7.76-7.80 (m, 2H)。

(参考例 5 )

2—プロモ— 5—ェチルピリミジン（参考化合物 5)

三臭化リン 5 0. 0 g (1 8 5 mmo 1 ) に、 2—クロロー 5—ェチルピリミジン 1 0. 0 g (7 0. Ommo 1 ) 加え、 1 0 0でで 2時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液を放冷し、氷水を加えた。炭酸カリウムを用いて水層の p Hをアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物 1 3. 8 gを無色油状物として得た。（収率定量的）

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 187, 189 (M+ + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1_3> 5 pm) ： 1.29 (t, J=7.6Hz, 3H), 2.64(q, J=7.6Hz, 2H ), 8.42 (s, 2H)。 (参考例 6 )

2—プロモー 5— （プロモメチル）ピリジン（参考化合物 6— 1) の合成

2—ブロモ一 5—·メチルピリジン 1 2 g (70 mm o 1 ) の 1， 2—ジクロ口ェタン 1 00 m 1溶液に J —ブロモスクシンィミド 16 g (9 1 mm o 1 ) 、 2 ， 2ノーァゾビス（イソブチロニトリル） 0. 40 g (2. 4mmo 1 ) を加え、 8 5°Cで撹拌した。 1 5分後、 2， 2 ' -ァゾビス（イソプチロニトリル） 0. 4 0 g (2. 4mmo 1 ) を加えた。更に 1 5分後、 2, '2' -ァゾビス（イソブデロニトリル） 0. 40 g (2. 4mmo 1 ) を加えて 15分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加え、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1-9 : 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1 5 gを白色粉として得た。（収率 89%)

R f 値： 0.63 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , mZ z ) ： 250, 252, 254 (M ⁺ + 1 ) 。

'H— NMRスぺクトル（CDC1₃, 5ppm) ： 4.42 (s, 2H), 7.49 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.61 (d d, Jl=8.3Hz, J2=2.7Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.7Hz, 1H)。 5— ( 1 一アジドエチル) 一 2—ブロモピリミジン（参考化合物 6— 2) の合成

2—ブロモー 5—ェチルピリミジン（参考化合物 5) 1 3. 0 g (6 9. 5m mo l ) のジクロロェタン 1.0 Om 1溶液に、 W—ブロモスクシンイミド 1 4. 7 g ( 8 3. 4mmo 1 ) , 2 , 2 ' —ァゾビス（イソプチロニトリル） 0. 4 0 g ( 2. 4mmo 1 ) を加え、 8 5 °Cで 1 5分間加熱撹拌した。ついで 2， 2 ' —ァゾビス（イソブチロニトリル） 0. 4 0 g (2. mmo 1 ) を加え、 8 5°Cで 1 5分間加熱撐拌した。更に 2， 2 ' ーァゾビス（イソプチロニトリル） 0. 4 0 g (2. 4mmo 1 ) を加えて 8 5 で 3 0分間加熱撹拌した。

反一応終了後、反応溶液を室温まで放冷後、水を加えた。有機層を分離した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより 2—プロモー 5 - ( 1 一プロモェチル）ピリミジンの粗生成物 1 7. 6 gを褐色油状物として得た。（R f 値： 0.51 ( —へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 (VZV) ) ) 。

2—ブロモー 5— （ 1 一プロモェチル）ピリミジンの粗生成物 1 7. 6 gの N ， ΛΓ—ジメチルホルムアミド 1 5 O m 1溶液に、アジ化ナトリウム 6. 4 7 g ( 9 9. 6 mmo 1 ) を加え、 6 0 で 1 5分間加熱撹拌した。次いで、反応溶液にアジ化ナトリウムが溶けるまで少しずつ水を加え、 6 0 で 1時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液を室温まで放冷し、酢酸ェチル /飽和塩化アンモニゥム水溶液中に注加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ Ώ一へキサン：酢酸ェチル = 9 ：；!〜 7 ： 3 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 9. 3 5 gを橙色油状物として得た (収率 6 6 %) 。

R f 値： 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I , mZ z ) ： 228, 230 (M+ + 1 ) 。

' Η— NMRスペクトル（CDC1₃, 5 pm) ： 1.62 (d, J=6.8Hz, 3H), 4.71 (q, J=6.8Hz, 1H ), 8.54-8.55 (m, 2H)。 (参考例 7 )

2—プロ ¾一 5— (ジアン'メチル）ピリジン（参考化合物 7) の合成

2—プロモー 5— (プロモメチル）ピリジン（参考化合物 6— 1 ) 1 5. 0 g (6 0. 0 mmo 1 ) の ΛΓ， iV—ジメチルホルムアミド 1 5 0m l溶液にシアン化カリウム 7. 8 0 g ( 1 2 0 mmo 1 ) を加え、 6 0 で 1 5分間撹拌した。次いで、シアン化カリウムが完全に溶けるまで少しずつ水を加え、 6 0 で 1 5分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を酢酸ェチル /飽和塩化アンモニゥム水溶液に注加し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラタラフィー（溶出溶媒； ϋ—へキサン：酢酸ェチル - 9 ： 1 - 7 ： 3 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 9. 24 gを微黄色粉末として得た。（収率 6 1 % )

R f 値： 0.15 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/ z ) ： 197, 199 (M++ 1 ) 。

I Rスペクトル（KB r, cm— ¹ ) : 2253。

'H— NMRスペクトル（CDC1₃, 5 pm) ： 3.74(s, 2H), 7.52-7.61 (m, 2H), 8.34-8.36 (m, 1H)。

(参考例 8 )

2—プロモー 5一 ( 1 - t e r ί一ブトキシカルボニルアミノエチル) ピリミジン（参考化合物 8) の合成

2—プロモー 5— （1一アジドエチル）ピリミジン（参考化合物 6— 2) 6. 0 0 g (26. 3mmo 1 ) の混合溶媒（エタノール：水 = 9 ： 1 (V/V) 5 0 m 1溶液に、塩化アンモニゥム 4. 0 g (7 5mmo 1 ) 、亜鉛粉末 3. 0 g (46mmo 1 ) を加え、発泡に注意しつつ 80 °Cで 1時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この溶液をセライト濾過し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗狰後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、 5— (1—アミノエチル） — 2—ブロモピリミジンの粗生成物 6. 2 gを赤紫油状物として得た。

次に、この粗生成物の 1， 2—ジクロロェタン 1 0 Om 1溶液に、氷冷下二炭酸ジ ί e _r t—ブチル 6. 89 g (31. 6 mm o 1 ) を分割添加し、 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加え、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ώ一へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1 -7 : 3 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 1. 86 gを淡黄色粉末として得た（収率 23 %) 。

融点： 80-82

R f 値： 0· 69 —へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 302, 304 (M+ + 1 ) 。

'Η— NMRスペクトル (CDClj, 5ppm) ： 1.41 (s, 9H), 1.50 (d, J=7.1Hz, 3H), 4.68-4 .83 (m, 1H), 4.89-4.99 (m， 1H), 8.53 (s, 2H)„

(参考例 9 )

6—メトキシー 5—二トロイソキノリン（参考化合物 9— 1) の合成

6—メトキシイソキノリン（ジエイ. ビー. ヘンドリクソン等ジャーナル . ォブ · オーガニック '.ケミストリー 48卷、 3344頁、 1983年発行 [LB.He ndrickson et al. J. Org. Chem. , 48, 3344(1983)] 参照〉、 3. 0 g ( 19 mm o

1 の濃硫酸 30m l溶液に硝酸力リウム 2. 1 g (2 1 mm o 1 ) を 0 °Cで撹拌下分割添加し、 1. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を氷水に少しずつ注加し、水酸化ナトリウム水溶液を用いて pHを 1 1に調整した。生成した固体を濾取し、水で洗浄、乾燥することにより標記の化合物 3. 8 gを黄色粉末どして得た。（収率定量的）

R f値： 0.10 ( 一へキサン：酢酸ェチル- 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 205 (M ⁺ + 1 ) 。

一 NMRスぺクトル (CDC1₃, ό ριη) ： 4.10(s, 3Η)' 7.47 (d, J=9.3Hz, IH), 7.54-7 • 57 (m, IH), 8.15 (dd, Jl=9.3Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.60 (d, J=6.1Hz, IH), 9.23 (d, J=0.7Hz , 1H)。以下、' 参考化合物 9一 1の製造方法に準じて、参考化合物 9一 2を製造した。

1—クロロー 6—ヒドロキシー 5—ニトロイソキノリン（参考化合物 9― 2 ) 性状：黄色粉末。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 225 (M + + 1 ) 。

'Η— NMRスぺクトル（DMS0- d₆, δ ppm) ： 7.54-7.58 (m, 2H)， 8.32 (d, J=6.0Hz, IH) , 8.39 (d, J=9.5Hz, IH), 12.00(brs, 1H)。

(参考例 10 ) 6—ヒドロキシ— 5—ニトロイソキノリン 1臭化水素酸塩（参考化合物 1 0 一 1 ) の合

48 %臭化水素酸水溶液 20m lに 6—メトキシ— 5—二トロイソキノリン（参考化合物 9— 1) 3. 8 g ( 1 9mmo 1 ) を撹拌下室温で分割添加し、加熱還流条件で 1 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を冷却し、生成した固体を濾取した。濾取物を水洗し、乾燥するとにより標記の化合物 3. 4 gを黄色粉末として得た。（収率 9 5 % ) -

R f値： 0.34 (クロ口ホルム：メタノール- 5 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z) ： 191 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0 - d₆, δ ppm) ： 5.93(brs, IH), 7.43 (d, J=9.3Hz, IH), 7. 75-7.79 (m, IH), 8.28(dd, J 1=9.3Hz, J2=0.6Hz, IH), 8.46 (d, J=6.8Hz, IH), 9.39(s, IH)

5—ホルミル— 6—ヒドロキシイソキノリン 1臭化水素酸塩（参考化合物 1 0— 2) の合成

48 %臭化水素酸水溶液 30m 1にアルゴン気流下 5—ホルミル— 6—メトキシィソキノリン (参考化合物 1 5) 2. 9 g (1 6mmo 1 ) を撹拌下室温で分割添加し、加熱還流条件で 7. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣をメタノ一ルージェチルエーテルよ 9 S

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^勘 ί' ェ ^エ^ - ? 、つ ¾» : #圉 ^^ 凝: i?a i .S9ST0/l700ldf/X3d COSSCO/SOOZ OAV 考化合物 1 6— 2 ) 280 mg (1. 3 mm o 1 ) の塩化メチレン 3. 0m l溶液にアルゴン気流下 1. —0M'三臭化ホウ素塩化メチレン溶液 5. 0m l (5. 0 mmo 1 ) を撹拌下 O :で滴下し、室温で 14時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をメタノールに撹拌下 0 °Cでゆっくり注加、減圧濃縮することにより標記の化合物 34 Omgを茶色粉末として得た。（収率定量的）マススペクトル（C I， z ) : 186 (M++ 1) 。

スペクトル（DMS0-d₆, <5 pm) ： 2.86-2.90 (m, 3H), 6.09-6.12(m, IH), 7. 58(d, J = 9.0H½, IH), 8.17(d, J=9. OHz, IH), 8.48 (d, J = 6.6Hz, IH), 8.52 (d, J = 6.6Hz, IH) , 9.00-9.02 (m, IH), 9.27 (s， IH)。以下、参考化合物 1 0— 4の製造方法に準じて、参考化合物 10— 5〜 8を製造した。但し、参考化合物 10— 6では、取得固体を飽和重曹水にて中和後抽出しているため、脱塩されている。 6—ヒドロキシー 5— (メチルカルポニル）イソキノリン 1臭化水素酸塩（参考化合物 10— 5)

'I生状：茶色粉末。

マススペクトル（C I , mZz) : 188 (M⁺+ 1) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0— d₆， δ ppm) ： 2.67(s, 3H), 7.68 (d, J=9. OHz, IH), 8.14 (d, Jl=7.1Hz, IH), 8.49 (d, J=9. OHz, IH), 8.52 (d, J=7.1Hz, IH), 9.69 (s, 1H)„

1—クロロー 6—ヒドロキシイソキノリン（参考化合物 10— 6)

'I生状：黄色粉末。 '

R f 値： 0.20 (Ώ一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 180 (M + + 1 ) 。

Ή— NMRスペクトル（DMS0- d₆, δ ppm) ： 7.2,2 (d, 1=2.3Hz, IH), 7.33 (dd, J 1=9.3H z， J2=2.3Hz, IH), 7.66 (d, J=5.4Hz, IH), 8.05-8.20 (m, 2H), 10.73 (s, 1H)。

3—力ルポキシー 6—ヒドロキシイソキノリン 1臭化水素酸塩（参考化合物 1 0 - 7)

性状：黄色粉末。 .

マススペクトル（C I， mZz〉： 190 (M++ 1 ) 。

'HrNMRスペクトル (DMS0-d₆, <5 ppm) ： 7.56-7.60 (m, 2H), 8.45 (d, J=8.5Hz, IH) , 8.76 (s, IH), 9.52(s, IH), 11.73(brs, 1H)。 6—ヒドロキシ一 1— (メチルァミノ）イソキノリン 1臭化水素酸塩（参考化合物 1 0— 8)

性状：黄色粉末。

マススぺクトル（C I , m/z ) ： 175 (M + + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル (DMS0-d₆, <5 ppm) ： 3.10(d, J=4.9Hz, 3H), 7.07 (d, J=7.1Hz, IH), 7.17(d, J = 2.4Hz, IH), 7.23 (dd, J 1 = 9.2Hz, J2=2.4Hz, IH), 7.39 (d, J=7.1Hz, IH), 8 • 38 (d, J=9.2Hz, IH), 9.44-9.47 (m, IH), 11.01 (s, IH), 12.24(brs, 1H)。

6—ヒドロキシー 5— (メ卜キシカルボニルメチル) イソキノリン（参考化合物 1 0— 9) の合成

6—メトキシー 5— (メトキシカルポニルメチル）イソキノリン (参考化合物 2 9 - 1) 1 6mg (0. 06 9mmo 1 ) の 48 %臭化水素酸水溶液 2. 0 m 1溶液を加熱還流条件で 25時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣にメタノール一エーテル混合溶媒（ 1 ： 9 (V/V) ) を加え生成した固体を濾取し、メタノール 2. 0m 1、濃硫酸 Ϊ滴を加え 0 で 2時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物 6. 9mg.をベージュ色粉末として得た。（収率 46 %)

R f 値： 0.30 (酢酸ェチル）。

マスペクトル（C I， mZz) : 218 (M⁺+ 1) 。

'H— NMRスペクトル (CDC", 5 pm) ： 3.77 (s, 3H), 4.05(s, 2H) , 7.30 (d, J = 9.0Hz , IH), 7.69 (d, J=6.1Hz, IH), 7.86 (d, J=9.0Hz, IE), 8.51 (d, J=6.1Hz, IE), 9.12(s, IH) 。以下、参考化合物 1 0— 9の製造方法に準じて、参考化合物 1 0— 1 0を製造した。 6—ヒドロキシ一 5— (メトキシカルボ二ルェチルー 1一ィル) イソキノリン

(参考化合物 1 0— 1 0)

性状：黄色粉末

R f 値： 0.45 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 232 (M++ 1) 。

)H— NMRスペクトル (CDC1_3I (5 ppm) ： 1.63 (d, J=7.3Hz, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.58 (q , J=7.3Hz, IH), 7.26 (d, J=8.8Hz, IH), 7.70 (d, J=6.5Hz, IH), 7.83 (d, J=8.8Hz, IH), 8.4 8(d, J=6.5Hz, IH), 9.10(s, 1H)。

(参考例 1 1 )

6—ブロモ— 5—二トロイソキノリン（参考化合物 1 1) の合成

ォキシ臭化リン 7. 5 g (26mmo 1 ) にアルゴン気流下 6—ヒドロキシ— 5—二トロイソキノ.リン 1臭化水素酸塩（参考化合物 1 0— 1 ) 500 mg ( 2. 6mmo 1 ) を撹拌下室温で分割添加し、 1 50 °Cで 3時間撹拌した。

反_応終了後、反応溶液を冷却し、残渣を温水に少しずつ添加し、水酸化ナトリゥム水溶液を用いて PHを 1 1とした後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 540 mgを淡黄色粉末として得た。（収率 81 %)

融点： 122- 125で。

R f 値： 0.56 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， / z ) ： 253, 255 (M++ 1 ) 。

'Η— NMRスぺクトル（DMS0-d₆, δ ppm) ： 7.64(ddd, Jl=6.1Hz, J2=l.0Hz, J3=0.7H z, IH), 8.14(d, J=8.8Hz, IH), 8.40 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.74 (d, J=6.1Hz, IH) ， 9.56(d, J = l.0Hz, 1H)。

(参考例 12)

5 —ホルミル一 6— （トリフルォロメタンスルホニルォキシ）イソキノリン（参考ィヒ合物 1 2— 1) の合成

5 —ホルミル— 6—ヒドロキシイソキノリン 1臭化水素酸塩（参考化合物 1 0 — 2 ) 3. 5 g ( 1 4mmo 1 ) の.混合溶媒（塩化メチレン：トリエチルアミン = 1 ： 1 (V/V) ) —1 0 0 m 1溶液にアルゴン気流 TJV—フエニルビス（トリフルォロメタンスルホンイミド） 7. 3 g ( 2 O mmo 1 ) を撹拌下 0 で添加し、 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 4. 0 gを黄色粉末として得た。（収率 9 5 %)

R f 値： 0.38 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) : 306 (M++ 1 ) 。

】H— NMRスぺクトル（CDC1₃， 6 pm) ： 7.64 (d, J = 9.1Hz, 1H), 8.36 (dd, Jl = 9.1Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.2Hz, 1H), 9.00(ddd, Jl=6.2Hz, J2=l. OHz, J3=0.7Hz, 1H), 9 .37-9.38 (m, 1H), 10.75(s, 1H)。以下、参考化合物 1 2— 1の製造方法に準じて、参考化合物 1 2— 2〜 1 7を製造した。

5― ( 1 —メチルビニル) - 6 - (トリフルォロメタンスルホニルォキシ) ィソキノリン（参考化合物 1 2— 2)

性状：褐色油状物。

R f 値： 0.56 (n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) )

マススペクトル（C I , m/z ) ： 318 (M++ 1 ) 。

^JH— NMRスペクトル（CDC ， δρρηι) ： 2.16-2.17 (m, 3H), 5.18-5.19 (m, 1H), 5.7 1-5.73 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.82 (ddd, Jl=6.1Hz, J2=l. OHz, J3=0.7Hz, 1H), 8 • 01 (dd, Jl=8.9Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.63 (d, J=6.1Hz, 1H), 9.31 (d, J = l. OHz, 1H)„ 5 ーメチルカルポニ 6— （トリフルォロメタンスルホニルォキシ）イソキノリン（参考化合物 12— 3 )

性状：赤色油状物。

R f 値： 0.26 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 320 (M⁺+ 1 ) 。

'Η— NMRスぺクトル（CDC1₃, <5ppm) ： 2.74(s, 3H), 7.61 (d, J=9.1Hz, IH), 7.70 (d dd, J 1=6.1Hz, J2=l.2Hz, J3=0.7Hz, IH), 8.17(dd, Jl=9.1Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.67 (d, J = 6· 1Hz, IH), 9.36(d,〗 = 1.2Hz, 1H)。

6 — トリフルォロメタンスルホニルォキシー 2 Ji—イソキノリン一 1一オン（参考 Ϊヒ合物 12 - 4)

性状：白色粉末。

R f値： 0.45 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z) ： 294 (M++ 1 ) 。

Ή— NMRスペクトル（DMS0-d₆, <5 ppm) ： 6.66 (d, J=7.1Hz, IH), 7.31 (d, J=7.1Hz, IH), 7.54 (dd, J 1 = 8.8Hz, J2=2.4Hz, IH), 7.88 (d, J=2.4Hz, 1H)， 8.34 (d, J = 8.8Hz, IH), 1 1.50(brs, 1H)。 ' 5—ニトロ一 6—トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ一 2 H "—イソキノリン一 1一オン（参考化合物 12— 5)

性状 .· 黄色粉末。

R f値： 0.65 (酢酸ェチル）。

マススペクトル (C I , m/z) ： 339 (M + + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0 - d₆, δρρηι) ： 6.46 (d, J=7.3Hz, IH), 7.53 (dd, J 1=7.3H z, J2=6.1Hz, IH), 7.81 (d, J=8.9Hz, IH), 8.61(d, J=8.9Hz, IH), 11.85-12.10(m, 1H)。 Z 9 s)00 ·6 '(Ηΐ 's)62 ·8 '(HI 'ZHO ·6-ί 'Ρ)96 Ί '(HI 'm =ί 'Ρ)99 ·λ '(HI 'sjq)6t ·ί '(ΗΙ '

92

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°(Ηΐ 'ZHO ·6=ί 'P)6S ·8 '(ΗΖ ¾)06 "i-8S 'L '(Ηΐ '， ·Ζ=Ζί ' ·6-Ιί 'ΡΡ)99 •L ' (Μ 'siq) 90 'L ' (Ηΐ 9

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° ( T + + H) Si ： (z/ra ' I o) ^^ ^.

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( 9 - 2 T (#^ ># ) n (^ -^ ニ伞 ^:く α z: π 4 ) — 9— (/ <ίく^ 4 ^一） - I .S9ST0/l700Zdf/X3d COSSCO/SOOZ OAV 1H)。

1— (メチルァミノ）一 6— （トリフルォロメタンスルホニルォキシ）イソキノリン（参考化合物 1 2— 9)

'性状：無色油状物。

R f 値： 0.60 (酢酸ェチル：一へキサン = 4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z) ： 307 (M++ 1) 。

iH— NMRスペクトル（CDCI₃, δρριη) ： 3.18(d, J=4.2Hz, 3H), 5.20-5.40 (m, IH), 6 • 94 (d, J = 5.9Hz, IH), 7.33 (dd, J 1=9. OHz, J2=2.4Hz, IH), 7.5.7 (d, J = 2.4Hz, IH), 7.83 (d ， J=9. OHz, IH), 8.10(d, J=5.9Hz, IH)

5， 7—ジメトキシー 6— (トリフルォロメタンスルホニルォキシ) イソキノ Uン（参考化合物 1 2— 1 0)

'I生状：茶褐色油状物。

R f 値： 0· 49 (酢酸ェチル）。

マススペクトル (E I， m/z ) ： 337 (M + ) 。

— NMRスぺクトル（CDC1₃， δ ppm) ： 4.05 (s, 3H) , 4.08(s, 3Η), 7.16-7.17(m, IH )， 7.87 (ddd, Jl=5.9Hz, J2 = l. OHz, J3=0.7Hz, IH), 8.52 (d, J=5.9Hz, IH), 9.19 (d, J = l.0 Hz, 1H)。

5— (メトキシカルボニルメチル) — 6— (トリフルォロメタンスルホニルォキシ）ィソキノリン（参考化合物 1 2 - 1 1)

1生状：橙色粉末

R f 値： 0.55 (酢酸ェチル）。

マススぺクトル（C I , m/z ) ： 350 (M ⁺ + 1 ) 。

iH— NMRスペクトル (D S0-d_6l δ ppm) ： 3.63 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 7.76 (d, J=8.9 Hz, 1H)， 8.05 (dd, Jl=6.1Hz, J2=l. OHz, IH), 8.36 (d, J=8.9Hz, IH), 8.67(d, J = 6.1Hz, IH ), 9.47 (d, J = l. OHz, IH)。 -

5— （メトキシカルポ二ルェチルー 1一ィル）一 6— （トリフルォロメタンスルホニレオキシ）イソキノリン (参考化合物 1 2— 12)

性状：白色粉末

R f値： 0.60 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 364 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 1.71 (d, J=7.3Hz; 3H), 3.65(s, 3H), 4.54 (q , J=7.3Hz, 1H)， 7.57 (d, J=9. OHz, IH), 7.73(ddd, Jl=6. IHz, J2=l. OHz, J3=0.9Hz, IH), 8 .02 (dd, Jl = 9. OHz, J2=0.9Hz, IH), 8.62(d, J=6.1Hz, IH), 9.32 (d, J=l. OHz, 1H)。

E- 5 - ( 2—エトキシカルポ二ルビニル） — 6— (トリフルォロメタンスルホニル才キシ）イソキノリン (参考化合物 1 2— 1 3)

性状：淡黄色油状物。

R f値： 0.61 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I , m/z) ： 376 (M++ 1) 。

'Η— N.MRスぺクトル（CDC1₃， δ ριη) ： 1.39(t, J = 7.2Hz, 3H), 4.35 (q, J = 7.2Hz, 2H ), 6.54 (d, J = 16.4Hz, IH), 7.60 (d, J=9. OHz, IH), 7.95(ddd, Jl = 6.1Hz, J2=l.0Hz, J3=0. 7Hz, IH) , 8.03 (d, J = 16.4Hz, IH), 8.08-8.12 (m, IH) , 8.68 (d, J=6.1Hz, IH) , 9.34 (d, J =l .0Hz, IH)。

5 - (メトキシイミノメチル) - 6 - (トリフルォロメタンスルホニルォキシ ) イソキノリン（参考化合物 1 2— 14)

性状：白色粉末。

R f値： 0.45 (21—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。 S 9

(i ι - ζ τ n Λ ( ψ 二 ψ くロ乙 Π ) - 9 - ( — "[一く^ Πロ3) - 9 92

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°(ΗΙ 'ΖΗλ ·0=ί 'P)2C ·6 '(HI 'ZHS '9=ί 'Ρ)0Α ·8 '(ΗΙ 'ΖΗλ "0=Sf 'ζ ΗΑ Ό=Ζί ' '9=ΐί 'ΡΡΡ)99 ·8 '(ΗΪ 's)S9 ·8 '(ΗΙ 'ω) 11 ,8- AO ·8 '(Ηΐ 'ZH8 ·8 = ί 'Ρ) Α9 Ά '( ΗΖ 'ΖΗΐ "Α=ί 'b)0^ - '(HS 'ΖΗΙ Ά=ί '1) 'ΐ ： (mdd ρ '^εΐθαθ) ^4 ^ ^HKN-H!,

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°(HI 'ZHO ·Ι = ί 'P)ZS "6 '(Ht 'ΖΉ l "9=ί 'Ρ) -8 '(Ht 'm -0=Si 'ZHO =Ζί 'ZHl "9=Π 'PPP)99 '8 '(HI 's)Z9 '8 '(Ht Z I · 8-80 '8 '(Hi 'ZH8

° ( ΐ 9SS ： ( z/ui ' I 〇） 4 V ^ i. .S9ST0/l700Zdf/X3d COSSCO/SOOZ OAV 性状：黄色油状物。

R f値： 0.5— 0 ( Ώ—へキ^ン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 347 (M + + 1) 。

'Η— NMRスペクトル（CDC1₃, (5ppm) ： 2.07-2.21 (m, 4H), 3.40-3.54 (m, 4H), 7.40 (d， J=8.9Hz, IH), 7.80 (dd, Jl=8.9Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.85(ddd, Jl=5.9Hz, J2=0.7Hz, J

3=0.7Hz) , 8.57 (d, J=5.9Hz, IH) , 9.28 (d, J=0.7Hz, IH)。 (参考例 1 3 )

6—プロモー 5— (ヒドロキシスルホニル）ィソキノリン（参考化合物 1 3 ) の合成

6—ブロモイソキノリン（ダブリュー. グラーン等ジャーナル · ォブ ' ケミカル · ソサエティ · パーキン · 卜ランスアクションズ 2卷、 437頁、 1 9 9 8 年発行 [W. Gralm et al. J. Chem. Soc. Parkin Trans., 2, 437 (1998)] 参照） 300 mg (1. 4mmo 1 ) を 30%SO₃硫酸 2. 0 m 1に 0 で撹拌下分割添加し、室温で 2 3時間撹拌した。次いで、 30 %30₃硫酸0. 5m lを追加し、 2時間撹拌した。さらに 30%SO₃硫酸 1. Om lを追加し、 7. 5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を氷水にゆっくり注加、水酸化ナトリウム水溶液を用いて p Hを 4に調整した後、生成した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニァ水 =4 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 330 mgを白色粉末として得た。（収率 80 % )

融点： 3Q0°C以上。 R f 値： 0.05 (クロ口ホルム：メタノール = 5 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , / z ) ： 288, 290 (M++ 1) 。 '

'Η— NMRスぺクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 8.14(d, J=8.8Hz, IH), 8.25 (dd, Jl=8.8H z, J2=0.7Hz, IH), 8.67 (dd, Jl=6.9Hz, J2=0.7Hz, IH), 9.60 (d, J=6.9Hz， IH), 9.76(s, IH )。

(参考例 1 4 )

5 一ブロモ— 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 14) の合成

6 —メトキシイソキノリン 6. 46 g (40. 6 mm o 1 ) の塩化メチレン 1 5 0 m l溶液に、アルゴン気流下室温で塩化アルミニウム 1 2 g ( 9 0 mm o 1 ) をカロえ、 3 0分間撹拌した。次いで 0 :で臭素 2. 5m l ( 4 9 mm o 1 ) を加え、 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水に注加し、炭酸ナトリウムで中和した。溶液をセライト滤過し、クロ口ホルムで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/ V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた個体を濾取、 n—へキサンで洗浄することにより標記の化合物 6. 34 を薄黄色粉末として得た。 (収率 6 6 %)

R f 値： 0.16 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（E I， m/z) ： 237, 239 (M ⁺ ) 。

Ή— NMRスペクトル (CDC1₃₎ δρρπι) ： .08 (s, 3H), 7.38 (d, J=9.0Hz, IH), 7.95 (d dd, Jl=6.1Hz, J2=0.7Hz, J3=0.7Hz, IH), 7.97(dd, Jl=9.0Hz, J2=0.7Hz.1H)， 8.56 (d, J=

6 6.1Hz, IH), 9.13(d, J=0.7Hz, 1H)。

(参考例 1 5 )

5—ホフレミルー 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 1 5) の合成

6—メ卜キシイソキノリン 1 0 g (6 3 mmo 1 ) の塩化メチレン 300 m l 溶液にアレゴン気流下塩化アルミニウム 2 5 g ( 1 9 Ommo 1 ) を撹拌下室温で分割添カロし、 3 0分間撹拌した。次いで反応液を一 40 に冷却後、ジクロロメチルメチルエーテル 1 7m 1 ( 19 Ommo 1 ) を滴下し、 1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に氷水を少しずつ注加、炭酸ナトリウムを用いて pHを 1 1に調整し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) 〜酢酸ェチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の ίヒ合物 1 0 gを薄黄色粉末として得た。（収率 85%)

R f値'： 0.37 (酢酸ェチル）。 '

マススぺクトル (C I， m/z ) ： 188 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 4.12 (s, 3H) , 7.41 (d, J=9.1Hz, IH) , 8.19 (d d， Jl=9.1Hz, J2=0.7Hz, IH), 8.59 (d, J=6.1Hz, IH), 9.02(ddd, Jl=6.1Hz, J2=0.7Hz, J3= 0.7Hz, IH) , 9.14 (d, J=0.7Hz, IH) , 10.84 (s, IH)。

(参考例 1 6 )

5— （ 1 —ヒドロキシェチル）一 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 1 6 ― 1 ) の合成

5一ホスレミルー 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 1 5 ) 1 3 g (7 0m mo 1 ) のジメトキシェタン 50 Om 1溶液にアルゴン気流下 3. 0M臭化メチルマグネシウムジェチルェ一テル溶液 36 m 1 ( 1 1 Ommo 1 ) を撹拌下 0 °Cで滴下し、 1. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液をゆつくり注加した後、酢酸ェチレで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物 14 gを黄褐色粉末として得た。（収率 99 %)

R f値： 0. 35 (酢酸ェチル）。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 204 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスぺクトル（CDC1₃, δ ρι) ： 1.65 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.46-3.54 (m, IH), 4 .06 (s, 3H), 5.62-5.74 (m, IH), 7.38 (d, J=9.3Hz, IH), 7.94-7.96 (m, IH), 7.95 (d, J=6.3 Hz, IH) , 8.46 (d, J=6.3Hz, IH) , 9.14 (d, J=0.7Hz, IH)„

5—. （1 —ヒドロキシ一 1—メチルェチル）一 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 1 6— 2)

参考化合物 1 6— 1の製造方法に準じて、標記の化合物を得た。但し、反応溶媒としてテトラヒドロフランを用いた。

性状：淡黄色粉末。

R f値： 0.47 (酢酸ェチル）。マススペクトル（C I , m/ z ) ： 218 (M++ 1 ) 。

'Η— NMRスぺクトル "(CDC1₃, δ ρηι) ： 1.88 (s, 6H), 3.'49(brs, IH), 4.00 (s, 3H), 7 .35 (d, J=9. OHz, IH) , 7.88 (d, J=9. OHz, IH) , 8.37-8.39 (m, IH) , 8.59 (d, J=6.3Hz, IH) , 9 .09(d, J=0.7Hz, 1H)。

(参考例 17 )

6 —メトキシ一 5— （メチルカルボニル）ィソキノリン（参考化合物 1 7 ) の

5— （ 1—ヒドロキシェチル）一 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 1 6 一 1 ) 1 4 g ( 6 9mmo 1 ) の混合溶媒（水：アセトン = 1 ： 1 (V/V) ) 3 0 0 m 1溶液に撹拌下 0°Cでジヨーンズ（Jones)試薬を溶液に赤色が残るまで滴下し、 1 4時間撹拌した。次いで反応溶液に撹拌下イソプロパノールを溶液の赤色が、消失するまで滴下し、 3 0分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮してアセトンを留去、炭酸ナトリウムを用いて ρΗ·を 1 1に調整し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 1 2 gを淡黄色粉末として得た。（収率 8 7 %)

融点： 113- 115で。

R f 値： 0.45 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 202 (M + + 1 ) 。

'Η— NMRスペクトル（CDC1₃, δρριη) ： 2.65(s, 3H), 4.04(s, 3H), 7.39 (d, J=9. OHz , IH), 7.66(ddd, Jl = 6.1Hz, J2=l. OHz, J3=0.7Hz, IH), 8.05 (dd, Jl=9. OHz, J2=0.7Hz, IH ), 8.47 (d, J=6. 1Hz, IH),— 9.16(d, J=l. OHz, 1H)。

(参考例 18 )

6—ヒドロキシー 2 if—イソキノリン一 1 一オン（参考化合物 1 8— 1 ) の合

1—クロ口一 6—ヒドロキシイソキノリン（参考化合物 1 0— 6 ) 7 2 mg ( 0. 4 0 mm o 1 ) の酢酸 2. 0 m 1.溶液に酢酸アンモニゥム 3 1 0 m g (4. Ommo l ) を加え、 l O Otで 3. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水 1. 0 m l を加え、生成した沈殿物を濾取することにより、標記の化合物 6 6 mgを白色粉末として得た。（収率定量的）

R f 値： 0.13 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトノレ (C I , m/ z ) ： 162 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル (DMS0 - d₆, δ ppm) ： 6.36 (d， J=7.1Hz, IH) , 6.86 (d, 1=2.4Hz, IH), 6.90 (dd, J 1=8.8Hz, J2=2.4Hz, IH), 7.05 (dd, Jl=7.1Hz, J2=5.6Hz, IH), 8.01 (d, J= 8.8Hz, IH), 9.9O-10.60 (m, IH), 10.75-11.00 (m, 1H)。以下、参考 ί匕合物 1 8— 1の製造方法に準じて、参考化合物 1 8— 2を製造した。

6—ヒドロキシ一 5 —二トロー 2 Η—イソキノリン一 1 一オン（参考化合物

8 - 2)

7 性状：黄色粉末。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 207 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル (DMS0-d_6l δ ppm) ： 6.16(d, J=7.3Hz, IH), 7.12(d, J=9. OHz, IH), 7.28 (dd, Jl=7.3Hz, J2=3.5Hz, IH), 8.21 (d, J=9. OHz, IH), 11.35-11.50 (m, IH), 11 .96(brs, 1H)。

(参考例 1 9 )

6—ヒドロキシー 1 一（4—メトキシベンジルァミノ）ィソキノリン（参考化合物 1 9 一 1 ) の合成

1ークロロ一 6—ヒドロキシイソキノリン（参考化合物 1 0— 6) 7 2mg ( 0. 0 mm o 1 ) に 4ーメトキシベンジルアミン 0. 5 5 g (4. 0 mm o 1 ) 、濃塩酸 0. 0 5 0m l を加え 1 O :で 4時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水に注加し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；クロ口ホルム： '酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 6 7mgを黄土色粉末として得た。（収率 6 1 %)

R :Hit: O.20 ( Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/ z ) ： 281 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δρρπι) ： 3.70 (s, 3H) , 4.62 (d, J=5.6Hz, 2H) , 6.68 (d, 1=5.9Hz， IH), 6.84 (d, J = 8.8Hz, 2H) , 6.89 (d， J = 2.4Hz, 1H)， 6.96 (dd, Jl=9. OHz, J2= 2.4Hz, IH) , 7.27 (d， J = 8.8Hz, 2H) , 7.60-7.70 (m, 2H) , 8.12 (d, J=9. OHz, IH) , 9.97 (s, IH

)o

2 1ーメチ''ルァミノ— 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 19— 2) の合成

1一クロ口一 6—メトキシイソキノリン（アール. エー. ロビンソン等ジャーナル · ォブ · アメリカン · ケミカル · ソサエティ 69卷、 1 939頁、 1 947 年発行 [R.A. Robinson et al. J. Am. Chem. Soc. , 69, 1939 (1947)] 参照） 50mg (0. 26mmo 1 ) に、 iV—メチルホルムアミド 5. 0 m 1、水酸化力リゥム 0. 14 g (2. 6mmo 1 ) を加え、 1 50 で 30分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 1 0 Om.lに注加し酢酸ェチル 100m 1で 2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 1 9 : 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物を微黄色油状物として得た。

R f値： 0.20 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトゾレ (C I , m/z ) ： 189 (M + + 1) 。

(参考例 20 )

1一アミノー 6—ヒドロキシイソキノリン 1 トリフルォロ酢酸塩（参考化合物 20 ) の合成

6—ヒドロキシ— 1— (4—メトキシベンジルアミノ）イソキノリン（参考化合物 1 9— 1) 1. 1 g (3. 9 mmo 1 ) にトリフルォロ酢酸 30 m 1を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。

反応終了 ί¾、反応溶 «を圧濃縮した。残渣に酢酸ェチル 5. 0 m l を加え、生成した沈殿物を濾取することにより、標記の化合物 0. 9 3 gを黄色粉末として得た。（収率 8 6 %)

R f 値： 0.05 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/VZV) )

マススペクトル (C I , m/z ) ： 161 (M + + 1 ) 。

'Η—匪 Rスぺクトル (DMS0-d₆, δρρηι) ： 7.06 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.22(dd, Jl = 9.2Hz, J 2 = 2.4Hz, 1H), 7.5 (d, J = 7.0Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.2Hz, 1H), 8 • 70(brs, 2H), 11.13(brs, 1H), 12.65(brs, 1H)„

(参考例 2 1 )

2—ホルミルアミノー 2— ( 3—メトキシベンジル) マロン酸ジェチルエステル（参考化合物 2 1 ) の合成

水素化ナ卜リウム（鉱物油 6 2. 6 %分散物） 5. 9 6 g ( 1 5 5 mm o 1 ) (ON, Λ—ジメチルホルムアミド 2 0 0 m l溶液に、アルゴン気流下、 0 °Cで撹拌しながら 2 —ホルミルアミノマロン酸ジェチルエステル 3 0. 0 g ( 1 4 8 m mo 1 ) ( N， V—ジメチルホルムアミド 5 0 m 1溶液を滴下した。滴下終了後、氷浴をはずし徐々に室温まで昇温した。次いで 3—メトキシベンルク口ライド 2 5. 5 g ( 1 6 3 mm o I ) の N, AT—ジメチルホルムアミド 5 0 m 1溶液を滴下し、室温で 2 5分間撹拌後、 6 0 で 3時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を氷水 7 0 0 m l に注加し、酢酸ェチル 1 2 0 0 m 1で抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗結晶を混合溶媒（酢酸ェチル： —へキサン = 1 9 : 1 (V/V) ) 200m lで洗浄することにより標記の化合物 4— 3. 0 gを白—色粉末として得た。（収率 90%)

R f値： 0- 49 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 324 (M++ 1 ) 。

'Η— Nly [： Rスぺクトル (CDC , δ ppm) ： 1.30(t, J = 7.1Hz, 6H), 3.64(s, 2H), 3.76 (s , 3H) , 4.28 (q, J = 7.1Hz, 2H) , 4.29 (q, J=7.1Hz, 2H) , 6.58-6.64 (m, 2H) , 6.70-6.75 (m, IH ), 6.76-6.80 (m, IH), 7.15-7.20 (m, IH), 8.19(d， J = l.2Hz, IH)。

(参考例 2 2)

6—メ卜キシ一 4 ίί—イソキノリン一 3, 3—ジカルポン酸ジェチルエステル (参考化合物 22 ) の合成

2ーホノレミルアミノ一 2— (3—メトキシベンジル）マロン酸ジェチルエステル（参考 ίヒ合物 2 1) 42. 6 g (1 32mmo 1 ) にポリリン酸 400 gを加え、 130 °Cで 30分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水 800 m 1に注加し、炭酸カリウムで中和後、酢酸ェチル .1 1 0 Om lで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲレカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； Λ—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 34. 0 gを黄色油状物として得た。（収率 85%)

R f値： 0.24 —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I ' m/z ) ： 306 (M++ 1 ) 。

'Η— NMRスペクトル (CDC1₃, 5ppm) ： 1.25 (t, J = 7.1Hz, 6H), 3.37(s, 2H), 3.84(s , 3H), 4.22 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.1Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.3Hz, IH), 6.80 (dd, Jl= W

8.3Hz,〗2=2.3Hz, IH), 7.30 (d, J=8.3Hz, IH), 8.43 (s, IH)。

(参考例 23 )

3—力ルポキシ一 6—メトキシー 3, 4ージヒドロイソキノリン（参考化合物 23) の合成

6—メトキシ一 4 if—イソキノリン一 3， 3—ジカルポン酸ジェチルエステル (参考化合物 2 2) 6. 40 g (2 1. 0 mm o 1 ) のェ夕ノール 1 30 m 1溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 30m 1を加え、室温で 1. 5時間撹拌した反応終了後、反応溶液に 1 N塩酸 1 6 Om 1を加えて酸性化し、混合溶媒（クロロホルム：メタノール =3 : 1 (V/V) ) 1 200m lで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物 1. 13 gを黄色粉末として得た。（収率 2 6 %)

マススペクトル（C I， m/z) ： 206 (M++ 1) 。

)H— NMRスペクトル (DMS0-d₆, <5 ppm) ： 3.40-3.46 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 5.05(t, J = 6.9Hz, IH), 7.12(dd, Jl = 8.5Hz, J2=2.4Hz, IH), 7.18 (d, J=2.4Hz, IH), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, IH), 9.17(s, IH), 13.65(brs, 1H)。

(参考例 24 )

3—エトキシカルポ二ルー 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 24) の合成

3—カレポキシー 6—メトキシ一 3， 4ージヒドロイソキノリン（参考化合物 2 3) 1. 1 3 g ( 5. 5 Ommo 1 ) のエタノール 1 0 0 m 1溶液に濃硫酸 1 m l を加え、加熱還流条件で 6時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣に水 1 0 0m l を加え、酢酸ェチル 40 0m lで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗結晶 8 9 1 mgにトルエン 3 0 m 1 を加え、次いで 2， 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー 1 , 4一べンゾキノン 8 7 2 mg (3. 8 4mmo 1 ) を添加し、アルゴン気流下、室温で 2 0分間撹拌した。

反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 Om 1 に注加し、トルェン 1 5 0 m 1 で抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 12—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 2 3 lmgを橙色粉末として得た。（収率 1 8 %)

R f 値： 0.41 (Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z) ： 232 (M++ 1 ) 。

'Η— NMRスぺクトル (CDC1₃, 5 pm) ： 1.49(t, J=7.1Hz, 3H), 3.98(s, 3H), 4.53 (q , J=7.1Hz, 2H)， 7.21 (d, J = 2.4Hz, IH), 7.36 (dd, Jl = 8.9Hz, J2 = 2.4Hz, IH), 7.94 (d, J=8. 9Hz, IH), 8.50 (s, IH), 9.20 (s， 1H)。

(参考例 2 5 )

3— { t r tーブ卜キシカルポニルァミノ）一 6—ヒドロキシィソキノリン (化合物 2 5) の合成

3—力ルポキシー 6—ヒドロキシイソキノリン 1臭化水素酸塩（参考化合物 1 0— 7) 27 0 mg (1. 00 mm o 1 ) の t e r t—ブタノ—ル 8 m 1溶液にトリエチルァミン 230mg (2. 27 mmo 1 ) の t e r ίーブタノール 1 m 1溶液及ぴアジ化ジフエニルホスホリル 420 mg ( 1. 53 mmo 1 ) の ί e r ί:ーブタノ一ル 1 m 1溶液を加え、アルゴン気流下、加熱還流条件で 2. 5 時間撹拌した。

反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に水 20m 1を加え、酢酸ェチル 50m 1で抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒； —へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗結晶を混合溶媒（酢酸工チル： ·π—へキサン = 9 ： 1 (V/V) ) 1 0m lで洗浄することにより標記の f匕合物を白色粉末として得た。

R f値： 0.61 (Ώ —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) )

(参考例 26)

5—ァミノ— 6—プロモイソキノリン（参考化合物 26) の合成

6—ブロモ— 5—二トロイソキノリン（参考化合物 1 1) l O Omg (0. 0 40 mmo 1 ) の酢酸 2 m 1溶液に、亜鉛粉末 1 0 m g (0. 1 5 mm o 1 ) を撹拌下分割添加し、 3時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水、クロ口ホルムを加え、炭酸ナトリウムで中和した後クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗诤し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた ¾渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 12—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 6 lmgを微黄色粉末として得た。（収率 69 %)

R f値： 0.17 (ϋ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I， m/z ) ： 223, 225 (M++ 1 ) 。

'Η— NMRスぺクトル（CDC1₃, 5 pm) ： 4.70(brs, 2H), 7.28 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.7 Hz, 1H), 7.56(ddd, Jl = 6.1Hz, J2 = l.0Hz, J3=0.7Hz, 1H), 7.62 (d, J-8.8Hz, 1H), 8.54 (d, J=6.1Hz, 1H), 9. 16(d, J = l.0Hz, 1H)„

(参考例 2 7 )

6—プロモー 5 - (ジメチルァミノ）イソキノリン（参考化合物 27) の合成

5—ァミノ一 6—ブロモイソキノリン (参考化合物 26) 22 1 mg (0. 9 9mmo 1 ) の JV， ΛΓ—ジメチルホルムアミド 5 m 1溶液にアルゴン気流下撹拌しながら水素 ί匕ナトリウム（鉱物油 60 %分散物） 140mg (3. 5 mm o 1 ) を 0でで添加した。次いでヨウ化メチル 0. 1 90m l (2. 05 mm o 1 ) を滴下し、 20時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； Ώ一へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 74mgを淡黄色油状物として得た。（収率 30 %)

9 R f値： 0.49 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺトレ（C I m/ z ) ： 251, 253 (M + + 1 ) '。'

'H— NMRスペクトル（CDC1₃，（5ppm) ： 3.03 (s, 6H), 7.61 (dd, Jl=8.8Hz, J2=0.7Hz , IH), 7.68 (d, J=8.8Hz, IH), 8.02(ddd, Jl=5.9Hz, J2=l. OHz, J3=0.7Hz, IH), 8.56 (d, J= 5.9Hz, IH), 9.19 (d, J = l. OHz, 1H)„

(参考例 28 )

5一 (2—メタンスルフィニルー 2—メチルスルファ二ルビニル) 一 6—メトキシィソキノリン（参考化合物 28— 1) の合成

5—ホルミリレー 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 1 5 ) 1. 7 g ( 9. 1 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン 1 Om l溶液に、 40 %ベンジルトリメチルアンモニゥムヒドロキシドメタノール溶液 2. 0m l , メチルスルフィニルメチルスルフイド 2. Om l ( 20 mmo 1 ) を加え、 6 5°Cで 4. 5時間加熱撹拌した。次いで、 40 %ベンジルトリメチルアンモニゥムヒドロキシド /メタノール溶液 1. 0 m 1、メチルスルフィ二ルメチルスルフィド 1. 0m l (1 0m mo 1 ) を加え、 6 5 で1. 0時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトダラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：メタノール = 1 9 ： 1 (VZV) に付し、 R f 値 0. 2 (酢酸ェチル）の画分を減圧濃縮することにより標記の化合物の異性体 1 1. 5 g (収率 58 %) を白色粉末として、 R iO. 1 (酢酸ェチル）の画分を減圧濃縮することにより標記の化合物の異性体 2 0. 1 2 g (収率 4. 6 %) を白色粉末として得た。

(異性体 1 ) "

R f 値： 0.20 (酢酸ェチル）。

マススぺクトル（C I ， m/z ) ： 294 (M++ 1 ) 。

iH— NMRスぺクトレ (CDC1₃, δρριη) ： 2.05 (s, 3H), 2, 93 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.4 1 (d, J=9.2Hz, 1H)， 7.52 (dd, Jl = 6.1Hz, J2=0.9Hz, IH), 7.87 (s, IH), 8.03 (d, J=9.2Hz, 1 H), 8.47 (d, J=6.1Hz, 1H)， 9.17(d, J=0.9Hz, 1H)。

(異性体 2)

R f 値： 0.10 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I ， / z ) ： 294 (M + + 1 ) 。

— NMRスぺクトレ (CDC1₃, δ ppm) ： 2.62 (s, 3H), 2, 67(s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.8 6(s, IH), 7.37 (d, J=9. OHz, 1H)， 7.51-7.59 (m, 1H)， 8.01(d, J = 9. OHz, IH), 8.49 (d, J = 5. 9Hz, IH), 9.17(s, 1H)。 5 ― ( 2—メタンスリレフィ二ルー 1ーメチル一 2—メチルスルファ二ルビニル ) — 6—メトキシイソキノリン (参考化合物 2 8— 2) の合成

メチルスルフィ二 jレメチルスルフィド 1 2 0 m g ( 1. O mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 3. O m l溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら 1. 6 M Ώ—プチルリチウム —へキサン溶液 1. O m l ( 1. 6 mm o 1 ) を— 1 8 °Cで滴下し、その後一 7 8 に冷却して 2 0分間撹拌した。次いで、 6—メトキシ— 5 一（メチルカルポニル）イソキノリン (参考化合物 1 7 ) 2 0 0 mg ( 1. 0 m mo 1 ) のテトラヒドロフラン 2. Om l溶液を一 7 8 °Cで添加し、 4 0分間撹拌

8 した。次いで、無水酢酸 1 0 0 mg ( 1. 0 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン 1. 0 m 1溶液を— 7 8で加え、： ^時間かけて室温まで昇瘟させ、 4時間室温で撹拌した。

反応終了後、反応溶液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1 (V/ V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 9 6m gを白色泡状物として得た。（収率 3 1 %)

R f 値： 0· 25 (酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1' (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， mZz) : 308 (M++ 1) 。

'Η— NMRスぺクトル. (CDC", (5ppm) ： 2.33 (s， 3H), 2, 49 (s, 3H), 2.59 (s， 3H), 4.0 2(s, 3H), 7.09 (d, J = 6.0Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.98-8.05 (m, 1H), 8.42 (d, J=6. 0Hz, 1H), 9.18(s, 1H)„

(参考例 2 9 )

6—メ卜キシー 5— (メトキシカルポニルメチル) イソキノリン (参考化合物 2 9 - 1) の合成

5― (2—メタンスルフィ二ルー 2ーメチルスルファ二ルビニル) — 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 2 8— 1 ) の異性体 1 1. 4 g (4. 8 mmo 1 ) のメタノール 3 Om 1溶液に、塩化水素 /メタノール溶液 6 2 g (塩化水素 2 0 g (5 5 Ommo 1 ) 含有）を加え、室温で 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を酢酸ェチル 1 0 0m l /飽和重曹水 5 0m l に注ぎ、炭酸カリウムを加え水層の P Hを 8に調整し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて ¾成した固体を濾取し、ジィソフ。口ピルエーテルで洗浄することにより標記の化合物 7 6 Omgを白色粉末として得た。（収率 6 8 ) R f 値： 0.55 (酢酸ェチル）。

マススペクトル (C I , mノ z ) ： 232 (M++ 1) 。

'Η— NMRスぺクトル（CDC1₃, δρρπι) ： 3.69(s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.08(s, 2H), 7.3 9(d, J = 9.0Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.0Hz, 1H), 8.47 (d, J=6.1Hz, 1H), 9.1 5(d, J=0.7Hz, 1H)。

6—メトキシ一 5— (メ卜キシカルポニルェチル一 1 —ィル）イソキノリン ( 参考化合物 2 9— 2) の合成

反応温度を 6 0°Cとした他は参考化合物 2 9— 1の製造方法に準じて標記の化合物を得た。

性状：白色粉末

R f 値： 0.50 (酢酸ェチル）。 '

マススペクトル（C I , mZz) ： 246 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1₃, δρριη) ： 1.53(d, J=7.1Hz, 3H), 3.64 (s， 3H), 3.98(s , 3H), 4.47 (q, J=7.1Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.62 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9. 0Hz, 1H) , 8.46 (d, J=6.3Hz, 1H) , 9.16 (s, 1H)。

(参考例 3 0 )

E- 5 - ( 2—エトキシカルポ二ルビニル）一 6—ヒドロキシイソキノリン（参考化合物 3 0) の合成

5—ホルミル— 6—ヒドロキシイソキノリン 1臭化水素酸塩（参考化合物 1 0 - 2) 1. 00 g ( 3. 94mmo 1 ) のトルエン 25m l溶液に、アルゴン気流下トリフエニルホスホラ二リデン酢酸ェチル 1. 6 5 g (4. 74mmo 1 ) 、トリェチルァミン 1. 00m l (7. 1 7mmo 1 ) を撹拌下 0でで順次添加し、加熱還流条件で 3時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗净、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 808mgを黄色粉末として得た。（収率 8 4 %)

R f値： 0.28 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 244 (M++ 1 ) 。

(参考例 3 1) "

6—ヒドロキシ _ 5— （メトキシィミノメチル）イソキノリン（参考化合物 3 1一 1 ) の合成

5—ホルミル— 6 -ヒドロキシイソキノリン 1臭化水素酸塩（参考化合物 1 0— 2) 200 m g (0. 78 7 mmo 1 ) 、 O—メチルヒドロキシルアミン塩酸塩 20 Omg (2. 3 9 mmo 1 ) のエタノール 5m 1溶液にアルゴン気流下撹拌しながらトリェチルァミン 0. 6 0 0 m l (4. 3 1 mm o 1 ) を 0 °Cで添加し、室温 1 6時間撹持'した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 1 2 8m gを薄黄色粉末として得た。（収率 8 1 %)

R f 値： 0.50 (酢酸ェチレ）。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 203 (M + + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（CDC1₃, δρρηι) ： 4.07(s, 3H), 7.31 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.69-7 .72 (m, 1H), 7.90 (dd, Jl=8. 9Hz, J2=0.7Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.2Hz, 1H), 8.97(s, 1H), 9.1 0(d, J=0.7Hz, 1H), 11.24(s， 1H)。以下、参考化合物 3 1 - 1の製造方法に準じて、参考化合物 3 1 — 2 ~ 3を製造した。

5— （エトキシイミノメチル）一 6—ヒドロキシイソキノリン（参考化合物 3 1 — 2.) '

性状：黄色粉末。

融点： 121- 123 。

R f 値： 0.30 (22—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) : 2Π (Μ ⁺ + 1) 。

'H— NMRスぺクトル（CDC1₃, δ ρπι) ： 1. 0(t, 1=7.1Hz, 3H), 4.31 (q, J=7.1Hz, 2H 98 η^ (^ Π 4 I ∞ 0 0 Τべェ i つ £|?^¾逖¾ ^ ¾丄¾ ¾

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反応終了後、反応溶液を氷水に注加し、分液した。有機層は水で抽出し、水層を合わせて濃アンモニア水で中和した。析出した固体を濾取、水洗することにより標記の化合物 6. 5 gを緑色粉末として得た。（収率 5 8 %)

融点： 146- 149°C。

R f 値： 0.23 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（E I， ./ z ) ： 205 (M + ) 。

!H— NMRスペクトル（DMS0- d₆, δρρπι) ： 3.87 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H), 7.31 (s, IH), 7 .66 (d, J=5.6Hz, IH), 8.28 (d， J=5.6Hz, Hi), 9.03(s, IH), 9.75(brs, 1H)。

(参考例 3 3 )

6—メトキシー 5— (ピロリジン一 1一ィル) イソキノリン（参考化合物 3 3 ) の合成

5—ブロモー 6—メトキシイソキノリン（参考化合物 1 4) 24 Omg ( 1. 0 1 mm o 1 ) 、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ 0 ) 9 2m g (0. 1 0 mm o 1 ) 、ナトリウム i e r t—ブトキシド 1 4 0mg ( 1. 4 6 mm o 1 ) 、 r a c - B I NAP 1 9 0mg (0. 3 1 mm o 1 ) のトルェン 5m 1溶液に、ピロリジン 0. 2 0m l (2. 4 mm o 1 ) を加え、 8 Ot:で 8. 5時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた ¾渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 72 —へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 206mgを橙色粉末として得た。（収率 89 %) R f値： 0.25 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z) ： 229 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1₃, δρριη) ： 1.97-2.08 (m, 4H), 3.20-3.35 (m, 4H), 3.98 (s, 3H), 7.35 (d, J=9. OHz, 1H)， 7.79(dd, Jl=9. OHz, J2=0.9Hz, IH), 8.05(ddd, Jl=6. OHz , J2=l. OHz, J3=0.9Hz, IH), 8.42 (d, J=6. OHz, IH), 9.10 (d, X=l. OHz, 1H)。

(実施例 1 )

6 - [4一 ( 1 - ί e r tーブ卜キシカルボニルアミノ— 1ーメチルェチル) フエニル] イソキノリン（化合物 1 — 1) の合成

4― (1一 f e r i—ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル) - 1— (4, 4, 5， 5—テトラメチル [ 1， 3, 2] ジォキサポロラニル）ベンゼン (参考化合物 4— 1 ) 2. 1 g ( 5 . 8 mmo 1 ) と 6—ブロモイソキノリン 3 00 mg (1. 4 mmo 1 ) の混合物のジメトキシェタン 30 m 1溶液に、アルゴン気流下テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム 1 7 Omg (0. 1 5mmo l ) 、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 6. 0 m 1を室温で順次添加し、加熱還流条件で 1. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化 68

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R f 値： 0.15 (トルエン：酢酸ェチル =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル '（C I， m/z ) ： 461 (M⁺+ 1 ) 。

'Η— NMRスペクトル（CDC1₃, δρριη) ： 1.39(brs, 9H), 1.75-1.95 (m, 4H), 2.05-2. 40 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 4.02 (s， 2H), 4.91 (brs, IH), 7.30-7.40 (m, 2H) , 7.45-7.50 (m, 2 ― H), 7.56 (d, J=8.7Hz, IH), 7.69 (d, J=6.1Hz, IH), 7.95 (d, J =8.7Hz, IH), 8.60 (d, J = 6. IH z, IH), 9.28(s, 1H)。

6 - [4 - ( 1 - ί e r ί一ブトキシカルボ二ルー 1 —メチルェチル) フエ二ル] - 5 - ( 1ーメトキシカルボニルェチル) イソキノリン (化合物 1 — 1 8 ) 性状：無色油状物。

R f 値： 0.30 (Λ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (VZV) ) 。

マススペクトル（C I , m/z ) ： 449 (M + + 1 ) 。

'Η— NMRスぺクトル（CDC1₃， δ ριη) ： 1.40 (brs, 9H), 1.56 (d, J=7.1Hz, 3H), 1.69 (s, 6H), 3.61 (s, 3H) , 4.32 (q, J = 7.1Hz, IH), 5.01 (brs, IH), 7.35 (d, J = 8.3Hz, 2H) , 7.4 5-7.55 (m, 3H), 7.67 (dd, Jl=6.2Hz, J2=0.7Hz, IH), 7.90 (d, J=7.8Hz, IH), 8.52 (d, J=6. 2Hz, IH), 9.28(d， J=0.7Hz， 1H)。

E— 6— [4 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルボニルアミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— ( 2—エトキシカルボ二ルビニル）イソキノリン（化合物 1 - 1 9)

R f 値： 0.62 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 461 (M ⁺ + 1 ) 。 (z ζ - ι n Φ Λ {Λ(^^ ミェ) - s - [ にェ乙 gz

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6— [ 5— （ 1一 t e r ί—ブトキシカルポ二ルァノー 1ーメチルェチル）ピリジン— 2—ィル] 一 5—二トロイソキノリン（化合物 2— 1) の合成

6—ブロモ— 5—ニトロイソキノリン（参考化合物 1 1) 4 8 0mg ( 1. 9 0 mmo 1 ) ， 2—ブロモ— 5— （ 1一 i e r —ブ卜キシカルポニルアミノ一

1—メチルェチル）ピリジン（参考化合物 3— 4 ) 3 0 Omg ( 0. 9 5 2 mm o 1 ) 、ジクロロビストリフエニルホスフィンパラジウム 1 3 4mg (0. 1 9 1 mmo 1 ) 、銅粉末 240 m g (3. 7 8 mm o 1 ) のジメチルスルホキシド 5m 1溶液をアルゴン気流下、 1 0 0 で 2時間拌した。

反応終了後、反応溶液にクロ口ホルム、 1 0 %アンモニア水を順次加えた後、セライト濾過し、溶液をクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) 〜酢酸ェチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 1 3 2 mgを茶色油状物として得た。（収率 34 %) R f 値： 0.45 (酢酸ェチル）。

マススペクトル（C I， ιηΖζ ) ： 409 (M⁺+ 1 ) 。以下、化合物 2— 1の製造方法に準じて、化合物 2— 2を製造した。

6— [ 5— ( 1 - t e r f —ブトキシカルボニスレアミノェチル）ピリミジン一

2—ィル] — 5—二トロイソキノリン（化合物 2— 2)

性状：淡黄色粉末。

R ί値： 0.48 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2 (V/V) )

マススペクトル (C I , m/z ) ： 396 (M+ + 1) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1₃, <5ppm) : 1.43 (s, 9H) , 1.55-1.58 (m, 3Η) , 4.78-4.97 (m, 2Η), 7.67 (d, J=6.1Hz, IH), 8.23 (d, J=8.8Hz, IH), 8.53 (d, J=8.8Hz. IH), 8.73 (d, J = 6.1Hz, IH), 8.84 (s, 2H), 9.41 (s, 1H)。

(実施例 3 )

6 - [4 - ( 1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] イソキノリン . 2塩酸塩（化合物 3— 1 ) の合成

6 - [4一 ( 1 - t e r ί—ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル) フエニル] イソキノリン（化合物 1一 1 ) 5 2 0mg ( 1. 3 mm o 1 ) のメタノール 1 0 m 1溶液に 4N塩化水素/ 1 , 4—ジォキサン溶液 2. 0 m 1 を撹拌下 0 で滴下し、室温で 1 6時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：タノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣に 4 Ν塩化水素 /1， 4一ジォキサン溶液を添加し、減圧濃縮して得られた 00

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性状：黄色粉末。

融点： 230- 233 。

R f 値： 0.39 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %ァンモニァ水- 5 : 1 : 0.

0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 278 (M + + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0-d₆， Sppm) : 1.71 (s, 6H) , 7.63 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.67 (d, J=8.3Hz, IH), 7.76 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.3Hz, IH), 8.61 (d, J=7.1Hz, IH), 8 .74— 8.87(m， 4H), 9.75(s, 1H)。

6— [4一 ( 1—アミノー 1—メチルェチル) フエニル] — 5— (ヒドロキシスルホニル）イソキノリン 1塩酸塩（化合物 3— 4)

性状：緑色粉末。

R f 値： 0.12 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (F AB, m/z ) ： 343 (M++ 1) 。

!H— NMRスペクトル (DMS0-d_6> δ ppm) ： 1.69 (s, 6H) , 7.48-7.59 (m, 4Η), 7.67 (d, J=8.4Hz, IH), 8.39 (d, J=8.4Hz, IH), 8.52-8.65 (in, 3H), 8. 69(d, J=7.1Hz, IH), 9.43 (d, 1=1.1Hz, IH), 9.79 (s, 1H)₀

6 - [4 - ( 1ーァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— (ヒドロキシイミノメチル）イソキノリン 2塩酸塩（化合物 3— 5 )

異性体 1 /異性体 2 = 4ノ 1混合物。

性状：白色粉末。

融点： 210で以上（分解）。

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性状：淡黄色泡状物。

マススペクトル（C I , m/ z ) ： 306 (M + + 1 ) 。

'Η - NMRスぺクトル (CD₃0D, δ ppm) ： 1.58(s， 6H), 7.63(s, 4H) , 7.74(d, J=8.5Hz , IH), 7.92-7.95 (m, IH), 8.23 (d, J=8.5Hz, IH), 8.53 (d, J=6.1Hz, IH) , 9.30 (d, J = l. OHz , IH)。 6— [4— ( 1 一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] - 5 - ( 1 —メチルビニル）イソキノリン 2塩酸塩（化合物 3 _ 8)

性状：薄黄色粉末。

融点： 280 以上。

R f 値： 0.31 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水- 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/ z ) ： 303 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル (DMS0-d_6l δ ppm) ： 1.70(s, 6H), 1.79-1.81 (m, 3H), 5.13-5. 14 Cm, IH), 5.61-5.62(m, IH), 7.59 (d, J=8.5Hz: 2H), 7.71 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.88 (d, J=8 • 5Hz, IH), 8.27 (d, J=6.6Hz, IH), 8.48 (d, J=8.5Hz, IH), 8.69(d, J=6. 6Hz, IH), 8.81 (br s， 3H), 9.86(s, 1H)。

6一 [4— ( 1 —ァミノ 1 —メチルェチル）フエニル] - 5 - (メチルカルポニル）イソキノリン 2塩酸塩（化合物 3— 9)

性状：白色粉末。

融点： 273- 276 （分解）。

R f 値： 0.23 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0.

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6— [4— ( 1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] — 4一ブロモ— 2fi 一イソキノリン _ 1一オン 1塩酸塩（化合物 3— 12) 性状：白色粉末。

R f値： 0.30 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 1 0 ： 1 ： 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクトル（C I , m/z ) ： 357, 359 (M++ 1 ) 。

'Η— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 1.68(s, 6H), 7.62(s, IH), 7. 71 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.86-7.94 (m, 4H), 8.33 (d, J=8.1Hz, IH), 8.48 (brs, 3H), 11.63 (brs, 1H)。

6一 [4 - ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] — 5 -二トロ一 2JJ 一イソキノリン一 1一オン 1塩酸塩（化合物 3— 13)

性状：黄色粉末。

融点： 2.88-290°C (分解）。 ·

R f 値： 0· 25 (クロロホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 1 0 ： 1 ： 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/z ) ： 324 (M + + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0 - d₆, 5 ppm) ： 1.66 (s, 6H), 6.27 (dd, Jl = 7. 7Hz, J2=0.7 Hz, IH) , 7.44 (d, J=7.7Hz, IH) , 7.53 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.64 (d, J=8.3Hz, IH)， 7.70 (d， J = 8.5Hz, 2H), 8.35(brs, 3H), 8.47 (dd, Jl=8.3Hz, J2=0.7Hz, IH), 11.79(brs, 1H)。

6— [4— ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 5—ェチルァミノ 90 ΐ

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反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール/ジェチルェ一テルで再結晶化することにより標記の化合物 1 3 5 mgを薄黄色粉末として得た。（収率 8 3 %)

融点： 250°C以上（分解）。

R f 値： 0.48 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水- 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (E I， m/ z ) ： 322 (M + ) 。

'H— NMRスペクトル (DMS0-d₆, (5 ppm) ： 1.72 (s, 6H), 3.53 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7 .51 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.84(s, IH), 8.3 (d, J = 6.5Hz, IH) , 8.58 (d , J=6.5Hz, IH), 8.71-8.93 (m, 3H), 9.68 (s, 1H)。以下、化合物 3— 2 1の製造方法に準じて、化合物 3— 2 2 ~40を製造した

6― [4 - ( 1ーァミノ一 1—メチルェチル) フエニル] — 5— （メトキシカルポニルメチル）イソキノリン 2塩酸塩（化合物 3— 22)

性状：白色粉末

融点： 180- 185で (分解)

R f 値： 0.60 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 335 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル (D謂- d₆, 5 ppm) ： 1.70 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7 0 ΐ ΐ 口？ i — S) - 9 - [ 二ェ (ΊΓΐ ^ΐ^- Τ - 5 Ζ - I ) — ] — 9

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性状：白色末 ― '

融点： 257- 262°C (分解）。

R f 値： 0.33 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 307 (M + + 1 ) 。

'Η— NMRスペクトル (CD₃0D, δ ppm) ： 1.83 (s, 6H), 3.38(t, J=7. OHz, 2H), 3.72 (t ， J = 7. OHz, 2H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.70-7.78 (m, 2H), 7.87 (d, J=8.4Hz, IH), 8.46 (d, J = 8.4Hz, IH), 8.63-8.68 (m, IH), 8.78 (d, J=6.8Hz, IH), 9.81 (s, 1H)。

6 — [4 - ( 1 —アミノー 1一ェチルプロピル) フエニル] — 5— ( 2—ヒド口キシェチル）イソキノリン 2塩酸塩（化合物 3— 2 6 )

性状：白色粉末。

融点： 252- 256で。

R f 値： 0.44 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/ z ) ： 335 (M++ 1 ) 。

'H— N.MRスぺクトル (DMS0-d_6l δ ppm) : 0.8 (dd, Jl=7.3Hz, J2=7.3Hz, 6H), 1.9 3-2.19 (m, 4H), 3.23(t, J=7.3Hz, 2H), 3.58(t, J=7.3Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.6 2 (d, J = 8.3Hz, 2H) , 7.78 (d, J=8.5Hz, IH), 8.38(d, J=8.5Hz, IH), 8.54 (d, J=6.6Hz, IH), 8.63-8.82 (m, 4H), 9.81 (s, 1H)。

6 一 [4 - ( 1 一アミノシクロペンチル）フエニル] - 5 - ( 2—ヒドロキシェチル）イソキノリン 2塩酸塩（化合物 3— 2 7)

性状：白色粉末

融点： 207- 213°C (分解）。 Z I I

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R f 値： 0.54 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水- 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクトル（C I , m/ z ) ： 334 (M ⁺ + 1 ) 。

'Η— NMRスペクトル（DMSO- d₆, δρριη) ： 1.27(t, J=7.1Hz, 3H), 1.71 (s, 6H), 4.25 (q, J=7.1Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5Hz, IH), 8 .26 (s, IH), 8.51 (d, J=8.5Hz, IH), 8.70-8.90 (m, 4H)， 8.95 (d, J=6.6Hz, IH), 9.78(s, IH

6 — [4— ( 1 一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] — 5— (ピロリジン一 1一ィル）イソキノリン 3塩酸塩（化合物 3— 3 5)

，性状：橙色粉末。

融点： 250で以上（分解）。

R f 値： 0.63 (クロロホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 332 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 1.70 (s, 6H), 1.82-1.93 (m, 4H), 3.06-3. 13(m, 4H), 7.51 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.5Hz, IH), 8.28 (d, J = 8.5Hz, IH), 8.39 (d, J=6.6Hz, IH), 8.65 (d, J=6.6Hz， IH), 8.72-8.88 (m, 3H) , 9.88 (s, 1H)。

6― [4 - ( 1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] - 5 - (ピロ一ルー 1一ィル）イソキノリン 2塩酸塩（化合物 3— 3 6)

性状：黄緑色粉末。

融点： 212- 214°C。

R f 値： 0.52 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0.

15 1 (V/V/V) ) 。

マススぺクト―ル（C I， m/z ) : 328 (M ⁺ + 1) 。

【H— NMRスペクトル（DMSO— d₆, δ ppm) ： 1.63 (s, 6H), 6.26-6.30 (m, 2H), 6.90-6. 93 (m, 2H) , 7.32 (d, J=6.3Hz, IH) , 7.37 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.55 (d, J=8.5Hz, 2H) , 8.04 (d, J=8.5Hz, IH), 8.5 (d, J=8.5Hz, IH), 8.62-8.78 (m, 4H), 9.78(s, 1H)。

6— [4一（ 1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— （ォキサゾ一ル— 5—^ Γル）イソキノリン 2塩酸塩（化合物 3— 3 7)

性状：黄色粉末。

融点： 273-276 。

R f値： 0.38 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 10 ： 1 ： 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 330 (M + + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0-d₆， δρριη) ： 1.65(s, 6H), 7.28(s, IH), 7.39(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.91 (d， J=6.6Hz, IH) , 8.04 (d, J=8.8Hz, IH), 8.55(s, IH ), 8.65 (d, J=8.8Hz, IH), 8.67 (d, J=6.6Hz, IH), 8.75 (brs, 3H), 9.86 (s, 1H)。

5 -アミノー 6 - [4一 ( 1ーァミノ一 1—メチルェチル) フエニル]一 3, 4 ージヒドロー 2 fi—イソキノリン— 1一オン 1塩酸塩（化合物 3— 38) 性状：ベージュ色粉末

R f値： 0.25 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 10 ： 1 ： 0. 1 (

V/V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 296 (M+ + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0 - d₆, δ ppm) ： 1.68 (s, 6H) , 2.65-2.80 (m, 2Η) , 3.30-3. 50 (m, 2Η), 6.99 (d, J=8.1Hz, IH), 7.28 (d, J=8.1Hz, IH), 7.51 (d， J=8.5Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.80-7.90(m, IH)， 8.49 (brs, 3H)。 L I τ

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フエニル] 一 5— (ヒドロキシメチル) イソキノリン (化合物 8— 1 ) 7. 0 m g (0. 1 8mmo 1 ) の塩化メチレン 2. 0 m 1溶液にトリフルォロ酢酸 1. Om 1を室温で滴下し、室温で 16時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して、残渣をメタノールージェチルエーテルより再沈殿した。生成した固体を濾取、ジェチルェ一テルで洗诤、乾燥することにより標記の化合物 3. Omgを薄褐色粉末として得た。（収率 32%)

R f値： 0.33 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z) ： 293 (M++ 1) 。

'Η— NMRスぺクトル (DMSO-d₆, <5 ppm) ： 1.70(s, 6H), 4.79 (s, 2H), 7.64- 7.マ 1 On, 5H) , 8.23 (d, J=8.3Hz, IH) , 8.28 (d, J=6.5Hz, IH) , 8.46 (brs, 3H) , 8.66 (d, J=6.5Hz, IH)

以下、化合物 3—41の製造方法に準じて、化合物 3— 42を製造した。

6一 [4一 ( 1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] — 5— （アミノメチル）ィソキノリン 3 トリフルォロ酢酸塩（化合物 3— 42)

性状：薄褐色油状物。

R f 値： 0.19 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 ： 1 ： 0. 0 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z) ： 292 (M++ 1) 。

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6— [4 - ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノ― 1—メチルェチル）フエニル] 一 5 - （メトキシィミノメチル) ィソキノリン (化合物 1 - 2 1 ) 8 8 mg ( 0. 2 1 mm o 1 ) のメタノール 5 m 1溶液に、 4. 2 N塩化水素/ェ夕ノール溶液 1. 0m l を室温で添加し、 3時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を分取 HP L C (溶離液； 0. 0 3容量％トリフルォロ酢酸水溶液：ァセトニトリル = 8 0 ： 2 0 (V/V ) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 9 4mg を白色粉末として得た。（収率 8 2 %)

融点： 203-208°Cc

R f 値： 0· 54 (クロ口ホルム：メタノール： 2 8 %アンモニア水 = 1 0 : 1 : 0.

1 (ν/νκν) ) 。

マススペクトル（C I , m/ z ) ： 320 (M ⁺ + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル (DMS0-d₆, δ ppm) ： 1.70 (s, 6H), 3.98 (s, 3H), 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2H)， 7.71 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.3Hz, 1H)， 8.20(s, IH), 8.36 (d, J=8.3Hz, IH ), 8.50(brs, 3H), 8.69 (d, J=6.2Hz, IH), 8.79 (d, J=6.2Hz, IH), 9.54(s, 1H)。

6— [4 - ( 1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 5— （ペンジルォキシイミノメチル）イソキノリン 2 トリフルォロ酢酸塩（化合物 3— 4 5 ) の合成

分取 HP L Cの溶離液として、 0. 03容量％トリフルォロ酢酸水溶液：ァセトニトリル = 80 ： 20 (V/V) の代わりに 0. 03容量％トリフルォロ酢酸水溶液：ァセトニトリル = 70 ： 30 (V/V) を用いた他は化合物 3— 44の製造方法に準じて標記の化合物を得た。

性状：淡黄色泡状物。

R f 値： 0.60 (クロ口ホルム：メタノール： 28 %アンモニア水 = 10 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススぺク卜ル (C I , m/z ) ： 396 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δ ppm) ： 1.70 (s, 6H), 5.25(s, 2H), 7.32-7.47 (m, 5H), 7.52 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.7 (d, J=8.4Hz, IH), 8.24 (s, IH), 8 .33 (d, J=8.4Hz, IH), 8.43-8.62 (m, 5H), 9.50 (s, IH)。

6 - [4 - ( 1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 5— （ピラゾ' 3—ィル) イソキノリン 2トリフルォロ酢酸塩（化合物 3— 46) の合成

分取 HP L Cの溶離液として、 0. 03容量％トリフルォロ酢酸水溶液：ァセトニトリル = 80 ： 20 (V/V) の代わりに 0. 03容量％トリフルォロ酢酸水溶液：ァセトニトリル = 85 ： 1 5 (V/V) を用いた他は化合物 3— 44の製造方法に準じて標記の化合物を得た。

2 性状：白色粉末。

R f 値： 0.19 (クロロルム：メタノール： 2 8 %アン ΐニァ水 = 1 0 : 1 : 0. 1 (V/V/V) ) 。

マススペクトル (C I , mZz ) ： 329 (M + + 1) 。

>H— NMRスペクトル (DMS0-d₆₎ δ ppm) ： 1.61 (s, 6H), 6.16 (d, J=2.1Hz, IH), 7.38 (d, J=8.5Hz, 2H)， 7.48 (d, J=8.5Hz, 2H)， 7.65 (d, J=6.2Hz, IH), 7.76 (d, J=2.1Hz, IH), 7 • 86 (d, J=8.5Hz, 1H)， 8.35-8.50 (m, 4H), 8.55 (d, J=6.2Hz, IH), 9.59 (s, 1H)„

(実施例 4 )

5—アミノー 6— [4― ( 1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] ― 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン 3塩酸塩（化合物 4)

6— [4一（ 1—ァミノ一 1—メチルェチル）フエニル] — 5—ニトロイソキノリン 2塩酸塩（化合物 3— 2) 84mg (0. 2 2 mm o 1 ) のメタノール 3. Om 1溶液に室温で 1 0 %パラジウム—活性炭 1 Omgを懸濁させ、水素雰囲気下 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に 4N塩化水素/ 1 , 4一ジォキサン溶液を 0. 5 Om 1添加し、減圧濃縮、得られた粗結晶をメタノ一ルージェチルエーテルより再沈殿した。生成した固体を濾取、ジェチルエーテルで洗浄、乾燥することにより標記の化合物の塩酸塩 74mgを淡黄色粉末として得た。（収率 8 6 %)

マススペクトル（C I， m/z) : 282 (M+ + 1) 。

'Η— NMRスペクトル（DMS0-d₆, δρριη) ： 1.68 (s, 6H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.37-3

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(実施例 6 )

5 -アミノー 6— [4 - ( 1 ~ t e r ί一ブトキシカルポニルァミノ一 1 —メテルエチル）フエニル] イソキノリン（化合物 6— 1) の合成

ーメチルェチル）フエニル] — 5—二トロイソキノリン（化合物 1— 2) 2 3 0 mg (0. 5 6m mo 1 ) のエタノール 1 Om 1溶液に室温で 1 0 %パラジウム—活性炭 6 6 m g を懸濁させ、水素雰囲気下 1 8時間撹拌した。次いで反応液をセライト濾過し、溶液を減圧濃縮した後エタノール 1 Om 1及び 1 0 %パラジウム一活性炭 6 6 m gを懸濁させ、水素雰囲気下 40でで 20時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を分取 HP L C (溶離液； 0. 0 3容量％トリフルォロ酢酸水溶液：ァセ卜ニトリル = 5 0 ： 5 0 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を水酸化カリウム水溶液で中和後、減圧濃縮によりァセトニトリルを留去し、酢酸ェチルで抽出を行つた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより標記の化合物 8 lmgを薄茶色泡状物として得た。（収率 3 8 %)

R f 値： 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 378 (M++ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1₃, 5ppm) ： 1.41 (brs, 9H), 1.69 (s, 6H), 4.37(brs, 2H) , 5. OKbrs, IH), 7.40-7.49 (m, 4H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.62 (d, J=6. OHz, IH), 8.52 (d, J =6.0Hz, 1H), 9.19(s, 1H)。

5—アミノー 6— [4 - ( 1— ί e r t—ブトキシカルボニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 2 fi—イソキノリン一 1—オン（化合物 6— 2) の合成

6— [4— ( 1— ί e r —ブトキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル）フェニル]一 5—二トロ一 2 ff—イソキノリン一 1—オン（化合物 1— 9) 7 Omg (0. 1 7mmo 1 ) のエタノール 1 0m 1溶液に、 5 %パラジウム—炭素粉末 3 Omgを懸濁させ、水素雰囲気下 5 5でで 8. 5時間撹拌した。

その後、反応溶液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル： —へキサン = 1 ： 1 (

V/V) ) に付し、高極性（R f 値： 0.25 (酢酸ェチル：一へキサン = 4 ： 1 (V/V) ) ) の画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 3 2mgを白色粉末として得た。（収率 48 %)

R f 値： 0.25 (酢酸ェチル： 22—へキサン =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル（C I， m/ z ) : 394 (M⁺+ 1) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0 - d₆, δρριη) ： 1.35(brs, 9H), 1.55 (s, 6H), 5.11 (brs, 2 H), 6.78(d, J = 7.3Hz, 1H), 7.00-7.35 (m, 3H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.1Hz, 1H), 11.05-11.20 (m, 1H)。

6— [4一 ( 1 - t e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル）フエニル] - 5ーェチルァミノ一 2 Η—イソキノリン一 1一オン (化合物 6— 3

25 ) の合成

化合物 6— 2の製造において、低極性（R f 値： 0.30 (酢酸ェチル：一へキサン =4 ： 1 (V/V) ) ) の画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 1 0 mgを白色粉末として得た。（収率 1 4 %)

R f 値： 0.30 (酢酸ェチル： —へキサン =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 422 (M + + 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0-d₆, Sppm) ： 0.87(t, J=7.1Hz, 3H), 1.33(brs, 9H) , 1. 54(s, 6H), 2.72-2.81 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, IH), 6.81 (d, J=7.6Hz, IH), 7.05-7.25 (m, 3 H), 7.35-7.50 (m, 4H), 7.78 (d, J=8.2Hz, IH), 11.15-11.25 (m, 1H)。

(実施例 7 )

6一 [4一 ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルァミノ一 1ーメチルェチレ) フエニル] 一 5— (2—エトキシカルボニルェチル）イソキノリン (化合物 7 ) の合成 ·

£ー 6— [4一 ( 1一 t e r t一ブトキシカルボニルァミノー 1ーメチルェチ ) フエニル] — 5— ( 2一エトキシカルボ二ルビニル) イソキノリン（化合物 - 1 9 ) 8 0 0 mg (1. 7 3 mm o 1 ) の酢酸ェチル 1 0m l溶液に、エタール 5m lで懸濁させた 5 %パラジウム一活性炭（5 Ow t %含水品） 1. 0

26 gを室温で添加し、水素雰囲気下 3 2. 5時間撹拌した。次いで反応液をセライト濾過し、溶液を減圧濃—縮した。得られた残渣に酢酸ェチル 1 0m l、ェ夕ノール 5m 1で懸濁させた 5 %パラジウム—活性炭（5 0w t %含水品） 1. O gを室温で順次添加し、水素雰囲気下 7時間撹拌した。

反.応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； 12—へキサン：酢酸ェチル = 1 ：：!〜 1 ： 2 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 40 2 mgを無色油状物として得た。（収率 5 0 %)

R f 値： 0.62 (酢酸ェチル）。

マススペクトル (C I， m/ z ) ： 463 (M++ 1 ) 。

Ή一 NMRスぺクトル (CDC1₃, δρρι) '： 1.21(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40(brs, 9H), 1.70 (s, 6H), 2.48-2.56 (m, 2H), 3.31-3.39 Cm, 2H), 4.09 (q, J = 7.2Hz, 2H)， 4.97(brs, IH), 7. 26-7.31 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.1Hz, IH), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.86 (d, J=6.1Hz, IH), 7.87( d, J=8.1Hz, IH), 8.61 (d, J=6.1Hz, IH), 9.27(s, 1H)。

(実施例 8 )

6 - [4 - ( 1 - t e r i—ブトキシカルポニルァミノ一 1一メチルエヂル) フエニル] - 5 - (ヒドロキシメチル) イソキノリン (化合物 8— 1 ) の合成

6 - [4 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 5—ホルミルイソキノリン (化合物 1一 4) 8. 0 mg (0. 0 2 Ommo 1 ) のメタノール 1. 0 m 1溶液に水素化ホウ素ナトリウム 4. 0 mg (0. 1 lmmo 1 ) を撹拌下室温で添加し、 30分間撹拌した。

27 反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩 ί匕ナトリウム-水液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 4. 7 mgを無色油状物として得た。（収率 59 %)

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 393 (M++ 1 ) 。

'Η -匪 Rスぺクトル (CDC1₃, δρρι) ： 1.40(brs, 9H), 1.69 (s, 6H), 4.96-5.05 (m, 3H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.50-7.54 On, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H) , 8.10 (d, J=6.0Hz, 1H), 8.63(d, J=6.0Hz, 1H), 9.28(s, 1H)„ 以下、化合物 8— 1の製造方法に準じて、化合物 8— 2を製造した。

6 - [4一 ( 1 - ί e r 一ブトキシカルボニルァミノ一 1ーメチルェチル) フエニル] - 5 - ( 1ーヒドロキシェチル) イソキノリン (化合物 8— 2)

性状：白色泡状物。

R f値： 0· 26 ( 一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (Vノ V) ) 。

マススペクトル (C I， m/z ) ： 407 (M + + 1 ) 。

'Η - NMRスぺクトル (CDC1₃, 5ppm) ： 1.39(brs, 9H), 1.68(s, 6H), 1.72 (d, J=6.8 Hz, 3H), 5.01 (brs, 1H) , 5.42 (q, J=6.8Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.5Hz, 2H) , 7.41 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5Hz, 2H)， 7.86 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.51 (d, J=6.2Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.22(s, 1H)。

28 (実施例 9 )

6— [4 - ( 1 - t e r ί一ブトキシカルボニルァミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 5— (2—ヒドロキシェチル）イソキノリン（化合物 9— 1) の合成

6— [4— （ 1一 t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 1—メチルエヂル）フエニル] 一 5— （メトキシカルポニルメチル）ィソキノリン（化合物 1 - 1 5 ) 2 Omg (0. 046 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 2. Om l溶液に、ァルゴン気流下水素化リチウムアルミニウム 8. 5 mg (0. 22 mmo 1 ) を 0 で加え、 50分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に ο で氷、酢酸ェチル、飽和食塩水を順次加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物 1 1 mg を白色粉末として得た。（収率 59%) "

R f値： 0.25 (酢酸ェチル）。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 407 (M + + 1 ) 。

'Η— NMRスぺクトル（CDC1₃, δρριη) ： 1.40(brs, 9H), 1.70 (s, 6H), 3.32(t， J = 7.3 Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 4.99(brs, 1H), 7.25-7.35 (ιη' 2H), 7.45-7.55 (m, 3H) , 7.88 ( d, J=8.6Hz, 1H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.60 (d, J=5.9Hz, 1H), 9.27 (d, J=0.7Hz, 1H)。以下、化合物 9— 1の製造方法に準じて、化合物 9一 2~ 5を製造した。

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(実施例 1 0 )

5—アミノメチルー 6— [4一 (1 - t e r t—ブトキシカルポニルアミノ 1一メチルエヂル）フエニル] イソキノリン（化合物 1 0) の合成

6— [4一 ( 1 - t e r ί—ブトキシカルポニルァミノ一 1—メチルェチル）フエニル] — 5—ホルミルイソキノリン（化合物 1一 4) 8 0 mg (0. 2 1 m mo 1 ) のメタノール lm 1溶液に酢酸アンモニゥム 3 Omg (0. 39 mm o 1 ) 、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 8 Omg (0. 3 8 mmo 1 ) を室温で撹拌下順次添加し、 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えてクロ口ホルムで抽出し广こ。有機層を飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し fこ後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（薛出溶媒；クロロホルム：メタノール = 9 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 8. 8mgを茶褐色油状物として ί た。 (収率 1 1 %)

マススペクトル (C I， m/z ) ： 392 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1_3> 5ppm) ： 1. 0 (brs, 9H), 1.69 (s, 6H), 4.22(s, 2H), 5 .09 (brs, IH)， 7.33-7.38 (m, 2H) , 7.49-7.55 (m, 3H) , 7.94 (d, J = 8.4Hz, IH) , 8.02 (d, J=6 • 1Hz, IH), 8.62 (d, J=6.1Hz, IH), 9.29 (s, 1H)。

(実施例 z-s9s/7:si0sdi>d/ sssssooz OAV.

()3(S()aHHIHzz ίPsinl曰=— - - - - . - - > - o)oa)oq一8n8∞sH626nAίnSSJZ= . - - . - .. - - - - -S9S/vSさ sfclud s/ssssooi OAV

S

)(( U(I∞ ϊίρρォ ζ∞HIοΐSΙΠΡ∞iτζίHi.ΗΐHIΖZ = · .. - · - - - · - - · - - - - (ΗΟρΐIPΛZ 。 . - - (実施例 13) '

6— [4一（ 1一ベン—ジルォキシカルポニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] 一 5—力ルポキシイソキノリン（化合物 13) の合成

6 - [4 - ( 1一べンジルォキシカルボニルアミノー 1ーメチルェチル）っェニル] - 5ーホルミルイソキノリン (化合物 1 - 5 ) 1 5 mg ( 0. 0 35 mm o 1 ) のアセトン 2. 0m 1溶液に撹拌下 0°Cでジヨーンズ（Jones)試薬を溶液こ赤色が残るまで滴下し、 30分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシ U 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 1 5mgを黄色泡状物として得た。（収率定量的）

マススペクトル (C I， m/z ) ： 441 (M++ 1 ) 。 (実施例 14)

5—ァミノカルボ二ルー 6— [4一 ( 1一べンジルォキシカルボニルァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] イソキノリン（化合物 14— 1) の合成

6 - [4 - ( 1一べンジルォキシカルボニルアミノー 1—メチルェチル) 二ル] — 5—力ルポキシイソキノリン（化合物 1 3 ) 1 3mg (0. 030

35 o 1 ) の塩化メチレン 1. 0m l溶液に、アルゴン気流下塩化チォニル 0. 50 m 1を撹拌下室温で滴卞し、加熱還流条件で 1時間撹拌した。その後反応溶液を減圧濃縮し、残査のテトラヒドロフラン 1. 0m 1溶液に 28 %アンモニア水 0. 5 Om 1を撹拌下室温で滴下し、 30分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮することにより標記の化合物 1 3 m gを黄色油状物として得た。（収率定量的）

マススペクトル (C I， m/z) ： 440 (M++ 1 ) 。

5—アミノカルボ二ルメチルー 6 - [4― ( 1 - t e r f 一ブトキシカルポ二ルァミノ一 1 —メチルェチル）フエニル] ィソキノリン（化合物 1 4— 2) の合

6— [4— ( l— i e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1—メチルェチル）フエニル] - 5 - (カルボキシメチル) イソキノリン (化合物 1 5 - 1 ) 2 8m g ( 0 , 06 7 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 5. Om l溶液に、ァフレゴン気流下 1, 1 '一力ルポニルジイミダゾール 1 3mg (0. 080 mm o 1 ) を加え、室温で 45分間撹拌した。次いで、 28 %アンモニア水 5. Om lをカ卩え、 4 ο で 1時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1 (VZV) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加え生成した固体を濾取することにより標記の化合物 7. Omgを白色粉末として得た。（収 L 2

(RZ 's) 16 -S '(H9 's)99 Ί '(H6 'sjq) S ： ( 9 '⁹P-OSM)

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(% S S泰 .S9Sl0/ 00Zdf/X3d COSSCO/SOOZ OAV , 7.23(brs, 1H), 7.35 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.50-7.70 (m, 2H) , 7.83 ( d, J=6.1Hz, IH), 8.09 (d, J =8.3Hz, 1H), 8.56 (d, J=6.1Hz, 1H), 9.34(s， 1H)。

£ー 6— [4 - ( 1 - t e r t一ブトキシカルポニルアミノー 1一メチルェチル）フエニル] — 5— （2—力ルポキシビニル）イソキノリン（化合物 1 5 — 2

) の合成

E- 6 - [4 - ( 1 - t e r ί—ブトキシカルボニルァミノ一 1—メチルェチル）フエニル] — 5— (2—エトキシカルポ二ルビニル）イソキノリン（化合物 1 - 1 9) 2 0 Omg (0. 43 4 mm o 1 ) の混合溶媒（メタノール： 1 , 4

—ジォキサン = 1 ： 1 (V/V) ) 3m l溶液に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 lm 1 を撹拌下室温で滴下し、 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を 1 N塩酸溶液を用いて中和し、酢酸ェチルで抽出した

。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル〜クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1 (VZV) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 1 7 Omgを黄色油状物として得た。（収率 9 0 %)

R f 値： 0.31 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 (V/V) ) 。

(実施例 1 6 )

4—プロモー 6— [4— ( 1 - t e r t—ブトキシカルポニルァミノ— 1 —メチルェチル）フエニル] 一 2 ff—イソキノリン一 1—オン（化合物 1 6) の合成

38

6— [4— (1 - t e r ί一ブトキシカルポニルァミノ― 1ーメチルェチレ）フェニル]一 2 ίί—イソキノリン— 1一オン（化合物 1一 8) 3 8 mg (0. 1 0 m mo 1 ) の酢酸 2. 0m l溶液に、酢酸ナトリウム 1 4mg (0. 1 7 mm o 1 ；) 、臭素 5. 0 a 1 (0. 1 Ommo 1 ) を加え、室温で 3 0分間撹拌した。

反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え PHを 7に調整し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル： —へキサン = 1 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 1 7mgを白色粉末として得た。（収率 3 7 %)

R f 値： 0.40 (酢酸ェチル：一へキサン =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (C I , m/z ) ： 457, 459 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1₃, δρρπι) ： 1.39 (brs, 9Η) , 1· 66 (s, 6Η) , 4.98 (brs , IH) , 5.24(d, J=2.6Hz, IH), 6.61 (d, J = 2.6Hz, IH), 7.49 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.55-7.65 (m, 3H) , 7.71 (dd, Jl=8.3Hz, J2=l.8Hz, IH), 8.22 (d, J=8.3Hz, 1H)。

(実施例 1 7 )

5—アミノー 6— [4— ( 1 - t e r t—ブトキシカルポニルァミノ— 1—メチルェチル）フエニル]一 3， 4ージヒドロー 2 H—イソキノリン一 1一オン

39 6— [4— ( 1 - t e r ί一ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル) フェニル ]一 5—二トロ— 2 ίί—イソキノリン— 1一オン（化合物 1— 9) 8. 0 m g ( 0. 0 1 9mmo 1 ) のエタノール 1. 5m l溶液に、 5 %パラジウム一炭素 4. Omgを懸濁させ、水素雰囲気下 8 0°Cで 7 0時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液をセライトに通し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：一へキサン =4 ： 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物 5. 0 m gを白色粉末として得た。（収率 6 7 %)

R f 値： 0.10 (酢酸ェチル：一へキサン =4 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 396 (M+ + 1 ) 。

¹ H— NMRスぺクトル (CDC1₃, δ ρπι) -: 1.40 (brs, 9H), 1.67 (s, 6H), 2.82(t, J=6.8 Hz, 2H), 3.57-3.67 (m, 2H), 4.98(brs, IH), 5.91 (brs, IH), 7.1 (d, J=7.8Hz, IH), 7.34- 7.42 (m, 2H)， 7.45-7.54 (m, 2H) , 7.63 (d, J=7.8Hz, IH)。 (実施例 1 8)

6— [4 - ( 1一 ί e r ί—ブトキシカルポニルアミノ一 1—メチルェチル) フエニル] - 5 - (ピロ一ルー 1一ィル) 一 2 fi—イソキノリン一 1—オン（化合物 1 8— 1) の合成

5—アミノー 6 - [4 - ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノ一 1—メチルェチル）フエニル] — 2 fi—イソキノリン一 1一オン (化合物 6— 2 ) 2 0 mgのメタノール溶液 2. Om l に、酢酸 2. Om l , 2， 5—ジメトキシテト

40 ラヒドロフラン 1. Om lを加え、 60でで 1時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液-に飽和重曹水を加え pHを 7に f 整した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した後、粗結晶を混合溶媒（一へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) で洗浄することにより標記の化合物 14mgを白色粉末として得た。（取率 6 1 %)

R f値： 0.75 (酢酸ェチル）。

マススぺクトル（C I , m/z ) ： 444 (M⁺+ 1 ) 。

'H— NMRスペクトル（DMS0 - d₆, δρριη) ： 1.32(brs, 9H), 1.46 (s, 6H), 5.76 (d, J=8 .2Hz, IH), 6.13-6.15(m, 2H), 6.74-6.76 (m, 2H), 7.00-7.30 (in, 5H), 7.60 (d, J=8.2Hz, 1 H), 8.31 (d, J=9.0Hz, IH), 11. 2(brs, 1H)₀ 以下、化合物 1 8— 1の製造方法に準じて、化合物 18— 2を製造した。

6— [4— ( 1— t e r ί一ブトキシカルポニルァミノ― 1—メチルェチル）フエニル] — 5— (ピロ一ルー 1一ィル）ィソキノリン（化合物 1 8 - 2)

性状：白色粉末。

R f値： 0.36 ( Ώ—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I , m/z ) ： 428 (M + + 1 ) 。

'Η— NMRスペクトル (CDC1₃, δρριη) ： 1.37(brs, 9H), 1.61 (s, 6H), 4.89(brs, IH) , 6.24-6.27 (m, 2H), 6.63-6.66 (m, 2H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.75 (d， J =8.7Hz, IH), 8.07 (dd, Jl=8.7Hz, J2=0.7Hz, 1H)， 8.53 (d, J=6.1Hz, IH), 9.32 (d, J = l. OH z, 1H)。

4 (実施例 1 9 ) "

6 - [ 4 - ( 1 - t e r ί—ブトキシカルポニルアミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 5— （ォキサゾールー 5—ィル）イソキノリン（化合物 1 9) の合成

6 - [4一 ( 1 - t e r ί—ブトキシカルポニルァミノ― 1 —メチルェチル）フエニル] — 5—ホルミルイソキノリン（化合物 1—4) 5 0 Omg ( 1. 2 8 mmo 1 ) のメタノール 1 Om 1溶液に、アルゴン気流下 (p -トルエンスルホニル）メチルイソシアニド 3 0 Omg ( 1. 54 mmo 1 ) 、炭酸カリウム 2 3 Omg ( 1. 6 6 mmo 1 ) を加え、加熱還流下 2. 5時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； π— へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (VZV) 〜酢酸ェチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 5 5 Omgを白色粉末として得た。 (収率定量的）

R f 値： 0.29 ( —へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (V/V) ) 。

マススペクトル (E I， m/z ) ： 429 (M + ) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1₃, ά ppm) ： 1.38(brs, 9H), 1.63 (s, 6H), 4.92(brs, IH) ， 6.96 (s, IH), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, IH), 7.72 (d, J=8.4H z, IH), 7.94 (s, IH), 8.13(dd, Jl=8.4Hz,】2=0.7Hz, 1H)， 8.57 (d, J=6.1Hz, IH), 9.33 (d, J=0.7Hz, 1H)。

42 (実施例 20)

6— [4一 ( 1 - t e r ί—ブトキシカルボニルァミノ一 1ーメチルェチ^)レ）フエニル] 一 5— (3ージメチルアミノアクロイル) イソキノリン (化合物 2 0 ) の合成

6 - [4 - ( 1 - t e r ί—ブ卜キシカルボニルァミノ― 1—メチルェチル）フエニル] 一 5—メチルカルポニルイソキノリン (化合物 1一 7 ) 2 0 Orag ( 0. 4 94mm o 1 ) の ΛΓ， AT—ジメチルホルムアミド 2. 5m l溶液に、アルゴン気流下 iV， i —ジメチルホルムアミドジメチルァセタール 0. 4 0 0 m l ( 3. 0 lmmo 1 ) を加え、加熱還流条件で 2時間撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル〜クロ口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1 ( V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣にへキサンを加えて晶析し、濾取することにより標記の化合物 1 6 7mgを淡赤色粉末として得た。（収率 7 3 %)

R f 値： 0.41 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル (C I， m/z ) ： 460 (M++ 1) 。

'H— NMRスペクトル (CDC1₃, δ ριη) ： 1.39 (brs, 9Η) , 1.65 (s, 6Η) , 2.60 (brs, 3Ή) , 2.90 (brs, 3H) , 4.87-5.12(m, 2H), 7.39-7.52 (m, 5H), 7.63 (d, J = 8.4Hz, IH), 7.81-7.9 0(m, IH), 8.00 (d, J=8.4Hz, IH), 8.53 (d, J=6.1Hz, IH), 9.26 (d, J = l.0Hz, 1H)。

(実施例 2 1 )

43 6— [4 - ( 1 - t e r t一ブトキシカルボニルアミノー 1—メチルェチクレ）フエニル] 一 5— （ピラゾールー 3—ィル）イソキノリン（化合物 2 1) の合成

6 - [4— ( 1 - t e r ί—ブトキシカルボニルァミノ一 1ーメチルェチレ）フエニル] 一 5— （3—ジメチルアミノアクロイル）イソキノリン（化合物 2 0 ) 8 5mg (0. 0 1 8 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン 3m l溶液に、ァレゴン気流下ヒドラジン 1水和物 0. 1 0m l (2. 1 mmo 1 ) を加え、 7 0 °Cで 2時間加熱撹拌した。

反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 2 0 : 1 (V/V) ) に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記の化合物 7 Omgを油状物として得た。（収率 8 9 %)

R f 値： 0.36 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 (V/V) ) 。

マススぺクトル（C I， m/z ) ： 429 (M + + 1 ) ₀

'H— NMRスペクトル (CDC1₃, (5 ppm) ： 1.38(brs, 9H), 1.60(s, 6H), 5.01 (brs, IH) , 6.13-6.23 (m, IH), 7.12-7.19(m, 2H), 7.25 - 7.33 (m, 2H) , 7.54 (d, J=2. OHz, IH), 7.58- 7.65 (m, 2H), 8.03 (d, J=8.5Hz, IH), 8.40-8.54 (m, IH), 9.27 (s, 1H)。

[製剤例]

本発明化合物の一般的な製剤例を以下に示す。

1) 錠剤

処方 1 1 0 Omg中

本発明化合物乳糖

トウモロコシデンプン- ·

カルポキシメチルセルロースカルシウム

ヒドロキシプロピルセルロース

ステアリン酸マグネシウム

上記処方の錠剤に、コ一ティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ Jレロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等通常のコーティング剤） 2mgを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤ち同じ）。また、本発明化合物ならびに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。

2) カプセル剤 '

処方 2 1 5 Omg中

本発明化合物 5mg

乳糖 145mg

本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。

3) 点眼剤

処方 3 100 m 1中

10 Omg

90 Omg

20 Omg

適量

適量化合物ならびに添加物の種類及び量を適宜変更することにより、所望の点眼

45 を得ることができる。

[薬理試験]'

A. Rh oキナーゼ阻害活性評価試験

本発明化合物の Rh oキナーゼ阻害剤としての有用性を調べるため、ジャーナル ' ォプ ' バイオロジカル ' ケミストリー， 274卷， 3241 8頁， 1 9 9 9年発行 [L Biol. Chem.， 274, 32418 (1999)]に記載の貝淵等の方法及び市販の活性型 R OCKII [アップステイツバイオテクノロジ一，カタログ番号 14一 3 38，

( 5ュニット / 50マイクロリツトル） upstate biotechnology, Catalog No.1 -3 38, (5Unit/50ti 1)]付属の説明書記載の方法に準じて、本発明化合物の Rh oキナーゼ阻害活性を評価検討した。被験化合物としては、化合物 3— 1、化合物 3— 2、化合物 3— 3、化合物 3— 5、化合物 3— 6、化合物 3— 8、化合物 3— 9 、化合物 3— 1 0、化合物 3— 1 1、化合物 3— 12、化合物 3— 1 3、化合物 3 - 14, 化合物 3— 1 5、化合物 3— 21、化合物 3— 24、化合物 3 — 2 5 、化合物 3— 26、化合物 3— 27、化合物 3— 28、化合物 3— 29、化合物 3— 30、化合物 3— 31、化合物 3— 32、化合物 3— 33、化合物 3 — 34 、化合物 3— 3 5、化合物 3— 36、化合物 3— 37、化合物 3— 39、化合物 3— 40、化合物 3— 41、化合物 3— 44及び化合物 3— 46を使用した。

(試薬の調製）

1) 緩衝溶液の調製

50 mM トリスヒドロキシァミノメタン（T r i s) (p H 7. 5) 、 2 mM エチレングリコールビス（/3—アミノエチルエーテル）一 N， N, Ν，， N，一四酢酸（EGTA) 、 1 mM エチレンジァミン四酢酸（EDTA) 、 5mM 塩化マグネシウム（MgC l₂) 、 5mM j3—グリセロールホスフェイト及ぴ 2 mM ジチオスレィトール（DTT) となるようこれらを混和して緩衝溶液を調製した。

2) 300 ATP [r -³²P] ATP溶液の調製緩衝溶液で 1 OmM ATP溶液と市販の [r一³² P] ATP溶液 [NEN社 Code No. NEG-002A] の混合液を希釈して、 300 iM ATP [ァ一³² P] ATP溶液を調製した。

3) 活性型 ROCKII溶液の調製

市販の活性型 RO CKII [upstate biotechnology, Catalog No.14 - 338, (5Uni /50^ 1) ] を緩衝溶液で 1/100希釈して、活性型 RO CKII溶液を調製し;^

4) ImM 基質溶液の調製

S 6キナーゼ基質ペプチド（S6 Kinase Substrare Peptide) [アップステイツ ) ィォテクノロジ一，カタログ番号 12— 124, ( 2ミリグラム） upstate bio technology, Catalog No.12-124, (2mg)] を蒸留水に溶解して ImM 基質溶液を言周製した。

5) 被験化合物溶液の調製

被験化合物の 10 %ジメチルスルホキシド（DMSO) 溶液を調製した。

(評価方法）

1) マイクロチューブに被験化合物溶液を入れる。

2) マイクロチューブに 300 M ATP [r - ³²P] ATP溶液を加えた後、 4"Cに冷却する。

3) 次いで、各マイクロチューブに活性型 ROCKII溶液、 ImM基質溶液及緩衝溶液をこの順で加えて混和し、再度 4 °Cに冷却する。

4) マイクロチューブをインキュベーター（3 O ) に入れて 1 5分間反応さる。

5 ) 4 に冷却した後、各マイクロチューブに 250 mMリン酸溶液（ 5 1 ) を加えて反応を停止する。

6 ) 各マイクロチューブから反応溶液 30 1を採取した後、濾紙（ワットマン P 8 1) にスポットして、反応生成物（リン酸化された基質）を濾紙に吸着さ ¾τ る。

7 ) その濾を 7 5mMリン酸溶液の入ったピーカーに移し、 5分間振攝することで未反応の [ァ一³² P] ATPを洗い流す。尚、この洗浄操作は 4回行う。

8) 次いで、濾紙をエタノールに浸けて脱水処理し、液体シンチレーションカウンターにより濾紙に吸着した反応生成物のエネルギー量（放射活性）を測定する

( I C₅。の算出）

I C₅₀値は、 XL— f i t (I DB S) にて算出した。

(K i値の算出）

以下の計算式に従って、 K i値を算出する。 Sは反応液中に含まれる A T P濃度を、 Kmはミカエリス一メンテン [Michaelis-Menten] 定数を表す。

K i = I C₅。Z (1 + S/Km)

(結果及び考察）

被験化合物として、化合物 3— 1、化合物 3— 2、化合物 3— 3、化合物 3— 5、化合物 3— 6、化合物 3— 8、化合物 3— 9、化合物 3— 1 0、化合物 3— 1 1、化合物 3— 1 2、化合物 3— 1 3、化合物 3— 14、化合物 3 - 1 5、化合物 3— 2 1、化合物 3— 24、化合物 3— 2 5、化合物 3— 26、化合物 3— 27、化合物 3— 28、化合物 3— 29、化合物 3— 30、化合物 3 - 3 1、化合物 3 - 32、化合物 3— 33、化合物 3— 34、化合物 3— 35、化合物 3 - 36、化合物 3— 37、化合物 3— 39、化合物 3— 40、化合物 3— 4 1、化合物 3— 44及び化合物 3— 46を使用した時の結果を表 1に示す。

表 1

表 1から明らかなように、本発明化合物は、いずれも優れた R h oキナ一ゼ阻害作用を示した。上記のことから、本発明化合物は R h oキナーゼが閧与する疾患の治療剤として非常に有用であることがわかった。

B . 眼圧下降作用測定試験本発明化合物の緑内障治療剤としての有用性を調べるため、力二クイザレ（性別：雄性、一群 6匹）に本発明化合物を投与した時の眼圧下降効果を評価檢討した。被験化合物としては化合物 3— 6 (以下、被験化合物 1とする）及び化合物 3 - 13 (以下、被験化合物 2とする）を使用した。

(被験化合物溶液の調製）

1) 被験化合物 1溶液の調製

被験化合物 1を 2. 6 %グリセリン液に溶解後、水酸化ナトリウムを加えて！) Hを調整し（pH5. 0-7. 0) 、濃度 1 %の被験化合物 1溶液を調製した。

2) 被験化合物 2溶液の調製

被験化合物 2を 0. 5 % Twe e n 80 (商品名）含有 2. 6 %グリセリン液に溶解後、水酸化ナトリウムを加えて PHを調整し（pH3. 5〜4. 5) 、濃度 1 %の被験化合物 2溶液を調製した。

(眼圧下降評価試験方法）

1) 0. 4 %塩酸ォキシブプロ力イン点眼液を力二クイザルの両眼に一滴点眼し局所麻酔をした。

2 ) 被験化合物溶液投与直前に眼圧を測定し初期眼圧とした。

3) 被験化合物溶液を実験動物の片眼に点眼した（対側眼は無処置）。

4) 被験化合物溶液点眼の 2時間、 4時間及び 6時間後に 0. 4%塩酸ォキシブプロ力イン点眼液を一滴両眼に点眼し局所麻酔後、眼圧を測定した。各時間の眼圧は 3回測定し、その平均値を算出した。

尚、コントロールには被験化合物溶液に代えて、基剤（5 % Twe e n 80含有 2 - 6 %グリセリン液、又は 2. 6%グリセリン液）のみを投与して、他は七記の 1〜4) と同じ方法で試験した。

(結果及び考察）

被験化合物として、被験化合物 1を使用した時の結果を図 1に、被験化合 2 を使用した時の結果を図 2に示す。眼圧は初期眼圧からの変化値を示す。図 1及び囪 2から明らかなように、本発明化合物は、いずれも優れた眼圧下降作用を示した。上記のことから、本発明化合物は緑内障治療剤として特に有用であることが分かった。産業上の利用可能性

本発明は、 R h oキナーゼ阻害作用を有し、 R h oキナーゼが関与する疾患、例えば、緑内障等の眼疾患治療剤として有用である新規ィソキノリン誘導体又はその塩を提供するものである。

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Claims

請求の範囲

下記一般式 m で表される化合物又はその塩。

[式中、環 Xはベンゼン環、又は 1若しくは複数の窒素原子を環内に有する単環式芳番族複環を示し；

環 Yは下記一般式 ( a) 、（b ) 、 ( c ) , ( d) 、（e ) 、又は（f )

で表される環を示し；

R¹と R²は同一又は異なって、水素原子、又は置換若しくは無置換アルキル基を示し； R¹と R²は結合して、置換又は無置換シクロアルカン環を形成してもよく；

R³と R⁴は同一又は異なって、ハロゲン原子、水素原子、ヒドロキシ基、置換若しくは無置換アルコキシ基、置換若しくは無置換アルケニルォキシ基、置換若しくは無置換ァルキニルォキシ基、置換若しくは無置換シクロアルキルォキシ基、置換若しくは無置換シクロアルケニルォキシ基、置換若しくは無置換ァリールォキシ基、置換若しくは無置換アルキル基、置換若しくは無置換アルケニル基、置換若しくは無置換アルキニル基、置換若しくは無置換シクロアルキル基、置換若しくは無置換シクロアルケニゾレ基、置換若しくは無置換ァリール基、力ルポキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロカルポニル基、置換若しくは無置換アルキルカルボ二ル基、置換若しくは無置換ァリ一ルカルポニル基、アミノ基、置換若しくは無置換アルキルアミノ基、置換若しくは無置換ァリールアミノ棊、メルカプト基、置換若しくは無置換アルキルチオ基、置換若しくは無置換ァリ一ルチオ基、スルフィン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロスルフィニル基、置換若しくは無置換アルキルスルフィニル基、置換若しくは無置換ァリールスルフィニル基、スルホン酸基又はそのエステル若しくはそのアミド、ヒドロスルホニル基、置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、置換若しくは無置換ァリ —ルスルホニル基、ニトロ基、シァノ基、及び置換若しくは無置換単環式複素環からなる群より選択される 1又は複数の基を示す。 ]

2 . 一般式 [I] において、

環 Xがベンゼン環、又は 1若しくは 2個の窒素原子を環内に有する単環式芳香族複素環を示し；

環 Yが一般式（a)、（b )、（d)、（ e ) 、又は（ f ) で表される環を示し； R¹と R²が同一又は異なって、水素原子、又は無置換アルキル基を示し；

R¹と R²は結合して、無置換シクロアルカン環を形成してもよく；

R³が水素原子、無置換アルコキシ基、置換アルキル基、置換若しくは無置換アルケニル基、力ルポキシ基若しくはそのアミド、無置換アルキルカルボ二ル基、アミノ基、無置換アルキルアミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シァノ基、及び無置換単還式複素環からなる群より選択される 1又は 2個の基を示し；

R⁴がハロゲン原子、水素原子、アミノ基、又は無置換アルキルアミノ基を示す請求項 1記載の化合物又はその塩。

3 . 置換アルキル基がヒドロキシ基、カルボキシ基又はそのエステル若しくはそのアミド、アミノ基、ヒドロキシィミノ基、及び置換若しくは無置換アルコキシィミノ基からなる群より選択される 1又は複数の基で置換されたアルキル基を、置換アルケニル基が力ルポキシ基又はそのエステルからなる群より選択される 1又は複数の基で置換されたアルケニル基を示す

請求項 2記載の化合物又はその塩。

4. 一般式 [I] において、

環 Xがベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環を示し；

環 Yが一般式 ( a ) 、（b ) 、 (d) 、 ( e ) 、又は（f ) で表される環を示し； R¹と R²が同一又は異なって、水素原子、メチル基、又はェチル基を示し；

R¹と R²が結合して、シクロペンタン環を形成してもよく；

R³が水素原子、メトキシ基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 2 —ヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチレ基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、 2—エトキシカルポニルェチル基、ァミノカルポニルメチル基、アミノメチル基、ヒドロキシィミノメチル基、メトキシィミノメチル基、エトキシィミノメチル基、ベンジルォキシィミノメチル基、 1—メチルビ二ル基、 2—カルボキシビニル基、 2—エトキシカルポ二ルビニル基、カノレボキシ基、アミノカルポニル基、メチルカルポニル基、アミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、スルホン酸基、ニトロ基、シァノ基、ピロリジン環、ピロール環、ピラゾ —ル壤、及びォキサゾ一ル環からなる群より選択される 1又は複数の基を示し； R⁴が臭素原子、水素原子、アミノ基、又はメチルアミノ基を示す

請求項 1乃至 3のいずれか 1記載の化合物又はその塩。

5 . 環 Xが環 Y上の 6位の位置に置換している

請求項 1乃至 4のいずれか 1記載の化合物又はその塩。

6 . · 6— [ 4— ( 1一アミノー 1—メチルェチル) フエニル] イソキノリン、 . 6— [ 4 - ( 1一アミノ—1ーメチルェチル）フエニル] 一 5—二トロイソキリン · 5—アミノー 6— [ 4 - (アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] イソキノリン、 • 6— [4— (ァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] —5— （ヒドロキシス Jレホニル ) イソキノリン、 -

• 6- [4- ( 1ーァミノ一 1ーメチルェチル) フエニル] 一 5— (ヒドロキシィミノメチル）イソキノリン、

. 6— [4— （1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —5—シァノイソキノリン

• 5—アミノカルポニル— 6— [4— （1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] ィソキノリン、

- 6- [4- (1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] —5— （1一メチレビニゾレ ) イソキノリン、

• 6— [4一（1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 5— （メチルカヌレポ二ル ) イソキノリン、

• 6— [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 5— (1—ヒドロキシェチル）イソキノリン、

· 6— [4一（1—ァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] — 2H—イソキノリン一 1 一オン、

• 6— [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 4一プロモー 2 ff—イソキノリン一 1—オン、

• 6 - [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 5—二トロ一 2 —イソキノリン一 1—オン、

• 6— [4- ( 1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 5—ェチルアミノー 2H 一イソキノリンー 1—オン、

• 5—ァミノ— 6— [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] -2M一^ Tソキノリン一 1一オン、

- 6- [4- (1ーァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] 一 5— (ピロ一ルー 1ーィル）一 2 ィソキノリン一 1一オン、

55 • 6— [4— （1—ァミノ一 1—メチルェチル）フエニル] — 1— (4—メトキシベンジルァミノ）イソキノリン、

• 1—ァミノ一 6— [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル）フエ二レ] イソキノリン · 3—アミノー 6— [4— (1—ァミノ一 1ーメチルェチル）フエ二ノレ] イソキノリン

• 6— [4一（1—ァミノ一 1—メチルエヂル）フエニル] — 1— (スチルァミノ) ィソキノリン、

• 6一 [4- (1—ァミノ一 1ーメチルェチル）フエニル] - 5, 7—ジメトキシイソキノリン、

• 6— [4— (1ーァミノ— 1ーメチルェチル）フエニル] 一 5— (メトキシカルポ二ルメチル）イソキノリン、

• 6— [4- (1—ァミノ— 1ーメチルェチル）フエニル] - 5 - (カルボキシメチル ) イソキノリン、

· 5—ァミノ力ルポ二ルメチルー 6— [4- ( 1一アミノー 1ーメチルェチル) フエ二ル] イソキノリン、

• 6— [4— （1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 5— (2—ヒドロキシェチル）イソキノリン、

• 6— [4— (1—ァミノ一 1—ェチルプロピル）フエニル] 一 5— ( 2—ヒドロキシェチル）イソキノリン、

• 6 - [4- (1一アミノシクロペンチル) フエニル] — 5— (2—ヒドロキシェチル ) イソキノリン、

• 6 - [4- (1—アミノー 1—メチルエヂル）フエニル〕一5— （2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）イソキノリン、

· £-6 - [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] 一 5— （2—エトキシカルボ二ルビニル）イソキノリン、 • Ε- δ- [4- (1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 5— (2—力ルポキシビニル）イソキノリン、

• 6— [4- (1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] — 5— （2—エトキシカルポニルェチル）イソキノリン、

· 6 - [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— (3—ヒドロキシプ口ピル）イソキノリン、

■ 6— [4— （1—ァミノ— 1ーメチルェチル）フエニル] 一 5— （ジメチルァミノ）イソキノリン、

' 6一 [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] - 5- ( 卜キシイミノメチル）イソキノリン、

- 6 - [4- (1ーァミノ— 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— （ピロリジン一 1— ィル) イソキノリン、

• 6— [4— (1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— （ピロール一 1ーィ )V) イソキノリン、

· 6— [4- (1一アミノー 1ーメチルェチル) フエニル] - 5- 0Tキサゾ一ルー 5 一ィル) イソキノリン、

• 5—アミノー 6— [4一（1一アミノー 1ーメチルェチル）フエニル ]ー3， 4ージヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、

• 6― [5— (1一アミノー 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] — 5—二トロイソキノリン、

• 6— (5- (1—アミノエチル）ピリミジン一 2—ィル） — 5—ニトロイソキノリン

• 6— [4- (1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] — 5— (ヒドロキシメチル ) イソキノリン、

· 6 - [4— (1一アミノー 1一メチルエヂル) フエニル] - 5 - (アミノメチル) ィソキノリン、 ' 6 - [ 4 - ( 1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル] 一 5—カルポキシイソキノリン、

• 6— [ 4— （1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 5— (メトキシィミノメチル) イソキノリン、

· 6— [ 4一（1一アミノー 1—メチルェチル）フエニル〕一 5— （ベンジルォキシィミノメチル）イソキノリン、

- 6 - [4一（1—アミノー 1—メチルェチル）フエニル】一 5— （ピラゾールー 3— ィル) イソキノリン、及び、

• 5—ァミノ一 6— [ 4 - ( 1—アミノー 1ーメチルェチル）フエニル] —1， 2， 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン、

からなる群より選択される化合物又はその塩。

7 . 請求項 1乃至 6のいずれか 1記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物

8 . 請求項 1乃至 6のいずれか 1記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する R h oキナーゼ阻害剤。

9 . 請求項 1乃至 6のいずれか 1記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する緑内障治療剤。

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