ME01360B - Derivati triazolopiridinilsulfanila kao inhibitori p38 mp kinaze - Google Patents

Description

Opis

Predmetni pronalazak se odnosi na derivate triazolopiridinilsulfanila. Tačnije, predmetni pronalazak se odnosi na derivate pirazolil-[(triazolopiridinilsulfanil)-benzil]-uree i postupke za njihovo dobijanje, intermedijere upotrebljne u postupku dobijanja, kompozicije koje ih sadrže i upotrebu ovih derivata.

Derivati triazolopiridinilsulfanila predmetnog pronalaska u inhibitori p38 mitogen aktivirane protein kinaze ("p38 MAPK", ”p38 kinaza" ili "p38"), posebno p38a kinaze, i to su inhibitori proizvodnje tumor nekrozis faktora ("TNF"), posebno TNFa. Oni nalaze brojne terapeutske primene, posebno u lečenju alergijskih i nealergijskih oboljenja disajnih puteva, odnosno opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva kao stoje hronična opstruktivna bolest pluća ("COPD").

Mitogen aktivirane protein kinaze (MAP) čine familiju prolin-usmerenih serin/treonin kinaza koje aktiviraju supstrate dvostrukom fosforilacijom. Kinaze su aktivirane različitim signalima, uključujući nutricioni i osmotski stres, UV svetio, faktori rasta, endotoksin, i inflamatorni citokini. Grupa p38 MAP kinaze je MAP familija različitih izoforma, uključujući p38a, p38p, i p38y. Ove kinaze su odgovorne za fosforilaciju i aktivaciju faktora transkripcije (npr., ATF2, CHOP, i MEF2C), kao i druge kinaze (npr., MAPKAP-2 i MAPKAP-3). Izoformi p38 su aktivirani bakterijskim lipopolisaharidom, fizičkim ili hemijskim stresom, i pro-inflamatornim citokinima, uključujući tumor nekrozis faktor ("TNF") i interleukin-1 ("IL-1"). Proizvodi fosforilacije p38 posreduje u proizvodnji inflamatornih citokina, uključujući TNF.

TNF je citokin proizveden prvenstveno aktivacijom monocita i makrofaga.

Povećana ili neregulisana proizvodnja TNF (posebno TNF-a) posreduje u brojnim bolestima i pretpostavlja se da TNF može generalno da dopirinese efektima inflamacije.

IL-8 je drugi pro-inflamatorni citokin, koje proizvode mononuklearne ćelije, fibroblasti, endotelne ćelije,i keratinociti. Ovaj citokin je povezan sa stanjima koja uključuju inflamaciju. IL-1 proizvede aktivirani monociti i makrofage, i uključenje u inflamatorne odgovore. IL-1 je uključen u brojne patofiziološke odgovore, uključujući reumatoidni artritis, povišenu temperaturu, i smanjenje resorpcije kostiju.

TNF, IL-1, i IL-8 utiču na različite ćelije i tkiva, i važni su inflamatorni posrednici (medijatori) širokog spektra stanja. Jedinjenja koja inhibiraju p38 kinazu inhibiraće i IL-1, IL-8, i TNF sinteze u humanim monocitima.

Inhibitori P38 kinaze su dobro poznati prosečnom stručnjaku. J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008 otkriva određene jedinjenja pirazol uree kao inhibitore p38 kinaze. Međunarodna patentna prijava PCT/IB02/00424 (WO 02/072579) opisuje triazolopiridin kao inhibitore MAP kinaza, preferentno p38 kinaze.

Međunarodna patentna prijava PCT/US02/36699 (WO 03/044021) opisuje supstituisana indolizin-slična jedinjenja koja su korisna u iečenju bolesti poput bolesti posrednovanih TNF-a, IL-1R, IL-6 i/ili IL-8.

Međunarodna patentna prijava PCT/EP01/00790 (WO 01/57038) opisuje heterociklična jedinjenja za koja se tvrdi da su inhibitori PARP.

Međunarodna patentna prijava PCT IB2004/000363 (WO 2004/072072), datum objave 26 avgust 2004, opisuje triazolo-piridin korisne kao anti-inflamatoma jedinjenja za lečenje određenih bolesti.

Jedinjenja predmetnog pronalaska su potencijalno korisni za lečenje širokog spektra poremećaja. Pored lečenja opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva, pretpostavlja se da se jedinjenja predmetnog pronalaska mogu upotrebiti za lečenje TNF/p38 posredovanih bolesti kao stoje: astma, hronična ili akutna bronhokonstrikcija, bronhitis, akutna povreda pluća i bronhlektaza, opšte inflamacije (npr. inflamatorna bolest creva), artritis, neuroinflamacija, bol, povišena temperatura, fibrotične bolesti, pulmonarni poremećaji i bolesti (npr., hiperooksična alveolarna povreda ), kardiovaskularna bolest, post-ishemijska reperfuziona povreda i kongestivna srčana insuficijencija, kardiomiopatija, šlog, ishemija, reperfuzuiona povreda, renalna reperfuziona povreda, edem mozga, neurotrauma i trauma mozga, neurodegenerativni poremećaj, poremećaji centralnog nervnog sistema, bolesti jetre i nefritis, gastrointestinalna stanja, ulcerativne bolesti, oftalmične bolesti, oftalmološka stanja, glaukom, akutne povrede očnog tkiva i okularne traume, dijabetes, dijabetička nefropatija, kožnih bolesti, mijalglja usled infekcije influencom, endotoksični šok, sindrom toksičnog šoka, autoimune bolesti, odbacivanje grafta, bolest resprocije kostiju, multiple skleroze, psorijaze, poremećaja ženskog reproduktivnog sistema, patoloških (ali ne-malignih) stanja, kao što su hemaginomi, anglofibrom nazofarinksa, i avaskularnu nekrozu kostiju, benigne i malignantne tumori/neoplazije uključujući kancer, leukemija, limfom, sistemski ertromatozni lupus (SLE), angiogeneza uključujući neoplazije, hemoragija, koagulacija, povreda od zračenja, i/ili metastaze. Hronično oslobađanje aktivnogTNF može da izazove caheksiju i TNF može da bude smrtonosan

TNF je takođe posreduje u infektivnim bolestima. U ove spadaju, na primer, malarija, mikobakterialna infekcija i meningitis. A takođe spadaju i viralne infekcije, kao što je HIV, virus influenze, i herpes virus, uključujući herpes simpleks virus tipa-1 (HSV-1), herpes simpleks virus tipa-2 (FISV-2), citomegalovirus (CMV), varičela-zoster virus (VZV),

Epstein-Barr -ov virus, humani herpesvirus-6 (HHV-6), humani herpesvirus-7 (HHV-7), humani herpesvirus-8 (HHV-8), lažno besnilo ( Aujeszky-eva bolest) i rinotraheitis, između ostalih.

Lečenje opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva je preferenta upotreba. Svi oblici opstruktivnih ili inflamatornih bolesti disajnih puteva se potencijalno mogu lečiti jedinjenjima predmetnog pronalaska, a posebno opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva odabrane iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, COPD, COPD koja obuhvata hronični bronhitis, pulmonarni emfizem ili dispneu povezanu ili nepovezanu sa COPD, COPD kojikarakteriše ireverzibilana, progresivna osptrukcija disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva kao posledica terapija drugim lekovima i bolesti disajnih puteva povezanih sa pulmonarnom hipertenzijom.

Postoji potreba za novim inhibitorima TNF / inhibitorima p38 kinaze koji su dobri kandidati za lek. Preferentno, novi TNF inhibitori/ p38 kinaza inhibitori pokazuju dobru jačinu, visoke nivoe selektivnosti u odnosu na druge srodne protein kinaze, imaju osobine koje su posebno pogodne za obezbeđenje efikasnog (delotvornog) lečenja inhalacijom, pogodni su za lečenje alergijskih i nealergijskih oboljenja disajnih puteva (posebno opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva), netoksični i pokazuju malobrojne nuspojave, imaju fizičke osobine pogodne za administraciju inhalacijom, postoje u fizičkom obliku koji je pogodan i nehigroskopan, i/ili se lako formulišu.

Prema jednom aspektu predmetnog pronalaska, dato je jedinjenje formule (I):

Ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i/ili solvati (uključujući hidrate) gde: R1 je CH3, SCH3i SCH2CH3, CH2CH3, H ili CH2SCH3;

R1a je CH3 ili CH2CH3;

R2 je heteroaril, heterociklil, aril, ili karbociklil;

R3 je heteroaril, heterociklil, aril, carbociklil ili R7;

R7 je (CrCejalkil (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, halo, NR5R6,(C1-C6)alkoksi, -S(0)p(CrC6)alkil, C02H, CONR5R6, heteroaril, heterociklil, aril, carbociklil, ariloksi, karbocikliloksi, heteroariloksi i heterocikliloksi); p je 0, 1 ili 2;

R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H i (C1-C4)alkil, dati (C1-C4)alkil je po izboru supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo, ili R5 i R6, zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazinil, piperidinil, morfolinil ili pirolidinil grupu, (dati piperazinil, piperidinil, morfolinil i pirolidinil je po izboru supstituisan jednim ili više OH)

svaki "aril" nezavisno označava fenil ili naftil, dati fenil ili nafti je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halo, -CN, -C02H, OH, CONR5R6, R8 i R9;

svaki R8 je nezavisno odabran od (Ci-C6)alkila, (C^CeJalkoksi, -C02(C1-C6)alkia, -S(0)p(Ci-C6)alkila, -CO(Ci-C6)alkila i (C3-C7)cikloalkila;

svaki R8 je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od: (C1-C6)alkoksi (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, halo, C02H, CONR5R6 i NR5R6),

-S(0)p(CrC6)alkila (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, halo, C02H, CONR5R6 i NR5R6),

OH,

halo,

NR5R6,

co2h,

CONR5R6, i

R9;

svaki R9 je heteroaril2, heterociklil2, aril2, karbociklil2, aril2oksi, karbociklil2oksi, heteroariPoksi ili heterocikliPoksi;

"aril2", označava fenil ili naftil, dati fenil ili naftil je po izboru susptituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halo, -CN, -C02H, OH, i CONR5R6,

"karbociklil" označava mono ili biciklični, zasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halo, -CN, -C02H, OH, CONR5R6, R8 i R9; "karbociklil2" označava mono ili bicikličan, zasićen ili delimično nezasićen prstenasti sistem koji sadrži od 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu, po izboru supstitusan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halo, -CN, -C02H, OH i CONR5R6;

primeri "karbociklil" i "karbociklil2" su grupe poput: indanil, indenil, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i tetrahidronaftil;

svaki "heterociklil", i "heterociklil2”, nezavisno, označava 3-do 10-člani, zasićenu ili delimično nezasićenu, mono ili bicikličnu grupu sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranim od N, O, i S.

Primeri "heterociklil" i "heterociklil2" su grupe poput:

tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, 1,4dioksanil, 1,4-oksatianil, morfolinil, 1,4-ditianil, piperazinil, 3,4-dihidro-2H-piranil, 5,6-dihidro-2H-piranil, 2H-piranil, 1,2,3,4-tetrahidropiridinil, 1,2,5,6-tetrahidropiridinil, dihidroindolil i dihidrobenzofuranil.

svaki "heteroaril", i svaki "heteroaril2", nezavisno, označava 5 do 10 članu, mono ili bicikličnu, aromatičnu grupu sa 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu, nezavisno sodabrana od N, O, i S (gde u kupan broj S atoma u prstenu ne prelazi 1, i ukupan borj O atoma u prstenu ne prelazi 1), i obuhvata sledeće grupe:

pirolil, furanil, tiofenil, pirazolil, imidazolil, izoksazolil, oksazolil, isotiazolil, tiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-triazolil, 1-oksa-2,3-diazolil,1-oksa-2,4-diazolil, 1-oksa-2,5-diazolil, 1-oksa-3,4-diazolil, 1-tia-2,3-diazolil, 1-tia-2,4-diazolil, 1-tia-2,5-diazolil, 1 -tia-3,4-diazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranil, benzotiofenil, indolil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, pirolo[2,3-b]piridinil, pirolo[2,3-c]piridinil, pirolo[3,2-cjpiridinil, pirolo[3,2-b]piridinil, imidazo[4,6-b]piridinil, imidazo[4,5-c]piridinil, pirazolo[4,3-djpiridinil, pirazolo[4,3-c]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, isoindolil, purinil, indolininil, imidazol[1,2-a]piridinil, imidazo[1,5-a]piridinil, pirazolo[1,5-a]piridinil, pirolo[1-2,b] piridazinil, imidazo[1,2-c]pirimidinil, hinolinil, izohinolinil, cinnolinil, hinazolinil, hinoksalinil, ftalazinil, 1,6-naftiridinil, 1,7-naftiridinil, 1,8-naftiridinil, 1,5-naftiridinil, 2,6-naftiridinil, 2,7-naftiridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[4,3-d]pirimidinil, pirido[3,4-djpirimidinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirido[2,3-b]pirazinil, pirido[3,4-b]pirazinil, pirimido[5,4-djpirimidinil, pirazino[2,3-b]pirazinil, pirimido[4,5-d]pirimidinil;

svaka "heterociklil" i svaka "heteroaril” grupa je, nezavisno, po izboru supstituisana na jednom ili više

atoma ugljenika u prstenu sa jednim ili više supstituenata nezavisno odaranih od halo, -CN, -C02H, OH, CONR5R6, R8 i R9, i po izboru supstitutisana na jednom ili više atoma azota u prstenu sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od H i (Cr C6)alkil;

svaka "heterociklil2" i svaka "heteroaril2" grupa je nezavisno, po izboru supstitutisana na jednom ili više atoma ugljenika u prstenu sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halo, -CN, -C02H, OH i CONR5R6, i po izboru supstitutisana na jednom ili više atoma azota u prstenu , jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od H i (C1-C6)alkil;

"alkil" i "alkoksi" grupe, uključujući grupe koje sadrže naznačene ostatke, mogu da budu pravog niza ili razgranate, gde to broj atoma ugljenika dozvoljava. "(Ci-C4)alkir ili "(CrCejalkil" označava grupu sa pravim lancem ili razgranatu grupu, respektivno, koja sadrži od 1 do 4 ili od 1 do 6 atoma ugljenika. Ovo se takođe odnosi na slučaj kada nose supstituent ili se javljaju kao supstituenti ili drugi radikali, na primer u (CrCejalkoksi radikali, -C02(CrC6)alkil radikali, -CO(CrC6)alkil radikali, ili -S(0)p(C1-C6)alkil radikali. Primeri odgovarajućih (C1-C4)alkil ili (CrCejalkil radikala su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, pentil i heksil. Primeri odgovarajućih (CT-C^alkoksi radikala su metoksi, etoksi, n-propiloksi, izo-propiloksi, n-butiloksi, izo-butiloksi, sek-butiloksi, terc-butiloksi, pentiloksi i heksiloksi.

"halogen" ili "halo" označava atom halogena odabran iz grupe koju čine fluor, hlor i

brom.

Treba napomenuti da sve reference koje upućuju na "lečenje", "lečiti" ili "tretiranje" obuhvataju kurativno, paliativno i/ili profilaktiki tretman.

"jedinjenja pronalaska" ili "jedinjenje pronalaska" kao što je ovde upotrebljen obuhvata jedinjenja, ili jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i/ili solvat, i obuhvata sve polimorfe i njihove kristalne oblike, prolekove i izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere), i njihove smeše, kao što je definisano u daljem tekstu i izotopski obeležena jedinjenja formule I.

Nađeno je da jedinjenja formule (I) p38 inhibitori/inhibitori proizvodnje TNF, su posebno korisna za lečenje bolesti, poremećaja ili stanj posrednovanih sa TNF, i/ili p38, i posebno su korisni za administraciju putem inhalacije.

Preferentno, R1 je CH3, SCH3, SCH2CH3 ili CH2SCH3, a bolje R1 je CH3 ili SCH3.

U altenraivnoj realiozaciji, R1 je prefernetno CH3, SCH3,CH2CH3 ili CH2SCH3, a bolje R1 je CH3, CH2CH3 ili CH2SCH3.

Poželjno, R1a je CH3.

Poželjno, R2 je piridil, tetrahidronaftil ili aril, gde je dati piridil, tetrahidronaftil i aril svaki po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine: halo,

-CN,

-co2h

OH,

CONR5R6

(Ci-C6)alkil (dati (CrC6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavino odabranih od OH, NR5R6, aril2 i halo),

-S(0)p(Ci-C6)alkil (dati -S(0)p(C1-C6)alkii je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata supstituenata nezavisno odabranih od OH, aril2 i halo),

(CrC6)alkoksi (dati (CrC6)alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo),

-C02(CrC6)alkil (dati -C02(C-i-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo),

(C3-C7)cikloalkil (dati (C3-C7)cikloalkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata

nezavisno odabranim od OH i halo), piridil, i

aril2,

Poželjno, R2 je:

3-piridil (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, -

S(CrC6)alkil, (CrCejalkoksi, CF3 i halo),

ili

fenil (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od (Ci-C6)alkila, OH, -S(CrC6)alkil, (CrC^alkoksi, CN, CF3 i halo).

Još bolje, R2 je fenil (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od metil, etil, OH, CN, CF3, Cl, F, -SCH3 i -OCH3).

Dalje, poželjno je da R2 je 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, fenil, 3,4-dihlorfenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 4-hidroksi-3-metilfenil, 3-metilfenil ili 4-hidroksi-3-hlorfenil.

U alternativnoj realizaciji, R2 je poželjno piridil ili aril,

Svaki od naznačenih piridila i arila je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata

nezavisno odabranih iz grupe koju čine:

halo,

-CN,

-C02H

OH,

CONR5R6

(CrC6)alkil (dati (Ci-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, NR5R6 i halo),

(Ci-C6)alkoksi (dati (Ci-C6)alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, C02H, aril2 i halo),

Još bolje, R2 je:

3-piridil (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, (Ci-C6)alkil, (C^-Ce) alkoksi i CF3), fenil (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od (Cr C6)alkil, OH , -S(Ci-C6)alkil (gde dati -S(C1-C6)alkil je po izboru supstituisan sa OH), (CV C6)alkoksi (gde je dati (CrC^alkoksi po izboru supstituisan sa OH), CN, CF3 i halo).

Dalje, poželjno je da je R2, fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od (CrC4)alkil, OH , -S(C1-C4)alkil (gde je dati -S(C1-C4)alkil po izboru supstituisan sa OH), (C1-C4)alkoksi (gde je dati (Cr-C4)alkoksi po izboru supstituisan sa OH), CN, CF3 i halo).

I dalje, poželjno je da je R2,fenil (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od metil, etil, OH, CN, CF3, Cl, F i -OCH2CH2OH).

Još bolje, R2 je fenil supstituisan jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od OH, Cl, CN, metil i -OCH2CH2OH.

Preferentno, kada je R2 supstituisan fenil, supstitucija je na položajima 3- i/ili 4-datog fenila.

U narednoj preferentoj realizaciji, kada je R2, fenil supstituisan sa hidroksietoksi supstituentom, dati hidroksietoksi supstituent je na položaju 3 (meta) fenila.

U posebno poželjnoj realizaciji pronalaska, R2 je supstituisan fenil prema jednoj od ovde datih relaizacija ili preferenci, gde R2 je fenil, supstituisan sa bar jednim hidroksi supstituentom, ili bar jednim hidroksietoksi supstituentom, a bolje bar jednim hidroksi supstituentom.

U preferentnoj realizaciji pronalaska, R2 je fenil supstituisan sa :

3- hlor i 4-hidroksi, 3-cijano i 4-hidroksi, 3-hidroksi, 4-hidroksi, 3-hidroksietoksi, 3-hidroksi i

4- hlor, ili 3-hidroksi i 4-cijano.

U drugoj realizaciji, R2 je preferentno, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, fenil, 4-metilfenil, 3-metilfenil, -OCH2CH2OH ili 4-hidroksi-3-hlorfenil.

Poželjno, R3 je piridil ili aril, gde je svaki piridil i aril po izboru supstituisan jednim ili

više

supstituenata nezavisno odabranih iz grupe koju čine: halo,

-CN,

-co2h

OH,

CONR5R6

(Ci-C6)alkil (dati (CrC6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, NR5R6, aril2 i halo),

-S(0)p(CrC6)alkil (dati -S(0)p(CrC6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo), (CrC6)alkoksi (dati (Ci-CeJaikoksi je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo),

-C02(CrC6)alkil (dati -C02(CrC6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo),

(C3-C7)cikloalkil (dati (C3-C7)cikloalkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo), piridil, i aril2,

ili, alternativno, R3 je poželjno (C1-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, halo, i (CrC6)alkoksi.

Još bolje, R3 je aril, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od iz grupe koju čine: halo,

OH,

(CrC6)alkil (dati (CrC^alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo),

(CrC6)alkoksi (dati (CrC^alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo), ili R3 je (CrCe)alkil.

Još bolje, R3 je fenil (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od: Cl, F, OH, metil, etil, izopropil, CF3, metoksi, etoksi (dati metoksi i etoksi je svaki po izboru supstituisan sa OH), ili R3 je izopropil.

U alternativnoj realizaciji, R3 je poželjno piridil ili aril, gdeje svaki piridil i aril po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine: halo,

-CN,

-C02H

OH,

CONR5R6

(C^C^alkil (dati (CrC6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, NR5R6, aril2 i halo),

-S(0)p(C1-C6)alkil (dati -S(0)p(C1-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo),

(CrC6)alkoksi (dati (C^C^aikoksi jeg po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo), -C02(C1-C6)alkil (dati -COi2(CTC6)aikil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo),

(C3-C7)cikioaikil (dati (C3-C7)cikloalkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo),

ili, alternativno, R3 je preferentno (Ci-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, halo, i (CrCejalkoksi.

Preferentnije, R3 je aril, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz griupe koju čine: halo,

OH,

CN,

(CrC6)alkil (dati (CrC6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo),

(CT-CeJalkoksi (dati (CrC6)alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo),

-S-(Cr-C6)alkil (dati -S-(Ci-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo), ili R3 je (C1-C6)alkil.

Još preferentnije, R3 je fenil (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od : CN, Cl, F, OH, metil, etil, izopropil, CF3,-S-(C1-C4)alkil (dati -S-(C1-C4)alkil je po izboru supstituisan sa OH), metoksi, etoksi (dati etoksi je po izboru supstituisan sa OH), ili R3 je izopropil.

Preferentije, R3 je fenil supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno odabrana od Cl, F, CN, OH, -S-metil, OCH3, -SCH2CH2OH i -OCH2CH2OH.

U posebno poželjnoj realizaciji predmentog pronalaska, R3 je supstituisan fenil prema jednoj od realizacija ili preferenci, gde R3 je fenil supstituisan bar jednim hidroksi supstituentom, ili bar jednim hidroksietoksi supstituentom, poželjno bar jednim hidroksi supstituentom.

U sledećoj posebno poželjnoj realizaciji predmetnog pronalaska, R3 je fenil supstituisan sa:

2-hidroksi i 5-hlor,

2- hidroksi i 3-hlor,

3- hidroksi i 2-hlor,

5-hidroksi i 2-hlor,

3-cijano i 4-hidroksi,

2-hidroksi, ili 2-OCH2CH2OH.

Poželjno, kada je R3, supstituisan fenil i bar jedan supstituent je -S-(CrC6)alkil, -S-(CrC4)alkil ili -SCH2CH2OH, -S-(CrC6)alkil, -S-tCrC^alkil ili -SCH2CH2OH se nalazi u orto položaju (položaj 2-) fenila.

Bolje, R3 je fenil supstituisan bar jednim supstituentom odabranim nezavisno od -S-metila i -SCH2CH2OH, gde se dati -S-metil ili -SCH2CH2OH nalazi u orto položaju (položaj 2) fenila.

Preferentno, R5 i R6 su nezavisno odabrani od H, metila i etila.

Preferentno,”aril” i "aril2" su fenil (po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halo, -CN, OH, i R8).

Poželjno, R8 je (Cr-C6)alkil, (CrC6)alkoksi ili (C3-C7)cikloalkil (svaki (CrCejalkil, (CrC6)alkoksi i (C3-C7)cikloalkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo).

Poželjno, R8 grupe su CF3, metil, metoksi, etil, etoksi, -OCH2CH2OH, -SCH2CH2OH, S-Me i ciklopropil.

Preferentno, p je 0.

Preferentno, R9 je heteroaril2, heterociklil2, aril2, aril2oksi ili heteroaril2oksi;

Još bolje, R9 je heteroaril2 ili aril2.

Poželjno, R9 je piridil ili fenil (dati piridil ili fenil je po izboru supstituisan jednim ili više OH ili halo).

Još bolje, R9 je fenil.

Sledeća posebno poželjna realizacija predmetnog pronalaska je jedinjenje formule (I) prema jednoj od ovde datih realizacija ili preferenci, gde najmanje jedan od R2 i R3 je supstituisani fenil, gde je fenil supstituisan sa najmanje jednim hidroksi supstituentom ili najmanje jednim hidroksietoksi supstituentom, poželjno najmanje jednim hidroksi supstituentom.

Preferentno, "karbociklil" i "karbociklil2” su svaki nezavisno odabrani od ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksila (svaki ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil icikloheksil je po izboru supstituisan jednim ili više OH).

Poželjno, "heterociklil" i "heterociklil2" su svaki nezavisno odabrani od pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, 1,4-ditianil i piperazinila (svaki pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidinil, morfolinil, 1,4-ditianil i piperazinil po izboru supstituisan jendim ili više OH).

Poželjno, "heteroaril", i "heteroaril2", su svaki nezavisno odabrani od pirazolil, imidazolil, tetrazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, izohinolinil i pirazinil (svaki pirazolil, imidazolil, tetrazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, izohinolinil i pirazinil je po izboru supstituisan jednim ili više OH).

Bolje, "heteroaril" je piridil ili izohinolinil, svaki po izboru supstituisan jednim ili više

OH.

Prema drugoj realizaciji, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat (uključujući hidrat) gde:

R1 je CH3, SCH3i CH2CH3 ili CH2SCH3;

R1a je CH3;

R2 je piridil, izohinolinil ili fenil, dati fenil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od SCH3, Cl, F, Br, etil, metil, metoksi, OH, benziloksi, CF3, C02H, C02Et,

CN, -0C02H, hidroksietoksi, i -C(0)NHCH3; i

R3 je izopropil ili fenil, dati fenil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od Cl, OH, F, benziloksi, metoksi, hidroksietoksi, izopropil, metil, etil, SCH3,C02H, hidroksietiltio i CN; je preferentno .

Prema sledećoj realizaciji, jedinjenje formula (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat (uključujući hidrat), gde :

R1 je CH3, SCH3, ili CH2SCH3;

R1a je CH3;

R2 je fenil, dati fenil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od SCH3, Cl, OH, CN i hidroksietoksi; i

R3 je izopropil ili fenil, dati fenil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od Cl, OH, hidroksietoksi, SCH3, hidroksietiltio i CN; je preferentnije.

U narednoj realizaciji dato je jedinjenje formule (I) gde je svaki R1, R1a, R2 i R3 supstituent nezavisno odabran od supstituenata kao što je definisano u datim preferentnim ili alternativnim realizacijama, uključujući bilo koju kombinaciju naznačenih preferentnih alternativnih ili preferentnih realizacija.

Prefernetna grupa jedinjenja gde je svaki supstituent kao što je definisano u primerima u daljem tekstu.

Poželjno, jedinjenje formule (I) je odabrano od jedinjenjea kao što je naznačeno u primerima u daljem tekstu.

Poželjna grupa jedinjenja je ona gde je svaki supstituent kao što je definisano u listi1 u daljem tekstu.

Poželjno, jedinjenje formule (I) je odabrano iz liste1:

lista1:

N-{3-terc-Butil-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo{4,3-a]piridin-6-il) tio]benzil}urea,

N-{3-terc-butil-1-[3-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) tio]benzil}urea,

N-[3-terc-buti!-1-(3,4-dihlorfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1f2,4]triazolo[4,3-

a]piridin-6-il)tio] benzil}urea,

etil 4-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}amino)-karbonil]amino}-1 H-pirazol-1 -il)benzoat,

etil 3-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}amino)-karbonil]amino}-1 H-pirazol-1 -il)benzoat,

N-[3-terc-butil-1-(4-cijanofenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-

a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-[3-terc-butil-1-(3-cijanofenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-

a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-ii)-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-

il)tio]benzil}urea,

N-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2>4]triazolo[4,3-a]piridin-

6-il)tio] benzil}urea,

N-[3-terc-butil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-

a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-[3-terc-butil-1-(4-metoksi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-

izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin6-il)tio]benzil}urea,

N-[3-terc-butil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] benzil}urea,

N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hlor-4-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-{3-[1,1-Dimetil-2-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-i!)tio]benzil}urea,

N-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}-N’-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil3-1-fenil-1 H-pirazol-5-il}urea,

N-{1-[2-(benziloksi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-{1-(4-hlorfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-12-[{3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i!)tio]benzil}-N’-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-

[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,

[1-metil1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea,

N-[2-({3-[2-(benziloksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]-N’-{3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,

N-[3-terc-Butil-1-(3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-ii]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-

a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroksi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-

izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin6-il)tio]benzil}urea,

N-{1 -(3-Hidroksifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1 fenil-1 H-pirazol-5-il}urea,

N-{1-(4-hlorfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol~5-il}-N’-(2-{[3-(2-

hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ii]tio}benzil)urea,

N-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

3- (3-terc-Butii-5-{3-[2-(3-izopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-benzil]-ureido}-pirazo!-1 -il)-benzojeva kiselina,

4- (3-terc-butil-5-{[({2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}amino)karbonil]amino}-1 Hpirazol-1-il)benzojeva kiselina, N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] benzil}urea,

N-[3-terc-Butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] benziljurea,

N-(3-terc-butil-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-il)-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-

il)tio]benzil}urea,

N-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1 piridin-3-il-1 H-pirazol-5-il}urea,

N-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}-N’-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il]urea,

N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-

a]piridin-6il]tio}benzil)urea,

N-(2-{[3-(2-Hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N'-[3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]1 -(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il]urea,

N-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1 -(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il]urea,

N-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}-N’-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il]urea,

N-[3-terc-Butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-

a]piridin-6il]tio}benzil)urea,

N-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]1 -(3-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il]urea,

N-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazo!o[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il]urea, N-[3-terc-Butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-{3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1-metil-1-

(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}urea,

N-[3-[1,1 -dimetil-2-(metiltio)etil]-1 -(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenii)[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-hidroksifenil)-1 H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-[3-terc-Buti!-1-(4-hlorfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazoio[4l3-

a]piridin-6il]tio}benzil)urea,

N-[3-terc-Butil-1-(4-hlorfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(4-hiorfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)

[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-[3-terc-butil-1-(3-etilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il] tio}benzil)urea,

N-[3-terc-butil-1-(3-etilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-

metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzi!)urea,

N-{1 -(3-etilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)

[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{3-terc-butil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tiolbenzil)urea, N-{3-terc-butil-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1-metil-1-

(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,

N-{2-[(3-izopropil[1>2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}-N’-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-

[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,

N-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1-metil-1-

(metiltio)etil]1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,

N-{3-terc-buti!-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-

hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{3-terc-butil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-

metilfenilHl^^triazolo^.S-aJpiridin-e-iiltioJbenziOurea,

N-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1-metil-1-

(metiltio)etil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea,

N-{1 -(4-ciklopropilfenil)-3-[1 -metil-1-(metiitio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-{1-(4-ciklopropilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-i!}-N’-(2-{[3-(2-

hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6--il]tio}benzil)ureaI

N-[3-terc-butil-1-(4-ciklopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-

hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzit)urea,

N-[3-terc-butil-1-(4-ciklopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-

metilfenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(4-ciklopropilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-

metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(3-ciklopropilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-{1 -(3-cikIopropilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)

[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-[3-terc-butil-1-(3-ciklopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-

hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-[3-terc-butil-1-(3-ciklopropilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroksi-4-

metilfenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(3-ciklopropilfenil)~3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-{1-(3,5-dimetilfenii)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-[3-terc-butil-1-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-[3-terc-butil-1-(3,5-dimetilfeni!)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(3,5-dimetilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-

metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[( 3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-[3-terc-butil-1-(4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6il]tio}benzil)urea,

N-{1 -(4-hidroksifenit)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-[3-terc-butil-1-(3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-

a]piridin-6il]tio}benzil)urea,

N-{1-(3-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-

metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzi!)urea,

N-[3-terc-butil-1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3

a]piridin-6il)tio]benzil}urea,

N-{1 -(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1 -metit-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-[3-terc-butil-1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-

metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-[3-terc-butil-1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3

a]piridin~6il)tio]benzil}iirea,

N-{11-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-[3-terc-butil-1-(4-hlor-3-hiđroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1 -(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(4-hidroksi-3-metilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-[3-terc-butil-1-(4-hidroksi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1 -(4-hidroksi-3-metilfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-metilfenil) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-[3-terc-butil-1-(3-hidroksi-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin6-il)tio]benzil}urea,

N-{1-(3-hidroksi-4-metilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-12-[(3-izopropil[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-[3-terc-butil-1-(3-hidroksi-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(3-hidroksi-4-metilfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-metilfenil) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

IM-[3-terc-butil-1-(4-etil-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-

a]piridin-6il)tio]benzil}urea,

N-{1-(4-etil-3-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-

izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-[3-terc-butil-1-(4-etil-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-

hlorphenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-{1-(4-ethil-3-hidroksiphenil)-3-[1-methil-1-(methiltio)ethil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-methilphenil) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-(2-{[3-(2-hlor-4-hidroksiphenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzii)-N’-[3-[1-methil-

1-(methiltio)ethil]-1-(3-methilphenil)-1H-pirazol-5-il]urea,

N-(2-{[3-(2-hlor-4-hidroksiphenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-[3-[1-methil-1-(methiltio)ethil]-1-(4-methilphenil)-1H-pirazol-5-il]urea, N-[3-terc-butil-1-(3-methilphenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlor-4-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-[3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea,

N-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-[3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]urea, N-[3-terc-butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-[3-terc-butil-1-(4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-

il)tio]benzil}urea,

N-[3-terc-butil-1-(3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-

il)tio]benzil}urea,

N-{1 -(4-hidroksifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)tio]benzil}urea,

N-{3-(2-hidroksi-1,1-dimetiletil)-1-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-

hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

N-[3-terc-butil-1-(3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-

(metilsulfinil)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-aj piridin-6-il}tio)benzil]urea,

N-[3-[1,1-dimetil-2-(metilsulfinil)etil]-1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-

hidroksifenil) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea,

i

N-{1-(3-hidroksifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)tio]benzil}urea, i njihove soli i/ili solvati.

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) obuhvataju adicione soli kiselina i baza.

Odgovarajuće adicione soli kiselina su dobijene od kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri uključuju sledeće soli: acetate, aspartate, benzoate, besilate, bikarbonate/karbonate, bisulfate/sulfate, borate, kamsilate, citrate, edizilate, ezilate, formate, tumarate, gluceptate, glukonate, glukuronate, heksafluorofosfate, hibenzate, hidrohloride/hloride, hidrobromide/bromide, hidrojodide/jodide, izetionate, laktate, malate, maleate, malonate, mezilate, metilsulfate, naftilate, 2-napsilate, nikotinate, nitrate, rotate, oksalate, palmitate, pamoate, fosfate/hidrogen fosfate/dihidrogen fosfate, saharate, stearate, sukcinate, tartrate, tozilate, adipate, ciklamate, tanate, piroglutamate, ksinafoate (1-hidroksinaftalen-2-karboksilat) i trifluoroacetate.

Odgovarajuće bazne soli se dobijaju od baza koje formriaju netoksične soli.

Primeri uključuju soli aluminjiuma, arginina.benzatina, kaicijuma, holina, dietilamina, diolaminae, glicina, lizina, magnezijuma, meglumina, olamina, kalijuma, natrijuma, trometamina i cinka.

Hemisoli kiselina i baza se takođe mogu dobtiti, na primer, hemisulfat i hemilkalcjium soli.

Pregled odgovarajućih soli dat je u Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, i Use od Stahl i VVermuth (Wiley-VCH, VVeinheim, Germany, 2002).

Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) mogu se dobiti prema jednom ili više od sledećih postupaka :

(i) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom kiselinom ili bazom;

(ii) uklanjanjem kiselo-ili bazno-labilne zaštitne grupe sa odgovarajućeg prekursora jedinjenja formule (I) ili otvaranjem prstena odgovarajućeg cikličnog prekursora, na primer, laktona ili laktama, upotrebom odgovarajuće kiseline ili baze; ili

(iii) konvertovanjem jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili pomoću odgovarajuće jonoizmenjivačke kolone.

Sve tri rekaicje se obično odvijaju u rastvoru. Dobijena so se može staložiti i sakupiti filtracijom ili se može regenerisati uparavanjem rastvarča. Stepen jonizacije u dobijenoj soli može da varira od potpuno jonizovane do nejonizovane.

Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da se budu u nesolvatisanom ili solvatisanom obliku. Izraz ’solvat’ je ovde upotrebljen da opiše molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i stoehiometrijsku količinu jedne ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanol. Izraz ’hidrat’je upotrebljen kad je dati rastvaraš, voda.

Obimom predmetnog pronalaska obuhvaćeni su kompleksi poput klatrata, inkluzionih kompleksa lek-domaćin, gde suprotno gore pomenutim solvatima, lek i domaćin su prisutni u stehiometrjskim ili ne-stehiometrjskim kloličinama. Takođe su obuhvaćeni kompleksi leka koji sadrže dve ili više organske i/ili neorganske komponente koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Dobijeni kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani, ili nejonizovani. Pregled datih kompleksa dat je u J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, od Haleblian (August 1975).

U daljem tekstu sve reference na jedinjenja formule (I) uključuju reference na njihove soli, solvate, hidrate i komplekse i na solvate i komplekse soli.

Jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju jedinjenja formule (I) kao što je prethodno definisano, uključujući svenjihove polimorfe i kristalne oblike, prolekove i njihove izomere (uključujući optičke, geometrijske i tautomerne izomere) kao što je definisano u daljem tekstu i izotopski-obeležena jedinjenja formule (I).

Kao što je naznačeno, tzv.’pro-lekovi’ jedinjenja formule (I) su takođe obuhvaćeni obimom pronalaska. Tako određeni derivati jedinjenja formule (I) koja sama pokazuju malu farmakološku aktivnost ili nemaju farmakološku aktivnost, mogu, kada se administriraju u telo ili na telo, da budu konvertovani u jedinjenja formule (I) sa željenom aktivnošću , na rpiemr, hidrolitičkim cepanjem. Ovi derivati su označeni kao’prolekovi’. Dodatne informaicje o upotrebi prolekova mogu se naći u Pro-drugs as Novel Delivery System, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi i W. Stella) i Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).

Prolekovi prema predmetnom pronalasku mogu, na primer, da se dobiju zamenom odgovarajuće funkcionalne grupe prisutne u jedinjenju formule (I) sa određenim grupama poznatim prosečnom stručnjaku kao ’pro-grupe’ kao što je opisano, na primer, u Design of Prodrugs od H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Neki primeri prolekova u skladu sa pronalaskom uključuju i slučaj kada:

(i) jedinjenje formule I koje sadrži karboksilnu funkcionalnu grupu (-COOH), njen estar, na primer, jedinjenje gde je vodonik karboksilne funkcionalne grupe jedinjenja formule (I) zamenjen sa (CrC8)alkil;

(ii) jedinjenje formule (I) sadrži (-OH) funkcionalnu grupe, njegov etar, na primer, jedinjenje gde je vodonik alkoholne funkcionalne grupe jedinjenja formule (I) zamenjeno sa (C^Ce) alkanoiloksimetil; i

(iii) jedinjenje formule (I) sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2 ili -NHR gde je R ^ H), njegov amid, na primer, jedinjenje gde može biti slučaj da jedan ili oba vodonika amino funkcionalne grupe jedinjenja formule (I) je/su zamenjena sa (Cr C10)alkanoil.

Sledeći primeri grupa za zamenu u skladu sa primerima koji slede i primerima drugih tipova prolekova mogu se naći u prethodno datim referencama.

Dalje, određena jedinjenja formule (I) mogu sami po sebi da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja formule (I).

Obimom predmetnog pronalaska su takođe obuhvaćeni metaboliti jedinjenja formule (I), koja su jedinjenja formirana in vivo nakon administracije leka. Neki primeri metabolita u skladu sa pronalaskom obuhvataju i slučaj:

(i) kada jedinjenje formule (I) sadrži (C1-C6)alkil grupu, njegov hidroksi(Ci-C6)alkil derivat. Na primer, kada jedinjenje formule (I) sadrži metil grupu, njegov hidroksimetil derivat (-CH3 -> -CH2OH);

(ii) kada jedinjenje formule (I) sadrži alkoksi grupu, njegov hidroksi derivat (-OR -> -OH);

(iii) kada jedinjenje formule (I) sasdrži tercijernu amino grupu, njegov sekundarni amino derivat (NR5R6 -> -NHR5 ili -NHR6);

(iv) kada jedinjenje formule (I) sadrži sekundarnu amino grupu, njegov primarni derivat (-NHR5-> -NH2);

(v) kada jedinjenje formule (I) sadrži fenil grupu, njegov fenolni derivat (-Ph -> - PhOH);

(vi) kada jedinjenje formule (I) sadrži amidnu grupu, njegov derivat karboksilne kiseline (kakrboksilni derivat) (-CONH2 -> COOH); i

(vii) kada jedinjenje formule (I) sadrži S-(Cn-C6)alkil grupu, njegov S(0)(CrC6)alkil derivat. Na primer, kada jedinjenje formule (I) sadrži S-metil grupu, njegov S(0)metil derivat, i kada jedinjenje formule (I) sadrži alkil-S-alkil grupu, nejgov alkil-S(0)-alkil derivat.

U sledećem aspektu predmetnog pronalaska dati su aktivni metaboliti jedinjenja formule (I), gde "aktivan" znači da ima IC50 (TNFa skrin) manji od 1000nM, a bolje IC50 (TNFa skrin) manji od 100nM. Preferentno, dato je jedinjenje formule (I) koje sadrži S(0)(CrC6)alkil grupu, ili hidroksi grupu.

Jedinjenja formule (I) koja sadrže jedan ili više asimteričnih atoma ugljenika, mogu se javiti u dva ili više stereoizomera. Kada su strukturni izomeri interkonvertiblni preko nisko energetke barijere, može se javiti tautomerni izomerizam (’tautomerizam’). Ovo može biti oblik proton tautomerizma u jedinjenjima formule (I) koja sadrže, na primer, imino, keto, ili oksim grupu, ili takozvani tautomerizam valence u jedinjenjima koja sadrže aromatičnu grupu. Sledi da jedno jedinjenje može da ispolji više vrsti izomerizma.

Obimom predmetnog pronalaska obuhvaćeni su svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule (I), uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više tipova izomerizma, i smeše jednog ili više njih. Takođe su obuhvaćene adicione soli kiselina ili baza gde je kontrajon optički aktivan, na primer, d-laktat ili l-lizin, ili racemski, na primer, dl-tartrat ili dl-arginin.

Konvencinalne tehnike za dobijanje/izolovanje individualnih enantiomera obuhvataju hiralnu sintezu od odgovarajućih optički čistih prekursora ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivat) pomoću, na primer, hiralne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC).

Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može da reaguje sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili u slučaju gde jedinjenje formule (I) sadrži kiselu ili baznu grupu, bazom ili kiselinom kao što je 1-feniletilamin ili vinska kiselina. Dobijena dijastereomerna smeša se može razdvojiti hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom i jedan ili oba dijastereoizomera se konvertuju u odgovarajući čist enantiomer(e) prema tehnikama poznatim prosečnom stručnjaku.

Hiralna jedinjenja pronalaska (i njhiovi hiralni prekursori) mogu seu dobiti u enantiomerno-obogaćenom obliku pomoću hromatografije, obično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom dazom koja se sastoji od ugljovodonika, obično heptana ili heksana, koji sadrži od 0 do 50 zapr. % izopropanola, obično od 2% do 20%, i od 0 do 5 zapr. % alkilamina, obično 0.1% dietilamina. Koncenttovanjem eluata dobija se obogaćena smeša.

Stereoizomerni konglomerati se mogu razdvojiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku, videti npr, Stereochemisty of Organic Jedinjenja od E. L. Eliel i S. H. Wiien (Wiley, New York, 1994).

Predmetni pronalazak takođe obuhvata sve farameutski prihvatljiva izotopski -obeležena jedinjenja formule (I) gde je jedan ili više atoma zamenjeno atomima sa istim atomskim brojem, ali različitom atomskom masom ili masenim brojem od onog koji se može naći u prirodi.

Prirmeri izotopa koji su pogodni za uključivanje u jedinjenja pronalaska su izotopi vodonika, poput 2H i 3H, ugljenika, poput 11C, 13C i 14C, hlora, kao što je 36CI, fluora, kao što je 18F, azota, poput 13N i 15N, kiseonika, popu 150, 170 i 1sO, i sumpora, kao što je 35S.

Određena izotopski obeležena jedinjenja formule (I), na priemr, ona koja sadrže radioaktivan izotop, su korisna ua ispitivanjima dritribucije leka i/ili supstrata u tkivima. Radioaktivni izotopi tricijuma, tj. 3H, i ugljenika-14, tj. 14C, su posebno korisni u ove svrhe zbog lakoće njihove inkorporacije i načina detekcije.

Supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum, tj. 2H, može dovevsti do određenih terpaeutskih prednosti nastalih kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećan in vivo polu-život ili smanjene dozne potrebe i tako mogu biti preferentni u nekim slučajevima.

Supstitucija sa pozitron emitujućim izotopima, kao što je 11C, 18F, 150 i 13N, može biti korisna u ispitivanjima pozitron emisionom topografijom (Positron Emission Topography) za određivanje zauzetosti receptora supstratom.

Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu se generalno dobiti konvencionalnim tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku ili procesima analognim onim opisanim u pratećim Primerima i Dobijanjima upotrebom odgovarajućef izotopski obeleženog reagensa umesto prethodno upotrebljenog neobeleženog reagensa.

Farmaceutski prihvatljivi solvati prema predmetnom obuhvataju one gde je na primer, rastvarač za kristalizaciju izotopski supstituisan, npr. D20, d6-aceton, d6-DMSO.

Predmetnim pronalaskom su takođe obuhvaćeni novi intermedijeri kao što je definisano, njihove soli, solvati i kompoleksi i svi solvati i kompleksi soli kao što je ovde definisano za jedinjenja formule (I). Pronalazak obuhvata sve polimorfe gore pomenutih vrsta i njihovih kristalnih oblika.

Prilikom pripremanja jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku, ostaje otvorena opcija za prosečnog stručnjaka da rutinski odabere oblik intermedijernog jedinjenja koje daje nabolju kombinaciju karakteristika. Ove karakteristike su tačka topljenja, rastvorljivost, procesiranje i prinos intermedijernog oblika i rezultujuća lakoća kojom proizvod može da bude prečišćen nakon izolovanja.

Kristalne strukture jedinjenja iz primera broj 80, 26, 93, 73, 63 i 60 su anaizirane rendgenskom difraktometarskom analizom praha ("PXRD").

Ilustrativne PXRD rešetke za ova jedinjenja su data na slikama 1-6 sadrže 15% silicijum dioksida kao unutrašnjeg referentnog standarda.

Slikal : Primer 80 Slika 4: Primer 73

Slika 2: Primer 26 Slika 5: Primer 63

Slika 3: Primer 93 Slika 6: Primer 60

Podaci rendgenske analize su snjimljeni na sobnoj temperaturi pomoću Bruker AXS D4 powder X-ray diffractometer (Cu Ka radijacija) sa automatkim izmenjivačem uzorka, teta-teta goniometrom, automatskim prorezima za divergenciju snopa.sekundarnim monohromatorom i scintlacionim brojačem. Uzorci us pripremljeni za analizu mešanjem jedinjenja sa silikonskim prahom kao referentnim standardom u količini od 15tež. %. Prah je stavljen na držač uzorka prečnika 12mm . Uzorak je rotiran uz ozračivanje sa bakarnim Ka1 X-zracima (talasna dužina = 1.5406 Angstroms) pri čemu je rendgenska cev podešena na 40kV/40mA. Analize su izvedene sa goniometrom podešenim na kontinualni režim rada, na 5 sekundi na korak 0.02° u opsegu teta od 2° do 55°. Dobijeni pikovi su podešeni prema referentnom standard (ICDD reference number 001-0791).

Prosečni kristalograf će uvažiti činjenicu da relativni inteziteti različitih pikova datih u Tabelama i Slikama mogu da variraju zbog brojnih faktora kao što je efekat orijentacije kristala u snopu rendgenski zraka ili čistoće anaoiziranog materijala ili stepena kristalnosti uzorka. Položaj pikova se takođe može pomeriti zbog varijacija u težini uzorka ali položaji pikova ostaju u suštini kao što je definisnao na slikama. Prosečan kristalograf će takođe uvažiti činjenicu da merenja na različitim talasnim dužinama če dovesti do različitih pomeranja prema Bragg-ovoj jednačini - n. = 2d sine.

Ove PXRD rešetke dobijene na alternativnim talasnim dužinama se smatraju kao alternativna prezentacija PXRD rešetki kristalnih materijala predmetnog pronalaska i kao takve su obuhvaćene predmetnim pronalaskom.

Tabele 1-6 daju odgovarajuće glavne difrakcione pikove kao 20 vrednosti i intenzitete jedinjenja izuzimajući one pikove koji se mogu pripisati referentnom standardu. Sve 20 vrednosti su na +/- 0.1 stepena.

Tabela 1 daje pikove za Primer 80 sa relativnim intenzitetom većim od 33.0%.

Tabela 2 daje pikove za Primer 26 sa relativnim intenzitetom većim od 36.5%.

Tabela 3 daje pikove za Primer 93 sa relativnim intenzitetom većim od 15.5%.

Tabela 4 daje pikove za Primer 73 sa relativnim intenzitetom većim od 34.0%.

Tabela 5 daje pikove za Primer 63 sa relativnim intenzitetom većim od 35.7%.

Tabela 6 daje pikove za Primer 60 sa relativnim intenzitetom većim od 36.4%.

U sledećem aspektu pronalaska, dato je jedinjenje iz primera broj 80, 26, 93, 73, 63 ili 60, sa kristalnom strukturom kao što je ilustorvano na slikama i/ili kao što je definisano u Tabelama. Pronalazak ni na koji način nije ograničen odim čvrstim oblicima.

Jedinjenja formule (I) se mogu pripremiti, na poznat način i na različite načine. Slede načini koji ilustruju put dobijanja ovih jedinjenja; prosečan stručnjak će uvažiti činjenicu da putevi mogu biti jednako izvodljivi. U sledećim shemama, osim ako je drugačije naznačeno, supstituenti su kao što je prethodno definisano sa referencom na jedinjenja formule (I), i

"PdCl2(dppf).CH2CI2" je 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid 1:1 dihlormetan kompleks,

"DBU” je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en "BOC" označava terc-butoksikarbonil;

"CBz” označava benziloksikarbonil "Et" označava etil "Me" označava metil "Pd" označava paladijum, i "ekv" označava molske ekvalent(e)

"iPr” označava izopropil.

Shema 1

Jedinjenja opšte formule (II) su ili komercijalno dostupna ili se mogu dobiti kao što je dato u shemi 2.

Jedinjenja opšte formule (III) su ili komercijalno dostupna (npr. kada R1a=Me i R1=Me) ili se mogu dobiti kao što je dato u shemi 3.

Jedinjenja opšte formule (IV) mogu se dobiti od jedinjenja formule (II) i (III) prema procesu korak i- ciklokondenzacija jedinjenja (II) i jedinjenja (III) po izboru u prisustvu odgovarajućeg kiselog katalizatora kao što je hlorovodonična kiselina, po izboru u prisustvu odgovarajuće baze kao što je Hunig’ova baza, trietilamin ili piridin, u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol ili etanol, na povišenoj temperaturi, toko 3-24 sata. Tipični uslovi podrazumevaju 1.0-1.3 ekvivalenta jedinjenja (II) i 1.0-1.1 ekvivalenta jedinjenja (III) u prisustvu hlorovodonične kiseline, u etanolu, uz zagrevanje pod refluksom 3-24 sata.

Dodatno, jedinjenja opšte formule (IV) mogu se dobiti direktnom kondenzacijom jedinjenja formule (VII) sa jedinjenjem formule (III), u EtOH/HCI.

Jedinjenja opšte formule (V) mogu se dobiti kao što je dato na shemi 4.

Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti od jedinjenja (IV) i (V) prema koraku ii) procesa -urea je dobijena reakcijom jedinjenja (IV) u prisustvu odgovarajućeg izvora

karbonila kao stoje N.N’-karbonildiimidazol, feniihlorformate ili bis(trihlormetil) karbonate i odgovarajuće baze kao što je Hunig’ova baza ili piridin, u odgovarajućem rastvaraču, kao stoje dihlormetan ili 1,4 dioksan, pod ambijentalnim uslovima, tokom 48 sati, nakon čega je dodato jedinjenje (V). Tipični uslovi obuhvataju ili:

a) 1.0 ekvivalent jedinjenja (IV) i 5.0-6.0 ekvivalenata N,N’-karbonildiimidazola u dihlormetanu, pod ambijetalnim uslovima tokom 24 sata,

b) 0.25-0.80 ekvivalenta jedinjenja (V), 0.25-1.25 ekvivalenata Hiinig’ove baze u dihlormetanu ili 1,4 dioksanu, pod ambijentalnim uslovima tokom 24 sata, ili

c) 1 ekvivalent jedinjenja (IV) i 1 ekvivalent of fenilhlorformata u THF/piridinu, nakon čega je dodato 0.8-1 ekvivalent jedinjenja (V) u DMSO.

Kada je R2, aril ili heteroaril, jedinjenja opšte formule (II) mogu se dobiti kao što je dato u shemi 2.

Kada R2 -Br nije na raspolaganju, jedinjenje formule (II) može se dobiti od odgovarajućij derivata anilina , diazotovanjem pa zatim redukcijom, pod u slovima koji su dobro poznati u hemijskoj literaturi.

PG je odgovarajuća zaštitna grupa popu BOC ili CBz , a poželjno BOC.

Kada R2 je, ili sadrži, fenol, prosečan stručnjak če uvažiti činjenicu da je potrebno upotrebiti zašđtitnu grupu, obično benziloksi ili metiloksi.

Jedinjenja opšte formule (VI) su komeercijalno dostupna.

Jedinjenja opšte formule (II) mogu se dobiti od jedinjenja opšte formule (VI), preko jedinjenja (VII), prema koracim (iii) i (iv) procesa.

Korak (iii) - je izveden dobijanjem odgovarajućeg organometalnog reagensa npr. arilMgBr, heteroarilMgBr, arilLi, ili heteroarilLi, po izboru dobijen in situ pod standardnim Grignard -ovim uslovima ili reakcijom sa pogodnim alkil litijumom, npr.. nBuLi, u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran ili dietil etar, na temperaturi izneđu -100°C do 25°C, tokom 1-18 sati. Intermedijerno jedinjenje (VII) je dobijeno uzastopnim nucleofilnim napadima diazokarboksilatnog jedinjenja koje je adekvatno zaštićeno, preferentnoo di-terc-butildiazokarboksilat, sa arilMgBr/heteroarilMgBr/arilLi/ heteroariiLi, u pogodnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili dietil etru, na -78°C tokom 0.5-1.0 sata.

Korak (iv) -Uklanjanje zaštite sa jedinjenja (VII) prema standardnoj metodologiji kao što je opisano u "Protecting Groups in Organic Synthesis" od T.W. Greene i P. Wutz.

Kada PG= BOC, tipični uslovi uključuju zasićenje intermedijera (VII) sa odgovarajućom kiselinom kao što je hlorovodonična kiselina ili trifluorsirćetna kiselina, u odgovarajućem rastvaraču kao što je izopropil alkohol, 1,4-dioksan ili dietil etar, pod ambijentalnim uslovima tokom 2-18 sati.

Bolje, jedinjenja opšte formule (II) mogu se dobiti od jedinjenja formule (VI) kombinacijom koraka iii) i iv) u sintezi u jednom sudu. Tipični uslovi obuhvataju:

a) 1.0 ekvivalent jedinjenja (VI), 1.1 ekvivalenata magnezijumovih opiljaka ijedan kristal joda u tetrahidrofuranu, na sobnoj temperaturi, toko 18 sati, nakon čega je dodat di-terc-butildiazokarboksilat na -78°C, tokom 30 minuta.

b) zasićenenje gasnim hlorovodonikom u izopropil alkoholu, pod ambijentlnim uslovim, tokom 0.5-1.0 sata.

Kada R2 predstavlja heterociklil ili karbociklil, jedinjenja opšte formule (II) mogu se pripremiti prema shemi 2.1.

Korak (xvii)-Jedinjenja formule (XXVII) mogus e dobiti od jedinjenja formule (VI) reakcijom sa odgovarajuće zaštićenim hidrazinom (npr. BOC-NHNH2) u prisustvu odgovarajuće baze alkalnog metala (npr. K2C03 ili Na2C03) u pogodnom rastvaraču kao što je acetonitril ili N,N-dimetilformamid na temperaturi između sobne i 60°C do 48 sati.

Jedinjenja formule (II) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XXVII) prema postupcima prethodno opisanim za korak iv.

Jedinjenja opšte formule (III) mogu se dobiti prema shemama 3.1 i 3.2.

Kada R1= -(CH2)nSRb, jedinjenja formule (III) mogu se dobiti kao što je dato na shemi 3.1.

Rb predstavlja metil ili etil. n represents 0 ili 1.

Shema 3.1

LG je odgovarajuće odlazeća grupa, npr. OR’ ili Cl, a poželjno je OR'.

R’ predstavlja CrC4 alkil, a poželjno CrC2 alkil.

Kada R-Et ili Me, jedinjenja formule (VIII) su komercijalno dostupna.

Kada n=1, jedinjenja formule (IXA) se mogu dobiti od jedinjenja formule (VIII) prema koraku v procesa -nukleofilnom supstitucijom. Reakcija nastavlja preko stvaranja intermedijera koji sadrži odgovarajuću odlazeću grupu.

LG’, kao što je mezilat ili tozilat reakcijom jedinjenja (VIII) sa mezil hloridom/anhidridom ili tozil hloridom, u prisustvu odgovarajuće baze kao što je Hunig'ova baza, trietilamin ili piridin, u odgovarajućem rastvaraču kao što je dihlormetan ili dietil etar, na niskoj temperaturi tokom 1-2 sata. Nakon koncentrovanja u vakuumu dodat je 1,4-dioksana ili toluen i natrijum metantiol so, zagrevanjem pod refluksom 24 sata. Tipični uslovi obuhvataju:

a) I.Oekv jedinjenja (VIII), 1.0-1.2ekv of Hunig’ove baze, i 1.1 ekv metan sulfonil hlorida u dihlormetanu, na 0°C tokom 1-2 sata.

b) 1.1 ekv natrijum metantiol so u 1,4-dioksanu, uz zagrevanje pod refluksom tokom 24 sata.

Kada n=0, jedinjenja formule (IXA) su komercijalno dostupna.

Jedinjenje (III) može se dobiti od jedinjenja formule (IXA) prema koraku vi procesa -reakcija sa acetonitrilom (X). Tretiranje (X) odgovarajućom bazom kao što je natrijum hidrid ili litijum diizopropilamid, pa zatim reakcija intermedijernog anjona sa jedinjenjem (IXA), u odgovarajućem rastovaraču kao što je tetrahidrofuran, na povišenoj temperaturi toko 3 sata dajući jedinjenja formule (III). Tipšični uslovi obuhvataju 1.3ekv acetonitrila,

1.3ekv natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju) i 1.0 ekvivalent jedinjenja (IXA) u tetrahidrofuranu, zagrevan pod refluksom tokom 3 sata.

Kada R1a predstavlja H, CH3 ili CH2CH3, jedinjenja formule (III) se mogu dobiti kao što je dato na shemi 3.2.

Shema 3.2

LG je odgovarajuća odlazeća grupa, npr. OR’ ili Cl, a poželjno je OR’. R predstavlja CrCAalkil, a poželjno je C!-C2 alkil.

Jedinjenja formule (III) mogu se dobiti od jedinjenja formule (IXB) prema koraku vi procesa, as kao što je prethodno opisano.

Jedinjenja formule (IXB) su ili komercijalno dostupna , ili sem ogu dobiti prema postupcima Julia et. al. Buli. Soc. Chim. Fr. 1996; 133(1); 15-24, ili Chuit et. al. Tetrahedron 1980; 36(16), 2305-10.

Jedinjenja formule (V) mogu se dobiti kao što je prikazano da shemi 4

Shema 4

Kada Y=halogen io poželjno je brom, jedinjenja opšte formule (XI) su komercijalno dostupna.

Jedinjenja formule (XII) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XI) prema koraku vii procesa - reakcija sa hidrazin monohidratom, po izboru u odgovarajućem rastvaraču kao što je metanol ili etanol, na povišenoj temperaturi tokom 18-72 sata. Tipični uslovi podrazumevaju 1.0ekv jedinjenja (XI) i višak hidrazin monohidrata zagrevane na 70°C tokom 72 sata.

Jedinjenja formule (XIV) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XII) prema koraku viii procesa -reakcijom sa odgrovarajući alkoil hloridom R3C(0)CI (XIII), u prisustvu odgovarajuće baze kao što je Hunig’ova baza, trietilamin ili piridin u pogodnom rastvaraču

kao što je dihlormetan ili dietil etar, na niskoj temperaturi tokom 1-2 sata. Tipični uslovi podrazuveaju I.Oekv jedinjenja (XII), I.Oekv R3C(0)CI (XIII) i 5.0ekv Hunig’ove baze u dihlormetanu, na temperaturi između 0-5°C tokom 1-2 sata.

Jedinjenja formule (XV) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XIV) prema koraku ix procesa -ciklizacijom. Ovo se posziže upotrebom odgoarajućeg reagensa za dehidrataciju kao što je fosfor oksihlorid ili fosfor (V) oksid u sumpornoj kiselini, na povišenoj temperaturi tokom 18-24 sati. Tipični uslovi podrazumevaju 1.0 ekvivalent jedinjenja (XIV) u višku fosfor oksihlorida, na 75°C tokom 18-24 sata.

Alternativno, jedinjenja formule (XV) mogu se dobiti direktno od jedinjenja formule

(XII) prema koraku ix procesa. Ova ciklizacija se postiže reakcijom sa viškom jedinjenja

(XIII) i zagrevanjem, na primer na 95°C, tokom 18-24 sata.

Jedinjenja formule (XVII) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XV) prema koraku x procesa - Pd katalizovanom reakicjom unakrsnog kuplovanja sa 2-merkaptobenzil alkoholom (XVI), u prisustvu odgovarajućeg katalizatora kao što je PdCI2 (dppf).CH2CI2, u prisustvu pogodne baze kao što je cezijum karbonat ili kalijum karbonat, u odgovarajućem rastvaraču kao što je N,N-dimetilformamid ili 1,4-dioksan, na povišenoj temperaturi tokom 2-48 sati. Tipični uslovi podrazumevaju I.Oekv jedinjenja (XV), 1.2-1.4ekv cezijum karbonata, 1.3eq 2-merkaptobenzil alkohola (XVI) i 0.1 ekv PdCI2 (dppf) CH2CI2 u N,N-dimetilformamidu, na povišenoj temperaturi tokom 18 sati.

Jedinjenja formule (XVIII) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XVII) prema koraku xi procesa - dobijanje azida. Ovi se dobijaju reakcijom jedinjenja (XVII) sa pogodnom bazom kao što je DBU ili natrijum hidrid, nakon čega sledi reakcija sa odgovarajućim azidom kao što je difenilfosforil azid u pogodnom rastvaraču kao što je toluen ili tetrahidrofuran, na temperaturi između 0-25°C tokom 18-24 sata. Tipični uslovi podrazumevaju I.Oekv jedinjenja (XVII), 1.2ekv DBU i 1.2ekv difenilfosforil azida u toluenu na 0-25°C tokom 24 sata.

Jedinjenja formule (V) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XVIII) prema koraku xii procesa - redukcije jedinjenja (XVIII) sa odgovarajućim redukcionim agensom kao što je trifenil fosfin/voda, kalaj hlorid ili katalitička hidrogenizacija, u odgovarajućem rastvaraču kao što je tetrahidrofuran ili etanol, između temperature ambijenta i povišene temperature. Tipični uslovi podrazumevaju 1 .Oekv jedinjenja (XVIII), 1,2ekv trifenilfosfina i 1.2ekvvode u tetrahidrofuranu, na sobnoj temperaturi tokom 40 sati i na 50°C tokom 5 sati.

Alternativno, jedinjenja formule (V) takođe se mogu dobiti kao što je prikazano u shemi 5

Jedinjenja formule (XII) mogu se dobiti kao što je opisano u shemi 4.

Jedinjenja formule (XIX) su ili komercijalno raspoloiva ili se mogu dobiti kao što je opisano u shemi 6.

Jedinjenja formule (XX) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XII) i (XIX) porema koraku xiii procesa - kondenzacijom hidrazina (XII) i aldehida (XIX) u pogodnom rastvaraču kao što je metanol, etanol ili toluen, na povišenoj temperaturi tokom 0.5-1 sata. Tipični uslovi podrazumevaju 1 ekv jedinjenja (XII) i 1ekv jedinjenja (XIX) u etanolu, uz zagrevanje na refluksu 0.5-1.0 sat.

Jedinjenja formule (XV) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XX) prema koraku xiv procesa - ciklizaciju jedinjenja (XX) u prisustvu odgovarajućeg reagensa za oksidaciju kao što je (diacetoksiiodo)benzen, cerijum (IV) amonium nitrat ili 2,3-dihlor-5,6-dicijano-1,4-benzohinon u pogodnom rastvaraču kao što je etil acetat, dihlormetan ili acetonitril, pod ambijentalnim uslovima tokom 18-24 sata. Tipični uslovi podrazumevaju 1.0ekv jedinjenja (XX) i 1.2ekv (diacetoksiiodo)benzena u dihlormetanu, na sobnoj temperaturi tokom 24 sata.

Aternativno, jedinjenja formule (XV) mogu se dobiti od jedinjenja (XII) prema koracima xiii i xiv procesa - sintezom u jednom sudu. Tipični uslovi podrazumevaju 1 ekv jedinjenja (XII) i 1 ekv jedinjenja (XIX) u etanolu, zagrevani na refuksu 0.5-1.0 sat, nakon čega sledi dodavanje 1.2ekv (diacetoksiiodo)benzen i dihlormetan, na sobnoj temperaturi 24 sata.

Jedinjenja formule (XVII) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XV) i (XVI) prema koraku x procesa, kao što je opisano u shemi 4.

Jedinjenja formule (XVIII) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XVII) prema koraku xi procesa kao što je opisano u shemi 4.

Jedinjenja formule (V) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XVIII) prema koraku xii procesa, kao što je opisano u shemi 4.

Alternativno, jedinjenja formule (V) takođe se mogu dobiti od jedinjenja formule (XVII) prema koraku xviii procesa. Reakcija se odvija preko formiranja intermedijera koji sadrži odgovarajuću odlazeću grupu kao što je mezilat ili tozilat reakcijom jedinjenja (VIII) sa mezil hloridom/anhidridom ili tozil hloridom, u prisustvu odgovarajuće baze kao što je Hunig’ova baza, trietilamin ili piridin, u pogodnom rastvaraču kao što je dihlormetan ili dietil etar, na nižim temperaturama do temperature ambijenta, tokom 1-4 sati. Dobijeni intermedijer je zatim tretiran odgovarajućim izvorom amonijaka, obično 7M amonijak u metanolu, pod ambijentnim uslovima tokom 18-72 sati. Tipični uslovi podrazumevaju I.Oekv jedinjenja (XVII), 3.0-4.0ekv Hunig’ove baze, i 2.0-3.0ekv metan sulfonil anhidrida u dihlormetanu, na 25°C tokom 1-4 sata. Dodat j e višak 7M amonijaka u metanolu i reakcija je mešana na temperaturi ambijenta tokom 18-72 sata.

Alternativelno jedinjenja formule (V) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XV) i jedinjenja formule (XXVI!) gde je PG , zaštitna grupa, kao što je BOC. Tipični uslovi podrazumevaju 1 ekv jedinjenja (XV), 1.2 ekv jedinjenja (XXVII), 1.2ekv anhidrovanog cezijum karbonata, 3 ekv cezijum fluorida, 0.1 ekv PdCI2(dppf).CH2CI2 u dimetilformamidu kao rastvaraču na 80-100 °C tokom 2-48 h. proizvod ove reakcije je zatim izložen uklanjanjem BOC grupe posredstvom kiseline dajući jedinjenja formule (V).

Jedinjenja formule (XXVII) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XXVIII) prema koraku xix procesa (Shema 5.1). Ova reakcija se odvija umetanjem sulfida posedrstvom paladijuma, u vezu aromat-brom. Tipični uslovi podrazumevaju 1 ekv jedinjenja (XXVIII), 1 ekv kalijum tri(izopropil)sililsulfida (dobijen od 1 ekv kalijum terc-butoksida i 1 ekv triizopropilsilanetiola u toluenu), 1ekv PdCI2(dppf).CH2CI2 u toluenu kao rastvaraču na 100 X tokom 0.5 do 2 h.

Shema 5.1

Kada je R3 fenol ili ga sadrži, prosečan stručnjak će uvažiti činjenicu da je neophodno upotrenbiti zaštitnu grupu, obično benziloksi ili metiloksi.

Jedinjenja formule (XXIV) su komercijalno raspoloživa Jedinjenja formule (XXV) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XXIV) prema koraku xv procesa -redukciji sa odgovarajućim redukcionoim agensom kao što je litijum aluminijum hidrid, diisobutilaluminijum hidrid ili natrijum borohidrid u pogodnom rastvaraču kaošto je tetrahidrofuran ili metanol, na povišenoj temperaturi tokom 6-18 sati. Tipični uslovi podrazumevaju 1.0eq jedinjenja (XXIV) i 1.0-1.2ekv. litijum aluminijum hidrida u tetrahidrofuranu, na refluksu tokom 6 sati.

Jedinjenja formule (XIX) mogu se dobiti od jedinjenja formule (XXV) prema koraku xvi procesa -oksidacije sa odgovarajućim oksidujućim agensom kao što je mangan diokside, kalijum permanganat ili oksalil hlorid/ dimetilsulfoksid, u pogodnom rastvaraču kao stoje aceton, dihlormetan ili dimetilsulfoksid, na temperturi od -80 do +80°C tokom 3-18 sati. Tipični uslovi podrazumevaju 1 .Oekv jedinjenja (XXV) i 0.5ekv mangan dioksida u acetonu, zagrevanje pod refluksom tokom 3 sata.

Alternativno, jedinjenja formule (XIX) mogu se dobiti od komercijalnih jedinjenja formule (XXVI) prema koraku xvii procesa -redukcije nitrila diizobutilaluminijum hidridom u

odgovarajućem rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, na niskoj temperaturi. Tipični uslovi podrazumevaju

a) 1.0 ekvivalent jedinjenja (XXVI) i 1.0-2.0 ekvivalenta diizobutilaluminijum hidrida u tetrahidrofuranu, na -78°C tokom 1 sata,

b) višak hlorovodonične kiseline i vode na 0°C.

Prosečan stručnjak će uvideti da može biti neophodno ili poželjno u bilo kojem stupnju sinteze jedinjenja formule (I) da se zaštiti jedna ili više senzitivnih grupa u molekulu tako da se spreče neželjene sporedne reakcije. Posebno, može da bude neophodno ili požljeno zaštiti fenolne grupe. Zaštitne grupe koje su upotrebljene za dobijanje jedinjenja formule (I) se mogu upotrebiti na konvencionalan način. Videti, na primer, one opisane u ’Protective Groups in Organic Synthesis’, Theodora W Green i Peter G M Wuts, treće izdanje, (John Wiley i Sons, 1999), posebno poglavlje 2, strane 17-245 ("Protection for the Hidroksil Group"). Alternativno, zaštićeni fenoli su komercijalno dostupni. Uklanjanje ovih grupa se može postići primenom konvencionalnih metoda.

Takođe će biti jasno i da se jedinjenja formule (I) mogu konvertovati u alternativna jedinjenja formule (I) prema standardnim hemijskim reakcijama i transformacijama. Na primer, kada je X (gde je X grupa kao što je data u Primerima i Dobijanjima), estar, jedinjenja formule (I) mogu da se podvrgnu saponifikaciji dajući derivate karboksilne kiseline. Kada X= ariloksi, jedinjenje (I) može da bude podvrgnuto de-alkilovanju upotrebom bortribromida ili HBr/sirćetna kiselina dajući odgovarajući fenol. Dalje, kada X=OH, hidroksialkoksi derivati se mogu dobiti reakcijom sa 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran nakon čega sledi uklanjanje zaštie sa primarnih alkohola, upotrebom bortribromida ili para-toluenesulfonske kiseline.

U sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska, dat je proces za dobijanje jedinjenja formule (I), gde su supstituenti kao što je definisano u zahtevu 1 i opisu koji se odnosi na procese, koji obuihvataju korake:

i:ciklokondenzaciju jedinjenja formule (II) i jedinjenja formule (III) za dobijanje jedinjenja formule (IV):

i/ili

ii: dobijanje uree, reakcijom jedinjenja formule (IV) sa jedinjenjem formule (V), u prisustvu

odgovarajućeg izvora karbonila.

U sledećoj realizaciji pronalaska, dat je proces za dobijanje jedinjenja formule (V), gde su supstituenti kao što je definisano u opisu koji se odnosi na procese, a obuhvata sledeće korake:

xi: dobijanje azida, reakcijom jedinjenja formule (XVII, sa odgovarajućom bazom, nakon čega sledi reakcija sa odgovarajućim azidom, pri čemu se formria jedinjenje formule (XVIII)

i/ili

xii: redukcija jedinjenja formule (XVIII) u jedinjenje formule (V)

U sledećeoj realizaciji pronalaska, opisani su dati su novi procesi kao što je ovde

opisano.

U narednoj realizaciji pronalaska, dato je intermedijerno jedinjenje formule (IV), (V), (XVII) ili (XVIII), gde su supstituenti kao što je ovde opisano.

U sledećoj realizaciji, dato je novo intermedijerno jedinjenje formule kao što je ovde opisano.

Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, ili njegova so i/ili solvat, za upotrebu u medicini.

Sledeći aspekt pronalaska je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, ili njegova so i/ili solvat, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja, ili stanja odabranih iz grupe koju čine:

1. astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno astma koja je član odabran iz grupe koju čine atopična astma, ne-atopična astma, alergijska astma, atopična bronhialna IgE-posredovana astma, bronhialna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, ne-atopična astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana (indukovana) fizičkim vežbanjem, astma izazvana alergenom, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, fungalnom, protozoalnom, ili viralnom infekcijom, ne-alergijska astma, insipijentna astma, vizing sindrom kod dece i bronhiolitis,

2. hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hronični bronhitis, opstrukcija malih disajnih puteva, i emfizem,

3. opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno opstruktivna ili inflamatorna boelst pluća koja je član odabran iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koji obuhvata hronični bronhitis, pulmonarni emfizem ili dispneju povezana ili ne povezana sa COPD, COPD koji je okarakterisan ireverzibilnom, progresivnom opstrukcijom disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva nakon terapije drugim tekom i bolest disajnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom,

4. bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno bronhitis koji je član odabran iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, krupozan bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis,

5. akutna povreda pluća,

6. bronhiektazija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, a posebno bronhiektazija koja je član odabran i grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, skularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija , kapilarna bronhiektazija , cistična bronhiektazija , suva bronhiektazija i follikularna bronhiektazija .

Sledeći aspekt predmetnog pronalaska je upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano, , ili njegove soli i/ili solvata, za proizvodnju leka za lečenje bolesti, poremećaja, ili stanja prethodno datih u paragrafima 1-6.

Naredni apsket predmetnog prnalaska je upotreba jedinjenja formule (I) kao što je ovde opisano, ili njegove soli i/ili solvata, za proizvodnju leka za lečenje p38-posredovanih bolesti, poremećaja ili stanja i TNF-posredovanih bolesti, poremećaja, ili stanja.

Sledeći aspket pronalaska je jedinjenje formule (I) kao što je ovde opisano, ili njegove soli i/ili solvata t, za upotrebu u lečenju p38-posredovanih bolesti, pšoremećaja ili stanja ili TNF- posredovanih bolesti, poremećaja, ili stanja.

Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje sisara, uključujući čoveka, efikasnom (delotovornom) količinom jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata.

Tačnije, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja p38-posredobvanih bolesti, poremećaja ili stanja ili TNF-posredovanih bolesti, poremećaja, ili stanja kod sisara, uključujući čoveka, a posebno prethodno naveden bolesti, poremećaje, ili stanja , koji obuhvata administriranje sisaru efikasnu količinu jedinjenja formule (I), ili njegove soli i/ili solvata.

Preferentno, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu ulečenju opstuktivne ili inflamatorne bolesti pluća bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, a posebno opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva koja je član odabran iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, pulmonarni emfizem ili dispneju povezanu ili nepovezanu sa COPD, COPD koja je okarakterisana ireversiblnom, progresivnom opstrukcijom disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva nakon terapije drugim lekom i bolest disajnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom, ili astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, a posebno astma koja je odabrana iz grupe koju čine atopična astma, non-atopična astma, alergijska astma, atopična bronhialna IgE-posredovana astma, bronhialna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, ne-atopična astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana (indukovana) fizičkim vežbanjem, astma izazvana alergenom, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, fungalnom, protozoalnom, ili viralnom infekcijom, ne-alergijska astma, insipijentna astma, vizing sindrom kod dece i bronhiolitis,

Poželjno, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za upotrebu u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća (COPD).

Preferentno, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, za proizvodnju leka za lečenje opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva bio kojeg tipa, etiologije, ili patogeneze, a posebno opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva odabrane iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju povezanu ili nepovezanu sa COPD, COPD koja je okarakterisana ireverziblnom, progresivnom opstrukcijom disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva nakon terapije drugim lekom i bolest disajnih puteva koja je povezana sa pulmonarnom hipertenzijom, ili astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, a posebno astma koja pipada grupi koju čine atopična astma, non-atopična astma, alergijska astma, atopična bronhialna IgE-posredovana astma, bronhialna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, ne-atopična astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana (indukovana) fizičkim vežbanjem, astma izazvana alergenom, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, fungalnom, protozoalnom, ili viralnom infekcijom, ne-alergijska astma, insipijentna astma, vizing sindrom kod dece i bronhiolitis,

Poželjno, predmetni pronalazak obezbeđuje upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, za proizvodnju leka za lečenje hronične opstruktivne boelsti pluća (COPD).

Kao što je ovde upotrebljen, izraz "TNF-posredovana bolest", ili "TNF-posredovan poremećaj" ili "TNF-posredovano stanje" odnosi se na bilo koju bolest, poremećaj, ili stanje (posebno bilo koje patološko stanje), respektivno, gde TNF ima ulogu, bilo kontrolom samog TNF-a, bilo da TNF izazove oslobađanje drugog monokina, kao što je, na primer, IL-1, IL-6, i/ili IL-8. Prema tome stanje bolesti gde, na primer IL-1 je glavna komponenta i čije je stvaranje ili dejstvo pogoršano ili je skeretovan kao odgovor na TNF, bi se smatrao kao poremećaj koji je posredovan TNF-om.

Kao što je ovde upotrebljen, izraz "p38-posredovana bolest", ili "p38-posredovan poremećaj" ili "p38-posredovano stanje" odnosi se na bilo koju bolest, poremećaj, ili stanje (posebno bilo koja patološka stanja), respektivno, gde p38 igra ulogu, bilo kontrolom

samog p38, ili da p38 izazove oslobađenje drugog monokina, kao što je, na primer, IL-1, IL-6, i/ili IL-8. Stanje bolesti gde je, na primer, IL-1 glavna komponenta i ija je proizvodnja ili dejstvo pogoršano ili je sekretovan kao odgovor na p38, bi se smatrao kao poremećaj posredovan sa p38.

Jedinjenja pronalaska se mogu upotrebiti za lečenje TNF-pos redova ne bolesti, poremećaja, ili stanja, ili p38-posredovane bolesti, poremećaja ili stanja, posebno alergijske i nealergijske bolesti disajnih puteva koja su prethodno opisana, kao i za lečenje p38- ili TNF-posredovanih stanja kao što je:

(a) inflamacija;

(b) artritis, kao što je reumatoidni artritis, spondiloartropatje, gihtični artritis, osteoartritis, sistemski lupus eritematozni artritis, juvenilni artritis, osteoartritis, i gihtični artritis;

(c) neuroinflamacija;

(d) bol (tj., upotreba jedinjenja kao analgetik), kao što je neuropatski bol;

(e) fever (i.e., upotreba jedinjenja kao antipiretik);

(f) pulmonarna sarkoza, i silikoza;

(g) kardiovaskularne bolesti, kao što je ateroskleroza, miokardiana infarkcija (kao što su indikacije post-miokardialne infarkcije), tromboza, kongestivna srčana insuficijencija, srčana reperfuziona povreda, i komplikacije povezane sa hipertenzijom i/ili srčani zastoj kao što je oštećenje vaskularnog organa;

(h) kardiomiopatija;

(i) šlog, kao što je ishemijski hemoragični šlog;

(j) ishemija, kao što je moždana ishemija i ishemija nastala kao rezultat srčanog/koronarnog bajpasa;

(k) reperfuziona povreda;

(l) renalna reperfuziona povreda;

(m) edem mozga;

(n) neurotrauma i trauma mozga, kao što je zatvorena pvreda glave;

(o) neurodegenerativni poremećaji;

(p) poremećaji centralnog nervnog sistema (ovim su obuhvaćeni, na primer, poremećaji sa inflamatornom ili apoptotičkom komponentom), kao što je Alzheimer’ova bolest, Parkinson’ova bolest, Huntington’ova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, povrede kičmenog stuba, i periferna neuropatija;

(q) bolesti jetre i nefritis;

(r) gastrointestinalna stanja, kao što je inflamatorna bolest creva, Crohn’ova bolest, gastritis, sindrom nadraženih creva, i ulcerativni kolitis;

(s) ulcerativne bolesti, kao što je čir na želucu;

(t) oftalmične boelsti, kao što je retinitis, retinopatije (kao što je dijabetična retinopatija), uveitis, okularna fotofobija, nonglaukomatozna strofija opitičkog nerva, i makularna degenereacija povezana sa starenjem (ARMD) (kao što je ARMD-atrofični oblik;

(u) oftalmološka stanja, kao što je obacivanje kornealnog grafta, okularna neovaskularizacija, retinalna neovaskularizacija (kao što je neovascularizacija posle povrede ili infekcije), i retrolentalna fibroplazija;

(v) glaukom, kao što je primarni glaukom otvorenog ugla (POAG), juvenilni napad primarnog glaukom otvorenog ugla, glaukom zatvorenog ugla, pseudoeksfoliativni glaukom, anteriorna ishemijska optička neuropatija (AION), okularna hipertenzija, Reiger’ov sindrom, glaukom normalog pritiska, neovaskularni glaukom, okularna inflamacija, i korticosteroidom-indukovan glaukom;

(w) akutna povreda očnog tkiva i okularne traume, kao što je post-traumatski glaukom, traumatska optička neuropatija, i okluzioja centralne retinalne arterije (CRAO);

(x) dijabetes;

(y) dijabetička nefropatija;

(z) stanja povezana sa kožom, kaošto je psorijaza, ekcem, opekotine, dermatitis, stvaranje keloida, stvaranje ožiljka, i angiogensiki poremećaji;

(aa) viralne i bakterijske infekcije, kao što je sepsa, septični šok, gram negativna sepsa, malarija, meningitis, oportunističke infekcije, kaheksija sporedna infekciji ili malignosti, kaheksija sporedna sindromu stečene imunodeficijencije (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-srodan kompleks), pneumonia, rinovirus infections, i herpes virus;

(bb) mijalgije usled infekcije;

(cc) influenza;

(dd) endotoksični šok;

(ee) sindrom toksičnog šoka;

(ff) autoimuna bolest, kao što je reakcija graft vs. domaćin i odbacivanje alografta;

(gg) bolesti resorpcije kostiju, kao što je osteoporoza;

(hh) multipla skleroza;

(ii) poremećaju ženskog reproduktivnog sistema, kiao što je endometrioza;

(jj) patološka, ali ne-maligna, stanja, kao što su hemaginomi (infantilni hemaginomi), angiofibroma nazofarinksa, i avaskularna nekroza kostiju;

(kk) benigni i malignantni tumori/neoplazije uključujući kancer, kao što je kolorektalni kancer, kancer mozga, kancer kostiju, neoplazija izvedena od epitelnih ćelija, (epitenli karcinom) kao što je karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinoma, gastrointestinalni kancer kao što je kancer usne, knacer usta, kancer ezofagusa, kancer tankog creva, i kancer stomaka, kancer debelog creva, kancer jetre, kancer bešike, kancer pankreasa, kacer jajnika, kancer cerviksa, kancer pluća, rak dojke, rak kože kao što je rak skvamoznih ćelija i rak bazalnih ćelija, rak prostate, karcinom renalnih ćelija, i drugi poznati kanceri koji utiču na epitelne ćelije u telu;

(II) leukemija;

(mm) limfom, limfom B ćelija;

(nn) sistemski eritrematozni iupus (SLE);

(oo) angiogeneza uključujući neoplaziju;

(pp) metastaza;

(qq) fibrozna bolest;

(rr) hemoragija;

(ss) koagulacija;

(tt) odgovori akutne faze slični onim koji su viđeni sa infekcijama i spesama i tokom šoka, (npr., (uu) septični šok, hemodinamički šok, itd.);

(w) anoreksija;

(ww) mikobakterijska infekcija;

(xx) lažno besnilo (Aujeszky-eva bolest),

(yy) rinotraheitis,

(zz) HIV,

(aaa) virus influenze,

(bbb) herpes virus, uključujući simpleks herpes virus tipa-1 (HSV-1), herpes simpleks virus tipa-2 (HSV-2),

(ccc) citomegalovirus (CMV),

(ddd) varičela-zoster virus (VZV),

(eee) Epstein-Barr virus,

(fff) humani herpesvirus-6 (HHV-6),

(ggg) human herpesvirus-7 (HHV-7), human herpesvirus-8 (HHV-8).

U sledećoj realizaciji pronalaska, dato je jedinjenje formule (I), ili njegova so i/ili solvat, za upšotrebu u tečenju bolesti, poremećaja, ili stanja, odabranog sa prethodno date liste (a) do (ggg).

Naredna realizacija pronalaska jeupotreba jedinjenja formule (I), ili njegove soli i/ili solvata, za proizvodnju leka za lečenje boelsti, poremećaja , ili stanja odabranog sa prethodno date iste (a) do (ggg).

Naredna realizacija pronalaska je postupak za lečenje bolest, poremećaja, ili stanja odabranog sa prethodno date liste (a) do (ggg), kod sisara, uključujući čoveka, a obuhvata adminsitriranje datom sisaru efikasnu koločinu jedinjenja formule (I), ili njegove soli i/ili solvata.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu upotrebiti za lečenje p38- ili TNF-posredovanih bolesti kao što je inflamacija idisajnih puteva indukvana pušenjem, kašalj pospešen inflamacijom, za kontrolu mijogeneze, za lečenje prekomerne produkcije mucina, i/ili za lečenje hiopersekrecije mukusa.

Kako TNF-ft ima sličnu strukturnu homologiju kao TNF-a (takođe poznat kao cahektin), i zato što svaki indukuje slične biološke reakcije i vezuje se za isti ćelijski receptor, sinteza TNF-a i TNF-H ima tendenciju da bude inhibirana jedinjenjem predmetnog pronalaska tako da su ovde naznačeni zajednički kao TNF" osim ako je drugačije naznačeno.

Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, kao što je prethodno dato, može se kao lek adminsitrirati prema pronalasku, životinjama, preferentno sisarima, a posebno ljudima.

Jjedinjenje se može administraiti per se, u smeši sa jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska, ili u obliku farmaceutskog preparata, koji, kao aktivnu komponentu sadrži efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja pronalaska, kao dodatak uobičajenim farmaceutski neškodljivim eksipijensima i/ili aditivima.

Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se administrirati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Mogu se dobiti, ja primer, kao čvrsti kolači, praškovi, ili filmovi prema postupcima kao što je taloženje, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili sušenjem uparavanjem. U ovu svrhu može se upotrebiti mikrotalasna ili radio frekvenca.

Mogu se administrirati sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova (ili bilo kojom njihovom kombinacijom). Generalno, administriraše se kao formulacije u kombianciji sa jendim ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa. Izraz ’esipijent’ je ovde upotrebljen da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje (jedinjenja) pronalaska. Odabir eksipijensa u velikoj meri zavisi od faktora kao što je način administracije, efekat eksipijensa na rastvorljivost i stabilnost, i prirodne doznog oblika.

Farmaceutska kompozicija pogodna distribuciju jedinjenja predmetnog pronalaska i postupci za njihovo dobijanje će biti očigledni za prosečnog stručnjaka. Ove kompozicije i postupci za njihovo dobijanje mogu se naći, na primer, u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).

Jedinjenja pronalska mogu se administrirati oralno. Oralna administracija može da uključi gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, ili se može primeniti bukalna ili sublingvalna administracija kojom jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.

Formulacije pogodne za oralnu administraciju su čvrste formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže čestice, tečnosti ili praškove, lozengete (uključujući one napunjenje tečnosšću), tablete za žvakanje, multi- i nano-particulati, gelovi, čvrsti rastvori, lipozomi, filmovi, ovule, sprejevi i tečne formulacije.

Tečne formulacije su suspenzije, rastvori, sirupi i eliksiri. Ove formulacije se mogu upotrebiti kao punjenja za meke ili tvrđe kapsule, i obično sadrže nosač, nja primer, voda, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilceluloza , ili odgovarajuće ulje, i jedan ili više emulgatora i/ili agenasa za suspendovanje. Tečne formulacije se takođe mogu pripremiti rekonstitcijom čvrste susptance, na primer, iz kontejnera.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu upotrebiti u brzo-rastvarajućim, brzo-disintegrišućim doznim oblicima kao štu oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, od Liang i Chen (2001).

Za dozni oblik tableta, u ztavisnosti od doze, lek može da čini od 1 tež. % do 80 tež. % doznog oblika, bollje od 5 tež. % do 60 tež. % doznog oblika. Pored leka, tablete obično sadrže dizintegrant (sredstvo za dezintegraciju). Primeri dezintegranata obuhvataju škrobni natrijum glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celuloze, natrijum kroskarmeloza, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celuloza, mikrocristalna celuloza, niži alkil-supstituisan hidroksipropil celuloza, škrob, preželatiniziran škrob natrijum alginat. Generalno, dezintegrant sadrži od 1 tež. % do 25 tež %, preferentno 5 tež. % do 20 tež. % doznog oblika.

Vezivna sredstva se generalno koriste da bi se dodali kohezivni kvlatiteti formulaciji tableta. Odgovarajuća vezivan sredstva su mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani škrob, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete takođe mogu da sadrže razblaživače, kao što je laktoza (monohidrat, monohidrat osušen raspršivanjem, anhidrovana i sli.), manitol, ksilitol, dekstroza, sukroza, sorbitol, microkristalna celuloza, škrob i dvobazni kalcijum fosfate dihidrat.

Tablete mogu po izboru sadrže površine aktivni agens, kao što je natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, i glidante kao što je silicijum dioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva mogu da čine od 0.2 tež. % do 5 tež. % tablete, a glidanti mogu da čine od 0.2 tež. % do 1 tež. % tablete.

Tablete takođe sadrže i sredstva za klizenje, kao što je magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikanti generalno čine od 0.25 tež. % do 10 tež. %, poželjno od 0.5 tež. % do 3 tež. % tablete.

Drugi mogući sastojci su anti-oksidanti,boje, aromati, konzervansi i sredstva za maskiranje ukusa.

Primer tablete sadrži do oko 80% leka, od oko 10 tež. % do oko 90 tež. % vezivnog sredstva, od oko 0 tež. % do oko 85 tež. % razblaživača, od oko 2 tež. % do oko 10 tež. % dezintegranta, i od oko 0.25 tež. % do oko 10 tež. % sredstva za klizenje.

Smeša za tabletiranje se može direknto komprimovati ili valjcima oblikovati u tablete. Smeša za tabletiranje ili porcije smeše mogu alternativno da budu granulisane mokrom-, suvom- granulacijom , ili granulacijom iz rastopa, zamravanjem rastopa ili ekstrudovane pre tabletiranja. Krajnja formulacija može da sadrži jedan ili više slojeva i može da bude obložena ili neobložena; a može da bude i kapsulirana.

Formulacija tableta je opisana u Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, od H. Lieberman i L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).

Oralni filmovi koje mogu konzumirati ljudi ili za upotrebu u veterini su savitljivi tanki filmovi koji su rastvorni u vodi ili bubre u vodi koji mogu da budu brzo rastvorni ili mukoadhezivni i obiučno sadrže jedinjenje pronalaska, polimer koji formira film, rastvaraš, ovlaživač, plastifikator, stabilizator ili emulgator, agens za modifikaciju vikskoziteta, i rastvaraš. Neke komponente formulacije mogu da imaju više od jedne funkcije.

Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu rastvorna u vodi ili nerastvorna. Jedinjenja rastvorna u vodi obišno sadrže od 1 tež. % do 80 tež. %, odnosno od 20 tež. % do 50 tež. %, rastvorene supstance. Manje rastvorna jedinjenja mogu da sadrže veši deo kompozicije, obišno do 88 tež. % rastvorene supstance. Alternativno, jedinjenja pronalska mogu da budu u obliku multipartikaltnih zrnaca.

Polimer koji formira film može da bude odabran od prirodnih polisaharida, proteina, ili sintentiških hidrokoloida i obišno je prisutan u opsegu od 0.01 do 99 tež. %, a bolje u opsegu od 30 do 80 tež. %.

Drugi moguši sastojci su anti-oksidansi, boje, aromati i posepešivaši ukusa, konzervansi, agensi za stimulaciju lušenja pljuvaške, sredstva za hlađenje, ko-rastvaraši (ukljušujuši ulja), omekšivaši, punioce, agense protiv penušanja, površinski aktivna sredstva (surfaktante) i agense za maskiranje ukusa.

Filmovi u skladu sa pronalaskom su obišno dobijeni sušenjem uapravanjem tankih vodenih filmova nanetih na Ijuštešu podlogu ili papir. Ovo se može izvesti u obišnoj sušnici ili tunelskoj sušnici, obišno kombinovanom sušilicom za obloge, ili sušenjem zamrzavanjem ili vakuumiranjem.

Čvrste formulacije za orainu administraciju se mogu formulisati tako da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem ukljušuju odloženo-, kontinualno-, pulsno-, kontrolisano-, ciljno i programirano oslobađanje.

Odgovarajuše modifikovane formulacije za potrebe predmetnog pronalaska su opisane u US Patent No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja kao što su visokoenergetske disperzije i osmotske i obložene šestice moguse naši u Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, od Verma et al (2001). Upotreba žvakaših guma za postizanje kontrolisanog oslobađanja opisana je u WO 00/35298.

Jedinjenja pronalaska mogu se administrirati dirketno u krvotok, u mišić ili u unutrašnji organ. Odgovarajući načini za parenteralnu administraciju uključuju intravensku, intraarterialnu, intraperitonealnu, intratekalnu, intraventrikularnu, intrauretralnu, intrasternalnu, intrakranialnu, intramuskularnu i subkutanu adminsitraciju. Odgovarajuća sredstva za parenteralnu administraciju su igle (uključujući mikroiglu) injektore, injektore bez igle i tehnike infuzije.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati topikalno na kožu ili mukozu, kao, dermalno ili transdermalno.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati intranazalno ili inhalacijom, tipično u obliku suvog praha (bilo sam, bilo kao smeša, na primer, u suvoj smeši sa laktozom, ili kao pomešane čestice komponente, na primer, pomešane sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora suvog praha ili kao aerosolni sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, speja, atomizera (preferentno atomizera sa elektrohidrodikom za proizvodnju fine magle), ili nebulizatora (rasprišivača), sa ili bez upotrebe odgovarajućeg propelanta, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prah može da sadrži bioadhezivni agens, na primer, hitosan ili ciklodekstrin.

Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer, ili raspršivač sadrži rastvor ili suspenziju jedinjenja pronalaska kao na primer etanol, vodeni rastvor etanola, ili pogodan alternativni agens za dispegrovanje, rastvaranje, ili produžavanje oslobađanja aktivne susptance, propelant(e) kao rastvaraš i po izboru surfaktant, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina, ili oligomlečna kiselina.

Pre upotrebu u formulaciji u obliku suvog praha ili suspenzije, proizvod lek je mikronizovan na veličinu pogodnu za distribuciju inhalacijom (obično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići odgovarajućim postupkom pretvaranja u prah, kao što je melvenje u spiralnom mlazu, mlevenje u fluidnom sloju, procesiranje superkritične tečnosti za formiranje nanočestica, homogenizacija pod visokim pritiskom, ili sušenje raspršivanjem.

Kapsule (napravljene od, na primer, želatina ili hidroksipropilmetilceluloze), blister i kartridži za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru se mogu formulisati tako da sadrže praškastu smešu jedinjenja pronalska, odgovarajuću praškastu osnovu kao što je laktoza ili škrob i modifikatori performance kao što je l-leucine, manitol, ili magnezijum stearat. Laktoza može da bude anhidrovana ili u obliku monohidrata, preferentno ovo drugo. Drugi pogodni eksipijensi su dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, sukroza i trehaloza.

Pogodna formulacija u obliku rastvora za upotrebu u atomizeru pomoću elektrohidrodinamike za proizvodnju fine magle može da sadrži od 1mg do 20mg jedinjenja pronalaska po aktiviranju,a zapremina aktiviranja koja može da varira od 1ml do 100ml. Tipična formulacija može da sadrži jedinjenje pronalaska,, propilene glikol, sterilna voda, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači koji mogu da budu upotrebljeni umesto propilen glikola su glicerol i polietilen glikol.

Odgovarajući aromati, kao što je mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što je saharin ili natrijum saharin, mogu se dodati u ove formulacije predmetnog pronalaska namenjene za administraciju inhaliranjem/intranazalnu administraciju.

Formulacije administraciju inhaliranjem/intranazalnu administraciju može se formulisati da bude sa trenutnim i/ili modifikovanim oslobađanjem upotrebom, na primer, PGLA. Formualcije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, kontinualno-, pulsno-, kontrolisano-, ciljno i programirano oslobađanje.

U slučaju suvig praškova za inhaliranje i aerosole, dozna jedinica je određena pomoću ventila koji distribuira (isporučuje) odmerenu kolilinu.Jedinice u skladu sa pronalaskom su tipuično podešene tako da se adminsitrira odmerena doza ili "puf' koji sadrži od 0.001 mg do 10mg jedinjenja pronalaska. Ukupna dnevna doza kretaće se obično u opsegu od 0.001 mg do 40mg koja se može adminsitrirati u jednoj dozi, ili , češće, kao odvojene doze raspoređene tokom danam.

U sledećoj realziaciji pronaiska, jedinjenja pronalaska su preferentno administrirane inhalacijom. Poželjno, jedinjenja pronalaska su administririana inhalacijom pomoću inhalatora (pumpice) z asuvi prah ili inhalatora sa odmerenom dozom, a bolje iunhalatorom za suvi prah.

Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorija (čepića), pesara, ili eneme.

Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati direktnou oko ili uvo, tipično u obliku kapi mikronizovane suspenzije ili rastvora u izotoničnom sterilnom rastvoru soli sa podešenim pH.

Jedinjenja pronalaska se mogu kombinovati sa odgovarajućim rastvornim makromolekularnim entitima (jedinicama), kao što je ciklodekstrin i njegovi odgovarajući derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, da bi se poboljšala njihova rastvorljivost, brzina rastvaranja, maskiranje ukusa, bioraspoloživost i/ili stabilost za upotrebu u bilo kojem od prethodno navedenih načina administracije.

Nađeno je da kompleksi lek-ciklodekstrin, na primer, mogu da budu generalno korisni za većinu doznih oblika, i na,ina administracije. Inkluzioni i neinkluzioni kompleksi se mogu upotrebiti. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može upotrebiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač, ili rastvarač. Najčešće upotrebljivan u ovu svrhu su alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji se primeri mogu naći u International Patent Applications Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.

U sledećoj realizaciji pronalaska, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), ili njegovu so i/ili solvat, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, nosač ili adjuvans.

U sledećem aspektu pronalaska dat je kompoet, koji sadrži:

a. Jedinjenje formule (I), ili njegovu so i/ili solvat

b. instrukcije za lečenje opstruktivne ili inflamatorne bolesti pluća,

i

c. pakovanje koje sadrži a i b.

Preferentno, opstruktivna ili inflamatorna bolest pluća je COPD.

U aletrnativnoj realizaciji, instrukcije u b, su za lečenje astme.

Budući da može da bude poželjno administrirati kombinaciju aktivnog jedinjenja, na primer, za potrebe lečenje naznačene bolesti ili stanja, predmetnim pronalaskom je obuhvaćeno da se dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje u skladu sa pronalaskom, mogu kombinovati u obliku kompleta koji je pogodan za koadministraciju kompozicije.

Tako, drugi aspekt pronalaska je komplet koji sadrži dva ili više odvojene farmaceutske kompozicije, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje pronalaska u skladu sa pronalaskom i sredstvo za odvojeno čuvanje naznačenih kompozicija, kao što je kontejner, podeljena bočica , ili podelejen paket od folije. Primer ovakvog kompleta je poznato blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i si.

Komplet prema pornalasku može posebno da bude pogodan za administriranje različitih doznih oblika, na primer parenteralno, za administriranje odvojenih kompozicija u različitim intervalima, ili za titraciju odvojenih kompozicija jedne drugom. Za usklađivanje sa regulativom, komplet obično sadrži uputstva za administraciju i može da bude u obliku tzv. memorijskog pomagala.

Za administraciju humanim pacijentima, ukupna doza jedinjenja pronalaska je obično u opsegu od 0.01 mg do 10mg u zavisnosti, naravno, od načina administracije. Na primer, inhalirana doza mže da iznosi od 0.01 mg do 5mg. Ukupna dnevna doza koja se može administrirati kao jedna ili kao više podeljenih doza i može prema uputstvima lekara da prevaziđe ovde date okvire.

Ove doze su bazirane na prosečnom humanom subjektu težine od oko 65kg do 70kg. Lekar će jednostavno moći da odredi doze za subjekte čija težina ne pripada ovom opsefu kao što su deca i starije osobe.

Prema sledećoj realizaciji predmetnog pronalaska, jedinjenja pronalaska se mogu upotrebiti u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa za koadministraciju pacijentu za dobijanje nekih posebno željenih terapeutskih efekata i krajnjih rezultata kao što je lečenje procesa patofiziološki -relevantnih bolesti uključujući, ali ne i ograničavajući se na (i) bronhokonstrikciju, (ii) inflamaciju, (iii) alergiju, (iv) razlaganje tkiva, (v) znake i simptome kao što su zadihanost, kašalj. Drugi i ostali dodatni terapeutski agensi takođe moguda budu jedinjenje pronalaska, ili jedan ili više TNF inhibitora i/ili p38 inhibitora poznatih u tehnici. Tipičnije, drugi i ostali terapeutski agensi biće odabrani iz različite klase terapeutskih agenasa.

Kao što je ovde upotrebljeno, izrazi"ko-administracija", "ko-administrirani” i "u kombinaciji sa", odnose se na jedinjenja pronalaska i jedan ili više drugih terapeutskih agenasa, imaju zanečenje i upućuju na sledeće:

• simultanu administraciju date kombinacije jedinjenja pronalaska i terapeutskih agenasa pacijentu kojem je tečenje potrebno, kada su date komponente components formulisane zajedno u jedan dozni oblik koji oslobaja date komponente u suištini istovremeno u datog pacijenta,

• suštinski simultanu administraciju date kombinacije jedinjenja pronalaska i terapeutskog agensa (terapeutskih agenasa) pacijentu kojem je lečenje potrebno, gde su naznačene komponente odvojeno formulisane u u odvojene dozne oblike koje je naznačeni pacijent uzeo u suštini istovremeno dati patient, pri čemuj su date komponente oslobođene u suštini u isto vreme u telu pacijenta,

• sekvencijalna administracija ove kombinacije jedinjenja pronalaska i terapeutskog agensa (terapeutskih agenasa) pacijentu kojem je lečenje potrebno, kada su ove komponente formulisane odvojeno jedna od druge u posebne dozne oblike koje pacijent uzima jedan za drugim sa značajnim vremenskim intervalom između svake administracije, pri čemu su naznačene komponente oslobođene u suštiti u različita vremena u telu pacijenta, i

• sekvencijalna administracija ove kombinacije jedinjenja pronalaska i terapeutskog agensa (terapeutskih agenasa) pacijentu, kada su date komponente formuisane zajedno u jedan dozni oblik koji oslobađa date komponente na kontrolisan način pri čemu su one administrirane istovremeno, konsekutivno i/ili preklapajuće u isto vreme i/ili različita vremena pacijentu, gde svai deo može da bude administriran na isti ili na različite načine.

Odgovarajući primeri drugih terapeutskih agenasa koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem (jedinjenjima) pronalaska, ili njegovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima ili kompozicijama, uključuju, ali ni na koji način nisu ograničeni na:

(a) 5-Lipoksigenaza (5-LO) inhibitore ili antagoniste 5-lipoksigenaza activirajućeg proteina (FLAP),

(b) Leukotrien antagoniste (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4,

(c) Histamin receptor antagoniste uključujući H1 i H3 antagonisti,

(d) a1- i a2-adrenoceptor agonist vasokonstriktor simpatomimetičke agense za upotrebu kao dekongestant,

(e) antagoniste muskariniskih M3 receptora ili anticholinergički agensi,

(f) PDE inhibitori, npr. PDE3, PDE4 i PDE5 inhibitori,

(g) Teofillin,

(h) Natrijum kromoglikat,

(i) COX inhibitore , ne-selektivne i selektivne COX-1 ili COX-2 inhibitore (NSAIDs),

(j) Oralne i inhalirane glukokortikosteroide, kao što je DAGR (disocirani agonisti kortikoidnog receptora)

(k) Monoklonalna antitela aktivna protiv endogenih inflamatornih entitia,

(l) p2 agoniste, uključujući dugotrajne |32 agoniste,

(m) inhibitore adhezionih molekula uključujući VLA-4 antagoniste,

(n) Kinin-B1- i B2-receptor antagoniste,

(o) Imunosupressivne agense,

(p) Inhibitore matriks metaloproteaza (MMPs),

(q) Tahikinin NK1, NK2 i NK3 receptor antagoniste,

(r) inhibitore Elastaza,

(s) Adenozin A2a receptor agoniste,

(t) Inhibitore urokinaze,

(u) Jedinjenja koja deluju na receptore dopamina, npr. D2 agoniste,

(v) Modulatore NFkB putanje, npr. IKK inhibitore,

(w) modulatore citokin signalizirajući putanja kao što su syk kinaze, ili inhibitori JAK kinaze,

(x) Agense koji se mogu klasifikovati kao mukolitici ili anti-tusici, i

(y) Antibiotike.

Prema predmetnom pronalasku, kombinacija jedinjenja pronalaska sa:

-H3 antagonistima,

-Muskarinskim M3 receptor antagonistima,

-PDE4 inhibitorima,

-glukokortikosteroida,

-Adenozin A2a receptor agonistima,

-p2 agonistima

-Modulatorima citokin signalizirajućih putanja kao što je syk kinaze, ili,

-Leukotrien antagonistima (LTRAs) uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4, i LTE4, su preferente.

Prema pronalasku, kombinacija jedinjenja pronalaska sa:

-glukokortikosteroidima, posebno inhaliranim glukokortikosteroidima sa smanjenim sistemskim sporednim efektima, uključujući prednizon, prednizolon, flunizolid, triamkinolon acetonid, beklometazon dipropionat, budesonid, fluticazon propionat, ciklezonid, i mometazon furoat i mometazon furoat monohidrat,

-antagonistima muskarinih M3 receptora ili antiholinergičkim agensima uključujući posebno ipratropium soli, tačnije ipratropium bromid, tiotropium soli, odnosno tiotropium bromid, oksitropium soli, odnosno oksitropium bromid, perenzepin, i telenzepin,

-ili p2 agonistima, posebno dugodelujućim 0.2 agonistima, uključujući salmeterol, formoterol, QAB-149 i CHF-4226. su takođe preferentne.

Poželjno, jedinjenja pronalaska pokazuju spore offset vezujuće kinetike za p38.

U sledećoj poželjnoj realizaciji, kada su jedinjenja administriran inhalacijom, onda su pomeranem iz pluća brzo metabolioziirana.

Još bolje, jedinjenja pronalska su metabolizirana u jedinjenja koja su manje aktivna od administriranog jedinjenja.

U sledećoj relaizaiciji pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje, upotreba, postupak ili kompozicija, u suštini kao što je ovde opisano.

Proba: na TNFa skrin

Anti-inflamatorne osobine jedinjenja pronalaska su demonstrirane njihovom sposobnošću da inhibiraju oslobađanje TNFa iz humanih mononuklearnih ćelija periferne krvi. Venska krv j e sakupljena od zdravih volontera i mononuklearne ćelije su prečišćene centrifugiranjem kroz Histopaque (Ficoll) adsorbens. Proizvodnja TNFa iz ovih ćelija je stimulisana dodatkom lipopolisaharida. Posle 18 sati inkubacije u prisustvu LPS, Ćelijski supernatant je uklonjen i koncentracija TNFa u supernatantu je određena pomoću ELISA. Dodatak jedinjenja pronalaska smanjuje količinu proizvedenog TNFa. Određen je IC50 koji je jednak koncentraciji jedinjenja koje daje 50% inhibicije proizvodnje TNFa kao što je porešeno sa LPS stimulisanim kontrolnim ležištima.

Primeri su testirani u prethodno opisanoj probi i najeno je da imaju IC50 (TNFa skrin) manji od 1000nM, i za većinu testiranih jedinjenja, nađeno je da imaju IC50 (TNFa skrinn) manji od 100nM.

Nađeno je da testirani primeri imaju IC50 (p38 proba) manje od 1000nM, i za većinu testiranih jedinjenja , nađeno je da imaju IC50 (p38 proba) manje od 100nM.

U predmetnom pronalasku, izraz "aktivan", "potentan, jak" ili "jačina" označava da jedinjenja formule (I) pokazuju TNF aktivnost koja je manja od 1000nM kao što je mereno ovde opisanom TNF probom.

Proba na p38 kinazu:

Kloniranje humane p38a:

Kodirajući region humane p38a cD NK dobijen je umnožavanjem pomoću PCR RNK izolovane iz humane monocitne THP.1 ćeiijske linije. Prvi lanac cDNK sintetisan je na ukupnoj RNK na sledeći način: 2 pg RNK je hibridizovano sa 100 ng nasumičnih heksamemih prajmera (primers) u 10 pl reakcione smeše grejanjem do 70° C. 10 minuta, a zatim držanjem na ledu 2 minut. cDNK je zatim sintetisana dodavanjem 1 pl RNAzina (Promega, Madison Wis.), 2 pl 50 mM dNTP-ova, 4 pl 5X pufera, 2 pl 100 mM DTT i 1 pl (200 U) Superscript IIT AMV reversne transkriptaze. Nasumični prajmeri, dNTP-ovi i Superscript IIT reagensi nabavljeni su od Life-Technologies, Gaithersburg, Mass.

Reakcija je inkubirana na 42°C. tokom 1 sata. Umnožavanje p38 cDNK vršeno je alikvotiranjem po 5 pl reakcione smeše reversne transkriptaze u 100 pl reakcione smeše PCR koja sadrži sledeće: 80 pl dH20, 2 pl 50 mM dNTP-ova, po 1 pl levih i desnih (■eng\.forward i reverse) graničnika (50 pmol/pl), 10 pl of 10X pufera i 1 pl ExpandT polimeraze (Boehringer Mannheim). PCR graničnici, kupljeni od Genosys, su ugradili mesta za Bam Hl u 5' i 3' kraj umnoženog fragmenta.. Sekvence levih i desnih graničnika bile su 5'-ATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3', odnosno 5'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC- 3'. PCR umnožavanje izvođeno je u DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) ponavljanjem 30 ciklusa od 1 minuta na 94° C., 1 minuta na 60° C. i 2 minuta na 68° C. Posle umnožavanja, višak graničnika i neugrađenih dNTP-ova odstranjeni su od umnoženog fragmenta pomoću VVizardT PCR prep (Promega) i obrađeni sa Bam Hl (New England Biolabs). Fragmenti obrađeni Bam HISTON, povezani su pomoću T-4 DNA ligaze (New England Biolabs) sa pGEX 2T plazmidnom DNK (PharmaciaBiotech) takođe obrađenom BamHI, kao što je opisano u T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. (1989). Reakcionom smešom ligacije transformirane su hemijski kompetentne ćelije E. coli DH10B, nabavljene od Life-Technologies, prema instrukcijama proizvođača. Izdobijenih bakterijskih kolonija izolovana je plazmidna DNK pomoću Promega VVizardT miniprep kompleta. Plazmidi koji sadrže odgovarajući Bam Hl fragment sekvencirani su u DNA Thermal Cycler (Perkin Elmer) with PrismT (Applied Biosystems Ine.). Identifikovani su cDNK klonovi koji kodiraju oba izo-oblika p38a čoveka (Lee et al. Nature 372, 739). jedan od klonova koji je sadržavao cDNK za p38a-2 (CSB-2), ubačen u mesto za kloniranje PGEX 2T, 31 kodirajućeg regiona GST označen je kao pMON 35802. Sekvenca dobijena za ovaj klon u potpunosti odgovara cDNK klona koji su objavili Lee i dr.. Ovaj ekspresioni plazmid omogućuje proizvodnju fuzionisanog proteina GST-p38a.

Ekspresija humane p38a

Plazmid pMON 35802 eksprimira fuzionisani protein GST/p38a u E. coli, soj DH10B (Life Technologies, Gibco-BRL). Prekonoćne kulture gajene su preko noći u Luria Broth (LB) koji sadrži 100 mg/ml ampicilina. Sledećeg dana, inokulirano je 500 ml svežeg LB sa 10 ml kulture gajene prejko noći, i gjeno dalje u sudu od 2 litra na 37° C. uz konstantno mućkanje dok literatura nije sotigla absorbancu od 0.8 na 600 nm. Ekpresija fuzionog proteina je indukovana dodatkom izopropil b-D-tiogalaktozidaze (IPTG) do krajnje koncentracije od 0.05 mM. Kulture su mućkane tri sata na sobnoj temperaturi, ćelije su prikupljene centrifugiranjem. Ćelijske pelete su čuvane zamrznute do prečiošćavanja proteina.

Rečišćavanie P38 Kinaze-alfa

Sve hemikalije su nabavljene od Sigma Chemical Co. osim ako je drugačije naznačeno. Dvadeset grama ćelijskih peleta E. coli je sakupljeno iz pet fermentacija u sudovima od 1 L resuspendovanih u PBS -u (140 mM NaCI, 2.7 mM KCI, 10 mM Na.sub.2 HPO.sub.4, 1.8 mM KH.sub.2 PO.sub.4, pH 7.3) do 200 ml. Ćelijska suspenzija je podešena na 5 mM DTT dodatkom 2 M DTT i zatim jednako podeljena u pet konusnih Falcon epruveta od 50 ml. Ćelije su noikovane (Ultrasonics model W375) sondom od 1 cm 3 puta,1 minut (pulsirajuće) na ledu. Liziran ćelijski materijal je uklonjen centrifugacijom (12,000 x g, 15 minuta) i bistri supernatant je nanet na glutation-sefaroza smolu (Pharmacia).

Glutation-Sefaroza Afinitna hromatografiia

Dvanaest ml 50% glutation sefaroza-PBS suspenzije je dodato u 200 ml bistrog supernatanta i inkubiran 30 minuta na sobnoj temperaturi. Smola je sakupljena centrifugacijom (600.puta.g, 5 min) i isprana 2.puta sa150 ml PBS/1% Triton X-100, pa zatim 4.puta sa 40 ml PBS. Za cepanje p38 kinaze od GST-p38 fuzionog proteina, glutation-sefaroza smola je resuspendovana u 6 ml PBS -a koji sadrži 250 jedinica thrombin proteaze (Pharmacia, specifična aktivnost >7500 jedinica/mg) i pažljivo mešana 4 sata na sobnoj temperaturi. Glutation-sefaroza smola je uklonjena centrifugiranjem (600.puta.g, 5 min) i isprana 2.puta sa po 6 ml PBS-a. Frakcije ispiranja sa PBS-om i digestrian supernatant koji sadrži p38 kinaza protein su sakupljene i podešene na 0.3 mM PMSF.

Mono Q Aniion izmenjivaćka hromatografiia

Trombinom otcepljena p38 kinaza je dalje prečišćena FPLC-anijon izmenjivačkom hromatografijom. Thrombin- otcepeljen uzorak je razblažen 2-puta sa Puferom A (25 mM

HEPES, pH 7.5, 25 mM beta-glikerofosfat, 2 mM DTT, 5% glicerol) i injektiran na Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) anijon izmenjivačku kolonu ekvilibrisanu sa Puferom A. Kolona je eluirana sa 160 ml 0.1 M-0.6 M NaCI/Pufer A gradijentom (protok: 2 ml/minuti). p38 kinaza pik eluiran sa 200 mM NaCI je sakupljen i koncentrovan na 3-4 mlpomoću Filtron 10 koncentratora (Filtron Corp.).

Sefakril S100 Gel Filtraciona hromatografiia

Koncentrovani uzorak Mono Q~p38 kinaze je prečišćen gel filtracionom hromatografijom (Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacril S100 kolona ekvilibrisana puferom B (50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCI, 2 mM DTT, 5% glicerol)). Protein je eluirana sa kolone pomoću Pufera B pri protoku od 0.5 ml/minuti i protein je detektovan merenjem absorbance na 280 nm. Frakcije koje sadrže p38 kinazu (detektovanu SDS-poliacrilamid gel elektroforezom) su sakupljene i zamrznute na -80° C. Tipičan prinos prečišćenog proteina E. coli iz fermentacionih sudova od 5 L iznosi 35 mg p38 kinaze.

Kinetičke probe Kinetike asocijacije :

SKF-86002 (od Calbiochem; KD -200nM) daje povećanje fluorescencije posle vezivanja za p38a (praćeno ekscitacijom na 340nm i emisijom na 420nm). SKF-86002 (1-2jaM) je preinkubirana sa p38a (20-60nM) tokom 5-10min na sobnoj temperaturi u puferu koji se sastoji od 20mM Bis-Tris, 2mM EDTA, 500mM NaCI, 0.01% NaN3, 0.15% NOG i 5% DMSO. Uzorak jedinjenja (20-100nM) je zatim dodat i praćena je promena fluorescencije. Kako SKF disosuje sa mesta vezivanja na p38a, tako je SKF zamenjen sa uzorkom jedinjenja i zapaženo je smanjenje fluorescencije na vremenskoj skali proporcionalno brzini asocijacije jedinjenja. Pomoću poznatih kinetika vezivanja SKF-86002, merena je brzina asocijacije jedinjenja.

kinetika Disociiaciie :

Uzorak jedinjenja (50 ili 100nM) je preinkubiran sa p38a (37nM protein ili 21 nM kao što je određeno titracijom aktivnog mesta) preko noći na sobnoj temperaturi u puferi koji sae sastoji od 20mM Bis-Tris, 2mM EDTA, 0.01% NaN3, 0.15% NOG, 500mM NaCI i 5% DMSO. Sledećeg dana, dodat je SKF 86002 do krajnje koncentracije od 50uM. Zapaženo je povećanje fluorescencije posle vezivanja SKF 86002 za p38a koje je praćeno eksictacijom na 340nm i emisijom na 420nm, i merena je brzina disocijacije.

Rezultati i:

Sledeći rezultati su dobijeni pomoću ovde opisnaog TNF skrina .

Primeri i dobiiania

Podaci nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijane na Varian Unity lnova-400, Varian Unity lnova-300 ili Bruker AC300 spektrometrima i izraženi su u miiionitim delovima (parts per million) u odnosu na tetrametilsilan. Maseni spektralni (MS) podaci su dobijeni na Finnigan Mat. TSQ 7000 ili Fisons Instruments Trio 1000. Navedeni izračunati i zapaženi joni odnose se na izotopske kompozicije najmanje mase. Za hromatografiju na koloni od silika gela korišćen je Kieselgel 60, 230-400 meša, od E. Merck, Darmstadt, osim ako je drugačije naznačeno. Kieselgel 60 F254 ploče E. Merck -a su upotrebljene za TLC, i jedinjenja su vizuelizovana pomoću UV svetla, 5% vodenog rastvora kalijum permanganata ili Dragendorffovog reagensa (poprskan vodenim rastvorom natrijum nitrita). Sadržaj vode je određen na Mitsubishi CA100 (Coulometric Karl Fisher Titrator). Ostala merenja su izvršena pomoću standardne opreme. PdCI2(dppf).CH2CI2 je 1,1-bis(difenilfosfino)ferocen paladijum (II) hlorid 1:1 dihlormetan kompleks. DBU je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en.

Pobijanje 1

metil ester 2.2-Dimetil-3-metilsulfanil-propionske kiseline

N,N-Diizopropiletilamin (15.5g, 0.12mol) je dodat u rastvor metil 2,2-dimetil-3-hidroksipropionata (13.2g, O.lmol) u dihlormetanu (150mL) i rastvor je ohlađen na 0°C. Zatim je u kapima dodat metan sulfonil hlorid (12.6g, 0.11mol) i smešaje mešana na 0°C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena 0.5M hlorovodoničnom kiselinom (100mL) i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom (2x50mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Metantiol natrijum so (7.7g, 0.11moi) je dodata u rastvor ostatka u dioksanu (100L) i smešaje zagrevana pod refluksom 24 sata. Smeša je zatim razblažena etil acetatom (250mL), isprana vodom i rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem smešom dihlormetampentan 50:50 do 100:0, dobijeno je traženo jedinjenje kao bledo žuto ulje u prinosu od 24%, 3.85g.

Pobijanje 2

4.4-Pimetil-5-metilsulfanil-3-okso-pentanenitril

Suspenzija natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 1.20g, 30mmol) u tetrahidrofuranu (20mL) je dovedena do refluksovanja. Rastvor proizvoda iz dobijanja 1 (3.84g, 23.7mmol) u acetonitrilu (1.56mL, 30mmol) je dodat i smeša je zagrevana uz refluksovanje 3 sata. Ohlađena reakciona smeša je zatim razblažena vodom, dodata 2M hlorovodonična kiselina (30mL) i ekstrahovana dihlormetanom (3x50mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni iznad magnezijum sulfata, koncentrovani u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetanom dajući traženo jedinjenje kao bledo žuto ulje u prinosu od 67%, 2.70g.

Pobijanje 3

4-Metil-4-metilsulfanil-3-okso-pentanenitril

Traženo jedinjenje je dobijeno od etil 2-metil-2-(metiltio)propionata i acetonitrila, prema postupku sličnom onom za dobijanje 2, kao bezbojno ulje u prinosu od 81%.

Pobijanje 4

(3-Metilsulfanil-fenil)-hidrazin

Magnezijumovi opiljci (0.79g, 33mmol) i jedan kristal joda su dodati u rastvor 3-bromotioanilzola (6.11g, 30mmol) u tetrahidrofuranu (50mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je ohlađena na -78°C i dodat je di-tertbutildiazokarboksilat (6.91 g, 30mmol). Smeša je mešana na -78°C tokom 30 minuta i zatim je dodata 1 M limunska kiselina (40mL). Reakciona smeša je istavljena sa se ugreje do sobne temperature i zatim ekstrahovana etil acetatom (250mL). Organski rastvor je ispran rastvorom soli i vodom, osuši iznad magnezijum sulfata i koncentruje u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u izopropil alkoholu (200mL) i rastvor je zasićen gasnim hlorovodonikom. Smeša je zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu . Ostatku je dodata voda, povećana mu je baznost dodatko zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovan smešom dihlormetammetanol, 90:10, (4x50mL). Kombinovani organski rastvori su osušeni iznad magnezijum sulfata, koncentrovani u vakuumu i ostatak je prečišen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetammetanol, 100:0 do 70:30, dajući traženo jedinjenje kao tečnost tamno narandžaste boje, u prinosu od 36% .

Pobijanje 5

di-terc-Butil 1-(4-metoksi-3-metilfenil)hidrazin-1,2-dikarboksilat

"Butillitijum (2.5M u heksanu, 23.9mL, 59.75mmol) je dodat u rastvor 4-bromo-2-metilanizola (10g, 49.74mmol) u tetrahidrofuranu (150ml_) ohlađen na -78°C, smeša je mešana na ovoj temperaturir 1 sat. U kapima je zatim dodat rastov di-terc-butildiazokarboksilata (13.74g, 59.68mmol) u tetrahidrofuranu (50ml_) i smeša je mešana na -78°C jedan sat i zatim 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena vodom (25ml_), koncentrovana u vakuumu do male zapremine i dodati su dietil etar (300ml_) i rastvor soli (300mL). Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan dietil etrom (2x100mL), kombinovnai organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Pprečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa heptan:etil acetatom, 75:25, dobijeno je traženo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta supstanca u prinosu od 62% , 10.93g.

Pobijanje 6

14-Metoksi-3-metilfenil)hidrazin hidrohlorid

4M Hlorovodonična kiselina u 1,4-dioksanu (37.5mL, 150mmol) je u kapima dodata u rastvor proizvoda iz dobijanja 5 (10.75g, 30.50mmol) u 1,4-dioksanu (12.5ml_) i smeša je mešana 48 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je mešan u dietil etru na 0°C , 30 minuta. Talog je profiltriran, ispran dietil etrom, čvrsti ostatak je sušen u vakuumu na 40°C tokom 6 sati dajući tako traženo jedinjenje u prinosu od 94% , 5.43g.

Pobijanje 7

3-terc-Butil-1-r4-(metiltio)fenil1-1H-pirazol-5-amin

Koncentrovana hlorovodonična kiselina (1ml_)je u kapima dodata u smešu 4-metiltiofenil hidrazina (2g, 10.5mmol) i 4,4-dimetil-3-oksopentane nitrila (1.44g, 11.5mmol) u etanolu (30ml_) i smeša je zagrevana uz reflukosovanje 18 sati. Ohlađena smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušena iznad magnezijum sulfat i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom dihlormetammetanol, 100:0 do 97:3 dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje koje kristališe stajanjem (2.59g, 95% prinos).

Pobijanja 8 do 19

Sledeća jedinjenja, opšte formule prikazanbe u daljem tekstu su dobijena prema postupku sličnom onom za dobijanje 7, polazeći od odgovarajućih hidrazina i nitrila kao polaznih materijala. Reakcije su praćene tlc analizom i zagrevane su pod refluksom 3-24 sata.

Dobijanja 14-19 : Prečišćavanje je izvedeno hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetametil acetat, 80:20

Pobijanje 20

5-terc-Butil-2-fenil-2H-pirazol-3-ilamin

N,N-Diizopropiletilamin (1.7mL, 7.99mmol) je dodat u smešu fenil hidrazin hidrohlorida (1.5g, 10.39mmol) i 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila (1.0g, 7.99mmol) u etanolu (15mL) i smeša je zagrevana pod refluksom 18 sati. Ohlađena smeša je zatim koncentrovana do male zapremine i raspoređena između etil acetata i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata. Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa heptametil acetat, 75:25, dajući traženo jedinjenje kao bledo narandžasto ulje koje kristaiiše stajanjem (1.21 g, 70% prinos).

Pobijanja 21 do 24

Sledeća jedinjenja, opšte formule date u dalejm tekstu dobijena su prema postupcima koji su slični onim opisanim za dobijanje 20, polaeći od odgovarajućih hidrazin i nitrila kao polaznih amterijala. Reakcije su praćene tlc analizom i zagrevane pod refluksom 3-24 sata.

Pobijanje 25

(5-Bromo-piridin-2-il)-hidrazin

2-Hlor-5-bromopiridin (64g, 333mmol) je suspendovan u hidrazin monohidratu (250mL) i smeša je zagrevana 72 sata na 70°C. reakciona smeša je zatim razblažena

Pobijanje 26

4-Hlor-3-hidroksimetil-fenol

Litijum aluminijum hidrid (1 M u dietil etru, 25mL, 25mmol) je dodat u ledu ohlađen rastvor 2-hlor-5-hidroksi-benzojeve kiseline (4g, 23.2mmol) u tetrahidrofuranu (200mL) i smeša je zagrevana uz refluksovanje 6 sati. Smeša je zatim razblažena smešom vode/ tetrahidrofurana, dodata je 1 M hlorovodonična kiselina, i ekstrahovana etil acetatom. Organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje u kvantitativnom prinosu, 4.3g.

Pobijanje 27

2-Hlor-5-hidroksi-benzaldehid

Mangan dioksid (11 g, 125mmol) je dodat u suspenziju proizvoda iz dobijanja 26 (4g, 25.2mmol) u acetonu (25mL) i smeša je zagrejana da refluksuje 3 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i koncennhtrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u smeši dihlormetan:metanol, 95:5, propušten kroz sloj silicijuma i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao čvrsti ostatak u prinosu od 81%, 3.17g

Pobijanje 28

2-Hlor-4-hidroksi-benzaldehid

Piizobutilaluminijum hidrid (1 M in hexane, 240mL, 240mmol) je dodat u rastvor 2-hlor-4-hidroksibenzonitrila 15g, 97.7mmol) u tetrahidrofuranu (200ml_), ohlađen na -78°C, i smeša je mešana na temperaturi 1 sati na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je zatim ohlađena 0°C i u kapima doda 1 M hlorovodonična kiselina (80mL). Reakciona smeša je razblažena vodom (200mL) i profiltrirana, detaljno isprana etil acetatom (x2). Slojevi od filtrata su odvojeni i organski rastvor je osušen magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Trituracijom ostatka dihlormetanom dobijeno je traženo jedinjenje u obliku čvrste supstance u prinosu od 84%, 12.92g.

Pobijanje 29

N’-(5-bromo-piridin-2-in-hidrazid izobutirna kiselina

N,N-Piizopropiletilamin (137g, 1.06mol)je dodata u suspenziju iz dobijanja 25 (40g, 213mmol) u dihlormetanu (100ml_) i rastvor je ohlađen na 0°C. Izobutiril hlorid (22.7g, 213mmol) je zatim u kapima dodat i smeša je mešana 2 sata na 0°C. Reakciona

Pobijanje 30

2- (Benziloksi)benzaldehid (5-bromopiridin-2-il)hidrazon

Smeša 2-benziloksibenzaldehida i proizvoda iz dobijanja 25 (10g, 53.2mmol) u etanolu (350mL) je zagrevana 15 minuta na 80°C. Dobijeni talog je profiltriran, ispran detaljno etanolom, i osušen u vakuumu 18 sati dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu u prinosu od 94%.

Pobijanje 31

6-Bromo-3-izopropil-M.2.4'ltriazolof4.3-a1piridin

Suspenzija proizvoda iz dobijanja 29 (16g, 62mmol) u fosfor oksihloridu (320ml_) je zagrevana 18 sati na 75°C. reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u vodi, povećana mu je baznost dodatkom 2M rastvora natrijum hidroksida i ekstrahovan etil acetatom. Organski rastvori su osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Trituracijom ostatka u etil acetat/metanolu, 98:2, dobijeno je traženo jedinjenje u prinosu od 75%, 11.23g.

Pobijanje 32

3- (6-Bromo-[1,2,41triazolof4.3-a1piridin-3-in-4-hlor-fenol

Smeša proizvoda iz dobijanja 27 (3.1 g, 19.7mmol) i 25 (3.7g, 19.7mmol) u etanolu (75ml_) zagrevana je pod refluksom 1 sat. Smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena etanolom (75mL) i dodat je jodbenzen diacetat (6.30g, 19.7mmmol). reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu, triturisana smešom etil acetata i metanola i profiltrirana. Ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa smešom dihlormetan:metanol, 90:10, dajući traženo jedinjenje u prinosu od 15%, 0.95g

Pobijanje 33

4- (6-Bromo-n.2.41triazolor4,3-a1piridin-3-i0-3-hlor-fenol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 28 i 25, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 32, kao čvrsta supstanca u prinosu od 78% .

Pobijanje 34

3-f2-(Benziloksi)fenin-6-bromon.2,41triazolo[4.3-alpiridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanje 30, prema postupku sličnom onom za dobijanje 33. Traženo jedinjenje je dalje prečićenom hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetate:dihlormetan, 50:50, pa zatim trituracijom sa dietil etar/ etilacetat dajući traženo jedinjenje kao čvrstu suptancu u prinosu od 88%.

Pobijanje 35

f2-(3-lzopropil-n.2.41triazolo[4,3-a1piridin-6-ilsulfanilHenill-metanol

2-Mercaptobenzil alkohol (12.8g, 91 mmol) je dodat u smešu proizvoda iz dobijanja 31 (19.8g, 70mmol), cezijum karbonata (31.9g, 98mmol) i adukta 1,1’-bis(difenilfosfino)ferocendihlorpaladijum(l!) dihlormetana (5.7g, 7.0mmol) u N,N-dimetilformamidu (175ml_) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C, 21 sat. Smeša je zatim ohlađena, razblažena vodom i ektrahovana etil acetatom. Organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetate:metanolom, 98:2, i trietilaminom (jedna kap na 100mL organskog rastvora), dajući traženo jedinjenje kao braon čvrstu suptancu u prinosu od 33% , 7g.

Pobijanje 36

4-Hlor-3-(6-ff2-hidroksimetil)fenil1tio)H.2.41triazolof4,3-alpiridin-3-il)fenol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanje 32 i 2-merkaptobenzil alkohola, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 35, kao čvrsta suptanca bledo braon boje u prinosu od 62%.

Pobijanje 37

3-Hlor-4-(6-((2-(hidroksimetil)fenintio)) f1 2..triazolof4.3-a1piridin-3-il)fenol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 33 i 2-merkaptobenzil alkohola, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 35, kao pena bledo braon boje u prinosu od 41% .

Pobijanje 38

f2-(f3-f2-(Benziloksi)fenil1[1.2.4ltriazolof4.3-a1piridin-6-il)tio)feninmetanol Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 34 i 2-merkaptobenzil alkohola, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 35, kao braon čvrsta usptanca u prinosu od 57.

Pobijanje 39

6-(2-Azidometil-fenilsulfanil)-3-izopropil-[1,2.41triazolof4,3-a1piridin

1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (6.4g, 42.1mmol) je dodat u (edeno hladnu suspenziju proizvoda iz dobijanja 35 (10.5g, 35.1 mmol) i difenilfosforil azida (11.6g, 42.1 mmol) u toluenu (60mL) i smeša je mešana na 0°C tokom 3 sata na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakcionoj smeši je zatim dodat razblažen rastvor natrijum hidrogen karbonata i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Organski rastvor je ispran rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetat: metanolom, 98:2, i trietilaminom (jedna kap na 100ml_ organskog rastvora), dobijeno je traženo jedinjenje kao braon ulje u prinosu od 79% , 9g.

Pobijanje 40

3- (6-{f2-(Azidometil)fenintio)f1.2.41triazolof4.3-alpiridin-3-il)-4-hlorfenil difenil fosfat

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 36, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 39, u prinosu od 84%.

Pobijanje 41

4- (6-{r2-(Azidometi0fenintio)f1.2.41triazolor4.3-ajpiridin-3-i0-3-hlorfenol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 37, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 39, kao pena bledo braon bolje u prinosu od 58%.

Pobijanje 42

6-fr2-(azidometil)fenintio)-3-f2-(benziloksi)feninf1.2,41triazolo[4.3-alpiridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 38, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 39, kao tečnost u prinosu od 45%.

Pobijanje 43

{2-r(3-lzopropilH,2.41triazolof4.3-atpiridin-6-i0tio1benzil)amin hidrohlorid

Trifenilfosfin (10.6g, 40.3mmol) i voda (0.73mL, 40.3mmol) su dodati u rastvor proizvoda iz dobijanja 39 (10.8g, 33.6 mmol) u tetrahidrofuranu (114mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 40 sati, zatim zagrejan do 40°C tokom 5 sati. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski rastvor je ispran rastvorom soli, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dihlormetanu i ohlađen u ledenom kupatilu. U kapima je dodata 1 M hlorovodonična kiselina u dietil etru (35mL) i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Pobijeni talog je profiltriran i osušen iznad fosfor pentoksida dajući traženo jedinjenje kao sivu čvrstu suptancu u prinosu od 65%, 7.24g.

Pobijanje 44

3- (6-(f2-(Aminometil)fenil'ltioiri.2.41triazolof4.3-a1piridin-3-il)-4-hlorfenol hidrohlorid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 40, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 43. Sirov proizvod je ponovo rastvoren u metanolu i zasićen sa rastvorom 1 M hlorovodonične kiseline u dietil etru dajući traženi proiozvod u kavantitativnom prinosu.

Pobijanje 45

4- (6-{f2-(Aminometinfenil1tio)f1.2,41triazolof4,3-a1piridin-3-il)-3-hlorfenol hidrohlorid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 41, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 43. Sirov proizvod je ponovo rastvoren u metanolu i zasićen sa 1 M rastvorom hlorovodonične kiseline in dietil etru sajući željeni proizvod u prinosu od 60% .

Pobijanje 46

r2-((3-f2-(benziloksitfeninf1.2,4ltriazolof4.3-a1piridin-6-ilHio)benzinamin hidrohlorid Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 42, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 43. Sirov proizvod je ponovo rastvoren u metanolu i zasićen sa 1 M rastvorom hlorovodonične kiseline u dietil etru dajući željeni proizvod kao belu čvrstu suptancu u prinosu od 78%.

Pobijanje 47

4.4-Pimetil-3-oksoheksan-nitril

Suspenzija natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 3.18g, 79.4mmol) u tetrahidrofuranu (60mL) je zagrevan na 60°C , 1 sat. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, dodati su acetonitril (4.2mL, 79.4mmol) i etil estar 2,2-dimetil-buterne kiseline [(7.95g, 61 mmol), J. Am. Chem. Soc., 1942, 64, 2964] u tetrahidrofuranu (100mL) i smeša je mešana 4 sata na 25°C. Smeša je zatim razblažena sa 1 M hlorovodoničnom kiselinom (100mL) i vodeni sloj je odvoje i ekstrahovan etil acetatom. Organski rastvor je zatim osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je triturisan heptanom dajući traženo jedinjenje kao bledo braon čvrstu suptancu u prinosu od 27% , 2.3g.

Pobijanje 48

1-(Benziloksi)-3-bromo-5-metilbenzen

Smeša 3-bromo-5-metilfenola [(40.7g, 218mmol) J. Amer. Chem. Soc., 2003, 125, 7792)], benzil bromida (28.6ml_, 239mmol) i kalijum karbonata (90.2g, 653mmol) u acetonu (1L) je zagrevana pod refluksom 2 sata. Ohlađenoj reakcionoj smeši je povećana kiselost dodatkom 2M hlorovodonične kiseline i vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski rastvor je ispran rastvorom soli (x3), osušen izand magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao crveno ulje u kvantitativnom prinosu.

Pobijanje 49

Benzil 5-(benziloksi)-2-hlorbenzoat

Traženo jedinjenje je dobijeno od 2-hlor-5-hidroksibenzojeve kiseline (US2002/0037905 p15), prema postupku opisanom za dobijanje 48, kao ulje u kvantitivnom prinosu.

Pobijanje 50

4-fBenziloks0-2-hlorbenzonitril

Kalijum karbonat (66.3g, 480mmol) je dodat u smešu 2-hlor-4-hidroksibenzonitrila (25g, 160mmol) i benzil bromida (19.3ml_, 161mmol) u acetonitrilu (300ml_) i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim profiltririan i filtrat je koncentraovan u vakuumu. Trituracijom ostatka sa heptanom dobijeno je traženo jedinjenje kao beličasta čvrsta suptanca u prinosu od 99%, 38.65g.

Pobijanje 51

4-(BenziloksQ-2-hlorbenzaldehid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 50, prema postupku opisanom za dobijanje 28, u prinosu od 97%.

Pobijanje 52

4-Bromo-1 -etil-2-metoksibenzen

Metil jodid (3ml_, 47.3mmol) je dodat u rastvor 4-bromo-2-hidroksiacetofenona (9.25g, 43mmol) i kalijum karbonata (6.54g, 47.3mmol) u acetonu (20mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Reakicona smeša je koncentrovana u vakuumu do male zapremine i razblažena vodom. Vodena smeša je eksptrahovana dihlormetanom (3x50mL) i kombinovani organski rastvor je ispran vodom, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u 1,2-etandiolu (10mL), dodati su hidrazin (19.47mL, 400mmol) i kalijum hidroksid (7.86g, 140mmol) i reakciona smeša je zagrevana 60 sati na 150°C . Reakcionoj smeši je zatim dodata 1 M hlorovodonična kiselina i ekstrahovana etil acetatom (3x20mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen

Kugel Rohr frakcionom destilacijom (150°C/0.05mbar) dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje (128mg).

Pobijanje 53

N-(3-Hlor-4-metoksilfeni0-N’-(2.2-dimetilpropanoin--2.2-dimetilpropanohidrazid Traženo jedinjenje je dobijeno od 4-bromo-2-hlor-1-metoksi-benzena (J. Org. Chem.

1982, 47, 5270) i di-terc-butildiazokarboksilata, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 5, kao beli prah u prinosu od 43% .

Pobijanje 54

di-terc-Butil 1 -f3-(benziloksi)-5-metilfenil1hidrazin-1,2-dikarboksilat

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 48 i di-terc-butildiazokarboksilata,

prema postupku opisanom za dobijanje 5, kao žuta tečnost u prinosu od 84%.

Pobijanje 55

di-terc-butil 1-(3-etil-4-metoksifenil)hidrazin-1.2-dikarboksilat

Traženo jedinjenje je dobijeno od 4-bromo-2-etil-1-metoksi-benzena i di-terc-butildiazokarboksilata, prema postupku opisanom za dobijanje 53, kao čvrsta supstanca u prinosu od 53%.

Pobijanje 56

di-terc-Butil 1 -(4-etil-3-metoksifeninhidrazin-1.2-dikarboksilat

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 52 i di-terc-butildiazokarboksilat, prema postupku opisanom za dobijanje 53, kao bledo žuto ulje u prinosu od 40%.

Pobijanje 57

(3-Hlor-4-metoksifenil)hidrazin hidrohlorid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 53, prema postupku opisanom za dobijanje 6, kao beličast prah u prinosu od 93%.

Pobijanje 58

f3-(Benziloksi)-5-metilfeninhidrazin hidrohlorid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 54, prema postupku opisanom za dobijanje 6, kao čvrsta suptanca u prinosu od 59%.

Pobijanje 59

(3-Etil-4-metoksifenil)hidrazin hidrohlorid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 55, prema postupku opisanom za dobijanje 6, kao čvrsta supstanca u qvantitativnom prinosu.

Pobijanje 60

(4-Etil-3-metoksifeni0hidrazin hidrohlorid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 56, prema postupku opisanom za dobijanje 6, kao beličasta čvrsta supstanca u prinosu od 85%.

Pobijanja 61 do 86, 88 i 89

Sledeća jedinjenja, opšte formule date u daljem tekstu dobijena su prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 7, koristeći komercijalno dostupan hidrazin i komercijalno dostupan nitril kao polazne materijale. Kada polazni materijali nisu komercijalno dostupni, sinteze su date u tekstu. Reakcije su praćene tlc analizom i zagrevane su pod reluksom 3-24 sata.

Pobijanje 83: je dobijen od proizvoda iz dobijanja 3 i (3-etilfenil)-hidrazin hidrohlorida (EP 177242, p31).

Pobijanje 84: sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa pentametil acetatom, 100:0 do 60:40.

Pobijanje 86: sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa heksametil acetatom,91:9 do 83:17.

Pobijanje 87

('4-Hlor-3-metoksifenil)hidrazin

Koncentrovana hlorovodonična kiselina (12mL) i rastvor natrijum nitrita (1.7g, 24.4mmol) u vodi (8mL) dodati su u rastvor 4-hlor-3-metoksianilina (3.86g, 24.4mmol) u vodi (8mL), na -10°C. Smeša je mešana 30 minuta i zatim je dodat u rastvor kalaj hlorida (14.89g, 66mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (24mL) i vodi (24mL), ohlađena na 0°C. reakciona smeša je mešana 18 sati, čime je omogućeno da temperatura poraste do 25°C. Nastali talog je profiltriran i čvrsti ostatak je re-kristalisan iz heptan/etil acetata (33:66) dajući tarženo jedinjenje kao belu čvrstu sutpancu u prinosu od 72%, 3g

Pobijanje 90

3-terc-Butil-1 -piridin-3-il-1 H-pirazol-5-amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila i 3-piridinohidrazida (US2002/0143176, p22), prema istom postupku koji jeopisan za dobijanje 7, kao narandžasto ulje u prinosu od 50%.

Pobijanje 91

3-terc-Butil-1 -piridin-2-il-1 H-pirazol-5-amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od 4,4-dimetil-3-oksopentane nitrila i 2-hidrazinopiridina, prema postupku opisanom za dobijanje 7, kao čvrsta supstanca u prinosu od 99% .

Pobijanje 92

1-f4-(benziloks0fenin-3-ri-metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-amin

Koncentrovana hlorovodonična kiselina (2mL) je u kapima dodata u suspenziju [4-(benziloksi)feniljhidrazin hidrohlorida (3.19g, 12.74mmol) i proizvoda iz dobijanja 3 (2g, 12.74mmol) u etanolu (50ml_) i smeša je zagrevana pod refluksom 2 sata. Zatim je dodata voda (5ml_) i reakciona smeša je zagrevana pod refluksom još 16 sati. Ohlađena smeša je zatim razblažena etil acetatom, isprana zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Pstatak je prečišđćan hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:etil acetatom, 100:0 do 85:15, dajući traženo jedinjenje kao narandžasto ulje koje kristališe stajanjem, (2.79g, prinos 62%).

Preoarations 93 do 97

Sledeća jedinjenja, opšte formule date u daljem tekstu dobijena su prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 20, koristeći komercijalno dostupan hidrazin i komercijalno dostupan nitril kao polazne materijale. Kada polazni materijali nisu komercijalno dostupni, sinteze su date u tekstu. Reakcije su praćene tlc analizom i zagrevane su pod reluksom 3-24 hours.

Pobijanje 93: Sirovo jedinjenje je triturisano heptane:dietil etrom 66:33.

Pobijanje 98

f4-(5-Amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1-i0feninmetanol

Litijum aluminijum hidrid (1M u tetrahidrofuranu, 1.83mL, 1.83mmol) dodat je u ledeno hladan rastvor metil estra 4-[5-amino-3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-1-il]-benzojeve kiseline [(0.25g, 0.92mmol), W02004060306, p134] u tetrahidrofuranu (5mL), i sme[a je me[ana na 0°C , 1 sat. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom (0.35ml_) i dodat je 1M rastvor natrijum hidroksida (0.35mL) pa zatim još vode (1mL). Smeša je zatim ekstrahovana dietil etrom, (10mL) i organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao crveno ulje, u prinosu od 98%, 220.1 mg.

Pobijanje 99

3-terc-Butil-1-r4-({rterc-butil(dimetiDsiliHoksi}metiQfenin-1H-pirazol-5-amin

Smeša proizvoda iz dobijanja 98 (0.5g, 2.04mmol), terc-butildimetilsilil hlorida (0.34g, 2.25mmol) i imidazola (0.18g, 2.55mmol) u N,N-dimetilformamidu (2ml_) je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena metanolom (1ml_) i mešana 15 minuta na sobnoj temperaturi. Smeša je dalje razblažena rastvorom natrijum hidrogen karbonata (20ml_) i ekstrahovana etil acetatom (3x15mL). Kombinovnai organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa heptametil acetatom, 85:15, 75:25, dajući traženo jedinjenje kao bezbojnu čvrstu supstancu u prinosu od 30%,

220.5mg.

Pobijanje 100

3-terc-Butil-1-(3-(fterc-butil(dimetiDsilinoksi}-4-rnetilfenill-1H-pirazol-5-arnin

Traženo jedinjenje je dobijeno od 5-[5-amino-3-(1,1-dimetiletil)-1H-pirazol-1-il]-2-metil-fenol hidrohlorida (WO 03/005999, p81-p82) i terc-butildimetilsilil hlorida, prema postupku opisanom za dobijanje 99, kao čvrsta suptanca u prinosu od 86%.

Pobijanje 101

3- (5-Amino-3-terc-butil-1H-pirazol-1-il)fenol

Bor tribromid (1M u dihlormetanu, 12ml_, 12mmol) u kapima je dodat u ledeno hladan rastvor proizvoda iz dobijanja 63 (1.28g, 4mmol) u dihlormetanu (50mL) i smeša je mešana 30 minuta, omogućavajući tako da temperatura poraste do 25°C. Reakciona smeša je zatim razblažena metanolom (20mL) i vodom, povećana joj je baznost dodatkom 0.88 amonijaka i ekstrahovana dihlormetanom (3x50mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:etil acetat, 100:0 do 80:20, dajući traženo jedinjenje kao bledo žutu penu, u prinosu od 89%, 825mg.

Pobijanje 102

4- (5-Amino-3-H-metil-1-(metiltiofetill-1H-piazol-1-il)fenol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 76, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 101, kao belu čvrstu suptancu u prinosu od 40%.

Pobijanje 103

N-f 1 -f4-(Benziloksi)fenil1-3-terc-butil-1 H-pirazol-5-il)benzamid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz 244 i fenil hlorformati, prema postupku opisanom za dobijanje 116, kao braon ulje, u kvantitativnom prinosu.

Pobijanje 104

1-(4-ffterc-Bulil(dimetiljsilinoksi)fenin-3-F1-meti 1-1-fmetiltio)etin-1H-pirazol-5-amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 102 i terc-butildimetilsilil hlorida, prema postupku opisanom za dobijanje 99, kao žuto ulje u prinosu od 48%.

Pobijanje 105

1-(3-{rterc-Butil(dimetinsilinoksi)fenil)-3-f1-metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 110 i terc-butildimetilsilil hlorida, prema postupku opisanom zadobijanje 99, kao crveno ulje u prinosu od 49%.

Pobijanje 106

3-terc-Butil-1-(3-frterc-butil(dimetiPsilinoksi}fenil)-1H-pirazol-5-amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 101 i terc-butildimetilsilil hlorida prema postupku opisanom za dobijanje 99, kao bezbojno ulje, u prinosu od 34%.

Pobijanje 107

3-(5-Amino-3-H.1-dimetil-2-(metiltio)etill-1H-pirazol-1-il)fenol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 72, prema postupku opisanom zadobijanje 101, kao žuta čvrsta suptanca u prinosu od 18%.

Pobijanje 108

3-f5-Amino-3-( 1,1 -dimetilpropil)-1 H-pirazol-1 -Nlfenol

Rastvo bortribromida (1.7mL, 17.9mmol) u dihlormetanu (20mL) u kapima je dodat u ledeno hladan rastvor proizvoda iz dobijanja 70 (1.20g, 3.6mmol) u dihlormetanu (15mL) i smeša je mešana 90 minuta, omogućavajući tako da tempertura poraste do 25°C. Zatim je u kapima dodat dimetilamin (40% u vodi, 5mL) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj je odvojen, ekstrahovan etil acetatom i organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa heptan:etil acetatom, 100:0 do 50:50, dobijeno je traženo jedinjenje kao žuta pena u prinosu od 49% , 390mg.

Pobijanje 109

2- (6-([2-(Aminometi0fenil1tio)f1.2.41triazolor4.3-alpiridin-3-il)fenol

Proizvod iz dobijanja 46 (3.43g, 7.22mmol) je suspendovan u bromovodoničnoj kiselini (5.7M u glasijalnoj sirćetnoj kiselini, 7mL, 40mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je razblažena dietil etrom (150mL), mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta i zatim profiltriran. Ostatak je podeljen između dihlormetana i zasićenog rastvora natrijum hidrogen karbonata i dobijeni talog je profiltriran i ponovo rastvoren u dihlormetan:metanolu, (90:10, 400mL). Vodeni sloj filtrata je odvojen i ekstrahovan tri puta dihlormetan:metanolom, (90:10). Ekstrakti su kombinovani sa rastvorom ostatka koji je rastvoren, osušeni iznad magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu. Trituracijom ostatka sa dietil etrom dobijeno je traženo jedinjenje kao čvrsti ostatak u prinosu od 96% , 2.40g.

Pobijanje 110

3- (5-Amino-3-f1-metil-1-(metiltio)etil1-1 H-pirazol-1 -iDfenol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 87, prema postupku opisanom za dobijanje 109, kao bela pena u prinosu od 44% .

Pobijanje 111

3-terc-Butil-1-{3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi1fenil}-1H-pirazol-5-amin

Smeša proizvoda iz dobijanja 101 (750mg, 3.25mmol), 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana (1.02g, 4.88mmol) i kalijum karbonata (690mg, 5mmol) u N,N-dimetilformamidu (10mL) je mešana na 60°C, 4 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom i isprana vodom (x2) i rastvorom soli. Organski rastvor je zatim osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetametil acetatom, 100:0 do 85:15, dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje u prinosu od 71% .

Pobijanje 112

3-f1-Metil-1-(metiltio)etin-1-(3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi1fenil>-1H-pirazol-5-

amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 110 i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro2H-pirana, prema postupku opisanom za dobijanje 111, kao narandžasto ulje u prinosu od 94% .

Pobijanje 113

3-f1.1-Pimetil-2-(metiltio1etilH3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloks0etoksi1fenil)-1H-pirazol-5-

amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 107 i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana, prema postupku opisanom za dobijanje 111, kao žuto ulje u prinosu od 71% .

Pobijanje 114

3-f1.1-Pimetilpropil)-1-f3-r2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi1fenil)-1H-pirazol-5-amin Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 108 i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana, prema postupku opisanom za dobijanje 111, kao žuto ulje u prinosu od 71%.

Pobijanje 115

3-f1-Metil-1-(metiltio)etin-1-f4-|2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksitetoksi1fenil>-1H-pirazol-5-

amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 102 i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana, prema postupku opisanom za dobijanje 111, kao žuto ulje u prinosu od 82%.

Pobijanje 116

Fenil (3-terc-butil-1-f3-r2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksflpheil)-1H-pirazol-5-iOkarbamat

Fenilhlorformat (1.94g, 12.4mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor proizvoda iz dobijanja 111 (4.05g, 11.3mmol) i piridina (1.09mL, 13.5mmol) u tetrahidrofuranu (50mL) smeša je mešana 5 minuta na 0°C i na sobnoj temperaturi, 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana vodom, 5% limunskom kiselinom i zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao žuto ulje u prinosu od 86%, 5.22g.

Pobijanje 117

Fenil (3-f1-metil-1-(metiltiotetin-1-(3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloks0etoksi1fenil)-1H-pirazol-5-iOkarbamat

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 112 i fenilhlorformata, prema postupku opisanom za dobijanje 116, kao narandžasto ulje u kvantitativnom prinosu.

Pobijanje 118

Fenil f1-f3-(benziloksijfenin-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)karbamat

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 63 i fenilhlorformata, prema postupku opisanom za dobijanje 116, kao braon čvrstu suptancu u prinosu od 94%.

Pobijanje 119

Fenil r3-terc-butil-1-(3-ffterc-butil(dimetinsilinoksi)fenin-1H-pirazol-5-il1karbamat

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 106 i fenilhlorformata, prema postupku opisanom za dobijanje 116, kao bistro ulje u kvantitativnom prinosu.

Pobijanje 120

Fenil f1-(3-ffterc-butil(dimetil)silil1oksi>fenin-3-l1-metil-1-(metiltio)etil1-1H-pirazol-5-iDkarbamat

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 105 i fenilhlorformata, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 116, kao crveno ulje u kvantitativnom prinosu.

Pobijanje 121

N-r2-({3-2-(benziloksi)fenilH.2,41triazolof4,3-alpiridin-6-il)tio)benzil1-N’-r3-terc-butil-1-(4-

fluorofenil)-1H-pirazol-5-inurea

Proizvod iz dobijanja 61 (117mg, 0.50mmol) dodat je u rastvo N,N’-karbonildiimidazola (405mg, 2.50mmoi) u dihlormetanu (20mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Rekaicona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom (3x20mL). Kombinovani orgsanski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Proizvod iz dobijanja 46 (142mg, 0.30mmol) je dodat u rastvor ostatka i N-etildiizopropilamina (129mg, 1mmol) u dihlormetanu (10mL) i smeša je mešana 45 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom, isprana 0.5M hlorovodoničnom kiselinom i rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetateimetanolom, 100:0 do 90:10, dajući traženo jedinjenje kao staklastu supstancu u prinosu od 90% , 189mg.

Pobijanje 122

N-f2-({3-2-(benziloksi)fenilf1,2.4'|triazolof4.3-a1Piridin-6-il)tio)benzin-N’-(3-terc-butil-1-f3-f2-

(tetrahidro2H-piran-2-iloksi)etoksi1fenil)-1H-pirazol-5-il)urea

Proizvod iz dobijanja 111 (180mg, 0.50mmol)je dodat u rastvor N,N’-karbonildiimidazola (405mg, 2.50mmol) u dihlormetanu (20mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 18 sati. Reakciona smeša je zatimrazblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom (3x20mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Proizvod iz dobijanja 46 (167mg, 0.35mmol) je dodat u rastvor ostatka i N-etildiizopropilamina (0.17mL, 1mmol) u dihlormetanu (10mL) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom, isprana sa 0.1 N limunskom kiselinom i rastvorom soli, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetate.metanolom, 95:5, dajući traženo jedinjenje u prinosu od 95% , 273mg.

Pobijanja 123 do 166

Sledeća jedinjenja, opšte formule date u daljem tekstu dobijena su prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 121, polazeći od odgovarajućeg amina, N,N’-karbonildiimidazola i odgovarajućeg aminopirazola kao polaznih materijala,koji su dostupni ovde opisanim sintezama ili su komercijalno dostupni. Reakcije su praćene tlc analizom i mešane na sobnoj temperaturi 20-72 sata.

Pobijanja 124, 132 i 133: sirova jedinjenja su prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetan: 7M metanolnim amonijakom, 100:0 do 97.5:2.5. Nakon ovoga pristupilo se daljem prečišćavanju reverzno faznom hromatografijom na koloni C18 silika gel, eluiranjem sa vodom/7M metanolnim amonijakom (98:2):acetonitril/7M metanolnim amonijakom (98:2), 75:25 do 25:75.

Pobijanje 134: sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetan: 7M metanolni amonijak/dihlormetanom (10:90), 100:0 do 50:50. Nakon ovoga sledi dalje prečišćavanje trituracijom sa dihlormetan:metanol:dietil etrom.

Pobijanje 160: pripremljen od proizvoda iz dobijanja 17 i 206

Pobijanje 163: pripremljen od proizvoda iz dobijanja 104 i 214

Pobijanja 165 i 166: su pripremljena od odgovarajućih aminopirazola i proizvoda iz

dobijanja 208. Sirova jedinjenja su prečišćena hromatografijom na koloni silika gela,

eluiranjem sa heksametil acetatom, 90:10, pa zatim pentametil acetatom, 80:20 do 20:80,

i nakon toga etil acetatmetanolom, 100:0 do 50:50.

Pobijanje 167

N-f2-(f3-2-(benziloksi)fenilf1.2,41triazolof4.3-a1piridin-6-il)tio)benzin-N’-(3-terc-butil-1-

piridin--3-il-1H-pirazol5-i0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 46 i 90, prema postupku opisanom za dobijanje 121, u prinosu od 15%.

Pobijanje 168

SN-lž-fO-Ž-benziloksijfenilfl.Ž^ltriazoloK.S-alpiridin-e-iDtiojbenzill-N’-O-terc-butil-l-

piridin-2-il-1H-pirazol5-il)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 46 i 91, prema postupku opisanom za dobijanje 121, u prinosu od 63%.

Pobijanje 169

N-f2-((3-2-benziloks0fenilf1.2,41triazolof4.3-a1piridin-6-il)tio)benzin-N’-(3-f1.1-dimetil-2-

(metiltio)etill-1(3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi1fenil)-1H-pirazol-5-i0urea

Piridin (64mL, 0.8mmol) i fenilhlorformat (110mg, 0.70mmol) su redom dodati u ledeno haldan rastvor proizvoda iz dobijanja 113 (250mg, 0.62mmoi) u tetrahidrofuranu (10mL) i smeša je mešana na 0°C tokom 10 minuta i na sobnoj temperaturi, 40 minuta. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom, isprana vodom, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u dimetilsulfoksidu (5mL), dodati su proizvod iz dobijanja 46 (332mg, 0.70mmol) i N,N-etildiizopropilamin (0.17mL, 1mmol) i smeša je mešana na 50°C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je ohlađena na sobnoj temperaturi, razblažena vodom i isprana sa 0.1 M limunskom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata. Organski rastvor je osušen iznad dried over magnezijum sulfat i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao žutu penu u kvantitativnom prinosu, 614mg.

Pobijanje 170

N-f2-({3-2-benziloks0fenilH,2.4ltriazolof4.3-a1piridin-6-il)tio)benzifl-N’-(3-(1.1-dimetilpropiQ-

1-f2-(tetrahidro2H-piran-2-iloks0etoksi]fenil)-1H-pirazol-5-i0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 114 i 46, prema postupku opisanom za dobijanje 169. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetan:etil acetatom, 100:0 do 30:70, dajući traženi proizvod kao belu penu u prinosu od 59% .

Pobijanje 171

N-(1-f3-(BenziloksQfenil1-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il}-N’-(2~ff3-(2-

metilfeninf1.2,41triazolo[4.3-alpiridin-6-in ItiolbenziOurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 63 i 206, prema postupku opisanom za dobijanje 169. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijomna koloni od 12g ISCO silicijum dioksid kartridža, eluiranjem sa etil acetatom, dajući željeni proizvod u prinosu od 43% .

Pobijanje 172

N-(2Tf3-(2-Hidroksifenil)f1,2.41triazolof4.3-ajpiridin-6-il1tio)benzil)-N’-f3-[1-metil-1-

(metiltio)etini-(4-metilfenin-1H-pirazol-5-inurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 85 i 109, prema postupku opisanom za dobijanje 169. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni

silika gela, eluiranjem sa dihlormetairmetanolom, 95:5, dajući željeni proizvod u prinosu od 33%.

Pobijanje 173

N-(2-f(3-lzopropiiri,2.4ltriazolo[4.3-a1piridin-6-il)tio1benzil}-N’-(3-f1-metil-1-(metiltio)etil1-1-

(3-r2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi1fenilHH-pirazol-5-il)urea

Smeša proizvoda iz primera 26 (89mg, 0.15mmol), 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana (36mg, 0.17mmol) i kalijum karbonata (28mg, 0.2mmol) u N,N-dimetilformamidu (2mL) mešana je na sobnoj temperaturi 18 sati i zagrevana 12 sati na 60°C. Reakciona smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, razblažena etil acetatom i isprana vodom i rastvorom soli. Organski rastvor je zatim osušen izna magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetammetanol: 0.88 amonijakom, 100:0:0 do 94:6:1, dajući traženo staklasto jedinjenje u prinosu od 67%.

Pobijanje 174

N-f1-f3-(Benziloksi)fenin-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-N’-{2-f(3-f2-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-

iloksi)etoksi]fenil)f1.2,4ltriazolof4.3-a1piridin-6-il)tiolbenzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 123 i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana, prema postupku opisanom za dobijanje 111, kao bela pena u prinosu od 75%.

Pobijanje 175

N-f3-terc-Butil-1-f4-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksijetoksi1fenil)-1H-pirazol-5-il)-N’-(2-ff3-(2-hlorfeninn .2,41 triazolor4,3-a1piridin-6-intio}benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 257 i 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana, prema postupku opisanom za dobijanje 111, kao bledo žuta pena foam u prinosu od 45%.

Pobijanje 176

f5-(Benziloksi)-2-hlorfeninmetanol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 49, prema postupku opisanom za dobijanje 26. Sirovo jedinjenje je triturisano dietil etrom dajući željeni proizvod kao bela čvrstu supstancu u prinosu od 91%.

Pobijanje 177

5-(Benziloksi)-2-hlorbenzaldehid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanje 176, prema postupku sličnom

onom opisanom za dobijanje 27. Sirovo jedinjenje je rekristalisano iz izopropil etra dajući

željeni proizvod kao čvrstu suptancu u prinosu od 67%.

Pobijanja 178 do 183

Sledeća jedinjenja, opšte formule dateu daljem tekstu dobijena su prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 30, polazeći do proizvoda iz dobijanja 25 odgovarajućeg komercijalno dostupnog aldehida. Za dobijanje 182, polazni materijal 4-benziloksi-2-hlor benzaldehid je dobijen kao stoje opisano u J. Chem. Soc. Perkin Trans 1990, (2), 253.

Pobijanje 184

6-Bromo-3-(2-etilfenil)n.2.4'ltriazolof4,3-alpiridin

(Piacetoksijod)benzen (6.95g, 22mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz dobijanja 178 (5.46g, 18mmol) u dihlormetanu (200mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetate:dihlormetanom, 50:50, dajući traženo jedinjenje kao čvrstu suptancu u kvantitativnom prinosu.

Pobijanje 185

6-Bromo-3-(2-hlorfenil)f1.2,41triazolof4,3-a1piridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 181, prema postupku opisanom za dobijanje 184. Sirovo jedinjenje je dalje prečišćeno trituracijom sa etil acetatom dajući dajući željeni proizvod u prinosu od 73%.

Pobijanje 186

6-Bromo-3-r2-(metiltio)feninf1.2.41triazolof4.3.-a1piridin

(Diacetoksiiodo)benzen (500mg, 1.55mmol) je dodat u ledu ohlađen rastvor proizvoda iz dobijanja 180 (500mg, 1.55mmol) i smeša je mešana 6 sati, pru čemu je temperatura porasla do 25°C. Dodato je još (diacetoksiiodo)benzena (500mg, 1.55mmol) mešanje nastavljeno 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa, elutiranjem sa etil acetatom dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu suptancu u prinosu od 68%.

Pobijanje 187

6-Bromo-3-(2-metilfenil)f1.2.4ltriazolo[4.3-alpiridin

Amonijum cerijum nitrat (35g, 63.76mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz dobijanja 179 (9.25g, 31.88mmol) u etanolu (190mL) i dihlormetanu (60mi_) i smeša je mešana 72 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je raspoređen između etil acetata (200ml_) i vode (100mL). Organski rastvor je odvojen, ispran vodom (4x100mL), osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Pprečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa pentane:etil acetatom, 75:25, pa zatim dihlormetanietanolom, 50:50, dobijeno je traženo jedinjenje u prinosu od 21%, 1.94g.

Pobijanje 188

6-Bromo-3-(2-fluorofeninf1.2.41triazolor4.3-a1piridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od 2-fluorobenzaldehida i proizvoda iz dobijanja 25, prema postupku opisanom za dobijanje 32, kao beli prah u prinosu od 54%.

Pobijanje 189

6-Bromo-3-f2-metoksifenil)H.2,41triazolof4.3-a]piridin

Smeša 2-metoksibenzaldehida (10g, 73.4mmol) i proizvoda iz dobijanja 25 (13.8g, 73.4mmol) u dihlormetanu (10mL) i etanolu (100ml_) je zagrevan na 65°C , 5 minuta. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i profiltrirana. Ostatak je ponovo rastvoren u dihlormetanu (50mL) i etanolu (50mL), dodat je jodbenzen diacetat (23.66g, 73.4mmol) i reakciona smeša je mešana the na sobnoj temperaturi, 90 minuta. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je triturisan tri puta sa dietil etrom dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu sutpancu u prinosu od 64%, 14.2g.

Pobijanje 190

6-Bromo-3-(2-hlor-3-metoksifenil)f1.2,41triazolor4.3-alpiridin

Smeša 2-hlor-3-metoksibenzaldehida [(10g, 58.6mmol), WO 2005/007165, p47] i proizvoda iz dobijanja 25 (11.13g, 58.6mmol) u etanolu (70mL)je zagrevana na 70°C , 2.5 sata. Jodbenzen diacetat (24.5g, 76mmol)je dodat i reakciona smeša je razblažena etanolom (40mL) i mešana na sobnoj temperaturi, 18 sati. Pobijeni talog je profiltriran, detaljno ispran etanolom i osušen u vakuum dajući traženo jedinjenje kao čvrstu sutpancu u prinosu od 64%, 12.70g

Pobijanje 191

3-F5-(Benziloksi)-2-hlorfenin-6-bromoft,2.4]triazolof4.3-a]piridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 177, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 190, kao čvrsta suptanca u prinosu od 60%.

Pobijanje 192

3-f4-(Benziloksi)-2-hlorfenin-6-bromof1,2,41triazolof4,3-alpiridin

Smeša proizvoda iz dobijanja 182 (53.4g, 128mmo!) i jodbenzen diacetata (41.3g, 128mmol) u dihlormetanu (50mL) i etil acetata (50mL) je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Pobijeni žuti talog je profiltriran, dajući tako prvu porciju traženog jedinjenja. Filtrat je zatim tretiran dihlormetanom (5QmL) i dietil etrom (100ml_) i dobijeni žuti talog je profiltriran dajući novu količinu traženog jedinjenja, ukupan prinos traženog jedinjenja je 37.1g (70%).

Pobijanje 193

3-f2-(Benziloksi)-2-hlorfenill-6-bromof1.2.4ltriazolo[4.3-a1piridin

Suspenzija proizvoda iz dobijanja 183 (6.2g, 14.8mmol) u dihlormetanu (300mL) i etanola (100ml_) je ugrejana do 40°C. Podat je jodbenzen diacetat (6.39g, 19.24mmol) i smeša je mešana na 40°C tokom 10 minuta, pa zatim ostavljena 3 sata da se ohladi do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena dihlormetanom(400mL), isprana sa 5% rastvorom natrijum bisulfita (300mL) i vodom (300mL), osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je zatim triturisan dietil eterom dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu suptancu u prinosu od 92% , 5.7g.

Pobijanja 194 do 203

Sledeća jedinjenja, opšte formule date u daljem tekstu su pripremljena prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 35, polazeći od odgovarajući polaznih materijala i 2-merkaptobenzil alkohola.

Pobijanje 195: Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetatdihlormetanom , 50:50, pa zatim dihlormetan:metanolom, 95:5. Pobijanje 196: Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetan:etil acetatom, 40:60 do 0:100.

Pobijanje 197, 198 i 202: Sirova jedinjenja su triturisana sa dietil etrom

Pobijanje 204

(2-ff3-(2-Etilfeninf1.2,41triazolo[4.3-alpiridin-6-il1benzinamin hidrohlorid

Anhidrid metansulfonske kiseline (5g, 29mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz dobijanaje 194 (3.5g, 9.7mmol) i N,N-etildiizopropilamina (6.8ml_, 38.8mmol) u

dihlormetanu (100mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 90 minuta. Dodat je rastvor 7M Metanolnog amonijaka (140mL) i smeša je mešana na sonboj temperaturi 72 sata. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u dihlormetanu (200mL) i ispran rastvorom natrijum hidrogen karbonata (2x200ml_) i 2M hlorovodoničnom kiselinom (4x50mL). Frakcije od ispiranja su kombinovane, dodat je 2M rastvor natrijum hidroksida do pH8 i ekstrahovane dihlormetanom (3x100mL).

Kombinovani organski rastvor je osušen izna natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u dihlormetanu. Dobijeni rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i produvavan je gasni hlorovodonik do zasićenja. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je azeotropiran sa dietii etrom, po zatim dihlormetanom dajući traženo jedinjenje kao narandžastu penu u prinosu od 43%, 1.66g.

Pobijanje 205

55 (2-{r3-(2-HlorfeniDH.2.41triazolof4,3-alpiridin-6-intio)benzinamin hidrohlorid

Anhidrid metansulfonske kiseline (4.99g, 28.66mmol) je dodat u ledu ohlađen rastvor proizvoda iz dobijanja 199 (5.27g,14.33mmol) i N,N-etildiizopropilamina (7.4mL, 42.99mmol) u dihlormetanu (150mL) i smeša je 10 minuta mešana na 0°C i na sobnoj temperaturi, 4 sata. Dodat je rastvor 7M Metanolnog amonijaka (143mL) i smeša je mešana na sobnoj temperatur 18 sati. Rakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u dihlormetanu (150ml_) i ispran rastvorom natrijum hidrogen karbonata (150mL) i 2M hlorovodoničnom kiselinom (3x70mL). Frakcije od ispiranja su kombinovane, dodat je rastvor 2M natrijum hidroksida (250mL) i ekstrahovane dihlormetanom (4x125mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijakom, 95:5:0.5, dajući naradžastu penu. Ova pena je zatim rasstovrena u dihlormetanu (15mL) i zakišeljena hlorovodoničnom kiselinom (4M u dioksanu, 3.1mL). Smeša je azeotropirana metanolom i dihlormetanom, i ostatak je triturisan sa dietii etrom dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu u prinosu od 48%, 2.82g

Pobijanje 206

(2-ff3-f2-metilfenil)f1,2,4ltriazolo[4,3-a]piridin-6-intio}benzil)amin

Anhisrid metansulfonske kiseline (2.7g, 15.49mmol) je dodat u rastvor proizvoda za dobijanje 195 (1.8g, 5.18mmol) i N,N-etildiizopropilamina (3.6mL, 20.72mmol) u dihlormetanu (50ml_) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat.Dodat je 7M metanolni rastvor amonijaka (140mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakciona smeša je zatim isprana rastvorom natrijum hidrogen karbonata, rastvorom soli i 2M hlorovodoničnom kiselinom (3x100mL). Frakcije od ispiranja su kombinovana, povećanaim je baznost dodatkom 2M natrijum hidroksida do pH8 i ekstrahovane su dihlormetanom (5x150mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje kao narandžastu gumu u prinosu od 55%, 982mg.

Pobijanje 207

[2-(f3-r2-(Metiltio)feninf1,2.41triazolof4.3-a|piridin-6-il}tiojbenzinamin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 196, prema postupku opisanom za dobijanje 206, kao bledo narandžasta pena u prinosu od 49%.

Pobijanje 208

l2-(f3-f2-(Benziloksi)-5-hlorfeninn.2.41triazolof4.3-a|piridin-6-ilftio)benzinamin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 203, prema postupku opisanom za dobijanje 206. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijakom, 97:3:0,2 do 95:5:0.5, dajući traženo jedinjenje kao bledo braon gumu u prinosu od 52% .

Pobijanje 209

6-(r2-(Azidometi0fenilltio}-3-(2-fluorofenil)ri.2.41triazolof4.3-a|piridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 197 i difenilfosforil azida, prema postupku opisanom za dobijanje 39, u prinosu od 95%.

Pobijanje 210

6-fr2-(Azidometil)fenintio)-3-(2-metoksifeni0f1.2.41triazolor4.3-alpiridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 198 i difenilfosforil azida, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 39, u prinosu od 86%.

Pobijanje 211

6-{r2-(azidometil)fenintio}-3-(2-hlor-3-metoksifeni0f1.2.41triazolof4.3-a1piridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 200 i difenilfosforil azida, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 39. Sirovo jedinjenje je triturisano sa dihlormetan/dietil etrom dajući željeni proizvod u prinosu od 59%.

Pobijanje 212

6-ff2-(Azidometi0fenintio}-3-f4-(benziloksi)-2-hlorfeninf1.2.41triazolof4,3-alpiridin

Pobijanje 213

64f2-(Azidometi0fenintio}-3-r5-(benziloksiV2-hlorfenilin.2.41triazolof4,3-alpiridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 202 i difenilfosforil azida, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 39, u kvantitativnom prinosu.

Pobijanje 214

(2-ff3-(2-Fluorofenil)f1,2,41triazolof4,3-ajpiridin-6-illtio)benzil)amin hidrohlorid

Trifenilfosfin (8.53g, 32.5mmol) i voda (0.58mL, 32.5mmol) su dodati u rastvor p dobijanje 209 (10.2g, 27.1mmol) in tetrahidrofuran (100ml_) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u dihlormetanu (200mL). Hlorovodonična kiselina (4M in dioksane, 8mL) je dodata u kapima i smeša je mešana 72 sata na sobnoj temperaturi. Pobijeni talog je profiltriran i triturisan sa dihlormetanom dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu u prinosu 35% , 3.7g.

Pobijanje 215

f2ff3-(2-Metoksifenil)f1,2.41triazolof4.3-a1piridin-6-il1tio)benzi0amin hidrohlorid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 210, prema postupku opisanom za dobijanje 214, kao čvrsta supstanca u prinosu od 52%.

Pobijanje 216

(2ff3-(2-Hlor-metoksifenil)[1,2.4ltriazolof4.3-alpiridin-6-il1tio)benzi0amin hidrohlorid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 211, prema postupku opisanom za dobijanje 214, kao čvrsta supstanca u prinosu od 72%.

Pobijanje 217

f2(f3-f4-(benziloks0-2-chorofeninf1,2.41triazolof4.3-a1piridin-6-il)tio1benzil1amin hidrohlorid Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 212, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 214, kao čvrsta supstanca u prinosu od 64%.

Pobijanje 218

f2-({3-f5-(Benziloksiy-2-hlorfeninf1.2.41triazolo[4.3-ajpiridin-6-il)tio)benzinamin

Pobijanje 219

N-(3-terc-Butil-1-{3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksnfenil}-1H-pirazol-5-iiy-N’-(2-(f3-(2-fluorofeniPH .2.41 triazolof4.3-a1piridin-6-il1tio)benzinurea

Smeša proizvoda iz dobijanja 214 (360mg, 0.93mmol), proizvoda iz dobijanja 116 (446mg, 0.93mmo!) i N,N-etildiizopropilamina (0.39mL, 2.23mmol) u dimetilsulfoksidu (4mL) je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata i na 60°C, 1 sat. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena sa etil acetatom (50ml_) i isprana 0.5M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i rastvorom soli. Organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetammetanolom, 99:1 do 93:7, dajući traženo jedinjenje kao svetio braon ulje u prinosu od 33%, 223mg.

Pobijanje 220

N-(3-terc-Butil-1-(3-F2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloks0etoksflfenil)-1H-pirazol-5-il)-N’-(2-(f3-(2-hlorfenillM .2,41 triazolor4,3-a]piridin-6-ilTtio)benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 205 i 116, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 219, kao bela pena u prinosu od 45%.

Pobijanje 221

N-(3-terc-butil-1~f3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloks0etoksflfenirHH-pirazol-5-iP-N’-(2~ff3-(2 izopropilfenil) ri.2.41triazolo[4.3-alpiridin-6-illtio>beninurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 237 i 116, prema postupku opisanom za dobijanje 219, kao bela pena i u prinosu od 37% .

Pobijanje 222

N-(3-terc-Butil-1-l3-r2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi1etoksnfenil)-1H-pirazol-5-ilV-N’-(2-fr3-(2-metoksifenih H.2.41triazolor4.3-alpiridin-6-intio}benzinurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 215 i 116, prema postupku opisanom za dobijanje 219, kao bela pena u prinosu od 46% .

Pobijanje 223

N-f1-r3-(Benziloksil)fenill-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-N’-(2-ff3-(2-hlorfenin-f1.2.41triazolof4,3-a1piridin-6-il1 tiolbenzihurea

Pobijanje 224

N-l1-f3-(Benziloksil)fenill-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-N’-[2-tf3-2-

(benziloks0fenilH.2,41triazolor4.3-a1piridin6-intio)benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 118 i 46, prema postupku opisanom za dobijanje 219, kao žuta čvrsta suptanca u prinosu od 58% .

Pobijanje 225

N-(1-(3-(fterc-Butil(dimetil)silinoksil)fenil)-3-n-metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-il)-N’-(2-r(3-izopropil M.2.41triazolof4.3-a1piridin-6-iDtio1benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 120 i 43, prema postupku opisanom za dobijanje 219, kao bela pena u prinosu od 69% .

Pobijanje 226

N-(1-f3-(fterc-Butil(dimetil)silinoksil}feniO-3-f1-metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-

([3-(2-fluorophenil)H.2.41triazolof4.3-a1piridin-6-illtio1benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 120 i214, prema postupku opisanom za dobijanje 219, kao beličasta pena u prinosu od 48%.

Pobijanje 227

N-{1-(3-{fterc-Butil(dimeti0sililloksil}feni0-3-H -metil-1-(metiltio)etill-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-([3-(2-metoksifeni0f1.2.41triazolof4.3-a1piridin-6-il1tio)benzil)urea Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 120 i 215, prema postupku opisanom za dobijanje 219, kao bela pena u prinosu od 53%.

Pobijanje 228

N-(1-f3-(Benziloksil)fenin-3-f1-metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-(f3-(2-etilfeniOH ,2.41triazolo f4.3-a1piridin-6-intio)benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 204 i dobijanja 17, prema postupku opisanom za dobijanje 121, i u prinosu od 41%.

Pobijanje 229

N-(1-f3-(Benziloksiljfenill-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-N'-f2-((3-f2-

(metiltio)feninf1,2,41triazolof4.3-ajpiridin6-ilHio)benzinurea

Pobijanje 230

N-(1-4-(Benziloksi)fenin-3-f1-metil-1-(metiltio)etill-1H-pirazol-5-il)-N,-(2-{f3-(2-metilfeniOH .2,41triazolo r4.3-alpiridin-6-intio)benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 92 i 206, prema postupku opisanom za dobijanje 121, u prinosu od 19%.

Pobijanje 231

N-f2-((3-f4TBenziloksi)-2-hlorfeninf1.2.4ltriazolof4.3-alpiridin-6-il}benzin-N’-f3-terc-butil-1-

(3.4-difluoropheniQ-1H-pirazol-5-il1urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 95 i 217 prema postupku opisanom za dobijanje 121, as kao braon prah u prinosu od 59% .

Pobijanje 232

N-f2-({3-f5-(Benziloksi)-2-hlorfenillf1.2.4ltriazolof4.3-alDiridin-6-il}tio)benzill-N’-f3-terc-butil-

1-(3.4-difluorofeni0-1H-pirazol-5-inurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 218 i 95, prema postupku opisanom za dobijanje 121, kao beli prah u prinosu od 40%.

Pobijanje 234

6-Bromo-3-(2-izopropilfenil)f1.2,41triazolor4,3-a1piridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 25 i 2-izopropilbenzaldehida, prema postupku opisanom za dobijanje 189. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetan:metanolom, 95:5, dajući željeni proizvod kao žutu tečnost u prinosu od 35% .

Pobijanje 235

f3-(2-lzopropilfenil)f1,2.41triazolof4,3-alpiridin-6-illmetanol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 234 i 2-merkaptobenzil alkohola, prema postupku opisanom za dobijanje 35. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetammetanolom 95:5, dajući željeni proizvod kao tamno braon ulje u prinosu od 45%.

Pobijanje 236

6-fr2-(Azidometi)fenintio>-3-(2-izopropilfeni0f1,2,41triazolof4,3-alpiridin

Pobijanje 237

(2-{f3-(2-lzopropilfeni0f1,2,41tria2olor4.3-alpiridin-6-intio)benzi0amin hidrohlorid

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 236, prema postupku opisanom za dobijanje 214, kao bela čvrsta susptanca u prinosu od 805.

Pobijanje 238

N-(2-if3-(2-Fluorofeni0ri.2.41triazolor4,3-a1piridin-6-intioH>enzi0-N’-(3-H-metil-1-(metiltiojetill-1 {3-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksijetoksi)fenil)-1H-pirazol-5-il)urea

Smeša proiozvoda iz dobijanja 117 (399mg, 0.78mmol), proizvoda iz dobijanja 214 (307mg, 0.78mmol) i N,N-etildiizopropilamina (0.30mL, 1.70mmol) u dimetilsulfoksidu (2mL) je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (50ml_) i isprana sa 0.5M hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata i rastvorom soli. Organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetanimetanolom, 100:0 do 95:5, dajući traženo jedinjenje kao belu penu u prinosu od 40%, 266mg.

Pobijanje 239

N-(2-ff3-(2-Metoksifenil)f1,2.41triazolof4.3-alpiridin-6-illtio)benzi0-N’-(3-H-metil-1-(metiltio)etil1-1f3-f2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloks0etoksi1fenil)-1H-pirazol-5-i0urea Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 117 i 215, prema postupku opisanom za dobijanje 238, kao belu penu u prinosu od 45%.

Pobijanje 240

1-f3-(Benziloksi)fenin-3-(1.1-dimetilpropilj-1H-pirazol-5-amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 47 i 3-benziloksifenilhidrazin hidrohlorida, prema postupku opisanom za dobijanje 7. Sirovo jedinjenje je triturisano sa dietil etrom dajući željeni proizvod kao ruzžičastu čvrstu supstancu u prinosu od 91% .

Pobijanje 241

3-f5-Amino-3-( 1,1 -dimetilproqil)-1 H-pirazol-1 -illfenol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 240, prema postupku opisanom za primer 99, kao žuta pena u prinosu od 49% .

Pobijanje 242

1-(3-(Fterc-butil(dimetinsilinoksi>fenilV3-(1.1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 241 i terc-butildimetilsilil hlorida, prema postupku opisanom za dobijanje 99, kao čvrsta supstanca u prinosu od

69%.

Pobijanje 243

N-f1-3-(fterc-Butil(dimetil)silinoksilfenil)-3-(1.1-dimetilpropil-1H-pirazol-5-ill-N’-f2-((3-f2-

(metiltio)feninn.2.ntriazolor4.3-alpiridin-6-il)tio)benzinurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 242 i 207, prema postupku opisanom za dobijanje 169, u prinosu od 47% .

Pobijanje 244

1 -f4-(Benziloksi0fenin-3-terc-butil-1 H-pirazol-5-amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od 4,4-dimetil-3-oksopentane nitrila i 4-benziloksifenilhidrazin hidrohlorida, prema postupku opisanom za dobijanje 7, kao prah bledo ružičaske boje, u kvantitativnom prinosu.

Pobijanje 245

4-(5-Amino-3-terc-bulil-1 H-pirazoi-1 -iOfenol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 244, prema postupku opisanom za primer 99, kao braon prah u prinosu od 72% .

Pobijanje 246

3-terc-Butil-1-(4-(rterc-butil(dimeti0sililloksi}fenil)-1H-pirazol-5-amin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 245 i terc-butildimetilsilil hlorida, prema postupku opisanom za dobijanje 99, kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 18%.

Pobijanje 247

Fenil f3-terc-butil-1-(4-{fterc-butil(dimetil)silinoksi)fenil)-1H-pirazol-5-inkarbamat

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 246 i fenilhlorformata, prema postupku opisanom za dobijanje 116 u kvantitativnom prinosu.

Pobijanje 248

N-f3-terc-Butil-1-(4-(fterc-butil(dimeti0silinoksi)fenilV1H-pirazol-5-in-N-(2-{[3-(2-fluorooheninn.2.41triazolo r4.3-alpiridin-6-intio)benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 214 i 247, prema postupku opisanom za dobijanje 219, kao bezbojnu staklastu suptancu u prinosu od 93% .

Pobijanje 249

4-(Metiltio1benzaldehid (5-bromopiridin-2-inhidrazon

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 25 i 4-(metiltio)benzaldehida, u prema postupku opisanom za dobijanje 30, kao bledo žuta čvrsta suptanca u prinosu od 92% .

Pobijanje 250

6-Bromo-3-f4-(metiltio)feninn.2,41triazolo[4.3-ajpiridin

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 249, prema postupku opisanom za dobijanje 184, kao bela čvrsta suptanca u prinosu od 72%.

Pobijanje 251

r2-({3-r4-(Metiltio)feninf1.2.41triazolor4,3-alpiridin-6-il)tio)feninmetanol

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 250 i 2-merkaptobenzil alkohola, prema postupku opisanom za dobijanje 35, kao bela čvrsta suptanca u prinosu od 58%.

Pobijanje 252

f2-((3-f4-(metiltio1fenil1H,2,41triazolof4.3-alDiridin-6-il>tio)benzillamin hidrobromid

Tionil bromid (235mL, 3.03mmol) je dodat u ledeno hladan rastvor proiizvoda iz dobijanja 251 (384mg, 1.01mmol) u dihlormetanu (10mL) i smeša je mešana 1 sat. reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu dobijeni ostatak je ponovo rastvoren u dihlormetanu. Rastvor je ohlađen na 0°C, dodat je u kapima rastvor 7M metanolnog amonijaka (15mL) i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je razblažen dihlormetanom, ispran zasićenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa metanol:etil acetatom, 20:80 do 50:50, dobijeno je traženo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta suptanca u prinosu od 40% , 154mg.

Pobijanje 253

N-( 1 -f3-( benziloksi )fenil1-3-terc-butil-1 H-pirazol-5-il}-N-f2-f (3-f4-('metiltio)feniilf1.2,41triazolof4.3-alpiridin6-il)tio)benzillurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz preparationa 252 i63, prema postupku opisanom za dobijanje 121, kao bela čvrsta suptanca u prinosu od 65%.

Pobijanje 254

N-f2-({3-r2-(Benziloksi)feninf1.2,41triazolof4.3-a1piridin-6-il)tio)benzill-N-f3-terc-butil-1-(3-

fiuorofenil)-1H-pirazol-5-il]urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 62 i 46, prema postupku opisanom za dobijanje 121. Sirovo jedinjenje je triturisano sa dietil etrom dajući željeni proizvod kao čvrstu supstancu u prinosu od 85% .

Pobijanje 255

N-(2-{r3-(2-lzopropilfenil)f1,2.41triazolof4.3-alpiridin-6-intio)benzi0-N’-(3-ri-metil-1-

(metiltiojetin-1(3-[2-(tetrahvdro-2H-piran-2-iloksnetoksi1fenil>-1H-pirazol-5-inurea Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 237 i 117, prema postupku opisanom za dobijanje 219, kao bela pena u prinosu od 48% .

Pobijanje 256

N-(1-f4-(Benzvloksi1fenin-3-terc-butil-1H-pirazol-5-il)-N-(2-(r3-(2-hlorfenil)ri.2,41triazolof4.3-alpiridin-6-in tiolbenziDurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 103 i 205, prema postupku opisanom za dobijanje 219, kao pena u prinosu od 74%.

Pobijanje 257

N-f3-terc-Butil-1-(4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-(f3-(2-hlorfenil)n.2.41triazolof4.3-alpiridin-6-intio) benziOurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 256, prema postupku opisanom za dobijanje 101. Sirovo jedinjenje je dalje prečišćeno trituracijom sa dietil etrom dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu sutpancu u prinosu od 47% .

Primer 1

N-{3-terc-Butil-1-r4-(metiltio)fenill-1H-pirazol-5-il)-N’-(-2-f(3-izopropilf1.2,41triazolof4,3-ajpiridiniOtiolbenzil) urea

Proizvod iz dobijanja 7 (0.13g, 0.50mmol) je dodat u rastvor N,N’-karbonildiimidazola (0.49g, 3.00mmol) u dihlormetanu (10mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Rekaicona smeša je zatim razblažena rastvorom soli, i snažno mešana 15 minuta. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dihlormetanom (3x15mL) i kombinovane organiske frakcije su osušene iznad natrijum sulfata i koncentrovane u vakuumu. Proizvod iz dobijanja 43 (0.15g, 0.49mmol) je dodat u rastvor ostatka i N-etildiizopropilamina (65mg, 0.50mmo!) u f ,4-dioksanu (10mL) i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Rekaciona smeša je zatim razblažena etil acetatom, isprana vodom (25mL) i rastvorom soli (25mL), osušena iznad natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormethane: 7M amonijakom u metanolu, 100:0 do 97.5:2.5. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak je ponovo prečišćen na Flashmaster® silika gel koloni eluiranjem sa dihlormetan: 7M amonijak u metanolu, 100:0 do 97.5:2.5 dajući traženo jeđinjenje.

1H NMR (300MHz, CDCI3) d: 1.20(đ, 6H), 1.40(s, 9H), 2.29(s, 3H), 3.15(m, 1H), 4.50(d, 2H), 6.30(s, 1H), 6.72(d, 1 H),6.80(d, 2H), 7.05(d, 2H), 7.21 (m, 5H), 7.48(d, 1H), 7.65(s, 1H), 8.15(s, 1 H) LRMS: m/z API-ES 586.7 [MH]+

Primeri 2 do 12

Sledeća jedinjenja, opšte formule date u dalejm tekstu dobijena su prema postupku sličnom onom opisanom za primer 1, polazeći od proizvoda iz dobijanja 43, N,N’-karbonildiimidazola i odgovarajućeg pirazol polaznog materijala. Reakcije su praćene tlc analizom i mešane na sobnoj temperaturi 20-48 sata.

Primer 3: reakcija je izvedena samo u dihlormetanu. Prečišćavanje izvedeno na Biotage® silika koloni, eluiranje etil acetatom.

Primer 4: reakcija je izvedena samo u dihlormetanu. Prečišćavanje izvedeno na ISCO companion® silika koloni, eluiranjem sa pentan:etil acetatom, 100:0, 50:50, 20:80.

Primer 5: Prečišćavanej izvedeno na ISCO companion® silika koloni eluiranjem sa etil acetatom.

Primer 9: Sirov proizvod je dalje prečišćen rekristalizacijom iz dihlormetan/dietil etar dajući krajnje jedinjenje.

Primer 11: Sirovo jedinjenje je dalje prečišćeno na Flashmaster® silika koloni, eluiranjem sa etil acetatom.

Primer 13

N-f3-terc-Butil-1-(4-metilfeni0-1H-pirazol-5-iH-N’-(2-(f3-(2-hlor-4-

hidroksifeni0M.2,41triazolo[4,3-alpiridin6-il1tio}benzinurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 21 i 45, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 1, kao bela pena u prinosu od 54%.

1H NMR (300MHz, CDCI3) 5: 1.30(s, 9H), 2.40(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.30(s, 1 H), 6.85(dd, 1 H), 7.00(d, 1 H), 7.15(d, 1 H), 7.20-7.32(m, 10H), 7.40(d, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.70(d, 1 H) LRMS: m/z API-ES 638.5 [MH]+

Primer 14

N-f3-terc-Butil-1-(4-metiloheni0-1H-pirazol-5-il1-N’-(2-ff3-(2-hlor-5-

hidroksifenil)f1.2,4ltriazolof4.3-a1piridin6-illtio)benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 21 i 44, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 1, u prinosu od 51%.

1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 8: 1.25(s, 9H), 2.30(s, 3H), 4.35(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.95-7.10(m, 3H), 7.20-7.40(m, 9H), 7.45(d, 1 H), 7.85(d, 1H), 7.99(s, 1H), 8.20(s, 1H) LRMS: m/z API-ES 638.5 [MH]+

Primer 15

N-13-f1.1-Dimetil-2-(metiltio)etin-1-fenil-1H-pirazol-5-il>-N’-{2-r(3-izopropilH .2.41triazolof4.3-a1piridin-6-i0 tiolbenzillurea

Proizvod iz dobijanja 15 (209mg, O.SOmmol) je dodat u rastvor N,N’-karbonildiimidazola (810mg, 5.00mmol) u dihlormetanu (10mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom (3x25mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Proizvod iz dobijanja 43 (215mg, 0.64mmol) je dodat u rastvor ostatka i N-etildiizopropilamina (129mg, 1mmol) u dihlormetanu (10mL) i smeša je mešana 24 sata na sobnoj temperaturi. Rekciona smeša je razblažena sa 0.1 M hlorovodoničnaom kiselinom (25mL) i ekstrahvovana dihlormetanom (3x25mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa etil acetat: metanolom, 100:0 do 85:15. Odgovarajuće frakcije su koncentrovane u vakuumu i ostatak je kristalisan iz etil acetata dajući traženo jedinjenje u prinosu od 55% , 206mg.

1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 1.29{s, 6H), 1.34(d, 6H), 1.97(s, 3H), 2.77(s, 2H),

3.55(m, 1H), 4.40(d, 2H), 6.29(s, 1H), 7.02(t, 1 H), 7.10(d, 1H), 7.26(m, 4H), 7.38(t, 1H), 7.46(m, 4H), 7.70(6, 1 H), 8.35(s, 1 H), 8.60(s, 1 H) LRMS: m/z APCI 586 [MH]+ Mikroanaliza: C33H35N7OS2. 0.2H2O zahteva (%): C 63.17; H 6.05; N 16.63; nađeno (%) C 63.03; H 6.00, N 16.42.

Primer 16 do 20

Sledeća jedinjenja, opšte formule date u daljem tekstu su dobijena prema postupku sličnom onom opisanom za primer 15, polazeći od proizvoda iz dobijanja 43, N,N’-karbonildiimidazola i odgovarajućeg pirazol polaznog materijala. Reakcije su praćene tic analizom i mešane su na sobnoj temperaturi 0.5-18 sati.

Primeri 21 do 23

Sledeća jedinjenja, opšte formule date u daljem tekstu su dobijena prema postupku sličnom onom opisanom za primer 15, polazeći od proizvoda iz dobijanja 46 N,N’-karbonildiimidazola i odgovarajućeg pirazol polaznog materijala. Reakcije su praćene tlc analizom i mešane na sobnoj temperaturi 0.5-18 sati.

Primer 24

N-f3-terc-Butil-1-(3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-ill-N’-{2-f(3-izopropiin.2,4ltriazolor4.3-alpiridin-6-intiolbenzil) urea

Rastvor proizvoda iz primera 12 (0.26g, 0.45mmol) u dihlormetanu (5.5mL) je ohlađen na 10°C, dodat je bor tribromid (1 M u dihlormetanu, 5.5mL, 5.50mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 18 sati. Rastvor etilenediamina (15% u vodi, 25mL) je u kapima dodat i smeši je povećana kiselost do pH1 dodatkom 6M hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa etil acetatom (3x20mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečuišćavanjem ostatka hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa dihlormetammetanolom, 96:4 do 92:8, pa zatim trituracijom sa dihlormetan/dietil etrom dobijeno je traženo jedinjenje u prinosu od 35%, 88mg.

1H NMR (300MHz, CDCI3) 5: 1.20(s, 9H), 1.40(d, 6H), 3.60(m, 1 H), 4.40(d, 2H), 6.20(s, 1 H), 6.75(d, 1 H), 6.85(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.30(m, 5H), 7.72(d, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.60(s, 1 H), 9.70(s, 1H) LRMS: m/z API-ES 556.8 [MH]+

Primer 25

N-f3-terc-Butil-1-(4-hidroksi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-in-N'-f2-r(3-izopropilM.2,4]triazolof4,3-a1piridin-6-il)tiol benzillurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz primera 11, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 24. Sirovo jedinjenje je prečišćeno na Flashmaster® silika koloni, eluiranjem sa dihlormetan: 7M amponijak u metanolu, 100:0 do 95:5, dajući željeni proizvod u prinosu od 84%.

1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d: 1,20(s, 9H), 1,35(d, 6H), 2.14(s, 3H), 3.55(m, 1 H), 4.60(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.95-7.05(m, 2H), 7.10(m, 2H), 7.20-7.34(m, 4H), 7.70(d, 1 H), 8.10(s, 1 H), 8.60(s, 1H), 9.60(bs, 1 H) LRMS: m/z API-ES 570.6 [MH]+

Primer 26

N-(1-(3-Hidroksifenil)-3-H-metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-il)-N’-f2-f(3-izopropilf 1.2.41triazolof4.3-a1piridin-6-il)tiojbenzil}urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz primera 18, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 24. Sirov proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetate:metanolom, 100:0 do 90: 10.Odgovarajuće frakcije su koncentrovane u u vakuumu i dobiojeni ostatak je rekristalisan iz etil acetata dajući traženo jedinjenje kao čvrstu stupstancu u prinosu od 55% .

’H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 1.34(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.88(s, 3H), 3.56(m, 1H), 4.41 (d, 2H), 6.34(s, 1H), 6.79(d, 1 H), 6.88(m, 2H), 7.10(m, 2H), 7.23-7.30(m, 5H), 7.70(d, 1 H), 8.35(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.79(s, 1 H) LRMS: m/z APCI 588 [MH]+

Primeri 27 do 29

Sledeća jedinjenja, opšte formule date u daljem tekstu, dobijena su prema postupku sličnom onom opisanom za primer 24, polazeći od odgovarajućeg polaznog materijala uree. Reakcije su poraćene tic analizom i mešane na sobnoj temperaturi 0.5-1.0 sata.

Primer 30

3-(3-terc-Butil-5-(3-r2-(3-izopropii-f1.2.41triazolof4.3-a1piridin-6-il-sulfanil)-benzin-ureido>-pirazol-1-il)-benzoieva kiselina

Smeša proizvoda iz primera 5 (68.5mg, 0.11 mmol) i 2M rastvora natrijum hidroksida (1 ml_) u dioksanu (2mL) je zagrevana na 90°C tokom 18 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i vodeni ostatak je razblažen vodom (10mL), zakišeljen dodatkom 1M hlorovodoničnom kiselinom do pH3, i ekstrahovan etil acetatom (2x1 OmL).

Organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata, koncetrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan: metanol: sirćetna kiselina, 95:5:0.5. Relevantne frakcije su koncentrovane u u vakuumu i ostatak je osušen pod vakuumom na 50°C dajući traženo jedinjenje u prinosu od 27% , 16.8mg.

1H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.31 (s, 9H), 1.41 (d, 6H), 3.48(m, 1 H), 4.49(s, 2H), 6.28(s, 1 H), 7.19(d, 1 H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.37(d, 1H), 7.52-7.65(m, 3H), 8.02(d, 1H), 8.11(s, 1 H), 8.27(s, 1 H) LRMS: m/z APCI 582 [MH]+ Mikroanaliza: C31H33N703S. 0.55 DCM zahteva (%): C 60.11; H 5.45; N 15.55; nađeno (%) C 59.76; H 5.57, N 15.42.

Primer 31

4-(3-terc-butil-5-H(f(f2-r(3-izopropilH.2,41triazolof4.3-alpiridin-6-i0tio]benzil}amino)karboninamino)-1H-pirazol1-i0benzoieva kiselina

Smeša proizvoda iz primera 4 (130mg, 0.21 mmol) i 2M rastvora natrijum hidroksida (1.5ml_) u dioksanu (3mL) zagrevana je na 90°C , 16 sati. Smeša je zatim razblažena etil acetatom (10ml_) i ekstrahovana rastvorom natrijum hidroksida (2x5mL). Vodeni rastvor je zakišeljen do pH5 dodatkom 1 M hlorovodonične kiseline i ekstrahovan etil acetatom (2x5mL). Organski rastvor je osušen natrijum sulfat, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:sirćetna kiselina, 95:5:0.5 do 90: 10:1. Relevantne frakcije su koncentrovane u vakuumu, i ostatak je azeotropiran sa toluenom i osušen pod vakuumom na 50°C dajući traženo jedinjenje u prinosu od 6%, 7mg.

1H NMR (400MHz, CD3OD) 5: 1.31 (s, 9H), 1.41 (d, 6H), 3.47(m, 1 H), 4.50(s, 2H), 6.28(s, 1 H), 7.20(d, 1 H), 7.24-7.39 (m, 4H), 7.53(d, 2H), 7.59(d, 1 H), 8.09(d, 2H), 8.27(s, 1 H) LRMS: m/z ES 607 [MNa]+

Primer 32

N-f3-terc-Butil-1-(4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-iH-N’-(2-F(3-izopropilf1.2,41triazolo[4,3-ajpiridin-6-iOtiolbenzil) urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz primera 10, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 24, kao beli prah u prinosu od 46% .

1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 5: 1.24(s, 9H), 1.35(d, 6H), 3.56(m, 1 H), 4.41 (d, 2H), 6.22(s, 1 H), 6.85(d, 2H), 7.03(m, 1H), 7.12(dd, 1H), 7.19-7.34(m, 6H), 7.71(d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.60(s, 1H), 9.74(s, 1H); LRMS: m/z API-ES 556.4 [MH]+

Primer 33

N-r3-terc-Butil-1-(3-hlor-4-metoksifeni0-1H-pirazol-5-in-N’-{2-[(3-izopropilH .2.41triazolof4,3-ajpiridin-6-i0 tiolbenzilkirea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 94 i 43, prema postupku opisanom za dobijanje 121. Sirovo jedinjenje je hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan: 7M metanolni amonijak, 100:0 do 97.5:2.5. Nakon ovog sledi dalje prečišćavanje reverzno faznom hromatografijom na koloni od C18 silika gela,

eluiranjem sa voda/7M metanolni amonijak (98:2):acetonitril/7M metanoini amonijak (98:2), 75:25 do 25:75, dajući željeni proizvod kao belu čvrstu suptancu u prinosu od 22%. 1HNMR(300MHz, CDCI3) 8: 1.25-1.47(m, 15H), 3.15(m, 1H), 3.79(s, 3H), 4.55(d, 2H), 6.30(s, 1H)6.67(d, 1H),6.81(m, 2H), 7.07(m, 1H), 7.17-7.31(m, 4H), 7.36(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.94(m, 1H); LCMS m/z 604/606 [M+H]+

Primer 34

N-(3-terc-Butil-1-piridin-3-il-1H-Dirazol-5-il)-N’-(2-K3-izopropiiri,2,41triazolof4.3-a1piridin-6-

iOtiolbenzillurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 90 i 43, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 121. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni pomoću a Biotage® silika gel kartridža, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijakom, 100:0:0 do 95:5:0.5. Ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetatmetanolom, 90:10, dajući željeni proizvod u prinosu od 5% 1HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.32(s, 9H), 1.42(d, 6H), 3.49(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.29(s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.54(m, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.96(d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.74(s, 1H); LRMS APCI m/z 541 [M+H]+

Primer 35

N-f3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il1-N’-(2-(f3-(2-hlor-3-

metoksifeni0n.2,41triazolof4.3-alpiridin6-intio)benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 21 u 216, prema postupku sličnom onom opisanom za dobijanje 121. Sirovo jedinjenje je triturisano dodatkom dietil etra dajući željeni proizvod kao čvrstu suptancu u prinosu od 56%.

1HNMR(300MHz, CDCI3) 5: 1.29(s, 9H), 2.27(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.51 (d, 2H), 5.79(s, 1 H), 6.24(s, 1 H), 6.58(s, 1H), 6.97(m, 1 H), 7.07-7.38(m, 10H), 7.41-7.49(m, 1 H), 7.52(m, 1H), 7.70(s, 1 H); LCMS m/z 652.6 [M+H]+

Primer 36

N-r3-terc-Butil-1-(4-metilfeni0-1H-pirazol-5-il1-N’-(2-(r3-(2-hlor-3-

hidroksifeni0ri.2.41triazolof4.3-alpiridin6-intio)benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz primera 36, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 72. Sirovo jedinjenje je rekkristalisano iz dihlormetan/metanol: dietil etra, kao čvrsta suptanca u prinosu od 23%.

1HNMR(300MHz, DMSO-d6) S: 1.29(s, 9H), 2.34(s, 3H), 4.35(d, 2H), 6.21 (m, 1 H), 6.95(m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.20-7.36 (m, 11 H), 7.88(m, 1 H), 8.01 (m, 1H), 8.22(m, 1H), 10.67(s, 1 H); LCMS m/z 638.6 [M+H]+

Primer 37

N-( 1 -r3-( 2-Hidroksietoksi)fenin-3-r 1 -metil-1 -(metiltio)etin-1 H-pirazol-5-il)-N’-(2-r( 3-izopropiin.2.41triazolo f4,3-a1piridin-6-intio1benzillurea

para-Toluenesulfonska kiselina (20mg) je dodat u rastvor proizvoda iz dobijanja 173 (72mg, 0.1 mmol) u metanolu (10mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom, isprana rastvorom natrijum hidrogen karbonata, osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Prečišćaavanjem ostatka hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetateimetanol, 100: 0 do 90:10, dobijeno je traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 98%, 62mg.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5: 1.34(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 3.56(m, 1 H), 3.71 (m, 2H), 4.02(m, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.88(t, 1 H), 6.36(s, 1 H), 6.97(d, 1 H), 7.03(m, 2H), 7.09(m, 2H), 7.24(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.39(m, 1 H), 7.69(d, 1 H), 8.06(s, 1 H), 8.38(s, 1 H); LRMS APCI m/z 632 [M+H]+

Primeri 38 do 42

Sledeća jedinjenja, opšte formule date u daljem tekstu dobijena su prema postupku sličnom onom opisanom za primer 37, polazeći od odgovarajućih polaznih materijala i para-toluenesulfonske kiseline.

Primer 43

N-(3-terc-ButiM-f3-(2-hidroksietoksi)fenin-1H-pirazol-5-ilV-N’-(2-ff3-(2-

fluorofeniOH .2.41triazolor4.3 a1piridin6-intio}benzi0urea

Rastvor proizvoda iz dobijanja 219 (215mg, 0.29mmol) rastvoren u smeši sirćetne kiseline (4mL), tetrahidrofurana (2mL) i vodi (1 ml_) i dobijeni rastvor je zagrevan 18 sati na 60°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetammetanolom, 99:1 do 92:8. Odgovarajuće frakcije su uparene pod sniženim pritiskom i ostatak je triturisan sa dihlormetan/dietil etrom, dajući traženo jedinjenje kao beli prah u prinosu od 26%, 50.2mg. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5: 1.24(s, 9H), 3.68(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.37(m, 2H), 4.85(t, 1 H), 6.22(s, 1 H), 6.92(m,1 H), 7.00-7.11 {m, 3H), 7.21-7.44(m, 8H), 7.65(m, 1 H),

7.78(m, 1 H), 7.87{m, 1 H), 8.19(m, 1 H), 8.35(s, 1 H); LCMSm/z 652.6 [M+H]+

Primer 44

N-f3-terc-Butil-1-f3-(2-hidroksietoksi)fenil1-1H-pirazol-5-il>-N'-(2-(r3-(2-

izopropilfeninn,2.41triazolof4.3-alpiridin-6-intio)benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 221, prema postupku opisanom za primer 43, kao beli prah u prinosu od 66%.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 8: 1.07(d, 6H), 1.24(s, 9H), 2.75(m, 1H), 3.68(m, 2H),

4.00(m, 2H), 4.35(m, 2H), 4.86(t, 1H), 6.21(s, 1H), 6.90(m, 1H), 7.01(m, 3H), 7.16-7.36(m, 7H), 7.47(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.86(m, 2H), 8.31 (s, 1H); LCMS m/z 676.2 [M+H]+

Primer 45

N-(3-terc-Butii-1-f3-(2-hidroksietoksi)fenill-1H-pirazol-5-il)-N’-f2-{f3-(2-

metoksifeni0ri.2,41triazolor4,3-alpiridin-6-illtio}benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 222, prema postupku opisanom za primer 43, kao beli prah u prinosu od 45%.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 6: 1.25(s, 9H), 2.75(m, 1H), 3.68-3.70(m, 5H), 4.01(m, 2H), 4.35(m, 2H), 4.86(t, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.94(m, 1H), 7.01(m, 3H), 7.13-7.34(m, 8H), 7.57(m, 2H), 7.85(m, 2H), 8.31(s, 1 H); LCMS m/z 664.6 [M+HJ+

Primer 46

N-r3-terc-Butil-1-(4-fluorofenin-1H-pirazol-5-in-N’-(2Tf3-(2-hidroksifeninf1.2.4jtriazolor4,3-a1piridin-6-intio> benziOurea

Bortribromid (1 Mu dihlormetanu, 1 ml_, 1 mmol) je u kapima dodat u ledeno hladan rastvor proizvoda iz dobijanja 121 (186mg, 0.27mmol) u dihlormetanu (10mL) i smeša je mešana 10 minuta na 0°C. Reakciona smeša je zatim razblažena dihlormetanom (25mL) i vodom (25mL) i mšenjae nastavljeno na 45 0°C još 10 minuta. Dodat je 0.88 Amonijak (5mL) i vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dihlormetanom (2x25mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetate:metanolom, 100:0 do 95: 5. Odgovarajuće frakcije su uparene pod sniženim pritiskom i ostatak je rekristalisan iz etil acetata dajući traženo jedinjenje kao bledo žuto ulje u prinosu od 48%, 78mg.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 8: 1.23(s, 9H), 4.35(đ, 2H), 6.23(s, 1 H), 6.96(m, 1H), 7.00(t,

1 H), 7.05(d, 1 H), 7.04-7.55 (m, 7H), 7.43(m, 1H), 7.48(dd, 2H), 7.54(dd, 1H), 7.83(d,

1H), 8.05(s, 1H), 8.28(s, 1H), 10.44(s, 1 H); LRMS APCI m/z 608 [M+H]+

Primeri 47 do 69

Sledeća jedinjenja, opšte formule prikazane u daljem tekstu, su dobijena prema postupku sličnom onom opisanom za primer 46, polazeći od odgovarajućeg polaznog materijala i 4-6 ekvivalenata bor tribromida.

Primer 48: Sirovo jedinjenje je dalje prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetate: metanolom, 100:0 do 95:5, nakon čega je triturisano preostalim dietil etrom,

Primer 66: Sirovo jedinjenje je rekristalisano iz etil acetate/metanola.

Primer 70

N-(3-terc-Butvl-1-piridin-3-il-1H-pirazol-5-in-N’-(2-{f3-(2-hidroksifenil)M.2.41triazolor4.3-

alpiridin-6-il1tio)benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 167, prema postupku opisanom za primer 46, u prinosu od 75%.

1HNMR(400MHz, CD3OD) 8: 1.32(s, 9H), 4.48(s, 2H), 6.30(s, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.24-7.37(m, 5H), 7.44(m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.71(d, 1H), 7.84(s, 1H), 7.97(d, 1H), 8.52(d, 1H), 8.73(s, 1H); LRMS APCI m/z 591 [M+H]+

Primer 71

N-(3-terc-ButiH-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il)-N’-(2-(r3-(2-hidroksifeniOH.2.41triazolof4.3-

alpiridin-6-intio)benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 168, prema postupku opisanom za primer 46, kao braon čvrstu suptancu u prinosu od 18%.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5: 1.25(s, 9H), 4.46(s, 2H), 6.49(s, 1H), 7.00(m, 1H), 7.23-7.30(m, 5H), 7.40-7.45(m, 2H), 7.54(d, 1H), 7.83-7.86(m, 2H), 7.94-8.00(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.11(s, 1H), 8.35(m, 1H), 10.45(s, 1H), 10.99(s, 1 H); LRMS APCI m/z 591 [M+H]+

Primer 72

N-r3-terc-Butil-1-(4-metilfeni0-1H-pirazol-5-ii1-N’-(2-{r3-(2-hidroksifenil)H.2.41triazolor4.3-alpiridin-6-intio) benzvhurea

Bortribromid (1M u dihlormetanu, 5.05mL, 5.05mmol)je u kapima dodat u rastvor proizvoda iz dobijanja 124 (0.18g, 0.25mmol) u dihlormetanu (2ml_) i smeša je mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatimrazblažena vodom (1.5mL) i mešanej nastavljeno još 10 minuta pre nego što je dodat 1,2-diaminoetan (1.5mL). Smeša je zatim snažno mešana i zakišeljena do pH1 dodatkom 6M hlorovodonična kiseline. Vodeni sloj je odvojen i ponovo ekstrahovan dihlormetanom (5mL) i kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Rekristalizacijom ostatka iz dihlormetan:metanola, 50:50, dobijeno je traženo jedinjenje kao bela čvrsta suptanca u prinosu od 36% .

1HNMR(300MHz, DMSO-d6) 5: 1.29(s, 9H), 2.34(s, 3H), 4.39(d, 2H), 6.25(s, 1H), 7.02-7.59(m, 14H), 7.81-7.91 (m, 1 H), 8.08(s, 1 H), 8.28(s, 1 H), 10.53(s, 1 H); LCMS m/z 604.6 [M+H]+

Primeri 73 do 79

Sledeća jedinjenja, opšte formule prikazane u daljem tekstu su pripremljena prema postupku sličnom onom opisanom za primer 72, polazeći od odgovarajućeg polaznog materijala i 4-6 ekvivalenata bor tribromida.

Primer 73: Sirovo jedinjenje je dalje prečišćeno rekristalizacijom iz dihlormetan/metanol: dietil etra.

Primer 74: Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanol, 98:2 do 92:8.

Primer 75: Sirovo jedinjenje je rekristalisano iz dihlormetan/ metanol: dietil etra Primer 78: Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanolom, 97:3 do 94:6, pa zatim trituracijom sa dihlormetan/metanol: dietil etrom (x3).

Primer 79: Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanolom, 100:0 do 95:5, pa zatim triturisano dihlormetanom.

Primer 80

N-(3-terc-Butil-1-r3-(2-hidroksietoksi)fenin-1H-pirazol-5-il)-N,-(2-f[3-(2-

hidroksifeninri,2.41triazolof4,3-ajpiridin-6-illtio)benziPurea

Bortribromid (1 M in dihlormetan, 1.6mL, 1.6mmol) je kapima dodat u rastvor proizvoda iz dobijanje 122 (270mg, 0.33mmol) u dihlormetanu (10mL), ohlađen na -78°C i smeša je mešana 90 minuta na ovoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana još 30 minuta, omogućavajući tako da temperatura poraste do 25°C, i zatim su dodati metanol (10ml_) i 0.88 amonijak (3mL). Smeša je zakišeljena 2M hlorovodoničnom kiselinom i ekstrahovana dihlormetanom (3x50mL). Kombinovani organski rastvor je osušen izand magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetammetanolom, 100:0 do 90:10. Odgovarajuće frakcije su uparenep od sniženim pritiskom i ostatak je rekristalisan iz etil acetat/metanola dajući traženo jedinjenje kao čvrstu suptancu u prinosu od 56%, 120mg.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 8: 1.24(s, 9H), 3.70(m, 2H), 4.00(t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.86(m, 1H), 6.25(s, 1H), 6.94(dd, 1H), 7.03(m, 5H), 7.19(m, 3H), 7.26(d, 2H), 7.36(t, 1 H), 7.54(d, 1 H), 7.83(d, 1 H), 8.06(s, 1 H), 8.32(s, 1H), 10.45(s, 1 H); LRMS APCI m/z 650 [M+H]+

Primer 81

N-f3-terc-Butil-1-(3-hidroksifenin-1H-pirazol-5-in-N’-r2-((3-f2-(2-

hidroksietoksi)feninf1.2.4]triazolof4.3-a1piridin~6-il)tio)benzinurea

Bortribromid (1 M in dihlormetan, 1.3mL, 1.3mmol) je u kapima dodat u rastvor proizvoda iz dobijanja 174 (214mg, 0.26mmol) u dihlormetanu (10mL), na -78°C, i smeša je mešana 5 minuta na oboj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana još 5 minuta omogućavajući tako da temperatura dostigne 0°C. Smeša je ponovo ohlađena na -78°C, dodat je metanol (5mL) i omogućeno je da temperatura poraste do 25°C. reakciona smeša je zatim razblažena vodom i ekstrahovana dihlormetanom (3x40mL). Kombinovani combined organski rastvor je osušena iznad magnezijum sulfata, koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanol:0.88 amonijakom, 100:0:0 do 93:7:1. Odgovarajuće frakcije su uparene pod sniženim pritiskom i ostatak rekristalisan iz etil acetat/metanola dajući traženo jedinjenje kao čvrstu suptancu u prinosu od 47%, 79mg.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5: 1.23(s, 9H), 3.52(m, 2H), 4.06(t, 2H), 4.36(d, 2H). 4.72(t,

1H), 6.22(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.88(m, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.14(t, 1H), 7.17-7.28(m, 7H), 7.58(m, 2H), 7.82(d, 1H), 8.12(s, 1H), 8.28(s, 1 H), 9.73(s, 1 H); LRMS APCI m/z 650 [M+H]+

Primer 82

N-( 1 -(4-EtilfenilV3-r 1 -metil-1 -(metiltioletill-l H-pirazol-5-il)-N’-(2-(f3-( 2-hidroksifeniOH ,2,41triazolo r4,3-a1piridin-6-intio)benzinurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 157, prema postupku opisanom za primer 81, kao čvrstu suprstancu u prinosu od 60%.

1HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.19(t, 3H), 1.57(s, 6H), 1.88(s, 3H), 2.64(q, 2H), 4.37(d, 2H), 6.34(s, 1H), 7,03(m, 3H), 40 7.18-7.37(m, 9H), 7.43(m, 1H), 7.54(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.46(s, 1H); LRMS APCi m/z 650 [M+H]+

Primer 83

N-(1-(3-Etilfenil)-3-f1-metil-1-(metiltiojetin-1 H-pirazol-5-il)-N’-(2-(r3-(2-hidroksifeniOH ,2.4Itriazolo 45 r4.3-alpiridin-6-il1tio)benzi0urea

1HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.17(t, 3H), 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.64(q, 2H), 4.37(d, 2H), 6.35(s, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.05(d, 1H), 7.19-7.29(m, 8H), 7.39(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.54(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.33(s, 1H)t 10.45(s, 1 H); LRMS APCI m/z 650 [M+H]+

Primer 84

N-(2-{[3-(2-Hidroksifenii)f1,2.41triazolof4,3-a1piridin-6-illtio)benziQ-N’-(1-(4-metoksi-3-

metilfenil)-3-ri-metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-il}urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 159, prema postupku opisanom za primer 81. Sirovo jedinjenje je triturisano etil acetatom dajući željeni proizvod kao čvrstu suptancu u prinosu od 43%.

1HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.56(s, 6H), 1.88(s, 3H), 2.17(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.32(s, 1H), 6.99-7.06(m, 4H), 7.18-7.26(m, 7H), 7.43(m, 1H), 7.54(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.21(s, 1H), 10.45(s, 1H); LRMS APCI m/z 666 [M+H]+

Primer 85

N-l 1 -( 3-Hlorfenil V-3-F 1 -metil-1 -(metiltio)etil1-1 H-pirazol-5-ill-N’-f 2-(f3-( 2-hidroksifenil)H.2,41triazolo r4.3-alpiridin-6-intio)benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 154, prema postupku opisanom za primer 81. Sirovo jedinjenje je triturisano etil acetatom dajući željeni proizvod kao čvrstu suptancu u prinosu od 44%.

1HNMR(400MHz, CDCI3) 6: 1.55(s, 6H), 1.88(s, 3H), 4.35(d, 2H), 6.35(s, 1H), 6.87-7.32(m, 8H), 7.34-7.62(m, 6H), 7.82 (d, 1 H), 8.05(s, 1 H), 8.50(s, 1 H), 10.50(s, 1H); LRMS APCI m/z 608/610 [M+H]+

Primer 86

N-(2-(f3-(5-Hlor-2-hidroksifenil)F1.2.41triazolor4.3-a1piridin-6-intio)benzil)-N’-r3-n-metil-1-(metiltioletill 1-(3-metilfeni0-1H-pirazol-5-inurea

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 8: 1.56(s, 6H), 1.87(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.35(s, 1H), 7.02(m, 1H), 7.05(d, 1 H), 7.22(m, 8H), 7.36(m, 1 H), 7.47(m, 1 H), 7.55(s, 1 H), 7.83(d, 1 H), 8.10(s, 1H), 8.31 (s, 1 H), 10.75(s, 1 H); LRMS APCI m/z 608/610 [M+H]+

Primer 87

N-(2-(f3-(5-Hlor-2-hidroksifenil)f1,2.41triazolof4.3-a1piridin-6-illtio)benzil)-N’-r3-H-metil-1-(metiltioletill 1 -(4-metilfenil)-H-pirazol-5-iriurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 166, prema postupku opisanom za primer 81. Sirovo jedinjenje je triturisano etil acetate /metanolom dajući željeni proizvod kao čvrstu suptancu u prinosu od solid in 24%.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5: 1.56(s, 6H), 1.87(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.33(s, 1 H), 7.01 (m, 1H), 7.05(d, 1 H), 7.25(m, 9H), 7.47(m, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.83(d, 1 H),

8.11(s, 1H), 8.27(s, 1 H), 10.75(s, 1 H); LRMS APCI m/z 608/610 [M+H]+

Primer 88

N-(2-(f3-(5-Hlor-2-hidroksifeni0H.2.41triazolof4.3-ajpiridin-6-il1tio}benzi0-N’-r3f1,1-dimetil-

2-(metiltio) etin-1-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-illurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 149, prema postupku opisanom za primer 81. Sirovo jedinjenje je triturisano etil acetate /metanolom dajući željeni proizvod kao čvrstu suptancu u prinosu od 52%.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 8: 1.26(s, 6H), 1.95(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.77(s, 2H), 4.36(d, 2H), 6.27(s, 1H), 6.98(m, 1 20 H), 7.06(d, 1 H), 7.16-7.35(m, 9H), 7.47(d, 1 H), 7.55(s, 1 H), 7.84(d, 1 H), 8.12(s, 1 H), 8.27(s, 1 H), 10.78(s, 1 H); LRMS APCI m/z 684/686 [M+H]+

Primer 89

25 N-(2-(f3-(2-Etilfeni0f1.2.41triazolof4.3-alpiridin-6-intio}benzi0-N’-(1-(3-hidroksifenil)-3-f1-metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-il)urea

Rastvor proizvoda iz dobijanja 228 (280mg, 0.38mmol) u dihlormetanu (6ml_) je ohlađen na -78°C. U kapima je dodat bortribromid (1 M u dihlormetanu, 1.9mL, 1.9mmol) i smeša je mešana 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena metanolom (10mL) i ostavlena da stoji da temperatura poraste do 25°C. Smeša je koncentrovana vakuumu i ostatak je ponovo rastvporeni u dihlormetanu i isprana 0.88 amnijakom (2x1 OmL). Organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanolom, 99.75:0.25 do 95:5, dajući traženo jedinjenje u prinosu od 59%, 146mg.

1HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 0.96(t, 3H), 1.59(s, 6H), 1.88(s, 3H), 2.38(q, 2H), 4.43(s, 2H), 6.42-6.45(m, 2H), 6.76(m, 2H), 6.85(m, 1H), 6.95(d, 1H), 7.10-7.37(m, 8H), 7.37(m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54(s, 1H), 8.28(s, 1 H); LRMS APCI m/z 650 [M+H]+

Primer 90

N-f1-(4-Hidroksifenil)-3-f1-rnetil-1-(rnetiltio)etin-1H-pirazol-5-il)-N’-(2~ff3-(2-metilfeniOM .2.41triazolo f4,3-alpiridin-6-il1tio)benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 230, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 89, kao čvrstu supstancu u prinosu od 10%.

1HNMR(400MHz, CD3OD) 5: 1.61(s, 6H), 1.90(s, 3H), 2.17(s, 3H), 4.45(s, 2H), 6.36(s, 1 H), 6.87(d, 2H), 7.19-7.52(m, 11 H), 7.66(s, 1 H), 7.73(d, 1 H); LRMS APCI m/z 636 [M+HJ+

Primer 91

N-(1-(3-Hidroksifenil)-3-ri-metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-il>-N’-(2-fr3-(2-metilfeniOn ,2,41triazolo f4,3-a1piridin-6-intio}benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 160, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 89, kao čvrstu supstancu u prinosu od 66%. 1HNMR(400MHz, CDCI3) 8: 1.62(s, 6H), 1.91 (s, 3H), 2.15(s, 3H), 4.47(s, 2H), 6.44(m, 1 H), 6.48(s, 1 H), 6.76(s, 1 H), 6.82(d, 1 H), 6.93(m, 2H), 7.04(d, 1H), 7.18(m, 1H), 7.24-7.45(m, 9H), 7.58(s, 1 H), 7.98(s, 1 H); LRMS APCI m/z 636 [M+H]+

Primer 92

N-( 1 -(3,5-DimetilfeniO-3-f 1 -metil-1 -(metiltioletill-l H-pirazol-5-il)-N’-( 2-f f3-f 2-hidroksifeniHH .2,41triazo r4.3-a1piridin-6-intio}benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 164, prema postupku

sličnom onom opisanom za primer 89. Sirovo jedinjenje je triturisano etil

acetate/metanolom dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu u prinosu od 59%.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 6: 1.37(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.30(s, 6H), 4.37(d, 2H), 6.44(s, 1H), 7.02(m, 6H), 7.10(m, 5H), 7.42(m, 1 H), 7.54(d, 1 H), 7.81 (d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.30(s, 1H), 10.45(s, 1H); LRMS APCI m/z 650 [M+H]+

Primer 93

N-r3-terc-Butil-1-(3-hidroksifenih-1H-pirazol-5-il1-N’-r2-({3-[2-(metiltiolfenillM ,2.41triazolof4.3-alpiridin-6-il) tiolbenzillurea

Bortribromid (1 M u dihlormetanu, 0.74mL, 0.74mmol)je u kapima dodat u rastvor proizvoda izdobijanja 229 (107mg, 0.15mmol) u dihlormetanu (5mL), na -78°C, i smeša je mešana 2 sata na ovoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodat metanolni rastvor amonijaka (7M, 5ml_) i ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom, i organski rastvor je osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetate:metanolom, 100:0 do 90:10, dobijeno je traženo jedinjenje kao bledo žuta čvrsta suptanca u prinosu od 68%, 64mg. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 8: 1.22(s, 9H), 2.38(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.21(s, 1H), 6.76(d,

1H), 6.86(d, 1H), 6.87(s, 1H), 7.00(m, 1 H), 7.23-7.34(m, 7H), 7.49-7.65(m, 3H), 7.83(s, 1 H), 7.88(d, 1H), 9.26(s, 1 H), 9.73(s, 1 H); LRMS APCI m/z 636 [M+H]+

Primer 94

N-f1-(4-Fluorofenil)-3-n-metil-1-(metiltio)etil1-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-(f3-(2-hidroksifenil)[1.2,41triazolo f4,3-a1piridin-6-illtio}benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 152, prema postupku opisanom za primer 93, kao čvrsta supstanca u prinosu od 41 % .

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5: 1.57(s, 6H), 1.88(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.34(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.05(d, 1H), 7.17-7.27 (m, 5H), 7.32(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.48-7.55(m, 3H), 7.84(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.33(s, 1H), 10.44(s, 1 H); LRMS APCI m/z 640 [M+H]+

Primer 95

N-(1-(3.4-Difluorofeni0-3-H-metil-1-(metiltio)etil-1H-pirazol-5-il)-N'-(2-{f3-(2-hidroksifenil)f1,2,41triazolo r4.3-alpiridin-6-ii1tio)benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 156, prema postupku opisanom za primer 93. Sirovo jedinjenje je dalje prečišćeno HPLC na Fenomenex Luna C18 sistemu , eluiranjem sa acetonitril: voda/trifluorsirćetna kiselina (5.95:0.1 ):acetonitril, 100:0 do 0:100, dajući željeni proizvod u prinosu od 3% .

1HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.65(s, 6H), 1.94(s, 3H), 4.52(d, 2H), 6.40(s, 1 H), 6.80(d, 1H), 6.91(m, 1 H), 7.00(s, 1H), 7.12(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.25-7.42(m, 9H), 7.61(m, 2H), 8.71 (s, 1 H)

Primer 96

25 N-f1-(3-Fluorofenil)-3-H-metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-il)-N’-(2-ir3-(2-hidroksifeninf1.2.4ltriazolo f4.3-a1piridin-6-intio)benzil)urea

Bor tribromid (1 M in dihlormetan, 0.85ml_, 0.85mmol) je u kapima dodat u rastvor proizvoda iz dobijanja 153 (150mg, 0.21 mmol) u dihlormetanu (10mL), ohlađen na -40°C, i smeša je mešana 20 minuta na ovoj temperaturi. Reakcionoj smeši je dodat metanol (5mL) razblažen vodom (30ml_) i dihlormetan (30mL) i smeša je ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Smeši j e povećana baznost dodatkom 0.88 amonijaka (5ml_) i ekstrahovana dihlormetanom (3x30mL). Kombinovani organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata , koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan: metanolom, 100:0 do 95:5, dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu suptancu u prinosu od 45% , 61 mg.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 8: 1.58(s, 6H), 1.89(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.37(s, 1 H), 7.00(m, 1H), 7.04(m, 2H), 7.18-7.27 (m, 6H), 7.36(m, 2H), 7.43(m, 1 H), 7.53(m, 2H), 7.83(d, 1 H), 8.06(s, 1 H), 8.44(s, 1 H), 10.44(s, 1 H); LRMS APCI m/z 640 [M+HJ+

Primer 97

N-f3-terc-Butil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-in-N’-(2-ff3-(2-hidroksifenil)H.2.41triazolof4.3-a1piridin-6-il1 tiolbenziOurea

Bor tribromid (2M u dihlormetanu, 0.63mL, 1.26mmol)je u kapima dodat u rastvor proizvoda iz dobijanja 138 (300mg, 0.42mmol) u dihlormetanu (2.5mL) ohlađen na -45°C, i smeša je mešana 45 minuta na ovoj temperaturi. Zatim je dodato još bor tribromida (2M u dihlormetanu, 0.63mL, 1.26mmol) i smeša je mešana 30 minuta na -45°C. Reakcionoj smeši je zatim dodat dimetilamin (40% u vodi, 2mL) i smeša ostavljena da se ugreje do sobne temperature. Smeša je razblažena vodom (10ml_) i dihlormetanom (10ml_) i bofazni sistem je zakišeljen 4M hlorovodoničnom kiselinom. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dihlormetanom (3x1 OmL), i kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetammetanolom, 100: 0 do 90:10, pa je zatim triturisan dihlormetan/dietil etrom, dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu suptancu u prinosu od 29%, 76.9mg.

1HNMR(300MHz, DMSO-d6) 5: 1.24(s, 9H), 3.77(s, 3H), 4.37(d, 2H), 6.21(s, 1H), 6.91-7.04(m, 5H), 7.17-7.41 (m, 8H), 7.51 (dd, 1H), 7.81(d, 1H), 7.92(s, 1H), 8.03(s, 1H), 10.60(brs, 1H); LCMS APCI m/z 620 [M+HJ+

Primer 98

N-r3-terc-Butil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-5-il1-N’-(2-(r3-(2-hidroksifenil)n,2.41triazolof4.3-a1piridin-6-il1 tiolbenziljurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 139, prema postupku opisanom za primer 97. Sirovo jedinjenje je dalje prečišćeno reverzno faznom hromatografijom na koloni od C18 silika glea, eluiranjem da vodaiacetonitrilom, 67:33 do 33:67, nakon čega je triturisan sa dihlormetan/dietil etrom dajući željeni proizvod u prinosu od 11 %.

1HNMR(300MHz, DMSO-d6) 5: 1.25(s, 9H), 3.76(s, 3H), 4.37(d, 2H), 6.24(s, 1H), 6.90-7.06(m, 6H), 7.18-7.25(m, 5H), 7.32-7.45(m, 2H), 7.53(d, 1H), 7.82(s, 1H), 8.04(s, 1 H), 8.33(s, 1 H), 10.40(brs, 1 H); LCMS APCI m/z620 [M+HJ+

Primer 99

N-f3-(1.1-Dimetilpropi0-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-in-N’-(2-(r3-(2-

hidroksifeni0ri.2.41triazolof4.3-alpiridin-6-intio)benzi0urea

Proizvod iz dobijanja 141 (203mg, 0.29mmol) je suspendovan u bromovodoničnoj kiselini (5.7M u glacijalnoj sirćetnoj kiselini, 4mL, 22.8mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena zasićenom rastvorom natrijum hidrogen karbonata i ekstrahovan dihlormetanom. Organski rastvor je ispran rastvorom soli, osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Trituracijom ostatka dietil etrom dobijeno je traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 81%, 144mg.

1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5: 0.73(t, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.54(q, 2H), 2.32(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.19(s, 1 H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.15-7.33(m, 10H), 7.45(m, 1H), 7.55(d, 1H), 7.85(d, 1H), 8.06(s, 1H), 8.24(s, 1H), 10.47(s, 1 H); LRMS ESI m/z 618 [M+H]+

Primer 100

N-(3-(1.1-DimetilpropiP-1-f3-(2-hidroksietoksi)fenin-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{f3-(2-hidroksifeninn ,2,41triazolo [4,3-a1piridin-6-il1tio)benziPurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 170, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 99, kao čvrsta supstanca u prinosu od 21%. 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) 8: 0.76(t, 3H), 1.20(s, 6H), 1.56(q, 2H), 3.70(s, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.37(d, 2H), 4.86(s, 1 H), 6.21(s, 1 H), 6.94(m, 1H), 7.05(m, 5H), 7.23(m, 5H), 7.38(m, 2H), 7.53(dd, 1 H), 7.82(d, 1H), 8.05(s, 1 H), 8.32(s, 1 H), 10.43(s, 1 H); LCMS m/z 665 [M+H]+

Primer 101

N-f3-terc-Butil-1-(3-fluorofenin-1H-pirazol-5-ill-N’-r2-g3-r2-(2-

hidroksietoksijfenil1f1.2,41triazolof4,3-alpiridin6-il)tiojbenzinurea

Smeša proizvoda iz primera 47 (100mg, 0.17mmol), 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana (30mL, 0.20mmol) i kalijum karbonata (32mg, 0.25mmol) u N,N-dimetilformamidu (3mL) jke zagrevana na 60°C tokom 18 sati. Dodato je još 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-pirana (15mL, O.IOmmol) i smeša je zagrevana na 60°C tokom 6 sati. Ohlađena reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20mL), isprana vodom (10mL) i rastvorom soli (10ml_), osušena iznad magnezijum sulfatea i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u metanolu (3mL), dodata je para-toluenesulfonska kiselina (20mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena etil acetatom (20ml_), isprana vodom (3x10mL), osušena iznad magnezijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan.metanolom, 95:5 do 92:8. Ostatak je dalje prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetate:metanolom, 97.5:2.5 do 95:5, dajući traženo jedinjenje kao čvrstu supstancu u prinosu od 23%, 24.5mg.

1HNMR(400MHz, CDCI3) d: 1.24(s, 9H), 3.70(m, 2H), 4.01(m, 2H), 4.37(d, 2H), 6.25(s,

1H), 6.68(m, 1H), 6.92(m, 2H), 7.00-7.07(m, 5H), 7.15(m, 1 H), 7.20-7.39(m, 4H), 7.53(m, 2H), 7.71 (m, 1 H), 7.79(s, 1 H)

Primer 102

N-(2-(r3-(2-Etilfeni0f1.2.41triazolof4.3-a1piridin-6-illtio)benzin-N’-f1-[3-(2-

hidroksietoksi)fenin-3-ri-metil1-(metiltio)etil1-1H-pirazol-5-il)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz primera 89, prema postupku opisanom za primer 101, u prinosu od 52%.

1HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.01(t, 3H), 1.63(s, 6H), 1.92(s, 3H), 2.44(q, 2H), 3.72(m, 2H), 3.86(m, 2H), 4.46(d, 2H), 6.47(s, 1 H), 6.58(d, 1H), 6.90-7.36(m, 13H), 7.41 (d, 1H), 7.49(d, 1H), 7.49(t, 1H), 7.64(s, 1H), 8.03(s, 1 H); LRMS APCI m/z 695 [M+H]+

Primer 103

N-F2-((3-f2-f2-Hidroksietoks0fenilllT.2.41triazolof4.3-a1piridin-6-il)tio1benzin-N’-r3-ri-metil-1-(metiltioj etill-1-(4-metilfeni0-1 H-pirazol-5-illurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 172, us prema postupku sličnom onom opisanom za primer 101, u prinosu od 34%.

1HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.34(q, 2H), 3.52(m, 2H), 4.06(m, 2H), 4.36(d. 2H), 4.70(m, 1H), 6.33(s, 1H), 6.99(m, 1H), 7.10-7.34(m, 11H), 7.58(m, 2H), 7.81(d, 1H), 8.10(s, 1H), 8.25(s, 1H); LRMS APCI m/z 681 [M+H]+

Primer 104

N-(3-terc-Butil-1-[3-(2-hidroksietoksi)fenin-1H-pirazol-5-il)-N’-(2-{[3-(2-

etilahenil)f1.2.41triazolor4,3-alpiridin6-intiolbenzil)urea

Rrastvor proizvoda iz dobijanja 204 (360mg, 1 mmoi) u dimetilsulfoksidu (5mL) je dodat u rastvor proizvoda iz dobijanja 116 (490mg, 1mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati i na 50°C, 3 sata. Reakciona smeša je zatim ohlađena do sobne temperature, razblažena dihlormetanom (10ml_) i isprana 1M hlorovodoničnom kiselinom (1mL), vodom (10mL), 1 M natrijum hidroksidom (10mL) i rastvorom soli (10mL). Organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u metanolu (5mL), dodata je para-toluenesulfonska kiselina (100mg) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Rekaciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u dihlormetanu (30mL) i ispran vodom (2x1 OmL). Organski rastvor je osušen iznad magnezijum sulfata, koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa etil acetate:metanol, 95:5, dajući traženo jedinjenje u prinosu od 31% 208.3mg.

1HNMR(400MHz, CDCI3) 5: 1.07(t, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.52(q, 2H), 3.84(t, 2H), 4.01(t, 2H), 4.53(d, 2H), 6.13(brs, 1H), 6.33(s, 1 H), 6.75(d, 1 H), 7.01 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 7.26(m, 3H), 7.36(m, 3H), 7.45(d, 1H), 7.52(m, 1 H), 7.57(d, 1H), 7.71 (s, 1 H); LRMS APCI m/z 662 [M+H]+

Primer 105

N-l3-terc-Butil-1-r3-(2-hidroksietoksi)fenill-1H-pirazol-5-il>-N’-(2-(f3-(2-

metilfeni0f1.2.4ltriazolof4.3-alpiridin6-intio)benzil)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 116 i 206, prema postupku opisanom za primer 104, kao čvrsta supstanca u prinosu od 36%. 1HNMR(400MHz, CDCI3) d: 1.31(s, 9H), 2.21 (s, 3H), 3.83(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.53(d, 2H), 6.18(brs, 1H), 6.33(s, 1H), 6.72(d, 1H), 7.00(m, 3H), 7.09(brs, 1 H), 7.20(m, 3H), 7.35(m, 6H), 7.45(d, 1 H), 7.52(d, 1H), 7.71 (s, 1H); LRMS APCI m/z 648 [M+H]+

Primer 106

N-l3-terc-Butil-1-f4-thidroksimetil)fenill-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-f(3-izopropiin.2.41triazolof4.3-alpiridin-6-iOtiol benziflurea

Tetraetilamonijum fluoride dihidrat (60mg, 0.40mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz dobijanja 136 (200mg, 0.29mmol) u tetrahidrofuranu (5mL) i smeša je mešana na sobonoj temperaturi 6 sati. Dodato je još tetraetilamonijum fluorid dihidrata (60mg, 0.32mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak particionisan između 1 M hlorovodonične kiseline (20mL) i dihlormetana (20mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan dihlormetanom (5x20mL), i kombinovani organski rastvor je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetan:metanolom, 99:1 do 92.5: 7.5, pa zatim trituracijom sa dihlormetan/dietil etrom, dobijeno je traženo jedinjenje kao čvrsta supstanca u prinosu od 41%, 68.8mg. 1HNMR(300MHz, CDCI3) S: 1.27(s, 9H), 1.29(d, 6H), 3.18(m, 1H), 4.33(s, 2H), 4.46(d, 2H), 4.69(brs, 1H), 6.30(s, 1 H), 6.87(d, 1 H), 6.95(d, 2H), 7.07-7.25(m, 7H), 7.36(d, 1 H), 7.74(s, 1 H), 8.04(s, 1 H); LCMS m/z 570 [M+H]+

Primer 107

N41T3-Hidroksifeni0-3-ri-metil-1-(metiltio)etil1-1H-pirazol-5-il)-N’-(2-(f3-(2-metoksifeni0f1.2.41triazolo r4.3-a1piridin-6-il1tio}benzi0urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 227, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 106, kao bela čvrsta supstanca u prinosu od 65%. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5: 1.58(s, 6H), 1.89(s, 3H), 3.69(s, 3H),

4.38(d, 2H), 6.32(s, 1 H), 6.77(dd, 1 H), 6.86(m, 2H), 7.05(m, 1 H), 7.22(m, 8H), 7.56(m, 2H), 7.84(m, 2H), 8.32(s, 1 H), 9.77(s, 1 H); LCMS m/z 652 [M+H]+

Primer 108

N-[3-terc-Butil-1-f3-hidroksi-4-metilfenil)-1H-pirazol-5-in-N’-f2-K3-izopropilM ,2,4]triazolo[4,3-a1piridin-6-i0tio1 benzillurea

Tetraetilamonijum fiuorid dihidrat (2.78g, 15.0mmol) je dodat u rastvor proizvoda iz dobijanja 137 (951 mg, 1.39mmol) u tetrahidrofuranu (10mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu i ostatak je particionisan između 1 M hlorovodonične kiseline (25ml_) i dihlormetana (25mL). Organski sloj je odvojen, osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišćavanjem ostatka hromatografijom na silika gel koloni, eluiranjem sa dihlormetammetanolom, 95:5 do 90: 10, pa zatim trituracijom sa dihlormetan/metanol: dietil etrom, dobijeno je traženo jedinjenje kao čvrsta suptanca u prinosu od 11%, 83.7mg.

1HNMR(300MHz, DMSO-d6) 8: 1.24(s, 9H), 1.37(d, 6H), 2.15(s, 3H), 3.38(m, 1H), 4.42(d, 2H), 6.19(s, 1H), 6.74(d, 1H), 6.89(s, 1H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.25-7.33(m, 4H), 7.47(m, 1H), 7.88(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.80(s, 1 H); LCMS m/z 570.6 [M+H]+

Primer 109

N-(2-ff3-(2-Fluorofeni0ri.2.41triazolof4.3-alpiridin-6-illtio>benzil)-N’-f1-(4-hidroksifeni0-3-f1-metil-1 -(metiltiojetill-l H-pirazol-5-il)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 163, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 108, kao bela čvrsta suptanca u prinosu od 26%.

1HNMR(300MHz, DMSO-d6) 5: 1.56(s, 6H), 1.88(s, 3H), 4.36(d, 2H), 6.30(s, 1H), 6.83(d, 2H), 7.00(m, 1H), 7.23(m, 7H), 7.44(m, 2H), 7.66(m, 1 H), 7.77(m, 1 H), 7.86(d, 1H), 8.16(d, 2H), 9.72(s, 1 H); LCMS m/z 640 [M+H]+

Primer 110

N-(1-(3-HidroksifeniD-3-H-metil-1-(metiltio)etin-1H-pvrazol-5-il}-N’-l2-[T3-

izopropilf1.2.41triazolof4.3-alpiridin-6-intiolbenzil>urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 225, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 108, kao bela čvrsta suptanca u prinosu od 53%. 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) 5: 1.24(s, 9H), 1.38(d, 6H), 3.58(m, 1H), 4.41(d, 2H), 6.23(s, 1H), 6.74(m, 1H), 6.87(m,2H), 7.01-7.17(m, 2H), 7.20-7.29(m, 5H), 7.67(m, 1H), 8.28(m, 1 H), 8.58(m, 1 H), 9.72(s, 1 H); LCMS m/z 632.6 [M+H]+

Primer 111

N-(2-{[3-(2-Fluorofeni0f1.2.41triazolor4.3-alpiridin-6-intio>benzi0-N’-(1-(3-hidroksifeni0-3-f1-

metil-1-(metiltio)etin-1H-pirazol-5-il)urea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 226, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 108, kao bela čvrsta suptanca u prinosu od 53%.

1HNMR(300MHz, DMSO-d6) 5: 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 4.38(d, 2H), 6.32(s, 1 H), 6.78(dd, 1 H), 6.86(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.28(m, 6H), 7.44(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.87(d, 1H), 8.20(m, 1H), 8.31(s, 1 H), 9.77(s, 1H); LCMS m/z 640 [M+H]+

Primer 112

N-f3-(1.1-Dimetilpropil)-1-(3-hidroksifeni0-1H-pirazol-5-ill-N’-r2-((3-[2-(metiltio)fenil1f1.2.4ltriazolorf4,3-aT piridin-6-il)tio)benzinurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 243, prema postupku sličnom onom opisanom za primer 108, kao bela čvrsta suptanca u prinosu od 31 %. 1HNMR(300MHz, DMSO-d6) 8: 0.75(t, 3H), 1.19(s, 6H), 1.57(q, 2H), 2.40(s, 3H), 4.38(d, 2H), 6.20(s, 1H), 6.76(d, 1H), 6.87(m, 2H), 7.03(m, 1H), 7.24-7.37(m, 6H), 7.55(m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.85-7.92(m, 2H), 8.30(m, 2H), 9.77(s, 1 H); LCMS m/z 650 [M+H]+

Primer 113

N-f3-terc-Butil-1-(4-hidroksifenin-1H-pirazol-5-il1-N’-(2-(f3-(2-fluorofeni0f1.2.41triazolof4.3-alpiridin-6-intio} benziljurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 248, prema postupku opisanom za primer 108, kao bela čvrsta suptanca u prinosu od 95%.

1HNMR(300MHz, DMSO-d6) 5 1.23(s, 9H), 4.37(đ, 2H), 6.14(s, 1H), 6.85(d, 2H), 7.18-7.30(m, 8H), 7.39-7.49(m, 2H), 7.68(m, 1H), 7.76-7.87(m, 2H), 8.19(s, 1 H), 8.38(s, 1 H), 9.87(s, 1 H); LCMS m/z608 [M+H]+

Primer 114

N-f3-terc-Butil-1-(3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il1-N’-[2-({3-[4-(metiltiojfenillH ,2,41triazolof4.3-alpiridin-6-il1 tiojbenzillurea

Traženo jedinjenje je dobijeno od proizvoda iz dobijanja 253, prema postupku opisanom za primer 97, kao bledo žuta čvrsta suptanca u prinosu od 78%. 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 8: 1.21(s, 9H), 2.53(s, 3H), 4.40(d, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.75(d, 1H), 6.85(d, 1H), 6.88(s, 1H), 7.02(m, 1 H), 7.20(d, 1 H), 7.25(m, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.43(d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.83(d, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.37(s,1H), 9.73(s, 1 H); LRMS APCI m/z 636 [M+H]+

Primer 115

N-(1-r3-(2-Hidroksietoksi)fenin-3-H-metil-1-(metiltio1etin-1H-pirazoi-5-il)-N’-(2-(f3-(2-izopropilfeniO f1.2.41trizolof4.3-alpiridin-6-intio}benzil)urea

para-toluenesulfonska kiselina (63mg, 3.3mmol) je dodata u rastvor proizvoda iz dobijanja 255 (262mg, 3.3mmol) u metanolu (15mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 72 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena vodom, povećana joj je baznost dodatom rastvora natrijum hidrogen karbonata i dobijeni talog je profiltriran dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu suptancu u prinosu od 76%.

1HNMR(300MHz, DMSO-d6)§: 1.09(d, 6H), 1.57(s, 6H), 1.89(s, 3H), 2.75(m, 1H), 3.69(s, 2H), 4.40(d, 2H), 4.34(d, 2H), 4.88(brs, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.93(dd, 1H), 7.03(m, 2H), 7.26(m, 8H), 7.46(d, 1H), 7.56(d, 2H), 7.83(d, 2H), 8.63(s, 1 H); LCMS m/z 708 [M+H]+

Sledeća jedinjenja na listi2 mogu se dobiti prema postupcima analognim prethodno opisanim. U sledećoj realizaciji pronalska, preferentna grupa jedinjenja je ta gde je svaki supstituent naznačen u listi2 u daljem tesktu.

Poželjno, jedinjenje formule (I) je odabrano iz liste2: N-[3-terc-butil-1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-(2-hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-[3-terc-butil-1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[3-(2-hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-[3-terc-butil-1-(3-hlor-4-hidroksifeni!)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[4-(2-hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-ii}tio)benzil]urea N-[3-terc-butil-1-(3-hior-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[3-terc-butil-1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) tio]benzil}urea

N-[3-terc-butil-1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-{2-[(2-

hidroksietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-i!)tio]benzil}urea

N-[3-terc-butil-1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-(2-hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-[3-terc-butil-1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[3-(2-hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-[3-terc-butil-1-(4-hIor-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[4-(2-hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-[3-terc-butil-1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[3-terc-butil-1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) tio]benzil}urea

N-[3-terc-butil-1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-{2-[(2-hidroksietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea N-{1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-(2-hidroksietoksi) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-{1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[3-(2-hidroksietoksi) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-{1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[4-(2-hidroksietoksi) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-{-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1 -metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-(metiltio)fenii] [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-{1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-

izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-{1 -(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-{2-[(2-hidroksietil) tio]fenil}[1,2,4]triazo[o[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea N-{1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-(2-hidroksietoksi) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-{1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[3-( 2-hidroksietoksi) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-{1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[4-(2-hidroksietoksi) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-{1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-(metiltio)fenil] [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-{1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropiltl^^Jtriazolo^.S-alpiridin-e-iOtiolbenzilJurea

N-{1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroksietil) tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-{1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-(2-

hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1 -(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1,1 -dimetil-2-(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[3-(2-

hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1 -(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1,1 -dimetil-2-(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[4-(2-

hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1,1-dimeti!-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-

(metiltio) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(3-hior-4-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-

izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-{1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-{2-[(2

hidroksietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3,a]piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-{1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiitio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-(2-

hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4>3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[3-(2-

hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazo!o[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1 -(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1,1 -dimetil-2-(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[4-(2-

hidroksietoksi)fenii][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-

(metiltio) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il)-N’-{2-[(3-

izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-{1 -(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-[1,1 -dimetil-2-(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-{2-[(2

hidroksietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzi(}urea

N-[1-(3-hlor-4-hidroksifenii)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-(2-

hidroksietoksi)fenil] [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[3-(2-

hidroksietoksi)fenil] [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazo!-5-il]-N’-[2-({3-[4-(2-

hidroksietoksi)fenil] [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ii}tio)benzil]urea

N-[1 -(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-( 1,1 -dimetilpropil)-1 H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-

(metiltio)fenil][1,2,4]triazo!o[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-

izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-[1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropi!)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-{2-[(2-

hidroksietil)tio]fenil} [1,2,4]triazoio[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-[1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-ii]-N’-[2-({3-[2-(2-hidroksietoksi)fenil] [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6Hl}tio)benzil]urea N-[1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[3-(2-hidroksietoksi)fenil] [1,2,4]triazolo[4>3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-[1 -(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-( 1,1 -dimetilpropil)-1 H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[4-(2-hidroksietoksi)fenil] [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-

(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea N-[1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)tio]benzi!}urea

N-[1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-{2-[(2-

hidroksietil)tio]fenil} [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-[3-terc-butil-1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-(2-

hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[3-terc-butil-1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[3-(2-

hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[3-terc-butil-1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[4-(2-

hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[3-terc-butil-1-(3-cijano-4-hidroksifenii)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-

(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[3-terc-butil-1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-

izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-if) tio]benzil}urea

N-[3-terc-butil-1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-{2-[(2-

hidroksietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-(2-

hidroksietoksi) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[3-(2-

hidroksietoksi) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[4-(2-

hidroksietoksi) fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-

(metiltio)fenil] [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-

izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-{1 -(3-cijano-4-hidroksifeni!)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-{2-[(2-hidroksietil) tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-(2-

hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[3-(2-

hidroksietoksOfeniOfl.ž^jtriazolo^.S^piridin-e-ilJtioJbenzillurea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[4-(2-

hidroksietoksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-[2-({3-[2-

(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-

izopropilll^^jtriazolo^.S-ajpiridin-e-iOtioJbenzilJurea

N-{1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-{2-[(2-

hidroksietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin,6-il)tio]benzil}urea

N-[1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-(2-

hidroksietoksi)fenil] [1,2,4Jtriazolo[4,3-ajpiridin-6-il}tio)benzi!]urea

N-[1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[3-(2-

hidroksietoksi)fenil] [1(2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[1 -(3-cijano-4-hidroksifenii)-3-(1,1 -dimetilpropil)-1 H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[4-(2-

hidroksietoksi)fenil] [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-[2-({3-[2-

(metiltio)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]urea

N-[1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-

izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)tio]benzil}urea

N-[1-(3-cijano-4-hidroksifenil)-3-(1,1-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-{2-[(2-hidroksietil)tio]fenil} [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea N-{3-terc-butil-1-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(5-hlor-2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea N-{3-terc-butil-1-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N'-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea N-{3-terc-butil-1-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(5-hlor-2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea N-{3-terc-butil-1-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea N-(2-{[3-(5-hlor-2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{1-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea N-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{1-[3-(2-

hidroksietoksi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(5-hlor-2-hidroksifenil)[1>2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{1-[4-(2-

hidroksietoksi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenii)[1l2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{1-[4-(2-

hidroksietoksi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(5-hlor-2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1,1-dimetil

2-(metiltio) etil]-1-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1,1-dimetil 2-(metiltio) etil]-1-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(5-hlor-2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1,1 -dimetil 2-(metiltio) etil]-1 -[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenii)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1,1-dimetil

2-(metiltio) etil]-1-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(5-hlor-2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ii]tio}benzil)-N’-{3-(1>1-

dimetilpropil)-1-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-(1,1-

dimetilpropil)-1-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(5-hlor-2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-(1,1-

dimetilpropil)-1-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-(1,1 -

dimetilpropil)-1-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-{3-terc-butil-1-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(3-cijano-4-

hidroksifenil)[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea

N-{3-terc-butil-1-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(3-cijano-4-

hidroksifenil)[1,2,4)triazolo [4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea

N-(2-{[3-(3-cijano-4-hidroksifenil)[1>2l4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{1-[3-(2-

hidroksietoksi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(3-cijano-4-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{1-[4-(2-

hidroksietoksi)fenil]-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}urea

5 N-(2-{[3-(3-cijano-4-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1,1-

dimetil-2-(metiltio) etil]-1 -[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-1 H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(3-cijano-4-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzii)-N’-{3-[1,1-

dimetil-2-(metiltio)etil]-1-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(3-cijano-4-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-(1,1-

dimetilpropil)- 1-[3-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-(2-{[3-(3-cijano-4-hidroksifenil)[1,2l4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-(1,1-

dimetilpropil)-1-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea

N-[3-terc-butil-1-(3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-etilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio} -benzil)urea.

Claims (27)

1. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat (uključujući hidrat); gde R1 je CH3l SCH3> SCH2CH3, CH2CH3, H ili CH2SCH3; R1a je CH3 ili CH2CH3; R2 je heteroaril, heterociklil, aril, ili karbociklil; R3 je heteroaril, heterociklil, aril, carbociklil ili R7; R7 je (CVCejalkil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, halo, NR5R6,(Ci-C8)alkoksi, -S(0)p(CrC8)alkil, C02H, CONR5R6, heteroaril, heterociklil, aril, karbociklil, ariloksi, karbocikliloksi, heteroariloksi i heterocikliloksi; p je 0, 1 ili 2; R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H i (Cr-C4)alkil, dati (CrC4)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo, ili R5 i R6, zajeno sa azotom za koji su vezani formiraju piperazinil, piperidinil, morfolinil ili pirolidinil grupu, dati piperazinil, piperidinil, morfolinil i pirolidinil je svaki po izboru supstitusan jednim ili više OH; "aril" označava feni! ili naftil, dati fenil ili naftil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halo, -CN, -C02H, ON, CONR5R6, R7 i R8; R8 je odabran od (CrCejalkil, (C-i-C6)alkoksi, -CO^CrCejalkil, -S(0)p(C1-C6)alkil, -COCCrCejalkil i (C3-C7)cikloalkil; svaki R5 je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: (CrC6)alkoksi po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno selected from OH, halo, C02H, CONR5R6 i NR5R6. -S(0)p(CrC6)alkil po izboru supstituisan jednom ili više supstituenata nezavisno odabranih od OH, halo, C02H, CONR5R6 i NR5R6, OH, halo, NR5R6, co2h, CONR5R6, i R9; R9 je heteroaril1, heterociklil2, aril1, karbociklil2, aril1oksi, carbociklil2oksi, heteroaril1oksi ili heterociklil2oksi; "aril1'', označava fenil ili naftil, dati fenil ili naftil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halo, -CN, C02H, OH i CONR5R6; "karbociklil" označava mono ili bicikličan, zasićen ili deiimično nezasićen prstenasti sistem koji sadrži 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odbranih od halo, -CN, -C02H, OH, CONR5R6, R8 i R9. "karbociklil1" označava mono ili bicikličan, zasićen ili deiimično nezasićen prstenasti sistem sa 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrnaih od halo, -CN, -C02H, OH i CONR5R6; svaki "heterociklil", i "heterociklil1" nezavisno, označava 3- do 10-članu, zasićenu ili deiimično nezaišećnu, mono ili bicikličnu grupu sa 1 do 4 heteroatoma u prstenu, nezavisno odabranih od N, O, i S, svaki "heteroaril", i svaki "heteroaril2", nezavisno, označava 5 do 10 članu, mono ili bicikličnu, aromatičnu grupu koja sadrži od 1 do 4 heteroatoma u prstenu nezavisno odabranih od N, O, i S gde ukupan broja S atoma u prstenu ne prelazi 1, i ukupan broj O atoma u prstenu ne prelazi 1. svaki "heterociklil" i svaka "heteroaril" grupa je, nezavisno, po izboru supstituisana na jednom ili više atoma uglljenika u prstenu, jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od halo, -CN, -C02H, OH, CONR5R6, R8 i R9, i po izboru supstituisani na jednim ili više atoma azota u prstenu jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od H i (CrC8)alkil; svaki "heterociklil1" i svaka "heteroaril2” grupa je, nezavisno, po izboru supstituisana na jednim ili više atoma ugljenika u prstenu, jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od halo, -CN, -C02H, OH i CONR5R6, i po izboru supstituuisana na jednim ili više atoma azota u prstenu, jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od H i (Cr C6)alkil;

2. Jedinjenje, so i/ili solvat prema zahtevu 1, naznačen time, što R1 je CH3, SCH3, SCH2CH3 ili CH2SCH3.

3.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema zahtevu 2, naznačeno time što R1 je CH3 ili SCH3.

4.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema jednom od zahteva 1 do 3, naznačeno time, što R1a je CH3.

5.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačeno time, što R2 je odabrano od piridila, tetrahidronaftila i arila, gde je svaki piridil, tetrahidronaftil iaril po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine: halo, -CN, -C02H OH, CONR5R6 (C,-C6)alkil, dati (C,-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, NR5R6, aril2 i halo, -S(0)p(C1-C6)alkil, dati -S(0)p(C1-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od OH, aril2 i halo, (CrC6)alkoksi, dati (C,-C6)alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo, -002(0,-C6)alkil dati -C02(C,-C6)alkil je po izboru supstituisana jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od OH, aril2 i halo, (C3-C7)cikloalkil, dati (C3-C7)cikloalkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo, piridil, i aril2.

6.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema zahtevu 5, naznačeno time, što R2 je: 3-piridil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od OH, -S(C,-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, CF3 i halo, ili fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od (C,-C6)alkil, OH,-S(Ci-C6)alkil, (C,-C6)alkoksi, CN, CF3 i halo.

7.    Jedinjenje , so i/ili solvat prema zahtevu 8, naznačeno time, što R2 je fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od metila, etila, OH, CN, CF3, Cl, F, -SCH3 i -OCH3.

8.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema zahtevu 7, naznačeno time, što R2 je 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, fenil, 3,4-dihlorfenil, 4-metilfenil, 3-metoksifenil, 4-hidroksi-3-metilfenil, 3-metilfenil ili 4-hidroksi-3hlorfenil.

9.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačeno time, što R3 je piridil ili aril, svaki piridil i aril je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grupe koju čine: halo, -CN, -co2h OH, CONR5R6 (Cr-C6)alkil, dati (CrC6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, NR5R6, aril2 i halo. -S(0)p(Ci-C6)alkil, dati -S(0)p(Ci-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo, (CrCejalkoksi, dati (Cr-C6)alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, aril2 i halo, -C02(CrC6)alkil, dati -C02(C1-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavinso odabrnaim od OH, aril2 i halo, (C3-C7)cikloalkil, dati (C3-C7)ciktoaIkiI je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrnaim od OH i halo, piridil, i aril2, ili R3 je (Cr-C6)alkil, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH, halo, i (CrC6)alkoksi.

10.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema zahtevu 9, naznačeno time što R3 je aril, po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrnaim iz grupe koju čine: halo, OH, (CrC6)alkil, dati (CrC6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo, (CrCejalkoksi, dati (CrC6)alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrnaim od OH i halo, ili R3 je (CrC6)alkil.

11.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema zahtevu 10, naznačen time, što R3 je fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabrnaim od : Cl, F, OH, metil, etil, izopropil, CF3, metoksi, etoksi, svaki od naznačenih metoksi i etoksi je po izboru supstituisan sa OH, ili R3 je izopropil.

12.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema jednom od zahteva 1-11, naznačeno time, što R5 i R6 su svaki nezavisno odabrani od H, metil i etil.

13.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema jedjom od zahteva 1 do 9,naznačeno time, što R3 je aril, po izboru supstituisa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim iz grpe koju čine: halo, OH, CN, (CrC6)alkil, dati (C^Cejalkil je po izboru supstituisan jednim ili više subsutituenata nezavisno odabranim od OH i halo, (CrCejalkoksi, dati (Ci-C6)alkoksi je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo, -S-^-OOalkil, dati -S-(Ci-C6)alkil je po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od OH i halo, ili R3 je (C^Cejalkil.

14.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema zahtevu 13, naznačeno time, što R3 je fenil po izboru supstituisan jednim ili više supstituenata nezavisno odabranim od: CN, Cl, F, OH, metil, etil, izopropil, CF3,-S-(C1-C4)alkil, dati -S-(C1-C4)alkil je po izboru supstituisan sa OH, metoksi ili etoksi, dati etoksi je po izboru supstituisan sa OH, ili R3 je izopropil.

15.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema zahtevu 14, naznačeno time, što R3 je fenil supstituisan sa jedan ili dva supstituenta nezavisno odabrana od Cl, F, CN, OH, -S-metil, metoksi, -SCH2CH2OH i -OCH2CH2OH.

16.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema jednom od zahteva 1 do 9, 13, 14 ili 15, naznačen time, što R3 je fenil supstituisan sa najmanje jednim supstituentom nezavisno odabranim od -S-metil i -SCH2CH2OH, dati -S-metil ili -SCH2CH2OH se nalazi na orto položaju fenila.

17. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat, odabran od N-{3-terc-Butil-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -tio]benzil}urea, N-{3-terc-butiI-1-[3-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il) -tio]benzil}urea, N-[3-terc-butil-1-(3l4-dihlorfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazoio[4,3-a]piridin-6-il)tio] -benzil}urea, etil 4-(3-terc-butii-5-{[({2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}amino)karbonil]amino}-1 H-pirazol-1 -iljbenzoate, etil 3-(3-terc-butil-5-{[({2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}amino)karbonil]amino}-1 H-pirazol-1-iljbenzoate, N-[3-terc-butil-1-(4-cijanofenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)tio] benzil}urea, N-[3-terc-butil-1-(3-cijanofenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il)tio] benziljurea, N-(3-terc-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6- il)tio]benzil}urea, N-[3-terc-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] benziljurea, N-[3-terc-butil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] -benzil}urea, N-[3-terc-butil-1-(4-metoksi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3- izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin6-il)tio]benzil}urea, N-[3-terc-butil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] -benziljurea, N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlor-4-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] -piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlor-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] -piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-{3-[1,1-Dimetil-2-(metiltio)etil]-1-fenil-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}-N’-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-fenill H-pirazol-5-il}urea, N-{1-[2-(benziloksi)fenil]-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-{1 -(4-hlorfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio) etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil [1,2,4] triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}-N’-{3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea, N-[2-( {3-[2-(benziloksi) fenil] [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-il} tio) benzil]-N’-{3-[1-metil-1-(metiltio) etil]-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il}urea, N-[2-({3-[2-(benziloksi)fenil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il}tio)benzil]-N’-{1-(4-hlorfenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio )etil]-1 H-pirazol-5-il}urea, N-[2-( {3-[2-(benziloksi) fenil] [1,2,4] triazolo [4,3-a] piridin-6-il) tio) benzil]-N’-{3-[1-metil-1-(metiltio) etil]-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-5-il}urea, N-[3-terc-Butil-1-(3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] benzil}urea, N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroksi-3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3- izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin6-il)tio]benzil}urea, N-{1 -(3-Hidroksifenil)-3-[1 -metil-1 -(metiltio)etil]-1 H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1-metil-1 -(metiltio)etil]-1fenil-1H-pirazol-5-il}urea, N-{1-(4-hlorfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)-N’-{3-[1-metil-1 -(metiltio)etil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}urea 3- (3-terc-Butil-5-{3-[2-(3-izopropil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-ilsulfanil)-benzil]-ureido}-pirazol-1 -il)-benzojeva kiselina, 4- (3-terc-butil-5-{[({2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}amino)karbonil]amino}-1Hpirazol-1-il)benzojeva kiselina, N-[3-terc-Butil-1-(4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] benzil}urea, N-[3-terc-Butil-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-[3-[1,1-dimetil-2-(metiltio)etil]-1-(4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-[3-terc-Butil-1-(4-hlorfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6il]tio}benzil)urea, N-[3-terc-Butil-1-(4-hiorfenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-{1-(4-hlorfenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-(2-{[3-(2-hidroksi-4-metilfenil) [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-[3-terc-butil-1-(4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6il]tio}benzil)urea, N-[3-terc-butil-1-(3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6il]tio}benzil)urea, N-[3-terc-butil-1-(3-hior-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-izopropil[1l2>4]triazolo[4,3- a]piridin-6il)tio]benzil}urea, N-{1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4] -triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-[3-terc-butii-1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-[3-terc-butil-1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, N-[3-terc-butil-1-(4-hlor-3-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2- hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridin-6-il]tio}benzil)urea, N-{1-(4-hidroksifenil)-3-[1-metil-1-(metiltio)etil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3- fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]-piridin-6-il)tio]benzil}urea, i N-[3-terc-butil-1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-{2-[(2- hidroksietil)tio]fenil}[1,2,4]-triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea.

18.    N-{3-terc-Butil-1-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-5-il}-N’-{2-[(3-izopropil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio] benzil}urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.

19.    N-[3-terc-Butil-1-(4-metilfenil)-1 H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hior-5-hidroksifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.

20.    N-[3-terc-butil-1-(3-hior-4-hidroksifenil)-1H-pirazol-5-il]-N’-(2-{[3-(2-hlorfenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il]tio}benzil)urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.

21.    N-[3-terc-butil-1-(3-hlor-4-hidroksifenil)-1 H-pirazol-5-il]-N’-{2-[(3-{2-[(2-hidroksietil)tio]fenil}[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)tio]benzil}urea, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i/ili solvat.

22.    Jedinjenje.so i/ili solvat prema jednom od zahteva 1 do 21, za upotrebu u medicini.

23.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema jednom od zahteva 1 do 21, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja, ili stanja odabranih iz grupe koju čine: •    astma bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno astma koja je odabrana iz grupe koju čine atopična astma, ne-atopična astma, alergijska astma, atopična bronhijalna IgE-posredovana astma, bronhijalna astma, esencijalna astma, prava astma, unutrašnja astma izazvana patofiziološkim poremećajima, spoljašnja astma izazvana faktorima okoline, esencijalna astma nepoznatog ili neočiglednog uzroka, ne-atopična astma, bronhitična astma, emfizematozna astma, astma izazvana (indukovana) fizičkim vežbanjem, astma izazvana alergenom, astma izazvana hladnim vazduhom, profesionalna astma, infektivna astma izazvana bakterijskom, fungalnom, protozoalnom, ili viralnom infekcijom, ne-alergijska astma, insipijentna astma, vizing sindrom kod dece i bronhiolitis, •    hronična ili akutna bronhokonstrikcija, hroniči bronhitis, opstrukvija malih disajnih puteva i emfizem, •    opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, posebno opstruktivna ili inflamatorna bolest disajnih puteva, koja pripada grupi koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, emfizem pluća ili ili dispneu povezanu ili nepovezanu sa COPD, COPD koju karakteriše ireverzibilana, progresivna osptrukcija disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva kao posledica terapija drugim lekovima i bolesti disajnih puteva povezanih sa pulmonarnom hipertenzijom. •    bronhitis bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, a posebno bronhitis koji je odabran iz grupe koju čine akutni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, akutni laringotrahealni bronhitis, arahidni bronhitis, kataralni bronhitis, krupozan bronhitis, suvi bronhitis, infektivni astmatični bronhitis, produktivni bronhitis, stafilokokni ili streptokokni bronhitis i vezikularni bronhitis, •    akutna povreda pluća, •    bronhiektazija bilo kojeg tipa, etiologije ili patogeneze, a posebno bronhiektazija koja je član odabran i grupe koju čine cilindrična bronhiektazija, skularna bronhiektazija, vretenasta bronhiektazija , kapilarna bronhiektazija , cistična bronhiektazija , suva bronhiektazija i follikularna bronhiektazija.

24.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema jednom od zahteva 1 do 21, za upotrebu prema zahtevu 23, pri čemu je bolest, posemećaj ili stanje opstruktivna ili inflamatorna bolest disajnih puteva bilo kojeg tipa etiologije, ili patogeneze, posebno opstruktivna ili Inflamatorna bolest disajnih puteva, koja je odabrana iz grupe koju čine hronična eozinofilna pneumonija, hronična opstruktivna bolest pluća (COPD), COPD koja obuhvata hronični bronhitis, emfizem pluća ili ili dispneu povezanu ili nepovezanu sa COPD, COPD koju karakteriše ireverzibilana, progresivna osptrukcija disajnih puteva, respiratorni distres sindrom odraslih (ARDS), pogoršanje hiper-reaktivnosti disajnih puteva kao posledica terapija drugim lekovima i bolesti disajnih puteva povezanih sa pulmonarnom hipertenzijom.

25.    Jedinjenje, so i/ili solvat prema jednom od zahteva 1 do 21, za uptoirebu prema zahtevu 24, pri čemu je bolest, poremećaj, ili stanje , hronična opstruktivna bolest pluća (COPD).

26.    Upotreba jedinjenja, soli i/ili solvata prema jednom od zahteva 1 do 21, za proizvodnju leka za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja kao što je definisano u zahtevu 23, zahtevu 24 ili zahtevu 25.

27.    Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje, so i/ili solvat prema jednom od zahteva 1 do 21, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač, nosač ili adjuvans.