TWI295926B

TWI295926B - Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors

Info

Publication number: TWI295926B
Application number: TW94126968A
Authority: TW
Inventors: John Paul Mathias; David Simon Millan; Russell Andrew Lewthwaite; Christopher Phillips
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2004-08-12
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2008-04-21
Also published as: GB0418015D0; RS50642B; PE20060618A1; ZA200700923B; NI200700039A; ME01360B; UA93032C2; TW200610529A; CN101006087B; CN101006087A

Description

1295926 (1) 九、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明係關於三唑並吡啶基硫烷基衍生物。詳而言之，本發明係關於吡唑基-[(三唑並吡啶基硫烷基）-苄基]-脲衍生物以及供製備該衍生物的方法、用於該衍生物之製備的中間物、含有該衍生物的組成物以及該衍生物的用途。

本發明之三唑並吡啶基硫烷基衍生物乃p3 8經有絲分裂原活化之蛋白質激酶（f’p38 MAPK”、”p38激酶”或 ”p38”）（尤指，ρ38 α激酶）的抑制劑，而且爲腫瘤壞死因子 ("TNF”）（尤指TNF α )的抑制劑。彼等具有多種治療上用途，尤其可應用於治療過敏性及非過敏性氣道疾病，特別指阻塞性或炎性氣道疾病，諸如，慢性阻塞性肺疾病 (COPD)。經有絲分裂原活化的蛋白質激酶（MAP)係由一群脯氨 Φ 酸導引的絲氨酸/蘇氨酸激酶（彼等係藉由雙重磷酸化，、將彼等之受質活化）所構成。該激酶係由各式各樣訊號（包 . 括營養及滲透壓力、紫外光、生長因子、內毒素、以及炎性細胞激素）所活化的。該p3 8 MAP激酶族群係一群具有各種亞型的MAP，包括：ρ38α、p38/3、以及p38r。此等激酶負責將轉錄因子（例如，ATF2、CHOP以及MEF2C) 以及其他的激酶（例如，MAPKAP-2及MAPKAP-3)磷酸化及活化。p3 8亞型係被細菌脂多糖、物理性及化學性壓力以及前炎性細胞激素（包括腫瘤壞死因子（’’TNF)及間白素- -5- (2) 1295926 1(”IL-1"))所活化。P38磷酸化的產物會介導炎性細胞激素（包括TNF)的產生。 TNF乃一種細胞激素，其主要係藉由單核細胞及巨噬一細胞的活化而產生的。TNF(尤指TNF-α )的過度或未調節生產已經證實會介導多種疾病的發生，且TNF被認爲會導致全般炎症的發生或是對該炎症的影響有所貢獻。 IL-8係另一前炎性細胞激素，其係由單核細胞、纖維 φ 母細胞、內皮細胞及角質所產生的。此細胞激素與包括炎症的狀況有關。IL-1係由活化的單核細胞及巨噬細胞所產生，且涉及炎症反應。IL-1參與了許多病體生理學反應 (包括風濕性關節炎、發熱、以及骨吸收的減少）。 TNF、IL-1及IL-8影響範圍廣泛的細胞及組織，且爲範圍廣泛之各種狀況的重要炎性介導物。能夠抑制ρ3 8 的化合物將可抑制人類單核細胞內IL-1、IL-8及TNF的合成。

【先前技術】 p38激酶抑制劑乃習於此藝之士所熟知的。J. Med. Chem. 2002，45，2994-3008揭示了某些作爲P38激酶之抑制劑的吡唑脲化合物。國際專利申請案PCT/IB02/00424 (WO 02/072579)揭示了作爲MAP激酶（宜爲P38激酶）之抑制劑的三唑並吡啶類化合物。國際專利申請案 PCT IB200 4/0 00363(WO 2004/ 072072)(公開日：2004年8月26日）揭示了可用作爲治療 (3) 1295926 某些疾病之抗炎性化合物的三唑並吡啶類化合物。此申請案以其整體倂入本文作爲參考。 - 【發明內容】 . 本發明之化合物可有效地用於治療廣範圍的病症。除了可治療阻塞性或炎性氣道疾病之外，本發明之化合物被認爲還可用於治療TNF / p38介導的疾病，諸如：氣喘、 Φ 慢性或急性支氣管縮小、支氣管炎、急性肺損傷及支氣管擴張、全般炎症（例如炎性腸疾病）、關節炎、神經炎症、疼痛、發熱、纖維變性疾病、肺病症及疾病（例如，氧過多肺泡損傷）、心血管疾病、絕血後再灌流損傷及充血性心臟衰竭、心肌病、中風、絕血、再灌流損傷、腎再灌流損傷、腦水腫、神經創傷以及腦創傷、神經變性病症、中樞神經系統病症、肝疾病及腎炎、胃腸狀況、潰瘍疾病、眼疾病、眼科狀況、青光眼、眼睛組織的急性損傷以及眼 Φ 創傷、糖尿病、糖尿病性腎病、皮膚有關的狀況、因爲感 ’ 染所造成的肌痛、流行性感冒、內毒素休克、毒素休克症 . 候群、自動免疫疾病、移植排斥、骨流失疾病、多發性硬化、牛皮癬、女性生殖系統的病症、病理（但非惡性）狀況 (諸如，血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤及骨的無血管壞死）、良性及惡性腫瘤/贅瘤形成（包括癌症、白血病、淋巴瘤）、全身性紅斑性狼瘡（SLE)、血管生成（包括贅瘤形成）、出血、凝固、放射線傷害、及/或轉移。活性TNF 的慢性釋出可造成惡病質及厭食，且TNF可爲致命的。 (4) 1295926 TNF亦已經證實涉及感染性疾病。此等疾病包括，例如，瘧疾、分枝桿菌感染及腦膜炎。此等感染性疾病亦包括病毒感染，諸如，HIV、流行性感冒病毒、以及疱疹病 • 毒（包括單純疱疹病毒1型（HSV-1)、單純疱疹病毒2型 (HSV-2)、巨細胞病毒（CMV)、水痘帶狀疱疹病毒（VZV)、非洲淋巴細胞瘤病毒、人類疱疹病毒6型（HHV-6)、人類疱疹病毒7型（HHV-7)、人類疱疹病毒8型（HHV-8));假 φ 性狂犬病及鼻氣管炎。較佳的用途爲阻塞性或炎性氣道疾病的治療。使用本發明之化合物，可有效地治療所有類型的阻塞性或炎性氣道疾病，尤指選自下列族群的阻塞性或炎性氣道疾病：嗜伊紅血球過多性肺炎；COPD ;包括慢性支氣管炎、肺氣腫或是與COPD有關或無關的呼吸困難的COPD ;以不可逆、進行性氣道阻塞爲特徵的COPD;成人呼吸困難症候群（ARDS);因其他藥物治療所發生之氣道反應過敏的加 φ 重惡化；以及與肺循環血壓過高有關的氣道疾病。 - 提供可作爲新穎TNF抑制劑/ p3 8激酶抑制劑之優良 ^ 藥物候補，乃是有所需要的。該新穎的TNF抑制劑/ P3 8 激酶抑制劑宜顯示出優良的效力、對於其相關的蛋白質激酶具有高度選擇性、具有特別適用於經由吸入途徑來提供有效治療的性質、適用於治療過敏性及非過敏性氣道疾病 (尤指阻塞性或炎性氣道疾病）、不具有毒性且經證實副作用少、具有適用於吸入投藥的物理性質、以安定且非吸濕性的物理狀態存在、及/或易於調配劑方。 (5) 1295926 本發明的態樣之一係提供式⑴所示的化合物：

或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化物（包括水合物），其中： R1 示 CH3、S(0)pCH3、S(0)pCH2CH3、CH2CH3、Η 或 CH2S(0)pCH3 ;

Rla示CH3或CH2CH3，其中ch3及ch2ch3各任意經一或多個羥基取代基所取代； R2示雜芳基、雜環基、芳基或碳環基； R3示雜芳基、雜環基、芳基、碳環基或R7; R不（C卜c6)烷基，其任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：0H、鹵基、NR5R6、（(^-(^烷氧基、_ MOMCrCd烷基、c〇2h、CONR5R6、雜芳基、雜環基、方基、碳環基、芳氧基、碳環基氧基、雜芳氧基以及雜環基氧基； P示〇、i或2 ; &5及R6各自獨立選自Η及（Ci-Cd烷基，該（Ci-C4)烷基係任意經〜或多個獨立選自OH及鹵基的取代基所取 -9- (6) 1295926 代；或是 Ό 5 K 及R6與彼等所連接的氮一起形成六氫吡嗪基、六無 ^ "fe基、嗎福啉基或吡咯啶基，（該六氫吡嗪基 '六氯tlH*卜^ ^呢基、嗎福啉基及吡咯啶基係各任意經一或多個〇H所取代）；

# 基」係獨立地意指苯基或萘基，該苯基或萘基係任S If〜或多個獨立選自下列的取代基所取代··鹵基、-CN、·〇〇2Η、〇H、c〇nr5r6、nr5r6 r8 及 R9，且較佳的是’該苯基或萘基係任意經一或多個獨立選自鹵基、-CN、_C〇2;h、OH、CONR5r6、R8 及 r9 的取代基所取代；各R係獨JJL選自（Ci-C6)院基、（Ci-C6)院氧基、 -C〇2(Ci-C6)院基、-S(0)p(Ci-C6)院基、-C0(Ci-C6)院基及 (c3-c7)環烷基；各R8係任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：烷氧基（其任意經一或多個獨立選自〇H、鹵基、co2h、conr5r6及NR5R6的取代基所取代）、 -SCOMC^Cd烷基（其任意經一或多個獨立選自 0H、鹵基、C02H、conr5r6及NR5R6的取代基所取代）、 OH、鹵基、 NR5R6、 C02H、 CONR5R6、 -10- (7) 1295926 及R9 ; 各R9係示雜芳基2、雜環基2、芳基2、碳環基2、芳基2氧基、碳環基2氧基、雜芳基2氧基或雜環基2氧基；方基2」意指苯基或萘基，該苯基或萘基係任意經一或多個獨立選自鹵基、-CN、-C〇2H、OH、NR5R6及 &的取代基所取代，且較佳的是’該苯基或萘基係任意經一或多個獨立選自鹵基、-CN、-C02H、0H及 CONR5R6的取代基所取代； Γ"碳環基」意指單或雙環、飽和或部分不飽和之含有 3至10個環碳原子的環系統，其任意經一或多個獨立選自鹵基、-CN、-C02H、OH、NR5R6、CONR5R6、R8 及 R9 的取代基所取代，且較佳的是，其任意經一或多個獨立選自鹵基、-CN、-CO2H、OH、CONR5R6、R8 及 R9 的取代基所取代；「碳環基2」意指單或雙環、飽和或部分不飽和之含有3至10個環碳原子的環系統，其任意經一或多個獨立 l 自國基、-CN、-C02H、NR5R6、〇H 及 c〇nr5r6 的取代基所取代，且較佳的是，其任意經〜或多個選自鹵基、 _CN、、C〇2H、OH及C〇NR5R6的取代基所取代，碳環基」及「碳壊基2」的例子爲諸如下列的基團：氮茚基、茚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己烯基'_庚基及四氫萘基；各「雜環基」及「雜&基2」係獨立地意指3-1〇員、 -11 ^ (8) 1295926 飽和或部分不飽和、單或雙環之含有1、2、3或4個獨立選自N、0及S之雜原子的基團；「雜環基」及「雜環基 2」的例子爲諸如下列的基團：四氫呋喃、四氫硫代苯 r 基、吡咯啶基、四氫哌喃基、六氫吡啶基、1，4-二噁烷基、1，4·氧雜硫雜環己烷基、嗎福啉基、14-二硫雜環己烷基、六氫吡嗪基、3,4 -二氫-2H -哌喃基、5,6 -二氫- 2H-哌喃基、2H-哌喃基、ΐ，2,3,4·四氫吡啶基、1，2,5,6-四氫 ^ 吡啶基、二氫吲哚基以及二氫苯並呋喃基；各「雜芳基」以及各「雜芳基2」獨立示5至10 員、單環或雙環之包含1、2、3或4個獨立選自Ν、Ο及 S之雜原子的芳族基團（其中，環S原子的總數不超過1，且環〇原子的總數不超過1 )，且包括下列基團：吡咯基、呋喃基、硫代苯基、吡唑基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、1，2，3 -三唑基、1，3，4 -三唑基、1·氧雜·2,3·二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧 ® 雜_2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜- 2,3 -二唑基、 ^ 丨-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜_2,5_二唑基、1-硫雜-3,4-二唑 ^ 基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯並呋喃基、苯並硫代苯基、吲哚基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吡咯並[2,3-c]吡啶基、吡咯並[3,2-c]吡啶基、吡咯並[3,2-c]吡啶基、咪唑並[4,5-c]吡啶基、咪唑並[4,5-]吡啶基、吡唑並[4,3-d]吡啶基、吡唑並[4,3-c]吡啶基、吡唑並[3,4-]吡啶基、吡唑並[3,4-c] 吡啶基、異吲哚基、嘌呤基、吲哚啉基、咪唑並[1，2 -]吡 -12- 1295926 ⑼ D疋基、咪卩坐並[1，5 - a ]卩比D定基、卩比D坐並[1，5 - a ]啦H定基、卩比口坐並[l-2，b]嗒嗪基、咪唑並[l52_c]嘧啶基、喹啉基、異喹琳基、哮基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔嗪基、^^暸啶基、 1，7-卩奈啶基、1，8-暸啶基、1,5-暸啶基、2,6-暸啶基、2,7-

瞭U疋基、卩比D定並[3，2 - d ] IP密π定基、啦陡並[4，3 - d ] II·密n定基、口比啶並[3,4-d]嘧啶基、吡啶並[2,3-d]嘧啶基、吡啶並[2,3-b] 吡嗪基、吡啶並[3,4_b]吡嗪基、嘧啶並[5,4-d]嘧啶基、啦嗪並[2 5 3 -b]吡嗪基、嘧啶並[4,5-d]嘧啶基；各「雜環基」及各「雜芳基」基團係獨立地在一或多個環碳原子上任意經一或多個選自下列的取代基所取代：鹵基、-CN、-C02H、OH、NR5r6、CONR5r6、及 r9，且較彳土的ΤΗ ’在一*或多個環碳原子上任意經一^或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、_ C Ν、- C 0 2 Η、Ο Η、 CONR5R6 > R8 R R9，且在一或多個環氮原子上任意經一或多個獨立選自Η及（C^Cd烷基的取代基所取代；各「雜运基」及各「雜芳基2」基團係獨立地在一或多個環碳原子上經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-CN、-C02H、NR5R6、0H 及 CONR5R6，且較佳的是，在一或多個環碳原子上任意經一或多個獨立選自鹵基、-CN、-C02H、0H及CONR5R6的取代基所取代，且在一或多個環氮原子任意經一或多個獨立選自Η及（Cj-C6)烷基的取代所取代。「烷基」及「烷氧基」基團（包括倂有此等原子團的基團）可爲直鏈或支鏈的（在碳原子數可容許的情況下）。 -13- (10) 1295926 「（Ci-CU)烷基」或「CPC6烷基」係示直鏈或支鏈之分別含有1至4或1至6個碳原子的基團。這亦適用於當彼等帶有取代基或爲其他原子團之取代基的情況，例如，在 (CKC6)烷氧基原子團、-CChCCi-Cs)烷基原子團、-CCKCr C6)烷基原子團、或-3(0)Ρ(Κ6)烷基原子團的情況下。 ' 適當之（Ci-Cd烷基或（CrCd烷基原子團的例子有：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 φ 基、第三丁基、戊基及己基。適當之（Cl-C6)烷氧基原子團的例子有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。「鹵素」或「鹵基」係指鹵素原子，選自氟、氯、及溴0 當提到「治療」或「治療方法」時，彼等皆裡所當然地包括治療疾病、減輕疾病及/或預防疾病的處理。

在本文中所用到的「本發明化合物」或「一本發明化合物」係指式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽類及/或溶劑化物’且包括如下文所定義之該化合物之所有同質異形物及晶狀物、其所有前藥及異構物（包括旋光、立體及互變異構物）、以及彼等之混合物，以及式I化合物之經同位素標記的化合物。吾人發現到，式（I)化合物爲P38抑制劑/ TNF製造的抑制劑，特別適用於治療TNF介導的、及/或p38介導的疾病 '病症或狀況，且特別適用於經由吸入途徑來投 (11) 1295926 藥。本發明之另一態樣係提供式（1)化合物、或其藥學上可接受的鹽類及/或溶劑化物（包括水合物），其中： R1 示 CH3、SCHs、SCH2CH3、CH2CH3、Η 或

CH2SCH3 ; Rla 示 ch3或 CH 2ch 3 » 且其中 v R2、 • R3 、 R7 、 P，、R5 、R6、「芳基」、R8 、 R9 、「芳基 2 J ' 厂碳環基 J .Γ 碳環基 2 J 、「雜環基」、「雜環基2」、「雜芳: 基」及厂雜方基 2 J 係如前文所定義。較佳的是 R1 示 ch3 > ! SCHs 、 SCH2CH3 或 CH 2sch 3 5 且更佳的是， R1示CH3或 SCH3。在: 另- -體系中，R1 宜爲 ch3 、SCH3、CH2CH3 或 CH 2sch 3 ，且更佳的是，R1 示 CH3、CH2CH3 或 CH 2sch 3 ° Rla 宜爲ch3 〇 R2 宜爲吡啶; 基、 .四氫萘基或基，該吡啶基、四氫萘基及芳基各任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基’ -CN， -C02H， OH， CONR5R6， -15- (12) I295926 (C1-C6)院基（該（C1-C6)院基係任意經一或多個獨立選自OH、NR5R6、芳基2及鹵基的取代基所取代）， -S(0)p(Ci-C6)院基（該-S(0)p(Ci-C6)院基係任意經一，或多個獨立選自0H、芳基2及鹵基的取代基所取代）， ^ (Ci-C6)垸氧基（該（Ci-C6)院氧基係任意經~'或多個獨立選自0H、芳基2及鹵基的取代基所取代）， -0 02((：1-(：6)烷基（該-0：02((31-(：6)烷基係任意經一或多 % 個獨立選自0H、芳基2及鹵基的取代基所取代）， (c3-c7)環烷基（該（c3-c7)環烷基係任意經一或多個獨立選自0H及鹵基的取代基所取代），口比陡基，以及芳基2。更佳的是’ R2不： 3-D比H定基（其任意經一或多個獨立選自〇H、-S(Ci-C6) 烷基、（C1-C6)院氧基、CF3及鹵基的取代基所取代），或 Φ是 • 苯基（其任意經一或多個獨立選自（Ci-CJ烷基、 OH、-S(Ci-C6)垸基、（Ci-C6)院氧基、CN、CF3及鹵基的取代基所取代）。又更佳的是，R2示苯基（其任意經一或多個獨立選自甲基、乙基、OH、CN、CF3、Cl、F、-SCH3 及-〇CH3 的取代基所取代）° 再更佳的是，r2示羥苯基、羥苯基、苯基、3,4-二氯苯基、4-甲苯基、3_甲氧苯基、4_羥基-3-甲苯基、3- -16- (13) 1295926 甲苯基或4-羥基-3-氯苯基。在另一體系中，R2宜示吡啶基或芳基，該吡啶基及芳基各任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基， -CN，

-C02H， OH， CONR5R6， (Ci-C6)院基（該（Ci-C：6)院基係任意經一或多個獨立選自OH、NR5R6及鹵基的取代基所取代）， (CpC6)烷氧基（該（Cl-C6)院氧基係任意經—或多個獨立選自OH、C〇2H、芳基2及鹵基的取代基所取代）。更佳的是，R2示：比B疋基（其任思經一或多個獨立選自〇H、（Ci-Cis)院基、（q-C6)烷氧基及CFs的取代基所取代），或是本基（其任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：（Ci-C^)烷基、〇Η、Γ甘士亨 S(Ci-C6)i兀基（其中該- seeded烷

基係任意經0H所取代彳、r@ f /廿A 代）（Ci-CeH兀氧基（其中該（Ci_c6)院氧基係任意經OH所取代）、CN、CF3及鹵基）。甚至更佳的是，r2示苯基，其任意經—或多個獨立選自下列的取代基所取代：（Ci_C4)院基、〇h、s(c c) 院基（其中該-s(Cl-c4)院基係任意經〇H所取代）、（〇 = ) 院氧基（其中該（Cl_C4m氧基係任意經〇H所取代）、a、 -17- (14) 1295926 cf3及鹵基。再更佳的是，R2示苯基（其任意經一或多個獨立選自甲基、乙基、OH、CN、CF3、Cl、F 及-OCH2CH2OH 的取，代基所取代）。還更佳的是，R2示經一或二個獨立選自下列之取代基所取代的苯基：OH、Cl、CN、甲基及-OCH2CH2OH。較佳的是，當R2示經取代之苯基時，取代基係在該 φ 苯基的3-及/或4-位置上。在另一體系中，當R2示經羥基乙氧基取代基所取代的苯基時，該羥基乙氧基取代基係在苯基的3 (間）位置上0 在本發明之一特別較佳的體系中，R2示根據本文所述之任何體系或所提到的經取代的苯基，其中該R2苯基係經至少一個羥基取代基，或經至少一個羥基乙氧基取代基所取代，更佳的是，經至少一個羥基取代基所取代。

在本發明之一較佳體系中，R2示經下列取代基所取代的苯基：氯基及4-經基、3-氰基及4-經基、3-經基、4 -經基、3-键基乙氧基、3-經基及4-氯基、或3-經基及4-氰基。在另一體系中，R2宜示3 -羥苯基、4-羥苯基、苯基、4-甲苯基、3_甲苯基、·〇(：Η2(：Η2〇Η或4-羥基-3_氯苯基。 R3宜示吡啶基或芳基，其中該吡啶基及芳基係各任 -18- (15) 1295926 意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基， •CN， . -CO2H， OH， CONR5R6， (C1-C6)院基（該（C1-C6)院基係任意經一或多個獨立選 φ 自OH、NR5R6、芳基2及鹵基的取代基所取代）， -S (Ο)〆。！-。）烷基（該-C6)烷基係任意經— 或多個獨立選自〇H、芳基2及鹵基的取代基所取代）， (Ci-C6)院氧基（該（Ci-C6)院氧基係任意經一或多個獨立選自0H、芳基2及鹵基的取代基所取代）， -COHCi-Ce)烷基（該- 0：Ο2(Κ6)烷基係任意經一或多個獨立選自0H、芳基2及鹵基的取代基所取代）， (C3-C7)環烷基（該（C3-C7)環烷基係任意經一或多個獨 ^ 立選自0H及鹵基的取代基所取代）， • 吡啶基，以及 . 芳基2，或是可取而代之地，R3宜示（CpCJ烷基（其任意經一或多個獨立選自 0H、鹵基及（Ci-CJ烷氧基的取代基所取代）。更佳的是，R3示芳基，其任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基， -19- (16) 1295926 OH， (Ci-C6)院基（該（Ci-C6)垸基係任意經一或多個獨立選自〇 Η及鹵基的取代基所取代）， (Ci-C6)丨兀氧基（該（Ci-C6)垸氧基係任意經__或多個獨立選自0H及鹵基的取代基所取代），或是R3示（CrCd烷基。甚至更佳的是’ R3不苯基（其任意經一或多個獨立選 φ 自下列的取代基所取代：C1、F、Ο Η、甲基、乙基、異丙基、CF3、甲氧基、乙氧基（該甲氧基及乙氧基各任意經〇Η所取代），或是R3示異丙基。在另一體系中，R3宜爲吡啶基或芳基，其中該吡啶基及芳基各任意經一或多各獨立選自下列的取代基所取代：鹵基，

-C02H， OH， C〇NR5R6， (CpC6)烷基（該（C^Cd烷基係任意經一或多個獨立選自〇H、NR5R6、芳基2及鹵基的取代基所取代）， -SCOMC^Cd烷基（該_S(0)p(Cl-C6)烷基係任意經一或多個獨立選自0H、芳基2及鹵基的取代基所取代）， (Ci-C6)烷氧基（該（c^-Cd烷氧基係任意經一或多個獨 -20- (17) 1295926 立選自OH、芳基2及鹵基的取代基所取代）， •C02(Ci_C6)院基（該- C〇2(Ci-C6)院基係任意經〜或多個獨立選自OH、芳基2及鹵基的取代基所取代）， _ (C：3-C7)環院基（該（CrC7)環垸基係任意經一或多個I獨立選自OH及鹵基的取代基所取代），或是可取而代之地，R3宜示（Ci-C6)烷基，其任意經一或多個獨立選自 OH、鹵基、以及（C^C：6)烷氧基的取代 φ 基所取代。更佳的是，R3示芳基，其任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基， 0H， CN， (Q-C6)烷基（該（K6)烷基係任意經一或多個獨立選自0H及鹵基的取代基所取代），

(Ci-C6)院氧基（該（Ci-C6)院氧基係任意經一或多個獨立選自0H及鹵基的取代基所取代）， -S-(Ci-C6)院基（該- S- (Ci-C6)垸基係任意經一或多個獨立選自0H及鹵基的取代基所取代），或是R3示（C^-Cd烷基。甚至更佳的是，R3示苯基（其任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：CN、C卜F、0H、甲基、乙基、異丙基、CF3、-S-d-Cd垸基（該- S- (Ci-C4)焼基係任意經 Ο Η所取代）、甲氧基、乙氧基（該乙氧基係任意經〇 Η所 -21 - (18) 1295926 取代），或是R3示異丙基。再更佳的是，R3示經一或多個獨立選自下列之取代基所取代的苯基：Cl、F、CN、〇H、-S -甲基、〇CH3、_ SCH2CH2OH 及-OCH2CH2OH 〇在本發明之一特別較佳的體系中，R3示根據本文所述之任何體系或所提到的經取代苯基，其中該R3苯基係經至少一個羥基取代基、或是經至少一個羥基乙氧基取代基所取代，更佳的是，經至少一個羥基取代基所取代。在本發明之另一較佳體系中，R3示經下列取代基所取代的苯基： 2-羥基及5-氯基， 2- 羥基及3-氯基， 3- 羥基及2-氯基， 5-羥基及2-氯基， 3-氰基及4-羥基， 2-羥基，或是 2-OCH2CH2OH。較佳的是，當R3不經取代的本基且至少有一取代基爲-S^Ci-Cs)烷基、-S-(Ci-C4)烷基或-SCH2CH2OH 時，該-S-CCi-Cd烷基、-S-(C!-C4)烷基或-SCH2CH2OH 係出現在該苯基的鄰位（2-位置）上。更佳的是，R3示經至少一個獨立選自-甲基及-SCH2CH2OH之取代基所取代的苯基，其中該-s-甲基或- -22- (19) 1295926 SCH2CH2OH係出現在該苯基的鄰位（2-位置）上。 R5及R6宜獨立選自Η、甲基及乙基。「芳基」及「芳基2」宜示苯基（其任意經一或多個獨立選自鹵基、-CN、0Η及R8的取代基所取代）。 R8宜示（C^-Cd烷基、（C^-Cd烷氧基或（c3-c7)環烷基 (各（CrC6)烷基、（Q-C6)烷氧基及（C3-C7)環烷基係任意經一或多個獨立選自0H及鹵基的取代基所取代）。

更佳的是，R8基團示CF3、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、-OCH2CH2OH、-SCH2CH2OH、S-甲基及環丙基。 P宜爲〇。 R9宜爲雜芳基2、雜環基2、芳基2、芳基2氧基或雜芳基2氧基。更佳的是，R9示雜芳基2或芳基2。甚至更佳的是’ R9示吡啶基或苯基（該吡啶基或苯基係任意經一或多個0H或鹵基所取代）。再更佳的是，R9示苯基。本發明之另一特別較佳的體系係根據本發明之任一體系或本文所提到之任一式（I)化合物，其中R2及R3中至少有一者爲經取代的苯基，其中該經取代的苯基係經至少一個經基取代基或至少一個經基乙氧基取代基所取代，更佳的是，經至少一個羥基取代基所取代。「碳環基」及「碳環基2」宜各獨立地選自：環丙基、環丁基、環戊基及環己基（該環丙基、環丁基、環戊基及環己基各任意經一或多個0H所取代）。 -23- (20) 1295926 「雜環基」及「雜環基2」宜各自獨立選自吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、六氫吡啶基、嗎福啉基、1，4-二硫雜環己烷基及六氫吡嗪基（該吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、六氫吡啶基、嗎福啉基、1，4-二硫雜環己烷基及六氫吡嗪基各任意經一或多個OH所取代）。「雜芳基」及「雜芳基2」宜各獨立地選自吡唑基、

咪唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、異喹啉基以及吡嗪基（該吡唑基、咪唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、異喹啉基以及吡嗪基各任意經一或多各OH 所取代）° 更佳的是’ 「雜芳基」爲吡啶基或異喹啉基，各任意經一或多個OH所取代。根據本發明之力一體系，較佳的化合物爲式（I)化合物、或其藥學上可接受的鹽及/或溶劑化合物（包括水合馨物），其中· R1 示 ch3、sch3、ch2CH3 或 CH2SCH3 ;

Rla 示 CH3 ; - R2示«基、異_基或苯基，該苯基係任意經一或多個獨K进自下列的取代基所取代：SCH3、Cl、F、 Br、乙基、甲基、甲氧基、OH、苄氧基、Cf3、c〇2H、 C〇2Et、CN H2H 羥基乙氧基、以及-(：(0)ΝΙ1(：Η3 ; 且示異丙基或苯基，亏一 ^本基係任意經一或多個獨立 -24- (21) !295926

Cl、OH、F、苄氧基、甲氧甲基、乙基、SCH3、C02H、選自下列的取代基所取代：基、羥基乙氧基、異丙基、幾基乙硫基及CN。根據本發明之另一體一體系，更佳的化合物爲式（I)化合

R1 示 ch3、sch3、或 CH2SCH3 ; 零 Rla 示 ch3 ; R2示苯基’該苯基係任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：SCH3、Cl、OH、CN及羥基乙氧基；且 R3示異丙基或苯基，該苯基係任意經一或多個獨立进自下列的取代基所取代：Cl、0H、羥基乙氧基、 SCH3、羥基乙硫基以及CN。在本發明之另一體系中，提供了一式（I)化合物，其中各個R^Rh'R2及R3取代基係獨立選自本文所述之 ^ 任何較佳的或其他體系（包括前述較佳或其他體系的任何 • 組合）中所定義的取代基。 ^ 較佳的化合物族群之一係彼等之各取代基如下文之實施例中所詳述者。式（I)化合物宜選自下文之實施例所詳述的化合物。較佳的化合物族群之一係彼等之各取代基如下文之清單1所列述者。式（I)化合物宜選自下列清單1 : Ν-{3-第三丁基-卜[4-(甲硫基）苯基]“Η-吡唑-5-基}- -25- (22) 1295926 >^{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N-{3-第三丁基-1_[3-(甲硫基）苯基]_1H-吡唑基卜 • Nf-{2_[(3·異丙基Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6_基）硫基]苄基}脲， N-[3-第三丁基-1-(3,4-二氯苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N，-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[453^]吡啶-6_基）硫基]苄基} φ 脲， 4-(3-第三丁基-5-{[({2-[(3-異丙基[l52,4]三唑並[4,3-a]啦B定-6-基）硫基]苄基}胺基）羰基]胺基}_1H-吡唑-卜基）苯甲酸乙酯， 3-(3-第三丁基-5-{[({2-[(3-異丙基[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}胺基）羰基]胺基}-1H_吡唑-^基）苯甲酸乙酯， N-[3-第三丁基-1-(4-氰苯基）-iH-吡唑-5-基]-N，-{2-φ [(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， . N-[3-第三丁基-1-(3-氰苯基）-iH-吡唑-5-基]·Ν，-{2- [(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N-(3-第三丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）-N，-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν·[3-第三丁基-1-(4·甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N，-{2-[(3 -異丙基[1，2，4]二卩坐並[4,3-a]卩比D疋-6-基）硫基]卞基}脈， N-[3-第三丁基-1-(4-甲氧苯基）-lH-吡唑-5-基]-N，-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， • 26 - (23) 1295926 N_[3-第三丁基- l-(4-甲氧基·3-甲苯基）-lH-吡唑-5-基]-N’-{2-[(3-異丙基[l52,4]三唑並[4,3·a]吡啶-6-基）硫基] 苄基}脲， ^ N· [3-第三丁基-1-(3-甲氧苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N，-{2- [(3 _異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， >4-[3-第三丁基-1-(4-甲苯基）-111-吡唑-5-基]->1，-(2-{[3-(2-氯基-4-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6·基]硫 φ 基}节基）脲， N·[3-第三丁基l-(4-甲苯基）-lH-吡唑-5-基]-N’-(2-{[3-(2-氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， Ν-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1-苯基-1H-吡唑-5-基}-N’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲，

N-[3-[l，l-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1-(4 -甲苯基）-lH-吡唑-5-基^N’-{2-[(3-異丙基[l，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6- 基）硫基]苄基}脲， N-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基] 苄基}-Ν’-{3·[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-苯基-1H-吡唑- 5- 基}脲， 1{1-[2-(苄氧基）苯基]-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]_ 1H·-吡唑-5-基}-N’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν-{1-(4-氯苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡 -27- (24) 1295926 唑-5-基}-1^-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基）硫基]卞基}脈， N-{2-[(3-異丙基[l，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶·6-基）硫基] 苄基}-Ν’·{3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-5_基}脲，

N-[2-({3-[2-(苄氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]-Ν’-{3·[1-甲基-1-(甲硫基）乙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]脲， Ν-[2-({3-[2·(苄氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]-Ν’-{1-(4-氯苯基）-3-[卜甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}脲， N-[2-({3-[2-(苄氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）节基]-Ν’-{3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]二氟甲基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲， N-[3-第三丁基-1-(3-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N’_{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N-[3-第三丁基-1-(4-羥基-3-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]->1’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基）硫基]苄基}脈’ Ν-{1-(3 -羥苯基）-3-[卜甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H -吡唑-5-基}->^’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,31]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν·(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基] 硫基}苄基）-Ν’-{3-[1·甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-苯基-1H-吡 -28- (25) 1295926 唑-5-基}脲， Ν-{1-(4-氯苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-口比唑-5-基}-N’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}卞基）脈， 1(2-{[3-(2-羥苯基）[152,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基] 硫基}节基）-Ν’-{3-[1-甲基-1·(甲硫基）乙基]-l-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲，

3- (3-第三丁基·5-{3-[2-(3-異丙基-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基硫烷基）苄基]脲基}吡唑-1·基）苯甲酸， 4- (3-第三丁基- 5-{[({2·[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}胺基）羰基]胺基}-1Η-吡唑-1-基）苯甲酸， Ν-[3-第三丁基-1-(4-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]·Ν、{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， ^^-[3-第三丁基-1-(3-甲苯基）-111-吡唑-5-基]-!^-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N-(3-第三丁基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基）-N’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， >^(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基] 硫基}苄基）-Ν’-{3-[1·甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基}脲， Ν-{2-[(3·異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基] 苄基}-ί^-[3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-(4-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲， -29- (26) 1295926 .[3_第三丁基-1-(4-甲苯基）-111-吡唑-5-基]->^-(2- {[3_(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}节基）脲， >^(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,31]吡啶-6-基] 硫基}节基）-Ν’-[3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-(4 -甲本基）-1H-吡唑-5-基]脲， ^^(2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡 φ 啶-6-基]硫基}苄基）-Nf-[3-[l-甲基·1-(甲硫基）乙基甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲， Ν·{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基] 苄基}-Ν，-[3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-(3-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲， N-[3-第三丁基-1-(3 -甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲，

N-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基] 硫基}苄基）-Ν’·[3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1·(3-甲苯基）- 1Η-吡唑-5-基]脲， 1^-(2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）-N’-[3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-(3-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲， 1[3-第三丁基-1-(3-甲苯基）-111-吡唑-5-基]->^-(2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， -30· (27) 1295926 Ν-{3-[1，1-二甲基- 2- (甲硫基）乙基]·1_苯基-1H-吡唑-5-基}->^’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基] 硫基}苄基）脲， N-(2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν，-{3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-苯基-1 Η -吡唑-5 -基}脲，

N-[3-[l，l-二甲基-2-(甲硫基）乙基-1-(4 -甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]-Nf-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， N-[3-[l，l-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1-(3-甲苯基）·1Η-吡唑-5-基]-Ν’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， N-[3-[l，l-二甲基- 2-(甲硫基）乙基]-1-(4-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]-：^'-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-6- 基）硫基]苄基}脲， N-[3-[l，l-二甲基-2-(甲硫基）-:1-(3-羥苯基）-111-吡唑-5-基]-Ν’-{2-[(3-異丙基[12，4]三唑並[4,3 _a]吡啶-6•基）硫基]苄基}脲，第三丁基4-(4-氯苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N，-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[453^]吡啶_6_基]硫基}苄基）脲， N-[3-第三丁基- 氯苯基）-1H-吡唑-5_]-Ν，·（2-{[3_ (2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3_a]吡啶_6_基]硫基}苄基）脲， -31 - (28) 1295926 Ν-{1-(4·氯苯基）-3-[卜甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H -吡唑-5-基}->^’-(2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[15254]三唑並[4,3-&] 吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， N-[3-第三丁基-1·(3-乙苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N，-(2-{[3-(2-羥苯基）[15254]三唑並[4,3^]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲，

N-[3-第三丁基-1-(3-乙苯基）-lH-U比 Π坐-5-基]·Ν，-(2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， Ν-{1-(3-乙苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）-1Η-Π比嗤·5_ 基]->^’-(2-{[3-(2-經基-4-甲苯基）[152,4]三唑並[4,3-&]吡 D定-6-基]硫基}节基）脲， Ν-{3 -第三丁基-1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η -吡唑-5-基}->1’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,31]吡啶-6-基] 硫基}苄基）脲， &{3-第三丁基-1-[4-(三氟甲基）苯基]-111-吡唑-5-基}-Ν’-(2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， >^-(2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Nf-{3-[l·甲基-1-(甲硫基）乙基]-l-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲， N-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基] 苄基}-Ν’-{3·[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲， •32- (29) 1295926 ^^(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基] 硫基}苄基）-Ν’-{3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-l-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲， N-{3-第三丁基-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-5-基}->^’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基] 硫基}苄基）脲，

N-{3-第三丁基-1-[3-(三氟甲基）苯基]-1H-吡唑-5· 基}-N’-(2-{[3-(2-羥基-4 -甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 Π定-6-基]硫基}节基）脈， N-(2-{[3-(2-羥基-4 -甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’-{3-[1-甲基-1·(甲硫基）乙基]-l-[3-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡唑-5-基}脲， Ν-{1-(4-環丙基苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}1’-{2-[(3_異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， >^-{1-(4-環丙基苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-111-吡唑-5-基}->^’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,34]吡 B定-6-基]硫基}节基）脈’ N_[3-第三丁基-1-(4-環丙基苯基）-1Η-吡唑-5-基]-Ν’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， N-[3-第三丁基-l-(4-環丙基苯基）-lH-吡唑·5-基]-N’- (2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-6-基] 硫基}苄基）脲， -33- (30) 1295926 Ν-{1-(4-環丙基苯基）-3-[1·甲基-1·(甲硫基）乙基]-1H-吡唑·5 -基}-Ν’-(2-{[3·(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並 [4,3-a]卩比U定-6-基]硫基}节基）脈’ Ν-{1-(3-環丙基苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H_ 吡唑-5-基}-N’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 6-基）硫基]苄基}脲， Ν-{1-(3-環丙基苯基）-3-[1·甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-φ 吡唑-5-基}-Nf-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， >^-[3-第三丁基-1-(3-環丙基苯基）-111-吡唑-5-基]以，-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， N-[3-第三丁基“-(3-環丙基苯基）-iH-吡唑-5-基]-N，-(2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基] 硫基}苄基）脲，

Ν·{1-(3-環丙基苯基-甲基(甲硫基）乙基]_1Η· 吡唑-5-基}^-(2-{[3-(2-羥基-4-甲基苯基）[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， 1{1-(3,5-二甲苯基）_3-[1_甲基-1-(甲硫基）乙基]-111-口比卩坐-5-基}-N - {2-[(3-異丙基[1，2,4]二哇並[4,3-a]卩比卩定- 6-基）硫基]苄基}脲， Ν-{1-(3,5-二甲苯基）-3-^-甲基_1-(甲硫基）乙基]·1Η-吡唑-5-基}-Ν’·（2·{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， -34- (31) 1295926 1^[3-第三丁基-1-(3,5-二甲苯基）-111-吡唑-5-基]->1’-(2-{[3-(2_羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， >1-[3-第三丁基-1-(3,5-二甲苯基）-1^1-吡唑-5-基]·，- (2-{[3-(2-羥基-4-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基] 硫基}苄基）脲， Ν-{1-(3,5-二甲苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-φ 吡唑-5 -基}-Nf-(2-{[3-(2 -羥基-4 -甲苯基）[1，2,4]三唑並 [4,3-a]卩比P定-6-基]硫基}节基）脈’ Ν-{1-(4-羥苯基）-3·Π-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基卜N’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N· [3-第三丁基-1-(4-羥苯基）-1Η·吡唑-5-基]-Ν’-(2-{[3-(2-氯苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲，

Ν·{1-(4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1Η-吡唑-5-基}-N’-(2-{[3-(2-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， N-[3-第三丁基-1-(3-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N’-(2-{[3-(2-氯苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， Ν-{1-(3-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-N’-(2-{[3-(2-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6 -基]硫基}节基）脈’ -35- (32) 1295926 Ν-[3·第三丁基-1-(3-氯基-4-羥苯基基]_ N’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6_基）硫基]苄基}脈， &{1-(3-氯基-4-羥苯基）-3-[1-甲基_1_(甲硫基）乙基]-1 H -卩ϋ 嗖-5 ·基} -Ν’ - { 2 - [(3 -異丙基[1，2,4]三唑並[4,3 - a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲，

N-[3 -第二丁基-1-(3 -氯基-4 -羥苯基^丨^^吡唑-5 -基]_ N’-(2-{[3-(2-氯苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基} 苄基）脲， Ν-{1-(3·氯基-4 -羥苯基）·3-[1-甲基-；[_(甲硫基）乙基]-1H-U比哇-5-基}-Ν’-(2-{[3-(2-甲苯基）[ι，2,4]三哇並[4,3-a] 吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， N-[3 -第三丁基-1-(4 -氯基-3 -經苯基）-iH -吡D坐-5-基]-N’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三D坐並[4,3-a]吡π定-6-基）硫基]节基}脲， Ν-{1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-[1-甲基- i-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-N'-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 U定-6-基）硫基]节基}脈， N-[3-第三丁基-1-(4 -氯基-3-羥苯基）-iH -吡唑-5-基]-Ν·-(2-{[3-(2-氯苯基）[1，2,4]三哩並[4,3-a]|]比卩定-6-基]硫基} 节基）脲， Ν-{1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-[1-甲基- i-(甲硫基）乙基]-1H -卩比哗-5·基}-N’-(2-{[3-(2-甲苯基）[1，2,4]三卩坐並[4,3-a] 吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， -36- (33) 1295926 Ν-{1-(4 -經基-3-甲苯基）-3-[l -甲基·1-(甲硫基）乙基]-111-吡唑-5-基}-1^-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4 5 3 4]吡 B定-6-基）硫基]卞基}服’ N-[3-第三丁基-1-(4-羥基-3-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]-，-(2-{[3-(2-氯苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基} 苄基）脲，

Ν-{1-(4-羥基-3-甲苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1^1-吡唑-5-基}-1^’-(2-{[3-(2-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&] 吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， N-[3-第二丁基-1-(3 -經基-4 -甲苯基）-1Η-Β比卩坐-5-基]->1’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,34]吡啶-6-基）硫基]苄基}脈5 N-{ 1-(3 -經基-4-甲本基）-3-[1-甲基-1 -(甲硫基）乙基]-1H·吡唑-5-基}-Ν’-{2-[(3·異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N-[3-第三丁基-1-(3-羥基-4·甲苯基）-1Η·吡唑·5-基]-Ν’-(2-{[3-(2-氯苯基）[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基} 苄基）脲， Ν-{1-(3 -經基-4-甲苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-111-吡唑-5-基}-，-(2-{[3-(2-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&] 吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， N-[3-第三丁基-1-(4-乙基-3-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]-1^-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-6-基）硫基]苄基}脈’ -37- (34) 1295926 N-{1_(4-乙基-3-羥苯基）-3-[l-甲基- l-(甲硫基）乙基]-1 H-吡唑-5-基卜Ν’-{2-[(3·異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 Π定-6-基）硫基]节基}脈， N-[3-第三丁基-1-(4 -乙基-3-羥苯基）-iH -吡唑-5-基]_ N’-(2-{[3-(2-氯苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基} 苄基）脲， Ν-{1-(4-乙基-3-羥苯基）-3-[1-甲基·1_(甲硫基）乙基]-^ 1Η -吡嗤-5·基}-ν’-(2_{[3-(2·甲苯基）[1，2,4]三哇並[4,3-a] 吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， Ν·(2-{[3-(2-氯基-4-經苯基）[1，2,4]三嗤並[4,3-a]口比 D定-6-基]硫基}予基）-Ν’-[3·[1-甲基- l- (甲硫基）乙基]-1-(3-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲， N-(2-{[3-(2 -氯基-4-經苯基）[1，2,4]三 _ 並[4,3-a] 口比啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’·[3-[1-甲基-1·(甲硫基）乙基-1-(4-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲，

N-[3-第三丁基-1-(3-甲苯基）-iH -吡唑-5 -基]-ΝΌ-{[3-(2-氯基-4-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3_3]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， Ν-(2-{[3-(2·氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 Π定-6·基]硫基}节基）·Ν’-[3-[1-甲基-1·(甲硫基）乙基]-1-(3-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲， >^(2-{[3-(2-氯基-5-羥苯基）[152,4]三唑並[4,3^]吡 U定-6-基]硫基}节基）-Ν’-[3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-(4-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲， -38- (35) 1295926 N-[3-第三丁基-1-(3 -甲苯基）·1Η -吡唑-5-基]-N’-(2-{[3-(2-氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,31]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， 1^-[3-第三丁基-1-(4-羥苯基）-111-吡唑-5-基]-1^-{2-[(3-苯基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N-[3-第三丁基-1-(3-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N’-{2-[(3-苯基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲，

Ν-{1-(4-經本基）-3·[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-口比唑-5-基}-N、{2-[(3-苯基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N-{3-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）-1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}-N’-(2-{ [3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲， N-[3-第三丁基-1-(3-羥苯基）-1Η -吡唑-5-基]-Ν’-[2· ({3-[2·(甲基亞磺醯基）苯基[1，2,4]三唑並[4,3_a]吡啶-6-基] 硫基}苄基）脲， N-[3-[l，l - 一^甲基-2-(甲基亞礦釀基）乙基]-1-(3-¾苯基）-11吡唑-5-基]-^-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲，以及 Ν-{1-(3-羥苯基）-3-[1-甲基-1·(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基卜Ν’-{2-[(3·苯基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲，以及彼等的鹽類、及/或溶劑化物。 -39- (36) 1295926 式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類包括彼等之酸加成及鹼鹽類。

適當的酸加成鹽類係由可形成無毒性鹽類之酸類所形成者。範例包括有··乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚糖酸、葡萄糖酸鹽、醛糖酸鹽、六氟磷酸鹽、2-(4-羥基苄醯基）苯甲酸鹽、氫氯酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸/碘化物、磷酸氫鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、D-及L-乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁嫌二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、2 _ 萘酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、生物乳清酸鹽、草酸鹽、軟脂酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、己二酸鹽、環己基磺酸鹽、單寧酸鹽、焦榖胺酸鹽' 1-羥基-2-萘酸鹽及三氟乙酸鹽。適當的鹼鹽類係由可形成無毒性鹽類之鹼類所形成者。範例包括有：鋁鹽、精氨酸鹽、苄乙二胺鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、賴胺酸鹽、鎂鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽及鋅鹽。亦可形成酸類及鹼類的半鹽類，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽等鹽類。有關適當之鹽類的說明，可參見 Handbook of -40- (37) 1295926

Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth (Wiely-VCH， Weinheim， Germany， 2002) ° 式（I)化合物之藥學上可接受的鹽類可藉由下列三種方法中的一或多種方法製備而得： (i)令式（I)化合物與所要的酸或鹼反應； (Π)使用所要的酸或鹼，由式（I)化合物之適當前驅物 Φ 去除對於酸或鹼脆弱的保護基，或是對於適當的環狀前驅物，例如，內酯或內醯胺，進行開環反應； (iii)藉由與適合的酸或鹼反應或是借助適當的離子交換層柱，將式（I)化合物之一鹽類轉化爲另一種鹽類。前述三種反應通常都是在溶液中進行的。所得到的鹽類會沉澱析出且藉由過濾來收集或是可藉由溶劑的蒸發而回收得。所得到之鹽類的離子化程度可在完全離子化至幾乎未離子化之間變動。

本發明之化合物既可以未溶劑化的形式，亦可以溶劑化的形式存在。本文所用的「溶劑化物」一詞係用來敘述一分子錯合物，其包含本發明之化合物以及化學計量之一或多種藥學上可接受的溶劑分子，例如，乙醇。「水合物」一詞係用在當前述溶劑爲水時。本發明之範圍還包括錯合物，諸如，晶籠化合物、藥物-寄主包藏錯合物（其中，與前述溶劑化物成對比地，該藥物及寄主係呈化學計量或非化學計量）。本發明之範圍還包括了含有二或多種呈化學計量或非化計量之有機及/ -41 - (38) 1295926 或無機成分的藥物的錯合物。所得到的錯合物可離子化、部分離子化或非離子化。有關如是錯合物的說明’可參見 J P harm Sci，6 4 (8)，1269-1288 by H al eb 1 i an (August 1 975) ° 在下文中，所有論及式（I)化合物的部分皆包括其鹽類、溶劑化物、水合物以及錯合物以及其鹽類的溶劑化物與錯合物。

本發明之化合物包括前文所定義之式（I)化合物，包括下文所定義之其所有非晶型及晶型、其前藥及異構物 (包括旋光異構物、幾何異構物及互變異購物）以及經同位素標記的式（I)化合物。如所提及者，式（1)化合物之所謂「前藥」亦包括在本發明的範圍內。因此，本身僅具有少許或不具有藥理活性之某些式（I)化合物的衍生物在投藥至身體時，可藉由，例如，水解裂解反應，轉化爲具有所要之活性的式（1) 化合物。如是之衍生物稱作爲「前藥」。有關前藥之用途的進一步資料可見於 Pro-drugs as Novel Delivery Systems·

Vol. 14，ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) 以及 Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon

Press, 1 987 (ed. E. B. Roche，American Pharmaceutical Association)。根據本發明之前藥可藉由，例如，用習於此藝之士已知之稱作爲「前基團（pro-moieties)」之某些基團（例如， Design of Prodrugs by Bundgaard (Elsevier, 1985)中戶斤言己 -42- (39) 1295926 載者），來取代式（I)化合物中所出現的適當官能基而製備得0 根據本發明之前藥的若干範例包括： (i) 式（I)化合物的酯類（當式（I)化合物含有羧酸官能基 (-COOH)時），例如，其中之羧酸官能基的氫被（山-(：8)烷基所取代的式（I)化合物；

(ii) 式（I)化合物的醚類（當式（I)化合物含有醇官能基（-0H)時），例如，其中之醇官能基的氫被（Ci-CO烷醯氧甲基所取代的式（I)化合物；以及 (iii) 式（I)化合物的醯胺類（當式（I)化合物含有一級或二級胺基官能基（-NH2或-NHR，其中R#H)時），例如，視情況而定，其中之胺基官能基的一或二個氫皆被（CrCM) 烷醯基所取代的式（I)化合物。根據前述範例之取代基的進一步範例以及其他前藥類型的範例可見於前述參考資料。此外，某些式（I)化合物本身可作爲其他式（I)化合物的前藥。式（I)化合物的代謝產物，亦即，在投藥後於活體內形成的化合物，亦包括在本發明的範圍內。根據本發明之若干代謝產物的範例包括有： (i) 當式（I)化合物含有甲基時，其羥基（Cl-C6)烷基衍生物。例如’當式（I)化合物含有甲基時，其羥甲基衍生物（-CH3一 CH2OH);

(ii) 當式（I)化合物含有烷氧基時，其羥基衍生物（-OR -43- (40) 1295926 -> -OH)； (iii) 當式（I)化合物含有三級胺基時，其二級胺基衍生物（-NR5R6— -NHR5 或-NHR6); (iv) 當式（I)化合物含有二·級胺基時，其一級衍生物（- nhr5->-nh2); (v)當式（I)化合物含有苯基基團時，其酚衍生物（-Ph -PhOH);

(vi)當式（I)化合物含有醯胺基時，其羧酸衍生物（-CONH2— COOH);以及 (vii)當式（I)化合物含有 S^CpCs)烷基時，其 scoKCpCd烷基衍生物。例如，當式（I)化合物含有S-甲基基團時，其s(0)甲基衍生物，而當式（I)化合物含有烷基-S-烷基基團時，其烷基-s(o)-烷基衍生物。在另一態樣中，本發明提供了式（I)化合物之具有活性的代謝產物，其中所謂之「具有活性」係指ic5G(tnf α篩選）小於1 000 nM，且以IC5G(TNF α )小於100 nM者較佳。該態樣所提供的化合物中較佳者爲含有S^KCi-Ce) 烷基基團或羥基基團的式⑴化合物。含有一或多個不對稱碳原子的式（I)化合物可以二或多種立體異構物的形式存在。當結構異構物可經由低能量障礙相互轉化時，可能發生互變異構現象。其可在含有，例如，亞胺基、酮基或肟基的式⑴化合物中呈質子互變異構現象的形式，或是在含有芳族基團的化合物中呈所謂原子價互變現象。其結果爲單一化合物可呈現出一種以上 -44· (41) 1295926 之類型的異構現象。本發明之範圍包括式（I)化合物之所有立體異構物、幾何異構物以及互變形式，包括呈現出一種以上之類型的異構現象的化合物，以及其中之一或多者的混合物。還包括其中之平衡離子具旋光性的酸加成鹽或鹼鹽，例如，d-乳酸鹽或1-賴胺酸，或是其中之平衡離子爲消旋的酸加成鹽或鹼鹽，例如，dl-酒石酸或dl-精氨酸。

製備/單離各別鏡像異構物的習用技術包括：由適當之光學上純的前驅體所進行的對掌合成法或是使用，例如，對掌高壓液態層析法（HPLC)所進行之消旋物（或是鹽類或衍生物的消旋物）的解析。另外，消旋物（或消旋前驅體）亦可與適當之具旋光性的化合物，例如，醇類；或是在式（I)化合物含有酸性或鹼性基團的情況下，與酸或鹼（諸如，1 -苯基乙胺或酒石酸）反應。所得到之非鏡像異構混合物可藉由層析法及/ Φ 或分級結晶法加以分離，而且該非鏡像異構混合物中之一 • 者或二者皆可藉助習於此藝之士已知的手段，轉化爲對應 ^ 的純鏡像異構物。使用在不對稱樹脂上所進行之層析法（通常爲 Η P L C )，流動相係由烴類（通常爲庚垸或己院）所組成，含有〇至50體積％之異丙醇（通常爲2%至20%)以及0至5 體積％之烷基胺（通常爲0·1體積％的二乙胺）’可得到呈富含鏡像異構形式之本發明對掌化合物（以及其對掌前驅物）。 -45 - (42) 1295926 立體異構之凝聚物可藉由習於此藝之士已知的習用技術（參見，例如， Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel (Wiely，New York，1994))，加以分離。本發明包括所有藥學上可接受之經同位素標記的式（I) 化合物，其中有一或多個原子被原子序相同但原子質量或質量數與在自然中佔優勢之原子質量或質量數不同的原子所取代。

適於倂入本發明之化合物的同位素例子包括有··氫 (諸如，2H及3H)、碳（諸如，WC、13C及14c)、氯（諸如，36C1)、氟（諸如，I8F)、氮（諸如，13n及]5N)、氧（諸如，15〇、17〇及18〇)、以及硫（諸如，35s)。某些經同位素標記的式（I)化合物，例如，倂有放射性同位素者，可用於藥物及/或受質組織分佈硏究。放射性同位素氚（亦即，3H)以及碳-14(亦即，14c)特別適用於此目的，因爲彼等易於倂入化合物且易於偵測。用較重的同位素（諸如，氘（2H))進行取代可提供某些因代謝安定性較高所產生之治療上的優點，例如，活體內半衰期增加或劑量的需求減少，因此，在某些情況下係爲較佳者。用射出正子的同位素（諸如，Mc、18f、15〇及13N)進行取代可用於供檢測受質受體佔居（substrate receptor o c cup an cy)之正子射出斷層掃瞄術（PET)。經同位素標記之式（I)化合物通常可藉由習於此藝之士已知的習用技術或是藉由與本文之實施例及製備例所記 -46 - (43) 1295926 載者類似的程序，用適當之經同位素標記的試劑取代前文所採用之未經標記的試劑，來製備。根據本發明之藥學上可接受的溶劑化物包括其中之結 _ 晶化的溶劑係經同位素取代（例如，D20、d6-丙酮、d6_ DMSO)之溶劑化物。本發明之範圍還包括本文所定義的新穎中間物、其所有鹽類、溶劑化物及錯合物，還有其鹽類的所有溶劑化物 φ 及錯合物，如本文之式（I)化合物的部分所定義者。本發明包括前述物質之所有同質異形物及彼等之晶體。在製備根據本發明之式（I)化合物時，習於此藝之士可自由地依慣例選用可提供達到此一目的之最佳特性組合的中間物。如是之特性包括該中間物的熔點、溶解度、加工性及產率以及結果所得到之產物在單離時，是否易於純利用粉末X-射線繞射法（"PXRD”），對實施例編號 φ 80、26、93、73、63及60的化合物進行了晶體結構的分 . 析。此等化合物之例示PXRD圖型示於第1-6圖，包含了 15%矽內部參考標準物。第1圖：實施例80第4圖：實施例73 第2圖：實施例26第5圖：實施例63 第3圖：實施例93第6圖：實施例60 X-射線繞射數據係於室溫下，使用Bruker AXS D4粉末X射線繞射（Cu Κ α輻射）收集得的，該繞射儀裝備有自 -47- (44) 1295926

動樣品交換器、θ - Θ測角器、自動的光束分散狹縫、第二個單色器以及閃爍計數器。將本發明之化合物與1 5重量％之含量的矽粉內部參考物混合物，以製備分析用的試樣。將該粉末裝架在直徑1 2 mm的矽雙層扁片樣品把持器上。在用銅Κα IX射線（波長=1.5 40 6A°)照射的同時，將試樣旋轉，而X射線試管係在40kV / 40mA下操作。該分析係在測角器以5秒計數/ 0.02°步的連續模式、於2 °至55°的2Θ範圍內運轉的條件下進行的。將所得到的峰相對於矽參考標準物（ICDD參考號00 1 -079 1 )排成一列。如熟練之結晶學者所瞭解者，下文之附表及附圖所示之各個峰的相對強度可隨數種因素而變動，諸如，X射線光束內的晶體位相效應或是進行分析之物質的純度或是試樣的結晶程度。峰的位置亦會隨著試樣重量的變動而位移，但是峰的位置會如圖中所定義者實質上保持不變。熟練的結晶學者亦會瞭解到，使用不同波長所進行的測量會導致根據Bragg方程式（η λ =2d sine )之不同的位移。藉由採用另類波長所產生之其他PXRD圖型被視爲本發明之晶狀物質的PXRD圖型的另類代表，且因而亦在本發明的範圍內。表1-6係列出化合物對應主要繞射峰（以2Θ表示）以及強度，但是不包括可被歸屬於矽參考標準的峰。所有的 2Θ値皆爲+ /-0.1度。表1列出實施例80峰，相對強度大於33.0%。表2列出實施例26峰，其相對強度大於36.5%。 -48- (45) 1295926 表3列出實施例9 3峰’其相對強度大於1 5 · 5 % ° 表4列出實施例7 3峰’其相對強度大於3 4 · 0 % ° 表5列出實施例63峰’其相對強度大於35.7% ° 表6列出實施例60峰，其相對強度大於36.4% °

表1 :實施例8 0相對強度至少33.0% 角度相對強度角度相對強度 2-Θ (度數） 2-Θ (度數） 15.4 39.2 24.1 50.3 18.0 34.7 24.7 40.7 18.8 68.6 25.7 42.6 19.5 8 1.1 2 6.4 42.0 2 1.1 ___!〇〇.〇 27.8 ---—' —--------- 33.0 2 1.5 __3 3.9

相對強度

-49- (46)1295926

表3 :實施例93相對強度至少15.5% 角度相對強度角度相對強度 2-Θ (度數） 2-Θ (度數） 15.5 79.1 21.1 18. ,0 17. .2 19.4 23.4 15.8 18.3 100.0 25.0 15, .6 18.8 16.5 26.0 15 .5 19. .5 19.1 27.1 35 .1 20, ,6 15.6 表4 :實施例73相對強度至少34.0% 角度 2-Θ (度數）相對強度角度 2-Θ (度數）相對強度 7.6 77.1 22.8 70.7 11.0 34.7 22.1 100.0 17.3 98.9 23.0 39.2 17.8 65.4 27.7 36.9 19.1 45.5 30.3 34.0 21.1 40.3 -50- (47) 1295926 表5 :實施例6 3相對強度至少3 5.7% 角度相對強度角度相對強度 2-Θ (度數） 2-Θ (度數） 13.6 70.6 23.2 100.0 18.1 49.6 24.2 53.1 19.6 45.2 25.8 44.7 21.0 50.0 26.5 39.4 22.3 62.7 22.5 35.7 表6 :實施例60相對強度至少36.4% 角度相對強度角度相對強度 2-Θ (度數） 2-Θ (度數） 13, .7 49.1 24.5 45, • 3 21 _ .2 36.4 24.6 53 , .4 22, .4 44.8 25.9 50 .0 22, ,7 40.6 26.4 36.9 23, .5 100.0

在本發明之另一態樣中，提供了實施例編號80、 2 6、9 3、7 3、6 3或6 0的化合物，彼等具有附圖所例示或本文之表所定義的晶體結構。本發明完全不侷限於該等固體形式。根據已知的方式，以各式各樣的方法，可製備得式（1) -51 - (48) 1295926 化合物。下文之途徑係例示製備此等化合物的方法；習於此藝之士可了解到，其他的途徑可能具有同等的可實施性。在下面的流程中，取代基係如式（I)化合物中所定義者，且「PdCl2(dppf)*CH2Cl2」係氯化1,1-雙（二苯基膦基）貳環戊二烯鐵鈀（II) 1 : 1二氯甲烷錯合物；「DBU」係1，8-二氮雜雙環[5·4·0]十一碳7-烯；

「BOC」意指第三丁氧羰基；「CBz」意指苄氧羰基；「Et」意指乙基；「Me」意指甲基；「Pd」意指鈀； ^ eq」意指莫耳當量；且「iPr」意指異丙基。 -52- (49) 1295926

Ο) 流程1 通式（Π)的化合物可自市面購得或是可依流程2所示者製備而得。通式（III)的化合物可自市面購得（例如，當Rla=甲基 φ 且R1 =甲基）或是可依流程3所示者製備而得。 • 通式（IV)的化合物可由式（II)及（III)之化合物，藉由步驟i製備而得：式（II)化合物及式（III)化合物係非必要地在適當的酸觸媒（諸如，氫氯酸）存在下、非必要地在適當驗（諸如，赫尼氏鹼（Hunig’s base)、三乙胺或吡η定）存在下、於適當的溶劑中（諸如，甲醇或乙醇）、升高的溫度下，進行環縮合反應3 -24小時。典型的條件包括：1 · Ο-ΐ · 3 當量的式（ Π) 化合物及 1 · 0 -1 · 1 當量的式（ 111) 化合物，於氫氯酸存在下、在乙醇中、加熱回流的情況下’進行反應3-24小時。 -53- (50) 1295926 此外’通式（IV)的化合物可藉由式（VII)化合物與式 (III)化合物於乙醇/氫氯酸中進行直接縮合，而得到。通式（V)的化合物係依流程4所示者製備得。 .式（I)化合物可由化合物（IV)及（V)，藉由步驟ii而製備得：藉令化合物（IV)在適當的羰基來源（諸如，N，N’-羰基二咪唑、氯甲酸苯酯或碳酸雙（三氯基甲酯））及適當鹼 (諸如，赫尼氏鹼或吡啶）存在下、於適當溶劑中（諸如， φ 二氯甲烷或1，4-二噁烷）、於周圍環境的條件下，進行反應48小時，接著添加化合物（V)，可完成脲形成反應。典型的反應條件包含： a) 1.0當量之式（IV)化合物及5.0-6.0當量之N，N’-羰基二咪唑、於二氯甲烷中、周圍環境的條件下，進行反應 24小時， b) 0.25-0.80當量之化合物（V)、0.25- 1.25當量之赫尼氏鹼、於二氯甲烷或1，4·二噁烷中、於周圍環境的條件 φ 下，進行反應24小時，或是 . 當量之式（IV)化合物及1當量之氯甲酸苯酯、於 THF /吡啶中，接著添加在DMSO中的0.8-1當量之化合物（V)。當R2爲芳基或雜芳基時，通式（Π)的化合物可藉由流程2所示者製備而得。 -54- (51) (51)

1295926

Br R2 iii PG、N』、PG R2 iv /NK HN R2 (ID (VI) (VII) 流程2 當無法取得R2-Br時，式（II)化合物可由對應的衍生物，藉由採用化學文獻上已知的條件，先後進行 φ 化及還原反應，而製備得。 PG爲適當的保護基，諸如，BOC或CBz，且以較佳。當R2爲或包括酚時，習於此藝之士知道可能需用保護基，一般爲苄氧基或甲氧基。通式（VI)之化合物係可購得者。通式（VI)之化合物可由通式（VI)之化合物，經由物（VII)，藉由步驟（iii)及（iv)製備而得。步驟（iii)係藉由在標準格任亞（Grignard)條件下成適當的有機金屬試劑（例如，溴化芳基鎂、溴化雜鎂、芳基鋰或雜芳基鋰）（視需要可在反應現場製備β 是藉由與適當的烷基鋰（例如，正丁基鋰）、在適當的 (諸如’四氫呋喃或乙醚）中、於-1 〇〇 °C至2 5 °C之間的下反應，而完成的。該中間化合物（VII)係藉由接著行之由溴化芳基鎂/溴化雜芳基鎂/芳基鋰/雜芳基於適當溶劑中（諸如，四氫呋喃或乙醚）、在-78 °C下經適當保護的重氮基羧酸酯化合物（宜爲重氮基羧酸苯胺重氮 BOC 要使化合，形芳基勺）或溶劑溫度所進鋰、、對二第 -55- (52) 1295926 三丁酯）所進行之Ο . 5 -1 · 〇小時的親核攻擊，而形成的。步驟（iv)係採用標準的方法，如"Protecting Groups in Organic Synthesis” byT.W· Greene and Ρ· Wutz.所記載者，對化合物（VII)所進行的保護反應。當pg = boc時，典型的條件包括：令化合物（VI1)在適當的溶劑中（諸如，異丙醇、1，4-二噁烷或乙醚）、周圍環境的條件下，被適當的酸（諸如，氫氯酸或三氟乙酸）飽和2“8小時。

更佳的是，式（Π)化合物可由式（VI)化合物，藉由步驟iii及iv的組合，以一次完成的合成法，製備而得。典型的條件包含： a) 1.0當量之式（VI)化合物，1.1當量之鎂帶以及碘的單晶，於四氫呋喃中，在室溫下進行反應18小時，然後，在-7 8 °C下，添加重氮基羧酸二第三丁酯30分鐘’ b) 在周圍環境的條件下，於異丙醇中，用氯化氫進行飽和0 · 5 -1 · 0小時。當R2示雜環基或碳環基時，通式（II)的化合物可根據流程2.1製備而得。

Br R2 (VI) 流程2.1

义 HN PG (XXVII) iv HN R2 (II) 步驟（xvii)-式（XXVII)之化合物可由式（VI)之化合 -56- (53) 1295926 物，藉由與經適當保護的肼（例如，BOC-NHNH2)在適當的驗金屬驗（例如，K2C〇3或Na2C〇3)存在下、於適當的溶劑中（諸如，乙腈或N，N-二甲基甲醯胺）、於周溫及6(rc 下，進行反應達至48小時，而製備得。式（II)化合物可由式（XXVII)化合物，採用前述步驟 iv中所記載的方法，製備而得。通式（ΙΠ)所示的化合物係根據流程3.1及3.2製備得 φ 的。當，式（III)化合物可依流程3」所示者製備而得。

Rb示甲基或乙基。 " η示〇或1。

LG爲適當的離去基，例如，OR’或C1，且宜爲〇R，。 R/示烷基，且宜爲CrCz烷基。當R’=乙基或甲基時，式（VIII)化合物係可自市面上購得者。當n=l時，式（IXA)的化合物可由式（VIII)化合物，藉 -57- (54) 1295926 由方法步驟v之親核取代反應製備而得。該反應係經由在適當的鹼（諸如，赫尼氏鹼、三乙胺或吡啶）存在下、於適當的溶劑中（諸如，二氯甲烷或乙醚）、在低溫下，令化合 .物（VIII)與甲磺醯氯/酸酐或對甲苯磺醯氯進行反應1-2 小時以形成含有適當之離去基LG1(諸如，甲苯磺醯根或對甲苯磺醯根）的中間物，來進行的。在真空中進行濃縮後，添加1,4-二噁烷或甲苯及甲烷硫醇鈉鹽，並且加熱回 φ 流24小時。典型的條件包含： a) l.〇當量之化合物（VIII)、1.0-1.2當量之赫尼氏鹼、以及1·〇當量之甲烷磺醯氯，於二氯甲烷中、在下反應1-2小時， b) 1.0當量之甲烷硫醇鈉鹽，於1，4-二噁烷中，加熱回流24小時。當n = 0時，化合物（IXA)係市售品。化合物（III)可由式（IXA)化合物，藉由步驟 vi，與乙 φ 腈（X)反應而製備得。用適當的鹼（諸如，氫化鈉或二異丙 . 基醯胺鋰）處理（X)，接著在適當的溶劑中（諸如，四氫呋喃）、於升高的溫度下，用化合物（IXA)驟熄中間物陰離子，可得到式（III)化合物。典型的條件包含：1·3當量之乙腈、1·3當量之氫化鈉（60%之在礦油中的懸浮液）、以及 1.0當量之化合物（IXΑ)，於四氫呋喃中，加熱回流3小時。當Rla示Η、CH3或CH2CH3時，式（III)化合物可如流程3.2所示者製備得。 -58- (55) 1295926

流程3.2

LG爲適當的離去基，例如，OR’或Cl，且宜怎 11’示Ci-C*烷基，且宜爲CrG烷基。式（III)化合物可由式（IXB)化合物，藉由方 vi(如前文所記載者）製備而得。式（IXB)化合物可自市面購得，或是可藉由與 al. Bull. Soc. Chim. Fr. 1 996 ； 133(1) ； 15-24

Chuit et. al. Tetrahedron 1 98 0 ; 36(16)，2 3 0 5 - 1 0 之方法類似的方法製備而得。式（V)化合物可如流程4所示者製備而得。 ! OR，。法步驟 Julia et. ，或是所揭示 -59- (56) 1295926

流程4

當Y=鹵素且宜爲溴基時，通式（XI)之化合物係市售品。式（XII)之化合物可由式（XI)化合物，藉由方法步驟 vii，於適當的溶劑中（諸如，甲醇或乙醇）、在升高的溫度下，與肼單水合物反應18-72小時，而製備得。典型的條件包含：1.0當量之化合物（XI)以及過量的肼單水合物，在70°C下加熱72小時。式（XIV)之化合物可由式（XII)化合物，藉由方法步驟 viii，於適當之鹼存在下（諸如，赫尼氏鹼、三乙胺或卩& -60- (58) (58)

1295926 式（XVIII)之化合物可由式（XVII)之化合物，藉由方法 &驟xi之疊氮化物形成反應，製備而得。該反應係藉令化合物（XVII)與適當的鹼（諸如，DBU或氫化鈉）反應，接著在適當的溶劑中（諸如，甲苯或四氫呋喃）、於0-25 °C的溫度下，與適當的疊氮化物（諸如，二苯基磷酸基疊氮化物）反應18-24小時。典型的條件包含·· 1.0當量之化合物 (XVII)、1.2當量之DBU以及1.2當量之二苯基磷酸基疊氮化物、於甲苯中、在0-25 °C下反應24小時。式（V)之化合物可由式（XVIII)之化合物，藉由方法步驟xii製備而得：於適當的的溶劑中（諸如，四氫呋喃或乙醇）、在周溫至升高溫度之間’用適當的還原劑（諸如，三苯基膦/水、氯化錫或催化性氫化）’將化合物（XVIII)還原。典型的條件包含：1.0當量之化合物（XVIII)、ΐ·2當量之三苯基膦及丨·2當量之水、於四氫呋喃中、在室溫下反應4 0小時並於5 0 °C下反應5小時。另外，式（V)之化合物亦可如流程5所示者製備而得。 -62- (59) 1295926

流程5 式（X11)之化合物可如流程4所示者製備而得。式（XIX)之化合物可自市面購得或是可如流程6所示者製備而得。式（XX)之化合物可由式（XII)及式（XIX)之化合物，藉由方法步驟xiii製備而得：在適當的溶劑中（諸如，甲醇、乙醇或甲苯）、在升高的溫度下，令肼（XII)與醛化合物（XIX)進行縮合0.5-1小時。典型的條件包含·· 1當量之化合物（XII)及1當量之化合物（XIX)、於乙醇中、加熱回 -63- (60) 1295926 流〇 · 5 -1 · 0小時。式（XV)之化合物可由式（XX)之化合物，藉由方法步驟X i v製備而得：在適當的氧化劑存在下（諸如’（二乙醯氧基碘基）苯、硝酸鉋（IV)銨或2,3-二氯基-5,6-二氰基· 1，4-苯並醌）、於適當溶劑中（諸如，乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈）、在周圍環境的條件下，令化合物（XX)進行環化 24小時。

另外，式（XV)之化合物亦可由化合物（XII)，藉由方法步驟X i i i及x i V，以一次完成的合成方式，製備而得。典型的條件包含：1當量之化合物（XII)及1當量之化合物 (XIX)，於乙醇中、加熱回流0.5-1.0小時；接著添加1.2 當量之（二乙醯氧基碘基）苯及二氯甲烷，在室溫下反應24 小時。式（XVII)之化合物可由式（XV)及（XVI)之化合物，藉由流程4所示之方法步驟X製備而得。式（XVIII)之化合物可由式（XVII)之化合物，藉由流程 4所示之方法步驟X i製備而得。式（V)之化合物可由式（XVIII)之化合物，藉由流程4 所示之方法步驟xii製備而得。另外，式（V)之化合物亦可由式（XVII)之化合物，藉由方法步驟xviii製備而得。該反應係經由令化合物（VIII) 在適當的鹼存在下（諸如，赫尼氏鹼、三乙胺或吡啶）、於適當的溶劑中（諸如，二氯甲烷或乙醚）、在低溫至周溫之間，與甲磺醯氯/酸酐或對甲苯磺醯氯反應1 -4小時而形 -64- (61) 1295926 成含有離去基（諸如，甲磺酸根或對甲苯磺酸根）的中間物，來進行的。然後，在周圍環境的條件下，用適當的氨來源（一般爲在甲醇中的7M氨），將所得到的中間物處理 18-72小時。典型的條件包含：1.0當量之化合物（XVII)、 3.0-4.0當量之赫尼氏鹼、以及2.0-3.0當量之甲烷磺醯基酸酐、於二氯甲烷中、在2 5 °C下反應1 -4小時。添加過量的7M氨（於甲醇中），且在周溫下，將反應液攪拌18-7 2小時。另外，式（V)之化合物亦可由式（XV)之化合物及式 (XXVII)之化合物（其中PG爲保護基，諸如，BOC)，製備而得。典型的條件包含：1當量之化合物（XV)、1.2當量之化合物（XXVII)、1.2當量之無水碳酸鉋、3當量之氟化鉋、〇·1當量之PdCl2(dppf)*CH2Cl2、於二甲基甲醯胺之溶劑中、在80- 1 00°C下反應2-48小時。然後，令此反應所得到的產物進行以酸媒介的BOC基團去除反應，而得 Φ 到式（V)之化合物。 . 式（XXVII)之化合物可由式（XXVIII)化合物，藉由方法步驟xix(流程5.1)製備而得。該反應係藉由於芳族溴鍵內插入硫化物之以鈀催化的反應，來進行的。典型條件包含：1當量之化合物（XXVIII)、1當量之叁（異丙基）矽烷基硫化鉀（由1當量之第三丁氧鉀及1當量之三異丙基矽烷硫醇於甲苯中所形成的）、1當量之 Pd(dppf)*CH2Cl2、於甲苯（作爲溶劑）中、100°C下反應〇·5 至2小時。 -65- (62) 1295926

Br PG

流程5 . 1

當R3爲或包括酚時，習於此藝之士理當知道可能需要用到保護基，一般爲苄氧基或甲氧基。 t0H R XV -^ .OH R3 XVI (XXIV) (XXV) (XIX) xvii

(XXVI) 流程6 式（XXIV)之化合物係市面上可購得者。式（XXV)之化合物可由式（XXIV)之化合物，藉由方法步驟XV製備而得：於適當的溶劑中（諸如，四氫呋喃或甲醇）、在升高的溫度下，用適當的還原劑（諸如’氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋰或硼氫化鈉）’進行還原反應6-1 8小時。典型的條件包含：1.0當量之化合物（XXIV)及1.0-1.2 -66 - (63) 1295926 當量之氫化鋁鋰、於四氫呋喃中、回流的條件下反應6小時。式（XIX)之化合物可由式（XXV)之化合物，藉由方法步驟xvi製備而得：於適當的溶劑中（諸如，丙酮、二氯甲烷或二甲亞楓）、於-8 0至+ 8 0 °C之間，用適當的氧化劑 (諸如，二氧化錳、過錳酸鉀或草醯氯/二甲亞颯），進行氧化反應 3 - 1 8小時。典型的條件包含：1 . 〇當量之式 φ (XXV)化合物及0.5當量之二氧化錳、於丙酮中、在加熱回流的條件下反應3小時。另外，式（XIX)之化合物亦可由式（XXVI)之市售化合物，藉由方法步驟xWi製備而得：於適當的溶劑中（諸如，四氫呋喃）、在低溫下，藉由氫化二異丁基鋰，將腈化合物還原。典型的條件包含： a) 1.0當量之化合物（XX VI)以及1.0-2.0當量之氫化二異丁基鋰、於四氫呋喃中、-7 8 °C下，反應1小時，

b) 過量的氫氯酸及水、於〇°C下。習於此藝之士可知道，在式（I)化合物之合成的任何階段，會需要或會想要對分子中的一或多個敏感的基團進行保護，以避免非所要之副反應發生。詳而言之，可能會需要或想要使用保護酚基。用於式（I)化合物之製備過程中的保護基可依習用的方式，來使用。參見，例如， n Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene and Peter G M Wuts，third edition，（John Wiley and Sons， 1 999)，尤其是第 2 章，第 1 7-245 頁 -67- 1295926 (’’Protection for the Hydroxyl Group’’）。另外，經保護的酚基亦可爲市售的。如是基團的移除可藉由習用的方法來完成。此外，式（I)化合物亦可藉由標準的化學反應及轉換，轉化爲其他的式（I)化合物，乃理所當然的。例如，當χ(其中X如本文中之實施例及製備例所示的基團）爲酯時’式（I)化合物可進行皂化反應，而產生對應的羧酸衍 φ 生物。當x =芳氧基時，可使用三溴化硼或HBr /乙酸，對式（I)化合物進行去烷基化，而產生對應的酚化合物。此外，當X = OH時，可藉由與2-(2-溴基乙氧基）四氫-2H-哌喃進行反應，然後，使用三溴化硼或對甲苯磺酸，將一級醇移除，而製備得羥基烷氧基衍生物。在本發明之另一體系中，提供了製備式（I)化合物（其中之取代基係如申請專利範圍第1項及發明內容之說明中有關製備方法之敘述中所定義者）之方法，其包含下列步驟： - i :將式（II)之化合物及式（III)之化合物環縮合，而得到式（IV)之化合物：

及/或 ii:在適當的羰基來源存在下，令式（IV)之化合物與式（V)化合物反應，而形成脲化合物。 (65) 1295926

在本發明之另一體系中’提供了式（v)之化合物（其中之取代基係如申請專利範圍第1項及發明內容之說明中有關製備方法的敘述所定義者）的製備方法’其包含下列步驟·· xi :藉令式（XVII)之化合物先後與適當的鹼及適當的疊氮化物反應所進行的疊氮形成反應，形成式（XVIII)之化合物

及/或 xii:將式（XVIII)之化合物還原，而形成式（V)之化合 -69- (66) 1295926

在本發明之另一體系中，提供了本文所記載的新穎製 φ 備方法。在本發明之另一體系中，提供了式（IV)、（V)、（XVII) 或（XVIII)所示的中間化合物，其中之取代基係如本文所述者。在本發明之另一體系中，提供了如本文所述之通式所示的新穎中間化合物。本發明之另一態樣係用於醫藥之如本文所述之式（I) 化合物、或其鹽類及/或溶劑化物。

本發明之另一態樣係用於治療選自下列之疾病、病症或狀況之如本文所述之式（I)化合物、或其鹽類及/或溶劑化物： 1 ·任何種類、病因或發病原理的氣喘，尤指選自下列的氣喘：異位性氣喘、非異位性氣喘、過敏性氣喘、異位性支氣管之由IgE -介導的氣喘、支氣管的氣喘、特發性氣喘、真性氣喘、由病理生理上的病症所造成的內因性氣喘、由外在因素所造成的外因性氣喘、原因未知或不明之特發性氣喘、非異位性氣喘、支氣管炎性氣喘、氣腫性氣 -70- (67) 1295926 喘、運動所引發的氣喘·、過敏原所引發的氣喘、冷空氣所誘發的氣喘、職業性氣喘、由細菌、黴菌、原蟲或病毒感染所造成的感染性氣喘、非過敏性氣喘、初發性氣喘、哮鳴性幼兒症候群以及細支氣管炎， 2 ·慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小氣道阻塞以及氣腫， 3 ·任何種類、病因或發病原理的阻塞性或炎性氣道疾 φ 病，尤指選自下列的阻塞性或炎性氣道疾病··慢性嗜伊紅血球性肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、包括慢性支氣管炎的COPD、與COPD有關或無關的肺氣腫或呼吸困難、以不可逆、進行性氣道阻塞爲特徵的COPD、成人性呼吸困難症候群（ARDS)、因其他藥物治療法所產生之氣道反應過敏的惡化以及與肺循環血壓過高有關的氣道疾病， 4. 任何種類、病因或發病原理的支氣管炎，尤指選自下列的支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、 ^ 落花生性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管，炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、產出性支氣 . 管炎、葡萄球狀菌性或鏈球菌性支氣管炎以及肺泡性支氣管炎， 5. 急性肺損傷， 6. 任何種類、病因或發病原理的支氣管擴張，尤指選自下列的支氣管擴張：柱狀的支氣管擴張、成囊的支氣管擴張、梭狀的支氣管擴張、毛細支氣管擴張、囊腫支氣管擴張、乾性支氣管擴張以及濾泡的支氣管擴張。 -71 - (68) 1295926 本發明之另一態樣係如本文所述之式（I)化合物、或其鹽類及/或溶劑化物用於製備供治療前述之1 - 6段落中所掲示之疾病、病症或狀況之藥物的用途。本發明之另一態樣係如本文所述之式（I)化合物、或其鹽類及/或溶劑化物用於製造供治療P-38所介導之疾病、病症或狀況或TNF所介導之疾病、病症或狀況之藥物的用途。

本發明之另一態樣係如本文所述之式（I)化合物、或其鹽類及/或溶劑化物用於治療P - 3 8所介導之疾病、病症或狀況或TNF所介導之疾病、病症或狀況的用途。本發明提供了以有效量之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物來治療哺乳動物（包括人類）的方法。詳而言之，本發明提供了治療哺乳動物（包括人類）之 p-3 8所介導之疾病、病症或狀況或TNF所介導之疾病、 ^ 病症或狀況（尤指前文所列的疾病、病症或狀況）之方法， . 其包含將有效量之式（I)化合物或其鹽類及/或溶劑化物，投予該哺乳動物。較佳的是，本發明提供了用於治療下列疾病、病症或狀況之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物— 任何種類、病因或發病原理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤指選自下列的阻塞性或炎性氣道疾病：慢性嗜伊紅血球性肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、包括慢性支氣管炎的 COPD、與COPD有關或無關的肺氣腫或呼吸困難、以不 -72- (69) 1295926 可逆、進行性氣道阻塞爲特徵的COPD、成人性呼吸困難症候群（ARDS)、因其他藥物治療法所產生之氣道反應過敏的惡化以及與肺循環血壓過高有關的氣道疾病；或是任何種類、病因或發病原理的氣喘，尤指選自下列的氣喘：異位性氣喘、非異位性氣喘、過敏性氣喘、異位性支氣管之由IgE-介導的氣喘、支氣管的氣喘、特發性氣喘、真性氣喘、由病理生理上的病症所造成的內因性氣喘、由外在 φ 因素所造成的外因性氣喘、原因未知或不明之特發性氣喘、非異位性氣喘、支氣管炎性氣喘、氣腫性氣喘、運動所引發的氣喘、過敏原所引發的氣喘、冷空氣所誘發的氣喘、職業性氣喘、由細菌、黴菌、原蟲或病毒感染所造成的感染性氣喘、非過敏性氣喘、初發性氣喘、哮鳴性幼兒症候群以及細支氣管炎。更佳的是，本發明供了用於治療慢性阻塞性肺疾病 (COPD)之式（I)化合物、其藥學上可接受的鹽類或溶劑化

較佳的是，本發明提供了用於製造供治療下列疾病、病症或狀況之藥物的式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物-任何種類、病因或發病原理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤指選自下列的阻塞性或炎性氣道疾病：慢性嗜伊紅血球性肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、包括慢性支氣管炎的COPD、與COPD有關或無關的肺氣腫或呼吸困難、以不可逆、進行性氣道阻塞爲特徵的COPD、成人性呼吸困難症候群（ARDS)、因其他藥物治療法所產生 -73- (70) 1295926 之氣道反應過敏的惡化以及與肺循環血壓過高有關的氣道疾病；或是任何種類、病因或發病原理的氣喘，尤指選自下列的氣喘：異位性氣喘、非異位性氣喘、過敏性氣喘、異位性支氣管之由IgE-介導的氣喘、支氣管的氣喘、特發性氣喘、真性氣喘、由病理生理上的病症所造成的內因性氣喘、由外在因素所造成的外因性氣喘、原因未知或不明之特發性氣喘、非異位性氣喘、支氣管炎性氣喘、氣腫性 φ 氣喘、運動所引發的氣喘、過敏原所引發的氣喘、冷空氣所誘發的氣喘、職業性氣喘、由細菌、黴菌、原蟲或病毒感染所造成的感染性氣喘、非過敏性氣喘、初發性氣喘、哮鳴性幼兒症候群以及細支氣管炎。更佳的是，本發明供了式（I)化合物、其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物用於製造供治療慢性阻塞性肺疾病 (COPD)之藥物的用途。本文所用到的「TNF所介導的疾病」、或「TNF所介 9 導的病症」或「TNF所介導的狀況」分別係指TNF在其 . 中藉由TNF本身的控制或藉由TNF所造成之另一單核激素（諸如，例如，IL-1、IL-6、及/或IL-8)的釋離而扮有重要角色之任何疾病、病症或狀況（尤指任何病理狀況）。因此，在其中，例如，IL-1爲一重要成份且其生產或作用會因應TNF而加重或分泌的疾病狀態及可被視爲Tnf所介導的病症。本文所用到的「P38所介導的疾病」、或「p38所介導的病症」或「p3 8所介導的狀況」分別係指p3 8在其中 -74- (71) 1295926 藉由p38本身的控制或藉由p38所造成之另一單核激素 (諸如，例如，IL-1、IL-6、及/或IL-8)的釋離而扮有重要角色之任何疾病、病症或狀況（尤指任何病理狀況）。因此，在其中，例如，IL-1爲一重要成份且其生產或作用會因應p3 8而加重或分泌的疾病狀態及可被視爲P3 8所介導的病症。本發明之化合物可用於治療TNF所介導的疾病、病 φ 症或狀況，或是P38所介導的疾病、病症或狀況，尤指前文所揭示之過敏性及非過敏性氣道疾病，還可用於治療 p3 8或TNF所介導的狀況，諸如： (a)炎症； (b)關節炎，諸如，風濕性關節炎、脊椎關節炎、痛風性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑性狼瘡的關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、以及痛風性關節炎； (c )神經炎症；

(d)疼痛（亦即，化合物作爲止痛劑的用途），諸如，神經變性疼痛； (Ο發熱（亦即，化合物作爲解熱劑的用途）； (f) 肺類肉瘤病、以及矽土沉著病； (g) 心血管疾病，諸如，動脈硬化、心肌梗塞（諸如，心肌梗塞後的適應徵）、梗塞、充血性心臟衰竭、心臟再灌流損傷、以及與高血壓及/或心臟衰竭有關的倂發症，諸如，脈管器官損害； (h) 心肌病； -75- (72) 1295926 (i) 中風，諸如，絕血性及出血性中風； (j) 絕血，諸如，腦絕血及因心臟/冠狀分流所絕血； (k)再灌流損傷； ⑴腎再灌流損傷； (m)腦水腫； (η)神經創傷及腦創傷，諸如，閉口性頭部損傷 (〇)神經變性病症； (Ρ)中樞神經系統病症（彼等包括，例如：含有細胞凋亡成分的病症），諸如，阿耳茲海默氏病、氏病、亨丁頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、脊髓以及末梢神經變性病； (q)肝病及腎炎； (Ο胃腸狀況，諸如，發炎性腸道疾病、克隆胃炎、過敏性腸道症候群、以及潰瘍性結腸炎； (s)潰瘍性疾病，諸如，胃潰瘍； (t)眼疾病，諸如，視網膜炎、視網膜病（諸如病性視網膜病）、葡萄膜炎、眼畏光、非青光眼性萎縮、以及與年齢有關的斑點變性（ARMD)(諸如，萎縮形式）； U)眼科狀況，諸如，角膜移植的排斥、眼部形成、視網膜新血管形成（諸如，損傷或發炎後所新血管形成）、以及晶狀體後的纖維織增生；〇)青光眼，諸如，原發廣角性青光眼（P0AG) 造成的

發炎或巴金森損傷、氏病、，糖尿視神經 ARMD- 新血管發生的、幼年 -76- (73) 1295926 發病的原發廣角性青光眼、閉角性青光眼、假性脫落青光眼、前絕血性視神經變性病（AION)、眼部高血壓、雷格氏症候群（Reiger’s syndrome)、正常張力青光眼、新血管形成性青光眼、眼部發炎、以及皮質類固醇所誘發的青光眼；

(w)眼部組織的急性損傷以及眼部創傷，諸如，創傷後的青光眼、創傷性視神經變性病、以及視網膜中心動脈閉塞（CRAO); (X)糖尿病； (y) 糖尿病性神經變性病； (z) 與皮膚有關的狀況，諸如，牛皮癬、濕疹、燙傷、皮膚炎、瘢瘤形成、瘢組織形成、以及血管性的病症； (aa)病毒性及細菌性感染，諸如，敗血病、敗血性休克、格蘭氏陰性敗血病、瘧疾、腦膜炎、伺機性感染、繼感染或惡性腫瘤所續發的惡病質、繼後天性免疫不全症候群（AIDS)所續發的惡病質、AIDS、ARC(與 AIDS有關的倂發症）、肺炎、鼻病毒感染、以及疱疹病毒； (bb)因感染所發生的肌病； (cc)流行性感冒； (dd)內毒素性休克； (ee)毒素性休克症候群； (ff)自動免疫疾病，諸如，移植物對宿主的反應以及異體移植排斥； -77- (74) 1295926 (gg)骨流失疾病，諸如，骨質疏鬆症； (hh)多發性硬化； (ii)女性生殖系統的病症，諸如，子宮內膜炎； (jj)病理性但非惡性的狀況，諸如，血管瘤（諸如，幼兒性血管瘤）、鼻咽的血管纖維瘤、以及無血管的骨壞死； (kk)良性及惡性腫瘤/贅瘤形成（包括癌症），諸如， φ 結腸直腸癌、腦癌、骨癌、上皮細胞所衍生的贅瘤形成 (上皮癌）（諸如，基細胞癌）、腺癌、胃腸癌（諸如，唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌以及胃癌）、結腸癌、肝癌、膀胱癌、胰臟癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌 (諸如，鱗狀細胞及基細胞癌）、前列腺癌、腎細胞癌、以及其他會影響全身之上皮細胞的已知癌症； (11)白血病；

(mm)淋巴瘤，諸如，B細胞淋巴瘤； (ηη)全身性紅斑性狼瘡（SLE); (〇〇)血管生成，包括贅瘤形成； (ρρ)轉移； (qq)纖維織生成疾病； (rr)出血； (ss)血液凝固； (tt)急性期反應，如感染及敗血症以及休克時（例如， (uu)敗血性休克、血液動力性休克等）所見到者； (VV)厭食症； -78- (75) 1295926 (ww)分枝桿菌感染； (XX)假性狂犬病； (yy)鼻氣管炎； (zz)HIV ； (aaa)流行性感冒病毒；型（HSV-1)、單 (bbb)疱疹病毒，包括單純疱疹病毒純疱疹病毒2型（HSV-2);

(c c c)巨細胞病毒（C Μ V); (ddd)帶狀疱疹病毒（VZV); (eee)非洲淋巴細胞瘤病毒； (fff)人類疱疹病毒6型（HHV-6); (ggg)人類疱疹病毒7型（HHV-7)、人類疱疹病毒8型 (HHV-8)。在本發明之另一體系中，提供了用於治療選自前述（a) ^ 至（ggg)項中之疾病、病症或狀況的式（I)化合物、其鹽類 . 及/或溶劑化物。本發明之另一體系係關於式（I)化合物用於製造供治療選自前述（a)至（ggg)項中之疾病、病症或狀況之藥物的用途。本發明還有另一體系係關於供治療哺乳動物（包括人類）之選自前述（a)至（ggg)項中之疾病、病症或狀況的方法，其包含將有效量之式（I)化合物、其鹽類及/或溶劑化物投予該哺乳動物。 -79- (76) 1295926 本發明之化合物亦可用於治療P3 8或TNF所介導的疾病（諸如，抽煙所引起的氣管炎、因炎症而加重的咳嗽）、用於控制肌發生、用於治療黏液素過度產生、及/ 或用於治療黏液過度分泌。由於TNF-0及TNF-α (亦稱作爲惡病質素）乃結構上接近的同系物且因爲彼等各自誘發類似的生物反應且結合至相同的細胞受體，所以TNF-α及TNF-yS的合成皆有被 φ 本發明之化合物抑制的趨勢，因此，在本文中，彼等總稱爲「TNF」，除非另有特別的說明。前文所提及之式（I)化合物、或其藥學上可接受的鹽類及/或溶劑化物可根據本發明，投予動物（宜爲哺乳動物且尤指人類），作爲藥物。彼等化合物可以彼等之本身、以相互之混合物的形式或是以藥學製劑的形式（其含有有效劑量之至少一種本發明之化合物作爲有效成分且還含有習用之藥學上無毒的賦 Φ 形劑及/或添加物），來投藥。 * 打算用於藥學用途之本發明之化合物可以晶型或非晶 . 型的產物形式來投藥。彼等可藉由諸如沉澱析出法、結晶法、冷凍乾燥法、噴霧乾燥法或蒸發乾燥法，形成，例如’固體插入物（plug)、粉末或是薄膜。就此目的而言，可採用微波或輻射頻率乾燥法。彼等化合物可單獨投藥、或是與一或多種其他本發明化合物或與一或多種其他藥物（或是以彼等之任何的合形式）倂合投藥。通常彼等係以與一或多種藥學上可接受之 -80- (77) 1295926 賦形劑調配在一起的製劑形式來投藥。本文所用的「賦形劑」一詞係指除了本發明化合物之外的任何成份。取決於諸如於特定的投藥模式、賦形劑在溶解度及安定性上的影響等因素，賦形劑的選擇可有很大的空間。

對於習於此藝之士而言，適用於遞送本發明化合物的藥學組成物以及彼等之製備方法乃顯而易知的。如是組成物及彼等的製備方法可見於，例如，Remington’s pharmaceutical Sciences. 1 9th Edition (Mack Publishing Company, 1995)。本發明的化合物可經口投藥。經口投藥包括吞嚥，因此，該化合物會進入胃腸道；亦可經頰或舌下投藥，如此一來，化合物會直接由口進入血管。適用於經口投藥的製劑包括固體製劑，諸如，片劑、含有微粒的囊劑、液劑或粉劑、糖錠（包括塡充液體者）、咀嚼片、多·及毫超微粒、凝膠、固體溶液、微脂粒、薄 Φ 膜、卵狀小體、噴霧劑以及液態製劑。 - 液態製劑包括：懸浮劑、溶液、糖漿及酏劑。如是製 . 劑可作爲軟及硬膠囊的塡充物且一般包含了載體（例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當的油類）以及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液態製劑亦可藉由固體（例如，來自藥囊者）之恢復原狀而製備得。本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解的劑型，諸如，Expert Opinion in Therapeutic Patents，11 (6)， 981-986，by Liang and Chen (2001)中所記載者。 -81 - (78) 1295926 就片劑劑型而言，視劑量而定，藥物可佔該劑型的1 重量％至80重量％，更典型的爲佔該劑型的5重量％至60 重量％。除了藥物之外，片劑通常含有一崩解劑。崩解劑的範例包括：澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯的羧甲基纖維素鈉、交聯的1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶性纖維素、經低烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預凝膠化 φ 的澱粉以及藻酸鈉。一般而言，崩解劑係佔劑型的1重量 %至25重量％，以5重量％至20重量％較佳。黏合劑通常用來賦予片劑調配物黏性。適當的黏合劑包括：，微晶性纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成的樹膠、聚乙烯基吡咯啶酮、預凝膠化的澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，諸如，乳糖（單水合物、噴霧乾燥單水合物、無水的等等）、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維 φ 素、澱粉以及磷酸氫鈣二水合物。 . 片劑亦可非必要地含有界面活性劑，諸如，月桂基硫酸鈉以及聚山梨糖醇酐脂肪酸酯八十（poly sorb ate 80)，以及助流劑，諸如，二氧化矽以及滑石。若有存在，則界面活性劑可佔片劑的0.2重量％至5重量％，而助流劑則可佔片劑的0.2重量％至1重量％。片劑通常亦含有潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂、硬之酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸基反丁烯二酸鈉、以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑通常佔片劑的0.25重量％ -82- (79) 1295926 至10重量％，以0·5重量％至3重量％較佳。其他可能的成分包括：抗氧化劑、色料、調味劑、防腐劑以及味道掩蔽劑。範例之片劑含有高達約8 0 %的藥物、約1 0重量％至約90重量％的黏合劑、約〇重量％至約85重量％之稀釋劑、約2至量％至約10重量％之崩解劑、以及約0.25重量％至約1 0重量％的潤滑劑。

片劑摻合物可直接或藉由滾柱壓縮成片劑。在壓片之前，片劑摻合物或是摻合物的部分可任選其一地經濕式、乾式或熔融粒化、熔融凝結或擠壓。最終的調配物可包含一或多層且可爲經塗衣或未經塗覆的；其亦可膠囊化。片劑的調配物的討論可見於Pharmaceutical Dosage

Forms: Tablets，V ο 1. 1，by Η. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker，New York, 1 98 0)。供人類或動物用之可消耗口服薄膜通常係柔軟的水溶 φ 性或水可膨脹的薄膜劑型，其可快速地溶解或具有黏性 . 的，且通常包含有式（I)化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、潤濕劑、可塑劑、安定劑或乳化劑、黏度調節劑以及溶劑。該調配物之某些成分可Μ現出一種以上的功能。本發明之化合物可爲水溶性或不溶水的。水溶性化合物通常含有1重量％至80重量％ (更典型爲20重量％至50 重量％)之溶質。較不溶的化合物可包含佔組成物之較大比例的溶質，通常係高達88重量％。另外，式（I)化合物亦可呈多微粒的球體形式。 -83- (80) 1295926 成膜聚合物可選自天然的多醣類、蛋白質、或合成的水膠體，且含量通常在〇·〇1至99重量％的範圍內，更典型係在30至80重量7。的範圍內。其他可能的成分包括：抗氧化劑、色料、調味劑以及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、潛溶劑（包括油類）、潤滑劑、塡充劑、抗起泡劑' 界面活性劑以及味道掩蔽劑。

根據本發明之薄膜通常係藉由將塗覆於可剝離的襯抵支撐物或紙上之薄的含水膜蒸發乾燥，而製備得的。這可在乾燥烘箱或隧道式乾燥器（一般爲組合的塗覆乾燥機）中或藉由冷凍乾燥或抽真空來完成的。用於口服的固態調配物可調配爲立即及/或調節釋離的。調節釋離調配物包括延遲、持續、脈衝、控制、特定及程式控制的釋離。適用於本發明之目的的調節釋離調配物記載於美國專 # 利第6，1 06,864號。其他適當之釋離技術（諸如，高能量分 . 散以及滲透與塗覆粒子）的詳細資料可見於Pharmaceutical

Technology On-line, 2 5(2), 1-14，by V erma et al (2001 ) ° 以口香糖來達到控制釋離的用途係記載於WO 00/3 5298。本發明之化合物亦可直接投用到血管、肌肉或內部器官。供非經腸投藥的適當手段包括：靜脈內、經動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、頭蓋骨內、肌內以及皮下。適用於非經常投藥的裝置包括：針管（包括微針管）注射器、無針注射器以及浸入技術。 -84- (81) 1295926 本發明之化合物亦可局部地投藥至皮膚或黏膜，亦即，經皮或穿皮投藥。本發明之化合物亦可經鼻或藉由吸入法來投藥，通常係以呈乾燥粉末的形式（化合物本身或其混合物（例如，與乳糖混合所成之乾燥摻合物），或爲混合成分粒子，例如，與磷脂類（諸如，卵隣脂）混合），由乾燥粉末吸入器或由加壓容器、唧筒或噴霧器（宜爲採用電液壓動力學來 φ 產生微細霧狀物的噴霧器）所產生的氣溶膠方式（有或未使用適當的氣霧劑基質，諸如，1，1，1，2-四氟乙烷或 1，1，1，2,3,3,3-六氟丙烷）來投藥。就經鼻投藥的用途而言’該粉末可包含生物黏合劑，例如，脫乙醯殼多糖或環糊精。加壓的容器、唧筒或噴霧器含有本發明化合物的溶液或懸浮液，其包含，例如，乙醇、含水乙醇、或是供分散、溶解活性化合物或延長活性化合物之釋離的其他適當 Φ 試劑、作爲溶劑之氣霧劑基質以及非必要的界面活性劑 . (諸如’三油酸山梨聚糖酯、油酸或寡聚乳酸）。在使用前，呈乾燥粉末或懸浮液調配物形式之藥物產物係被微粉化爲適供藉由吸入法來遞送的粒徑（一般係小於5//)。這可藉由任何適當的粉碎方法，諸如，螺旋噴射硏磨法、流體床噴射硏磨法、形成毫微粒子的超臨界流體加工法、高壓均化法、或噴霧乾燥法，來完成。用於吸入器或吹入器的膠囊（由，例如，明膠或羥丙基甲基纖維素所製得者）、發泡藥或藥筒係調配爲含有由 -85- (82) 1295926 本發明之化合物、適當的粉末基質（諸如，乳糖或澱粉）以及性能調節劑（諸如，1-亮胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂）所形成的粉末狀混合物。該乳糖可爲無水的或是呈單水合物的形式，以後者較佳。其他適當的賦形劑包括··右旋糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖以及海藻糖。用於噴霧器（電液壓動力來產生細微霧狀物者）之適當 ^ 溶液調配物可含有1 # g至2 0 m g之本發明化合物（就每一開動（actuation)而言），而開動體積（actuation volume)可在 1 // 1至1 00 # 1之間變動。典型的調配物可包含式（I)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇以及氯化鈉。可取代丙二醇之其他溶劑包括甘油以及聚乙二醇。適當的調味劑（諸如，薄荷醇及左旋薄荷醇）或增甜劑 (諸如，糖精或糖精鈉）可添加至彼等供吸入/經鼻內投藥的調配物。

供吸入/經鼻投藥的調配物可調配爲立即及/或調節釋離的。調節釋離調配物包括延遲、持續、脈衝、控制、特定及程式控制的釋離。在乾燥粉末吸入物及氣溶膠的情況下，劑量單位係借助遞送計測量之閥來決定。根據本發明之劑量單位通常係經安排以施予含有0.001 mg至10 mg式（I)化合物之計測量或「一噴」。總每日劑量通常係在〇 · 〇 0 1 m g至4 0 m g 的範圍內，其可以單一劑量來投藥，或是較普遍地’以於一天內攤分劑量的方式來投藥。 -86- (83) 1295926 在本發明之另一體系中，本發明之化合物宜藉由吸入法來投藥。更佳的是，本發明之化合物係採用乾燥粉末吸入器或是計量的吸入器，藉由吸入法來投藥，以採用乾燥粉末吸入器較佳。本發明之化合物可以，例如，栓劑、子宮托或灌腸劑的形式，經直腸或陰道投藥。本發明之化合物還可直接投藥至眼睛或耳朵，通常係 φ 以在等滲、pH經過調節、無菌鹽水類之微粉化懸浮液或溶液之滴劑的形式來投藥。本發明之化合物可與可溶的巨大分子物質（諸如，糊精及其適當的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物）倂合，以改善彼等之溶解度、溶解速度、味道的掩蔽、生物可利用性及/或安定性，俾使彼等可用於前述的投藥模式。藥物-糊精錯合物，例如，被發現通常可適用於大多數的劑型及投藥途徑。包藏及非包藏錯合物皆可使用。執 # 行與藥物之錯合的另一可選擇的方式係使用環糊精作爲輔 . 助添加劑，亦即，作爲載體、稀釋劑或增溶劑。就此目的而言，最常用者爲α -、々-及r -環糊精，其範例可見於國際專利申請案 W0 91/1 1 172、W0 94/025 1 8以及 W0 98/55148° 在本發明之另一體系中，提供了一種藥學組成物，其包含式（I)化合物、或其鹽類及/或溶劑化物，以及藥學上可接受之稀釋劑、載體或佐劑。在本發明之另一體系中，提供了一組套，其包括： -87- (84) 1295926 a·式（I)化合物、或其藥學上可接受之鹽類及/或溶劑化物， b ·治療阻塞性或炎性氣道疾病的用藥指示，以及 c.供容納a及b的包裝容器。該阻塞性或炎性氣道疾病宜爲COPD。在一可替代的體系中，b中的用藥指示係氣喘之治療 φ 的用藥指示。由於可能會想要投予活性化合物的組合，例如，供治療特定疾病或狀況，因此，二或多個藥學組成物（其中至少一者含有根據本發明的化合物）可便利地倂合成組套的形式，供組成物的同時投藥，這亦在本發明的範圍內。因此，本發明之另一態樣提供一組套，其包含二或多個各別的藥學組成物（其中至少有一者含有依據本發明之式（I)化合物）以及供分別容納該組成物的裝置，諸如，容 φ 器、分開的瓶子或分開的錫箔包。如是組套的例子之一爲 . 眾所皆知之用於包裝片劑、囊劑等等的泡殼包裝。本發明之組套特別適用於不同劑型的投藥，例如，就非經腸而言，在不同的劑量間隔，投予各別的組成物，或是相互對照地滴定各別的組成物。該組套通常包含有用藥指示或是可提供所謂的記憶輔助，以有助於按照指示用藥 ° 就人類患者的投藥而言，本發明之總每日劑量通常係在0·0 1 mg至10 mg的範圍內，當然，此乃取決於投藥的 -88- (85) 1295926 模式。例如，吸入的每日劑量可能僅需要Ο. Ο 1 mg至5 mg。總每日劑量可以單一劑量或攤分劑量來投藥且在醫師的指示下，可能落在本文所提及之一般範圍之外。此等劑量係基於體重在約65kg至75kg之間的平均人類患者。醫師很容易就能夠決定體重在此範圍之外之患者 (諸如，嬰兒及高齢者）所需的劑量。

根據本發明之另一體系，本發明之化合物亦可以與一或多種其他的治療劑之組合的形式同時投予患者，以獲得某些特別希望的治療最終效果，諸如，與病理生理有關之疾病過程，包括（但不侷限於）：（i)支氣管縮小，（Π)炎症，（iii)過敏，（iv)組織破壞，（v)諸如無呼吸、咳嗽之徵象及徵狀。該第二種及更多的其他治療劑可爲本發明之化合物或是技藝上已知之一或多種TNF抑制劑及/或p38 抑制劑。更典型的是，該第二種及更多的治療劑係選自不同種類的治療劑。在本文中，在提到式（I)化合物及一或多種其他治療劑時所用之「同時並用」、「同時投藥」及「倂合」意指且確實係指並包括下列·’ •將一或多種式（I)化合物及一或多種治療劑的組合投予需要治療的病患，當此等成分係調配在一起呈單一劑型，而該劑型在實質上相同的時間，將前述成分釋離至病患體內， •實質上同時地將一或多種式（I)化合物及一或多種治療劑投予需要治療的病患，當此等成分係相互分開調配 -89- (86) 1295926 爲各別的劑型，而前述病患係在實質上相同的時間服等劑型，因此前述成分係在實質上相同的時間釋離至病患體內， •連續將一或多種式（I)化合物及一或多種治療組合投予需要治療的病患，當此等成分係相互分開調各別的劑型，而該病患以顯著的服用時間間隔，在連時間服用彼等各別劑型，因此前述成分係在實質上不 φ 時間，釋離至該病患體內；以及 •連續將一或多種式（I)化合物及一或多種治療予需要治療的病患，當此等成分係調配在一起呈單型，而該劑型係以緩釋的形式釋離彼等成分，因此，成分係在相同及/或不同的時間，同時、連貫地、及重疊地投予該病患；各部分可以相同或不同的途徑來投藥。可與本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽類、 Φ 化物或組成物之其他治療劑的適當例子包括（但不 . 於）·· (a) 5-脂肪氧合酶（5-L0)抑制劑或5-脂肪氧合酶蛋白質（FLAP)拮抗劑， (b) 白三烯拮抗劑（LTRAs)，包括LTB4、LTC4、及LTE4的拮抗劑， (c) 組織胺受體拮抗劑，包括H1及H3拮抗劑， (d) α 1-及α 2-腎上腺素功能的受體作用劑、血管劑、供解除充血之用的類交感神經藥劑，用彼前述劑的配爲續的同的劑投一劑彼等 /或溶劑侷限活化 ltd4 收縮 -90- (87) 1295926 (e) 蕈毒鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼功能劑， (f) PED抑制劑，例如，PDE3、PDE4以及PDE5抑制 (g)茶鹼， (h)色甘酸鈉（sodium cromoglycate)， (i) COX抑制劑，非選擇性及選擇性COX-1或COX-2 抑制劑（NSAIDs)皆包括在內，

(j) 口服及吸入的糖皮質類固醇，諸如，類皮質激素受體的游離作用劑， (k) 對於內源的炎性實體有活性的單株抗體， (l) 卢2作用劑，包括長效/5 2作用劑， (m) 黏連分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑， (η)激肽-Bi-及B2-受體拮抗劑， (〇)免疫抑制劑， (P)基質金屬蛋白酶的抑制劑（MMPs)， (q)速基肽（tachykinir^NKi、NK2 及 NK3 受體捨抗 (r) 彈性蛋白酶抑制劑， (s) 腺苷A2a受體作用劑， (t) 尿激酶的抑制劑， (1〇作用於多巴胺受體的化合物，例如，D2作用劑， (v) NF /c /3通道的調節物，例如，IKK抑制劑， (w) 細胞激素發訊號徑道的調節物，諸如，Syk激酶或 JAK激酶抑制劑， (88) 1295926 (x) 可分類爲黏多糖類或止咳類的藥劑，以及 (y) 抗生素。根據本發明，較佳者爲本發明之化合物與下列治療劑的組合： -H3拮抗劑， -蕈毒驗M3受體捨抗劑， -PDE4抑制劑，

_糖皮質類固醇， -腺苷A2a受體作用劑， -冷2作用劑， -細胞激素發訊號通道的調節物，諸如，syk激酶，或 -白三烯拮抗劑（LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4及 LTE4的拮抗劑。根據本發明，更佳者爲本發明之化合物與下列治療劑的組合： -糖皮質類固醇，尤指全身副作用小的吸入性糖皮質類固醇，包括：皮質醇（prednisone)、迪皮質醇 (prednisolone)、集尼索賴得（flunisolide)、丙酮特安皮質酉享(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松 (beclomethasone dipropioate)、可滅喘（budesonide)、丙三氟替卡松（fluticasone propionate)、環索暸德（cicles〇nide) 以及糠酸莫米松（mometasone)與糠酸莫米松單水合物， -蕈毒鹼M3受體拮抗劑或抗膽鹼功能作用劑，尤其包括：伊並托平鹽類（ipratropium salts)，亦即溴化依並托 -92- (89) 1295926 平；噻托平鹽類（tiotropium salts)，亦即溴化噻托平；氧托平鹽類（oxitropium salts)，亦即溴化氧托平；普瑞西平 (perenzepine)以及替侖西平（telenzepine)，一或是/3 2作用劑，尤指長效的/3 2作用劑，包括：沙美特醇（salmeterol)、弗摩特醇（form〇terol)、QAB-149 以及 CHF-4226。

較佳的是，本發明之化合物對於p 3 8呈現出緩慢彌補 (low-offset)結合動力。在另一較佳的體系中，當本發明之化合物經由吸入途徑來投藥時，彼等在移動至肺之外時，會快速代謝。更佳的是，本發明化合物代謝爲較投藥之化合物來得活性低的化合物。在本發明之另一體系中，提供了實質上如本文所記述之化合物、用途、方法或組成物。分析：TNF- α篩選本發明化合物之抗炎性質係藉由彼等抑制TNF α自人類末梢血液單核細胞釋離的能力，來證實的。由健康的自願者收集靜脈血液，並且利用藉由Histopaque (Ficoll)墊來進行的離心法，將單核細胞純化。藉由添加脂多糖，刺激此等細胞生產TNF α，於LPS存在下進行培養18小時後，取出細胞上清液，並且藉由ELISA，來測定該上清液內的TNF α濃度。本發明化合物的添加會降低所產生之 TNFa的量。測定IC5G，所謂IC5G係至相對於經LPS刺 -93- (90) 1295926 激的對照平皿，化合物抑制50%之TNF α生產量的濃度。於前述分析中，對實施例的化合物進行試驗’且發現到彼等之IC5G(TNFa篩選）係小於1〇〇〇 ηΜ，且大多數的受試化合物皆具有小於1 〇0 ηΜ的IC5〇。受試的化合物皆被發現具有小於1000 ηΜ的IC5〇(p38 分析），且大多數受試化合物的IC5〇(p38分析）小於1〇〇 ηΜ 〇

在本文中，「活性」、「有效」或「效力」等詞係指式⑴化合物顯示出小於1 000 ηΜ(依照本文所述之TNF α 分析所測得者）的TNF活性。 P38激酶分析：人類p38a的選殖：由分離自人類單核細胞系THP.1的RNA，藉由PCR-擴大法，取得人類p38a cDNA的選殖區。依如下的方 φ 式，自整個RNA合成出第一股的cDNA ·•藉由加熱至70 . °C 1 〇分鐘，接著在冰上冷卻2分鐘，於10 // 1反應液內，將2 // g的RNA煉合至100 ng無規則六聚體引子。然後，藉由添力□ 1//1 RNAsin (Promega，Madison Wis·)、 2//1 之 50 mM dNTP’s、4//l 之 5X 緩衝液、2//1 之 100 mM DTT 以及 1 // 1(200 U)之 Superscript IITM AMV 逆轉錄酶，合成得 cDNA。無規則的引導子、dNTP’s以及 Superscript II™ 試劑接係購自 Life-Technologies， Gaithersburg，Mass。在42 °C下，將該反應液培養 1小 -94- (91) 1295926 時。藉由將5 // 1逆轉錄酶反應液整分至含有下列物質的 100" 1 PCR 中：80// 1 dH20、2 μ 1 之 50 mM dNTP’s、各 1//1的前置及反置引子（50 pmol/// 1)、10// 1之10X緩衝液以及 1 β 1 ExpandTM 聚合酶（Boehringer Mannheim) ’ 進行p38 cDNA的擴大。倂有PCR引子的Bam HI係佔位於擴大片段的5’及3f終端，且係購自Genosys。前置及反置引子的順序係分別爲：

5，-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3,以及 5，-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3·。於 DNA

Thermal Cycler (Perkin Elmer)中，藉由重複 94°C 下 1 分鐘、60 °C下1分鐘以及68 °C下2分鐘的循環30次，進行 PCR的擴大。在擴大後，採用 WizardTM PCR製劑 (Promega)以及用 Bam HI (New England Biolabs)所進行的水解，自擴大的片段移除過量的引子及未倂合的 dNTP’s。採用 T-4 DNA 連接酶（New England Biolabs)，如 Τ· Maniatis，Molecular Cloning ·· A Laboratory Manual， 2nd ed· ( 1 989)所述地，將經Bam HI水解的片段連接至經 Bam HI 水解的 pGEX 2T 質體 DNA(Pharmacia Biotech)。依照製造廠商的指示，將該連接反應液轉移至爲化學上適當的大腸桿囷 DH10B細胞（購自 Life-Technologies)。採用Promega WiZardTM小型製備組套，自所產生的細菌菌落分離出質體 DNA。於裝備有 prismTM (Applied Biosystems Inc·)的 DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) 中，將含有適當Bam HI片段的質體定順序。cDNA純種 -95- (92) 1295926 系經鑑定爲同時編碼二種人類p38a亞型（Lee et al. Nature 3 72，73 9)。其中之一含有 p38a-2(CSB-2)之 cDNA(插於 GST編碼區之PGEX 2T，3’選殖位置上）的純種系係命名爲 ρΜΟΝ 3 5 802。此一選殖程序所得到的順序係與Lee等人所發表之cDNA純種系絲毫不差地相符合。此表現質體可讓GST-p3 8a融合蛋白質產生。

人類p38a的表現自質體pMON 35802，於大腸桿菌染色 DH10B(Life Technologies, Gibco-BRL)內，表現出 GST / p38a 融合蛋白質w。於含有100 mg/ml氨节靑黴素的Luria Broth (LB) 中，進行培養一整夜。隔天，將1 〇 mL之該整夜培養物接種於5 00 mL新鮮LB中，並且在37°C下，於2L的培養瓶內，進行培養，且同時不停地振盪，直至培養物在600 nM的吸收達到〇·8爲止。藉由添加異丙基b-D-半乳糖苷酶（IPTB)至0·05 mM的最終濃度，誘發融合蛋白質的表現。在室溫下，將該培養物振盪3小時，並且利用離心，來收穫細胞。將細胞九粒冷凍儲藏至進行蛋白質純化爲止0 p 3 8激酶-α的純化

所用的所有化學品皆係購自Sigma Chemical Co.，除非另有說明。將由5個1 L振盪培養瓶發酵物收集得的大腸桿菌細胞九粒再懸浮於體積達至200 ml的PBS( 140 mM -96- (93) 1295926 氯化納 ’ 2 · 7 mΜ 氯化紳 ’ 10 mM Na2HP〇4，1.8 ιιιΜ KH2P04，pH 7.3)。用2M DTT，將該細胞懸浮液調整爲5 mM DTT，然後，等分於5個50 mL Falcon圓錐形試管中。在冰上，用1公分的探針，對細胞進行超音波處理 (Ultrasonics型號W3 7 5)3分鐘、1分鐘（脈動式）。利用離心法（1 2,000 X g，15分鐘），移除溶解的細胞物質，並且

將澄清的上清液施用於榖胱甘肽-瓊脂糖樹脂 (Pharmacia)。榖胱甘肽-瓊脂糖親和性層析將12 ml之50%穀胱甘肽-瓊脂糖-PBS懸浮液添加至 2 00 ml澄清上清液中，並且在室溫下，分批地培養30分鐘。利用離心法（600 X g，5分鐘），來收集樹脂，並且用先後用 150 ml PBS / 1% Triton X-100(二次）及 40 ml PBS(四次）予以清洗。將穀胱甘肽-瓊脂糖樹脂再懸浮於含有250單位之凝血酶蛋白酶（Pharmacia，比活性>7500單位/ mL)的6 mL PBS中，並且在室溫下，予以溫和地攪拌4小時，俾便自 GST-p38融合蛋白質裂解出P38激酶。藉由離心法（600 X g，5分鐘），取出穀胱甘肽-瓊脂糖樹脂，並且用6 mL PBS清洗二次。將PBS洗液及含有 p3 8激酶蛋白質的消化上清液匯集在一起，並且予以調整至 0.3 mM PMSF。

Mono Q陰離子交換層析 -97- (94) 1295926 利用F P L C -陰離子交換層析法，將經凝血酶裂解的 p38激酶進一步純化。用緩衝液a(25 mM HEPES，pH 7.5 ; 25 mM /3 -甘油磷酸酯；2 mM DTT ; 5 %甘油），將凝血酶裂解試樣稀釋爲二倍，並且將其注射至Mono Q HR 10/10 (Pharmacia)陰離子交換層柱（經緩衝液a平衡）。用 1 60 mL之0· 1 M-0.6M氯化鈉/緩衝液A梯度（流速·· 2 mL /分鐘）洗提該層柱。收集200 mM氯化鈉洗提出的p3 8 ^ 激酶峰，並且用Filtron 10濃縮器（Filtron Corp·)，將其濃縮至3-4 mL的體積。

Sephacry S100凝膠過濾層析法利用凝膠過據層析法（Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100 層柱，其已經緩衝液 B(50 mM HEPES， pH 7·5; 50 mM 氯化鈉；2 mM DTT; 5%甘油）平衡），將濃縮的Mono Q-p38激酶純化。用緩衝液B，在0.5 mL / φ 分鐘的流速下，洗提出蛋白質，並且在280 nm下，藉由 . 吸光率，進行偵測。將含有p38激酶的部份（利用SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳偵測得）匯集在一起，並且冷藏於-80 °C 下。由大腸桿菌振盪培養瓶發酵物所產生之典型純化蛋白質爲35mg之p3 8激酶。動力學分析結合動力學： SKF-86002(購自 Calbiochem ; KD 〜200 nM)在與 -98- (95) 1295926 p38a結合時會使得螢光增加（如藉由在340 nm的激發及 42 0 nm的發射所監測得的）。在室溫下，於含有20 mM Bis-Tris、2 mM EDTA、500 mM NaCl、0.01% NaN3、 0.15%· NOG 以及 5% DMSO 的緩衝液中，用 p38a(20-60 nM)，將SKF-8 6002預培養5-10分鐘。然後，添加試樣化合物（20- 1 00 nM)，並且監測螢光的變化。當ASK自其再p3 8a上的結合位置游離出來時，SKF會被試樣化合物 φ 所取代，且在與化合物的結合速率成比例的時間標度下，觀察到螢光的增加。使用SKF-8 6 002的已知動力學，可測量得化合物的結合速率。游離動力學：在室溫下，於 20 mM Bis-Tris、2 mM EDTA、500 mM NaCl、0.0 1% NaN3、0.15% NOG 以及 5% DMSO 所組成的緩衝液中，用p38a(37 nM蛋白質或21 nM，如藉由 ® 活性位置滴定所測定得者），將試樣化合物（5 0或1 00 nM) 、預培養一整夜。隔天，添加SKF-86002至最終濃度爲50 . 爲止。藉由在340 nm的激發及420 nm的發射，來監測SKF-86002結合至P38a時所觀察到的螢光增加，並且測量游離速率。數據：下面的數據係藉由採用本文所揭示之TNF篩選法所產生的。 -99- (96)1295926

實施例 TNF IC5〇 nM 實施例 TNF IC5〇 nM 實施例 TNF IC5〇 nM 26 1 .6 73 0.9 116 3.2 33 2.0 74 4.0 118 15.7 34 1 .3 76 0.8 124 4.6 36 4.8 77 2.7 125 80.0 37 2.8 78 0.8 128 3.7 44 1 .1 80 1.1 132 4.5 4 5 1 .4 8 1 1.8 136 1.0 46 0.8 86 0.8 139 3.2 5 1 0.7 87 0.6 140 1.8 54 0.7 93 1 .1 141 1.4 55 0.9 94 0.9 142 2.2 57 1.2 95 0.6 143 1.2 58 1.6 97 0.6 144 1.2 59 1 .3 98 0.4 145 0.9 60 1.4 100 1 .1 15 1 1.4 63 1.4 102 1.7 152 4.9 64 0.9 104 1.0 153 4.8 68 2.3 105 0.6 179 1.5 70 0.9 109 1.2 180 21.0 71 3.0 114 3.6 191 2.7 182 0.7 -100- (98) (98)

1295926 氯甲烷（1 5 0 mL )所形成的溶液中，並且將該溶液冷卻至〇°C。然後’逐滴地添加甲垸擴醯氯（12.6 g，0.11 mol) 並且在〇°C下，將該混合物攪拌90分鐘。然後，用〇.5M 氫氯酸（1〇〇 mL)稀釋該反應混合物並且將各層分離。用二氯甲烷（2 X 5 0 mL )萃取水層並且令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥，並且於真空中進行濃縮。將甲烷硫醇鈉鹽 (7.7 g，0.11 mol )添加至所得到之殘留物於二噁烷 (1 00 mL )所形成的溶液中，並且將該混合物加熱回流 24小時。然後，用乙酸乙酯（250 mL)稀釋該混合物，用水及鹽水予以清洗，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中濃縮。利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：戊烷 5 0 : 5 0至 1 0 0 : 0洗提），進行純化，可得到3 · 8 5 g之呈淡黃色油狀物的標題化合物，產率2 4 %。製備例2 4，4 一二甲基一 5 -甲基硫烷基一 3—酮基戊腈將氫化鈉（6 0 %，於礦油中，1 · 2 0 g，3 0 m m ο 1 )於四氫呋喃（2 0 m L )所形成的懸浮液加熱回流。添加由製備例 1 之產物（3.84 g，23.7 mmol )於乙腈（1.56 mL )所形成的溶液，並且將該混合物加熱回流3小時。然後，用水稀釋已冷卻的反應混合物，用2M氫氯酸（30mL)予以酸化並且用二氯甲烷（3 X 5 0 mL )萃取。令合倂的有機萃出物經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮並且利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷洗提），將所得到的殘留物純 -102- (99) 1295926 化，可得到2.70 g之呈淡黃色油狀物的標題化合物，產率 67% 〇製備例3 4 一甲基一 4 —甲基硫烷基一 3—酮基一戊腈採用與製備例2類似的方法，由2 —甲基一 2 —（甲硫基）丙酸乙酯及乙腈’可製備得呈無色油狀物的標題化

合物，產率8 1 %。製備例4 (3-甲基硫院基一苯基）一肼將鎂帶（0.79 g，33 mmol)及碘的單一晶體添加至3 一溴基硫代甲氧苯（6·1 1 g，30 mmol )於四氫呋喃（50 mL )所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌 1 8小時。將該混合物冷卻至- 78 °C並且添加重氮基羧酸二第三丁酯（6.91 g，30 mmol )。在—78 °C下，將該混合物攪拌30分鐘，然後，藉由添加1M檸檬酸（40 mL ) 予以驟熄。令該反應混合物溫熱至室溫，並且用乙酸乙酯予以萃取（250 mL)。用鹽水及水清洗有機溶液，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中予以濃縮。將所得到的殘留物再溶解於異丙醇（20 0 mL)中並且用氯化氫氣體，使該溶液飽和。然後，將該混合物冷卻至室溫並且於真空中進行濃縮。將所得到的殘留物納入水中，用飽和的碳酸氫鈉予以鹼化並且用二氯甲烷：甲醇，90: 10(4 X 50 mL)予以 -103- (101) (101)

1295926 (4 一甲氧基一 3—甲苯基）肼氫氯酸將在1，4—二噁烷中的4M氫氯f mmol )逐滴地添加至製備例5之產物< mmol)於 1，4 一二 B惡院（12.5 mL)所形、且在室溫下，將該混合物攪拌48小時

、中，將該混合物濃縮並且於乙醚中、0 °C 殘留物攪拌3 0分鐘。過濾出沉澱物，並 φ 洗，並且令該固體於真空中、40°C下，進可得得到5.43 g標題化合物，產率94%。製備例7 3 —第三丁基—1 一 [4一（甲硫基）3 —5 —胺將濃氫氯酸（1 mL )逐滴地添加至< (2 g，1 0 · 5 mmo 1 )及 4,4—二甲基一 (1.44 g，11.5 mmol)於乙醇（30 mL) 中，並且將該混合物加熱回流1 8小時。酯稀釋該已冷卻的混合物，用飽和的碳酸洗，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，100 : I 將所得到的殘留物純化，可得到呈黃色油物，其在靜置後會結晶化（2.5 9 g，產率鹽菱（37.5M，150 10.75 g，30.50 成的溶液中，並。然後，於真空下，將所得到的且用乙醚予以清行乾燥6小時，三基]—1 Η —吡唑 ·_甲硫基苯基月井 3 -酮基戊垸腈所形成的混合物然後，用乙酸乙氫鈉溶液予以清濃縮。利用矽膠丨至 70:3 0 )，狀物的標題化合 9 5%)。 105- (102) I295926 製備例8至19 下列通式所示的化合物係利用與製備例7所述者類似的方法，由適當的肼化合物及腈起始物製備而得的。反應液係利用TLC分析來監測的且在回流狀態下加熱3 - 24 小時。

-106- (103)1295926

編號 X Y 數據產率下式所示之化合物 (製備例8-13) νη2 X 7 H3C〜 δ SCH3 Η LRMSrm/zAPCI 261 [MH]+ 77% 9 Cl Cl LRMS:m/zAPCI 284 [MH]+ 68% 10 H co2ch2ch3 LRMS: m/z APCI 288 [MH]" 55% 11 co2ch2ch3 Η LRMS: m/z APCI 288 [MHf 28%' 12 H CN m/z APCI 241 [MH]+ 52% 13 CN Η 58% 下式所示之化合物 ΝΗ2 X I CH3 h3c/S (製備例14和15) 14 H ch3 m/z APCI 276 [MH]+ 57% 15 H Η m/z APCI 262 [MH]" 48% NH2 X H3C;:V^n"^~y ch3 下式所示之化合物 .(製備例16-19) 16 H Η m/z APCI 248 [MH]" 72% 17 0-CH2Ph Η m/z APCI 354 [ΜΗΓ 54% · 18 H cf3 m/z ES 316 [MHf 55% 19 H Cl m/z ES 282 [MH]’ 20% -107- (104) 1295926 製備例1 4-1 9 :純化係利用矽膠層柱層析法（用二氯甲院··乙酸乙酯，80 : 20)來完成的。製備例20 5-第三丁基-2-苯基- 2H-吡唑-3-基胺

將N，N-二異丙基乙胺（1.7 mL，7.99 mmol)添加至苯基胼氫氯酸鹽（1.5 g，10.39 mmol)及4,4-二甲基-3-酮基戊院腈（1.0 g，7.99 mmol)於乙醇（15 mL)所形成的混合物中，並且將該混合物加熱回流1 8小時。然後，將該已冷卻的混合物濃縮至低體積並且令其分溶於乙酸乙酯及飽和的碳酸氫鈉溶液中。分離出有機層’令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法（用庚烷類：乙酸乙酯，75 : 25洗提），將所得到的殘留物純化，可得到呈淡橘色狀物的標題化合物’其在靜置後會結晶化 (1.2 1 g，產率 7 0 %)。製備例21至24 下列通式所示之化合物係藉由與製備例20所述者類似的方法’由適當的肼及腈起始物而得的。反應 '液係利用TLC分析來監測的且在回流狀態下加熱3-24小時。 -108- (105) 1295926

Y 編號 X Y 數據產率 21 Η ch3 LRMS ： m/z API-ES 230.7[MH]+ 79% 22 Η 〇-CH3 LRMS ： m/zAPI-ES 246.6[MH]+ 58% 23 ch3 〇CH3 LRMS ： m/z API-ES 260[MH]+ 84% 24 o-ch3 Η LRMS ： m/z API-ES 246.7[MH]+ 99%

製備例25 (5 -溴基-吡啶-2 -基）-肼將2-氯基-5-溴基吡啶（64 g，3 3 3 mmol)懸浮於胼單水 φ 合物（2 50 mL)中，並且在70 °C下，將該混合物加熱72小、時。然後’用水（750 mL)稀釋該反應混合物，並且過濾出 . 所產生的沉澱物，並且令其先後與甲苯（x2)及二氯甲烷 (x2)共沸’可得到52 g呈淡棕色固體的標題化合物，產率 83%。製備例26 4-氯基-3-經甲基-酣將氫化鋁鋰（1M，於乙醚中，25 mL，25 mmol)添加至2-氯基-5-羥基苯甲酸（4 g，23.2 mmol)於四氫呋喃（200 -109- (106) 1295926 mL)所形成之已冰卻的溶液中，並且將該混合物加熱回流 6小時。然後，用水/四氫呋喃之混合物稀釋該混合物，用1 Μ氫氯酸予以酸化，並且用乙酸乙酯予以萃取。令所得到的有機溶液經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮，可得到4.3 g標題化合物，定量產率。製備例2 7

2-氯基-5-羥基-苯甲醛將二氧化錳（11 g，125 mmol)添加至製備例26之產物（4 g，25.2 mmol)於丙酮（25 mL)所形成的懸浮液中，並且將該混合物加熱回流3小時。然後，將該反應混合物冷卻至室溫，並且於真空中進行濃縮。將所得到的殘留物溶於二氯甲烷：甲醇，95 : 5，令其過濾通過二氧化矽的充塡物，並且於真空中進行濃縮，可得到3 . 1 7 g呈固體的標題化合物，產率8 1 %。製備例28 2-氯基-4-羥基-苯甲醛將氫化二異丁基鋁（1M，於己烷中，240 mL ’ 240 mmol)添力□至2-氯基-4-羥基苯腈（15 g，97· 7 mmol)於四氫呋喃（200 mL)所形成之已冷卻至-78°C的溶液中，並且在此溫度下，將該混合物攪拌1小時，然後，在室溫下’予以攪拌1 8小時。然後，將該混合物冷卻至〇 °C ’並且逐滴地添加1M氫氯酸（8G mL)。用水（200 mL)稀釋該反應混 -110- (107) 1295926 合物並且予以過濾，用乙酸乙酯（x2)予以清洗。分離出濾液的各層並且令有機溶液經硫酸鎂乾燥，並且於真空中予以濃縮。用二氯甲烷硏製所得到的殘留物，可得到12.92 g呈固體的標題化合物，產率8 4%。製備例29 異丁酸N’-(5-溴基-吡啶-2-基）-醯胼

將N，N-二異丙基乙胺（137 g，1.06 mol)添加至製備例 25之產物（40 g，213 mmol)於二氯甲烷（100 mL)所形成的懸浮液中，並且將如此所得到的溶液冷卻至〇 °C。然後，逐滴地添加異丁醯氯（22.7 g，213 mmol)，並且在 0 °C 下，將該混合物攪拌2小時。用水將該反應混合物驟熄，並且過濾出所產生的固體且予以風乾48小時。然後，令該固體自甲醇/ N，N_二異丙基乙胺，25 : 75再結晶析出，可得到1 · 1 6 g呈白色晶狀固體的標題化合物，產率 8 5%。製備例30 2-(苄氧基）苯甲醛（5-溴基吡啶-2-基）腙在80 °C下，將2-苄氧基苯甲醛及製備例25之產物 (10 g，53.2 mmol)於乙醇（3 50 mL)所形成的的混合物加熱 1 5分鐘。過濾出所產生的沉澱物，用乙醇予以清洗並且於真空中，予以乾燥1 8小時，可得到呈白色固體的標題化合物，產率94%。 -111 - (108) 1295926 製備例31 6-溴基-3-異丙基-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶在75 °C下，將製備例29的產物（16 g，62 mmol)於磷 ‘ 醯氯（320 mL)所形成的懸浮液加熱18小時。然後’於真 , 空中，將該反應混合物濃縮’並且令所得到的殘留物溶於水，用2M氫氧化鈉溶液予以鹼化’並且用乙酸乙酯予以 φ 萃取。令所得到的有機溶液經硫酸鈉乾燥並且於真空中予以濃縮。於乙酸乙酯/甲醇（9 8 : 2)中硏製所得到的殘留物，可得到1 1 · 2 3 g標題化合物，產率7 5 %。製備例32 3-(6·溴基-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基）-4-氯基·酚將製備例27的產物（3.1 g，19.7 mmol)及製備例25 的產物（3.7 g，19.7 mmol)於乙醇（75 mL)所形成的混合物 Φ 加熱回流1小時。然後，將該混合物冷卻至室溫，用乙醇 (75 mL)予以稀釋並且添加碘基苯二乙酸鹽（6.30 g，19.7 '* mmol)。然後，在室溫下，將該反應混合物攪拌1 8小時。於真空中，將該混合物濃縮，用乙酸乙酯與甲醇的混合物進行硏製，並且進行過濾。利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷··甲醇，9 0 ·· 1 0洗提），將所得到的殘留物進一步純化，可得到0.95 g標題化合物，產率15%。製備例33 -112- (109) 1295926 4-(6-溴基-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-3-基）-3-氯基-酚採用與製備例32類似方法，由製備例28及25的產物，製備得呈固體標題化合物，產率78%。 • 製備例34 . 3-[2-(苄氧基）苯基]-6-溴基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶採用與製備例3 3類似的方法，由製備例3 0的產物， φ 製備得標題化合物。利用矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯：二氯甲烷，5 0 : 5 0洗提），將所得到的標題化合物進一步純化，接著用乙醚/乙酸乙酯予以硏製，可得到呈固體的標題化合物，產率8 8 %。製備例3 5 [2-(3-異丙基-[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基硫烷基）· 苯基]-甲醇

將2-氫硫基苄基醇（12.8 g，91 mmol)添加至製備例 31 之產物（19.8 g，70 mmol)、碳酸鉋（31.9 g，98 mmol) 及1，1’_雙（二苯基膦基）貳環戊二烯鐵二氯基鈀（II)二氯甲烷加成物（5.7 g，7.0 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（175 mL) 所形成的混合物中，並且在90 °C下，將該反應混合物加熱2 1小時。然後，將該混合物冷卻，用水予以稀釋並且用乙酸乙酯萃取。令有機溶液經硫酸鈉乾燥，於真空中進行濃縮並且利用矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯：甲醇， 98 : 2及三乙胺（相對於毎100 mL有機溶液的使用量爲1 -113- (110) 1295926 滴）洗提），將所得到的殘留物純化，可得到7 g之呈棕色固體的標題化合物，產率3 3 %。製備例36 一 4-氯基-3-(6-{[2-(羥甲基）苯基]硫基}[1，2,4]三唑並 - [4,3-a]吡啶-3·基）酚採用與製備例3 5類似的方法，由製備例3 2的產物及 φ 2-氫硫基苄基醇，製備得呈淡棕色固體的標題化合物，產率 62%。製備例37 3-氯基-4-(6-{[2-(羥甲基）苯基]硫基}[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3-基）酚採用與製備例3 5類似的方法，由製備例3 3的產物及 2-氫硫基苄基醇，製備得呈淡棕色泡沫狀物的標題化合

製備例38 [2-({3·[2-(苄氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 6- 基}硫基）苯基]甲醇採用與製備例3 5類似的方法，由製備例3 4的產物及 2-氫硫基苄基醇，製備得呈棕色固體的標題化合物，產率 5 7%。 _ 114- (111) 1295926 製備例39 6-(2-疊氮基甲基-苯基硫烷基）-3-異丙基-[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶將 1,8 -二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7 -嫌（6.4 g，42.1 " mmol)添加至製備例35之產物（10.5 g，35·1 mmol)及二苯 - 基磷酸基疊氮化物（1 1.6 g，42.1 mmol)於甲苯（60 mL)所形成之已冰卻的懸浮液中，並且在0 °C下，將該混合物攪 φ 拌3小時，另在室溫下，攪拌1 8小時。然後，用碳酸氫鈉溶液驟熄該反應液，並且用乙酸乙酯予以萃取。用鹽水清洗有機溶液，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯：甲醇，98 : 2及三乙胺（相對於每100 mL有機溶液的用量爲1滴）洗提），進行純化，然後，即可得到9 g之呈棕色油狀物的標題化合物，產率7 9 %。

磷酸3-(6-{[2-(疊氮基甲基）苯基]硫基}[1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-3-基）-4-氯苯酯二苯酯採用與製備例3 9類似的方法，由製備例3 6的產物製備得標題化合物，產率84%。製備例41 4-(6-{[2-(疊氮基甲基）苯基]硫基}[1，2,4]三唑並[4,3_&] 口比U定-3 -基）-3 -氣基酉分 -115- (113) 1295926 製備例44 3-(6-{[2-(胺甲基）苯基]硫基}[1，2,4]三唑並啶-3-基）-4-氯基酚氫氯酸鹽採用與製備例43類似的方法，由製備例40 備標題化合物。將所到的粗製產物再溶解於甲 1 Μ氫氯酸（於乙醚中），使其飽和，可得到所要定量產率。 [4,3-a]吡的產物製醇並且用的產物，

製備例45 4-(6-{[2-胺甲基]苯基}硫基）[1，2,4]三唑並 Π定-3-基）-3-氯基酣氣氣酸鹽採用與製備例43類似的方法，由製備例4 1 備標題化合物。將所得到的粗製產物再溶解於甲 1 Μ氫氯酸（於乙醚中），使其飽和，可得到所要產率6 0 %。 [4,3-a]吡的產物製醇並且用的產物，

製備例46 [2-({3-[2-(苄氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3- 基}硫基）苄基]胺氫氯酸鹽採用與製備例43類似的方法，由製備例42 備標題化合物。將所得到的粗製產物再溶解於甲 1Μ氫氯酸（於乙醚中），使其飽和，可得到呈白所要的產物，產率7 8 %。 a ]耻H定-6 - 的產物製醇並且用色固體之 -117- (114) 1295926 製備例47 4,4·二甲基-3-酮基己腈在60 °C下，將氫化鈉（60%，於礦油中，3.1 8g，79.4 mmol)於四氫呋喃（60 mL)所形成的懸浮液力|]熱1小時。然 * 後，將該反應混合物冷卻至室溫，添加在四氫呋喃（1 〇〇 • mL)中的乙腈（4.2 mL，79.4 mmol)及2,2-二甲基丁酸乙酯 [(7.95 g » 61 mmol) j J. Am· Chem. Soc·， 1 942， 64, φ 2964]，並且在25°C下，將該混合物攪拌4小時。然後，用1M氫氯酸（100 mL)稀釋該混合物，並且將水層分離出來，用乙酸乙酯予以萃取。然後，令有機溶液經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮並且用庚烷硏製所得到的殘留物，可得到2.3 g呈淡棕色固體的標題化合物，產率27%。製備例48 1-(苄氧基）-3-溴基-5-甲基苯

將 3 -溴基-5-甲基酣[(40.7 g，218 mmol)，J· Amer· Chem· Soc·，2003，125，7792]、苄基溴（28.6 mL，239 mmol)及碳酸鉀（90.2 g，65 3 mmol)於丙酮（1 L)所形成的混合物加熱回流2小時。然後，用2M氫氯酸，將已冷卻的反應混合物酸化，並且用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水 (x3)清洗有機溶液，令其經硫酸鎂乾燥，並且於真空中進行濃縮，可得到呈紅色油狀物的標題化合物，定量產率。製備例49 -118- (115) 1295926 5-(苄氧基）-2-氯基苯甲酸苄酯採用與製備例4 8所述者類似的方法，由2 -氯基-5 -羥基苯甲酸（US2002 / 003 7905，p 15)，製備得成油狀物的標題化合物，定量產率。製備例50 4-(苄氧基）-2-氯基苯甲腈

將碳酸鉀（66.3 g，480 mmol)添加至2-氯基-4-經基苯甲腈（25 g’ 160 mmol)及节基漠（19.3 mL，161 mmol)於乙腈（3 0 0 mL)所形成的混合物中，並且在室溫下，將該混合物攪拌1 8小時。然後，將該反應混合物過濾並且於真空中，將濾液濃縮。用庚烷類硏製所得到的殘留物，可得到 3 8.6 5 g呈非純白色固體的標題化合物，產率99%。製備例51 4-(苄氧基）-2-氯基苯甲醛採用與製備例2 8所述者相同的方法，由製備例5 0的產物製備得標題化合物，產率97%。製備例52 4 -漠基-1-乙基-2-甲氧基苯將甲基碘（3 mL，47.3 mmol)添加至4-溴基-2-羥基苯乙酮（9.25 g，43 mmol)及碳酸鉀（6.54 g’ 47.3 mmol)於丙酮（2 0 mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物 -119- (117)1295926 製備例55 1-(3-乙基-4-甲氧苯基）肼-1，2-二羧酸二第三丁酯採用與製備例53所述者相同的方法，由4-溴基基-卜甲氧基-苯及重氮基羧酸二第三丁酯，製備得呈的標題化合物，產率5 3 %。 -2-乙固體

製備例56 1-(4-乙基-3-甲氧基苯基）肼- i，2-二羧酸二第三丁採用與製備例5 3所述者相同的方法，由製備例產物及重氮基羧酸二第三丁酯，製備得呈淡黃色油標題化合物，產率40%。酯 52的物的

製備例57 (3-氯基-4-甲氧苯基）肼氫氯酸鹽採用與製備例6相同的方法，由製備例5 3的製備得呈非純白色粉末的標題化合物，產率9 3 %。物，製備例58 [3-(苄氧基）-5-甲苯基]肼氫氯酸鹽採用與製備6所述者相同的方法，由製備例54 物，製備得呈固體的標題化合物，產率59%。的產製備例59 -121 - (118) 1295926 (3-乙基甲氧苯基）肼氫氯酸鹽採用與製備例6所述者相同的方法，由製備例5 5的產物，製備得呈固體的標題化合物’定量產率。製備例6() (4-乙基甲氧苯基）胼氫氯酸鹽

採用與製備例6所述者類似的方法’由製備例5 6的產物，製備得呈非純白色固體的標題化合物’產率8 5 %。製備例61至86’ 88及89 下列通式的化合物係藉由與製備例7所述者類似的方法，由適當之市售的肼及市售的腈起始物製備而得的。當起始物並非市售產品時，合成法揭示於本文。反應液係利用TLC分析來監測的且在回流狀態下加熱3 -24小時。

-122- (119) 1295926 編號數據 ή率 A=C(CH3)3 61 X=4-F 57% 62 X=3-F 94% 63 X= 3-OCH2Ph 90% 64 X=4-CH2CH3 91% 65 X=3-CH2CH3 78% 66 X=3-OCH2Ph> 5-CH3 60% 67 X=4-OCH3 49% 68 X=3-OCH3 86% 69 X=3-OCH3, 4-CI 50% A=(CH2CH3)C(CH3)2 70 X= 3-OCH2Ph 91% 71 x= 4-ch3 35% a=(ch3-s-ch2)c(ch3)2 72 X= 3-OCH2Ph 71% 73 X= 4-F 35% 74 X= 3-F 75% 75 χ= 3-F, 4-F 63% 76 X= 4-OCH2Ph 70% a=(ch3-s)c(ch3)2 77 X= 3-CFa 73% 78 X= 4-F 62% 79 X= 3-F 86% 80 X=3-CI 50% 81 X= 3-F, 4-F 79% 82 X= 4-CH2CH3 79% 83 x= 3-ch2ch3 65% 84 X=3-CH3, 4-OCHa 25% 85 X=4-CH3 50% 86 X=3-CH3 定量 88 X=3-Br 52% 89 X=3-CH3, 5-CHs 73%

b粗製產物係藉由矽膠層柱層析法（用庚烷類：乙酸乙酯， 7 5 : 2 5洗提），來純化的。 -123- (121) 1295926 製備例9 1 3-第三丁基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-胺採用與製備例7所述者相同的方法，由4,4-二甲基-3-酮基戊烷腈及2-肼基吡啶，製備得呈固體的標題化合物，產率9 9 %。

製備例92 1-[4-(苄氧基）苯基]-3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H- 吡唑-5-胺將濃氫氯酸（2 mL)逐滴地添加至[4-(苄氧基）苯基]肼氫氯酸鹽（3.19 g，12.74 mmol)及製備例3之產物（2 g， 12.74 mmol)於乙醇（50 mL)所形成的懸浮液中，並且將該混合物加熱回流2小時。然後，添加水（5 mL)並且將該反應混合物另外再加熱回流1 6小時。然後，用乙酸乙酯稀釋已冷卻的混合物，用飽和的碳酸氫鈉水溶液予以清洗，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：乙酸乙酯，100 : 0至 85 : 15洗提），將所得到的殘留物純化，可得到呈橘色油狀物的標化合物，其在靜置後會結晶化（2.79 g，產率62%)。製備例93至97 下列通式的化合物係藉由與製備例7所述者類似的方法，由適當之市售的肼及市售的腈起始物製備而得的。當 -125- (123) 1295926 製備例99 3-第三丁基- l-[4_({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）苯基]-1H-吡唑-5-胺 ’ 在室溫下，將製備例98的產物（0.5 g，2.04 mmol)、 • 第三丁基二甲基矽烷基氯（〇·34 g，2.25 mmol)及咪唑（0.18 g，2.55 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（2 mL)所形成的混合 φ 物攪拌18小時。然後，用甲醇（1 mL)稀釋該反應混合物並且在室溫下，予以攪拌1 5分鐘。用碳酸氫鈉溶液（20 mL)，將該混合物進一步稀釋，並且用乙酸乙酯（3 X 15 mL)萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鈉乾燥，於真空中進行濃縮並且利用矽膠層柱層析法（用庚烷類：乙酸乙酯， 85 : 15至75 : 25洗提），將所得到的殘留物純化，可得到220.5 mg呈無色固體的標題化合物，產率30%。

製備例1〇〇 3-第三丁基-1-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}-4-甲苯基）-1Η-吡唑-5-胺採用與製備例99所述者相同的方法，由5-[5-胺基-3-(1，1-二甲基乙基）-1Η-吡唑-1-基]-2 -甲基-酚氫氯酸鹽 (WO 03/ 005999，p 81-8 2)及第三丁基二甲基矽烷基氯，製備得呈固體的標題化合物，產率86%。製備例101 -127- (125) 1295926 製備例104 ^(4-([第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）-3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1Η-吡唑-5-胺採用與製備例99所述者相同的方法，由製備例102 的產物及第三丁基二甲基矽烷基氯，製備得呈黃色油狀物的標題化合物，產率4 8 %。

製備例105 1-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1Η-吡唑-5-胺採用與製備例99所述者相同的方法，由製備例110 的產物及第三丁基二甲基矽烷基氯，製備呈紅色油狀物的標題化合物，產率4 9 %。製備例1 0 6 3-第三丁基-1_(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）-1Η-吡唑-5-胺採用與製備例99所述者相同的方法，由製備101的產物及第三丁基二甲基矽烷基氯，製備得呈無色油狀物的標題化合物，產率3 4 %。製備例107 3-{5-胺基- 3-[l，l-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑- -129- (126) 1295926 1-基}酚採用與製備例101所述者相同的方法，由製備例72 的產物，製備得呈黃色固體的標題化合物，產率1 8%。 ^ 製備例1 〇 8 . 3-[5-胺基-3-(1，1-二甲基丙基）-111-吡唑-1-基]酚將三溴化硼（1·7 mL，17.9 mmol)於二氯甲垸（20 mL) φ 所形成的溶液逐滴地添加至製備例70的產物（1.20 g，3.6 mmol)於二氯甲烷（15 mL)所形成之已冰卻的溶液中，並且將該混合物攪拌90分鐘，令其溫度上升至90 °C。然後，逐滴地添加二甲胺（40%，於水中，5 mL)，並且在室溫下，將該混合物攪拌1小時。分離出水層，用乙酸乙酯予以萃取並且令有機溶液經硫酸鎂乾燥，然後於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法（用庚烷類：乙酸乙酯，1 0 0 : 0至5 0 : 5 0洗提），將所得到的殘留物純化，可得到3 9 0 φ mg呈黃色泡沬狀物的標題化合物，產率49%。 - 製備例109 2-(6-{[2·(胺甲基）苯基]硫基}[1，2,4]三唑並[4,3-a] 口比啶-3 -基）酚將製備例46的產物（3·43 g，7.22 mmol)懸浮於氫溴酸（5.7M，於冰乙酸中，7 mL，40 mmol)中，並且在室溫下，將該混合物攪拌18小時。用乙醚（150 mL)稀釋該反應混合物，於室溫下，予以攪拌15分鐘，然後，進行過 -130- (128) 1295926 並且利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：乙酸乙酯，100 : 0至85 : 1 5洗提），將所得到的殘留物純化，可得到呈黃色油狀物的標題化合物，產率7 1 %。製備例112 3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1_{3-[2-(四氫- 2H-哌喃-2- 基氧基）乙氧基]苯基}-1Η-吡唑-5-胺

採用與製備例1 1 1所述者相同的方法，由製備例1 1 0 的產物及2-(2-溴基乙氧基）四氫-2H-哌喃，製備得呈橘色油狀物的標題化合物，產率94%。製備例1 1 3 3 [ 1 51 - 一甲基- 2- (甲硫基）乙基]-1-{3-[2-(四氯-2H -峨喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1Η-吡唑-5-胺採用與製備例1 1 1所述者相同的方法，由製備例i 07 φ 的產物及2-(2-溴基乙氧基）四氫-2H-哌喃，製備得呈黃色油狀物的標題化合物，產率7 1 °/〇。製備例1 1 4 3-(1，1-二甲基丙基）-1-{3-[2-(四氫·2Η-哌喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1Η-吡唑-5-胺採用與製備例1 1 1所述者相同的方法，由製備例1 〇 8 的產物及2-(2 -溴基乙氧基）四氫- 2H-U]g喃，製備得呈黃色油狀物的標題化合物，產率7 1 %。 -132- (129) 1295926 實施例η 5 3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-{4-[2-(四氯- 2Η -脈喃- 2-基氧基）乙氧基]苯基}-1Η-吡唑-5-胺採用與製備例111所述者相同的方法，由製備例102 的產物及2-(2-溴基乙氧基）四氫-2Η-哌喃，製備得呈黃色油狀物的標題化合物，產率82%。

製備例1 1 6 (3-第三丁基-1-{3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1Η-吡唑-5-基）胺甲酸苯酯將氯甲酸苯酯（1.94 g，12.4 mmol)添加至製備例ill 的產物（4.05 g，11.3 mmol)及吡啶（1.09 mL，13.5 mmol) 於四氫呋喃（50 mL)所形成之已冰卻的溶液中，並且在〇°C 下，將該混合物攪拌5分鐘，並且另外於室溫下攪拌20 φ 分鐘。然後，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，用水、5% 檸檬酸及飽和的碳酸氫鈉溶液予以清洗，令其經硫酸鎂乾 * 燥並且於真空中進行濃縮，可得到5.22 g呈黃色油狀物的標題化合物，產率8 6 %。製備例1 1 7 (3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-{3-[2-(四氫- 2H-哌喃· 2-基氧基）乙氧基]苯基}-1Η-吡唑-5-基）胺甲酸苯酯採用與製備例1 1 6所述者相同的方法，由製備例1 1 2 -133- (130) 1295926 的產物及氯甲酸苯酉旨’ 備得Μ橘fe Μ Μ物/ «Η票m {匕合物，定量產率° 製備例I18 ‘ {[[3-(苄氧基）苯基]-3-第三丁基-1H-吡唑-5-基}胺甲 . 酸苯酯採用與製備例Π6所述者相同的方法，由製備例63 φ 的產物及氯甲酸苯酯’製備得呈掠色固體的標題化合物’ 產率9 4 %。製備例119 [3-第三丁基-1-(3·{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 苯基）-1 Η -吡唑-5 -基]胺甲酸苯酯採用與製備例1 1 6所述者相同的方法，由製備例1 〇6 的產物及氯甲酸苯酯，製備呈澄清油狀物的標題化合物， # 定量產率。 • 製備例120 {1-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基甲基-1-(甲硫基）乙基]-1Η-吡唑-5-基}胺甲酸苯酯採用與製備例1 1 6所述者類似的方法，由製備例1 〇5 的產物及氯甲酸苯酯，製備呈紅色油狀物的標題化合物，定量產率。 -134- (131) 1295926 製備例121 N-[2-({3-[2-(苄氧基）苯基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6·基]硫基}节基）-N’-[3 -第三丁基-1-(4 -氟苯基）-1Η-吡卩坐-5 -基]脈 ' 將製備例 61的產物（1 17 mg，0.50 mmol)添加至 - ν,Ν，-鑛基二咪 11 坐（405 mg’ 2·50 mm〇l)於二氯甲院（20 mL) 所形成的溶液中’並且在室溫下’將該混合物攪拌1 6小

φ 時。然後，用水稀釋該反應混合物，並且用二氯甲烷（3 X 2 0 mL)予以萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃縮。將製備例 46的產物（142 mg，0.30 mmol)添加至所得到的殘留物與N-乙基二異丙胺（129 mg，1 mmol)於二氯甲烷（10 mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌4 5分鐘。然後，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用〇·5Μ氫氯酸及鹽水予以清洗，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析 φ 法（用乙酸乙酯：甲醇，1〇〇 : 〇至90 : 10洗提），將所得到的殘留物純化，可得到1 8 9 m g呈玻璃狀物的標題化合 - 物，產率90%。製備例122 Ν-[2-({3·2-(节氧基）苯基[1，2,4]三tl坐並[4,3-a]P比卩定- 6-基}硫基）苄基]*^’-(3-第三丁基-1-{3-[2-(四氫-211-哌喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1Η_吡唑-5-基）脲將製備例111的產物（180 mg，0.50 mmol)添加至 -135- (132) 1295926 N，N，-鑛基二咪唑（405 mg’ 2.50 mmol)於一氯甲院（20 mL) 所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌1 8小時。然後，用水稀釋該反應混合物，並且用二氯甲烷（3 X 2 0 mL)予以萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥並且於 • 真空中進行濃縮。將製備例46的產物（167 mg，0.35 . mmol)添加至所得到的殘留物與N -乙基二異丙胺（0.17 mL，1 mmol)於二氯甲烷（10 mL)所形成的溶液中，並且在 φ 室溫下，將該混合物攪拌1小時。然後，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用〇 · 1 N檸檬酸及鹽水予以清洗，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法 (用乙酸乙酯：甲醇，95 : 5洗提），將所得到的殘留物純化，可得到273 mg的標題化合物，產率95%。製備例123至166 下列通式的化合物係藉由與製備例1 2 1所述者類似的 ® 方法，由適當之胺、N，N，-羰基二咪唑以及適當之胺基吡 D坐起始物（彼等可由本文所揭示之合成法製備得或爲市售 ' 產品），製備而得。反應液係利用TLC分析來監測的且在回流狀態下加熱2 0 - 7 2小時。 -136- (133)1295926 R3

編號數據產率 a = ccch3)3 123 Χ = 3·(苄氧基）苯基；R3 = 2-羥苯基 72% 124 X = 4-CH3; R3 = 2-(苄氧基）苯基 8 2% 125 X = 3-CH3; R3 = 2-(苄氧基）-5-氯苯基 7 8% 126 X = 4-CH2CH3; R3 = 2-(苄氧基）苯基 8 0% 127 X = 3-CH2CH3; R3 = 2-(苄氧基）苯基 8 6% 128 X = 3-CM，4-C1 ; R3 = 2-(苄氧基）苯基 73% 129 X = 3-CN; R3 = 2-(苄氧基）苯基 8 7% 130 X = 4-CN; R3 = 2-(苄氧基）苯基 5 8% 13 1 X = H; R3 = 2-(苄氧基）苯基 77% 132 X = 3-OCH2Ph，5-CH3 ; R3 = HC(CH3)2 4 8% 133 X = 3-CH2CH3，4-OCH3 ; R3 = HC(CH3)2 42% 134 X = 3-OCH3，4-CH2CH3 ; R3 = HC(CH3)2 17% 135 X = 3-F，4-F ; R3 = 2-(苄氧基）苯基 3 4% 136 X = 4-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基）；r3 = hc(ch3)2 5 8% -137- (134)1295926

137 X = 3-({[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 甲基），4-CH3 ; R3 = HC(CH3)2 6 6% 1 3 8 X = 4-OCH3; R3 = 2-(苄氧基）苯基 8 4% 139 X = 3-OCH3; R3 = 2-(苄氧基）苯基 6 9% 140 X = 3-OCH3，4-C1 ; R3 = HC(CH3)2 5 8% A = (CH 3-CH2)C(CH3)2 141 X = 4-CH3; R3 = 2-(苄氧基）苯基 3 6% A = (CH [3-s-ch2)c(ch3)2 142 X = H ; R3 = 2-(苄氧基）苯基 8 6% 143 X = 4-CH3; R3 = 2-(苄氧基）苯基 7 8% 144 X = 4-F; R3 = 2-(节氧基）苯基 7 7% 145 X = 3-F; R3 = 2-(节氧基）苯基 78% 146 χ = 3·ρ，4-F; R3 = 2-(苄氧基）苯基 44% 147 X = 3-苄氧基；R3 = CH(CH3)2 8 7% 148 Χ = 4·苄氧基；R3 = CH(CH3)2 72% 149 X = 4-CH3; R3 = 2-(苄氧基）-5-氯基-苯基 75% A = (Cl· I3-S)C(CH3)2 150 X = 3-CF3 ； R3 = 2-(苄氧基）苯基 70% 15 1 X = 4-苄氧基；R3 = 2-(苄氧基）苯基 5 6% 152 X = 4_F; R3 = 2-(苄氧基）苯基 63% 153 X = 3-F ; R3 = 2-(苄氧基）苯基 7 0% 154 X = 3-C1; R3 = 2-(苄氧基）苯基 4 6% 155 X = 3-Br; R3 = 2-(苄氧基）苯基 28% 156 X = 3-F，4-F; R3 = 2-(苄氧基）苯基 61% -138- (135) 1295926 (135)

157 Χ = 4·乙基；R3 = 2-(苄氧基）苯基 83% 158 X = 3-乙基；R3 = 2·(苄氧基）苯基 7 6% 159 X = 3-甲基，4-甲氧基；R3 = 2-(苄氧基）苯基 93% 160 X = 苄氧基；R3 = 2-甲苯基 12% 161 Χ = 3-[2·(四氫-2H -哌喃-2-基氧基）乙氧基];r3 = hc(ch3)2 8 8% 162 X = 3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基]；R3 = 2-氯苯基 3 6% 163 X = 4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}; R3 = 2-氟苯基 48% 164 X = 3-CH3、5-CH3; R3 = 2-(苄氧基）苯基 72% 165 X = 3-CH3; R3 = 2-(苄氧基）·5-氯苯基 72% 166 X = 4-CH3; R3 = 2-(苄氧基）-5-氯苯基 60% 粗製化合物係藉由乙醚的硏製來純化的。

製備例124、132及133 :粗製化合物係藉由矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：7M氨的甲醇溶液，100 : 〇至 97·5 : 2.5洗提），來純化的。在此之後，接著利用逆相層柱層析法（在C18矽膠上進行，用水/ 7Μ氨的甲醇溶液 (98 : 2):乙腈/ 7Μ氨的甲醇溶液（98 : 2)，75 : 25至 25 : 75來洗提），進行進一步純化。製備例1 3 4 :粗製化合物係藉由矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：7Μ氨的甲醇溶液/二氯甲烷（10: 90)，100: 139- (136) 1295926

0至5 Ο : 5 0洗提），來純化的。在此之後’接著利用已二氯甲烷：甲醇··乙醚所進行的硏製，進行進一步純化。製備例160 :由製備例17及206的產物製備得。製備例163 :由製備例1〇4及214的產物製備得。製備例165及166:由適當的胺基D比D坐類及製備例 2 0 8的產物製備得的。粗製的產物係藉由矽膠層柱層析法 (先後用己烷：乙酸乙酯，90 : 10 ;戊烷：乙酸乙酯， 80: 20至20: 80;及乙酸乙酯：甲醇，1〇〇: 〇至50: 50 來洗提），來純化的。製備例167 1^-[2-({3-2-(苄氧基）苯基[1，2 54]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基}硫基）苄基]-N’-(3-第三丁基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基）脲採用與製備例121所述者相同的方法，由製備例46 及9 0的產物製備得標題化合物，產率1 5 %。製備例168 >^-[2-({3-2-(苄氧基）苯基[1，254]三唑並[4,34]吡啶-6-基}硫基）苄基第三丁基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-5-基）脲採用與製備例1 2 1所述者相同的方法，由製備例4 6 及91的產物製備得標題化合物，產率63%。 -140- (137) 1295926 製備例169 ^[•[2-({3-2-(苄氧基）苯基[1 5 2 5 4 ]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基}硫基）苄基]-Ν’-(3·[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1-(3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基]苯基）-1Η-吡唑-5-基）脲 , 依序將吡啶（64 // L，0.8 mmol)及氯甲酸苯酯（1 10 mg，0.70 mmol)添加至製備例 1 1 3的產物（2 5 0 mg，0 · 6 2 H m m ο 1)於四氫呋喃（1 〇 m L)所形成之已冰卻的溶液中，並且在〇 °C下，將該混合物攪拌1 〇分鐘，另外在室溫下攪拌 40分鐘。然後，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水予以清洗，令其經硫酸鎂乾燥，並且於真空中進行濃縮。將所得到的殘留物溶解於二甲亞颯（5 mL)中，然後添加製備例 46的產物（3 3 2 mg，0.70 mmol)及N，N-乙基二異丙胺 (0.17 mL，1 mmoL)，並且在50t：下，將該混合物攪拌90 分鐘。然後，將該反應混合物冷卻至室溫，用水予以稀釋 φ 並且用0.1M檸檬酸、飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。令有機 \ 溶液經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃縮，可得到6 1 4 • mg呈黃色泡沬狀物的標題化合物，定量產率。製備例17〇心[2-({3-2-(苄氧基）苯基[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基}硫基）节基]-Ν’- (3-(1，1- —^甲基丙基）-1-{3-[2-(四氨-2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1Η-吡唑-5_基）脲採用與製備例1 69所述者相同的方法，由製備例1 1 4 -141 - (138) 1295926 及4 6的產物來製備標題化合物。利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷··乙酸乙酯，1〇〇:〇至30:70洗提），將所得到的粗製產物純化，可得到呈白色泡沬狀物的標題化合物，產率5 9 %。 . 製備例171 Ν-{1-[3-(苄氧基）苯基]-3-第三丁基-1H-吡唑-5-基}-φ >1’-(2-{[3-(2-甲苯基）[15254]三唑並[4,34]毗啶-6-基]硫基} 苄基）脲採用與製備例1 6 9所述者相同的方法，由製備例6 3 及206的產物，來製備標題化合物。利用裝有12 g二氧化矽的濾筒，對所得到的粗製產物進行層柱層析（用乙酸乙酯洗提），可得到所要的產物，產率43 %。製備例172

N-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2/4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基] 硫基}苄基）_Ν’-[3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-(4-甲苯基）-1H-吡唑-5-基]脲採用與製備例1 6 9所述者相同的方法，由製備例8 5 及1 09的產物，來製備標題化合物。利用矽膠層柱層析法 (用二氯甲烷：甲醇，95 : 5洗提），將所得到的粗製產物純化，可得到所要的產物，產率3 3 %。製備例173 -142- (139) 1295926 N-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基] 苄基}-Ν，-(3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]·1-{3-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1Η-吡唑-5-基）脲在室溫下，將實施例 26的產物（89 mg，0.15 ’ mmol)、2-(2-溴基乙氧基）四氫-2H -哌喃（36 mg，0.17 - mmol)及碳酸鉀（28 mg，0.2 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（2 mL)所形成的混合物攪拌18小時並且在60°C下，予以攪 φ 拌12小時。然後，令該反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯予以稀釋並且用水及鹽水予以清洗。然後，令有機溶液經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮並且用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇：0.88氨，100:0:0至94:6:1 洗提），將所得到的殘留物純.化，可得到呈玻璃狀物的標題化合物，產率67%。製備例174

Ν-{1-[3-(苄氧基）苯基]-3-第三丁基-1H-吡唑-5-基}-Ν'-{2·[(3-{2-[2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲採用與製備例1 1 1所述者相同的方法，由製備例1 2 3 的產物及2-(2-溴基乙氧基）四氫-2H-哌喃，製備得呈白色泡沬狀物的標題化合物，產率75%。製備例175 N-(3-第三丁基-1-{4-[2-(四氫-2H -哌喃-2-基氧基）乙 -143- (140) 1295926 氧基]苯基}-1Η-吡唑·5-基）-N’-(2-{[3-(2-氯苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲採用與製備例111所述者相同的方法，由製備例25 7 的產物及2-(2-溴基乙氧基）四氫-2H-哌喃，製備得呈淡黃色泡沬狀物的標題化合物，產率4 5 %。製備例176

[5-(苄氧基）-2-氯苯基]甲醇採用與製備例26所述者相同的方法，由製備例49的產物來製備標題化合物。用乙醚硏製所得到的粗製產物，可得到呈白色固體之所要的產物，產率9 1 %。製備例177 5-(苄氧基）-2-氯基苯甲醛採用與製備例27所述者類似的方法，由製備例176 φ 的產物來製備標題化合物。令所得到的粗製化合物自異丙 ' 醚再結晶析出，可得到呈固體之所要的產物，產率67%。製備例1 7 8至1 8 3

如上述通式所示之列於下表的化合物係藉由與製備例 3 〇所述者類似的方法，由製備例25的產物及適當之市售 -144- (141) 1295926 醛製備而得的。就製備例182而言，4-苄氧基-2-氯基苯甲醛起始物係如 J. Chem· Soc· Perkin Trans 1 990，（2)， 252所述者製備而得的。 _ 編號數據產率 178 Z = 2_乙基 8 4% 179 Z = 2_甲基定量 180 Z = 2-(甲硫基） 8 9% 18 1 Z = 2 -氣基 9 8% 182 Z = 2-氯基，4-苄氧基 8 9% 183 Z = 2-苄氧基，5-氯基 94%

製備例184 6-溴基-3-(2-乙苯基）[1，2,4]三唑並[4 5 3 ^]吡啶將（一乙釀氧基确基）苯（6.95 g，22 mmol)添加至製備例178的產物（5·46 g，18 mmol)於二氯甲烷（2〇〇 mL)所形 ^ 成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌1 8小時。然後，在真空中，將該反應混合物濃縮，並且利用矽膠層 • 柱層析法（用乙酸乙酯：二氯甲院，5 0 : 5 0洗提），將所得到的殘留物純化，可得到呈固體的標題化合物，定量產率。製備例1 8 5 6-溴基- 3·(2-氯苯基）[1，2,4]三卩坐並[4,3_a]卩比u定採用與製備例1 8 4所述者相同的方法，由製備例1 8 j -145- (142) 1295926 的產物來製備標題化合物。藉由以乙酸乙酯進行硏製，將所得到的粗製產物進一步純化，可得到所要的產物，產率 7 3%。 • 製備例186 • 6-溴基-3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶將（二乙醯氧基碘基）苯（500 mg，1.55 mmol)添加至製 φ 備例 180之產物（5 00 mg，1.55 mmol)之已冰卻的溶液中，並且將該混合物攪拌6小時，然後令其溫度上升至 2 5 °C。添加額外的（二乙醯氧基碘基）苯（500 mg，1·5 5 mmol)，並且在室溫下，繼續攪拌18小時。然後，在真空中，將該反應混合物濃縮，並且利用矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯洗提），將所得到的殘留物純化，可得到呈白色固體的標題化合物，產率6 8 %。

製備例187 6-溴基- 3-(2-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶將硝酸銨鈽（35 g，63.76 mmol)添加至製備例179的產物（9.25 g，31.88 mmol)於乙醇（190 mL)及二氯甲烷（60 mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌72 小時。然後，於真空中，將該反應混合物濃縮，並且令所得到的殘留物分溶於乙酸乙酯（200 mL)及水（1〇〇 mL)中。分離出有機溶液，用水（4 X 100 mL)予以清洗並且令其經硫酸鈉乾燥，然後，於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層 -146- (144) 1295926 η定將2-氯基-3-甲氧基苯甲醛[(1〇 g，58.6 mm〇n，W0 2005 / 007 1 65，p 47]以及製備例 25 的產物（1113 g，58 6 mmol)於乙醇（70 mL)所形成的混合物加熱至7〇^，歷時 * 2.5小時。添加碘基苯二乙酸酯（24·5 g , 76 mmol)，並且 „ 用乙醇（4〇 mL)稀釋該反應混合物，並且於室溫下，予以攪拌1 8小時。過濾出所產生的固體，用乙醇予以清洗， φ 並且於真空中予以乾燥，可得到12.70 g呈固體的標題化合物，產率64%。製備例191 3-[5-(卞氧基）-2·氣本基]-6 -漠基[1，2,4]二卩坐並[4,3-a] 吡啶採用與製備例190所述者類似的方法，由製備例177 的產物，製備得呈固體的標題化合物，產率60%。

製備例192 3-[4-(苄氧基）-2-氯苯基]-6-溴基[1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶在室溫下，將製備例182的產物（53.4 g，128 mmol) 及碘基苯二乙酸酯（41.3 g，128 mmol)於二氯甲烷（50 mL) 及乙酸乙酯（50 mL)所形成的混合物攪拌18小時。過濾出所產生的黃色沉澱物，而得到第一份的標題化合物。然後，用二氯甲烷（50 mL)及乙醚（1〇〇 mL)處理所得到的濾 -148- (146) 1295926 編號數據產率 194 R3 = 2-乙苯基 75% 195 R3 = 2-甲苯基 77% 196 R3 = 2- (甲硫基）苯基 48% 197 R3 = 2-氟苯基 67% 198 R3 = 2 -甲氧苯基 61% 199 R3 = 2-氯苯基 93% 200 R3 = 2-氯基-3·甲氧苯基 91% 201 R3 = 2-氯基-4-苄氧苯基 8 7% 202 R3 = 2-氯基-5-苄氧苯基 71% 203 R3 = 2-苄氧基-5-氯苯基 3 7%

製備例1 95 :粗製化合物係經矽膠層柱層析法（先後用乙酸乙酯：二氯甲烷，50: 50，以及二氯甲烷：甲醇， 95 : 5洗提）純化的。製備例1 9 6 :粗製化合物係藉由矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：乙酸乙酯，40: 60至0: 100洗提）純化的。製備例197、198及202 :粗製化合物係藉由以乙醚進行的硏製來純化的。製備例204 (2-{[3-(2-乙苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）胺氫氯酸鹽將甲院磺酸酐（5 g，29 mmol)添加至製備例194的產 -150- (147) 1295926 物（3.5 g，9·7 mmol)及 N，N-乙基二異丙胺（6·8 mL’ 38·8 mmol)於二氯甲烷（100 mL)所形成的溶液，並且在室溫下，將該混合物攪拌9 0分鐘。然後，添加7 M氨的甲醇溶液（140 mL)，並且在室溫下，將該混合物攪拌72小 •時。然後，於真空中，將該反應混合物濃縮，並且將所得 . 到的殘留物溶解於二氯甲烷（200 mL)中，然後’用碳酸氫鈉溶液（2 X 200 mL)及2M氫氯酸（4 X 50 mL)予以清洗。 φ 將酸性的洗液合倂，用2M氫氧化鈉將其鹼化爲PH 8 ’並且用二氯甲烷（3 X 1 0 〇 m L)萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮並且將所得到的殘留物再溶解於二氯甲烷中。在冰浴中，將如此所得到的溶液冷卻，並且通入氫化氯氣體直到飽和現象發生爲止。於真空中，將該反應混合物濃縮，並且令所得到的殘留物先後與乙醚及二氯甲烷共沸，而得到1 · 6 6 g呈橘色泡沬狀物的標題化合物，產率4 3 %。

製備例2 0 5 (2-{[3-(2-氯苯基）[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）胺氫氯酸鹽將甲烷磺酸酐（4·99 g，28.66 mmol)添加至製備例199 的產物（5.27 g，14.33 mmol)及N，N ·乙基二異丙胺（7 · 4 mL，42.99 mmol)於二氯甲院（150 mL)所形成之已冰卻的溶液中，並且於〇 °C下，將該混合物攪拌1 〇分鐘’並且另在室溫下，予以攪拌4小時。然後，添加7 M氨的甲醇 -151 - (148) 1295926 溶液（143 mL)，並且在室溫下，將該混合物攪拌1 8小時。然後，於真空中，將該反應混合物濃縮，並且將所得到的殘留物溶於二氯甲烷（1 5 〇 mL) ’並且用碳酸氫鈉溶液 (150 mL)及2M氫氯酸（3 X 70 mL)予以清洗。將酸性洗液 •合倂，用2M氫氧化鈉（25 0 mL)予以鹼化並且用二氯甲烷 . (4 X 125 mL)萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮並且利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷： φ 甲醇：0.8 8氨，9 5 : 5 ·· 0.5洗提），將所得到的殘留物純化，可得到一橘色泡沬狀物。然後，將該泡沬狀物溶於二氯甲烷（15 mL)並且用氫氯酸（4M，於二噁烷中，3 .1 mL) 予以酸化。令該混合物與甲醇及二氯甲烷共沸，並且用乙醚來硏製所得到的殘留物，可得到2.82 g呈白色固體的標題化合物，產率4 8 %。製備例2 0 6

(2-{[3-(2-甲苯基）[1，2,4]三唑並[453-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）胺將甲烷磺酸酐（2.7 g，15.49 mmol)添加至製備例195 的產物（1.8 g，5.18 mmol)及N，N-乙基二異丙胺（3.6 mL， 20·72 mmol)於二氯甲烷（5〇 mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌1小時。然後，添加7M氨的甲醇溶液（140 mL)並且在室溫下，將該反應混合物攪拌72 小時。然後，用碳酸氫鈉溶液、鹽水及2M氫氯酸（3 X 10 0 mL)清洗該反應混合物。將酸性洗液合倂，用2M氫 -152- (149) 1295926 氧化鈉予以鹼化至pH 8，並且用二氯甲烷（5 x 150 mL)予以萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮，可得到982 mg呈橘色膠狀物的標題化合物，產率5 5 %。 . 製備例207 [2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 6-φ 基}硫基）苄基]胺採用與製備例206所述者相同的方法，由製備例196 的產物，製備得呈淡橘色泡沬狀物的標題化合物，產率 4 9°/〇。製備例208 [2-({3-[2-(苄氧基）-5-氯苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]胺

採用與製備例206所述者相同的方法，由製備例203 的產物來製備標題化合物。利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇：〇·88 氨，97: 3: 0.2 至 95: 5: 0.5 洗提），將所得到的粗製產物純化，可得到呈淡棕色膠狀物之所要產物，產率5 2 %。製備例209 6-{[2-(疊氮基甲基）苯基]硫基}-3-(2-氟苯基）[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶 •153- (150) 1295926 採用與製備例3 9類似的方法’由製備例1 9 7的產物及二苯基磷酸基疊氮化物’製備得標題化合物’產率 95%。製備例2 1 0 6-{[2-(疊氮基甲基）苯基]硫基-甲氧苯基）[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶

採用與製備例3 9類似的方法’由製備例1 9 8的產物及二苯基磷酸基疊氮化物’製備得標題化合物，產率 8 6% 〇製備例2 1 1 6-{[2_(疊氮基甲基）苯基]硫基}-3·(2-氯基-3-甲氧苯基）[1,2,4]三唑並[4,3^]吡啶採用與製備例39類似的方法，由製備例200的產物 φ 及二苯基磷酸基疊氮化合物’來製備標題化合物。用二氯 * 甲烷/乙醚來硏製所得到的粗製化合物，可得到所要的化 • 合物，產率59%。製備例2 1 2 6-{[2-(疊氮基甲基）苯基]硫基卜3-[4-(苄氧基）-2-氯苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶採用與製備例39類似的方法，由製備例201的產物及二苯基磷酸基疊氮化物，製備得呈棕色泡沬狀物的標題 -154- (151) 1295926 化合物，定量產率。製備例213 6-{[2-(置氮基甲基）苯基]硫基}·3-[5-(节氧基）-2-氯苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶採用與製備例3 9類似的方法，由製備例202的產物及二苯基磷酸基疊氮化物，製備得標題化合物，定量產製備例214 (2-{[3-[2-氟苯基][1，2,4]二哩並[4,3-a]P]i： Π定-6-基]硫基}苄基）胺氫氯酸鹽將三苯基膦（8.53 g，32.5 mmol)及水（0.5 8 mL，3 2.5 mmol)添加至製備例209的產物（10.2 g，27.1 mmol)於四氫呋喃（100 mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混 φ 合物攪拌1 8小時。然後，於真空中，將該反應混合物濃 ' 縮並且將所得到的殘留物溶於二氯甲烷（200 mL)中。逐滴 • 地添加氫氯酸（4M，於二噁烷中，8 mL)，並且在室溫下，將該混合物攪拌72小時。過濾出所產生的沉澱物並且用二氯甲烷予以硏製，可得到3.7g呈固體的標題化合物，產率3 7 %。製備例215 (2-{[3-(2-甲氧苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基] -155- (154) 1295926 氧基]苯基}-1Η-吡唑-5-基）-N’-(2-{[3-(2-異丙基苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲採用與製備例219所述者相同的方法，由製備例237 及1 1 6的產物，製備得呈白色泡沬狀物的標題化合物，產率 3 7%。製備例222

N-(3-第三丁基-1-{3-[2·(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}_111-吡唑-5-基）4’-(2-{[3-(2-甲氧苯基）[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-6·基]硫基}苄基）脲採用與製備例2 1 9所述者相同的方法，由製備例2 1 5 及1 1 6的產物，製備得呈白色泡沬狀物的標題化合物，產率 46%。製備例223 Ν-{1-[3-(苄氧基）苯基]-3-第三丁基-1H-吡唑-5-基}-1^’-(2-{[3-(2-氯苯基）[1，2 5 4]三唑並[4,34]吡啶-6-基]硫基} 苄基）脲採用與製備例2 1 9所述者相同的方法，由製備例1 1 8 及2 05的產物，製備得呈淡黃色泡沬狀物的標題化合物，產率5 9 %。製備例224 Ν-{1-[3-(苄氧基）苯基]-3-第三丁基-1H-吡唑-5-基}- -158- (155) 1295926 N’-[2-({3-2-(苄氧基）苯基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基} 硫基）卞基]脈採用與製備例2 1 9所述者相同的方法，由製備例1 1 8 及46的產物，製備得呈白色固體的標題化合物，產率 5 8%。製備例225

N-{1-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）_3_ -甲基·1·(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-N’-{2-[(3-異丙基 [1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲採用與製備例219所述者相同的方法，由製備例120 及4 3的產物，製備得呈白色泡沬狀物的標題化合物，產率 6 9%。製備例226 心{1-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）-3-[1-甲基-1·(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-：^’-(2-{[3-(2-氟苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲採用與製備例2 1 9所述者相同的方法，由製備例1 20 及2 1 4的產物，製備得呈非純白色泡沬狀物的標題化合物，產率4 8 %。製備例227 Ν-{1-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）-3- -159- (156) 1295926 [1-甲基·1·(甲硫基）乙基]-1 Η-吡唑-5-基）-Ν’-(2·{[3-(2-甲氧苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲採用與製備例2 1 9所述者相同的方法，由製備例1 2 0 及2 1 5的產物，製備得呈白色泡沬狀物的標題化合物，產率 5 3%。製備例228

Ν-{1-[3-(苄氧基）苯基]-3-[1-甲基·ι_(甲硫基）乙基]· 1H-吡唑-5-基}-Ν，-(2-{[3·(2-乙苯基）[l52,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-6-基]硫基}苄基）脲採用與製備例121所述者相同的方法，由製備例2〇4 及1 7的產物，製備得標題化合物，產率4 1 %。製備例229 Ν-{1-[3_(苄氧基）苯基；第三丁基-1H•吡唑-5-基卜 • N，-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基} • 硫基）苄基]脲 • 採用與製備例121所述者相同的方法，由製備例207 及63的產物’製備得呈白色固體的標題化合物，產率 5 2%。製備例230 Ν-{1-[4-(苄氧基）苯基；甲基·1-(甲硫基）乙基]· 1H-吡唑-5-基}-N’-(2-{[3-(2-甲苯基三唑並[4,3_a] -160- (157) 1295926 吡啶-6-基]硫基}苄基）脲採用與製備例121所述者相同的方法，由製備例92 及2 06的產物，製備得標題化合物，產率19%。 ^ 製備例231 • N-[2-({3-[4-(苄氧基）-2-氯苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-6-基}硫基）苄基]-^[|-[3-第三丁基-1-(3,4-二氟苯基）-φ 1H-吡唑-5-基]脲採用與製備例121所述者相同的方法，由製備例95 及2 1 7的產物，製備得呈棕色粉末的標題化合物，產率 5 9%。製備例232 Ν·[2·({3-[5-(苄氧基）-2-氯苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-6-基}硫基）苄基]-Ν’-[3-第三丁基-1-(3,4-二氟苯基）-φ lH-tl比嗤-5-基]脲 ' 採用與製備例1 2 1所述者相同的方法，由製備例2 1 8 • 及95的產物，製備得呈白色粉末的標題化合物，產率 4 0%。製備例234 6-溴基- 3-(2-異丙基苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶採用與製備例189所述者相同的方法，由製備例25 的產物及2-異丙基苯甲醛，來製備標題化合物。利用矽 -161 - (158) 1295926 膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，95 ·· 5洗提），將所得到的粗製產物純化，可得到呈黃色液體的所要產物，產率 3 5%。 - 製備例235 . [3-(2-異丙基苯基）[1，2,4]三唑並[3,4-a]吡啶- 6-]甲醇採用與製備例35所述者相同的方法，由製備例234 φ 的產物及2-氫硫基苄基醇，來製備標題化合物。利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，9 5 : 5洗提），將所得到的粗製產物純化，可得到呈深棕色油狀物的所要產物，產率4 5 %。製備例236 6-{[2-(疊氮基甲基）苯基]硫基}-3-(2-異丙基苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶

採用與製備例39所述者相同的方法，由製備例235 的產物及二苯基磷酸基疊氮化物，製備得呈棕色油狀物的標題化合物，產率66%。製備例237 (2-{[3-(2-異丙基苯基）[1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-6-基] 硫基}苄基）胺氫氯酸鹽採用與製備例214所述者相同的方法，由製備例236 的產物，製備得呈白色固體的標題化合物，產率8 0 %。 -162- (160) 1295926 1-[3-(节氧基）苯基]- 一甲基丙基）-1Η -卩比嗤- 5- 胺採用與製備例7所述者相同的方法’由製備例47的化合物及3-节氧基苯基肼蓮1复<酸_ ’來製備彳票題化I合物。用乙醚硏製所得到的粗製化合物’而得到呈粉紅色固體之所要產物，產率9 1 %。

3-[5-胺基- 3-( 1，卜二甲基丙基）“H-吡唑-1-基]酚採用與實施例9 9所述者相同的方法’由製備例2 4 0 的產物，製備得呈黃色泡沬狀物的標題化合物’產率 4 9% 〇製備例242 1-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）-3-(1,1-Φ 二甲基丙基）-1Η-吡唑-5-胺採用與實施例99所述者相同的方法，由製備例241 * 的產物及第三丁基二甲基矽烷基氯，製備得呈固體的標題化合物，產率69%。製備例243 N-[l-(3-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-111-吡唑-5-]-1^-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲 -164- (161) 1295926 採用與製備例169所述者相同的方法，由製備例242 及2 07的產物，製備得標題化合物，產率47%。製備例244 • 1-[4-(苄氧基）苯基]-3-第三丁基-1H-吡唑-5-胺 . 採用與製備例7所述者相同的方法，由4,4-二甲基- 3-酮基戊烷腈及4-苄氧基苯基肼，製備得呈粉紅色粉末的 φ 標題化合物，定量產率。製備例245 4-(5-胺基-3-第三丁基-111-吡唑-1-基）酚採用與實施例99所述者相同的方法，由製備例244 的產物，製備得呈棕色粉末的標題化合物，產率72%。製備例2 4 6

3-第三丁基-1-(4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基}苯基）-1Η-吡唑-5-胺採用與實施例99所述者相同的方法，由製備例245 的產物及第三丁基二甲基矽烷基氯，製備得呈白色固體的標題化合物，產率1 8 %。製備例247 [3-第三丁基-1-(4 _{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 苯基）-1 Η -吡唑-5 -]胺甲酸苯酯 -165- (162) (162)

1295926 採用與製備例1 1 6所述者相同的方法，由製備例246 的產物及氯甲酸苯酯，製備得標題化合物，定量產率。製備例2 4 8 N-[3-第三丁基·1-(4-{[第三丁基（二甲基）矽烷基]氧基} 苯基）-1Η-吡唑-5-基]·Ν’-(2-{[3-(2-氟苯基）[1，2,4]三唑並 [4,3-a]P比D定-6-基]硫基}节基）脲採用與製備例2 1 9所述者相同的方法，由製備例2 1 4 及247的產物，製備得呈無色玻璃狀物的標題化合物，產率 9 3 0/〇。製備例249 4-(甲硫基）苯甲醛（5-溴基吡啶-2-基）腙採用與製備例30所述者相同的方法，由製備例25的產物及4-(甲硫基）苯甲醛，製備得呈淡黃色固體的標題化合物，產率9 2 %。製備例2 5 0 6-溴基-3-[4-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶採用與製備例184所述者相同的方法，由製備例249 的產物，製備得呈白色固體的標題化合物，產率72%。製備例25 1 [2·({3-[4-(甲硫基）苯基Π1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 6- -166· (163) 1295926 基}硫基）苯基]甲醇採用與製備例35所述者相同的方法，由製備例250 的產物及2 -氫硫基苄基醇，製備得呈白色固體的標題化合物，產率5 8 %。製備例252 [2-( {3-[4-甲硫基]苯基}[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 6-

基）硫基]苄基]胺氫溴酸鹽將亞磺醯溴（23 5 # L，3.03 mmol)添加至製備例251 的產物（284 mg，1.01 mmol)於二氯甲烷（10 mL)所形成之已冰卻的溶液中，並且將該混合物攪拌1小時。然後，於真空中，將該反應混合物濃縮，並且將所的到的殘留物再溶解於二氯甲烷中。將該溶液冷卻至0 °C，逐滴地添加 7M氨的甲醇溶液（15 mL)，並且在室溫下，將該混合物攪拌1 8小時。然後，於真空中，將該反應混合物濃縮，並且用二氯甲烷稀釋所得到的殘留物，用飽和的碳酸氫鈉溶液於予以清洗，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法（用甲醇：乙酸乙酯，20 : 80至 50 : 50洗提），將所得到的殘留物純化，可得到154 mg 呈淡黃色固體的標題化合物，產率40%。製備例253 Ν-{1-[3·(苄氧基）苯基]-3-第三丁基-1H-吡唑-5-基}-Ν’-[2-({3-[4-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基} -167- (164) 1295926 硫基）苄基]脲採用與製備例121所述者相同的方法，由製備例25 2 及63的產物，製備得呈白色固體的標題化合物，產率 65%。 . 製備例254 &[2-({3-[2-(苄氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-φ 6-基}硫基）苄基]-N’-[3-第三丁基-l-(3-氟苯基）-lH·吡唑-5-基]脲採用與製備例121所述者相同的方法，由製備例62 及46的產物，來製備標題化合物。用乙醚硏製所得到的粗製化合物，可得到呈固體之所要產物，產率8 5 %。製備例255

1(2-{[3-(2-異丙基苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Nf-(3-[l -甲基-1-(甲硫基）乙基]-1-{3-[2· (四氫-2Η-哌喃-2-基氧基）乙氧基]苯基}-1Η-吡唑-5-基）脲採用與製備例219所述者相同的方法，由製備例237 及117的產物，製備得呈白色泡沬狀物的標題化合物，產率 48%。製備例256 >^{1-[4-(苄氧基）苯基]-3-第三丁基-111-吡唑-5-基}- 化-(2-{[3-(2-氯苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基} -168- (165) 1295926 苄基）脲採用與製備例219所述者相同的方法，由製備例103 及2 05的產物，製備得呈泡沬狀物的標題化合物，產率 74% ° • 製備例257 ]^-[3-第三丁基-1-(4-羥苯基）-111-吡唑-5-基]-，-(2- # {[3-(2-氯苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲採用與製備例101所述者相同的方法，由製備例256 的產物，來製備標題化合物。藉由用乙醚進行硏製，將所得到的粗製化合物進一步純化，可得到呈白色固體的標題化合物，產率4 7 %。實施例1

N-{3-第三丁基-1-[4-(甲硫基）苯基]-1H-吡唑-5-基卜 N、[2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基]脲 -169- (166) 1295926

將製備例7的產物（0.13 g，0.50 mmol)添加至N，N’-鑛基二咪Ιϊ坐（0.49 g，3·00 mmol)於二氯甲院（10 mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌20小時。然後’用鹽水稀釋該反應混合物並且予以激烈地攪拌1 5 分鐘。分離出水層並且用二氯甲烷（3 X 15 mL)予以萃取，令合倂的有機物經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。將製備例43的產物（0· 1 5 g，0.49 mmol)添加至所得到的殘留物與N -乙基二異丙胺（65 mg，0.50 mmol)於1，4 -二Π惡院 φ (10 H1L)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪 ’ 拌1 8小時。然後，用乙酸乙酯稀釋該反應混合物，用水 (25 mL)及鹽水（25 mL)予以清洗，令其經硫酸鈉乾燥並且在真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法（二氯甲烷：7M 氨的甲醇溶液，100 : 0至97.5 : 2.5洗提），將所得到的殘留物純化。於真空中，將適當的級份濃縮並且利用 Flashmaster®二氧化矽層柱（用二氯甲烷：7M氨的甲醇溶液，100 : 0至97.5 ·· 2.5洗提），將所得到的殘留物再純化二次，而得到標題化合物。 -170- (167) 1295926 4 NMR (3 00 MHz，CDC13)5 : 1.20(d，6H)，1.40(s， 9H)，2.29(s，3H)，3.15(m，1H)，4.50(d，2H)，6.30(s， 1H)，6.72(d5 1H)，6.80(d，2H)，7.05(d，2H)，7.21(m， 5H)，7.48(d，1H)，7.65(s，1H)，8.15(s，1H) ; LRMS ·· m/z API-ES 5 86.7 [MH]+。實施例2至12

下列通式所示之化合物係藉由與實施例1所述者類似的方法，由製備例43的產物、N，N’-羰基二咪唑及適當的口比π坐起始物製備而得的。反應係藉由tic分析來監測且在室溫下攪拌20-48小時。

h3c 編號 X Y 數據產率 2 sch3 Η ΊΗ NMR (300MHz, CDCI3) δ: 1.30(m, 15H), 2.25(s, 3H), 3.15(m, 1H), 4.55(d, 2H), 6.32(s, 1H), 6.75-7.30(m, 8H), 7.45(d, 1H) 7.72(s, 1H), 8.40(brs, 1H) LRMS: m/z API-ES 586.7 [MHf 55% -171 - (168)1295926

3 Cl Cl ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.28(m, 15H), 3.14(m, 1H), 4.55(d, 2H)f 6.33(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.23(m, 1H), 7.28(m, 3H), 7.40(m, 1H), 7.45(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.68(s, 1H)f 8.79(bs, 1H) LRMS: m/z APCI 608 [MH]+ 27% 4 Η co2ch2ch3 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.24-1.33(m, 18H), 3.14(m, 1H), 4.26(q, 2H), 4.54(d, 2H), 6.33(s, 1H), 6.85(d, 1H), 7.03(d, 1H), 7.19(m, 1H), 7.26(m, 3H), 7.43(d, 1H), 7.49(d, 2H), 7.71 (m, 3H), 8.56(s, 1H) LRMS: m/z APCI 612 [MHf 微分析：C33H37N703S· 0.1DCM 理論値（％):C 64·10; H 6·05; N 15.81;實測値(％) C 63.85; H 6.14, N 15.43. 46% 5 co2ch2ch3 H ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.28(m, 18H), 3.15(m, 1H), 4.21 (q, 2H), 4.52(d, 2H), 6.33(s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.03(bs, 1H), 7.12(d, 1H), 7.16-7.27(m, 4H), 7.40(d, 1H), 7.59(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.31 (s, 1H) LRMS: m/z APCI 612 [ΜΗΓ 24%、 6 Η CN ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.29(m, 15H), 3.17(m, 1H), 4.55(d, 2H), 6.30(s, 1H), 6.94(d, 1H), 7.13(d, 1H), 7.24-7.33(m, 4H), 7.40(m, 2H), 7.45(d, 1H), 7.65(d, 2H), 7.74(s, 1H), 8.64(s, 1H): LRMS: m/z APCI 565 [MH]+ 52% -172- (169) 1295926 (169)

7 CN Η ΊΗ NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.31(s, 9Η), 1.41(d, 6Η), 3.46(m, 1H), 4.50(d, 2H), 6.27(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.25-7.39(m, 4H), 7.58-7.64(m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.87(s, 1H), 8.31 (s, 1H) LRMS: m/zAPCI 565 [MH]+ 58% 8 Η Η ΊΗ NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.21(s, 9H), 1.35(d, 6H), 3.55(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.25(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.20-7.30(m, 4H), 7.35(m, 1H), 7.50(m, 4H), 7.65(s, 1H), 7.70(d, 1H), 8.30(s,1H), 8.60(s, 1H) LRMS: m/z API-ES 540.8 [MH]+ Quantit ative 9 Η ch3 ΊΗ NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: 1.25(s, 9H), 1.40(d, 6H), 2.27(s, 3H), 3.55(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.20(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.20-7.40(m, 8H), 7.65(d, 1H), 8.20(s, 1H), 8.56(s, 1H) LRMS: m/z API-ES 554.8 [MH]+ 71%

173 (170) 1295926 10 Η O-CH3 ^ NMR (300MHz, CDCI3) δ: 1.30(s, 9H), 1.36(d, 6H), 3.16(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.54(d, 2H), 6.27(s, 1H), 6.42(m, 1H), 6.66(d, 2H), 6.85(d, 1H), 7.17-7.31(m, 7H), 7.38(d, 1H), 7.70(s, 1H), LRMS: m/z API-ES 570.8 [MH]+ 80% 11 ch3 O-CH3 ΊΗ NMR (300MHz, CDCI3) δ: 1.30(s, 9H), 1.38(d, 6H), 2.05(s, 3H), 3.20(m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.60(d, 2H), 6.27(m, 2H), 6.60(d, 1H), 6.88(d, 1H), 7.10(d, 1H), 7.16(m, 2H), 7.20-7.34(m, 4H), 7.40(d, 1H), 7.75(s, 1H), LRMS: m/z API-ES 584.6 [MH]+ 49% 12 0-CH3 Η ^ NMR (300MHz, CDCI3) δ: 1.30(m, 15H), 3.15(m, 1H), 3.62(s, 3H), 4.55(d, 2H), 6.32(s, 1H), 6.55(d, 1H), 6.85-7.10(m, 5H), 7.20-7.40(m, 5H), 7.72(s, 1H), 8.40(brs, 1H) LRMS: m/z API-ES 570.8 [MH]+ 88%

實施例3 :反應僅在二氯甲烷中進行。純化係利用 Biotage®二氧化矽層柱（用乙酸乙酯洗提）來進行的。實施例4 :反應係在二氯甲烷中進行。純化係利用 ISCO companion®二氧化矽層柱（用戊烷··乙酸乙酯， 100: 0、50: 50、20: 80 洗提）來進行的。實施例5 :純化係利用ISCO comp an ion®二氧化砂層柱（用乙酸乙酯洗提）來進行的。實施例9 :藉由自二氯甲烷/乙醚再結晶析出，將粗製的產物進一步純化，而得到最終產物。實施例1 1 :採用 Flashmaster®二氧化矽層柱（用乙酸乙酯洗提），將粗製的產物進一步純化。 -174- (171) 1295926 實施例1 3 ^㈠-第三丁基-卜^-甲苯基卜叩-吡唑-卜基]-!^·“〕-{[3-(2 -氯基-4-經本基）[1，2,4]三哗並[4,3-a彳卩比Π定-6-基]硫基}苄基）脲

採用與實施例1類似的方法，由製備例21及45的產物，製備得呈白色泡沬狀物的標題化合物，產率54%。

4 NMR (3 00 MHz，CDC13)5 : 1.30(s，9H)，2.4〇(s， 3H)，4.45(d，2H)，6.30(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.〇0(d， 1H)，7.15(d，1H)，7.20-7.32(m，10H)，7.40(d，lH) ’ 7.65(s，1H)，7.70(d，1H) ; LRMS : m/z API-ES 63 8.5 [MH]+ 〇實施例1 4 1[3-第三丁基-1-(4-甲苯基）-11"1-吡唑-5-基卜>^’-(2· {[3-(2-氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲 -175- (172) 1295926

採用與實施例1類似的方法，由製備例21及44的產物，製備得標題化合物，產率5 1 %。 NMR (3 00 MHz ^ DMSO-d6) δ ： 1.25(s? 9H)，

2.30(s，3H)，4.35(d，2H)，6.20(s，1H)，6.95-7.10(m， 3H)，7.20-7.40(m，9H)，7.45(d，1H)，7.85(d，1H)， 7.99(s， 1H) ， 8.20(s, 1H) ； LRMS ： m/z API-ES 63 8.5 [MH]+。

實施例1 5 N-{3-[l，l-二甲基- 2- (甲硫基）乙基-1·苯基_1H -卩比卩坐-基]-N，-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基] 苄基}脲 -176- (173) 1295926

將製備例15的產物（209 mg，Ο ·80 mmol)添加至N，N-羰基二咪唑（810 mg，5·00 mmol)於二氯甲烷（i〇 mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌24小時。然後，用水稀釋該反應混合物，並且用二氯甲烷（3 X 25 mL)予以萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥，並且於真空中進行濃縮。將製備例 43的產物（215 mg，0.64 mmol)添力[]至所得到之殘留物及N-乙基二異丙胺（129 mg，1 mmol)於二氯甲院（10 mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌24小時。然後，用0 · 1Μ氫氯酸 (25 mL)稀釋該反應混合物，並且用二氯甲烷（3 X 25 mL) 予以萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯：甲醇， 1 0 0 : 0至8 5 : 1 5洗提），將所得到的殘留物純化。於真空中，將適當的級份濃縮，並且令所得到的殘留物自乙酸乙酯結晶析出，而得到206 mg標題化合物’產率55%。 lU NMR (400 MHz ^ DMSO-d6) δ : 1.29(s，6Η)， 1.34(d, 6H)，1.97(s，3H)，2.77(s，2H)，3.55(m5 1H) -177- (174) 1295926 4.40(d，2H)，6.29(s，1H)，7.02(t，1H)，7.10(d5 1H)， 7.26(m，4H)，7.38(t5 1H)，7.46(m，4H)，7.70(d，1H)， 8.35(s，1H)，8.60(s，1H) ; LRMS : m/z APCI 5 8 6 [MH]+ ; 微分析：C33H35N70S2*H20，理論値：c 63.17，H 6.05， N 16.63 ;實測値（％) : C 63· 03，H 6.00，N 16.42。實施例16至20

下列通式所示之化合物係藉由與實施例1 5所述者類似的方法，由製備例43的產物、N，N’-羰基二咪唑及適當的吡唑起始物製備而得的。反應液係藉由tic分析來監測且在室溫下攪拌0 ·5至1 8小時。

H3C -178- (175)1295926

編號 X Υ η .數據產率 16 Η ch3 1 Ή NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.28(s, 6Η), 1.34(d, 6H), 1.96(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.76(s, 2H), 3.55(m, 1H), 4.39(d, 2H), 6.26(s, 1H), 7.00(t, 1H), 7.10(d, 1H), 7.23-7.33(m, 8H), 7.69(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.60(s, 1H) LRMS: m/z APCI 600 [MH]+ 微分析： C32H37N7OS2.理論値（％): C 64.08; H 6.22; N 16.35;實測値(％) C 63.79; H 6.20, N 16.14. 67% 17 Η Η 0 ΊΗ NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.33(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 3.55(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.36(s. 1H), 7.06(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.26(d, 4H), 7.40(m, 1H), 7.48(m, 4H), 7.70(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.60(s, 1H) LRMS: m/z APCI 572 [MH]+ 微分析： C30H37N7OS2·理論値（％): C 63.02; H 5.82; N 17.15;實測値(％) C 62.75; H 5.80, N 17.09. 76% 18 -OCH2Ph Η 0 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.37(d, 6H), 1.68(s, 6H), 1.95(s, 3H), 3.17(m, 1H), 4.58(d, 2H), 4.98(s, 2H), 6.15(bs, 1H), 6.46(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.95(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.06(bs, 1H), 7.09(t, 1H), 7.17(t, 1H), 7.23-7.37(m, 9H), 7.46(s, 1H), 7.72(sf 1H) LRMS: m/z APCI 678 _+ 微分析： C33H35N7OS2· 0·2Η2Ο 理論値（％): C 63.17; H 6.05; N 16.63;實測値(％) C 63.03; H 6.00, N 16.42. 77% 19 Η CI 0 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.38(d, 6H), 1.65(s, 6H), 1.98(s, 3H), 3.18(m, 1H), 4.61 (d, 2H), 6.48(s, 1H), 7.00-7.65(m, 13H), m/z ES 606 [MH]+ C33H32CIN7OS2 S^fjl (%)· C 59.44; Η 5·32; N 16.17;實測値(％) C 59.29; H 5.19, N 16.07. 58% -179- (176) 1295926 20 H CF3 0 Ή NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.35(d, 6H), 1.65(s, 6H)ff.1.98(s, 3H), 3.15(m, 1H)t 4.62(d, 2H), 6.49(s, 1H), 7.20-7.65(m, 13H), m/z ES 640 [MH]+ C33H32F3N7OS2 0·4 H20 理論値（％): C 57·19; H 4.86; N 15.00;實測値(％) C 57.55; H 5.11, N 15.15. 87% 實施例2 1至2 3

下列通式所示之化合物係藉由與實施例1 5所述者類似的方法，由製備例46的產物、N，N’-羰基二咪唑及適當的吡唑起始物製備而得的。反應液係藉由tic分析來監測且在室溫下攪拌〇 . 5至1 8小時。

編號 X Υ 數據產率 21 Η Η ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.66(d, 6H), 1.34(s, 3H), 4.51 (d, 2H), 5.02(s, 2H), 6.20(bs. 1H), 6.45(s, 1H), 6.86(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.05(t, 1H), 7.10-7.15(m, 5H), 7.17-7.28(m, 7H), 7.35-7.40(m, 3H), 7.51-7.59(m, 2H), 7.81(s, 1H), LRMS: m/z APCI 712 [MH]+ 82% -180- (177) 1295926 22 Η Cl ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.65(d, 6H), 1.95(s, 3H), 4.55(d, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.43(brs, 1H), 6.90(brs, 1H), 7.05-7.35(m, 15H), 7.42-7.60(m, 4H), 7.72(brs, 1H) LRMS: m/z ESI 746[MH]4 75% 23 Η cf3 ΊΗ NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.65(d, 6H), 1.95(s, 3H), 4.55(d, 2H), 4.97(s, 2H), 6.49(s, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.91(brs, 1H), 7.00(brs, 1H), 7.01-7.32(m, 10H), 7.40-7.58(m, 4H), 7.68 (s, 1H) 8.38(brs, 1H) LRMS: m/z ESI 780[MH]+ 52%

實施例24 N-[3-第三丁基-1-(3-羥苯基）-1H-吡唑-5-基]-Ν’-{2-[(3-異丙基Π，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲

h3c 將實施例12的產物（0.26 g，0.45 mmol)於二氯甲烷 (5.5 mL)所形成的溶液冷卻至1(TC，添加三溴化硼（1M，於二氯甲烷中，5.5 mL，5.50 mmol)，並且在室溫下，將該混合物攪拌1 8小時。逐滴地添加乙二胺的溶液（1 5 %，於水中，25 mL)，然後，用6M氫氯酸，將該混合物酸化至PH 1。分離出水層並且用乙酸乙酯（3 X 20 mL)萃取， -181 - (178) 1295926 令合倂的有機溶液經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷/乙醚洗提），將所得到的殘留物純化，可得到8 8 mg標題化合物，產率3 5 %。 4 NMR (3 00 MHz，CDC13)5 : 1.20(s，9H)，1.40(d, • 6H)，3.60(m，1 Η)，4 · 4 0 (d，2 Η)，6 · 2 0 (s，1H)，6.75(d， - 1H)，6.85(m，2H)，7.20(m，2H)，7.30(m，2H)，7.72(d， 1H)，8.30(s，1H)，8.60(s，1H)，9.70(s, 1H) ; LRMS : m/z • API-ES 5 5 6.8 [MH]+。實施例2 5 N-[3-第三丁基-1-(4-羥基-3-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]-

Nf-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲 H.C …

採用與實施例2 4類似的方法，由實施例1 1的產物來製備標題化合物。利用Flashmaster(S)二氧化矽層柱（用二氯甲烷：7M氨的甲醇溶液’MLO至95:5洗提）’將所得到的粗製化合物純化，可得到所要的產物’產率 8 4%。 -182- (179) 1295926 lH NMR (300 MHz ^ DMSO-d6) δ : 1.20(s，9H)， 1.35(d，6H)，2.14(s，3H)，3.55(m，1H)，4.60(d，2H)， 6.20(s，1H)，6.80(d5 1H)，6.95 -7.05 (m，2H)，7.10(m， 2H)，7_20-7.34(m，4H)，7.70(d5 1H)，8.10(s，1H)， 8.60(s，1H)，9.60(bs，1H) ; LRMS : m/z API-ES 5 70.6 [MH]+。

實施例2 6 1{1-(3-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-111-吡唑-5-基}->^’-{2-[(3_異丙基[1，2,4]三唑並[453-&]吡啶-6-基）

硫基]苄基}脲

採用與實施例24類似的方法，由實施例1 8的產物來製備標題化合物。利用矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯：甲醇，1 00 : 〇至90 : 10洗提），將所得到的粗製產物純化。於真空中，將適當的級份濃縮，並且令所得到的殘留物自乙酸乙酯再結晶析出，而得到呈固體的標題化合物，產率5 5 %。 -183- (180) 1295926 lH NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ : 1.34(d， 6H)， 1.57(s，6H)，1.88(s，3H)，3.56(m，1H)，4.41(d，2H)， 6.34(s5 1H)，6.79(d，1H)，6.88(m，2H)，7.10(m，2H)， 7·23-7·30(γπ，5H)，7.70(d5 1H)，8.35(s，1H)，8.60(s， 1H)，9.79(s5 1H) ; LRMS : m/z APCI 5 8 8 [MH]+。實施例27至29

下列通式所示之化合物係藉由與實施例24所述者類似的方法，由適當的脲起始物製備而得的。反應液係藉由 tic分析來監測且在室溫下攪拌0.5至1.0小時。

編號 X Υ 數據 27 Η Η HRMS: m/z實測値：622.2072; C33H32N702S2 理論値622.2053 28 Η Cl HRMS: m/z 實測値 656.1669; C33H30CIN7O2S2 理論値656.1664 29 Η cf3 HRMS: m/z 實測値 690.1927; C33H30F3N7O2S2 理論値690.1927 實施例3 0 -184- (181) 1295926 3-(3-第三丁基- 5-{3-[2-(3-異丙基-[1，2,4]三唑並[4,3- a]吡啶-6-基硫烷基）·苄基]-脲基卜吡唑-i-基）-苯甲酸 H.C 〜·

在90 °C下，將實施例5的產物（68.5 mg，〇·11 mmol) 及2M氫氧化鈉溶液（1 mL)於二噁烷（2 mL)所形成的混合物加熱1 8小時。然後，在減壓下，將溶劑蒸發，並且用水（10 mL)稀釋所得到的含水殘留物，用1M氫氯酸予以酸化至pH 3，並且用乙酸乙酯（2 X 10 mL)萃取。令有機溶液經硫酸鈉乾燥，於真空中進行濃縮並且利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇：乙酸，95 : 5 : 0.5洗提），將所得到的殘留物純化。於真空中，將相關的級份濃縮，並且在真空、5 0 °C下，將所得到的殘留物乾燥，而得到1 6.8 mg標題化合物，產率27%。

4 NMR(400 MHz，CD3OD)5 : 1.31(s，9H)，1.41(d， 6H)，3.48(m，1H)，4.49(s5 2H)，6.28(s，1H)，7.19(d， 1H)，7.23-7.3 l(m，3H)，7.37(d，1H)，7 · 4 2 - 7 · 6 5 (m，3 H )， 8.02(d，1H)，8.11(s5 1H)，8.27(s，1H) ; LRMS : m/z APCI 5 82 [MH]+;微分析：C31H33N7O3S*0.55DCM，理論値：C -185- (182) 1295926 60.11，Η 5·45，N 15.55;理論値（％): c 59.76，Η 5·57， Ν 1 5·42。實施例3 1 4-(3·第三丁基- 5-{[({2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3- a]吡啶-6 ·基）硫基]苄基}胺基）羰基]胺基1 Η -吡唑-1 -基）苯甲酸 H.C …

在90 °C下，將實施例4的產物（130 mg，0.21 mmol) 與2M氫氧化鈉溶液（1.5 mL)於二噁烷（3 mL)所形成的混合物加熱16小時。然後，用乙酸乙酯（10 mL)稀釋該混合物，並且用氫氧化鈉溶液（2 X 5 mL)予以萃取。用1M氫氯酸，將含水溶液酸化至pH 5。令有機溶液經硫酸鈉乾燥，於真空中進行濃縮，並且利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇：乙酸，95:5:0.5至90:10:1洗提），將所得到的殘留物純化。於真空中，將相關的級份濃縮’ 並且令所得到的殘留物與甲苯共沸，並且在真空、5 0 °c 下，進行乾燥，而得到7 mg標題化合物，產率6%。 4 NMR (400 MHz，CD3OD)5 : 1.31(s，9H)，1.41(d， -186- (183) 1295926 6H)，3.47(m，1H)，4.50(s，2H)，6.28(s，1H)，7.20(d， 1H)，7.24-7.3 9(m，4H)，7.53(d，2H)，7_59(d，1H)， 8.09(d，2H)，8.27(s5 1H) ; LRMS : m/z ES 607 [MNa]+。實施例3 2 N-[3-第三丁基-1-(4-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基] [(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲

採用與實施例24所述者類似的方法，由實施例1 0的產物，製備得呈白色粉末的標題化合物，產率4 6%。 JH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 ·· 1.24(s， 9H)， 1.35(d，6H)，3.56(m，1H)，4.41(d，2H)，6.22(s，1H)， 6.85(d，2H)，7.03(m，1H)，7.12(dd，1H)，7.19-7.34(m， 6H)，7.71(d，1H)，8.15(s，1H)，8.60(s，1H)，9.74(s， 1H) ; LRMS : m/z API-ES 556.4 [MH]+。實施例3 3 Ν·[3-第三丁基-1-(3-氯基-4-'甲氧苯基）-1Η-吡唑·5- 基]-Ν’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-基）硫基] -187- (184) 1295926 苄基}脲

採用與製備例121所述者相同的方法，由製備例94 及43的產物，來製備標題化合物。利用矽膠層柱層析法 (用二氯甲烷：7M氨的甲醇溶液，100: 0至97.5: 2.5洗提），將所得到的粗製化合物純化。接著用逆相層柱層析法（在C18矽膠上進行，用水/ 7M氨的甲醇溶液（98 : 2):乙腈/ 7M氨的甲醇溶液（98 : 2)，75 : 25至25 : 75 洗提），進行進一步純化，可得到呈白色固體的標題化合物，產率22%。 4 NMR (3 00 MHz，CDC13)5 : 1·25-1·47(ιη，15H)， 3.15(m，1Η)，3.79(s，3Η)，4.55(d，2Η)，6.30(s，1Η)， 6.76(d， 1H)，6.81(m， 2H)，7.07(m5 1H)，7.17-7.31(m， 4H)，7.36(m，1H)，7.42(m，1H)，7.66(s，1H)，7.94(m， 1H) ； LCMS m/z 604/606 [M + H]+。實施例3 4 1^-(3-第三丁基-1-吡啶-3-基-11^-吡唑-5-基）-化-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲 •188- (185) 1295926

_ 採用與製備例121所述者類似的方法，由製備例9〇 • 及43的產物，來製備標題化合物。利用層柱層析法（使用

Bio tage®矽膠濾筒，用二氯甲烷：甲醇：0.88氨，1〇0: φ 〇 : 〇至95 : 5 : 0.5洗提），將所得到的粗製化合物純化。使用矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯：甲醇，90 : 10洗提），將所得到的殘留物進一步純化，可得到所要的產物，產率 50/〇。 lH NMR (400 MHz » CD3 OD) δ ·· 1.32(S? 9H)， 1.42(d， 6H) ，3.49(m， 1H)，4.50(s， 2H)， 6.29(s? 1H)， 7.21(d， 1H) ，7.26-7.40(m， 4H)，7 • 5 4(m， 1H)，7 •61(d， 1H)， 7.96(d，1H)，8.31(s，1H)， 8.55(d， 1H)，8 i.74(s? 1H)； LRMS APCI m/z 541 [M + H] + o 實施例3 5 N-[3-第三丁基-1-(4-甲苯基）- 1 H細P比唑 -5-基]-N，-(2-

{ [3-(2-氯基-3-甲氧苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基] 硫基}苄基）脲 -189- (186) 1295926

採用與製備例1 2 1所述者相同的方法，由製備例2 1 及2 1 6的產物，來製備標題化合物。用乙醚來硏製所得到的標題化合物，而得到呈固體的所要產物，產率5 6%。 4 NMR(3 00 MHz，CDC13)(5 : 1.29(s，9H)，2.27(s， 3H)，3.96(s，3H)，4.51(d，2H)，5.79(s， 1H)，6.24(s5 1H)，6.58(s， 1H)，6.97(m，1H)，7.07-7.3 8 (m，10H)， 7.4 卜 7.49(m5 1H)，7.52(m，1H)，7.70(s，1H) ; LCMS m/z 652.6 [M + H]+。實施例3 6 >^-[3-第三丁基-1-(4-甲苯基）_111-吡唑-5-基]-^^-(2-{[3-(2-氯基-3-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲

-190- (188) 1295926 酯：甲醇，10 Ο : 0至9 Ο : 10洗提），將所得到的殘留物純化，而得到22 mg呈白色固體的標題化合物，產率 9 8%。 lH NMR(400 MHz，DMSO-d6) ά ： 1.34(d, 6H)，

1.57(s，6H)，1.89(s，3H)，3.56(m，1H)，3.71(m，2H)， 4.02(m，2H)，4.41(d，2H)，4.88(t，1H)，6.36(s，1H)， 6.97(d，1H)，7.03(m，2H)，7.09(m，2H)，7.24(m5 2H)， 7.29(m，2H)，7.39(m，1H)，7_69(d，1H)，8.06(s，1H)， 8.38(s, 1H) ; LRMS APCI m/z 632 [M + H]+。實施例38至42 下文之通式所示的化合物係藉由與實施例3 7所述者類似的方法，由適當的起始物及對甲苯磺酸製備而得的。 R3

(189) 1295926

編號數據產率 A=C(CH3)3 38 X= 3-(2-羥基乙氧基），Rt2-氯苯基 1HNMR(400MHz, DMSO-cf6) δ: 1.23(s, 9H), 3.70(q, 2H), 4.00(^ 2H), 4.37(d, 2H), 4.83(t, 1H), 6.23(s, 1H), 6.94(d, 1H), 6.98(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.21-7.30(m, 5H), 7.35(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.63-7.72(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.02(s, 1H), 8.26(s, 1H); LRMS APCI m/z668 [M+H]+ 77% 39 X= 4-(2-羥基乙氧基）,^=2-氯苯基 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22(s, 9H), 3.72(q, 2H), 4.01(t, 2H), 4.35(d, 2H), 4.85(t, 1H), 6.19(s, 1H), 6.93(d, 1H), 7.01(d, 2H), 7.21-7.33(m, 7H), 7.55(m, 1H), 7.63-7.72(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.13(s, 1H); LRMS APCI m/z 668 [M+H]+ 51% A=(CH3-S)C(CH3)2 40 X=3-(2·羥基乙氧基），Rd=2-氯苯基 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 3.70(q, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.84(t, 1H), 6.34(s, 1H), 6.97(d, 1H), 7.02(m, 3H), 7.22-7.31 (m, 5H), 7.38(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.63-7.72(m, 3H), 7.88(d, 1H), 8.02(s, 1H), 8.32(s, 1H) 65% 41 X=3-(2-羥基乙氧基），Ra=2-甲氧苯基 1HNMR(300MHz, DMSO-cf6) δ: 1.58(s, 6H), 1.90(s, 3H), 3.69(m, 5H), 4.01 (t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.87(t, 1H), 6.32(s, 1H), 6.95(d, 1H), 7.02(m, 2H), 7.20(mf 8H), 7.38(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.84(m, 2H), 8.46(s, 1H); LCMS m/z 696 [M+H]+ 80% 42 X= 3-(2-經基乙氧基），1^=2-氟苯基 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.58(s, 6H), 1.90(s, 3H), 3.69(m, 2H), 4.00(t, 2H), 4.35(d, 2H), 4.91 (t, 1H), 6.28(s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05(m, 2H), 7.28(m, 8H), 7.44(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.85(df 1H), 8.19(d, 1H), 9.08(s, 1H); LCMS m/z 684 [M+H]+ 83% 實施例4 3 N-{ 3-第三丁基-1-[3-(2-羥基乙氧基）-1 Η-吡唑-5-基]-，-(2-{[3-(2-氟苯基）[1，2,4]三唑並[4,31]吡啶-6-基]硫基} 苄基）脲 -193- (190) 1295926

將製備例219之產物的溶液（215 mg，0.29 mmol)溶解於乙酸（4 mL)、四氫呋喃（2 mL)及水（1 mL)的混合物中，並且將如此所得到的溶液加熱至60 °C，歷時18小時。然後，於真空中，將該反應混合物濃縮，並且利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，99 : 1至92 : 8洗提），將所得到的殘留物純化。於減壓下，將適當的級份蒸發，並且用二氯甲烷/乙醚硏製所得到的殘留物，而得到5 0.2 mg呈白色粉末的標題化合物，產率26%。 1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) δ : 1.24(s，9Η)， 3.68(m5 2Η)，3.98(m，2Η)，4.37(m，2Η)，4.85(t，1Η)， 6.22(s， 1H)，6.92(m， 1H)，7.00-7.11(m, 3H)，7.21- 7.44(m，8H)，7.65(m，1H)，7.78(m，1H)，7.87(m，1H)， 8.19(m，1H)，8.35(s，1H) ; LCMS m/z 652.6 [M + H]+。實施例44 N-{3-第三丁基-1-[3-(2·羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}-化-(2-{[3-(2-異丙基苯基）几1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基}硫基）苄基）脲 -194- (191) 1295926

採用與實施例43所述者相同的方法’由製備例221 的產物，製備得呈白色固體的標題化合物，產率66 %。

1HNMR(400 MHz ^ DMSO-d6)^ ： 1.07(d? 6H)» 1.24(s? 9H)，2.75(m，1H)，3.68(m，2H)，4.00(m，2H)，4.35(m， 2H)，4.86(t，1H)，6.21(s，1H)，6.90(m5 1H)，7.01(m， 3H)，7.16-7.36(m，7H)，7.47(m， 1H)，7.58(m，2H)， 7.86(m，2H)，8.31(s，1H) ; LCMS m/z 676.2 [M + H]+。實施例4 5 N-{3-第三丁基- l-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}-1^-(2-{[3-(2-甲氧苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲

採用與實施例43相同的方法，由製備例222的產 -195- (192) 1295926 物’製備得呈白色粉末的標題化合物，產率45%。 lH NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ： 1.25(s，9H)， 2.75(m，1H)，3.68_3.70(m，5H)，4.01(m，2H)，4.35(m， 2H)，4.86(t，1H)，6.22(s，1H)，6.94(m，1H)，7.01(m， 3H)，7.13-7.34(m，8H)，7.57(m，2H)，7.85(m，2H)， 8.31(s，1H) ; LCMS m/z 664.6 [M + H]+。

實施例4 6 N-[3-第三丁基-1-(4-氟苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲

將三溴化硼（1M，於二氯甲烷中，1 mL，1 mmol)逐滴地添加至製備例121的產物（186 mg，0.27 mmol)於二氯甲烷（10 mL)所形成之已冰卻的溶液中，並且在0°C下，將該混合物攪拌10分鐘。然後，用二氯甲烷（25 mL)及水 (25 mL)稀釋該反應混合物，並且在0°C下，予以另外攪拌 1〇分鐘。添加0.88氨（5 mL)，並且分離出水層，用二氯甲烷（2 X 25 mL)萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥， -196- (193) (193)

1295926 於真空中進行濃縮，並且利用矽膠層柱層析法（用酯：甲醇，100 : 0至95 : 5洗提），將所得到的殘化。於減壓下，將適當的級份蒸發，並且令所得到自乙酸乙酯再結晶析出，而得到78 mg呈淡黃色固題化合物，產率4 8 %。】H NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 : 1.23(s5 4.35(d，2H)，6.23(s， 1H)，6.96(m，1H)，7.00(t， 7.05(d，1H)，7.04-7.5 5 (m，7H)，7·43(ιη，1H)，7 2H)，7.54(dd，1H)，7 · 8 3 (d，1 H)，8 · 0 5 (s，1 H)， 1H)，10.44(s，1H) ; LRMS APCI m/z 608 [M + H]+。實施例47至69 下文之通式所示的化合物係藉由與實施例46 類似的方法，由適當的起始物及4 - 6當量的三溴化而得的。乙酸乙留物純的殘留體的標 9H)， 1H)， •48(dd， 8.28(s，所述者硼製備

R3

-197- (194)1295926

編號數據產率 A=C(CH3)3 47 X=3-F;K=2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, DMSO-cf6) δ: 1.24(s, 9H), 4.36(d, 2H), 6.26(sf 1H), 7.02(m, 3H), 7.19-7.25(m, 6H), 7.35(d, 2H), 7.43(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.54(dd, 1H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.39(brs, 1H), 10.45(s, 1H); LRMS APCI m/z 608 [M+H]+ 30% 48 X= 4-CH2CH3; R3= 2-(羥苯基) 1HNMR(400MHz, DMSO-cf6) δ: 1.18(t, 3H), 1.23(s, 9H), 2.63(q, 2H), 4.36(d, 2H), 6.23(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.05(d, 1H), 7.17-7.36(m, 9H), 7.43(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.26(s, 1H), 10.46(s, 1H); LRMS APCI m/z 618 [M+H]+ 58% 49 X= 3-CH2CH3; Rd= 2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17(t, 3H), 1.23(s, 9H), 2.63(q, 2H), 4.36(d, 2H), 6.24(s, 1H), 7.00(m, 2H), 7.05(d, 1H), 7.19-7.29(m, 8H), 7.37(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.54(df 1H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.27(s, 1H), 10.46(s, 1H); LRMS APCI m/z 618 [M+H]+ 64% 50 X=3-CI, 4-CI; R°= 2·(羥苯基） 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.31 (s, 9H), 4.48(df 2H), 6.26(s, 1H), 6.97(d, 1H), 7.03(m, 1H), 7.27(m, 2H)f 7.31-7.39(m, 3H), 7.45(m, 2H), 7.54-7.59(m, 2H), 7.70-7.74(m, 2H), 7.82(s, 1H); LRMS APCI m/z 658 [M+H]+ 31% 51 X=3-CN; Ra= 2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.32(s, 9H), 4.48(s, 2H), 6.28(s, 1H), 6.97(d, 1H), 7.03(m, 1H), 7.24-7.38(m, 5H), 7.44(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.70-7.72(m, 2H), 7.81-7.82(m, 2H), 7.88(s, 1H); LRMS APCI m/z 615 [M+H]+ 47% -198- (195)1295926

52 X=4-CN;R^=2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.31(s, 9H), 4.48(s, 2H), 6.29(s, 1H), 6.97(d, 1H), 7.02(m, 1H), 7.26-7.46(m, 6H), 7.54(d, 1H), 7.70-7.71 (m, 3H), 7.76-7.79(m, 2H), 7.82(s, 1H); LRMS APCI m/z 615 [M+Hf 60% 53 X=H;Rd=2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.31(s, 9H), 4.48(s, 2H), 6.29(s, 1H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.23-7.33(m, 4H), 7.36(m, 1H), 7.40-7.49(m, 6H), 7.54(d, 1H), 7.69(d, 1H), 7.81 (s, 1H); LRMS APCI m/z 590 [M+H]+ 83% 54 X=3-OH; F^= 2-氯苯基 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22(s, 9H), 4.37(d, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.89(m, 1H), 7.22-7.30(m, 6H), 7.55(m, 1H), 7·63·7.72(ηη, 3H)，7.88(d, 1H), 8.02(s, 1H), 8.24(s，1H), 9.70(s, 1H) 48% 55 X=3-OH; Ra= 2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.13(s, 9H), 4.40(d, 2H), 6.23(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.89(s, 2H), 6.95-7.10(m, 3H), 7.16-7.28(m, 6H), 7.40(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.77-7.90(m, 1H), 8.06(s, 1H), 8.65(s, 1H); LRMS APCI m/z 606 [M+H]+ 50% 56 X=3-OH; R3=2-甲苯基 1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 1.29(s, 9H), 2.14(s, 3H), 4.48(d, 2H), 6.36(s, 1H), 6.47(d, 1H), 6.56(brs, 1H), 6.75(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.95(m, 2H), 7.17(m, 2H), 7.33(m, 7H), 7.42(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.72(brs, 1H); LRMS APCI m/z 604 [M+H]+ 57% 57 X=3-OH, 5-CH3； R3=HC(CH3)2 1HNMR(300MHz, DMSO-cf6) δ: 1.35(d, 6H), 3.56(m, 1H), 4.38(d, 2H), 6.19(s, 1H), 6.96-7.04(m, 2H), 7.09(dd, 1H), 7.17-7.30(m, 5H), 7.39(d, 1H), 7.68(d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.58(s, 1H), 10.53(s, 1H); LCMS m/z 590/592 [M+H】+ 59% 58 X= 3-CH3; Ra=2·羥塞_5-氯苯基 1HNMR(400MHz，DMSO-d6) δ: 1.22(sf 9H), 2.31 (s, 3H), 4.37(d, 2H), 6.22(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.05(d, 1H), 7.20(m, 8H), 7.33(m, 1H), 7.45(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.27(s, 1H), 10.75(s, 1H); LRMS APCI m/z 638/640 [M+Hf 39% a=(ch3-s-ch2)c(ch3)2 -199- (196)1295926

59 Χ=3-(2·羥基乙氧基），R°=2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.28(s, 6H), 1.96(s, 3H), 2.76(s, 2H), 3.70(m, 2H), 4.00(t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.88(brs, 1H), 6.28(s, 1H), 6.94(d, 1H), 7.02(m, 5H), 7.19(m, 3H), 7.27(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.84(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.37(s, 1H), 10.47(brs, 1H); LRMS ESI m/z 696 [M+H]+ 63% 60 X=H, FT=2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.39(s, 6H), 2.00(s, 3H), 2.83(st 2H), 4.56(d, 2H), 6.35(s, 1H), 6.85(brm, 1H), 6.92(m, 1H), 7.00(d, 1H), 7.12-7.52(m, 14H), 7.74(brm, 1H); LRMS ESI m/z 636 [M+Hf 47% 61 Χ=4-δΗ3，Ι^=2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, DMSO-cfe) δ: 1.39(s, 6H), 2.00(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.84(s, 2H), 4.56(d, 2H), 6.35(s, 1H), 6.87(brm, 1H), 6.93(m, 1H), 7.01-7.05(m, 3H), 7.15(d, 1H)f 7.20-7.52(m, 10H), 7.72(brm, 1H); LRMS ESI m/z 650 [M+H]+ 49% 62 X=4-F;RJ=2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.37(s, 6H), 1.99(s, 3H), 2.82(sf 2H), 4.49(s, 2H), 6.31(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.15-7.49(m, 10H), 7.55(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.82(s, 1H); LRMS APCI m/z 654 [M+Hf 32% 63 X= 3-F; β=2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.38(s, 6H), 199(s, 3H), 2.83(s, 2H), 4.50(s, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.98(d, 1H), 7.03(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.23-7.33(m, 6H), 7.37(d, 1H), 7.41-7.50(m, 2H), 7.55(d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.80(s, 1H); LRMS APCI m/z 654 [M+H]+ 34% 64 乂=3不,4不；尺3=2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 1.38(s, 6H), 1.99(s, 3H), 2.79(s, 2H)f 4.50(s, 2H), 6.22(s, 1H), 6.97(m, 2H), 7.15-7.28(m, 6H), 7.30-7.41(m, 5H), 7.45(d, 1H), 7.55(m, 1H), 7.78(m, 1H); LRMS APCI m/z 672 [M+H]+ 19% 65 X= 3-OH; Ra=CH(CH3)2 1HNMR(400MHz, DMSO-cf6) δ: 1.28(s, 6H), 1.34(d, 6H), 1.96(s, 3H), 2.76(s, 2H), 3.56(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.26(s, 1H), 6.77(d, 1H), 6.87(m, 2H), 7.04(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.24(m, 2H), 7.30(m, 3H), 7.70(d, 1H), 8.32(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.76(s, 1H); LRMS APCI m/z 602 [M+H]+ 53% 66 X= 4-OH; R^CH(CH3)2 1HNMR(400MHz, DMSO-cf6) δ: 1.27(s, 6H), 1.34(d, 6H), 1.95(s, 3H), 2.74(s, 2H), 3.55(m, 1H), 4.39(d, 2H), 6.23(s, 1H), 6.84(d, 2H), 7.00(m, 1H), 7.11(d, 1H), 7.18(d, 2H), 7.24(m, 2H), 7.28(m, 2H), 7.69(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.59(s, 1H), 9.73(s, 1H); LRMS APCI m/z 602 [M+H]+ 58% -200- (197) (197)

1295926 A=( CH3-S)C(CH3)2 67 X= 3-CF3; Κ=2·(羥苯基） 1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 1.65(s, 6Η), 1.95(s, 3H), 4.56(d, 2H), 6.40(d, 1H), 6.90-7.00(m, 2H), 7.10(brs, 1H), 7.20-7.45(m, 8H), 7.55(m, 2H), 7.70(d, 1H), 7.80(brs, 1H), 7.90(s, 1H), 8.10(brs, IH); LRMS APCI m/z 780 [M+H]+ 57% 68 X= 4-OH; 羥苯基） 1HNMR(400MHz, DMSO-cf6) δ: 1.55(s, 6H), 1.87(s, 3H), 4.37(d, 2H)， 6.30(s, 1H), 6.86(d, 2H), 7.00-7.10(m, 3H), 7.20-7.27(m, 7H), 7.41(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.82(d, 1H), 8.09(s, 1H), 8.20(s, IH), 9.80(brs, 1H), 10.42(brs, 1H); LRMS APCI m/z 780 [M+H]+ 66% 69 X=3-Br; R3=2-(羥苯基） 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.58(s, 6H), 1.88(s, 3H), 4.35(dr 2H), 6.35(s, 1H), 7.00-7.07(m, 3H), 7.19-7.26(m, 5H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.50-7.60(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.45(s, 1H), 10.42(s, 1H); LRMS ESI m/z 702 [M+Hf 42% a粗製化合物係使用乙醚進行硏製，而非自乙酸乙酯再結晶析出。實施例48:粗製的化合物係先後藉由矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯：甲醇，100: 〇至95: 5洗提）以及用乙醚對所得到的殘留物所進行的硏製，獲進一步純化。實施例66 :粗製化合物係自乙酸乙酯/甲醇再結晶析出。實施例7 〇 N-(3-第三丁基-1-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基）-N’-(2-{[3-(2_羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲 -201 - (198) 1295926

採用與實施例46所述者相同的方法，由製備例167 的產物，製備得標題化合物，產率7 5 %。 lU NMR(400 MHz » CD3〇D)5 ： 1.32(s? 9H) ^ 4.48(s? 2H)，6.30(s， 1H)，7.01(m，2H)，7.24-7.37(m，5H)，

7.44(m，1H)，7.54(m，2H)，7.71(d, 1H)，7.84(s，1H)， 7.97(d，1H)，8.52(d，1H)，8.73(s，1H) ; LRMS APCI m/z 591 [M + H]+。實施例7 1 N-(3-第三丁基-1-吡啶-2-基·1Η-吡唑-5-基）-N’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲

採用與實施例46所述者相同的方法，由製備例168 的產物，製備得呈棕色固體的標題化合物，產率1 8%。 NMR(400MHz » DMSO-d6)5 ： 1.25(s? 9H) » 4.46(s? 2H)，6.49(s，lH)，7.00(m，lH)，7.23 -7.3 0(m，5H)，7.40· 7.45(m， 2H)， 7.54(d， 1 H)， 7 · 8 3 - 7 · 8 6 (m， 2 H) ， 7 · 9 4- -202- (199) 1295926 8.00(m，1H)，8.05(m，1H)，8.11(s，1H)，8.35(m，1H)， l〇.45(s? 1H) ， l〇.99(s， 1H) ； LRMS APCI m/z 591 [M + H]+ 〇 " 實施例72 >1-[3-第三丁基-1-(4-甲苯基）-111-吡唑-5-基]-化-(2- {[3-(2-羥苯基）[152,4]三唑並[4,3^]吡啶-6-基]硫基}苄基） •脲

將三溴化硼（1M，於二氯甲烷中，5〇5 mL，5.05 mmol)逐滴地添加至製備例124的產物（0.18 g，0.25 mmol) 於二氯甲烷（2 mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌18小時。然後，用水（15 mL)稀釋該反應混合物，並且再持續攪拌1〇分鐘，接著添加1，2-二胺基乙烷 (1 .5 mL)。然後，將該混合物激烈地攪拌，並且用6M氫氯酸，予以酸化至PH 1。分離出水層並且用二氯甲烷（5 mL)予以再萃取’並且令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥，然後，於真空中進行濃縮。令所得到的殘留物自二氯甲烷：甲醇（5 〇 ·· 5 0)再結晶析出，而得到呈白色固體的標題化合物，產率3 6 %。 -203- (200) 1295926 lR NMR(3 00 MHz，DMSO-d6) δ ·· 1.29(s，9H)， 2.34(s，3H)，4.39(d，2H)，6.25(s, 1H)，7.02-7.59(m， 14H)，7.81-7.91(m， 1H)，8.08(s， 1H)，8.28(s，1H)， • l〇.53(s，1H) ; LCMS m/z 604.6 [M + H]+。實施例73-79 下文之通式所示的化合物係藉由與實施例72所述者 φ 類似的方法，由適當的起始物及4_6當量之三溴化硼製備而得的。

-204- (201) 1295926 編號數據產率 a=c(ch3)3 73 X= 3-CI, 4-OH; R°= HC(CH3)2 1HNMR(400MHz, CDCI3) δ: 1.23(s, 9H), 1.35(d, 6H), 3.56(m, 1H), 4.38(d, 2H), 6.19(s, 1H), 6.96-7.04(m, 2H), 7.09(dd, 1H), 7.17-7.30(m, 5H), 7.39(d, 1H), 7.68(d, 1H), 8.22(s, 1H), 8.58(s, 1H); LRMS API-ES 590/592 [M+H]+ 59% 74 X= 3-CH2CH3, 4-OH; R^= HC(CH3)2 1HNMR(300MHz, DMSO-cf6) δ: 1.14(t, 3H), 1.24(s, 9H), 1.35(s, 6H), 2.56(q, 2H), 3.57(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.19(s, 1H), 6.86(d, 1H), 7.00-7.14(m, 4H), 7.22-7.30(mf 4H), 7.68(d, 1H), 8.13(s, 1H), 8.59(s, 1H), 9.63(s, 1H); LCMS m/z 584 [Μ+ΗΓ 90% 75 X = 3-OH, 4-CH2CH3； R"= HC(CH3)2 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 1.15(t, 3H), 1.24(s, 9H), 1.35(s, 6H), 2.56(q, 2H), 3.56(m, 1H), 4.41 (d, 2H), 6.22(s, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 7.03-7.15(m, 3H), 7.19-7.31(m, 3H), 7.69(d, 1H), 8.27(s, 1H), 8.59(s, 1H), 9.65(s, 1H); LCMS m/z 584 [M+Hf 33% 76 X=3-OH, 4-CI; R3= HC(CH3)2 1HNMR(300MHz, DMSO-cf6) δ: 1.24(s, 9H), 1.35(d, 6H), 3.56(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.23(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.09(m, 2H), 7.22-7.37(m, 4H), 7.40-7.67(m, 1H), 7.70(d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.57(s, 1H), 10.52(s, 1H); LCMS m/z 590/592 [M+H]+ 84% 77 X = 3-F, 4-F; R°= 2-氯基·4·羥苯基 1HNMR(300MHz, CDCI3) δ: 1.24(s, 9H), 4.35(d, 2H), 6.23(s, 1H), 6.89-7.01(m, 3H), 7.17-7.51(m, 6H), 7.54-7.62(m, 3H), 7.84(m, 1H), 7.97(sf 1H), 8.34(s, 1H); LCMS m/z 660.6 [M+H]+ 27% 78 X = 3-F W= 2-氯基-5-丨羥苯基 1HNMR(300MHz, CDCI3) δ: 1.24(s, 9H), 4.35(d, 2H), 6.23(s, 1H), 6.89-7.00(m, 3H), 7.17-7.45(m, 6H), 7.48-7.62(mf 3H), 7.81(m, 1H), 7.97(s, 1H), 8.34(s, 1H); LCMS m/z 660.6 [M+Hf 72% 79 X = 3-F，4-F; Rt 2-羥苯基 1HNMR(300MHz, CD3OD) δ: 1.30(s, 9H), 4.48(d, 2H), 6.24(s, 1H), 6.97(m, 1H), 7.31 (m, 6H), 7.34(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.52(dd, 1H), 7.70(d, 1H), 7.80(s, 1H); LCMS m/z 624 [M+H]+ 26%

實施例73 :粗製產物係藉由自二氯甲烷/甲醇：乙醚再結晶析出，獲進一步純化。實施例74 :粗製產物係藉由矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，98 : 2至92 : 8洗提），進行純化。 -205- (202) 1295926 實施例7 5 :粗製產物係自二氯甲烷/甲醇：乙醚再結晶析出。實施例7 8 :粗製產物係藉由矽膠層柱層析法（用二氯甲烷··甲醇，97 : 3至94 : 6洗提）以及後續之以二氯甲烷/甲醇：乙醚（X 3)所進行的硏製，進行純化。實施例79 :粗製產物係藉由矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，1 0 0 : 0至9 5 : 5洗提），進行純化。

實施例80 N-{3-第三丁基- l-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H·吡唑-5-基}-N’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]

硫基}苄基）脲

將三溴化硼（1M，於二氯甲烷中，1.6 mL，1·6 mmol) 逐滴地添加至製備例122(270 mg，0.33 mmol)於二氯甲烷 (10 mL)所形成的溶液中，予以冷卻至-78 °C並且在此溫度下，將該混合物攪拌90分鐘。將該反應混合物再多攪拌 30分鐘，令其溫度上升至25°C，然後，用甲醇（10 mL)及 0.88氨（3 mL)予以驟熄。用2M氫氯酸，將該混合物酸 -206- (203)1295926 化，並且用二氯甲烷（3 x 50 mL)予以萃取溶液經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮並析法（用二氯甲烷：甲醇，100:0至90: 得到的殘留物純化。於減壓下，將適當的令所得到的殘留物自乙酸乙酯/甲醇再結 120 mg呈固體的標題化合物，產率56%。 2Η NMR (400 MHz » DMSO-d6) δ

3.70(m，2Η)，4.00(t，2Η)，4.37(d，2Η) 6.25(s，1H)，6.94(dd，1H)，7.03(m，5H) 7.26(d，2H)，7.36(t，1H)，7.54(d，1H) 8.06(s，1H)，8.32(s，1H)，10.45(s，1H); 650 [M + H]+。。令合倂的有機且用矽膠層柱層 1 〇洗提），將所級份蒸發，並且晶析出，而得到 :1.24(s，9H)，，4.86(m， 1H)，，7.19(m，3H)，，7.83(d，1H)， LRMS APCI m/z

實施例81 N-[3-第三丁基-1-(3-羥苯基）_1Η·吡 ({3·[2-(2-羥基乙氧基）苯基Πl，2,4]三唑ϊ 基}硫基）苄基]脲口坐-5 -基]-N1 - [ 2 -ί [4,3-a]卩比卩定- 6-

將三溴化硼（1 Μ，於二氯甲烷中’ 1 · 3 添加至製備例174的產物（214 mg’ 〇·26 mL , 1.3 mmol) mmol)於一氣甲 -207- (204) 1295926

烷（10 mL)所形成之在-78 °c下的溶液中，並且在該溫度下，將該混合物攪拌5分鐘。然後，將該反應混合物再多攪拌5分鐘，令其溫度溫上升至0°C。將該混合物再度冷卻至-78 °C，用甲醇（5 mL)予以驟熄並且讓其溫度上升至 2 5 °C。然後，用水稀釋該反應混合物並且用二氯甲烷（3 X 4 mL)予以萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮並且利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷··甲醇：0.88氨，100 : 0 : 0至93 : 7 : 1洗提），將所得到的殘留物純化。於減壓下，將適當的級份蒸發，並且令所得到的殘留物自乙酸乙酯/甲醇再結晶析出，可得到79 mg 呈固體的標題化合物，產率47%。 lH NMR(400 MHz » DMSO-d6) δ ·· 1.23(s，9H)， 3.52(m，2H)，4.06(t，2H)，4.36(d，2H)，4.72(t，1H)， 6.22(s，1H)，6.76(d，1H)，6.88(m，2H)，7.01(t, 1H)， 7.14(t，1H)，7.17-7.28(m，7H)，7.58(m，2H)，7.82(d， 1H)，8.12(s，1H)，8.28(s，1H)，9.7 3(s，1H) ; LRMS APCI m/z 650 [M + H]+ 〇實施例8 2 N-{ 1-(4-乙苯基）-3-[1_甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-N’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶- 6-基]硫基}苄基）脲 -208- (205) 1295926

採用與實施例81所述者相同的方法，由製備例1 5 7 的產物，製備得呈固體的標題化合物，產率60%。 lK NMR(400 MHz » COC\3) δ : 1 · 1 9 (t， 3 Η)， 1 · 5 7 (s 5 6H)，1 .88(s，3H)，2.64(q，2H)，4.37(d，2H)，6.34(s， 1H)，7.03(m, 3H)，7.18-7.37(m，9H)，7.43(m，1H)， 7.54(d，1H)，8.06(s，1H)，8.32(s，1H)，10.46(s，1H)； LRMS APCI m/z 650 [M + H]+ 〇實施例8 3 N-{l-(3-乙苯基）-3-[l -甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-化-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}予基）脈

-209- (206) 1295926 採用與實施例81所述者相同的方法，由製備例1 5 8 的產物，製備得標題化合物。令所得到的粗製產物自乙酸乙酯/二氯甲烷再結晶析出，而得到呈固體之所要產物，產率5 2 %。 4 NMR(400 MHz，CDC13)5 : l」7(t， 3H)， 1.57(s， 6H)，1.89(s，3H)，2.64(q，2H)，4.37(d，2H)，6.35(s， 1H)，7·01(ιη，3H)，7.05(d， 1H)，7 · 1 9 - 7 · 2 9 (m，8 H)，

7.39(m，1H)，7.44(d，1H)，7.54(d，1H)，8.06(s，1H)， 8.33(s5 1H) ， 10.45(s? 1H) ； LRMS APCI m/z 650 [M + H]+。實施例84 〜（2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基] 硫基}苄基）->^’-{1-(4-甲氧基-3-甲苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}脲

採用與實施例8 1所述者相同的方法，由製備例1 5 9 的產物，製備得標題化合物。用乙酸乙酯硏製所得到的粗製化合物，而得到呈固體之所要產物，產率43%。 -210- (207) 1295926 4 NMR(400 MHz，CDC13)5 : 1.56(s，6H)，1.88(s， 3H)，2.17(s，3H)，3.81(s，3H)，4.36(d，2H)，6.32(s， 1H) ， 6.99-7.06(m， 4H) ， 7·18-7·26(ιη， 7H) ， 7.43(m， 1H)，7.54(d，1H)，7.83(d，1H)，8.06(s，1H)，8.21(s5 1H)，10.45(s? 1H) ； LRMS APCI m/z 666 [M + H]+ 〇實施例8 5

N-{l-(3-氯苯基）-3-[l -甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-^-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶- 6 -基]硫基}节基）脈

採用與實施例81所述者相同的方法，由製備例154 的產物，製備得標題化合物。用乙酸乙酯硏製所得到的粗製化合物，可得到呈固體之所要的產物，產率44%。 !H NMR(400MHz > CDC13) δ : 1.55(s，6Η)，1.88(s， 3H)，4.35(d，2H)，6.35(s，lH)，6.87-7.32(m，8H)，7.34-7.62(m，6H)，7.82(d，1H)，8.05(s，1H)，8.50(s，1H)， 10.50(s，1H) ; LRMS APCI m/z 608 / 610 [M + H]+。 -211 - (208) 1295926 實施例8 6 N-(2-{[3-(5-氯基-2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）_Ν’-[3-[1-甲基-(甲硫基）乙基甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲

採用與實施例8 1所述者相同的方法，由製備例1 6 5 的產物，製備得標題化合物。用甲醇硏製所得到的粗製化合物，可得到呈固體之所要的產物，產率2 6 %。

4 NMR(400MHz，DMSO-d6)(5 : 1.56(s，6H)，1.87(s， 3H)，2.34(s，3H)，4.36(d，2H)，6.35(s，1H)，7.02(m， 1H)，7.05(d，1H)，7.22(m，8H)，7.36(m，1H)，7.47(m， 1H)，7.55(s，1H)，7.83(d，1H)，8.1〇(s，1H)，8.31(s， 1H)，1 0 · 7 5 (s，1 H) ; LRM S AP Cl m/z 6 0 8 / 6 1 0 [M + H] + o 實施例8 7 .(2-{[3-(5-氯基-2-羥苯基）[152,4]三唑並[4,3_&][]比啶-6-基]硫基}苄基）-N’-[3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]·1-(4· 甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲 212- (209) 1295926

採用與實施例8 1所述者類似的方法，由製備例1 6 6 的產物，製備標題化合物。用乙酸乙酯/甲醇硏製所得到的粗製化合物，可得到呈固體之所要的產物’產率24% ° 4 NMR(400MHz，DMSO-d6)5 : 1.56(s，6H)，1.87(s， 3H)，2.34(s，3H)，4.36(d，2H)，6.33(s，1H)，7,01(m， 1H)，7.05(d，1H)，7.25(m，9H)，7.47(m，1H)，7.54(s， 1H)，7.83(d? 1H)，8.1 l(s? 1H)，8.27(s， 1H)，10.75(s， 1H) ; LRMS APCI m/z 608 / 6 1 0 [M + H]+。

實施例8 8 1^-(2-{[3-(5-氯基-2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）-1^’-[3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1-(4-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲 -213- 1295926

採用與實施例8 1所述者類似的方法，由製備例1 4 9 的產物，製備得標題化合物。用乙酸乙酯/甲醇硏製所得到的粗製化合物’而得到呈固體之所要的產物，產率 5 2%。 1H NMR(400 MHz，DMSO-d6) (5 : 1.26(s， 6Η)， 1.95(s，3H)，2.33(s5 3H)，2.77(s，2H)，4.36(d，2H)， 6.27(s， 1H)，6.98(m，1H)，7.06(d，1H)，7.16-7.35(m， 9H)，7.47(d，1H)，7.55(s，1H)，7.84(d，1H ) ，8.12(s， 1H)，8.27(s，1H)，10.78(s，1H) ; LRMS APCI m/z 684 / 686 [M + H]+。實施例89 Ν·(2-{[3-(2-乙苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基] 硫基}苄基羥苯基）-3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]_ 1 Η -吡唑-5 -基}脲 -214- (211) 1295926

將製備例228的產物（280 mg，0.38 mmol)於二氯甲烷（6 mL)所形成的溶液冷卻至-78 °C。逐滴地添加三溴化硼（1M，於二氯甲烷，1_9 mL，1.9 mmol)，並且將該混合物攪拌20分鐘。然後，用甲醇（1〇 ml)稀釋該反應混合物，並且令其溫度上升至25 °C。於真空中，將該混合物濃縮，並且將所得到的殘留物再溶解於二氯甲烷中，用 0.8 8氨（2 X 1 0 m L)予以清洗。令有機溶液經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮並且利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，9 9 · 7 5 : 0 · 2 5至9 5 : 5洗提），將所得到的殘留物純化，而得到1 4 6 m g的標題化合物’產率5 9 %。 ]H NMR(400MHz » CDC13) δ : 0.96(t，3Η)，1.59(s， 6H)， 1.88(s， 3H)，2.38(q， 2H)，4.43(s， 2H)，6·42· 6.45(m，2H)，6.76(m，2H)，6.85(m，1H)，6.95(d，1H)， 7.10-7.37(m，8H)，7.37(m，1H) ’ 7.45(m，1H)，7.54(s， 1H)，8.28(s，1H) ; LRMS APCI m/z 650 [M + H]+。實施例9 0 N-{l-(4-經苯基）-3-[l-甲基- (甲硫基）乙基]-1H· 口比 -215- (212) 1295926 ]吡啶- 唑-5-基}-化-(2-{[3-(2-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-6-基]硫基}苄基）脲

採用與實施例89所述者類似的方法，由製備的產物，製備得呈固體的標題化合物，產率1 〇%。 4 NMR(400 MHz，CD3OD)(5 : 1.61(s，6H)， 3H)，2.17(s，3H)，4.45(s，2H)，6.36(s， 1H)， 2H)，7.1 9-7.52(m, 1 1H)，7.66(s， 1H)，7.63(d? LRMS APCI m/z 63 6 [M + H]+。例 2 3 0 1.90(s, 6.87(d， 1H)；

N-{l-(3_羥苯基）-3-[l -甲基-1-(甲硫基）乙基唑-5-基}-N’-(2-{[3-(2-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-6-基]硫基}苄基）脲 ]-1 Η -吡 a ]吡Β定- -216- (213) 1295926

採用與實施例89所述者類似的方法，由製備的產物，製備呈固體的標題化合物’產率6 6%。 NMR(400 MHz，CDC13)5 : 1.62(s，6H)， 3H ) ，2.15(s，3H)，4.47(s，2H)，6.44(m，1H)， 1H)，6.76(s，1H)，6.82(d，1H)，6.93(m，2H)， 1H)，7.18(m， 1H)，7 · 2 4 - 7 · 4 5 ( m， 9 H)，7.5 8 ( s， 7.98(s，1H) ; LRMS APCI m/z 636 [M + H]+。實施例92 1{1-(3,5-二甲基苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基 111-吡唑-5-基}->1’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，254]三卩坐並吡啶-6-基]硫基}苄基）脲例 16 0 1.91 (s? 6 · 4 8 ( s， 7.04(d， 1H)，乙基]-[4,3-a] -217- (214) 1295926

採用與實施例8 9所述者類似的方法，由製備例1 6 4 的產物，來製備標題化合物。用乙酸乙酯/甲醇硏製所得到的粗製化合物，而得到呈固體的標題化合物，產率 5 9%。 lH NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ ： 1.37(s，6H)， 1.89(s，3H)，2.30(s，6H)，4.37(d，2H)，6.44(d，1H)， 7.02(m，6H)，7.10(m，5H)，7.42(m, 1H)，7.54(d，1H)， 7.81(d，1H)，8.05(s，1H)，8.30(s，1H)，l〇.45(s，1H); LRMS APCI m/z 65 0 [M + H]+。實施例9 3 N-[3-第三丁基-1-(3-羥苯基）-1 H-吡唑-5-基]-N’-[2-({3-[2_(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲 -218- (215) 1295926

將三溴化硼（1M，於二氯甲烷中，0.74 mL，〇·74 mmol)逐滴地添加至製備例 229 的產物（1〇7 mg，〇·15 mmol)於二氯甲烷（5 mL)所形成之在-78°C下的溶液中，並且在此溫度下，將該混合物攪拌2小時。然後，用氨的甲醇溶液（7M，5 mL)，將該反應混合物驟熄，並且令其溫熱至室溫。用水稀釋該混合物，並且用乙酸乙酯予以萃取，令有機溶液經硫酸鎂乾燥，並且於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯：甲醇，100 : 〇至90 : 10洗提），將所得到的殘留物純化，而得到64 mg呈黃色固體的標題化合物，產率6 8 %。 lH NMR(400 MHz，DMSO-d6) (5 : 1.22(s，9H)， 2.38(s，3H)，4.36(d，2H)，6.21(s， 1H)，6.76(d， 1H)， 6.86(d， 1H)，6.87(s， 1H)，7.00(m， 1H)，7.23 -7.34(m5 7H)，7.49-7.65(m，3H)，7.83(s， 1H)，7.88(d， 1H)， 9.26(s，1H)，9.73(s，1H) ; LRMS APCI m/z 63 6 [M + H]+。實施例9 4 N-{l-(4-氟苯基）-3-[l -甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡 -219- (216) 1295926 唑-5-基卜Ν，-(2-{[3-(2·羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲

採用與實施例93所述者相同的方法，由製備例152 的產物，製備得呈固體的標題化合物，產率4 1 %。 JH NMR(400 MHz ， DMSO-d6) (5 ： 1.57(s， 6H)， 1.88(s，3H)，4.36(d，2H)，6.34(s5 1H)，7.01(m，2H)， 7.05(d，1H)，7·17-7·27(ιη，5H)，7.32(m，2H)，7.43(m， 1H)，7.4 8-7.5 5 (m，3H)，7.84(d， 1H)，8.06(s， 1H)， 8.33(s， 1H) ， l〇.44(s， 1H) ； LRMS APCI m/z 640

[M + H]+。實施例95 Ν·{1_(3,4-二氟苯基）·3-[1-甲基-1·(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-1^-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲 -220- (217) 1295926

採用與實施例93所述者相同的方法，的產物，製備得標題化合物。藉由 Phenomenex Luna C1 8 系統，用乙腈· 7} (5.95: 0.1)，100: 0 至 0: 1〇〇洗提），將所合物進一步純化，而得到所要的產物，產率 !H NMR(400MHz » CDC13) 5 : 1.65(s， 3H)，4.52(d, 2H)，6.40(s，1H)，6.80(d， 1H)，7.00(s，1H)，7.12(m，1H)，7.19(m 7.42(m，9H)，7.61(m，2H)，8.71(s，1H)。由製備例1 5 6 HPLC(採用 :/三氟乙酸得到的粗製化 3%。 6Η)，1.94(s9 1H)，6.91(m，，1H)，7.25-

實施例96 N-{l-(3-氟苯基）-3-[l-甲基·ι·(甲硫基唑-5-基}-^^-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑3 6-基]硫基}节基）脈 )乙基]-1H-吡〔[4,3-a]吡啶- -221 - (218) 1295926

將三溴化硼（1M，於二氯甲烷中，〇·85 mL，0·85 mmol)逐滴地添加至製備例 153的產物（150 mg，0.21 mmol)於二氯甲烷（1〇 mL)所形成之已冷卻至-40 °C的溶液中，並且在該溫度下，將該混合物攪拌20分鐘。然後，用甲醇（5 mL)，將該反應混合物驟熄，用水（30 mL)及二氯甲烷（30 mL)予以清洗，並且讓其溫熱至室溫。用0.88 氨（5 mL)，將該混合物鹼化，並且用二氯甲烷（3 X 30 mL) 予以萃取。令合倂的有機溶液經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮並且利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇， 100 : 0至95 : 5洗提），將所得到的殘留物純化，可得到 6 1 mg呈白色固體的標題化合物，產率45%。 1H NMR(400 MHz ， DMSO-d6) (5 ·· 1.58(s， 6H)， 1.89(s，3H)，4.36(d，2H)，6.37(s，1H)，7.00(m，1H)， 7.04(m，2H)，7.18-7.27(m， 6H)，7.36(m，2H)，7.43(m5 1H)，7.53(m，2H)，7.83(d，1H)，8.06(s，1H)，8.44(s， 1H)，10.44(s，1H) ; LRMS APCI m/z 640 [M + H]+。 -222- (219) 1295926 實施例97 .[3-第三丁基-1-(4-甲氧苯基）-11吡唑-5-基]-1^-(2-{[3-(2-羥苯基）Π，2,4]三唑並[4,3-a]啦D定-6_基]硫基}节基）脲

將三溴化硼（2M，於二氯甲烷中，〇.63!^，1.26 mmol)逐滴地添加至製備例138的產物（30〇 mg，0.42 mmol)於二氯甲烷（2· 5 mL)所形成之已冷卻至-45 °C的溶液中，並且在該溫度下，將該混合物攪拌45分鐘。然後，添加另一份的三溴化硼（2M ’於二氯甲烷中，0.63 mL， 1.2 6 mmol)，並且在-4 5°C下，將該混合物攪拌30分鐘。然後，用二甲胺（40%，於水中，2 ml)，將該反應混合物驟熄，並且令其溫熱至室溫。用水（1〇 mL)及二氯甲烷（1〇 mL)稀釋該混合物，並且用4M氫氯酸，將所形成的雙相系統酸化。分離出水層，並且用二氯甲烷（3 X 1 0 mL)予以萃取，令合倂的有機溶液經硫酸鈉乾燥，於真空中進行濃縮。先後利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，1 〇〇 : 〇至90: 10洗提），以及用二氯甲烷/乙醚所進行的硏製，將所得到的殘留物純化，可得到76.9 mg呈白色固體 •223· (220) 1295926 的標題化合物，產率29%。 lH NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ : 1 .24(s，9H)， 3.77(s，3H)，4.37(d, 2H)，6.21(s，1H)，6.91-7.04(m5 5H)，7.17-7.41(m，8H)，7.51(dd，1H)，7.81(d，1H)， 7.92(s，1H)，8.03(s，1H)，10.60(brs，1H) ; LCMS APCI m/z 620 [M + H]+ 〇

實施例9 8 N-[3-第三丁基-1-(3-甲氧苯基）-1Η-吡唑-5-基]-Ν’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲

採用與實施例97所述者相同的方法，由製備例139 的產物，製備得標題化合物。先後利用逆相層柱層析法 (在C18矽膠上進行，用水：乙腈，67: 33至33:67洗提），以及用二氯甲烷/乙醚所進行的硏製，將所得到的粗製化合物進一步純化，而得到所要的產物，產率1 1 %。 NMR(300 MHz，DMSO-d6) (5 ·_ 1.25(s，9H)， 3.76(s，3H)，4.37(d，2H)，6.24(s，1H)，6·90·7·06(ιη， 6H)，7.18-7.25(m，5H)，7.32-7.45(m，2H)，7.53(d，1H)， -224· (221) 1295926 7.82(s，1H)，8.04(s，1H)，8.33(s? 1H)，10.40(brs，1H)； LCMS APCI m/z 620 [M + H]+。實施例9 9 1[3-(1，1-二甲基丙基）-1-(4-甲苯基）-111-吡唑-5-基]- >1’-(2-{[3-(2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,31]吡啶-6-基]硫基} 节基）脲

將製備例141的產物（203 mg，0.29 mmol)懸浮於氫溴酸（5.7M，於冰乙酸中，4 mL，22.8 mmol)中，並且在室溫下，將該混合物攪拌1 8小時。然後，用飽和的碳酸氫鈉溶液稀釋該反應混合物，並且用二氯甲烷萃取。用鹽水清洗有機溶液，令其經硫酸鎂乾燥並且於真空中進行濃縮。用乙醚硏製所得到的殘留物，而得到144 mg呈白色固體的標題化合物，產率8 1 %。 4 NMR(400MHz，DMSO-d6)5 : 0.73(t，3H)，1.17(s， 6H)，1.54(q，2H)，2.32(s，3H)，4.36(d，2H)，6.19(s5 1H)，6.9 8-7.06(m， 2H)，7.15-7.33(m， 10H)，7.45(m, 1H)，7.55(d，1H)，7.85(d，1H)，8.06(s，1H)，8.24(s， 1H)，l〇.47(s，1H) ; LRMS ESI m/z 618 [M + H]+。 -225- (222) 1295926 實施例100 Ν-{3-(1，1-二甲基丙基）-l-[3-(2-經基乙氧基）苯基卜 1H·吡唑-5-基}-N’-(2-{ [3-(2-羥苯基）[152,4]三唑並[4,3_a] 口比卩疋-6-基]硫基}卞基）脈

採用與實施例99所述者類似的方法，由製備例170 的產物，製備得呈固體的標題化合物，產率2 1 %。

lH NMR(3 00MHz » DMSO-d6)5 : 0 · 7 6 (t，3 Η )，1.2 Ο ( s， 6Η)，1.56(q，2Η)，3.70(s，2Η)，4.01(t，2Η)，4.37(d， 2H)，4.86(s，1H)，6.21(s，1H)，6.94(m，1H)，7.05(m， 5H)，7.23(m，5H)，7.38(m，2H)，7.53(dd，1H)，7.82(d， 1H)，8.05(s，1H)，8.32(s，1H)，l〇.43(s，1H)，LCMS m/z 665 [M + H]+。實施例1 〇 1 N-[3-第三丁基-1-(3-氟苯基）]H-卩比卩坐_5_基]-Ν’-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]^卩坐並[4,3_a]卩比卩疋·6-基}硫基）节基]脈 -226- (223) 1295926

在 60 °C下，將實施例 47的產物（100 mg，0·17 mmol)、2-(2 -溴基乙氧基）四氫-2Η -哌喃（30/zL，0·20 mmol)以及碳酸鉀（32 mg，0.25 mmol)於Ν，Ν·二甲基甲醯胺（3 mL)所形成混合物加熱1 8小時。添加另外一份2-(2-溴基乙氧基）四氫-2H -哌喃（15/zL，0.10 mmol)，並且在 6 0 °C下，將該混合物加熱6小時。然後，用乙酸乙酯（20 mL)稀釋已冷卻的反應混合物，用水（1〇 mL)及鹽水（10 mL) 予以清洗，令其經硫酸鎂乾燥，並且於真空中進行濃縮。將所得到的殘留物溶於甲醇（3 mL)中，添加對甲苯磺酸 (2 0 mg)，並且在室溫下，將該混合物擾拌48小時。然後，用乙酸乙酯（20 mL)稀釋該反應混合物，用水（3 X 1 〇 mL)予以清洗，令其經硫酸鎂乾燥，並且於真空中進行濃縮。利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，9 5 : 5至 92 : 8洗提），將所到的殘留物純化。再藉由矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯：甲醇，97.5 : 2.5至95 : 5洗提），將所得到的殘留物進一步純化，而得到24 · 5 mg呈固體的標題化合物，產率23%。 NMR(400MHz，CDC13) 5 : 1.24(s，9H)，3 · 70(m， -227- (224) 1295926 2H)，4.01(m，2H)，4.37(d，2H)，6.25(s，1H)，6.68(m， 1H)，6.92(m，2H)，7 · 0 0 - 7 · 0 7 (m，5 H)，7 · 1 5 (m， 1 H )， 7.20-7.39(m，4H)，7.53(m，2H)，7.71(m，1H)，7.79(s， • 1H)。實施例102 >1-(2-{[3-(2-乙苯基）[152,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基] φ 硫基}苄基）-Ν’-{1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-3-[1-甲基- i-(甲硫基）乙基]-1Η-吡唑-5-基}脲

採用與實施例1 〇 1所述者相同的方法，由實施例8 9 的產物，製備得標題化合物，產率52%。 lH NMR(400MHz » CDC13) 5 : 1 · 〇 1 (t，3 Η)，1 · 6 3 (s， 6Η)，1.92(s，3Η)，2.44(q，2Η)，3.72(m，2Η)，3.86(m， 2H)，4.46(d，2H)，6.47(s， 1H)，6.58(d，lH)，6.90- 7.36(m，13H)，7.41(d，1H)，7.49(d，1H)，7.49(t，1H)， 7.64(s，1H)，8.03(s，1H) ; LRMS APCI m/z 695 [M + H]+。 -228- (225) (225)1295926 實施例1〇3 N-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-6-基}硫基）苄基]-N’-[3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]·1-(4-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]脲

採用與實施例101所述者類似的方法，由製備例172 的產物，製備得標題化合物，產率34%。 lR NMR(400MHz ^ CDC13) δ : 1 · 5 7 ( s， 6 Η)， 1 · 8 9 ( s， 3Η)，2.34(q，2Η)，3.52(m，2Η)，4.06(m，2Η)，4.36(d， 2H)，4.70(m，1H)，6.33(s，lH)，6.99(m，lH)，7.10-7.34(m，11H)，7.58(m，2H)，7.81(d，1H)，8.10(s，1H)， 8.25(s，1H) ; LRMS APCI m/z 681 [M + H]+。實施例1 〇 4 N-{3-第三丁基-1-[3·(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑· 5-基}-Ν’-(2-{[3-(2-乙苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基] 硫基}苄基）脲 -229- (226) 1295926

將製備例204的產物（3 60 mg，1 mmol)於二甲亞颯（5 mL)所形成的溶液添加至製備例116的產物（490 mg，1 mmol)的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌18小時，並且另外於5 0 °C下，攪拌3小時。然後，將該反應混合物冷卻至室溫’用二氯甲烷（1〇 mL)予以稀釋並且用 1M氫氯酸（1 mL)、水（10 ml)、1M氫氧化鈉（10 mL)及鹽水（10 mL)予以清洗。令有機溶液經硫酸鎂乾燥，並且於真空中進行濃縮。將所得到的殘留物溶於甲醇（5 mL)，添加對甲苯磺酸（1〇〇 mg)，並且在室溫下，將該混合物攪拌 1 8小時。然後，於真空中，將該反應混合物濃縮，並且將所得到的殘留物溶於二氯甲烷（30 mL)並且用水（2 X 10 mL)予以清洗。令所得到的有機溶液經硫酸鎂乾燥，於真空中進行濃縮並且利用矽膠層柱層析法（用乙酸乙酯：甲醇，95 : 5清洗），將所得到的殘留物純化，而得到208.3 mg標題化合物，產率31%。 lU NMR(400MHz ^ CDC13) δ : 1.07(t，3H)，1.31(s， 9H)，2.52(q，2H)，3.84(t，2H)，4.01(t，2H)，4.53(d， 2H)，6.13(brs，1H)，6.33(s，1H)，6.75(d，1H)，7.01(m， -230- (227) 1295926 3H)，7.21(m，3H)，7 · 2 6 (m，3 Η)，7 · 3 6 (m，3 Η)，7 · 4 5 (d 5 1H)，7.52(m，1H)，7.57(d，1H)，7.71(s，1H) ; LRMS APCI m/z 662 [M + H]+。 • 實施例1 〇 5 Ν-{3·第三丁基- l-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}-N’-(2-{[3-(2-甲苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基] φ 硫基}苄基）脲

採用與實施例1 04所述者相同的方法，由製備例1 1 6 及2 06的產物，製備得呈固體的標題化合物，產率36%。 JH NMR(400MHz » CDC13) 5 : 1 · 3 1 (s，9 Η)，2 · 2 1 (s， 3Η)，3.83(m，2Η)，3.98(m, 2Η)，4.53(d，2Η)，6.18(brs， 1H)，6.33(s，1H)，6.72(d，1H)，7.00(m，3 H)，7 · 09 (br s， 1H)，7.20(m，3H)，7.35(m，6H)，7.45(d，1H)，7.52(d， 1H)，7.71(s5 1H) ; LRMS APCI m/z 648 [M + H]+。實施例1 〇 6 N-{3-第三丁基- l-[4-(羥甲基）苯基]-1H-吡唑-5-基卜 (228) 1295926 N’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]节基}脲

將氟化四乙基錢二水合物（60 mg，0·40 mmol)添加至製備例136的產物（200 mg，0·29 mmol)於四氫呋喃（5 mL) 所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌6小時。然後，添加另一份氟化四乙基銨二水合物（60 mg， 0· 3 2 mmol)，並且在室溫下，將該混合物攪拌48小時。於真空中，將該反應混合物濃縮，並且令所得到的殘留物分溶於1M氫氯酸（20 mL)及二氯甲烷（20 mL)中。分離出水層，並且用二氯甲烷（5 X 20 mL)予以萃取，令合倂的有機溶液經硫酸鈉乾燥，並且於真空中進行濃縮。先後利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，99: 1至92.5: 7.5 洗提），以及用二氯甲烷/乙醚所進行的硏製，將所得到的殘留物純化，而得到68.8 mg呈固體的標題化合物，產率 4 1 %。 4 NMR(300 MHz，CDC13)5 : 1.27(s，9H)，1.29(d， 6H)，3.18(m，1H)，4.33(s，2H)，4.46(d，2H)，4.69(brs5 1H)，6.30(s，lH)，6.87(d，lH)，6.95(d，2H)，7.07-7.25(m，7H)，7.36(d， 1H)，7.74(s， 1H)，8.04(s， 1H); -232- (229) 1295926 LCMR m/z 570 [M + H]+。實施例107 N-{l-(3-羥苯基）-3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-Ν’-(2-{[3-(2 -甲氧苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 Π定-6-基]硫基}•节基）脈严3

採用與實施例106所述者類似的方法，由製備例227 的產物，製備得呈白色固體的標題化合物，產率65%。

NMR(400MHz，DMSO-d6)5 : 1.58(s，6H)，1.89(s， 3H)，3.69(s，3H)，4 · 3 8 ( d，2 H)，6 · 3 2 (s 5 1 H)，6 · 7 7 ( d d， 1H)，6.86(m，2H)，7.05(m，1H)，7.22(m，8H)，7.56(m5 2H)，7.84(m，2H)，8.32(s，1H)，9.77(s，1H) ; LCMS m/z 652 [M + H]+。實施例1 〇 8 N-[3-第三丁基-1-(3-羥基-4-甲苯基）-1Η-吡唑-5-基]· >^’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3^]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲 -233- (230) 1295926

將氟化四乙基錢二水合物（2.78 g，15.0 mmol)添加至製備例 137的產物（951 mg，1.39 mmol)於四氫肤喃（1〇 mL)所形成的混合物中，並且在室溫下，將該混合物攪拌 1 〇分鐘。然後，在真空中，將該反應混合物濃縮，並且令所得到的殘留物分溶於1 Μ氫氯酸（2 5 m L )及二氯甲烷 (2 5 mL)中。分離出有機層，令其經硫酸鈉乾燥並且於真空中進行濃縮。先後利用矽膠層柱層析法（用二氯甲烷：甲醇，95:5至90:10洗提），以及用二氯甲烷/甲醇：乙醚所進行的硏製，將所得到的殘留物純化，而得到83.7 mg呈固體的標題化合物，產率1 1 %。 lU NMR(3 00MHz » DMSO-d6)5 ： 1 · 2 4 (s，9 Η)，1 · 3 7 ( d， 6H)，2.15(s，3H)，3.38(m, 1H)，4.42(d，2H)，6.19(s， 1H)，6.74(d，1H)，6.89(s，1H)，7.10-7.13(m，2H)，7.25-7.33(m，4H)，7.47(m，1H)，7.88(m，2H)，8.30(s，1H)， 8.80(s，1H) ; LCMS m/z 570 [M + H]+。實施例109 1^-(2-{[3-[2-氟苯基几1，2,4]三唑並[4,34]吡啶-6-基] 硫基}苄基羥苯基）-3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]- -234- (231) 1295926 1H-吡唑-5-基}脲

由製備例163 琴 2 6 % 〇 .56(s，6H)， • 83(d，2H)， •66(m， 1H)， • 72(s， 1H)；乙基]-1H-吡 a]吡啶-6-基）採用與實施例1 08所述者類似的方法， φ 的產物，製備呈白色固體的標題化合物，產2 lU NMR(3 00 MHz，DMSO-d6) δ : 1 1.88(s，3H)，4.36(d，2H)，6.30(s，1H)，6 7.00(m，1H)，7.23(m，7H)，7.44(m，2H)，7 7.77(m，1H)，7.86(d，1H)，8· 16(d，2H)，9 LCMS m/z 640 [M + H]+。實施例1 1 〇

N_{l-(3-羥苯基）-3-[l -甲基-1-(甲硫基唑-5-基卜Ν、{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3 硫基]苄基}脲

由製備例225 採用與實施例1 08所述者類似的方法，的產物，製備得呈白色固體的標題化合物，產率5 3 %。 (232) 1295926 ln NMR(3 00 MHz ， DMSO-d6) (5 : 1.24(s， 9H)， 1.38(d，6H)，3.58(m，1H)，4.41(d，2H)，6.23(s，1H)， 6.74(m5 1H)，6.87(m，2H)，7.01-7.17(m，2H)，7.20- 7.29(m，5H)，7.67(m，1H)，8.28(m，1H)，8.58(m，1H)， 9.72(s，1H) ; LCMS m/z 632.6 [M + H]+。實施例111

>^(2-{[3-(2-氟苯基）[1，2,4]三唑並[4 5 3 4]吡啶-6-基] 硫基}苄基）-Ν’-{1_(3-羥苯基）-3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}脲

採用與實施例108所述者類似的方法，由製備例226 的產物，製備呈白色固體的標題化合物，產率53%。 NMR(3 00MHz » DMSO-d6)5 ： 1.57(s? 6H)» 1.89(s? 3H)，4.38(d，2H)，6.32(s，1H)，6.78(dd，1H)，6.86(m， 2H)，7.05(m，1H)，7.28(m，6H)，7.44(m，2H)，7.67(m， 1H)，7.77(m，1H)，7.87(d，1H)，8.20(m，1H)，8.31(s， 1H)，9.77(s，1H) ; LCMS m/z 640 [M + H]+。實施例112 1[3-(1，1-二甲基丙基）-1-(3-羥苯基）-1^1-吡唑-5-基]- -236- (233) 1295926 } Ν’-[2-( {3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基硫基）苄基]脲

採用與實施例1 〇 8所述者類似的方法，由製備例2 4 3 的產物，製備得呈白色固體的標題化合物，產率3 1 %。 lU NMR(3 00 MHz，DMSO-d6) 5 ： 0.75(t，3H)， 1.19(s，6H)，1.57(q，2H)，2.40(s，3H)，4.38(d，2H)， 6.20(s, 1H)，6.76(d，1H)，6.87(m，2H)，7.03(m，1H)， 7.24-7.37(m，6H)，7 · 5 5 (m，2H)，7 · 6 1 (m，1H)，7.85 雜 7·92(ηι，2H)，8 · 3 0 (m，2 Η)，9 · 7 7 ( s，1 Η) ; L C M S m/z 6 5 Ο [M + H]+ 〇實施例1 1 3 Ν-[3·第三丁基-1-(4-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]-N’-(2-{[3-(2-氟苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6_基]硫基}苄基）脲 -237- (234) 1295926

採用與實施例108所述者相同的方法，由製備例248 的產物，製備得呈白色固體的標題化合物，產率95%。 lU NMR(3 00 MHz，DMSO-d6) 5 : 1 .23(s，9H)， 4.37(d，2H)，6.14(s，1H)，6.85(d，2H)，7.18-7.30(m5 8H) ， 7.39-7.49(m? 2H) ， 7.68(m， 1H) ， 7.76-7.87(m? 2H)，8.19(s，1H)，8.38(s，1H)，9.87(s，1H) ; LCMS m/z 608 [M + H]+。實施例1 1 4 N-[3-第三丁基-1-(3-羥苯基）-1 H-吡唑-5-基]-Nf-[2-({3-[4-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲

採用與實施例97之製備所述者相同的方法，由製備例253的產物，製備得呈淡黃色固體的標題化合物’產率 -238 - (235) (235)1295926 7 8%。 lU NMR(400 MHz，DMSO-d6) 5 : 1 ·21 (s5 9H)， 2.53(s，3H)，4.40(d，2H)，6.21(d，1H)，6.75(d，1H)， 6.85(d，1H)，6.88(s，1H)，7.〇2(m，1H)，7.20(d，1H)， 7.25(m，2H)，7.31(m，3H)，7.43(d，2H)，7.81(d，2H)， 7.83(d，1H)，8.27(s，1H)，8.37(s，1H)，9.73(s，1H); LRMS APCI m/z 63 6 [M + H]+。

實施例1 1 5 Ν-{1·[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-3-[l -甲基1-(甲硫基）乙基]-111-吡唑-5-基}-1^，-(2-{[3-(2-異丙基苯基）[1，2,4]三唑並[4，3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲 s/CH3

將對甲苯磺酸（63 mg，3.3 mmol)添加至製備例255 的產物（262 mg，3.3 mmol)於甲醇（15 mL)所形成的溶液中，並且在室溫下，將該混合物攪拌72小時。然後，用水稀釋該反應混合物，用碳酸氫鈉溶液予以鹼化，並且過濾出如此所產生的沉澱物，而得到呈白色固體之標題化合物，產率7 6 %。 NMR(3 00MHz，DMSO-d6)5 ·· l.〇9(d，6H)，1.57(s， 6H)，1.89(s，3H)，2.75(m， 1H)，3.69(s，2H)，4.40(d， -239- (236) 1295926 2H)，4.34(d5 2H)，4.88(brs，1H)，6.3 l(s， 1H)，7.03(m，2H)，7.26(m，8H)，7.46(d， 2H)，7.83(d，2H)，8.63(s，1H) ; LCMS m/z 下列化化合物係藉由與前文所述者類似得的。 1H)，6.93(dd? 1H)，7.56(d， 708 [M + H]+。的方法製備而

-240- (237)1295926 R3

實施例編號定義 LCMS m/z [Μ+ΗΓ 116 A=C(CH3)3； x= 4-CH3； R3=2- 苄氧基苯基 694.6 117 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 3-CF3； r3= ch(ch3)2 640 118 a=c(ch3)3; X= 4-C(0)NHCH3; R3二 CH(CH3)2 597_2747A 119 A=C(CH3)3; X= 3-F，4-F; Ra= 2- 氯基-3-甲氧苯基 674.6 120 A=C(CH3)3； x= 3-CI, 4-CI; R3= 2- 苄氧基苯基 748 121 A=C(CH3)3; X= 3-CN; Ra= 2- 苄氧基苯基 705 122 A=C(CH3)3； x= 4-CN; Ra= 2- 苄氧基苯基 705 123 A=C(CH3)3; X= 3-F; Ra= 2_ 苄氧基苯基 698 124 A=C(CH3)3; X= 3-节氧基，5· CH3； R3= CH(CH3)2 660.6 125 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-(2. 羥基乙氧基);R3= ch(ch3)2 632 126 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-Br; R3= CH(CH3)2 652 127 A=(CH3S)C(CH3)2； X= 3-Br; R0= 652 -241 - (238)1295926

CH(CH3)2 128 A=C(CH3)3； X= 3-F, 4-F; R°= 2- 氯基.3-羥苯基； 660.5 129 A=C(CH3)3； X= 3-CH3CH2i 4-OCH3; R3= CH(CH3)2 598.6 130 A=C(CH3)3；X= 3-OCHa, 4-CH3CH2; R3= CH(CH3)2 598.6 131 A=C(CH3)3； X= 3-OH, 5-CH3CH2； R3= CH(CH3)2 584.6 132 A=(CH3S)C(CH3)2； X= 4-OH; Rj= 2·乙苯基； 650.2364A 133 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-OH; R^= ch(ch3)2 588 134 A=(CH3S)C(CH3)2; X= 4-Br; RS 2· 羥苯基 700 135 A=C(CH3)3； x = 3-OCH3, 4-CI; R°= CH(CH3)2 604.6 136 A=(CH3S)C(CH3)2； X= 3-CH3, 5-CH3； R3= CH(CH3)2 600 137 a=(ch3s)c(ch3)2; X= 4-CH2CH3; r3= CH(CH3)2 600 138 A=C(CH3)3; X = 4-(2-羥基乙氧基）;R3=2- 甲氧苯基 664.5 139 A=C(CH3)3; X = 4-(2- 羥基乙氧基 )；R3= 2- 異丙基苯基 676.6 140 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-OH; r3=2_甲氧苯基 652.6 141 A=C(CH3)3；X = 4-(2-羥基乙氧基）；R3=2- 氟苯基 652.6 142 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-OH; R3=2·異丙基苯基 664.6 143 A=C(CH3)3； X = 4-OH; Ra= 2- 甲氧苯基 620.6 144 A=C(CH3)3； x = 4-OH; Ra= 2- 異丙基苯基 632.6 -242- (239)1295926

145 A=C(CH3)3; X = 3-OH; RJ= 2- 甲氧苯基 620.6 146 A=(CH3S)C(CH3)2;X= 4-(2-羥基乙氧基);R3=2-·氟苯基 684.4 147 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-(2- 經基乙氧基）；R3=2·甲氧苯基 696.5 148 A=C(CH3)3； X = 3-OH; R^= 2- 氟苯基 608.6 149 A=(CH3S)C(CH3)2; X= 4-(2- 羥基乙氧基>;R3=2- 異丙基苯基 708.6 150 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 3-OH; R3=2-異丙基苯基 664.6 151 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 3-CHa； R3=2-羥基-4-甲苯基 650 152 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 3-CH3； R3=2-羥基-3-氯苯基 669b 153 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-CH3； R3=2-羥基-3-氯苯基微分析實測値：C, 60.69; H， 4·82; N, 14.27· C34H32CIN702S2 理論値 C, 60.93; H，4.81; N, 14.63%. 154 A=(CH3CH2)C(CH3)2； x= η； Ra=2- 羥苯基 604.6 155 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-CHa； R3=2·羥基斗甲苯基 650 156 A=C(CH3)3;X = 4-F;Ra=2- 羥基冬甲苯基 622 157 A=C(CH3)3；X = 3-F;Ra= 2- 羥基斗甲苯基 622 158 A=(CH3CH2)C(CH3)2； x= 3-CI； Ra= ch(ch3)2 570.6 159 A=C(CH3)3； x = 4-OH; Ra= 2- 氯苯基 624 160 A=C(CH3)3；X = 3-(2-羥基乙氧基）;R3= ch(ch3)2 600 161 A=C(CH3)3； X = 3-CH3; Ra= 3- 氯基-2·羥苯基 638, 640 162 A=(CH3CH2)C(CH3)2; X= 3-CI, 4-OH; R3= CH(CH3)2 604.6 -243- (240) 1295926 163 A=(CH3CH2)C(CH3)2; X= 3-F; Ra= 2·羥苯基 622.6 164 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-OH; R3=2-氯苯基 656 165 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-CHa； R3=2-羥苯基 637 166 A=(CH3SCH2)C(CH3)2； x= 3-ch3； R3=2-羥苯基 650 167 A=C(CH3)3； X = 3-CH3； Ra= 2- 羥苯基 604 168 A=C(CH3)3； x = 4-OH; Ra= 2- 羥苯基 606 169 A=C(CH3)3； x = η； Rd= 4- 羧苯基 616 170 A=C(CH3)3； x = 4-CH3； Ra= 3-氯基·5·.氟基-2-羥苯基 656.1997Α 171 A=(CH3SCH2)C(CH3)2; X= 3-CN; R3=2·羥苯基 661 172 A=(CH3SCH2)C(CH3)2; X= 4-CN; R3=2·羥苯基 661 173 A=C(CH3)3； x = 4-OH; Ra= 3-(2- 羥基乙氧基）苯基 650 174 A=C(CH3)3； X = 4-CH3； Ra= 3- 氯基·5·氟基《4·羥苯基 656 175 A=C(CH3)3; X = 3_ 羧基甲氧基；r3== CH(CH3)2 614 176 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 3-(2- 羥基乙氧基）;R3=2-經苯基 634 177 A=(CH3S)C(CH3)2； x= 4-CH3； R3=2-經基-6-甲苯基 650 178 A=(CH3S)C(CH3)2; X= 4-OH; R3=3-(2-經基乙氧基)苯基 682·2252Α 179 A=C(CH3)3; X = 3-OH; R3= 2-[(2· 羥基乙基)硫基]苯基 666 A = HRMS :m/z B = LRMS :m/z [M-H]* -244- 1295926

實施例定義 LCMS m/z 編號 ΓΜ+Hf 180 A = C(CH3)3 ； R2=吡啶-2-基； 541 R3 = CH(CH3)2 181 A = C(CH3)3 ; R2=異喹啉-5-基； 591.6 R3 = CH(CH3)2 1 82 A = (CH3CH2)C(CH3)2 ; r2=吡啶-3- 605.6 基；R3 = 2-羥苯基 183 A = C(CH3)3 ； R2=異喹啉-7-基； 591.2 R3 = CH(CH3h 在下列清單2中的化合物係藉由與前文所述者類似的方法製備而得的。在本發明之另一體系中，較佳的化合物族群係其中之化合物的各取代基如下列清單2中所特定者0 式（I)化合物宜選自清單2 : N-[3-第二丁基氯基-4_羥苯基）-1Η•吡唑-5_基]-Ν -[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基]三唑並[4,3-a]吡啶_6-基}硫基）苄基]脲，第二丁基1-(3-氯基-4·羥苯基）·1Η·吡唑-5-基]- •245- (242) 1295926 >^-[2-({3-[3-(2-羥基乙氧基）苯基][1,2,4]三唑並[4,3-&]吡陡-6-基}硫基）卞基]脈’ Ν-[3·第三丁基-1-(3-氯基·4-羥苯基）-1Η·吡唑-5-基]-化-[2-({3-[4-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-&]吡 ' 啶-6-基}硫基）苄基]脲，心[3-第三丁基-1-(3-氯基-4-羥苯基）-111-吡唑-5-基]-Ν’-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基} φ 硫基）苄基]脲， 1[3-第三丁基-1-(3-氯基-4-羥苯基）-111-吡唑-5-基]-Ν’·{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N-[3-第三丁基-1·(3-氯基-4-羥苯基）-1Η·吡唑-5-基]->^’-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，2,4]三唑並[4,3-&] 吡啶-6_基）硫基]苄基}脲， Ν-[3-第三丁基-1-(4-氯基-3-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]-φ Ν’-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 • 啶-6-基}硫基）苄基]脲， - N-[3-第三丁基·l-(4-氯基-3-羥苯基）-lH·吡唑·5-基]- N’-[2-({3-[3-(2-羥基乙氧基）苯基Πl，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， N-[3-第三丁基-1-(4-氯基-3-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]· Ν，-[2·({3-[4-(2·羥基乙氧基）苯基Π1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲，心[3-第三丁基-1-(4-氯基-3-羥苯基）-111-吡唑-5-基]- -246- (243) 1295926 >^’-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基} 硫基）苄基]脲， N-[3-第三丁基- l-(4-氯基-3-羥苯基）-lH-吡唑-5-基]-N’-[2-[(3-異丙基[l，2,4]三唑並[453-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， N-[3-第三丁基-1-(4-氯基-3-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]-1^’-[2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，2,4]三唑並[4,3 4] H 啦陡-6-基}硫基）予基]脈， 1{1-(3-氯基-4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]· 1H-吡唑-5-基}-Ν·-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， &{1-(3-氯基-4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-Ν··[2-({3-[3-(2-羥基乙氧基）苯基 Π1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， Ν-{1-(3-氯基-4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]_ φ 1H-吡唑-5-基}-Ν’-[2-({3-[4-(2·羥基乙氧基）苯基][1，2,4] ^ 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， • N-{ 1-(3-氯基-4-羥苯基甲基-1-(甲硫基）乙基]- 1H-吡唑-5-基}-N’-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並 [4,3-a]卩比B定-6-基}硫基）节基]脈， Ν-{1-(3氯基-4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]_ 111-吡唑-5-基}->1’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν-{1-(3-氯基-4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]· -247- (244) 1295926 1H-吡唑-5·基卜N’-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν-{1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-Ν·-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， &{1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-N’-[2-({3-[3-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]

三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， Ν-{1-(4 -氯基-3-羥苯基）·3·[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-N’-[2-({3-[4-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， Ν-{1-(4-氯基-3-羥苯基）-3·[1·甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-肶唑-5-基卜N’-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， 1^-{1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-N’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲，心{1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-111-吡唑-5-基}->1’-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， Ν-{1-(3-氯基-4·羥苯基）-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5·基}-Ν·-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基几1，2,4]三唑並[4,3-3]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， Ν-{1-(3 -氯基-4-經苯基）-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙 -248- (245) 1295926 基]-1H-吡唑-5-基}-N’-[2-({3-[3-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， Ν-{1-(3-氯基·4·羥苯基）-3-[1，1-二甲基- 2-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-Ν’-[2·({3-[4-(2-羥基乙氧基）苯 ^ 基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， Ν-{1-(3-氯基-4·羥苯基）-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-Ν·-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][l52,4]三 φ 唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， Ν-{1-(3 -氯基·4·經苯基）-3-[1，1-二甲基- 2- (甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-N’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3_a] 吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν-{1-(3·氯基-4-經苯基）·3-[1，1-二甲基- 2- (甲硫基）乙基]-111-吡唑-5-基}-1^-{2-[(3-{2-[(2-羥基乙基）硫基]苯基}[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν-{1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-[1，1-二甲基- 2-(甲硫基）乙 φ 基]-1H-吡唑-5-基}·Ν’-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， Ν-{1-(4·氯基-3-經苯基）-3-[1，1-二甲基·2-(甲硫基）乙基]-1Η-吡唑-5-基}-Ν’-[2-({3-[3-(2-羥基乙氧基）苯基Π 1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， Ν·{1-(4-氯基-3-經苯基）-3-[1，1-二甲基- 2- (甲硫基）乙基；I-1H-吡唑_5·基卜Ν’-[2·({3-[4-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並[453^]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲，心{1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙 -249- (246) 1295926 基]-111-吡唑-5-基}->^-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲，〜{1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-Ν，-{2·[(3-異丙基[1,2,4]三唑並[4,3_a] " 吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν-{1-(4-氯基-3·羥苯基）-3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-^-吡唑-5-基}-1^，-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯 φ 基}[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν·[1-(3-氯基-4-羥苯基）-3-(1,1-二甲基丙基）·1Η-吡唑-5-基]-Ν’-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基HH4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， N-[l-(3-氯基-4-羥苯基）-3-(1，1-二甲基丙基μΐΗ-吡唑-5-基]-Ν’-[2-({3_[3-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， N-[l-(3 -氣基-4-經苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-1Η-Π比 φ 唑-5-基]-Ν’-[2-({3-[4-(2-羥基乙氧基）苯基Π1，2,4]三唑並 [4,3-&]啦11定-6-基}硫基）节基]脈， • N-[l-(3-氯基-4-羥苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-1Η·吡唑-5-基]-Ν’-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， N-[l-(3 -氯基-4-經苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-lH-U比唑-5-基]-Ν’-{2·[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν-[1·(3 -氯基-4-經苯基）-3-(1，1-二甲基丙基比 -250- (247) 1295926 唑-5-基]-^^-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基.}脲， Ν·[1·(4-氯基-3-羥苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-1Η-吡唑-5·基]-Ν··[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲，

&[1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-11吡唑-5-基]-Ν，-[2-({3-[3·(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， ^[1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-111-吡唑-5·基]-Ν’-[2-({3-[4·(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， N-[ 1-(4-氯基-3-羥苯基）-3-(1,1-二甲基丙基）-1Η-吡唑-5_基]-化-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-&] 吡啶-6-基}硫基）苄基]脲， N-[l_(4-氯基-3-羥苯基）-3-(1,卜二甲基丙基）-1Η-吡唑-5-基]-Ν，·{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]节基}脈5 N-[l-(4-氯基-3_羥苯基）-3-(1,1-二甲基丙基）·1Η-吡唑-5-基]-Ν，-{2-[(3·{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N-[3-第三丁基-1-(3-氰基-4-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基卜 >^-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基几1，2,4]三唑並[4,3^]11比啶-6-基}硫基）苄基]脲， N-[3-第三丁基-1-(3-氰基-4-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基卜 -251 - (248) 1295926 ，-[2-({3-[3-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2 5 4 ]三唑並[4,31]吡 B定-6-基}硫基）节基]脲， Ν-[3-第三丁基-1-(3-氰基-4-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]· Ν’-[2-({3-[4-(2·羥基乙氧基）苯基Π1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 ^ 啶-6-基}硫基）苄基]脲， N-[3-第三丁基-1-(3-氰基-4-羥苯基）·1Η-吡唑-5-基]-，-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基} φ 硫基）苄基]脲， Ν-[3-第三丁基-1-(3-氰基-4-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]->^’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， Ν-[3-第三丁基-1-(3-氰基-4-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]-^•{2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，2,4]三唑並[4,3-&] 吡啶-6-基）硫基]苄基}脲，

1{1-(3-氰基-4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1Η-吡唑-5-基}-Ν’·[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基 Π1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲； 1{1-(3-氰基-4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-Ν’-[2-({3·[3-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲； >^-{1-(3-氰基-4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]· 1H-吡唑-5-基卜Ν’·[2·({3-[4-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4] 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲；〜{1-(3-氰基-4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]_ -252- (249) 1295926 111-吡唑-5-基}-1^-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並 [4,3-&]卩比卩定-6-基}硫基）卞基]服； 1^-{1-(3-氰基-4-羥苯基）-3-[1-甲基-1-(甲硫基）乙基]- 111-吡唑-5-基}->^-{2_[(3-異丙基[1，254]三唑並[4,3-&]吡 * 啶-6-基）硫基]苄基}脲； Ν-{1-(3 -氨基-4-經苯基）-3-[1-甲基-1·(甲硫基）乙基] 1H-吡唑-5-基}-N’-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，2,4] φ 三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲； Ν-{1-(3-氰基-4-羥苯基）-3-[1，1-二甲基-2·(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5·基}-N’-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲； Ν-{1-(3-氰基-4·羥苯基）-3·[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}-Ν’-[2-({3-[3·(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲； Ν·{1-(3 -氨基-4-經苯基）-3-[1，1- 一^甲基-2-(甲硫基）乙 φ 基]-1Η·吡唑-5-基}-N’-[2-({3-[4-(2-羥基乙氧基）苯 • 基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲； Ν-{1-(3 -氯基-4-經本基）-3-[1，1· 一甲基_2-(甲硫基）乙基]-1^吡唑-5-基}-1^’-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][152,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲； Ν-{1-(3-氰基-4·羥苯基）-3-[1，卜二甲基·2-(甲硫基）乙基]-1Η-吡唑-5-基}·Ν’-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三 H坐並[4,3-a] 吡啶-6-基）硫基]苄基}脲； Ν-{1-(3-氰基-4-羥苯基）-3-[1，卜二甲基-2-(甲硫基）乙 -253· (250) 1295926 基]-1H-吡唑-5-基卜N’-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲； Ν-Π_(3-氰基-4-羥苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-1Η-吡唑-5-基]-N’-[2-({3-[2-(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲；

N-[l-(3-氰基-4-羥苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-1Η-吡唑-5-基]-Ν’-[2-({3-[3·(2-羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲； N-[ 1-(3-氰基-4-羥苯基）-3-(1,1-二甲基丙基）-1Η-吡唑-5-基]-Ν’-[2-({3-[4·(2·羥基乙氧基）苯基][1，2,4]三唑並 [4,3-a]吡啶-6-基}硫基）苄基]脲； Ν-[1-(3·氰基-4-羥苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-1Η-吡唑-5-基]·Ν’-[2-({3·[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a] 吡啶-6 -基}硫基）苄基]脲； N-[ 1-(3-氰基-4-羥苯基）-3-(1,1-二甲基丙基）-1Η-吡唑-5-基]-N'-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲； N-[l-(3-氰基-4-羥苯基）-3-(1，1-二甲基丙基）-1Η-吡唑-5-基]-Ν’-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲； N-{3-第三丁基-1-[3-(2·羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}->1’-(2-{[3-(5-氯基-2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡 H定-6-基]硫基}节基）脈； 1{3-第三丁基-1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-111-吡唑- •254- (251) 1295926 5-基卜Ν，-(2-{[3-(2-氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲； N-{3-第三丁基- l-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}-Ν’-(2-{[3·(5-氯基-2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 H定-6-基]硫基}节基）脲； N-{3-第三丁基-1·[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}·Ν’-(2-{[3-(2-氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡 φ 啶-6-基]硫基}苄基）脲；心(2-{[3-(5-氯基-2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3 1]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν·-{1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}脲； 1(2-{[3-(2-氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,31]吡 D定-6_基]硫基}卞基）-Nf-{l-[3-(2-經基乙氧基）苯基]-3-[1_ 甲基_1_(甲硫基）乙基]-1Η-吡唑-5-基}脲； 1(2-{[3-(5-氯基-2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡 φ 啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’-{1-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-3-[1- _ 甲基-1_(甲硫基）乙基]-1Η-吡唑-5-基}脲； • 心（2-{[3-(2-氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3*^]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’-{1-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-3-[1-甲基-1·(甲硫基）乙基：Ι-1Η-吡唑-5-基}脲； 1(2-{[3-(5-氯基-2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,31]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’-{3-[1，1·二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1-[3·(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；『（2-{[3-(2-氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3 1]吡 -255- (252) 1295926 啶-6-基]硫基}苄基）-Ν^{3-[1，1-二甲基- 2-(甲硫基）乙基]_ 1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-111-吡唑-5-基}脲； 1(2-{[3-(5-氯基-2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,31]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’-{3-[1，1-二甲基-2-(甲硫基）乙基:1-1-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；

1(2-{[3-(2-氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,34]吡啶-6·基]硫基}苄基）-Ν’-{3·[1，1·二甲基-2-(甲硫基）乙基]-1-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲； 1^-(2-{[3-(5-氯基-2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’-{3·(1，1-二甲基丙基）-1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲； N-(2-{[3-(2·氯基-5-羥苯基）[l，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’-{3-(1，1-二甲基丙基）-1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲； ^^-(2-{[3-(5-氯基-2-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3 4]吡啶-6-基]硫基}苄基）-N’-{3-(1,1-二甲基丙基）-1-[4-(2·羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲； 1^-(2-{[3_(2-氯基-5-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）->1’-{3-(1，1-二甲基丙基）-1-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲； N-{3-第三丁基- l-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}-Nf-(2-{[3-(3-氰基-4-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲； ]^-{3-第三丁基-1-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-111-吡唑- •256- (253) 1295926 5-基}-1^’-(2-{[3-(3-氰基-4-羥苯基）[152,4]三唑並[4,3 4]吡 U定-6-基]硫基}节基）脈， 1^-(2-{[3-(3-氰基-4-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’-{1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}脲；

1(2-{[3-(3-氰基-4-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,31]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’-{1-[4_(2-羥基乙氧基）苯基]-3-[l-甲基-1-(甲硫基）乙基]-1H-吡唑-5-基}脲； >^(2-{[3-(3-氰基-4-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν’-{3-[1，1-二甲基·2-(甲硫基）乙基]-1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1Η-吡唑-5-基}脲； ^(2-{[3-(3-氰基-4-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）-Ν·-{3·[1，1-二甲基- 2-(甲硫基）乙基]-1-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲；心（2-{[3-(3-氰基-4-羥苯基）[1，2,4]三唑並[4,3 4]吡啶-6-基]硫基}苄基）-N’-{ 3-(1,1-二甲基丙基）-1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}脲； >^(2-{[3-(3-氰基-4-羥苯基）[1，254]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）-1^’-{3-(1，1-二甲基丙基）-1-[4-(2-羥基乙氧基）苯基]-1Η-吡唑-5-基}脲； >1-[3-第三丁基-1-(3-羥苯基）-111-吡唑-5-基]->^，-(2- {[3-(2-乙苯基）[1，2,4]三唑並[4,3-&]吡啶-6-基]硫基}苄基）脲。 -257- (254) 1295926 【圖式簡單說明】利用粉末X-射線繞射法（MPXRD”），對實施例編號 80、26、93、73、63及6 0的化合物進行了晶體結構的分析。此等化合物之例示PXRD圖型示於第1-6圖，包含了 15 %矽內部參考標準物。

第1圖：實施例80 第4圖：實施例73 第2圖：實施例26 第5圖：實施例63 第3圖：實施例93 第6圖：實施例60 -258-

Claims

1295926 十、申請專利iTi 一一一4

附件2A:第94126968號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國96年10月30日修正 1 ·一種式（I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽類及 /或溶劑化物（包括水合物），

其中： R1 示 CH3、SCH3、CH2CH3 或 ch2sch3 ; Rla 示 CH3 或 CH2CH3 ; R2示雜芳基或芳基； R3示芳基或R7 ; R7示（Ci-CJ烷基； R5及R6各自獨立選自Η及（CrCd烷基；「芳基」係指苯基，該苯基可任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：鹵基、-CN、_C02H、OH、 CONR5r6 及 R8 ; 各 R8係獨立選自（Ci-C6)烷基（其可任意經 OH取代）、CF3、烷氧基（其可任意經 0H或C02H取 1295926 代）、苄氧基、-ccMCi-co烷基及烷基（其可任意經0H取代）；「雜芳基」示5至10員、單環或雙環之包含1個在 ’ 環上之N雜原子的芳族基團。 • 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物、鹽類及/或溶劑化物，其中R1示CH3。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物、鹽類及/或溶劑 φ 化物，其中Rla示CH3。 4·如申請專利範圍第1項之化合物、鹽類及/或溶劑化物，其中R2示： 3 _啦H定基，或苯基，其可任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：（Ci_C6)烷基、OH、-S(C】-C4)烷基、（Cl-C3)院氧基 (其中該（C^Cs)烷氧基可任意經OH所取代）、CN、CF3及 # 鹵基。 ^ 5·如申請專利範圍第4項之化合物、鹽類及/或溶劑化物’其中R2示苯基，其可任意經〜或多個獨立選自下列的取代基所取代：（C】-C4)烷基、ΟΗ、·δ((：ιτ4)焼基、 (匕-C3)院氧基（其中該（Ci_C3)院氧基可任意經〇Η所取代）、CN、CF3及鹵基。 6·如申請專利範圍第5項之化合物、鹽類及/或溶劑化物，其中R2示苯基，其可任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：甲基、乙基、OH、CN、CF3、〇、f -2- 1項之化合物、鹽類及，其任意經一或多個獨立 1295926 及-OCH2CH2〇H。 7·如申請專利範圍第1項之化合物、鹽類及/ 化物，其中R2示經一或二個取代基所取代的苯基係在該苯基的3及/或4位置上。 8.如申請專利範圍第7項之化合物、鹽類及/ 化物，其中R2示經取代的苯基，該苯基係經至少基取代基所取代。 9·如申請專利範圍第7項之化合物、鹽類及/ 化物’其中R2示經下列取代基所取代的苯基： 3 -氯基及4 -羥基、 3 -氰基及4 -羥基、 3- 羥基、 4- 羥基、 3-羥基乙氧基、羥基及4-氯基、或 3-羥基及4-氰基。 1〇·如申請專利範圍第劑化物，其中R3示苯基列的取代基所取代·· 鹵基，〇H， (C^c3)烷氧基，該（Ci_c3)烷氧基可任意經OH 烷基，該-s_(Cl-c4)烷基可任意經代，或溶劑，取代或溶劑一個羥或溶劑 /或溶選自下取代，〇H取 1295926 或是，R3示（(：】-<：6)烷基。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之化合物、鹽類及/或溶劑化物，其中R3示苯基，其可任意經一或多個獨立選自下列的取代基所取代：C1、F、〇 η、 S - (C ! - C 4)烷基（該-S -‘ （ci_C4)烷基可任意經〇Η所取代）、甲氧基、乙氧基（該乙氧基可任意經OH所取代），或是R3示異丙基。 φ 12·如申請專利範圍第1 1項之化合物、鹽類及/或溶劑化物，其中R3示經一或二個獨立選自下列之取代基所取代的苯基：Cl、F、OH、-S-甲基、甲氧基、 -SCH2CH2〇H 及-OCH2CH2OH 〇 1 3 .如申請專利範圍第1 0項之化合物、鹽類及/或溶劑化物，其中R3示經取代的苯基，該苯基係經至少一個羥基取代基所取代。 1 4.如申請專利範圍第1 2項之化合物、鹽類及/或溶 • 劑化物’其中R3示經下列取代基所取代的苯基： — 2·羥基及5-氯基， • 2-羥基及3-氯基， 3·羥基及2-氯基， 5-羥基及2-氯基， 3-氰基及4-羥基， 2-羥基，或 2-OCH2CH2OH 〇 1 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物、鹽類及/或溶 -4- 1295926 劑化物’其中R3示經至少〜個獨立選自-s _甲基及 -SCHzdOH之取代基所取代的苯基，該甲基或 -SCHadOH係出現在該苯基的鄰位上。 1 6.如申請專利範圍第丨項之化合物、鹽類及/或溶劑化物’其中R5及R6各自獨立選自Η、甲基及乙基。 1 7·如申請專利範圍第丨項之化合物、鹽類及/或溶劑化物’其中R2及R3中至少有一者示經取代的苯基，且其中該經取代的苯基係經至少一個羥基所取代。 1 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物、鹽類及/或溶劑化物，其係選自下列： N - { 1 - (3 -羥苯基）-3 - [ 1 ·甲基·〗·（甲硫基）乙基·丨H _吡唑· 5-基}-：ΝΓ-{2-[(3-異丙基[1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基）硫基]苄基}脲， N-[3-第三丁基-1-(3-羥苯基）·1Η-吡唑-5-基]-N’-[2-({3-[2-(甲硫基）苯基][1，2,4]三唑並[4,3-a]吡啶-6-基}硫基）鲁节基]脲， * Ν·[3·第三丁基·1-[3-(2-羥基乙氧基）苯基]-1H-吡唑- 5· • 基}->^’-(2-{(3-(2-羥苯基）[1，254]三唑並[4,3 4]吡啶-6-基] 硫基}苄基）脲，及 Ν-[3-第三丁基-1-(3-氯基-4-羥苯基）-1Η-吡唑-5-基]->^’-{2-[(3-{2-[(2-羥乙基）硫基]苯基}[1，254]三唑並[4,3心] 吡啶_6_基）硫基]苄基}脲。， 19·一種用於治療選自下列之疾病、病症或狀況之藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1 -1 8項中任一項之 -5- 1295926 化合物、鹽類及/或溶劑化物及藥學上可接受之稀釋劑、載劑或輔劑： •任何種類、病因或發病原理的氣喘’尤指選自下列的氣喘：異位性氣喘、非異位性氣喘、過敏性氣喘、異位 • 性支氣管之由IgE-介導的氣喘、支氣管的氣喘、特發性氣喘、真性氣喘、由病理生理上的病症所造成的內因性氣喘、由外在因素所造成的外因性氣喘·、原因未知或不明之 φ 特發性氣喘、非異位性氣喘、支氣管炎性氣喘、氣腫性氣喘、運動所引發的氣喘、過敏原所引發的氣喘、冷空氣所誘發的氣喘、職業性氣喘、由細菌、黴菌、原蟲或病毒感染所造成的感染性氣喘、非過敏性氣喘、初發性氣喘、哮鳴性幼兒症候群以及細支氣管炎， •慢性或急性支氣管縮小、慢性支氣管炎、小氣道阻塞以及氣腫， •任何種類、病因或發病原理的阻塞性或炎性氣道疾 # 病，尤指選自下列的阻塞性或炎性氣道疾病：慢性嗜伊紅 ^ 血球性肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、包括慢性支氣管 - 炎的COPD、與COPD有關或無關的肺氣腫或呼吸困難、以不可逆、進行性氣道阻塞爲特徵的COPD、成人性呼吸困難症候群（ARDS)、因其他藥物治療法所產生之氣道反應過敏的惡化以及與肺循環血壓過高有關的氣道疾病， •任何種類、病因或發病原理的支氣管炎，尤指選自下列的支氣管炎：急性支氣管炎、急性喉氣管支氣管炎、落花生性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管 -6- 1295926 炎、乾性支氣管炎、感染性氣喘性支氣管炎、產出性支氣管炎、葡萄球狀菌性或鏈球菌性支氣管炎以及肺泡性支氣管炎， •急性肺損傷， ^ •任何種類、病因或發病原理的支氣管擴張，尤指選自下列的支氣管擴張：柱狀的支氣管擴張、成囊的支氣管擴張、梭狀的支氣管擴張、毛細支氣管擴張、囊腫支氣管 • 擴張、乾性支氣管擴張以及濾泡的支氣管擴張。 20.如申請專利範圍第19項之藥學組成物，其中疾病、病症或狀況爲選自任何種類、病因或發病原理的阻塞性或炎性氣道疾病，尤指選自下列的阻塞性或炎性氣道疾病：慢性嗜伊紅血球性肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、包括慢性支氣管炎的COPD、與COPD有關或無關的肺氣腫或呼吸困難、以不可逆、進行性氣道阻塞爲特徵的 COPD、成人性呼吸困難症候群（ARDS)、因其他藥物治療 # 法所產生之氣道反應過敏的惡化以及與肺循環血壓過高有 - 關的氣道疾病。 - 2 1 .如申請專利範圍第20項之藥學組成物，其中疾病、病症或狀況爲慢性阻塞性肺病（COPD)。 22. —種如申請專利範圍第1-18項中任一項之化合物、鹽類及/或溶劑化物在用於製造供治療如申請專利範圍第19、20或21項中所界定疾病、病症或狀況上的用途。 2 3 . —種如申請專利範圍第1 -1 8項中任一項之化合 1295926 物、鹽類及/或溶劑化物在用於製造供治療由TNF- α所介導之疾病、病症或狀況或是由ρ38所介導之疾病、病症或狀況的藥物上之用途。