JP2024510246A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのヘテロ環誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＪＡＫファミリーの非受容体チロシンたんぱく質キナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２）を阻害する、一般式（Ｉ）の化合物、かかる化合物を製造する方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療的使用に関する。本発明の化合物は、ＪＡＫファミリーの非受容体キナーゼの調節異常に伴う疾患または症状の治療にて、特に喘息、ＣＯＰＤおよび他の呼吸器疾患を含む、種々の炎症性疾患を治療するのに有用であり得る。

Description

本発明は、喘息、ＣＯＰＤおよび他の呼吸器疾患を含む、種々の炎症性疾患の治療に有用な、ＪＡＫ１などのＪＡＫ阻害剤として有用な誘導体である、化合物に関する。
ＪＡＫファミリーは非受容体型チロシンたんぱく質キナーゼから構成され、４種の主たるメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を有する。５０種以上のサイトカインおよび成長因子が、ＪＡＫキナーゼの様々な組み合わせと非共有結合したＩ型およびＩＩ型受容体と結合する。リガンドによって引き起こされるシグナル伝達は、ＪＡＫによる受容体のチロシンリン酸化と、１または複数のＳＴＡＴたんぱく質の動員とからなる。チロシンリン酸化されたＳＴＡＴは二量化し、次に核膜を通って核内に輸送され、特定の遺伝子を制御する。ＪＡＫは７つの相同性ドメイン（ＪＡＫ相同性ドメイン、ＪＨ）を有する。カルボキシル末端から始まるＪＨ１は、キナーゼドメインとしても知られる第１のＪＨであり、約２５０個のアミノ酸残基からなる。ＪＨ１は基質をリン酸化するキナーゼ構造ドメインを構成するキナーゼたんぱく質をコードし；ＪＨ２はキナーゼドメインの活性を制御するシュードキナーゼドメインである。ＪＡＫ３は骨髄およびリンパ系、ならびに内皮細胞および血管平滑筋細胞にて発現しており；他のメンバーはほとんどすべての組織で発現している（Hu Xら、Signal Transduct Target Ther. 2021, 26; 6(1): 402）。造血、免疫バランス、組織修復、炎症、アポトーシス、および脂肪形成の多くの細胞プロセスがＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の下流にある。様々な生物学的応答がＪＡＫアイソフォームの特定のペアリングによって制御される。ＪＡＫ１／ＪＡＫ３の組み合わせは、リンパ系細胞の成長／成熟、Ｔ細胞／ＮＫ細胞の分化／恒常性、Ｂ細胞のクラススイッチ、および他の炎症プロセスに関連する、ＩＬ－２、－４、－７、－９、－１５、および－２１のシグナル伝達を媒介する。ＪＡＫ１／ＴＹＫ２－ＪＡＫ１／ＪＡＫ２の組み合わせは、ナイーブなＴ細胞分化、Ｔ細胞恒常性、顆粒球形成および他の炎症プロセスと関連付けられる、ＩＬ－６およびＩ型インターフェロンなどの自然免疫応答に付随するシグナル伝達を制御する（Howell MDら、Front. Immunol. 2019, 10, 2342）。ＪＡＫ２は、頻繁に、それ自体と結合し（ＪＡＫ２／ＪＡＫ２）、ＩＬ－３、ＩＬ－５、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）などの種々のサイトカインおよび成長因子のシグナル伝達を制御する（Hodgeら、Clin Exp Rheumatol 2016; 34(2): 318-28）。
遺伝的に修飾されたマウス実験およびヒト疾患によって、免疫適応度でのＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の重要性が証明される。特に、いくつかのＪＡＫアイソフォームの関与する過剰発現または変異、ならびに異常なＪＡＫ／ＳＴＡＴのシグナル伝達が、造血またはリンパ組織の悪性腫瘍ならびに炎症性障害を惹起する。現在、食品医薬品局（ＦＤＡ）承認および／またはＥＵ承認の数種のＪＡＫ阻害剤が臨床にて使用されている。２種の低分子（ルキソリチニブおよびフェドラチニブ）が骨髄線維症および真性多血症などの血液障害の治療に使用されており；６種のＪＡＫ阻害剤（日本では、トファシチニブ、バリシチニブ、ルキソロリチニブ、フィルゴチニブ、ウパジシチニブおよびデルゴシチニブ）が、関節リウマチ、多関節型若年性特発性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、および急性対宿主移植片疾患などの免疫介在性障害に対して使用されている。さらには、これらの薬物のいくつか、ならびに他の薬物は、現在、自己免疫疾患（狼瘡、白斑等）、炎症性腸疾患から非ホジキンリンパ腫およびＣＯＶＩＤ－１９に至る兆候のフェーズＩＩおよびＩＩＩの臨床試験下にある（Hu X.ら、Sig Transduct Target Ther 2021, 6:402）。
ＪＡＫ／ＳＴＡＴを標的とする低分子は、線維性障害の治療においても魅力的な選択肢を示す。事実、線維化プロセスにて関与する炎症性サイトカイン（ＩＬ－４、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－３１等）および成長因子（ＦＧＦ、ＶＥＧＦ等）は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を活性化する。ブレオマイシン誘発の線維症マウス実験において試験されたルキソリチニブは、肺における線維化病変を改善し、線維化分子マーカーのレベルを減少させ（Zhang, Yら、Ann. Rheum. Dis. 2017, 76, 1467-1475）、その一方でトファシチニブは実験としての皮膚および肺線維症にて予防薬として作用した（Wang, Wら、Scleroderma Relat. Disord. 2020, 5, 40-50）。患者において、いくつかの症例報告が研究された。一つの症例報告で、予後不良の悪性間質性肺疾患の取り扱いにおいて、トファシチニブをニンテダニブと組み合わせた際の効能および安全性が裏付けられた（Conca, Wら、Front. Pharmacol. 2020, 11, 5857619）。バリシチニブは、下位群の間質性肺疾患を含め、ＲＡ患者にて肺線維症および炎症のバイオマーカーのレベルを低下させる、安全な免疫調整剤であることが証明された（D’Alessandro Mら、Int. Immunopharmacol. 2020, 86, 106748）。
ＣＯＶＩＤ－１９では、臨床試験を受けているＪＡＫ阻害剤がいくつかあり、それらはトファシチニブ、バリシチニブ、およびルキソリチニブである。バリシチニブおよびルキソリチニブが死亡リスクの低下と関連付けられた。それらは侵略的な人工呼吸の使用を減らし、集中治療室に入る割合、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の発生率においてボーダーラインにあるインパクトを与えた（Wijaya, Ｉ.ら、Clin. Epidemiol. Glob. Health 2021, 11, 100755）。ルキソリチニブもまた、ＣＯＶＩＤ－１９患者にて試験され、臨床徴候および胸部コンピューター断層画像を改善した（Cao Y.ら、J. Allergy Clin. Ｉmmunol. 2020, 146, 137-146）。
喘息は、その病理発生がＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の必須の役割によって特徴付けられる、多数の免疫介在性疾患に含まれ得る。喘息は、免疫応答、遺伝的感受性、および過敏性、気道のリモデリングをもたらし、最終的には気流制限を惹起する、風邪、アレルゲン、および運動などの非特異的な外部刺激の間で生じる複雑な相互作用に起因する、気道の慢性炎症性疾患である。重度の喘息には、成人喘息の集団の５％～１５％（世界中で３憶人）が影響を受けており、死亡率の増加、入院の増加、徴候の有意な負担、医療費、および仕事や学業の喪失と関連付けられる公衆衛生上の問題がある（Steve NGら、J Allergy Clin Immunol 2021; 148: 953-63）。重度の喘息は、下位群の治療困難な喘息を示し、長期作用性β－アゴニストまたは他の制御装置と合わせて高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を使用するにも拘わらず、依然として疾患を制御できない患者にて発生する。これまでに、４つの型の生物製剤、すなわち、オマリズマブ（抗免疫グロブリンＥ）抗体、メポリズマブおよびレスリズマブ（抗インターロイキン［ＩＬ］－５抗体）、ベンラリズマブ（抗ＩＬ－５受容体α抗体）、およびデュピルマブ（抗ＩＬ－４受容体アルファ抗体）が、重度の喘息用に認可されている。その有効性にも拘わらず、多くの患者が憎悪または疾患の非制御を経験し続けており、そのことはより新規な治療剤の必要性を示している（Israel E, Reddel HK. N Engl J Med 2017；377：965-76）。
近年では、喘息病態の理解が深まり、表現型分類システムから「エンドタイプ」概念の導入へとシフトするようになった。後者によれば、分類は所定の患者に付随する病態生理学的機構と臨床バイオマーカーに基づいて行われる（Wenzel SEら、Am J Respir Crit Care Med 2021; 203: 809-21）。喘息には２つの主要なエンドタイプ：タイプ２と非タイプ２がある。タイプ２経路はＴＨ２細胞およびグループ２自然リンパ球（ＩＬＣ２）から由来のサイトカインの活性化によって定義され；これらには、好酸球、Ｂ細胞、気道上皮細胞、および他の細胞型を活性化することによって気道炎症を惹起する、ＩＬ－４、ＩＬ－５、およびＩＬ－１３が含まれる。タイプ２喘息のバイオマーカーには、血液／痰中好酸球、および高レベルの呼気一酸化窒素濃度（ＦＥＮＯ）およびＩｇＥが含まれる。タイプ２－低経路は、タイプ２－高サイトカインと、バイオマーカーとが存在しないことで特徴付けられ、それは気道での好中球のレベルが高いこと、または気道中の好中球と好酸球とのレベルが正常である顆粒球募少型プロファイルのいずれかで示される。タイプ２－低喘息は、現在において、あまりよく理解されておらず、複数の異なるエンドタイプに含まれる可能性がある。研究中のＴ２低エンドタイプの可能性のあるメディエーターおよび／またはバイオマーカーには、ＩＬ－６、ＩＬ－１７Ａ／Ｆ、ＩＬ－２３、Ｉ型インターフェロン、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ、アラミン（ＴＳＬＰ、ＩＬ－２５、ＩＬ－３３）、ＩＬ－１β、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γが含まれる（Hinks TSCら、ERJ 2021, 57(1) 2000528）。
Ｔ２およびＴ２低のエンドタイプの両方で、上記したほぼすべてのメディエーターが、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を活性化することから、このことが重度の喘息の両方のエンドタイプにおいてＪＡＫ阻害剤の用いられる可能性があるとする論理的根拠である。ＪＡＫ阻害剤でいくつかのサイトカインを同時に標的とすることは、ＩＣＳに上乗せしてそれらを投与することを鑑みれば、生物学的製剤（応答のない患者の場合）および標準的療法（制御が効かない患者の場合）よりも利点があるかもしれない。
ＪＡＫ阻害剤を喘息にて用いるのに確かな論理性があるにも拘わらず、全身用阻害剤の投与によって、安全性の懸念が生じたり、子供などの特定の喘息対象への投与が制限されたりする可能性がある。喘息が肺限定の疾患であることに鑑みて、ＪＡＫ阻害剤の吸入投与経路は、全身性暴露および関連する副作用を制限する一方で、治療効果の利点を提供する可能性がある。現在まで、数社が喘息の治療用の吸入型ＪＡＫ阻害剤を開発している。アストラゼネカ社のパイプラインには、ＡＺＤ－０４４９（フェーズＩの臨床試験の終了）およびＡＺＤ－４６０４（フェーズＩの臨床試験の進行中）が含まれ；セラバンス・バイオファームはＴＤ－８２３６の吸入型ＪＡＫ阻害剤について新たな前臨床プログラムを開始し、キナセット／ベクチュラ（Kinaset/Vectura）は吸入化合物としてＶＲ５８８（フェーズＩの臨床試験の進行中）を開発中である。上記の会社がスポンサーとなった多くの前臨床試験によって、喘息の調節においてＪＡＫ阻害剤が効能のあることが証明された。薬物を開発する前臨床フェーズにおいて、ＪＡＫ１／３阻害剤のＲ２５６（現在はＡＺＤ０４４９と称される）を経口投与すると、気道抵抗、ＢＡＬ好酸球増多、粘液産生を減少させ、感作の間に投与されると、ＴＨ２サイトカイン応答さえも減少させるのに効果的であることが示された（Ashino Sら、J Allergy Clin Immunol 2014；133：1162-74）。ジェネンティック社より乾燥粉末として提供されるｉＪａｋ－３８１は、ＯＶＡをチャレンジしたマウスにおいてＢＡＬ好酸球増多、ＣＣＬ１１、気道抵抗、およびＭｕｃ５ＡＣを減少させた。その上、ＡＡＨアレルゲンに慢性暴露したマウス実験において、ＢＡＬ好酸球増多、好中球増多、ＣＣＬ１１、およびＣＸＣＬ１を減少させる（Dengler HSら、Sci Transl Med 2018；10：eaao2151）。さらに、エアロゾルとして投与されるように製剤化された、トファシチニブとしての経口用ＪＡＫ阻害剤は、喘息のハウスダストダニのマウス実験において好酸球の数を減少させた（Younis USら、AAPS PharmSci-Tech 2019；20：167）。
ＪＡＫ阻害を肺に制限して利益を受け得るもう一つ別の呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である肺の炎症疾患であり、最も一般的には、喫煙の暴露に起因し、大部分は不可逆的で進行性の気流制限によって特徴付けられる。炎症性サイトカインは慢性気道炎症のドライバーであり、そのうちのいくつかはＪＡＫ／ＳＴＡＴ活性化を引き起こすにも拘わらず、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２等）、ＣＯＰＤ病理発生におけるこの経路の役割は十分に特徴付けられていない。リン酸化ＳＴＡＴ４＋細胞（Di Stefano Aら、Eur Respir J. 2004 Jul；24（1）：78-85）が、非喫煙者の対照となる健康な人と比べて、ＣＯＰＤにて増加していることが判明した。もう一つ別の研究にて、リン酸化ＳＴＡＴ３＋およびリン酸化ＳＴＡＴ１＋細胞の数は、ＣＯＰＤの患者の検体にて非喫煙者の対照よりも多く、その一方でリン酸化ＳＴＡＴ４分子に関する以前のデータは再現できなかった（Yew-Booth Lら、Eur Respir J 2015；46（3）：843-5）。これらのデータはまた、ＣＯＰＤ疾患においてもＪＡＫ阻害剤の治療的使用を示唆する可能性がある。
ＪＡＫ酵素によって媒介される多くの病理学的応答に鑑みて、多数の障害、特に呼吸器疾患の治療にて有用であり得る、ＪＡＫ酵素の阻害剤が引き続き必要とされている。
かくして、喘息および呼吸器疾患の治療のために肺に局所投与するのに適する新規で強力なＪＡＫ阻害剤を見出すことが、依然として重要な必要性を保持している。
従って、ＪＡＫキナーゼ阻害剤として有用である、式（Ｉ）：
［式中、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、発明の詳細な説明にて定義されるとおりである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供することが本発明の一の目的である。
かかる化合物を含む医薬組成物、かかる化合物を呼吸器疾患の治療に用いる方法、ならびにかかる化合物を製造するのに有用である方法および中間体を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。
１の態様において、本発明は、医薬として用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。１の態様において、本発明は医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＪＡＫ酵素の作用機序に付随するいずれかの疾患を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記にて定義したＪＡＫ酵素の作用機序に付随するいずれかの疾患を予防および／または治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
特定の態様において、本発明の化合物は、単独で、または他の活性成分と組み合わせて使用され、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、間質性肺疾患および特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、肺疾患の予防および／または治療に投与されてもよい。
定義
「医薬的に許容される塩」なる語は、式（Ｉ）の化合物の誘導体であって、親化合物が、存在するとして、その遊離酸性または塩基性基のいずれかが、医薬的に許容されるものとして従来より意図される、任意の塩基または酸を用いて対応する付加塩に変換されることで適宜修飾されている、誘導体をいう。
該塩の適切な例として、かくして、アミノ基などの塩基性残基の無機または有機酸付加塩、ならびにカルボキシル基などの酸性残基の無機または有機塩基付加塩を挙げることができる。
本発明の塩を製造するのに適宜使用され得る無機塩基のカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンを含む。塩基として機能する主たる化合物を、塩を形成するのに無機または有機酸と反応させることで得られるものには、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびクエン酸の塩が含まれる。
多くの有機化合物は、そこで該化合物が反応するか、そこから該化合物が沈殿または結晶化する、溶媒と複合体を形成し得る。これらの複合体は、本発明のさらなる目的である、「溶媒和物」として知られる。式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の多形および結晶形態は本発明のさらなる目的である。
「ハロゲン」または「ハロゲン原子」なる語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を含み；置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる語は、炭素原子の数が１～６の範囲にある、直鎖または分岐したアルキル基をいう。特定のアルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、３－メチルブチル等である。
「（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル」なる表現は、上記した「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」基であって、ここで１または複数の水素原子が、相互に同一または異なるとすることのできる、１または複数のハロゲン原子で置換されている、基をいう。例として、ハロゲン化、ポリハロゲン化、ならびにすべての水素原子がハロゲン原子で置換されている、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基である、完全ハロゲン化アルキル基が挙げられる。
同様にして、「（Ｃ１－Ｃｘ）ヒドロキシアルキル」または「（Ｃ１－Ｃｘ）アミノアルキル」なる語は、上記した「（Ｃ１－Ｃｘ）アルキル」基であって、ここで１または複数の水素原子が、各々、１または複数ヒドロキシ（ＯＨ）またはアミノ基で置換されている、基をいう。
アミノアルキルの定義は、１または複数のアミノ基（－ＮＲ４Ｒ５）で置換されている、アルキル基（すなわち、「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」基）を包含する。アミノアルキルの一例が、Ｒ４Ｒ５Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４およびＲ５、ならびにｍは本発明の詳細な説明にて定義されるとおりである）などのモノ－アミノアルキル基である。
上記にて定義される置換基Ｒ４およびＲ５に関して、Ｒ４およびＲ５のいずれかが、それらの連結する窒素原子と一緒になって、５ないし６員のヘテロ環式基を形成する場合、該ヘテロ環式基の少なくとも１つのさらなる環炭素原子が、少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）によって置換されていてもよく、あるいは－オキソ（＝Ｏ）置換基を有してもよいことをここでさらに説明する。該ヘテロ環式基は、該環の利用可能な点で、すなわち、置換に利用可能な炭素原子上で、またはヘテロ原子またはヘテロ基上で所望によりさらに置換されていてもよい。かくして、該ヘテロ環基の例は、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、４－モルホリニル、ピペラジン－４－イル－２－オン、４－メチルピペラジン－１－イルである。
「（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル」と同様に「（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル」なる語は、表示された数の環炭素原子を含有する、飽和環状炭化水素基をいう。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびにアダマンタニルなどの多環式環系が挙げられる。
「アリール」なる表現は、６～２０個、好ましくは６～１５個の環原子を有する単環、二環または三環式炭素環系であって、ここで少なくとも１つの環が芳香族である、環系をいう。「ヘテロアリール」なる表現は、５～２０個、好ましくは５～１５個の環原子を有する単環、二環または三環式環系であって、ここで少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）である、環系をいう。
アリールまたはヘテロアリールの単環式環系の例として、例えば、フェニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニルニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル基等が挙げられる。
アリールまたはヘテロアリールの二環式環系の例として、ナフタレニル、ビフェニレニル、プリニル、フテリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾール－イル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチオフェネイル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インデニル、ジヒドロ－インデニル、ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシニル、ベンゾチアゾール－２－イル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ベンゾオキサジニル、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル、４,５,６,７－テトラヒドロチアゾロ［４,５－ｃ］ピリジン、４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、５,６,７,８－テトラヒドロ－１,７－ナフチリジン基等が挙げられる。
アリールまたはヘテロアリールの三環式環系の例として、フルオレニル基、ならびにし上記したヘテロアリール二環式環系のベンゾ縮合誘導体が挙げられる。
「（Ｃ３－Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル」と同様に「（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル」なる派生した表現は、表示された数の炭素の飽和または部分不飽和の単、二または三－シクロアルキル基であって、ここで少なくとも１つの環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）と置換されているか、および／または－オキソ（＝Ｏ）置換基（例えば、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２）を有してもよい、シクロアルキル基をいう。該ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロ環式基）は、該環の利用可能な点で、すなわち、置換に利用可能な炭素原子上で、またはヘテロ原子上で、所望によりさらに置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例は、オキセタニル、テトラヒドロ－フラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ－またはテトラヒドロ－ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、２Ｈ－または４Ｈ－ピラニル、ジヒドロ－またはテトラヒドロ－フラニル、ジヒドロイソキサゾリル、ピロリジン－２－オン－イル、ジヒドロピロリル、５－オキソピロリジン－３－イル、（１Ｒ,５Ｓ,６ｒ）－３－オキサビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－イル、１,１－ジオキシドチオモルホリノ、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル、４,５,６,７－テトラヒドロピラゾロ［１,５－ａ］ピラジン－２－イル；４,５,６,７－テトラヒドロチアゾロ［５,４－ｃ］ピリジン－２－イル基等で表される。
「アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる語は、構成炭素原子の数が１～６の範囲にある、直鎖または分岐したアルキル基に連結したアリール環、例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル）、フェニルエチルまたはフェニルプロピルをいう。
同様に、「ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる語は、構成炭素原子の数が１～６の範囲にある、直鎖または分岐したアルキル基に連結したヘテロアリール環、例えば、フラニルメチルをいう。
「アルカノイル」なる語は、ＨＣ（Ｏ）－またはアルキルカルボニル基（例えば、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）－）をいい、ここで「アルキル」なる基は上記と同意義である。例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイルが挙げられる。
「（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ」または「（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシル」と同様に「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」または「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシル」等なる語は、酸素架橋を介して分子の残りの部分に連結された、表示された数の炭素の直鎖または分岐した炭化水素をいう。「（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ」は硫黄結合を介して連結した上記の炭化水素をいう。同様に、「（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ」なる語は、硫黄結合を介して連結した上記したハロアルキルをいう。（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオおよび（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルチオの例は、各々、メチルチオ、（ジフルオロメチル）チオである。
「（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ」または「（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシル」なる派生した表現は、酸素架橋を介して連結した上記のハロアルキルをいう。（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシの例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシである。
「（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる同様に派生した表現は、表示された数の炭素のアルキル基を介して分子の残りの部分に連結した、上記されるヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基をいい、例えば、ピペリジン－４－イル－メチル、シクロヘキシルエチルである。
「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる派生した表現は、表示された数の炭素のアルキル基を介して分子の残りの部分に連結した上記のアルコキシ基をいい、例えば、メトキシメチルである。
同様に、「（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、表示された数の炭素のアルキル基を介して分子の残りの部分に連結した上記の（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシをいい、例えば、ジフルオロメトキシプロピルである。
同様に、「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して分子の残りの部分に連結した上記のアルコキシ基をいう。
そして、「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、表示された数の炭素のアルキル基でさらに連鎖されたカルボニル基を介して分子の残りの部分に連結した上記のアルコキシ基をいい、例えば、メトキシカルボニルメチルである。
そして、「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ」は、結果として、メトキシカルボニルメチルチオのように連鎖された基をいう。
オキソ部分は、他の一般的な表現、例えば、（＝Ｏ）の代替として、（Ｏ）で表される。かくして、一般式に関して、カルボニル基は、本明細書にて、－ＣＯ－、－（ＣＯ）－または－Ｃ（＝Ｏ）などの他の一般的な表現の代替として、－Ｃ（Ｏ）－で表されるのが好ましい。一般に、括弧付きで示される基は、主鎖に含まれない側方基であり、括弧は、線形化学式の曖昧さを取り除く手助けを行うために、有用であるとみなされる場合に使用される；例えば、スルホニル基の－ＳＯ２－はまた、例えば、スルフィン基－Ｓ（Ｏ）Ｏ－に関して、曖昧さを取り除くために－Ｓ（Ｏ）２－として表されてもよい。
数値的指標で示される場合、「ｐはゼロである」または「ｐは０である」なる記述（数値）は、指標ｐを有する置換基または基（例えば、（Ｒ）ｐ）が存在しないこと、すなわち、必要とされる場合にＨ以外の置換基が存在しないことを意味する。同様に、指標が架橋二価基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）に結合してい場合には、「各出現におけるｎが０である」または「ｎが０である」なる記述は架橋基が存在しないこと、すなわち、結合手であることを意味する。
塩基性アミノ基または四級アンモニウム基が式（Ｉ）の化合物中に存在する時は、常に、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、トリフルオロアセテート、ホルメート、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ－トルエンスルホネート、パモエートおよびナフタレンジスルホネートの中から選択される生理的に許容されるアニオンが存在してもよい。同様に、ＣＯＯＨ基などの酸性基の存在下では、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属金属イオンを含む、対応する生理学的カチオン塩も存在してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、それらが１または複数の立体異性中心を含有する場合、光学立体異性体として存在してもよい。
本発明の化合物が少なくとも１つの立体異性中心を有する場合、該化合物は状況に応じてエナンチオマーとして存在してもよい。本発明の化合物が２またはそれ以上の立体異性中心を有する場合、該化合物は付加的にジアステレオマーとして存在してもよい。かかる単一のエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。立体異性中心を有する炭素の絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）は、基の優先性をベースとするCahn-Ingold-Prelog命名規則に基づいて割り当てられる。
「単一立体異性体」、「単一ジアステレオマー」または「単一エナンチオマー」は、化合物の化学名の付近で報告されている場合、該異性体は単一ジアステレオマーまたはエナンチオマーとして（例えば、キラルクロマトグラフィーを介して）単離されたが、関連する立体異性中心での絶対配置が決定／割り当てられていないことを示す。
アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障壁がコンフォーマーを単離させるのに十分に高い場合に、単結合の回りのヒンダード回転から得られる（Bringmann Gら、Angew. Chemie Int. Ed. 44(34), 5384-5427, 2005. doi: 10. 1002/anie. 200462661）。
オキ（Oki）は、アトロプ異性体を、所定の温度で１０００秒以上の半減期で相互変換するコンフォーマーとして定義した（Oki M、Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983）。
アトロプ異性体は、多くの場合でそれらが熱的に平衡とすることができ、それに対して他の形態のキラリティでは、異性化は、通常、化学的にのみ可能である点で、他のキラル化合物と異なる。
アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化などのキラル分割方法によって可能である。アトロポ－エナンチオ選択的またはアトロポ選択的合成では、一方のアトロプ異性体が他方のアトロプ異性体を犠牲にして形成される。アトロポ選択的合成は、コリー・バクシ・シバタ（Corey Bakshi Shibata（ＣＢＳ）触媒、プロリンから由来の不斉触媒のようなキラル補助剤を用いることで、または異性化反応が他のアトロプ異性体よりも一のアトロプ異性体で有利に進められる場合の熱力学的平衡に基づく解決方法によって実施されてもよい。
式（Ｉ）の化合物のラセミ形態、ならびに個々のアトロプ異性体（その対応するエナンチオマーを実質的に含まない）および立体異性体に富むアトロプ異性体の混合物は本発明の範囲に含まれる。
本発明はさらには、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化した誘導体に関する。本発明の状況において、重水素化した誘導体とは、水素原子によって占有される少なくとも１つの位置が、重水素によってその天然で存在する以上の量で占有されることを意味する。好ましくは、その位置での重水素の割合は少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは９９％である。
式（Ｉ）の化合物について上記され、および本明細書にて下記されるすべての好ましい態様または実施態様は、相互に組み合わせることができ、同様に変更すべきところは変更して適用される。
上記されるように、本発明は、ＪＡＫ阻害剤として作用する一般式（Ｉ）の化合物に、その製造方法に、それらを単独でまたは１または複数の活性成分と組み合わせるかのいずれかで１または複数の医薬的に許容される担体と混合して含む医薬組成物に言及する。
第１の態様において、本発明は、式Ｉ：
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、交互に、ＮまたはＣＨであって；
Ｘ３およびＸ４は、交互に、ＮまたはＣＨであり、２本の破線は二重結合がそれに応じてＸ３＝Ｎの間にまたはＮ＝Ｘ４の間に交互にあることを示し；
Ｗは、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルおよび（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノより選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は、ピリジニル、ピペリジニル、フェニルまたはベンジルの群にて選択され、それは
ハロゲン、好ましくはＣｌおよびＦ、
－ＯＨ、
－ＣＮ、
－ＮＯ２、
－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、好ましくは－ＮＨ２、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、好ましくはメトキシ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ－、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、好ましくはジフルオロメトキシ、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルチオ－
より独立して選択される１または複数の基、好ましくは２または３個の基で所望により置換されてもよく；
Ｒ１は、特に好ましくは、それがフェニルである場合、式Ｋ：
で示される少なくとも１つのさらなる基によって、好ましくは、Ｒ１と該分子の残基との結合点に関してパラまたはメタ位、特に好ましくはメタ位で所望により置換されてもよく；
Ｌは不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＯＮＨ、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）より選択される２価の基であり；
Ｚは、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ここで該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、さらに、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって所望により置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくはメチル、および式Ｊ：
（式中、
Ｖは不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ６）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ６）－より選択される二価の基であり；
Ｑは、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（ＣＮ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ここで該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ－、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって所望によりさらに置換されてもよく；
ここで、ｎおよびｍは、各出現にて、独立して、０または１、２、３および４より選択される整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、同じであるか、または異なり、
－Ｈ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、および
（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、各出現にて、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、およびアルカノイルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、各出現にて、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択される）
で示される基からなる群より独立して選択される］
で示される化合物の一連の誘導体、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物に向けられる。
本発明に係る化合物は、１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジンまたは１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｂ］ピリジン誘導体であるのが好ましい。
特に好ましいのは、式Ｉ（式中、Ｘ１がＣＲ３であり（Ｒ３で置換されているＣＨを意味する）、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ２であり（Ｒ２で置換されているＣＨを意味する）、Ｘ４がＮである）で示される１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン誘導体の化合物であって、式（Ｉｏ）：
［式中、
Ｗは、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルおよび（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノより選択されるヘテロアリールであり；
他のすべての変数は上記されるとおりである］
で示される１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン足場を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物である。
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉｏ）の化合物であって、
Ｒ１が、さらに
ハロゲン、好ましくはＣｌおよびＦ、
－ＯＨ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、好ましくはメトキシ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ－、好ましくはメチルチオ、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、好ましくはジフルオロメトキシ
より独立して選択される２または３個の基によって置換され、
他のすべての可変基が上記されるとおりである
化合物を提供する。
当該好ましい化合物は、吸入投与について有利にもバランスの取れたプロフィールを示した。
もう一つ別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ）：
［式中、
Ｒ８は
（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ
からなる群にて選択され；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）からなる二価基より選択され；
Ｚは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（所望により（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基で置換されてもよい）からなる群より選択され；
Ｒ３は－Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｖは不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ６）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ６）－からなる二価基より選択され；
Ｑは、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（ＣＮ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（所望により、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ－、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって置換されてもよい）からなる群より選択され；
ｎおよびｍは、各出現において、独立して、０または１～４の整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、
－Ｈ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
アルカノイル、
（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、および
（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、各出現において、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、各出現において、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される］
で示されるように、Ｒ２が基Ｊであり、Ｒ１が置換フェニルである、式（Ｉｏ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉｂ１）：
［式中、
Ｒ８は、
（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ
からなる群より選択され；
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）からなる二価基より選択され；
Ｚは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（所望により、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって置換されてもよい）からなる群より選択され；
Ｒ３は－Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
Ｖは、不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ６）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ６）－からなる二価基より選択され；
Ｑは、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（ＣＮ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール 、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（所望により、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ－、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって置換されてもよい）からなる群より選択され；
ｎおよびｍは、各出現において、独立して０または１～４の整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、
－Ｈ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
アルカノイル、
（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、および
（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、各出現において、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、各出現において、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される］
で示されるように、Ｗが（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノである、式（Ｉｏ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
かくして、特に好ましい一群の化合物は
である。
当該好ましい化合物は、吸入投与についてバランスの取れたプロフィールを示し、好ましくは、少なくともＪＡＫ１－２－３に対して５０ｎＭ未満の阻害濃度を示した。
もう一つ別の特に好ましい実施態様は、式Ｉ：
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、交互に、ＮまたはＣＨであり；および
Ｘ３およびＸ４は、交互に、ＮまたはＣＨであり、２つの破線は二重結合がそれに応じてＸ３＝Ｎの間、またはＮ＝Ｘ４の間に交互にあることを示し；
Ｗは、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルより選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は、ピペリジニル、フェニルまたはベンジル基（所望により、シアノメチルカルボニル、ジフルオロメトキシ、ＣｌおよびＦから選択される１または複数の基によって置換されてもよい）にて選択され；
Ｒ２はメチルであるか、またはヒドロキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物に向けられる。
特定の実施態様によれば、本発明は、実施例１ａ－１０ａ（本明細書にて上記される最後の好ましい実施態様による）、および以下の表に列挙される実施例１～９９のさらなる化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
上記にて列挙したすべての化合物を含め、本発明の化合物は、下記の実験記載において説明される一般的方法および操作を用いて、あるいは当業者が容易に利用可能である方法を若干修飾して用いることにより、容易に入手可能な出発材料より製造され得る。本明細書にて本発明の特定の実施態様が記載されるか、または説明されているが、当業者は本発明のすべての実施態様または態様が本明細書にて記載される方法を用いて、または他の既知の方法、試薬および出発材料を用いることで製造され得ることを理解するであろう。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が示されている場合、特記されない限り、他のプロセス条件も使用され得る。最適な反応条件は使用される個々の反応物または溶媒に応じて変化するが、かかる条件は慣用的な最適化操作によって当業者が容易に決定できる。一般的なスキームおよび詳細な操作を下記の「中間体および実施例の製造」のセクションにて説明する。
本明細書にて詳細に記載されるように、本発明の化合物はキナーゼ活性の阻害剤であり、特にＪＡＫ依存性疾患を治療するのにＪＡＫキナーゼ活性を阻害する。
１の態様において、本発明は、医薬品として用いるための、好ましくは呼吸器疾患、具体的には肺疾患の予防および／または治療に用いるための、本発明に係る化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＪＡＫ作用機構に付随する障害を治療するための、特に呼吸器および肺疾患などの障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群より選択される肺疾患の予防および／または治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
その上、本発明は、ＪＡＫ作用機構に付随する障害を予防および／または治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
特に、本発明は、障害が喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）から選択される呼吸器疾患であるところの、予防および／または治療のための方法を提供する。
上記した障害を予防するために本発明の化合物を使用することが好ましい。
上記した障害を治療するために本発明の化合物を使用することも同様に好ましい。
概して言えば、ＪＡＫ阻害剤である化合物はＪＡＫ酵素の作用機構に付随する多くの障害を治療するにおいて有用であり得る。
１の実施態様において、本発明の化合物によって治療され得る障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および間質性肺疾患、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群より選択される。
さらなる実施態様において、障害は喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）より選択される。
本発明の治療方法は、効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする患者に投与することを含む。本明細書において使用されるように、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは他の医薬的に活性な薬剤に関する「効果的な量」は、患者の症状を治療するのに十分であり、重度の副作用を回避するのに十分に低い、化合物の量を意味し、それでもその量は当業者であれば慣用的に決定することができる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、１回の投与でもいいし、あるいは所定の期間にわたって様々なインターバルの時間で複数回の用量を投与する投与計画に従って投与されてもよい。典型的な日用量は選択された特定の投与経路に応じて変化し得る。
本発明はまた、１または複数の医薬的に許容される担体または賦形剤、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.に記載される担体または賦形剤と混合した、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。
本発明はまた、種々の投与経路に適した本発明の化合物およびその医薬組成物の使用にも向けられる。
本発明の化合物およびその医薬組成物の投与は、患者の必要性に応じて、例えば、経口的に、鼻腔的に、非経口的に（皮下的に、静脈内に、筋肉内に、胸骨内に、および注入により）、吸入により、経直腸的に、経膣的に、局所的に、局部的に、経皮的に、および経眼的に達成され得る。
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよびバルク粉末などの固形形態を含め、種々の固形経口剤形が本発明の化合物を投与するのに使用され得る。本発明の化合物は、単独で、または種々の医薬的に許容される担体、希釈剤（シュークロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）、ならびに沈殿防止剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、矯味矯臭剤、滑沢剤等を含む既知の賦形剤と組み合わせて投与され得る。時間放出カプセル、錠剤およびゲルも有利である。
水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含め、種々の液体経口剤形もまた、本発明の化合物を投与するのに使用され得る。かかる剤形はまた、水などの適切な既知の不活性な希釈剤、ならびに保存剤、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および本発明の化合物を乳化および／または懸濁化させるための剤などの適切な既知の賦形剤を含有し得る。本発明の化合物は注射用組成物として、例えば、等張滅菌溶液の形態にて静脈内に注射されるように処方されてもよい。他の製剤も可能である。
本発明の化合物の経直腸投与用坐剤は、該化合物を、カカオ脂、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールなどの適切な賦形剤と混合することによって製造され得る。
経膣投与用製剤は、活性成分に加えて、公知でもある、適切な担体などを含有する、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫、またはスプレー処方の形態とすることもできる。
局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への投与に適する、クリーム、軟膏、リニメント、ローション、乳剤、懸濁剤、ゲル、液剤、ペースト、散剤、スプレーおよび滴下剤の形態とすることができる。局所投与にはまた、経皮パッチなどの手段を介する経皮投与も含まれる。
呼吸器管の疾患を治療するために、上記される本発明の化合物は吸入によって投与されてもよい。
吸入可能な製剤には、吸入可能な粉末、噴射剤含有の計量エアロゾルまたは噴射剤不含の吸入可能な製剤が含まれ、個々に、乾燥粉末吸入器、加圧式用量計量吸入器、またはネブライザーより選択される、適切な吸入装置を介して投与されてもよい。
乾燥粉末として投与する場合、従来の技術から知られている単回または多数回投与吸入器を利用してもよい。その場合には、該粉末は、ゼラチン、プラスチックまたは他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパックに、あるいはリザバーに充填されてもよい。
希釈剤または担体、例えば、ラクトースまたは吸入性画分を改善するのに適する他の任意の添加剤が本発明の粉末化合物に添加されてもよい。
ヒドロフルオロアルカン類などの噴射ガスを含有する吸入用エアロゾルは、本発明の化合物を溶液中に、または分散した形態のいずれかで含有し得る。噴射剤を用いる製剤は、共溶媒、安定剤、および任意で他の賦形剤などの他の成分を含有してもよい。
本発明の化合物を含む噴射剤不含の吸入可能な製剤は、水性、アルコール性またはヒドロアルコール性媒体中の溶液または懸濁液の形態であってもよく、それらは従来技術より既知のジェット式または超音波式ネブライザーによって、またはベーリンガー・インゲルハイム・ファーマシューティカルズ（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals）の登録商標であるレスピマット（Respimat）（著作物）などのソフトミストネブライザーによって送達されてもよい（Wachtel, H.、Kattenbeck, S.、Dunne, S.ら、Pulm Ther（2017）3: 19）。
本発明の化合物は、投与経路に関係なく、単独の活性剤として、または他の医薬活性成分と組み合わせて（すなわち、多剤混合薬にて、または別個に処方された活性成分の併用療法にて投与される共治療剤として）投与され得る。
本発明の化合物は、単一の活性成分として、またはベータ２－アゴニスト、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン活性化キナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子カッパ－Ｂキナーゼサブユニットベータ阻害剤（ＩＫＫ２）、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および粘膜調節剤などの呼吸器障害の治療にて現在使用されており、当業者に公知である活性成分を含む、他の医薬成分と組み合わせて投与され得る。
本発明はまた、本発明の化合物の医薬組成物を単独で、または１または複数の医薬的に許容される担体および／または賦形剤と組み合わせて、または混合して含むキット、および単回または複数回投与の乾燥粉末吸入器、計量用量吸入器またはネブライザーであってもよい装置にも向けられる。
本発明の化合物の投与量は、治療される個々の疾患、徴候の重篤度、投与経路、投与間隔の頻度、利用される個々の化合物、化合物の効能、毒性プロフィール、および薬物動態学的プロフィールを含む、種々の因子に依存する。
吸入によって投与されるのに適した本発明の化合物を含む医薬組成物は、吸入可能な粉末（ＤＰＩ）、噴射剤含有の計量エアロゾル（ＰＭＤＩ）または噴射剤不含の吸入可能な製剤（例えば、ＵＤＶ）などの種々の呼吸に適した形態である。
本発明はまた、単回または複数回投与の乾燥粉末吸入器、計量用量吸入器またはネブライザー、特にソフトミストネブライザーであってもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物を含む装置にも向けられる。
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の特徴は、本発明を説明するために記載されており、発明の範囲を限定しないものとする、例示的な実施態様に関する次の説明の過程で明らかとなるであろう。
中間体および実施例１ａ－１０ａの製造
以下の表１にて報告されている実施例１ａ－１０ａの次の化合物は、以下のように製造され、特徴付けられた：
表１
実施例１ａの化合物は、次のスキームに従って製造された：
工程１
中間体１Ａ：（６－ブロモ－１－［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン）
丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（１６ｍL)中にて１－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）エタノン（２.００ｇ、９.２ミリモル）、［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン 塩酸塩（２.４７ｇ、１０ミリモル）および炭酸カリウム（３.８０ｇ、２８ミリモル）を充填し、反応混合物を８５℃で１.５時間、次に１２０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で一部除去し、室温で放置することによって粗製物から固体を形成させた。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、ついで乾燥させて表記生成物（１.７９７ｇ）を得た。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８８.０／３９０.０／３９２.０ ［ＭＨ］＋
工程２
中間体２Ａ：（６－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン）
窒素下の丸底フラスコにおいて、中間体１Ａ（２００ｍｇ、０.５１ミリモル）および１,２－ジクロロエタン（４.０ｍＬ）を、ついでＮ－ブロモスクシンイミド（１１０ｍｇ、０.６２ミリモル）およびＡＩＢＮ（２,２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（１７ｍｇ、０.１ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、ついで室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチさせた。得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、有機液を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で蒸発させた後、粗製物をシリカゲル上のＳＰＥ（固相抽出）に付して精製し、表記化合物（１３４ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６５.９／４６７.９／４６９.９／４９１.９ ［ＭＨ］＋
工程３
中間体３Ａ：（［６－ブロモ－１－［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル アセテート）
中間体２Ａ（１４０ｍｇ、０.３０ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）および酢酸カリウム（１０３ｍｇ、１.０ミリモル）を充填したバイアルを６０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をさらに精製することなく次の合成工程にて用いた。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４６.０／４４８.０／４５０.０ ［ＭＨ］＋
工程４
中間体４Ａ：（［１－［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル アセテート）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３Ａ（８３ｍｇ、０.１６ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム水溶液（０.５０Ｍ、０.６５ｍＬ、０.３３ミリモル）を窒素で１０分間にわたって脱気処理に付し、次に３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（４４ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート）（６.９ｍｇ、０.００８２ミリモル）を添加した。反応混合物を５５℃で１.５時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（４ｘ５ｍＬ）で抽出し、次に有機液を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲル上のＳＰＥ（固相抽出）に付して精製し、表記化合物（６６ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８５.１.１／４８７.１ ［ＭＨ］＋
工程５
実施例１ａ：（［１－［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－３－イル］メタノール）
丸底フラスコにおいて、中間体４Ａ（９５％、４８ｍｇ、０.０９４ミリモル）およびメタノール（５ｍＬ）を充填し、次にＫ２ＣＯ３（０.０３９ｇ、０.２８ミリモル）を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をシリカゲル上のＳＰＥ（固相抽出）に付して精製し、表記化合物（３０ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４３.１／４４５.１ ［ＭＨ］＋
実施例２ａ－１０ａの化合物は、実施例１ａと同様の方法にて、同じ合成順序に従って製造された；使用される反応条件、反応物または溶媒の修飾は、慣用的な最適化操作によって当業者であれば容易に決定し得る。
本発明の化合物（１ａ－１０ａ）の薬理学的活性
生化学的効能ＪＡＫ１（データは表１にｐＩＣ５０として表示される）
この研究の目的は、生化学的な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）ランス（LANCE）アッセイにて、化合物のＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害する能力を測定し、新規なＪＡＫ阻害剤の活性を評価することであった。ＪＡＫ１キナーゼおよびＡＴＰ（Ｋｍに相当する）の存在下でのランス・ウルトラ（ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ）キナーゼアッセイでは、ＵＬｉｇｈｔペプチド基質（ＬＡＮＣＥ Ｕｌｉｇｈｔ－ＪＡＫ－１（Ｔｙｒ１０２３）ペプチド、Perkin Elmer、ＴＲＦ０１２１）がリン酸化された。ついで、それをＥｕ－抗－ホスホ－基質抗体（ＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗－ホスホチロシン（ＰＴ６６）、Perkin Elmer、ＡＤ００６９）に捕捉させ、それでＥｕ－キレートドナーとＵＬｉｇｈｔアクセプター色素を近接近させた。３２０ｎｍで励起させると、Ｅｕ－キレートはそのエネルギーをＵＬｉｇｈｔ色素に移し、６６５ｎｍで蛍光発光が起こる。阻害剤を３０μＭから出発して連続して１１回の５倍希釈（３０μＭ～３ｐＭ）を行って、２重重複で試験した。ＩＣ５０データの計算、曲線およびＱＣ解析は、エクセル（Excel）ツールとグラフパッドプリズム（GraphPadPrism）ソフトウェアを用いて行った。ＱＣ基準パラメータ：Ｚ’＞０.５、Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ範囲 ０.５～５、Ｓ：Ｂ＞２
酵素の効能に加えて、阻害剤のＪＡＫ１／ＪＡＫ３活性に対する効果を、細胞アッセイにおいて、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＩＬ－２誘発のＳＴＡＴ５のリン酸化のレベルに対抗して特徴付けた。
細胞ベースのＰＢＭＣアッセイ（ＩＬ－２刺激のｐＳＴＡＴ５）（データは表にｐＩＣ５０として表示される）
ＰＢＭＣは健康なヒトボランティアから単離された。細胞をウェルに播種し、化合物とｒｈＩＬ－２で処理した。３０分間インキュベートした後、細胞を溶解させ、ＰａｔｈＳｃａｎホスホ－スタット５（Ｔｙｒ６９４）ＥＬＩＳＡ（細胞シグナル伝達）によってｐＳＴＡＴ５を測定した。阻害剤を３０μＭから出発して連続して１１回の５倍希釈（３０μＭ～３ｐＭ）を行って、２重重複で試験した。ＩＣ５０データの計算、曲線およびＱＣ解析は、エクセルツールとグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて行った。ＱＣ基準パラメータ：Ｚ’＞０.３５、Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ範囲 ０.５～５、Ｓ：Ｂ＞２
ＮＭＲスペクトル
ＮＭＲスペクトルは、ブルカー・アバンス（Bruker Avance）ＩＩＩ ６００（５ｍｍ ＲＴインバースプルーブヘッド）、ブルカーＤＲＸ５００、ブルカー・アバンスＡＶ４００（５ｍｍ ＲＴダイレクトプローブヘッド）およびブルカーＤＰＸ３００分光計で、標準的なブルカーパルスシーケンスを用いて記録した。溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤＣｌ３を、内部標体としてＴＭＳを用いたが、後者の場合には、溶媒の残留ピークを用いた。実験はすべて、特記されない限り、２５℃で記録された。
ＬＣ－ＭＳスペクトルは、アクイティ（Acquity）ＵＰＬＣをＳＱＤ質量分析器と連結させて記録した。クロマトグラフィーカラム：アクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、充填剤の直径１.７μｍ）、またはアクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、充填剤の直径１.７μｍ）、カラム温度：４０℃、移動相：Ａ＝水中０.１％ｖ／ｖのギ酸溶液、Ｂ＝アセトニトリル中０.１％ｖ／ｖのギ酸溶液、あるいはＡ＝ＮＨ４ＨＣＯ３の１０ｍＭ水溶液（アンモニアを用いてｐＨ１０に調整）およびＢ＝アセトニトリル。分析サンプルを水：アセトニトリル（１：１）の混合液に溶かした。必要ならば、溶解性を改善するために約１０％のＤＭＳＯを用いた。
中間体および実施例１－９９の製造
下記に説明され、次のスキームにて報告されている製造方法は、本発明の化合物の製造に利用可能な合成方法の範囲を限定するものとみなすべきではない。
当業者は、本発明のすべての実施態様または態様（実施例１ａ～１０ａを含む）が、本明細書にて説明される方法を用いて製造され得るか、あるいは他の既知の方法、試薬および出発材料を用いて容易に適合され得ることを認識するであろう。
場合によっては、官能性または反応性の高い部分をマスクまたは保護するための工程が必要とされ、化学の一般原則（Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts）に従って、一般に公知の保護基（ＰＧ）が利用され得る。
明確にするために本明細書にて再度報告される、式（Ｉｏ）の化合物は、本明細書にて上記に列挙されるすべての化合物を含め、通常、下記のスキームにて示される操作に従って製造され得る。特定の詳細な部分または工程が一般的なスキームと異なるとしても、そのことは特定の実施例、および／またはさらなるスキームにて詳説されている。
式（Ｉｏ）の化合物はスキーム１に従って製造され得る。化合物ＩＶは、一般的な基ｒ１、ｒ２、ｒ３およびｗが、１より多くの工程を含む可能性のある、保護基の脱保護または官能基の変換などの当業者に周知の操作によって、各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷに変換され得る、中間体である。該操作は、中間体ＩＶを一般式Ｉｏの化合物に変換させるために１または複数のそれらの基（ｒ１、ｒ２、ｒ３およびｗ）に適用することができ、そのことは特定の実施例についての実験セクションにて詳述されている。かかる変換が必要でない場合（ｒ１、ｒ２、ｒ３およびｗが、各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷに相当する場合）には、中間体ＩＶの製造について下記に示されるいずれかの一般的な解決方法によって、一般式Ｉｏの化合物が提供されるであろうことは明らかである。
式Ｉｏの化合物（または中間体ＩＶ）は、中間体ＩＩを中間体ＩＩＩと反応させることによって、鈴木カップリング、スティルカップリング、バックワルド・ハートウィック等などの金属／パラジウム触媒のクロスカップリング反応（Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, L. Kurti、B. Czako編. 2005)を介してＷを直接導入することで得られ得る。
スキーム１
例えば、Ｗを導入するための適切なパラジウム触媒のクロスカップリングは、それがピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イルである場合には、鈴木カップリングである。鈴木カップリングは、中間体ＩＩを、対応するボロン酸またはボロン酸ピナコレート（中間体ＩＩＩ、ここでｗはピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イルであり、Ａはジヒドロキシボリルまたは４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラニルである）と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、またはＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート］などのリガンド－パラダサイクル触媒前駆体などのＰｄ触媒の存在下、水を含むか、含まない１,４－ジオキサン、ＴＨＦ、１,２－ジメトキシエタン、２－プロパノールまたはＤＭＦなどの有機溶媒中、アルカリ炭酸塩（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）、または無機リン酸塩（例えば、Ｋ３ＰＯ４）などの無機塩基の存在下、加熱（典型的には５０～１００℃の範囲）しながら数時間（典型的には１～３時間）にわたって反応させることによって、行われ得る。ボロン酸およびボロン酸ピナコレートエステルは、一般に市販されているか、または市販の試薬から出発して当業者によって容易に製造されてもよい。合成する上で便利なので、鈴木カップリングの中間体にて存在する可能性のある第一／第二アミンおよびフェノールは適切な保護基で保護される必要がある。フェノール性ＯＨを保護するのに適切な保護基は、ＰＭＢ基（パラメトキシベンジル）などのベンジル型保護基またはＭＯＭ（モノメトキシメチル）などのエーテル型であり得る。ＰＭＢ基は、対応するＰＭＢ保護の中間体ＩＶを酸性条件下にて有機または無機強酸で処理することによって容易に除去され得る。例えば、ＰＭＢは、中間体を、トリフルオロ酢酸だけで、またはＤＣＭ、ＴＨＦ等などの有機溶媒との混合液中で、典型的には室温で数時間（典型的には１時間）にわたって処理することによって脱保護され得る。最終的にｒ２／ｒ３基中に存在する第一および第二アミンを保護するのに適する保護基は、Ｂｏｃ（tert－ブトキシカルボニル）などのカルバメート型保護基とすることができる。Ｂｏｃ基は、Ｂｏｃ保護の中間体ＩＶを酸性条件下にて有機または無機強酸で処理することによって容易に除去され得る。例えば、Ｂｏｃ基は、中間体をトリフルオロ酢酸だけで、またはＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ等などの有機溶媒との混合液中で、典型的には室温で数時間（典型的には１～３時間）にわたって処理することによって切断され得る。
Ｗを導入するための適切なパラジウム触媒のクロスカップリングは、それがイミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルである場合には、中間体ＩＩを、その対応するスタナン（中間体ＩＩＩ、ここでｗはイミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルであり、Ａはトリブチルスタニルまたはトリメチルスタニルである）と、適切なパラジウム触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など）の存在下、添加剤（塩基またはリチウム塩等）を含むか、または含まない極性有機溶媒（例えば、ＤＭＦまたは１,４－ジオキサン）中にて反応させることで実施され得る、スティルカップリングである。スタナンは、一般に市販されているか、または市販の試薬から出発して当業者によって容易に製造されてもよい。
もう一つ別の解決方法にて、Ｗは、それがイミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルである場合に、中間体ＩＩをその対応するヘテロ環（中間体ＩＩＩ、ここでｗはイミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルであり、ＡはＨである）と、適切なパラジウム触媒（Ｐｄ（Ｏａｃ）２など）および適切なホスフィン（ＰＣｙ３・ＨＢＦ４またはＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓなど）の存在下にて有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、１,４－ジオキサンまたはトルエン）中、塩基（Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３など）と共に、カルボン酸添加剤（例えば、ピバル酸）と共に、またはなしで約１１０℃の温度で加熱することにより反応させることによって、直接的なＣＨアリール化を行うことで導入され得る。
Ｗを導入するための適切なパラジウム触媒のクロスカップリングは、それが（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノである場合には、バックワルド・ハートウィックカップリングである。合成する上で便利なので、（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノのカルボニル基はアルコキシ基（メトキシ基など）としてマスクし、合成の最後に中間体ＩＶから除去する必要がある。中間体ＩＩおよび中間体ＩＩＩ（ここでｗは３－メトキシピラジン－２－アミニルであり、ＡはＨである）を、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート）などの適切なリガンド－パラダサイクル系の存在下にて、または一般に適切なＰｄ供給源（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２）と適切なビフェニルホスフィンリガンド型（ＲｕＰｈｏｓ、Ｘ－Ｐｈｏｓ等）と共に、ナトリウムtert－ブトキシドなどの強有機塩基、またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下、１,４－ジオキサン、ＴＨＦまたはトルエンなどの有機溶媒中にて、高温（典型的には８０～１２０℃）で加熱しながら数時間（典型的には１～５時間）にわたって反応させ、中間体ＩＶ（ここでｗは３－メトキシピラジン－２－アミニルである）を得ることができる。中間体ＩＶのメトキシ基は、アセトニトリル中、ＴＭＳ－Ｃｌ（塩化トリメチルシリル）およびヨウ化ナトリウムを用いて６０～１００℃で１～５時間にわたって処理することによって脱メチル化され、式Ｉｏ（ここでＷは（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノである）の化合物を得ることができる。
上記の方法は、実施例１～６０、実施例７６、実施例８５および８７～９８を製造するための少なくとも１の限定されない合成経路、および中間体ＩＶ（ここで、ｒ１、ｒ２、ｒ３および／またはｗは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＷの前駆体である）を製造するための１の限定されない合成経路を提供しうる。
もう一つ別の解決方法では、式Ｉｏの化合物（または中間体ＩＶ）は、中間体ＶＩと中間体ＶＩＩとの環化反応によって製造され得る。環化反応は、必要とされる試剤を、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）または１,２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの極性有機溶媒中にて数時間（典型的には１～５時間）またはそれ以上にわたって加熱（典型的には６０～１７０℃）することによって実施され得る。中間体ＶＩは、中間体Ｖと中間体ＩＩＩとから、中間体ＩＩと中間体ＩＩＩとの反応について上記される条件と同様の条件を用いて、パラジウム触媒のクロスカップリングを介して製造され得る。この解決方法は、実施例６２、６３および式ＩＶの中間体の製造について少なくとも１の限定されない合成経路を提供する。
別法において、式Ｉｏの化合物（または中間体ＶＩ）は、中間体ＶＩＩＩの中間体ＩＸでのＮ－アリール化（ｒ１／Ｒ１がピリジニルまたはフェニルである場合）またはＮ－アルキル化（ｒ１／Ｒ１がピペリジニルまたはベンジルである場合）によって製造され得る。Ｎ－アリール化は銅触媒を用いたウルマン型反応によって実施され得る。ＮＨヘテロアリールとアリール／ヘテロアリールハライド（クロリド、ブロミドまたはヨーダイド）との間のウルマン反応は、ＣｕＩ、Ｃｕ２ＯまたはＣｕＴＣ（銅チオフェンカルボキシレート）などの適切な銅（Ｉ）触媒／促進剤の存在下で、リガンドなしで、またはＮ,Ｎ－ジメチルグリシン、プロリンまたはジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（ＤＭＣＨＡ）などの適切なリガンドと共に、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下にて、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの極性有機溶媒中、数時間またはそれ以上（典型的には３～１２時間）にわたって加熱（典型的には９０～１５０℃）することにより実施され得る。中間体ＶＩＩＩは、中間体ＶＩと中間体ＶＩＩとの反応について記載される条件と同様の条件を用いて、中間体Ｖをヒドラジン（または保護誘導体）で環化することで製造され得る。この別法は、実施例６１および式ＩＶの中間体を製造するための少なくとも１の限定されない合成経路を提供しうる。
もう一つ別の解決方法では、式Ｉｏの化合物は、表１にて報告される官能基の変形によって、中間体ＩＶ（スキーム１に従って製造される）のｒ１、ｒ２、ｒ３に存在する特定の官能基にさらに工夫を加えることで得ることができ、かくして表にて報告される実施例を製造するための少なくとも１の限定されない合成経路を提供する。
表１
中間体ＩＩの製造をスキーム２にて詳述する。
スキーム２
中間体ＩＩは、中間体ＶＩと中間体ＶＩＩとでスキーム１において記載される条件と同様の条件を用いて、中間体Ｖを中間体ＶＩＩで環化することから得ることができる。
もう一つ別の解決方法では、中間体ＩＩは、中間体ＩＩと中間体ＩＩＩとのＮ－アリール化／Ｎ－アルキル化について記載されることと同様にして、中間体Ｘおよび中間体ＩＸから得ることができる。中間体Ｘは、スキーム１において中間体ＶＩと中間体ＶＩＩとについて上記されるのと同様にしてヒドラジン（または保護誘導体）で環化することにより中間体Ｖより得ることができる。
もう一つ別の解決方法では、中間体ＩＩは、一般に許容される方法によって、化学の原理に従って、ｒ１および／またはｒ２および／またはｒ３基にさらに工夫を加えることで得ることができる。以下のスキームにおいて、特定の中間体ＩＩを得るのに使用され得る最も一般的な変形を詳述した。明瞭にするために、それらをさらなる文字のインデックスを付けた。
式ＩＩａの中間体は、ｒ１がフェニルであり、Ｋが－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である場合、スキーム３に示されるように、式ＩＩａ’または式ＩＩａ’’の中間体にさらに工夫を加えることで得ることができる。
スキーム３
中間体ＩＩａ’は、クロロスルホン酸およびＳＯ２Ｃｌ２を用いて、典型的には０℃～５℃の温度で、数時間（典型的には１～３時間）にわたって処理することによりスルホニル化の反応を受け、中間体の塩化スルホニルを得ることができる。その塩化スルホニルは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはピリジンなどの塩基の存在下、ＤＣＭまたはＴＨＦのような有機溶媒中、典型的にはＲＴで数時間（典型的には１～３時間）にわたって対応するアミン Ｈ２Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－Ｚと反応し得る。別法として、中間体ＩＩａ’’を活性化して、ＤＭＦのような有機溶媒中、典型的には０℃～５℃の温度でＳＯ２Ｃｌ２で処理することによって中間体の塩化スルホニルを得、つづいて大過剰量の対応するアミン Ｈ２Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－Ｚ（典型的には１０～３０等量）で処理し、中間体ＩＩａを得ることができる。
スキーム４にて示されるもう一つ別の解決方法では、式ＩＩｂの中間体（ｒ２がＨであり、ｒ３が－ＮＨ（ＣＨ２）ｎＱまたは－Ｏ（ＣＨ２）ｎＱである場合）は、中間体ＩＩｂ’を、各々、アミン中間体（Ｈ２Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－Ｑ）またはアルコール中間体（ＨＯ－（ＣＨ２）ｎ－Ｑ）を用いる求核置換に付すことによる塩素の置換によって得ることができる。該反応はＮＭＰまたはＤＭＡのような高沸点の有機溶媒中にて試剤を約１５０℃の温度で加熱して処理することによって実施され得る。中間体ＩＩｂは、ｒ３が－ＮＨ（ＣＨ２）ｎＱである場合に、あるいはまた、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｘａｎｔｐｈｏｓのような適切な触媒系、または代替となる適切なＰｄ供給源／ブッフバルト型ホスフィン、およびＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下にて、１,４－ジオキサンなどの有機溶媒中、約１００℃の温度で２４時間までの時間にわたって加熱することによって、中間体ＩＩｂ’およびＨ２Ｎ－（ＣＨ２）ｎ－Ｑより出発する条件下で、Ｐｄ触媒のＮ－アリール化の手段により製造され得る。場合によっては、中間体ＩＩｂのｒ３基は、さらに、一般に認められた方法によって、例えば、酸中のエステル部分を加水分解し、ついでアミドカップリングによってアミドとするように工夫されてもよい。
スキーム４
スキーム５にて報告される別の解決方法では、式ＩＩｃの中間体（ｒ２が－ＣＨ２ＣＮである場合）、中間体ＩＩｄ（ｒ２が－ＣＨ２ＯＨである場合）、および中間体ＩＩｅ（ｒ２が－ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５である場合）は、中間体ＩＩｃ’より２工程のプロセスで製造され得る。第１の工程にて、中間体ＩＩｃ’のメチル基は、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）のようなラジカル開始剤の存在下、テトラクロロメタンのような適切な不活性な有機溶媒中にてＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）と反応させることによって、選択的に臭素化され、中間体ＩＩｃ’’を得ることができる。第２工程にて、中間体ＩＩｃ’’の臭素を求核置換に付し、その対応する求核物質：シアン化ナトリウム、炭酸カリウム／水およびアミン ＨＮＲ６（ＣＨ２）ｎ－Ｑと反応させることによって、中間体ＩＩｃ、ＩＩｄおよびＩＩｅを得ることができる。
スキーム５
スキーム６にて報告される代替的な解決方法では、式ＩＩｇの中間体（ｒ２が－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６－（ＣＨ２）ｎ－Ｑである場合）は、対応するアミン ＨＮＲ６－（ＣＨ２）ｎ－Ｑとのアミドカップリングの手段によって、中間体ＩＩｆより得ることができる。アミドカップリングは、アミンと酸とを、ＤＭＦ、ＤＣＭ、またはＴＨＦのような有機溶媒中、ＨＡＴＵ（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート）またはＣＯＭＵ（（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム）のようなカップリング剤の存在下、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジンのような有機塩基の存在下で反応させることによって行われ得る。
スキーム６
中間体ＩＩｆは中間体ＩＩｃ’’’から２工程のプロセスで得られ得る。第１の工程において、中間体ＩＩｃ’’’は、水と、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような水有機混和性溶媒との混合液中、約１００℃の温度で加熱することによって加水分解され、その対応するアルデヒドを得ることができる。第２工程において、該アルデヒドは、リン酸二水素ナトリウムのような無機リン酸塩の存在下、２－メチル－２－ブテンのような添加剤を用いて、水とＴＨＦのような有機溶媒との混合液中にて、亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤でその対応する酸に酸化され得る。別の方法にて、中間体ＩＩｆは、ＤＭＰ（デス－マーチン・ペルヨージナン）で処理することによる第１アルコールのアルデヒドへの酸化と、その後の上記されるようなアルデヒドの酸ＩＩｆへの酸化とを含む２工程の酸化によって中間体ＩＩｄから得ることができる。
中間体ＩＩｃ’’’は、スキーム５にて示される中間体ＩＩｃ’’の合成と同じ反応にて同時に得ることができる。
スキーム７
スキーム７にて報告される代替となる解決方法では、式ＩＩｉの中間体（ｒ１がフェニルであり、Ｋが－Ｓ（ＣＨ２）ｎ－Ｚである場合）および中間体ＩＩｍ（ｒ１がフェニルであり、Ｋが－Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｎ－Ｚである場合）は、中間体ＩＩｈより得ることができる。中間体ＩＩｉは中間体ＩＩｈより以下のような３工程のプロセスによって得ることができる。第１工程において、中間体ＩＩｈの臭素は、適宜保護された流加水素の供給源（ＨＳ－ＰＧ）を、例えば、Ｃ－Ｓパラジウム触媒のカップリングによりＨＳ－ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシランチオール）を導入することによってＳ－ＰＧと置き換えられる。Ｃ－Ｓカップリングは、臭化アリールＩＩｈとＨＳ－ＰＧとを、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントホス（Xantphose）またはもう一つ別の適切なパラジウム供給源／ホスフィン供給源などの適切な触媒系の存在下、トルエンまたはＤＭＡのような有機溶媒中、水素化ナトリウムまたはナトリウムtert－ブトキシドのような強塩基の存在下、１００℃までの温度で反応させることによって実施され得る。ＴＩＰＳ基は、パラジウム触媒のＣ－Ｓカップリングの間に部分的に脱保護され、および／または該混合物を塩酸などの酸で処理することにより脱保護され、中間体ＩＩｈの対応するチオフェノール誘導体を得ることができる。第３工程では、中間体ＩＩｈのチオフェノールは、それらの中間体を、アセトンまたはアセトニトリルのような有機溶媒中、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３のような塩基の、および添加剤としてのヨウ化ナトリウムの存在下にて還流温度で加熱することによって反応させることでＬｇ－（ＣＨ２）ｎ－Ｚ（Ｌｇは脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｂｒまたはトシルである）によりアルキル化され得る。もう一つ別のセッティングにて、ｎが０であり、Ｚがアリールまたはヘテロアリールである場合、中間体ＩＩｉは、対応する遊離したチオフェノール、またはＴＩＰＳ保護のチオフェノールを、上記されるようなパラジウム触媒のＣ－Ｓカップリングにより、ハロゲン化アリール／ヘテロアリールと反応させることによって得られ得る。場合によっては、中間体ＩＩｉは、ＨＳ－（ＣＨ２）ｎ－Ｚとのパラジウム触媒のＣ－Ｓカップリングによって中間体ＩＩｈから直接得ることもできる。
中間体ＩＩｍは、ＤＣＭのような有機溶媒中、約０℃の温度で、ｍ－ＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）のような酸化剤またはもう一つ別の適切な過酸化物を用い、チオエーテル部分をスルホンに酸化することによって、対応する中間体ＩＩｉから得ることができる。
スキーム８
スキーム８にて説明されているもう一つ別の解決方法では、中間体ＩＩｏは、スキーム６にて中間体ＩＩｆを中間体ＩＩｇに変換することについて記載されるのと同じ条件でアミンと酸とを反応させることによって、アミドカップリングに付すことで中間体ＩＩｎから得ることができる。中間体ＩＩｎはスキーム２にて報告されるように得ることができる。別法では、中間体ＩＩｎ（Ｒ６がＨである場合）は、対応するカルボン酸の中間体ＩＩｆを、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアミド）とＴＥＡまたはＤＩＰＥＡのような塩基と共に、tert-ブタノールのような有機溶媒中にて加熱（１００～１２０℃まで）して反応させることでクルチウス転位に付すことで得られ、Ｎ－Ｂｏｃ保護の中間体ＩＩｎ（Ｒ６がＨである場合）を得ることができる。Ｎ－Ｂｏｃ保護の中間体ＩＩｎ（Ｒ６がＨである場合）を開裂して遊離アミンを得るか、またはそれを用いてＲ６を導入し、ついで開裂して中間体ＩＩｎを得ることができる。
もう一つ別の解決方法では、中間体Ｘは、一般に認められる方法によってｒ２および／またはｒ３基をさらに工夫に付して得ることができる。次のスキーム（スキーム９およびスキーム１０）にて、中間体ＸａおよびＸｂ基を得るのに使用され得る最も一般的な変換を詳述した。
スキーム９
スキーム９にて報告されるように、中間体Ｘａは中間体ＸＩａより３工程のプロセスで得ることができる。第１に合成の便宜上、ヘテロ環のＮＨはＣ－Ｎアリール化の前に適切な保護基で保護する必要がある。ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）は適切な保護基を表し、それはメタンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸のようなスルホン酸の存在下、ＤＣＭまたはＴＨＦのような有機溶媒中、還流温度またはそれ以下の温度でジヒドロピランと反応させることによって中間体ＸＩａ上に導入され得る。第２工程にて、ＴＨＰ保護のＸＩａのＣ－Ｎアリール化は、銅触媒のウルマン反応またはパラジウム触媒のＣ－Ｎアリール化を用いることで実施され得る。銅触媒のウルマン型反応は、中間体ＶＩＩＩと中間体ＩＸとの反応についてスキーム１に記載されるように行われ得る。パラジウム触媒のＣ－Ｎアリール化は、スキーム４にて中間体ＩＩｂ’の中間体ＩＩｂへの変換について記載されるのと同様にして実施され得る。最終工程にて、ＴＨＰ基の脱保護は、対応する中間体を、イソプロパノール、１,４－ジオキサン、ＤＣＭまたはＴＨＦのような有機溶媒中、トリエチルシランのようなスカベンジャーと共にまたはなしでトリフルオロ酢酸または塩酸のような酸を用いて処理することにより実施され得る。
スキーム１０
中間体Ｘｂは、中間体ＸＩｂ’の臭素を、式：ＨＮＲ６（ＣＨ２）ｎ－Ｑのアミンを用いて求核置換に付し、つづいてＰＧを脱保護に付す２工程のプロセスにて、中間体ＸＩｂ’より得ることができる。中間体ＸＩｂ’は、ＰＧを挿入し、およびスキーム５にて記載されるのと同様にして臭素化することを含む、２工程のプロセスにて中間体ＸＩｂより得ることができる。上記される変換の間に中間体ＸＩｂのＮＨを保護するのに使用され得る適切な保護基はトリチル基である。トリチル基は、水素化ナトリウムなどの水素化物の存在下、ＴＨＦまたはジオキサンのような有機溶媒中にて基質と塩化トリチルとを反応させることによって挿入され得る。トリチル基の除去は、対応する基質を、トリフルオロ酢酸などの酸と、ＤＣＭまたはＴＨＦのような溶媒中にて、トリエチルシランのようなスカベンジャーと共にまたはなしで処理することにより実施され得る。
上記されるすべてのスキームにて報告される出発の中間体は、その製造方法が本明細書にて、および／または実験セクションに詳細に記載されない限り、市場にて入手可能であるか、または一般に認められた方法を用いて市販の試薬から出発して当業者によって容易に製造され得る。
一般的な実験詳細
化合物の化学名称は、Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Softwareまたは最新版を用いて付与された。
「クロマトグラフィー」または「フラッシュクロマトグラフィー」による精製とは、Biotage SP1、またはInterchim puriFlash精製システム、または固定相（カートリッジ）を含有する予めパックされたポリプロピレンカラムを用いる同等のＭＰＬＣシステムを用いる精製をいう。生成物がＳｉカートリッジを用いて精製された場合、このことは、平均粒径が１５μｍの球状粒子の非結合活性化シリカを含有するインターチム社（Interchim）の予めパックされたポリプロピレンカラム（または同等品）あるいは平均粒径が５０μｍのイレギュラーな粒子の非結合活性化シリカを含有するイソルート（Isolute）（登録商標）の予めパックされたポリプロピレンカラム（または同等品）をいう。「ＮＨ－シリカ」および「Ｃ１８－シリカ」が指定されている場合、それらは、各々、アミノプロピル鎖結合シリカ、およびオクタデシル炭素鎖（Ｃ１８）結合シリカをいう。必要とされる生成物（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳ分析によって同定される）を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮した。ＳＣＸカートリッジを用いる場合、「ＳＣＸカートリッジ」は、ノン－エンド－キャップのプロピルスルホン酸官能基を付与したシリカ強カチオン交換吸着剤を含有するボンド・エルート（Bond Elut）（登録商標）の予めパックされたポリプロピレンカラム（または同等品）をいう。
分取性ＨＰＬＣ－ＭＤＡＰが精製（ＭＤＡＰ－質量指向性自動式精製）に使用される場合、所望の生成物を含有するフラクションをプールし、蒸発により、あるいは別法として凍結乾燥により溶媒を除去した。ＭＤＡＰを用いる場合は、実施例の説明にて報告されている方法を参照のこと。
ＮＭＲ方法
ＮＭＲスペクトルはブルカー（Bruker）アバンス（Avance）ＩＩＩ ６００（５ｍｍ ＲＴインバースプローブヘッド）、ブルカーＤＲＸ ５００、ブルカー・アバンス ＡＶ ４００（５ｍｍ ＲＴダイレクトプローブヘッド）またはブルカー ＤＰＸ ３００分光計で、標準的なブルカーパルスシーケンスを用いて得られた。ＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用し、テトラメチルシランを内部漂体として用いた。ただし、後者の場合には、溶媒残留ピークを用いた。違うと明記されない限り、実験はすべて２９８Ｋで記録された。化学シフトはテトラメチルシランに対するδ値としてｐｐｍで報告されている。カップリング定数（Ｊ値）はヘルツ（Ｈｚ）で示され、多重度は次の略号：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｎｄ＝測定せずを用いて報告される。
ＬＣＭＳ方法
方法１
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸；
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１０００ＡＭＵ
方法２
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１０００ＡＭＵ
方法３
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
方法４
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
方法５
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
方法６
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
方法７
アギレント（AGILENT）ＬＣ １２６０インフィニティ（Infinity）＋ＳＦＣおよびアギレント６５４０ ＵＨＤアキュレート（Accurate）－質量Ｑ－ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳ；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（１００ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
方法８
アギレント ＬＣ １２６０インフィニティ＋ＳＦＣおよびアギレント６５４０ ＵＨＤアキュレート－質量Ｑ－ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳ；カラム：アクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１００ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：０.０５％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１０００ＡＭＵ
分取方法１
アギレント１２９０インフィニティＩＩ精製システム；カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）（登録商標）（Ｃ１８、１００ｍｍｘ１９ｍｍ内径、５μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％（ｖ／ｖ）アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル
分取方法２
アギレント１２９０インフィニティＩＩ精製システム；カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（登録商標）（Ｃ１８、１００ｍｍｘ１９ｍｍ内径、５μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％（ｖ／ｖ）アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル
以下の操作では、出発材料の一部を、「中間体」または「実施例」の番号と、工程の名称とを通して同定する。これは単に当業者を補助するために提供されるものである。「同様」または「アナログ」の操作の使用に言及される場合、当業者によって理解されるであろうように、かかる操作は、例えば、反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、後処理またはクロマトグラフィー精製条件などのマイナーな変更を含んでもよい。
実施例での化合物の立体化学は、指摘される場合、出発材料を分割した立体中心での絶対配置がその後の任意の反応条件を通して維持されるという仮定を前提にして割り当てられる。
特記されない限り、絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）が化合物の名称の中で報告されている場合、ｅｅ％は９０％以上であるとみなさなければならない。
溶媒および市販の試薬はすべて、入手したものを使用した。出発材料の製造が説明されていない場合には、これらは商業的に入手可能であるか、文献にて知られているか、または標準操作を用いて当業者によって容易に入手できるものである。
略語
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ－tert－ブチルジカーボネート； ｔＢｕＸＰｈｏｓ＝２－ジ－tert－ブチルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピルビフェニル；ａｑ．＝水性；ＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３＝ビス（トリメチルアルミニウム）－１,４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンアダクト；ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＢＵ＝１,８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミン；ＤＣＥ＝１,２－ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＣＨＤＡ＝トランス－Ｎ,Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン；ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＰ＝デス－マーチン・ペルヨージナン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ＥＥＤＱ＝２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１,２－ジヒドロキノリン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＡＴＵ＝（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート）；ＨＢＴＵ＝（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１,１,３,３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析法；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ｍＣＰＢＡ＝３－クロロ過安息香酸；ＭＷ＝マイクロ波；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＰＥ＝石油エーテル；１Ｈ－ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；ＲＭ＝反応混合物；Ｒｔ＝保持時間；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジ－イソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ） メタンスルホネート；ｓａｔ．＝飽和；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３＝（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）・メタンスルホネート
中間体の製造
中間体１
２－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－メトキシベンゼン（中間体１）
３－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（１.０ｇ、４.７ミリモル）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（１.２ｍＬ、９.３ミリモル）を０℃で滴下して加え、ＲＭをＲＴまでの加温に供し、一夜攪拌した。ＲＭを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液をゆっくりと添加することにより０℃でクエンチさせ、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離装置に通し、溶媒を蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（７９７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１４分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｔ，Ｊ＝５６.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９（ｓ，３Ｈ）
中間体２
（２－ブロモ－４－クロロフェニル）（ジフルオロメチル）スルファン（中間体２）
２－ブロモ－４－クロロ－ベンゼンチオール（１００ｍｇ、０.４４７ミリモル）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１５７ｍｇ、１.０３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２０４ｍｇ、０.６２６ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で２時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて所望の生成物（１６０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３７分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７.６９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｔ，Ｊ＝５６.３Ｈｚ，１Ｈ）
中間体３
２－ブロモ－４－クロロ－１－シクロプロポキシベンゼン（中間体３）
Ｎ－ブロモスクシンイミド（５２.８ｍｇ、０.３ミリモル）を１,１,１,３,３,３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（２.０ｍＬ）中の１－クロロ－４－（シクロプロポキシ）ベンゼン（４０.０μＬ、０.３ミリモル）に少しずつ添加し、ＲＭをＲＴで一夜攪拌した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。有機層を合わせ、相分離装置に通し、真空下で濃縮した。粗生成物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（５２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３８分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：７.６７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.３.Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４－３.９７（ｍ，１Ｈ）、０－８０－０８.７（ｍ，２Ｈ）、０.６８－０.７１（ｍ，２Ｈ）
中間体４
工程１
４,６－ジクロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（中間体４－１）
５℃に冷却した４,６－ジクロロピリジン－３－カルボン酸（１５.０ｇ、７８ミリモル）の無水ＤＣＭ（２２５ｍＬ）中懸濁液に、ＤＭＦ（４.５ｍＬ、５９ミリモル）を添加し、つづいて塩化オキサリル（６.６ｍＬ、７８ミリモル）を滴下して加えた。ＲＭを２０時間攪拌してＲＴとし、ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエン（２０ｍＬ）との共沸蒸留に付した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１１ｇ、１１７ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＴＥＡ（１０.８ｍＬ、７８ミリモル）中混合液に５℃で滴下して加えた。ＲＭをＲＴで一夜攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７０ｍＬ）でクエンチさせ、有機層を水（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、表記生成物（１６.１ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の合成工程にて用いた。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８２分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８.３４（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、３.４７（ｓ，３Ｈ）、３.３６（ｓ，３Ｈ）
工程２
１－（４,６－ジクロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（中間体４）
中間体４－１（２５ｇ、１０５ミリモル）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）の０～５℃での混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３.０Ｍ、７９ｍＬ、２３８ミリモル）を１時間にわたって滴下して加え、ＲＭをさらに１時間攪拌した。ＲＭをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチさせ、１０分間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をバルブ－ツー－バルブ蒸留（９１℃／２ｘ１０－１ミリバール）に付して精製し、所望の生成物（１５.８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８９分
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８.５９（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）
中間体５
１－（４－クロロ－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）ピリジン－３－イル）エタン－１－オン（中間体５）
中間体４（５.００ｇ、２６.３ミリモル）をアルゴン下にて１,２－ジメトキシエタン（３５ｍＬ）に溶かし、ついでＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０８ｍｇ、０.５２６ミリモル）を加えた。１０分後、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（６.４５ｍｇ、２６.３ミリモル）／２－プロパノール（３５ｍＬ）および２Ｍ水性Ｋ２ＣＯ３（２３.７ｍＬ、４７.４ミリモル）を加え、ＲＭを９５℃で１時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、形成した沈殿物をろ過で集め、アセトニトリル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で１時間乾燥させて表記化合物（５ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７２.９／２７４.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６
３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体６）
中間体５（５００ｍｇ、１.８３ミリモル）／ＮＭＰ（１０ｍＬ）およびヒドラジン・一塩酸塩（１２６ｍｇ、１.８３ミリモル）を１００℃で一夜加熱した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該粗材料をＤＣＭでトリチュレートして所望の生成物（１６７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２５１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７ａ
工程１
４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－ニトロベンゼン（中間体７ａ－１）
４－ブロモ－２－ニトロ－フェノール（２２ｇ、１４ミリモル）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム塩（３５ｇ、２３２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４６ｇ、１４１ミリモル）をＤＭＦ／水（２５０／２５ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で１.５時間にわたって攪拌した。ＲＭを真空下で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１５０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表記生成物（２５.９ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１４分
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８.０４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｔ，Ｊ＝８.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ）
工程２
５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）アニリン（中間体７ａ）
中間体７ａ－１（２５.９ｇ、９６.６ミリモル）を酢酸（２００ｍＬ）に溶かし、次に鉄（８.１０ｇ、１４５ミリモル）を少しずつ加え、ＲＭを９０℃で３時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＤＣＭ（７００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ８００ｍＬ）で洗浄した。有機層を珪藻土床を介してろ過し、ＮａＣｌ飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。該粗材料をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶かし、水性１０％ｗ／ｗ Ｎａ２ＣＯ３（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を蒸留（６０℃／５.９ｘ１０－２ミリバール）に付して精製し、表記生成物（１５.５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０５分
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：６.９２－６.８５（ｍ，２Ｈ）、６.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｂｒｓ，２Ｈ）
中間体７ｂ
工程１
（４－（ジフルオロメトキシ）－３－ニトロフェニル）（メチル）スルファン（中間体７ｂ－１）
中間体７ａ－１（２.８１ｇ、１１.０ミリモル）／乾燥トルエン（４５ｍＬ）に、ナトリウム チオメトキシド（２.０６ｇ、２９ミリモル）を添加し、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ３（４９８ｍｇ、０.５３ミリモル）を添加する前にＲＭを脱気処理に付した。ＲＭを８５℃で一夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ１００ｍＬ）および水（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＰＥ中０－１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（４７１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１５分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７.７０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄｔ，Ｊ＝８.７、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５６（ｔ，Ｊ＝７３.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５２（ｓ，１Ｈ）
工程２
２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルチオ）アニリン（中間体７ｂ）
中間体７ｂは、中間体７ｂ－１から出発して中間体７ａ（工程２）と同様の方法にて製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.００分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：６.９３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｔ，Ｊ＝７４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｂｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，１Ｈ）
中間体８ａ
（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン 塩酸塩（中間体８ａ）
濃ＨＣｌ（水性、３７％ｗ／ｗ、４５ｍＬ）中溶液に、０℃で、５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）アニリン（１２.８ｇ、６６.１ミリモル）を（温度を＜５℃に維持しながら）激しく攪拌して、次につづいてＮａＮＯ２（５.９３ｇ、８６.０ミリモル）の水（４５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。ＲＭを０℃で９０分間攪拌し、つづいて塩化スズ（ＩＩ）（３７.６ｇ、１９８ミリモル）の濃ＨＣｌ（水性３７％ｗ／ｗ、４５ｍＬ）中溶液を温度を＜５℃に維持しながら滴下して加えた。ＲＭを４℃で一夜攪拌した。ＲＭをＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを水性２０％ｗ／ｗ ＮａＯＨを用いて１０に調整し、珪藻土パッドを介してろ過し、つづいて水（２ｘ１００ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物の第１クロップを得た。珪藻土パッドをＤＣＭでさらに洗浄することで粗生成物の第２クロップを得た。クロップを合わせ、１,４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、１,４－ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（９.６４ｍＬ、３８.５３ミリモル）を用いてＲＴで３０分間にわたって処理し、沈殿物を形成させ、それをろ過で集め、１,４－ジオキサンで洗浄し、乾燥させて表記化合物（１３ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９５分、ＥＳ－ ｍ／ｚ ２０７.０／２０９.０ ［Ｍ－Ｈ］－
中間体８ｂ～８ｅの製造
次の中間体は、示された出発材料から中間体８ａと同様の方法にて製造された。
中間体９
工程１
３－ブロモ－４－メトキシベンゼンスルホン酸（中間体９－１）
塩化３－ブロモ－４－メトキシ－ベンゼンスルホニル（３ｇ、１０.５ミリモル）の１,４－ジオキサン（６ｍＬ）中混合物に、水（６ｍＬ）を加え、ＲＭを３時間還流させた。ＲＭを蒸発乾固させ、表記生成物（２.８ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.５２分、ＥＳ－ ｍ／ｚ ２６４.７／２６６.７［Ｍ－Ｈ］－
工程２
３－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－メトキシベンゼンスルホン酸（中間体９）
ヨウ化銅（Ｉ）（１.１３ｇ、６.０ミリモル）、Ｎ,Ｎ－ジメチルグリシン（１.２３ｇ、１２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.６５ｇ、１２ミリモル）、中間体９－１（２.８ｇ、１０ミリモル）および６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（１ｇ、６ミリモル）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中にてアルゴン下の１００℃で一夜撹拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水性１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過して溶けていない固体を取り除いた。水性抽出物をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ついで凍結乾燥させた。その凍結乾燥させた残渣をＣ１８シリカでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、水中５～９９％アセトニトリル（＋０.１％ｖ／ｖ ＨＣＯＯＨ）の勾配溶出で精製し、所望の生成物（４８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５３.９／３５５.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０
工程１
６－クロロ－１－（２－メトキシフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体１０－１）
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のヨウ化銅（Ｉ）（５１１ｍｇ、２.６９ミリモル）、Ｎ,Ｎ－ジメチルグリシン（５５４ｍｇ、５.３７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１.４８ｍｇ、１０.７ミリモル）、１－ブロモ－２－メトキシ－ベンゼン（２ｍＬ、１６.１ミリモル）および６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（９００ｍｇ、５.３７ミリモル）を、アルゴン下、１００℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１５％ｗ／ｗ水性アンモニア（３ｘ１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の化合物（９５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２７３.９／２７５.７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
塩化３－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－メトキシベンゼンスルホニル（中間体１０）
中間体１０－１（５００ｍｇ、１.８ミリモル）を氷浴中で冷却し、次にＣｌＳＯ３Ｈ（２.８ｍＬ、４２ミリモル）をアルゴン下でゆっくりと添加した。ＲＭを０－５℃で１時間攪拌し、ＳＯＣｌ２（０.５６ｍＬ、７.６ミリモル）を添加し、さらに１時間攪拌した。ＲＭを水／氷の混合物中でクエンチさせた後、形成した沈殿物をろ過で集め、氷冷水で洗浄し、乾燥させて表記生成物（６２０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７１.４／３７３.６／３７５.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１ａ
３－（（３－ブロモ－４－メトキシフェニル）スルホニル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（中間体１１ａ）
塩化３－ブロモ－４－メトキシ－ベンゼンスルホニル（５００ｍｇ、１.７５ミリモル）、Ｎａ２ＳＯ３（４４１ｍｇ、３.５０ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（２９４ｍｇ、３.５０ミリモル）を水（３.７５ｍＬ）中にてＲＴで１.５時間攪拌した。臭化テトラブチルアンモニウム（３５.０ｍｇ、０.１０９ミリモル）および３－ブロモテトラヒドロフラン－２－オン（３２１μＬ、３.５０ミリモル）を加えた。ＲＭを７０℃で１.５時間攪拌し、次にＤＣＭと水との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出して、表記生成物（１６０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９１分、ＥＳ－ ｍ／ｚ＝３３３.１／３３５.１ ［Ｍ－Ｈ］－
中間体１１ｂ
２－ブロモ－１－メトキシ－４－（プロピルスルホニル）ベンゼン（中間体１１ｂ）
表記化合物は、塩化３－ブロモ－４－メトキシ－ベンゼンスルホニルおよび１－ヨードプロパンから出発して、中間体１１ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０３分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８.０５（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.００－３.０５（ｍ，２Ｈ）、１.６６－１.７９（ｍ，２Ｈ）、０.９８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１１ｃ
２－ブロモ－１－メトキシ－４－（メチルスルホニル）ベンゼン（中間体１１ｃ）
表記化合物は、塩化３－ブロモ－４－メトキシ－ベンゼンスルホニルおよびヨードメタンから出発して中間体１１ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８６分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：８.０７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.２１（ｓ，３Ｈ）
中間体１２
４－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－２－ヨードベンゼン（中間体１２）
４－ブロモ－２－ヨード－フェノール（５.００ｇ、１６.７ミリモル）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（５.８７ｇ、３８.５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（７.６３ｍｇ、２３.４ミリモル）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中にて１００℃で２時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、所望の生成物（４.５０ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３１分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７.９６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.４８（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）
中間体１３ａ
工程１
４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシフェノール（中間体１３ａ－１）
２－フルオロ－５－メトキシ－フェノール（４００ｍｇ、２.８１ミリモル）のヘキサフルオロ－イソプロパノール（１１.３ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（５０１ｍｇ、２.８１ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴで１時間攪拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表記生成物（２８ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく、次の合成工程にて用いた。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９２分、ＥＳ－ ２１９.０／２２１.１ ［Ｍ－Ｈ］－
工程２
１－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゼン（中間体１３ａ）
中間体１３ａ－１（７２４ｍｇ、３.２８ミリモル）のＤＭＦ（６.３ｍＬ）中混合物に、０℃にて、ＰＭＢ－Ｃｌ（５７７μＬ、４.２６ミリモル）および無水Ｋ２ＣＯ３（１.３６ｇ、９.８３ミリモル）を添加した。ＲＭを０℃で１時間、およびＲＴで一夜にわたって攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、シクロヘキサン中０－１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（５６７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３５分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７.３２（ｍ，２Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｍ，２Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）
中間体１３ｂ－ｃ
以下の中間体は、示された出発材料から中間体１３ａと同様の方法にて製造された。
中間体１４
１－ブロモ－２－メトキシ－４－（メトキシメトキシ）ベンゼン（中間体１４）（中間体１４）
４－ブロモ－３－メトキシフェノール（１６０ｍｇ、０.６７ミリモル）のＤＭＦ（４００μｌ）の溶液を、ＮａＨ（６０％鉱油分散液、４８.２ｍｇ、１.２１ミリモル）のＤＭＦ（１.２ｍＬ）の懸濁液に０℃で添加した。ＲＭを３０分間攪拌し、つづいてクロロ（メトキシ）メタン（９１.０μｌ、１.１４ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで２時間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（２０２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１４分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：７.３８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、５.１４（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４６（ｓ，１Ｈ）
中間体１５
６－クロロ－３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体１５）
ジヒドロピラン（３.４ｍＬ、３７.４ミリモル）およびメタンスルホン酸（０.１６ｍＬ、２.５ミリモル）を、ＤＣＭ（３３ｍＬ）およびＴＨＦ（１６.６ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（３.４８ｇ、１１.１ミリモル）に添加した。ＲＭを４０℃で２時間、ついでＲＴで一夜にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（１.４８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６４.０／３６６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１６
６－クロロ－３－メチル－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体１６）
水素化ナトリウム（鉱油中６０.０％分散液、１.００ｇ、２５.０ミリモル）を６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（２.５０ｇ、１４.９ミリモル）／乾燥ＴＨＦ（５０.０ｍＬ）に少しずつ加えた。ＲＭを０℃で１時間攪拌し、ついで塩化トリチル（５.１０ｇ、１８.３ミリモル）を少しずつ加え、ＲＭをＲＴで一夜攪拌した。ＲＭをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を用いて０～５℃でクエンチさせ、ＴＨＦを減圧下で除去した。残りの混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、形成した沈殿物をろ過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて表記生成物（３.７７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５１、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１０.２／４２１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７ａ
工程１
Ｎ１－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（中間体１７ａ－１）
Ｌ－プロリン（８５.５ｍｇ、０.７４ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（９４.３ｍｇ、０.５ミリモル）を、中間体１５（９００ｍｇ、２.４８ミリモル）、Ｎ’,Ｎ’－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（１.２３ｍＬ、１１.３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２.０５ｇ、１４.９ミリモル）のＤＭＦ（８.０ｍＬ）中混合物に添加し、ＲＭをアルゴン雰囲気下にて１１０℃で２時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、相分離装置に通し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＤＣＭ中０～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記化合物（６３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２３.９／３２５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ１－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（中間体１７ａ）
トリエチルシラン（９３２μＬ、５.８４ミリモル）をＤＣＭ（９ｍＬ）／ＴＦＡ（２.２９ｍＬ、２９.９ミリモル）中の中間体１７ａ－１（６３０ｍｇ、１.９５ミリモル）に滴下して加えた。ＲＭをＲＴで１時間攪拌し、ついでＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で抽出した。水層（ｐＨ９.６に調整）をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で、つづいてＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（１：１）でさらに抽出した。有機層を合わせ、相分離装置に通し、減圧下で蒸発させて表記生成物（３９６ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.３９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４０.０／２４２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７ｂ～１７ｄの製造
以下の中間体は、工程１にてＮ’,Ｎ’－ジメチルエタン－１,２－ジアミンの代わりに使用される、示された出発材料から中間体１７ａと同様の方法にて製造された。
中間体１７ｅ
工程１
１－（４－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１７ｅ－１）
中間体１５（１５０ｍｇ、０.４１ミリモル）、１－ピペラジン－１－イルエタノン（６３.５ｍｇ、０.４９５ミリモル）、Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ（２３.９ｍｇ、０.０４ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１.９ｍｇ、０.０２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６９ｍｇ、０.８３ミリモル）を１,４－ジオキサン（２.７ｍＬ）中にて９０℃で１６時間にわたって窒素雰囲気下で加熱した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＤＣＭ中０－５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して精製し、表記生成物（１０５.３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６４.２／３６６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
１－（４－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１７ｅ）
ＨＣｌ（１,４－ジオキサン中４Ｍ、３.７ｍＬ、１４.９ミリモル）を、中間体１７ｅ－１（１４０ｍｇ、０.３３１ミリモル）のイソプロパノール（３.７ｍＬ）中混合物に滴下して加えた。ＲＭをＲＴで２時間攪拌し、ついで水（ｐＨを８に調整）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間に分配させた。水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を４カートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して精製し、表記生成物（６５.９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２８０.１／２８２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７ｆ
工程１
（１－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル）メタノール（中間体１７ｆ－１）
表記生成物は、中間体１５およびアゼチジン－３－イルメタノール 塩酸塩から、中間体１７ｅ－１と同様の方法で得られた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２３.１／３２５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
（１－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル）メタノール（中間体１７ｆ－２）
表記生成物は、中間体１７ｆ－１から、中間体 １７ａ（工程２）と同様の方法で得られた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２３９.１／２４０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ａ
６－クロロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体１８ａ）
ヨウ化銅（Ｉ）（１７０ｍｇ、０.８９ミリモル）、Ｎ,Ｎ－ジメチルグリシン（１８５ｍｇ、１.７９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４９５ｍｇ、３.５８ミリモル）、２－ブロモ－４－フルオロ－１－メトキシ－ベンゼン（６９７μＬ、５.４ミリモル）および６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、１.８ミリモル）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中にてアルゴン雰囲気下の１００℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１５％水性アンモニア（３ｘ１５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、シクロヘキサン中０－４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物（３８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９２.０／２９３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ｂ～１８ｙの製造
以下の中間体は、示された出発材料から、中間体１８ａと同様の方法にて製造された。塩基、溶媒、温度、反応時間、リガンドおよび／または銅についてマイナーな修飾がなされた場合、それらを括弧内にて詳述した。
中間体１８ｚ
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体１８ｚ）
中間体４（５００ｍｇ、２.６ミリモル）、中間体８ａ（６８０ｍｇ、２.８ミリモル）およびＮＭＰ（３ｍＬ）を６０℃で１時間、および１２０℃で５時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（２０ｍＬ）中に注ぎ、１０分間攪拌した。形成した沈殿物をろ過で集め、水で洗浄し、Ｓｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－２４％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（２４２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４４.１／３４６.１／３４８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
フラッシュクロマトグラフィーの精製から、第２の純粋な生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ分析に付し、中間体１８ｚのデス－メチルの構造を確認し、それを中間体１８ａａと同定した。
４－クロロ－２－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェノール（中間体１８ａａ）
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９４.１／２９６.１／２９８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ａｂ
６－クロロ－１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルチオ）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体１８ａｂ）
中間体４（１８０ｍｇ、０.９５ミリモル）および中間体８ｄ（２４３ｍｇ、０.９５ミリモル）をＮＭＰ（２ｍＬ）中にてＲＴで一夜にわたって、ついで１７０℃でマイクロ波照射の下で１時間にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（５ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－８％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（１４４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５６.２／３５８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ａｃ
工程１
４－クロロ－２－（４,６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェノール（中間体１８ａｃ－１）
２,４,６－トリクロロピリジン－３－カルボアルデヒド（２ｇ、９.５ミリモル）および中間体８ｅ（１.９９ｇ、９.０ミリモル）をＮＭＰ（１２ｍＬ）中にてＲＴで３０分間攪拌し、ついで１５０℃でＭＷ照射の下で７.５時間にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間に分配し、ついで水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、水（１５０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表記化合物（２.６ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２６分、ＥＳ－ ｍ／ｚ ３１２.０／３１４.０／３１６.０ ［Ｍ－Ｈ］－
工程２
４,６－ジクロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体１８ａｃ）
Ｋ２ＣＯ３（２.２８ｇ、１７ミリモル）およびヨードメタン（７７２μＬ、１２ミリモル）を、中間体１８ａｃ－１（２.６ｇ、８.３ミリモル）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に加えた。ＲＭをＲＴで約２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、シクロヘキサン中０－５０％シクロヘキサン：ＤＣＭ（３：１）で溶出して精製し、表記生成物（１６７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３８分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８.３０（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝９.３、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２－７.０６（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）
中間体１８ａｄ
３－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（中間体１８ａｄ）
中間体９（７０ｍｇ、０.２０ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（０.５ｍＬ）中の（氷浴中で）冷却した混合物に、ＳＯＣｌ２（５８μＬ、０.７９ミリモル）を加え、ＲＭを０－５℃で３０分間攪拌し、つづいてメチルアミン（ＴＨＦ中２.０Ｍ、２.０ｍＬ、４.０ミリモル）を滴下して加えた。ＲＭをさらに１０分間にわたって攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６７.０／３６９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ａｅ
３－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（中間体１８ａｅ）
表記生成物は、中間体９、エタノールアミンおよび１当量のＴＥＡから出発して、中間体１８ａｄと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９７.０／３９８.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ａｆ
３－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－ yl）プロピル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１８ａｆ）
中間体１０（５０ｍｇ、０.１３ミリモル）およびＴＥＡ（５６μＬ、０.４ミリモル）を、３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－１－アミン（２２μＬ、０.１３ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に添加し、ＲＭをＲＴで１時間攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－９０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（４５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９３.１／４９５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ａｇ～１８ａｉの製造
以下の中間体は、示された出発材料から中間体１８ａｆと同様の方法にて製造された。塩基、溶媒、および／または温度についてマイナーな修飾がなされた場合、それらを括弧内にて詳述した。
中間体１８ａｊ
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ,Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－アミン（中間体１８ａｊ）
中間体１８ｒ（４６ｍｇ、０.１４ミリモル）のＭｅＯＨ（２.８ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、水性ホルムアルデヒド（３７％、５３μＬ、０.７１ミリモル）、酢酸（４μＬ、０.０７ミリモル）およびＮａ（ＣＮ）ＢＨ３（１８ｍｇ、０.２８）を加え、ＲＭをＲＴで一夜攪拌した。さらに１当量のＮａ（ＣＮ）ＢＨ３、ホルムアルデヒドおよび酢酸を添加し、攪拌を４０℃でさらに６時間進めた。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＥｔＯＡｃ中０－１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、表記生成物（４２.６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３７.１／３３９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ａｋ
工程１
Ｎ１－（１－（５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルプロパン－１,３－ジアミン（中間体１８ａｋ－１）
表記生成物は、中間体１７ｂおよび中間体１２より出発して中間体１８ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７４.１／４７６.１／４７８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ１－（６－クロロ－１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルチオ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルプロパン－１,３－ジアミン（中間体１８ａｋ）
中間体１８ａｋ－１（４３ｍｇ、０.０９ミリモル）、ナトリウム チオメトキシド（１９ｍｇ、０.２７ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７.８ｍｇ、８.６マイクロモル）、キサントホス（Xantphos）（１０ｍｇ、１８マイクロモル）および脱気処理に付したトルエン（１ｍＬ）を窒素下にて８０℃で攪拌した。３時間後、さらなる当量のＰｄ２（ｄｂａ）３（７.８ｍｇ）およびキサントホス（１０ｍｇ）を加え、攪拌を８０℃でさらに３時間続けた。ＲＭをＲＴまで冷却させ、形成した沈殿物をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣を４ｇ ＳｉカートリッジでＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：５：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（２７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３８、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４２.２／４４４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ａｌ
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体１８ａｌ）
中間体１８ｓ（３５ｍｇ、０.０７１ミリモル）のメタノール（１.７ｍＬ）中懸濁液に、ＨＣｌ（１,４－ジオキサン中４.０Ｍ、１.７ｍＬ、６.８ミリモル）を滴下して加え、ＲＭを６０℃で２時間攪拌した。ＲＭを水とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間に分配し、水層（ｐＨを１０.５に調整した後）をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて蒸発乾固させた。粗製物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して精製し、表記生成物（６.６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０９、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７８.２／３８０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ａｍ
Ｎ－（６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体１８ａｍ）
中間体１８ｌ（３５.０ｍｇ、０.１１３ミリモル）を無水酢酸（１ｍＬ）に溶かし、ＲＴで４時間にわたって攪拌した。ＲＭを氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して精製し、所望の生成物（２９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０１、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５１.０／３５３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１９
４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェノール（中間体１９）
中間体１８ｘ（１０.０ｍｇ、３０マイクロモル）のＭｅＯＨ（０.２５ｍＬ）中溶液に、２Ｍ水性ＨＣｌ（１２７μＬ、２５５マイクロモル）をＲＴで添加し、ついでＲＭを６０℃で１時間攪拌した。同じスケールで製造した２つの並行した反応物のＲＭを合わせ、ＲＴに冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌し、ついでＤＣＭ（４ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離装置に通し、溶媒を減圧下で除去し、表記生成物（１０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の合成工程にて用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６３、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９０.１／２９２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２０
３－（ブロモメチル）－６－クロロ－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体２０）
ＮＢＳ（２.０６ｇ、１２ミリモル）およびＡＩＢＮ（３１７ｍｇ、１.９ミリモル）を中間体１８ｚ（３.２ｇ、９.６５ミリモル）のテトラクロロメタン（４５ｍＬ）中混合物に加え、窒素下で３時間にわたって還流した。さらなる当量のＮＢＳ（２.０６ｇ、１２ミリモル）およびＡＩＢＮ（３１７ｍｇ、１.９ミリモル）を加え、攪拌を一夜進めた。ＲＴに冷却した後、形成した固体をろ過し、テトラクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－１００％ＤＣＭで溶出して精製し、表記化合物（５５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３５、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２２.０／４２４.０／４２６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
フラッシュクロマトグラフィーの精製に付し、さらなる純粋な生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ分析で、中間体１８ｚのジブロモ誘導体の構造を確認し、それが中間体２１であると同定した。
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－（ジブロモメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体２１）
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４７、ＥＳ＋イオンクラスター メジャーピーク ｍ／ｚ ５０１.８および５０３.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２２
２－（６－クロロ－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アセトニトリル（中間体２２）
中間体２０（２.０ｇ、４.７ミリモル）およびエタノール（４５ｍＬ）の混合物に、シアン化ナトリウム（２７８ｍｇ、５.７ミリモル）／水（４ｍＬ）を加え、ＲＭを８０℃で一夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＮａＣｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０＋２０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、シクロヘキサン中０－３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１８、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６９.９／３７２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２３ａ
（６－クロロ－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノール
中間体２０（７８０ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、酢酸カリウム（３５３ｍｇ、３.６ミリモル）を加え、ＲＭを６０℃で２時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ１０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合液に溶かし、炭酸カリウム（４９８ｍｇ、３.６ミリモル）を加え、ＲＴで攪拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、水（２ｘ１５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：５：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（１８４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６０.１／３６２.１／３６２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２３ｂ
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボアルデヒド（中間体２３ｂ）
中間体２１（１.６７ｇ、３.３ミリモル）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）／水（１.０ｍＬ）中にて１００℃で５時間、および１２０℃で３時間加熱した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（４x１５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して表記生成物（１.０８ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５８.１／３６０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２３ｃ
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（中間体２３ｃ）
中間体２３ｂ（１０４ｍｇ、０.２９ミリモル）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、ＮａＣｌＯ２（２６３ｍｇ、２.９ミリモル）、ＮａＨ２ＰＯ４（３４８ｍｇ、２.９ミリモル）の水（０.８ｍＬ）中溶液、および２－メチル－２－ブテン（１.３８ｍＬ、１３ミリモル）を加え、ＲＭを４０℃で１.５時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈し、水性１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２.５の酸性にし、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物（９０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５９、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７４.１／３７６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２４ａ
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（中間体２４ａ）
銅（Ｉ） チオフェン－２－カルボキシレート（４３４ｍｇ、２.２８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２.２２ｇ、６.８３ミリモル）、２－ブロモ－４－クロロ－１－メトキシ－ベンゼン（９７０μｌ、６.８３ミリモル）および６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（４５０ｍｇ、２.２８ミリモル）をＤＭＳＯ（６.７５ｍＬ）中にて１００℃のアルゴン雰囲気下で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水で希釈し、ｐＨを水性１Ｍ ＨＣｌで３に調整した。形成した沈殿物をろ過で集め、乾燥させ、Ｓｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ギ酸（９０：１０：０.３）で溶出して精製し、表記生成物（５７０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０１、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３７.９／３３９.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２４ｂ
６－クロロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（中間体２４ｂ）
表記化合物は、２－ブロモ－４－フルオロ－１－メトキシ－ベンゼンおよび６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸より出発して、中間体２４と同様の方法にて製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９６、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２１.９／３２３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２４ｃ
メチル ６－クロロ－１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体２４ｃ）
銅（Ｉ） チオフェン－２－カルボキシレート（５０１ｍｇ、２.６３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３.４２ｇ、１０.５ミリモル）、中間体１１ｃ（１.３９ｇ、５.２５ミリモル）、６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（５１９ｍｇ、２.６３ミリモル）を、ＤＭＳＯ（９ｍＬ）中、窒素下の１０５℃で１６時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ヨードメタン（６５４μｌ、１０.５ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴで２時間攪拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（６８２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９６.１／３９８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２４ｄ
工程１
メチル １－（５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体２４ｄ－１）
表記化合物は、中間体１２および６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸より出発して、中間体２４ｃと同様の方法にて製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２６、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３２.０／４３４.０／４３６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
６－クロロ－１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルチオ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（中間体２４ｄ）
中間体２４ｄ－１（５０.０ｍｇ、０.１２ミリモル）、ナトリウム チオメトキシド（２４ｍｇ、０.３５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０.０ｍｇ、０.０１ミリモル）、キサントホス（１３ｍｇ、０.０２ミリモル）を脱気処理に付したトルエン（１.５ｍＬ）中にて窒素下の８０℃で３時間攪拌した。形成した沈殿物をろ過で集め、トルエンで洗浄し、乾燥させて表記化合物（６８ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６２、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８６.１／３８８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２５
メチル １－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体２５）
中間体２４ｃ（３００ｍｇ、０.７６ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（２７４ｍｇ、１.１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３２２ｍｇ、１.５ミリモル）、ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ３（６４ｍｇ、０.０７６ミリモル） in 脱気処理に付した水（３.７５ｍＬ）／ＴＨＦ（７.５ｍＬ）を窒素下の７０℃で２時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（６ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離装置に通し、蒸発乾固させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－４０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して精製し、表記生成物（２６２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２６ａ
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（中間体２６ａ）
中間体２３ｃ（２５ｍｇ、０.０６７ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０.１３ミリモル）、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０.０７４ミリモル）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２.０Ｍ、３３４μＬ、０.６７ミリモル）を加え、ＲＭを５０℃で一夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＰＥ中０－２４％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（１２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１２、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８７.１／３８９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２６ｂ～２６ｆの製造
以下の中間体は、示された出発材料から中間体２６ａと同様の方法にて製造された。
溶媒、および／または温度についてマイナーな修飾がなされた場合、それらを括弧内にて詳述した。
中間体２６ｇ
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（１ｓ,３ｓ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（中間体２６ｇ）
中間体２６ｃ（２７６ｍｇ、０.５０９ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（６.９ｍＬ）中の氷冷した溶液に、ＴＦＡ（１.９５ｍＬ、２５.４ミリモル）を滴下して加えた。ＲＭを１時間攪拌してＲＴとし、ついでＳＣＸカートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、メタノール性アンモニア（７Ｍ）で溶出した。関連するフラクションを真空下で濃縮した。残渣をギ酸（７６８μＬ、２０.４ミリモル）および水性ホルムアルデヒド（３７.０％、１.５２ｍＬ、２０.４ミリモル）の混合液に溶かし、６０℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、表記生成物（１４４ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７０.０／４７２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２７ａ
tert－ブチル （１－（（６－クロロ－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（中間体２７ａ）
中間体２０（６０.０ｍｇ、０.１４ミリモル）およびtert－ブチル Ｎ－（アゼチジン－３－イル）カルバメート・塩酸塩（３２.６ｍｇ、０.１６ミリモル）のテトラヒドロフラン（３.５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（５９.３μＬ、０.４３ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで一夜にわたって攪拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。有機層を水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて表記生成物（６２ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５１４.１／５１６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２７ｂ－ｄの製造
以下の中間体は、示された出発材料から中間体２７ａと同様の方法にて製造された。溶媒、および／または温度についてマイナーな修飾がなされた場合、それらを括弧内にて詳述した。
中間体２８
１－（５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体２８）
中間体５（２.２５ｇ、８.２５ミリモル）および中間体８ｂ（３.９２ｇ、１３.５ミリモル）をＮＭＰ（３５ｍＬ）中にて６０℃で１時間、ついで１２０℃で２時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水（２５０ｍＬ）を激しく攪拌しながら添加した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ２００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。該粗材料をジイソプロピルエーテルで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）でトリチュレートし、乾燥させて表記生成物（５６３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７１.０／４７３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２９
２－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）チオ）酢酸（中間体２９）
メチル チオグリコレート（２５１ｍｇ、２.３７ミリモル）／トルエン（８ｍＬ） を、ＮａＨ（６０.０％、１５８ｍｇ、３.９５ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に窒素雰囲気下にて滴下して加えた。ＲＭをＲＴで９０分間攪拌し、次に中間体２８（９３０ｍｇ、１.９７ミリモル）、キサントホス（１４３ｍｇ、０.２５ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９０.４ｍｇ、０.１ミリモル）を添加し、ＲＭを１００℃で１.５時間さらに攪拌した。ＲＴに冷却した後、形成した沈殿物をろ過で集め、水（５ｍＬ）中にて、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）中にて、再び水（５ｍＬ）中にてｐＨ５でトリチュレートし、ｐＨ５乾燥させ、表記生成物（０.４２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５７ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３０
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（トリイソプロピルシリル）チオ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体３０）
トリス（プロパン－２－イル）シランチオール（３２８μＬ、１.５３ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中溶液を、ＮａＨ（６０.０％、１０２ｍｇ、２.５５ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に滴下して加え、ＲＭを窒素下のＲＴで１.５時間攪拌した。中間体２８（６００ｍｇ、１.２７ミリモル）、キサントホス（９２.１ｍｇ、０.１６ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５８.３ｍｇ、０.０６ミリモル）を加え、ＲＭを１００℃で４５分間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水（２０ｍＬ）を添加してクエンチさせ、珪藻土パッドを介してろ過し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３５ｍＬ）で十分に洗浄した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（１５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝６.９、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、０.９８（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１８Ｈ）、０.９２（ｍ，３Ｈ）
中間体３１
４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゼンチオール（中間体３１）
水性３７％ｗ／ｗ ＨＣｌ（７５μＬ、２.４５ミリモル）を、中間体３０（１５０ｍｇ、０.２５８ミリモル）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物に添加し、ＲＭを窒素下のＲＴで２時間攪拌した。ＲＭを減圧下で乾燥させて表記生成物（１２５ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.９,１.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝６.９、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.９４（ｓ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（方法２）：ＲＴ＝０.５０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３２
３－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンチオール（中間体３２）
トリス（プロパン－２－イル）シランチオール（３６５μＬ、１.７ミリモル）／トルエン（２ｍＬ）を、ＮａＨ（６０％、１１３ｍｇ、２.８ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に滴下して加え、ＲＭをアルゴン下のＲＴで１.５時間攪拌した。中間体１８ｋ（５５１ｍｇ、１.４ミリモル）／トルエン（４ｍＬ）、キサントホス（１０３ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４１ｍｇ、０.０７１ミリモル）を加え、ＲＭを１００℃で４５分間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記化合物（１９８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：ＲＴ＝１.１６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４１.７／３４３.７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、６.３１（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５９（ｓ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）
フラッシュクロマトグラフィーの精製に付し、別個の純粋な生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ分析により、中間体１８ｚのジブロモ誘導体の構造を確認し、それが中間体３３であると同定した。
３－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンチオール、および６－クロロ－１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（トリイソプロピルシリル）チオ）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン
ＬＣＭＳ（方法１）：ＲＴ＝１.８０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４１.９／３４３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：８.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、１.２７（ｍ，３Ｈ）、１.１１（ｍ，１８Ｈ）
中間体３４ａ
６－クロロ－１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（２－メトキシエチル）チオ）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体３４ａ）
中間体３２（６０.０ｍｇ、０.１７６ミリモル）のアセトン（２.６ｍＬ）中溶液を１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（１９.８μＬ、０.２１ミリモル）、ＮａＩ（２６.３ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（４８.５ｍｇ、０.３５１ミリモル）のアセトン（２.６ｍＬ）中混合物に添加した。ＲＭをアルゴン雰囲気下にて７０℃で７５分間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて表記生成物（６５.０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法１）：ＲＴ＝１.２２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４００.１／４０２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３４ｂ～３４ｅの製造
以下の中間体を示された出発材料から中間体３４ａと同様の方法にて製造された。
中間体３４ｆ
６－クロロ－１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（３－メトキシフェニル）チオ）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体３４ｆ）
中間体３３（２００ｍｇ、０.４０ミリモル）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中混合物、ＣｓＦ（１４０ｍｇ、０.９２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０１ｍｇ、０.９２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０.０２０ミリモル）、および１－ブロモ－３－メトキシ－ベンゼン（１１８μＬ、０.９２ミリモル）のｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液を１００℃で一夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを 減圧下で蒸発させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（８３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４８.０／４５５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３５ａ
６－クロロ－１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体３５ａ）
中間体３４ａ（６４.０ｍｇ、０.１６ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（３.３ｍＬ）中の氷浴にて冷却した混合物に、ｍＣＰＢＡ（５５.２ｍｇ、０.３２ミリモル）を添加し、ＲＭを０℃で７０分間攪拌した。別の当量のｍＣＰＢＡ（２０ｍｇ、０.１２ミリモル）を加え、ＲＭをさらに４０分間攪拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（５１.０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３２.１／４３４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３５ｂ
３－（（３－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン（中間体３５ｂ）
オクソン（Oxone）（登録商標）（２６３ｍｇ、０.４２８ミリモル）の水（０.８６ｍＬ）中溶液を、中間体３４ｂ（８７.０ｍｇ、０.２０４ミリモル）のＭｅＯＨ（６.４ｍＬ）中混合物に添加し、ＲＭをＲＴで１時間攪拌した。ＲＭを水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、水相のｐＨを約ｐＨ７～８とした後に再び抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、表記生成物（１６.０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５９.１／４６１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３５ｃ～３５ｅの製造
以下の中間体は、示された出発材料から中間体３５ｂと同様の方法にて製造された。
中間体３６ａ
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ,Ｎ－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－アミン（中間体３６ａ）
中間体１８ａｃ（１００ｍｇ、０.３０ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１１８ｍｇ、０.９１ミリモル）のＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２.０Ｍ、４５７μＬ、０.９１ミリモル）を加え、ＲＭをＭＷ照射下にて１２０℃で３０分間加熱した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄して真空下で濃縮した。残渣をヘキサン（３ｍＬ）中で２回トリチュレートし、ろ過し、乾燥させて表記生成物（７８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３７.１／３３９.１／３４１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３６ｂ～３６ｃの製造
以下の中間体は、示された出発材料から中間体３６ａと同様の方法にて製造された。
中間体３６ｄ
工程１
tert－ブチル （６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－イル）グリシネート（中間体３６ｄ－１）
中間体１８ａｃ（２００ｍｇ、０.６１ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（３１８μＬ、１.８３ミリモル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中混合物に、tert－ブチル ２－アミノアセテート（２５０μＬ、１.８３ミリモル）を添加し、ＲＭをＭＷ照射下にて１５０℃で４５分間加熱した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（１７２.６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２３.１／４２５.１／４２７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
（６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－イル）グリシン トリフルオロアセテート（中間体３６ｄ－２）
中間体３６ｄ－１（１２０ｍｇ、０.２８ミリモル） の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の氷冷した溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６.１ミリモル）を滴下して加え、ＲＭをＲＴで４８時間攪拌した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、溶媒を除去し（２回）、表記生成物（１２０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６７.０／３６９.０／３７１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
２－（（６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド（中間体３６ｄ）
中間体３６ｄ－２（４０.０ｍｇ、０.０８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（０－５ｍＬ）中混合物に、メチルアミン・塩酸塩（１６.８ｍｇ、０.２５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（７２.４μＬ、０.４２ミリモル）を加え、つづいてＨＡＴＵ（３４.８ｍｇ、０.０９ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで一夜にわたって攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、所望の生成物（２４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８０.０／３８１.９／３８３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３６ｅ
Ｎ－（６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－イル）アセトアミド（中間体３６ｅ）
中間体１８ａｃ（４５.０ｍｇ、０.１４ミリモル）、アセトアミド（１０.５ｍｇ、０.１８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４.５ｍｇ、７.８マイクロモル）、キサントホス（３.９６ｍｇ、６.９マイクロモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６.９ｍｇ、０.２１ミリモル）の前もって脱気処理に付した１,４－ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下の１００℃で２４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水で希釈し、形成した沈殿物をろ過で集め、Ｓｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出して精製し、表記生成物（２８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５１.１、３５３.１、３５５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３６ｆ
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－アミン（中間体３６ｆ）
Ｃｓ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、０.６９ミリモル）（真空下、１５０℃で１時間にわたって乾燥させた）、中間体１８ａｃ（１５０ｍｇ、０.４６ミリモル）、tert－ブチル カルバメート（６４.２ｍｇ、０.５５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５.０ｍｇ、２６.１マイクロモル）、キサントホス（１３.２ｍｇ、２２.８マイクロモル）の前もって脱気処理に付した１,４－ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下の９０℃で２４時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＤＣＭ中０－１００％（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で溶出して精製し、表記生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０９.０／３３１.０／３１３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３６ｇ
工程１
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－４－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体３６ｇ－１）
中間体１８ａｃ（８０ｍｇ、０.２４ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ（２.４ｍＬ）中懸濁液に、ナトリウムメトキシド／ＭｅＯＨ（２５％、４４３μＬ、１.９ミリモル）を加え、ＲＭを６０℃で１８時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）中でクエンチさせた。形成した沈殿物をろ過で集め、乾燥させて表記生成物（７０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２４.１／３２６.１／３２８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－オール（中間体３６ｇ）
中間体３６ｇ－１（３８.０ｍｇ、０.１２ミリモル）のＭｅＣＮ（１.５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＭＳ－Ｃｌ（４４.４μＬ、０.３５ミリモル）およびＮａＩ（５２.７ｍｇ、０.３５２ミリモル）を添加し、ＲＭを８５℃で１５分間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（２ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）との間に分配した。有機層を５％（ｗ／ｗ）水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させて表記生成物（１４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１０.１／３１２.１／３１４.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３７
工程１
３－（ブロモメチル）－６－クロロ－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体３７－１ａ）、および６－クロロ－３－（ジブロモメチル）－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体３７－１ｂ）の混合物
中間体１６（３.７２ｇ、９.０８ミリモル）およびベンゾトリフルオリド（１２０ｍＬ）の混合物に、ＮＢＳ（１.９４ｇ、１０.９ミリモル）およびＡＩＢＮ（２９８ｍｇ、１.８２ミリモル）を添加し、ＲＭをアルゴン雰囲気下の８０℃で３.５時間攪拌した。形成した沈殿物をろ過で集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃとＮａＣｌ飽和水溶液との間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させてモノ臭素化（中間体３７－１ａ）とジ臭素化の生成物（中間体３７－１ｂ）の４：１の混合物（総量２.５７ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.５５および１.６３ ＥＳ＋イオンクラスターピーク ｍ／ｚ ４９０.０、５６８.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋優勢
工程２
（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノール（中間体３７）および６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボアルデヒド（中間体３７－２）の混合物
前記工程からの中間体３７－１ａおよび中間体３７－１ｂ（２.００ｇ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）／水（１.２ｍＬ）中混合物を１００℃で１０時間にわたって激しく攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２ｍＬ）で希釈した。形成した沈殿物をろ過し、水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。母液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水層（ｐＨを６.８に調整した後）をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、ｐＨを４.８に調整する際にＥｔＯＡｃ（７ｘ１０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物（６５０ｍｇ）を中間体３７と中間体３７－２との１：１の混合物として得、それをさらに精製することなく次の合成工程にて用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.３４分および０.４４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ １８２.１および１８４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノール（中間体３７）
前記工程からの（工程２からの）中間体３７と中間体３７－２（６３０ｍｇ、３.５ミリモルと推定される）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（６６ｍｇ、１.７ミリモル）を添加した。０℃で１５分間攪拌した後、ＲＭを水（２０ｍＬ）でクエンチさせた。形成した沈殿物をろ過し、水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄して廃棄した。ろ液を合わせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水層（ｐＨを６.８に調整）をＥｔＯＡｃ（５ｘ２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させた。残渣をＳｉカートリッジにてＤＣＭ中０－９０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して精製し、表記生成物（４５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.４４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ １８４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例の製造
実施例１
１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（実施例１）
中間体１８ａ（７０.０ｍｇ、０.２４０ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（８２.３ｍｇ、０.３３６ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４水溶液（０.５００Ｍ、０.９６０ｍＬ、０.４８０ミリモル）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０.２ｍｇ、０.０１２ミリモル）の脱気処理に付したＴＨＦ／水（４.８ｍＬ）中混合物を、アルゴン下の１００℃で２時間加熱した。ＲＭをＲＴに冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチさせた。沈殿物をろ過で集め、Ｓｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、シクロヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（７２.６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.３７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２２（ｄｄ，Ｊ＝７.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４－７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝７.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）
実施例２～５７
以下の実施例は、示された出発材料から実施例１と同様の方法にて製造された。
塩基、溶媒、温度、リガンドおよび／またはパラジウム源についてマイナーな修飾がなされた場合、それらを括弧内に記載した。
実施例５８
工程１
１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（実施例５８－工程１）
中間体１８ｕ（７５.０ｍｇ、０.１８ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（７７.３ｍｇ、０.３２ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（０.５Ｍ、７０１μＬ、０.３５ミリモル）の脱気処理に付したＴＨＦ／水（２.７ｍＬ）中溶液の混合物に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７.４２ｍｇ、８.８マイクロモル）を加え、ＲＭをアルゴン下の５０℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（５ｍＬ）で希釈した。形成した沈殿物をろ過で集め、Ｓｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（６３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）、Ｒｔ＝１.２２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５１１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
２－フルオロ－５－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェノール（実施例５８）
実施例５８－工程１の中間体（５７.０ｍｇ、０.１１２ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の氷冷した溶液をＴＦＡ（１ｍＬ、１３.４ミリモル）で処理し、ＲＴまでの加温に供し、１時間攪拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、沈殿物を形成させ、それをろ過で集め、つづいて少量の水／ＤＣＭで洗浄した。粗製物をＳｉカートリッジでのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１０：１）で溶出して精製し、表記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）、Ｒｔ＝２.６１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９０.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１０.４４（br. s、１Ｈ）、９.２１（ｄｄ，Ｊ＝７.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.１１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，Ｊ＝４.２、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）
実施例５９～６０
以下の実施例は、中間体１８ｕを下記の表に示される出発材料と置き換えることによって実施例５８と同様の方法にて製造された。塩基、溶媒、温度、リガンドおよび／またはパラジウム源についてマイナーな修飾がなされた場合、それらを括弧内にて述べた。
実施例６１
１－（２－クロロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（実施例６１）
表記化合物は、中間体６および４－ブロモ－２－クロロ－５－メトキシ－ピリジンから出発して中間体１８ａと同様の方法にて製造された。
ＬＣＭＳ（方法５）、Ｒｔ＝３.３１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９２.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：９.０８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｄｄ，Ｊ＝７.０,１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.６２（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６－８.４８（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、６.９４（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、２.７３（ｓ，３Ｈ）
実施例６２
（４－クロロ－２－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタノール（実施例６２）
中間体５（６０.０ｍｇ、０.２２０ミリモル）および中間体８ｃ（２０.０％、３７７ｍｇ、０.３６ミリモル）をＮＭＰ（０.８ｍＬ）中にて６０℃で１時間、および１００℃で２時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈し、次にＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（４ｘ１０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。該粗材料をＤＣＭ中でトリチュレートし、表記生成物（６.３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）、Ｒｔ＝３.９３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９１.４４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：９.２２－９.２５（ｍ，１Ｈ）、９.２０（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６７－８.７０（ｍ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３－７.１８（ｍ，１Ｈ）、５.２７－５.３２（ｍ，１Ｈ）、４.３３－４.４０（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）
実施例６３
１－（５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（実施例６３）
中間体５（３０.０ｍｇ、０.１１０ミリモル）および中間体８ｂ（３５.０ｍｇ、０.１２１ミリモル）をＮＭＰ（０.７ｍＬ）に懸濁させ、ＭＷ照射の下にて６０℃で１時間、ついで１２０℃で２時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３ｘ８ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１％ＭｅＯＨで溶出して精製し、表記生成物（１５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４.８８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７１.０／４７３.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ／９.２０－９.２６（ｍ，１Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.１、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）
実施例６４
４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル（実施例６４）
ｔＢｕＸＰｈｏｓ（９.０４ｍｇ、０.０２ミリモル）を、中間体２８（６０.０ｍｇ、０.１３ミリモル）およびシアン化亜鉛（１７.９ｍｇ、０.１５ミリモル）のＮＭＰ（０.５ｍＬ）中溶液に添加した。ＲＭを１２０℃でＭＷ照射の下で１５分間にわたって攪拌し、ついで塩化アリルパラジウムダイマー（９.３２ｍｇ、０.０３ミリモル）を加え、攪拌を同じ条件下で１時間続けた。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（５ｍＬ）で希釈し、形成した沈殿物をろ過で集めた。粗材料をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－４５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（２１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.１９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ／９.２２－９.２７（ｍ，１Ｈ）、９.２０（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.６８－８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）、８.２６－８.３０（ｍ，１Ｈ）、８.１５－８.１９（ｍ，１Ｈ）、７.７４（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）
実施例６５
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－メチルフェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（実施例６５）
中間体２８（５０.０ｍｇ、０.１１ミリモル）、２,４,６－トリメチル－１,３,５,２,４,６－トリオキサトリボリナン（７４.２μＬ、０.５３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０.２１ミリモル）の脱気処理に付した１,４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１、７.２ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２.３ｍｇ、０.０１ミリモル）を加え、ＲＭをアルゴン雰囲気下にて８０℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（５ｍＬ）で希釈し、形成した沈殿物を形成した沈殿物をろ過で集め、Ｓｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.４１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.９７、１.７４Ｈｚ，１Ｈ）、９.１６（ｄ，Ｊ＝１.０５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，Ｊ＝４.０１、１.７４Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝１.０５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３８－７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.１４、４.１８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｔ，Ｊ＝７３.３６Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）
実施例６６
工程１
４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゾic acid（実施例６６－工程１）
中間体２８（５００.０ｍｇ、１.０６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７.１５ｍｇ、３２マイクロモル）、キサントホス（１８.４ｍｇ、３２マイクロモル）およびギ酸（２８０μｌ、７.４３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＤＣＣ（４３８ｍｇ、２.１２ミリモル）およびＴＥＡ（２９６μｌ、２.１２ミリモル）を添加し、ＲＭを８０℃で６時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈して沈殿物を形成させ、それをろ過で集め、少量のＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させた。残渣を水性１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、ろ過し、ろ液を水性２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、沈殿物を形成させ、それをろ過で集め、表記生成物（２００ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）ベンズアミド（実施例６６）
実施例６６－工程１の中間体（３０.０ｍｇ、０.０７ミリモル）、チアゾール－２－アミン（８.２６ｍｇ、０.０８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（２４μＬ、０.１４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（２８.８ｍｇ、０.０８ミリモル）を添加し、ＲＭを５０℃で１時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を形成させ、それをろ過で集めた。粗製物をＭｅＯＨでトリチュレートし、表記生成物（１９.５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.２４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５１９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：１２.８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.１７－９.２８（ｍ，２Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.６４－８.６９（ｍ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.１４Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｔ，Ｊ＝７２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７－７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）
実施例６７
２－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）チオ）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例６７）
中間体２９（５５.０ｍｇ、０.１１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（５２.０ｍｇ、０.１４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０.４６ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴで４５分間攪拌した。メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１７１μＬ、０.３４２ミリモル）を加え、攪拌をＲＴで１時間続けた。ＲＭをＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１９：１）で溶出して精製し、表記生成物（３.５７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.５７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９６.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ／９.２２－９.２６（ｍ，１Ｈ）、９.１７－９.２１（ｍ，１Ｈ）、８.８８（ｂｒｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８－８.７３（ｍ，１Ｈ）、８.２９－８.３３（ｍ，１Ｈ）、８.０６－８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.６６－７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.５９－７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.４７－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３－７.１７（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６８
２－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）チオ）アセトアミド（実施例６８）
表記化合物は中間体２９およびアンモニア（１,４－ジオキサン中０.５Ｍ）から出発して実施例６７と同様の方法にて製造された。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.４４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８２.６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２２（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｂｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｂｓ，１Ｈ）、７.１６ ｄｄ，Ｊ＝７.１、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｓ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）
実施例６９
２－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）チオ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド（実施例６９）
表記化合物は中間体２９およびエタノールアミンから出発して実施例６７と同様の方法にて製造された。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２６.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、３７３Ｋ） δ：９.１４（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｄｄ，Ｊ＝３.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｂｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｄｄ，Ｊ＝７.６、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄｄ，Ｊ＝７.１、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｂｓ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，２Ｈ）、３.３７（ｑ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１２（ｑ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）
実施例７０
２－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド（実施例７０）
実施例６８（３３.０ｍｇ、０.０７ミリモル）のＥｔＯＨ（１.２ｍＬ）中混合物に、オキソン（登録商標）（１６９ｍｇ、０.２７モル）の水（０.８５ｍＬ）中懸濁液を添加し、ＲＭを６０℃で１時間攪拌した。ＲＭを水（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、有機層をＲＴの減圧下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（３.６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３.３２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５１４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、６００ＭＨｚ） δ：９.２４（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.２２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｔ，Ｊ＝７２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、２.７０（ｓ，３Ｈ）
実施例７１
１－（５－（シクロプロピルチオ）－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（実施例７１）
中間体３１（２０.０ｍｇ、０.０５ミリモル）、シクロプロピルボロン酸（５.７７ｍｇ、０.０７ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ）（８.１３ｍｇ、０.０５ミリモル）、２,２’－ジピリジル（６.９９ｍｇ、０.０５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１４.６ｍｇ、０.０５ミリモル）をＤＣＥ（０.５ｍＬ）中にて７０℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水性アンモニア（２４％、５ｍＬ）を加え、ＲＴで１０分間にわたって攪拌した。有機層を分離し、水性アンモニア（２４％、５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－７５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（４.１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４.１２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６５.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２２－９.２５（ｍ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６－７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４８－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.１４－７.１８（ｍ，１Ｈ）、７.１４（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、２.３７（dｄｄ，Ｊ＝７.３、４.３、３.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４－１.１１（ｍ，２Ｈ）、０.６２－０.６７（ｍ，２Ｈ）
実施例７２
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チオ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（実施例７２）
中間体３１（３５.０ｍｇ、０.０８ミリモル）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中混合物に、ＮａＩ（１２.４ｍｇ、０.０８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２２.８ｍｇ、０.１７ミリモル）および４－ブロモテトラヒドロピラン（１０.２μＬ、０.０９ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴで６０時間攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）と水（８ｍＬ）との間に分配した。有機層を水（８ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（８ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をＭＤＡＰ分取性ＨＰＬＣ（分取方法１）により精製し、表記生成物（２.５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.７４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２２－９.２７（ｍ，１Ｈ）、９.１８（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６５－８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.３０－８.３３（ｍ，１Ｈ）、７.６９－７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９－７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.２２（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５－３.８２（ｍ，２Ｈ）、３.５６－３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.３４－３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.６６－２.６８（ｍ，３Ｈ）、１.８６－１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.４８－１.５８（ｍ，２Ｈ）
実施例７３
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（オキセタン－３－イルチオ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（実施例７３）
中間体３１（３３.０ｍｇ、０.０８ミリモル）のアセトン（３ｍＬ）中混合物に、オキセタン－３－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（１９.５ｍｇ、０.０９ミリモル）、ＮａＩ（１１.７ｍｇ、０.０８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２１.５ｍｇ、０.１６ミリモル）を添加した。ＲＭを還流温度で３時間およびＲＴで一夜にわたって攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣をＭＤＡＰ分取性ＨＰＬＣ（分取方法２）に付して精製し、表記生成物（８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝５.２５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２２（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６６－８.７０（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.５３－７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｓ，２Ｈ）、７.１８（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３－７.１７（ｍ，１Ｈ）、５.００（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.６７－４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.５０（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）
実施例７４
工程１
tert－ブチル ４－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）チオ）ピペリジン－１－カルボキシレート（実施例７４－工程１）
中間体３１（８５.０％、６０.０ｍｇ、０.１２ミリモル）のアセトン（４ｍＬ）中混合物に、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ブロモピペリジン（３８.１ｍｇ、０.１４ミリモル）、ＮａＩ（１８.０ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３３.２ｍｇ、０.２４０ミリモル）を添加し、ＲＭを２.５時間にわたって還流した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を形成させ、それをろ過で集めた。表記生成物（６６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６０８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（ピペリジン－４－イルチオ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（実施例７４）
実施例７４－工程１の中間体（７０.０％、６６.０ｍｇ、０.０８ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（１１３μＬ、１.５２ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴで一夜攪拌した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。水層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製物を得、それをＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－３０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４.５１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０８.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２２－９.２７（ｍ，１Ｈ）、９.１８（ｓ，１Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６７－８.７１（ｍ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０－７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.４７－７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３－７.１８（ｍ，１Ｈ）、３.３８－３.４７（ｍ，１Ｈ）、２.８３－２.９１（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.４１－２.４９（ｍ，２Ｈ）、１.８３－１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.３４－１.４５（ｍ，２Ｈ）
実施例７５
１－（４－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）チオ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（実施例７５）
実施例７４（１４.０ｍｇ、０.０３ミリモル）のＤＣＭ（０.４ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（１１.５μＬ、０.０８ミリモル）を添加した。ＲＭを氷浴中で冷却し、つづいて無水酢酸（３.１μＬ、０.０３ミリモル）を添加し、ＲＭを２時間攪拌した。ＲＭを減圧下で乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と水性０.１Ｍ ＨＣｌとの間に分配した。水層をｐＨ８に中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。該粗材料をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝４.２１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５５０.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２２－９.２６（ｍ，１Ｈ）、９.１９（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.６７－８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝７３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３－７.１９（ｍ，１Ｈ）、４.１０－４.１６（ｍ，１Ｈ）、３.６８－３.７４（ｍ，１Ｈ）、３.６１－３.６７（ｍ，１Ｈ）、３.０９－３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.７７－２.８４（ｍ，１Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、１.９３－２.０２（ｍ，４Ｈ）、１.４５－１.５４（ｍ，１Ｈ）、１.３１－１.４０（ｍ，１Ｈ）、１.２２－１.２９（ｍ，１Ｈ）
実施例７６
工程１
tert－ブチル （１－（（１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（実施例７６－工程１）
中間体２７ａ（６０.０ｍｇ、０.１２ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（４５.７ｍｇ、０.１９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０.２３ミリモル）の脱気処理に付した１,４－ジオキサン／水（２：１、１.９５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３.５ｍｇ、０.０１ミリモル）を加え、ＲＭをアルゴン雰囲気下にて８０℃で１.５時間にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－３０％ＤＣＭ／ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１０：１）で溶出して精製した。得られた材料をアセトニトリルでトリチュレートし、表記化合物（３６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５９７.２／５９９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
１－（（１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－アミン（実施例７６）
実施例７６－工程１の中間体（２６.０ｍｇ、０.０４３５ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の氷冷した溶液をＴＦＡ（１００μｌ、１.３１ミリモル）で処理し、ついでＲＭをＲＴまでの加温に供し、３時間攪拌した。ＲＭをＳＣＸカートリッジにロードし、メタノールで洗浄し、メタノール性アンモニア（７Ｎ）で溶出した。粗製物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製した。得られた材料をｎ－ヘキサン／ＤＣＭでトリチュレートして所望の化合物（６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１.５７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９７.１／４９９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.１６－９.３５（ｍ，２Ｈ）、８.８３－８.９７（ｍ，１Ｈ）、８.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.２８－８.４０（ｍ，１Ｈ）、７.８２－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.７１－７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.５４－７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.０６－７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.１４－７.２１（ｍ，１Ｈ）、３.９３－４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.４９－３.６３（ｍ，２Ｈ）、３.４２－３.４７（ｍ，１Ｈ）、２.７２－２.９０（ｍ，２Ｈ）
実施例７７
工程１
（１ｓ,３ｓ）－３－（１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド）シクロブチル メタンスルホネート（実施例７７－工程１）
実施例３４（２４０ｍｇ、０.４９ミリモル）のＤＣＭ（８ｍＬ）中の０℃に冷却した混合物に、塩化メタンスルホニル（４９.３μＬ、０.６４ミリモル）およびＴＥＡ（２０５μＬ、０.０９ミリモル）を添加し、ＲＭを０℃～ＲＴで１.５時間にわたって攪拌した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、粗製物を水でトリチュレートして表記生成物（２８５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５６８.１／５７０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（（１ｒ,３ｒ）－３－アジドシクロブチル）－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（実施例７７－工程２）
実施例７６－工程１の中間体（６０.０ｍｇ、０.１１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中混合物に、ＮａＮ３（１３.７ｍｇ、０.２１ミリモル）を加え、ＲＭを８５℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ついでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記生成物（５５ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５１５.２／５１７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
Ｎ－（（１ｒ,３ｒ）－３－アミノシクロブチル）－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（実施例７７）
トリフェニルホスフィン（８４.０ｍｇ、０.３２ミリモル）を実施例７７－工程２の中間体（５５.０ｍｇ、０.１１ミリモル）のＴＨＦ／水 １５：１（１.６ｍＬ）中溶液に添加した。ＲＭをＲＴで４時間攪拌した。ＲＭをＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、メタノール性アンモニア（７Ｍ）で溶出した。生成物を含有するフラクションをプールし、蒸発させ、Ｓｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーの精製に供し、ＤＣＭ中０－６５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１５：１.５）で溶出して表記生成物（１６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.８２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８９.１／４９１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.４６（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.８７（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.６７－８.７５（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｄｄ，Ｊ＝８.７、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３－４.６９（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.４６－３.５６（ｍ，１Ｈ）、２.２８－２.４１（ｍ，２Ｈ）、１.９１－２.０９（ｍ，２Ｈ）
実施例７８
１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（（１ｒ,３ｒ）－３－（メチル（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）シクロブチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（実施例７８）
実施例７７－工程１の中間体（３０.０ｍｇ、０.０５ミリモル）、Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド（０.５ｍＬ、４.５７ミリモル）およびＤＭＡＰ（１.２９ｍｇ、０.０１ミリモル）をＤＭＳＯ（１００μＬ）中にて１２０℃でＭＷ照射の下で３時間にわたって反応させた。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３ｘ５ｍＬ）飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＳｉカートリッジでのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１０：１０：２）で溶出して精製し、表記生成物（２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.８９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５７４.２／５７６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、３５３Ｋ） δ：９.４９（ｓ，１Ｈ）、９.１３－９.２２（ｍ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.５９－８.８０（ｍ，２Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、７.７３－７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.６５－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.４９－７.６４（ｍ，１Ｈ）、７.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０－７.１８（ｍ，１Ｈ）、４.４７－４.５８（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，３Ｈ）、３.１８－３.２３（ｍ，１Ｈ）、２.８２－２.９０（ｍ，２Ｈ）、２.６４－２.７０（ｍ，３Ｈ）、２.２３－２.３４（ｍ，４Ｈ）、２.１３－２.２１（ｍ，３Ｈ）
実施例７９
１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（（１ｒ,３ｒ）－３－モルホリノシクロブチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（実施例７９）
表記生成物は実施例７７－工程１の中間体およびモルホリンから出発して実施例７８と同様の方法にて製造された。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.９３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５５９.２／５６１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.４６（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、９.２４（ｄｄ，Ｊ＝６.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.９７（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｓｘｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｂｒｔ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，４Ｈ）、２.７７－２.８７（ｍ，１Ｈ）、２.１８－２.３４（ｍ，８Ｈ）
実施例８０
１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（（１ｒ,３ｒ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（実施例８０）
実施例７７（１２.０ｍｇ、０.０２４５ミリモル）をギ酸（２５４μｌ、６.７２ミリモル）／水性ホルムアルデヒド（３７.０％、５００μｌ、６.７２ミリモル）の混合液に溶かし、６０℃で４時間にわたって攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＤＣＭ中０－６５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記生成物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.９１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５１７.２／５１９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.４６（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.９５（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.６７－８.７８（ｍ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝６.８、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８－４.５３（ｍ，１Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.６７－２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.２２（ｂｒｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，４Ｈ）、２.０６（ｓ，６Ｈ）
実施例８１
工程１
１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（実施例８１－工程１）
中間体２３ｃ（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（１０５ｍｇ、０.４３ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１７４ｍｇ、０.５４ミリモル）のジオキサン／水（２：１、４.５ｍＬ）の脱気処理に付した混合液中の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０.９ｍｇ、０.０３ミリモル）を加え、ＲＭをアルゴン下の８０℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。水層を水性２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、形成した沈殿物をろ過で集めた。該粗材料をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ギ酸（９０：５：０.３）で溶出して精製し、表記生成物（１５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５６.９／４５８.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（（１ｓ,３ｓ）－３－アミノシクロブチル）－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（実施例８１）
実施例８１－工程１の中間体（１５.０ｍｇ、３２.８マイクロモル）、tert－ブチルＮ－（３－アミノシクロブチル） カルバメート（７.３４ｍｇ、３９.４マイクロモル）およびＤＩＰＥＡ（１２μＬ、６５マイクロモル）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１４ｍｇ、３６.１マイクロモル）を加え、ＲＭを５０℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－４０％ＤＣＭ／ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１０：１０：１） で溶出して精製した。得られた材料をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１２２μｌ、５０当量）を滴下して加える前に氷浴中で冷却した。ＲＭを２時間にわたってＲＴまでの加温に供し、ついでＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、メタノール性アンモニア（１.５Ｎ）で溶出して表記生成物（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.８８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２５.１／５２７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.５０（ｓ，１Ｈ）、９.２５（ｂｒｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ＝９.０、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｔ，Ｊ＝７２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，Ｊ＝６.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４－４.１６（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.５３－２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.８２－１.９４（ｍ，２Ｈ）
実施例８２
Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（実施例８２）
中間体２５（４０.０ｍｇ、０.０８ミリモル）、ＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３（３２.１ｍｇ、０.１３ミリモル）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＮ’,Ｎ’－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（１３.７μＬ、０.１３ミリモル）を、窒素雰囲気下の１３０℃でＭＷ照射の下で１０分間にわたって加熱した。別の当量のＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３（３２.１ｍｇ、０.１２５ミリモル）を添加し、ＲＭを同じ条件下で１０分間にわたってさらに加熱した。ＲＭを水性１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で注意してクエンチさせ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を水性２Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ９.４とし、ＤＣＭ（５ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離装置に通し、蒸発乾固させた。粗製物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－７５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出することで精製し、表記化合物（２５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.２６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５３５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.５２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）；９.２５（ｄｄ，Ｊ＝６.９、１.７Ｈｚ，１Ｈ）；８.９３（ｓ，１Ｈ）；８.７２（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）；８.５９（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）；８.３４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）；８.２２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）；８.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）；７.６９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.１８（ｄｄ，Ｊ＝６.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）；３.９８（ｓ，３Ｈ）；３.４５（ｑ，６.５Ｈｚ，２Ｈ）；３.３１（ｓ，３Ｈ）；２.４５（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）；２.２０（ｓ，６Ｈ）
実施例８３～８４
次の化合物は示される出発材料から実施例８２と同様の方法にて製造された。
実施例８５
工程１
６－クロロ－１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（実施例８５－工程１）
中間体２４ｃ（５４３ｍｇ、１.３７ミリモル）のＴＨＦ（１１.３ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（１６５ｍｇ、６.８６ミリモル）の水（３.７５ｍＬ）中溶液を添加し、ＲＭをＲＴで一夜攪拌した。ＲＭを真空下で濃縮した。残渣を水に溶かし、ｐＨを水性１Ｍ ＨＣｌを用いて２.５に調整し、沈殿物を形成させ、それをろ過で集め、水で洗浄し、乾燥させて表記生成物（４８５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.４４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８２.０／３８３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
tert－ブチル（６－クロロ－１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）カルバメート（実施例８５－工程２）
実施例８５－工程１の中間体（３３０ｍｇ、０.８６ミリモル）をｔ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）およびＴＥＡ（３６１μＬ、２.６ミリモル）に溶かして３０分間還流させた。ＲＭを室温にまで冷却させ、ＤＰＰＡ（２７９μＬ、１.３ミリモル）を添加し、１０時間にわたって還流させた。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。材料を単離し、エチルエーテルでトリチュレートして表記生成物（２２４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５３.１／４５５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
tert－ブチル （１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）カルバメート（実施例８５－工程３）
実施例８５－工程２の中間体（２２４ｍｇ、０.５０ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（１８２ｍｇ、０.７４２ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（２６２ｍｇ、１.２４ミリモル）の水（４.４ｍＬ）／ＴＨＦ（８.８ｍＬ）の混合液中の脱気処理に付した混合物に、ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ３（２５ｍｇ、０.０６ミリモル）を加え、ＲＭをアルゴン下の７５℃で２時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：４０：１）で溶出して精製し、表記生成物（４５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０１、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５３６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
tert－ブチル （１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）（メチル）カルバメート（実施例８５－工程４）
中間体８５－工程３（４５.０ｍｇ、０.０８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ、（鉱油中６０％分散液、３.４ｍｇ、０.０８ミリモル）を０℃で添加した。ＲＭを０℃で１時間攪拌し、次にヨードメタン（５.７５μl、０.０９ミリモル）を加えた。ＲＭをＲＴまでの加温に供した。２時間攪拌した後、ＲＭを水でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０７、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５５０.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５
１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－アミン（実施例８５）
実施例８５－工程４の中間体（３０.０ｍｇ、０.０５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（２４３μＬ、３.２８ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴで一夜攪拌した。ＲＭを減圧下で乾燥させ、残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸカートリッジにロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。得られた材料をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して表記生成物（１５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.７４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.２１－９.２３（ｍ，１Ｈ）；９.０６（ｄ，Ｊ＝０.６Ｈｚ，１Ｈ）；８.８６（ｓ，１Ｈ）；８.７１（ｄｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）；８.１８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）；８.０１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.５８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）；７.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）；６.９１（ｑ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）；４.０２（ｓ，３Ｈ）；３.２６（ｓ，３Ｈ）；２.９５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８６
工程１
Ｎ１－（１－（５－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（実施例８６－工程１）
中間体１８ｏ（７７ｍｇ、０.１２ミリモル）／ＥｔＯＨ（１.８ｍＬ）、ギ酸アンモニウム（４６ｍｇ、０.７３ミリモル）およびＰｔ／Ｃ（活性炭上３％、硫化物化、５０％、９.５ｍｇ、０.０２ミリモル）を２時間還流した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、珪藻土パッドを介してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を蒸発させ、残渣を水とＤＣＭとの間に分配した。水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８３、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６１.１／３６３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ１－（１－（５－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（実施例８６－工程２）
表記生成物は実施例８６－工程１の中間体から出発して実施例８５－工程３と同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.７６、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
Ｎ－（３－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（実施例８６）
実施例８６－工程２の中間体（１４ｍｇ、０.０３ミリモル）の冷却した（０℃）混合物に、ピリジン（２.８ｍｇ、０.０３ミリモル）を、つづいて塩化メタンスルホニル（２.２μＬ、０.０３ミリモル）を添加した。ＲＭを０℃で１５分間、ＲＴで一夜にわたって攪拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記生成物（５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.１４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.６１（ｂｓ，１Ｈ）、９.２１（ｄｄ，Ｊ＝７.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝７.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｑ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、２.６０－２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，６Ｈ）
実施例８７
工程１
tert－ブチル （２－（（６－クロロ－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）（実施例８７－工程１）
ＢＯＣ－サルコシン（Sarcosine）（４２.８ｍｇ、０.２３ミリモル）およびＥＥＤＱ（５６.０ｍｇ、０.２３ミリモル）のＤＣＥ（１ｍＬ）中懸濁液を室温で１０分間にわたって攪拌した。中間体１８ｌ（３５.０ｍｇ、０.１１ミリモル）／ＤＣＥ（２ｍＬ）を加え、ＲＭを８０℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、それをＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して精製した。得られた材料をジエチルエーテルおよびシクロヘキサンでトリチュレートして表記生成物（２９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７９.１／４８１.０
工程２
tert－ブチル（２－（（１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（実施例８７－工程２）
１,４－ジオキサン／水（２：１、０.９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６.９８ｍｇ、６.０マイクロモル）の混合物を、実施例８７－工程１の中間体（２９.０ｍｇ、０.０６ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（２２.２ｍｇ、０.０９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（３９.３ｍｇ、０.１２ミリモル）を充填したバイアルに加えた。ＲＭをアルゴン下の８０℃で２時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ついでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ中０－１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、表記生成物（１５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５６３.３／５６５.２
工程３
Ｎ－（１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（実施例８７）
中間体８７－工程２（１５.０ｍｇ、２６.６マイクロモル）のＤＣＥ（０.５ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（６９.３μＬ、０.９３ミリモル）で処理し、ＲＭをＲＴで１時間攪拌した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１：０.１）で溶出して精製し、表記生成物（１１.５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０.９７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６２.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.４１（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.２３（ｄｄ，Ｊ＝７.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７ - ７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.４５ - ７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｓ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）
実施例８８
工程１
（６－クロロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノール（実施例８８－工程１）
中間体３７（１９３ｍｇ、１.０５ミリモル）、中間体１３ａ（５３８ｍｇ、１.５８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、２.１０ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、０.５２６ミリモル）およびＤＭＣＨＡ（１６６μＬ １.０５ミリモル）をＤＭＦ（２.９ｍＬ）中にてアルゴン雰囲気下の１００℃で１０時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、水性アンモニア（１Ｍ）で数回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（１０８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４４.１／４４６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
６－クロロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボアルデヒド（実施例８８－工程２）
ＤＭＰ（１１５ｍｇ、０.２７２ミリモル）を実施例８８－工程１の中間体（１０７ｍｇ、０.２３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液に添加した。ＲＭをＲＴで１時間攪拌し、ついでＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１：１、１０ｍＬ）の混合液でクエンチさせ、さらに３０分間攪拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、表記生成物（１０２ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３３、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４２.１／４４４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
６－クロロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（実施例８８－工程３）
ＮａＣｌＯ２（２０７ｍｇ、２.３ミリモル）、ＮａＨ２ＰＯ４（２７４ｍｇ、３２.３ミリモル）の水（０.６１ｍＬ）中溶液を、実施例８８－工程２の中間体（１０１ｍｇ、０.２３ミリモル）のＴＨＦ（３.７ｍＬ）中溶液に添加し、次に２－メチル－２－ブテン（１.１ｍＬ、１０ミリモル）を加え、ＲＭを４０℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを減圧下で濃縮し、水で希釈した。水性混合液のｐＨを水性１Ｎ ＨＣｌを用いて３に調整し、沈殿物を形成させ、それをろ過で集め、水で洗浄し、乾燥させて所望の生成物（１０４ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.７２、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５８.１／４６０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
６－クロロ－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（実施例８８－工程４）
実施例８８－工程３の中間体（７２.０ｍｇ、０.１４ミリモル）、Ｎ’,Ｎ’－ジメチルプロパン－１,３－ジアミン（３４.０μＬ、０.２７ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（７０.７μＬ、０.４１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（０.７ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５６.６ｍｇ、０.１５ミリモル）を添加した。ＲＭを６０℃で１時間攪拌した。別の当量のＨＡＴＵ（５６.６ｍｇ、０.１５ミリモル）を加え、ＲＭをさらに５０分間攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中５～１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、表記生成物（４２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２８、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５４２.３／５４４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５
Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（実施例８８－工程５）
ＴＨＦ（１.５８ｍＬ）および水（０.５５ｍＬ）を、実施例８８－工程４の中間体（４０.７ｍｇ、０.０７ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（２６.２ｍｇ、０.１１ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（３０.３ｍｇ、０.１４ミリモル）を含むバイアルに添加した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６.０４ｍｇ、７.１マイクロモル）を加え、ＲＭをアルゴン雰囲気下の６０℃で７５分間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＤＣＭと水との間に分配した。有機層を水、およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記生成物（２４.５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２０、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６２５.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６
Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（実施例８８）
実施例８７－工程５の中間体（２２.３ｍｇ、０.０４ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中懸濁液を氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（３１８μＬ、４.２８ミリモル）で処理した。ＲＭをＲＴで２０分間攪拌した。ＲＭを蒸発乾固させ、ＤＣＭと水（ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いてｐＨを約８に調整）との間に分配した。形成した沈殿物をろ過で集め、水で洗浄し、乾燥させて表記生成物（６.２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０.９４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０５.３
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.４８（ｓ，１Ｈ）、９.２３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９１（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｂｒｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｂｒｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝６.７、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）、３.３５（ｍ，２Ｈ、ＨＤＯと重複）、２.２８（ｂｒｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）、２.１４（ｓ，６Ｈ）、１.７０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ）
実施例８９
工程１
１－（６－クロロ－１－トリチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（実施例８９－工程１）
中間体３７－１ａ／中間体３７－１ｂ（中間体３７の工程１に付した後に得られる混合物）（５６３ｍｇ、１.１５ミリモル）のＴＨＦ（１１.７ｍＬ）中溶液を、メチルアミン（ＴＨＦ中２.０Ｍ、５.７６ｍＬ、１１.５ミリモル）の溶液に滴下して加え、ＲＴで４５分間にわたって攪拌した。ＲＭを減圧下で乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して表記生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３７、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３９.２／４４１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
１－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（実施例８９－工程２）
ＴＦＡ（５.９１ｍＬ、７９.６ミリモル）を中間体８９－工程１（５２０ｍｇ、１.１８ミリモル）およびトリエチルシラン（５６８μＬ、３.５５ミリモル）のジクロロメタン（５.９１ｍＬ）中溶液に添加した。ＲＭをＲＴで２時間攪拌した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して表記生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５０、ＥＳ＋ ｍ／ｚ １９７.０／１９９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
tert－ブチル （（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（実施例８９－工程３）
トリエチルアミン（４１７μＬ、２.９９ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（２５６ｍｇ、１.１７ミリモル）を、実施例８９－工程２の中間体（２１０ｍｇ、１.０７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に添加した。ＲＭをＲＴで１００分間攪拌し、ついでＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。有機層を水およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して表記生成物（１９９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９１、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９７.１／２９９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
tert－ブチル （（６－クロロ－１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（実施例８９－工程４）
実施例８９－工程３の中間体（７０.０ｍｇ、０.２４ミリモル）、中間体１１ｃ（９３.８ｍｇ、０.３５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６５.２ｍｇ、０.４７２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３.７ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＤＭＣＨＡ（５０.３ｍｇ、０.３５ミリモル）をＤＭＦ（０.８ｍＬ）中にてアルゴン雰囲気下の１００℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出し、つづいてシリカゲルカラムで別途精製に付し、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン（２：１）で溶出して表記生成物（２９.０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１１、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８１.０／４８２.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５
tert－ブチル （（１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（実施例８９－工程５）
実施例８９－工程４の中間体（２７.０ｍｇ、０.０６ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（２４.８ｍｇ、０.１０ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（２３.８ｍｇ、０.１１ミリモル）をＴＨＦ（１.１８ｍＬ）および水（０.４１ｍＬ）中にてアルゴンを用いて脱気処理に付し、ついでＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４.７５ｍｇ、５.６マイクロモル）を添加した。ＲＭをアルゴン下の６０℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＤＣＭと水との間に分配した。有機層を水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付し、０～１：３０のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、つづいてシリカゲルカラムでさらなる精製に付し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して表記生成物（２６.０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４.２８、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５６４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６
１－（１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（実施例８９）
実施例８８－工程５の中間体（２３.０ｍｇ、０.０４ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中懸濁液をＴＦＡ（１０６μＬ、１.４３ミリモル）を用いてＲＴで１時間処理した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して表記生成物（１７.５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０.７８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ：９.３２（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、９.２３（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.７１（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｓ，２Ｈ）、４.００（ｓ，３Ｈ）、３.２８（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）
実施例９０
工程１
１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－メトキシピラジン－２－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－アミン（実施例９０－工程１）
中間体１８ａ（７０ｍｇ、０.２４ミリモル）、２－アミノ－３－メトキシピラジン（３９ｍｇ、０.３１ミリモル）、ナトリウムｔ－ブトキシド（３５ｍｇ、０.３６ミリモル）の１,４－ジオキサン（２.１ｍＬ）中の脱気処理に付した混合物に、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３０ｍｇ、０.０４ミリモル）を加え、ＲＭをアルゴン雰囲気下の１００℃で３時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（５ｍＬ）で希釈し、沈殿物を形成させ、それをろ過で集めて表記生成物（１１０ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２１、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
３－（（１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（実施例９０）
ＴＭＳ－Ｃｌ（１１０μＬ、０.８４ミリモル）およびＮａＩ（１２６ｍｇ、０.８４ミリモル）を、実施例９０－工程１の中間体（１０７ｍｇ、０.２８ミリモル）のアセトニトリル（８ｍＬ）中混合物に加えた。ＲＭを８５℃で２時間攪拌し、ついでＲＴに冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－４０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.２６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６７.１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２.１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.８７（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０－７.４４（ｍ，３Ｈ）、６.８３－６.９７（ｍ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.５８（ｓ，３Ｈ）
実施例９１～９９
以下の実施例は、示された出発材料から実施例９０と同様の方法にて製造された。リガンドおよび／またはパラジウム源についてマイナーな修飾がなされた場合、それらを括弧内にて詳述した。
本発明の化合物（１－９９）の薬理活性
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２に対する生化学的効力
アッセイ原理
この研究の目的は、無細胞の環境において、本発明の化合物の、４種すべてのＪＡＫアイソフォームの活性を阻害する能力を評価することであった。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２に関するアッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）技法によって行われた。それは、励起されたドナーからアクセプター色素にエネルギーが移動すること、およびそのアクセプター色素による発光を測定することによって検出される、２つの標識された結合パートナーの相互作用で構成される。ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａキナーゼアッセイを用いた。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２キナーゼおよびＡＴＰ（Ｋｍに相当する）の存在下では、ＵＬｉｇｈｔペプチド基質（ＬＡＮＣＥ Ｕｌｉｇｈｔ－ＪＡＫ－１（Ｔｙｒ１０２３）Ｐｅｐｔｉｄｅ、パーキン・エルマー社（Perkin Elmer）、ＴＲＦ０１２１）がリン酸化される。それは次にＥｕ－抗ホスホ基質抗体（ＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４ 抗－ホスホチロシン（ＰＴ６６）、パーキン・エルマー社、ＡＤ００６９）によって捕捉され、それによってＥｕ－キレートドナーとＵＬｉｇｈｔアクセプター色素が密接に近接するようになる。３２０ｎｍで励起して、ＥｕキレートはそのエネルギーをＵＬｉｇｈｔ色素に移し、結果として６６５ｎｍで蛍光発光が生じる。
化合物の試験
化合物の純粋なＤＭＳＯでの連続希釈液を１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液より製造する。化合物を、３８４ウェルプレートにて、２０μＭの最高濃度から出発して１１回連続して５倍希釈を行って試験した（２０μＭ－２ｐＭ）。モスキート（Mosquito）（TTP labtech社）を用いて２００ｎＬの化合物をマザープレートから試験プレートに移した。アッセイは３８４ウェルのパーキン・エルマー試験プレートにて２０μＬのアッセイ容量（キナーゼ反応）および４０μＬの総容量（停止試薬および抗体検出試薬）で行われた。１０μＬの基質溶液（ペプチド＋ＡＴＰ）において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２に対して、各々、３０／５０／２０／１０ｎＭのペプチドおよび２０／０.７／０.２／１２μＭのＡＴＰを添加した。１０μＬの酵素溶液を、各々、０.１５／０.０８３／０.０２５／０.１４４ｎｇ／μＬのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２のこれらの濃度でキナーゼ反応物に添加した。震盪させ、室温で１.５時間インキュベートした後、２０μＬの停止（Stop）（１０μＬ ＥＤＴＡ）および検出（Detection）混合物（１０μＬのユートピウム－抗－ホスホ抗体、最終：０.５ｎＭ）を添加した。１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４リーダー（Perkin Elmer）で読み取りを行った。
ＩＣ５０データ、曲線およびＱＣ分析の計算をエクセル（Excel）ツールおよびグラフパッドプリズム（GraphPadPrism）ソフトウェア、ｖ９を用いて行った。簡単に言えば、個々の濃度－効果曲線が、試験化合物の試験濃度の対数（Ｘ）に対して対応する阻害パーセントの値（Ｙ）を、最小二乗法（ＯＬＳ）の適合性を用いてプロットすることによって作成される。最適ＩＣ５０値は、Ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ正規化応答－可変勾配の式を用いて計算され、ここではＹ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ヒル勾配（HillSlope）））となる。ＱＣ基準パラメータ（Ｚ’、Ｓ：Ｚ、Ｒ２、ヒル勾配）をすべてのＩＣ曲線についてチェックした。ＩＣ５０データ、曲線およびＱＣ分析の計算は、エクセルツールおよびグラフパッドプリズムソフトウェアを用いてなされた。ＱＣ基準パラメータ：Ｚ’＞０.５、ヒル勾配の範囲０.５～５、Ｓ：Ｂ＞２
本発明に係る化合物（実施例１ａ－１０ａおよび１－９９を含む）は、あらゆるＪＡＫアイソフォームに対するその阻害活性に関して、阻害濃度を単位とする＜１μＭに対応して、６よりも大きなｐＩＣ５０値を示す。大抵の化合物は、ＪＡＫ１に対するその阻害活性に関して、好ましくは７.３以上、より好ましくは８.３より大きな値を示し、それは阻害濃度を単位として＜５０ｎＭに対応する。
化合物１－９９のデータを以下の表にて報告する。
化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２アイソフォームに対するその阻害活性に関する効能の点で、以下の分類基準に従って、上記の表にて分類される：
＋＋＋：ｐＩＣ５０＞８.３
＋＋ ：８.３＞ｐＩＣ５０＞７.３
＋ ：ｐＩＣ５０＜７.３
数値限界または範囲が明細書中で示される場合、終点が含まれるものとする。また、数値限界または範囲内にあるすべての値および下位範囲は、具体的には、明示的にそうでないと記載されない限り、含むものとする。
本明細書にて使用される場合、「ａ」および「ａｎ」等なる語は、「１または複数」の意味を持つ。
上記の教示を考慮して、本発明にて多くの修飾および変更が可能であることは明らかである。従って、添付した特許請求の範囲内にて、本発明は、本明細書にて具体的に記載されるのと異なって実施され得ることを理解すべきである。

Claims (12)

  1. 式Ｉ：
    ［式中、
    Ｘ１およびＸ２は、交互に、ＮまたはＣＨであって；
    Ｘ３およびＸ４は、交互に、ＮまたはＣＨであり、２本の破線は二重結合がそれに応じてＸ３＝Ｎの間にまたはＮ＝Ｘ４の間に交互にあることを示し；
    Ｗは、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルおよび（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノより選択されるヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、ピリジニル、ピペリジニル、フェニルまたはベンジルの群にて選択され、それは
    ハロゲン、
    －ＯＨ、
    －ＣＮ、
    －ＮＯ２、
    －（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ－、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキルチオ－；および
    式Ｋ：
    （式中：
    Ｌは不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＯＮＨ、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）より選択される２価の基であり；
    Ｚは、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ここで該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、さらに、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によってさらに置換されてもよく）
    で示される基
    より独立して選択される１または複数の基、好ましくは２または３個の基で置換されてもよく；
    Ｒ２およびＲ３は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および式Ｊ：
    （式中、
    Ｖは不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ６）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ６）－より選択される二価の基であり；
    Ｑは、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（ＣＮ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ここで該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ－、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によってさらに置換されてもよく；
    ｎおよびｍは、各出現にて、独立して、０または１、２、３および４より選択される整数であり；
    Ｒ４およびＲ５は、同じであるか、または異なり、
    －Ｈ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    アルカノイル、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、および
    （Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ６は、各出現にて、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、およびアルカノイルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ７は、各出現にて、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択される）
    で示される基からなる群より独立して選択される］
    で示される化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、および任意の割合での混合物、またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物。
  2. 式（Ｉｏ）：
    ［式中、
    Ｗは、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルおよび（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノより選択されるヘテロアリールである］
    で示される、請求項１に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、および混合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
  3. Ｒ１が、
    ハロゲン、好ましくはＣｌおよびＦ、
    －ＯＨ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、好ましくはメトキシ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ－、好ましくはメチルチオ、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、好ましくはジフルオロメトキシ
    より独立して選択される２または３個の基によって置換される、フェニルである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. 式（Ｉｂ）：
    ［式中、
    Ｒ８は
    （Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ
    からなる群にて選択され；
    Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）からなる二価基より選択され；
    Ｚは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基でさらに置換されてもよく；
    Ｒ３は－Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｖは不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ６）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ６）－からなる二価基より選択され；
    Ｑは、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（ＣＮ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ－、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって置換されてもよく；
    ｎおよびｍは、各出現において、独立して、０または１～４の整数であり；
    Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、
    －Ｈ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    アルカノイル、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、および
    （Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ６は、各出現において、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ７は、各出現において、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される］
    で示される請求項１または２に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、および混合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
  5. 式（Ｉｂ１）：
    ［式中、
    Ｒ８は、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ
    からなる群より選択され；
    Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）からなる二価基より選択され；
    Ｚは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（所望により、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって置換されてもよい）からなる群より選択され；
    Ｒ３は－Ｈまたは（Ｃ１－Ｃ６）アルキルであり；
    Ｖは、不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ６）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ６）－からなる二価基より選択され；
    Ｑは、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（ＣＮ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（所望により、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ－、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって置換されてもよい）からなる群より選択され；
    ｎおよびｍは、各出現において、独立して０または１～４の整数であり；
    Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、
    －Ｈ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    アルカノイル、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、および
    （Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ６は、各出現において、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ７は、各出現において、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される］
    で示される、請求項１または２に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、および任意の割合での混合物、またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物。
  6. （１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール；
    ２－（３－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－５－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｂ］ピリジン－１－イル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド；
    メチル １－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－３－カルボキシレート；
    ２－（１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルアセトアミド；
    ２－（１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－３－イル）酢酸；
    １－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－６－（イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン；
    １－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン；
    ３－（３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル；
    １－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（５－クロロ－２－（メチルチオ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（５－クロロ－２－（（ジフルオロメチル）チオ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（５－クロロ－２－シクロプロポキシフェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（２,５－ジメトキシフェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    ３－（（４－メトキシ－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）スルホニル）プロパン－１－オール；
    １－（２－メトキシ－５－（プロピルスルホニル）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    ４－クロロ－２－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェノール；
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルチオ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    ４－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－メトキシ－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４－メトキシ－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４－メトキシ－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４－メトキシ－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４－メトキシ－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）ベンゼンスルホンアミド；
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    ３－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）スルホニル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；
    ２－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）スルホニル）エタン－１－オール；
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）スルホニル）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（３－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）スルホニル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン；
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（３－メトキシフェニル）スルホニル）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    ３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェノール；
    ２－（１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アセトニトリル；
    （１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタノール；
    １－（１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ,Ｎ－ジメチルメタンアミン；
    １－（１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
    （１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メタンアミン；
    １－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（（１ｓ,３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    （１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）（１,１－ジオキシドチオモルホリノ）メタノン；
    １－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（（１ｓ,３ｓ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルチオ）フェニル）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－アミン；
    Ｎ－（１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アセトアミド；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－アミン；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－アミン；
    １－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－アミン；
    Ｎ１－（１－（５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン；
    Ｎ１－（１－（２－メトキシ－５－メチルフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン；
    Ｎ１－（１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルチオ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルプロパン－１,３－ジアミン；
    １－（４－（１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－（ピペラジン－１－イル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    （１－（１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル）メタノール；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－３－メトキシ－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ,Ｎ－ジメチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－アミン；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－アミン；
    Ｎ－（２－（（１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）エチル）アセトアミド；
    ２－（（１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－メチルアセトアミド；
    Ｎ－（１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－イル）アセトアミド；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－アミン；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－４－オール；
    ２－フルオロ－５－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェノール；
    ２－クロロ－５－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェノール；
    ５－メトキシ－２－メチル－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェノール；
    １－（２－クロロ－５－メトキシピリジン－４－イル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    （４－クロロ－２－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタノール；
    １－（５－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    ４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－メチルフェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    ４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）ベンズアミド；
    ２－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）チオ）－Ｎ－メチルアセトアミド；
    ２－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）チオ）アセトアミド；
    ２－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）チオ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）アセトアミド；
    ２－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド；
    １－（５－（シクロプロピルチオ）－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）チオ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（オキセタン－３－イルチオ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（ピペリジン－４－イルチオ）フェニル）－３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン；
    １－（４－（（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）チオ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン；
    １－（（１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－アミン；
    Ｎ－（（１ｒ,３ｒ）－３－アミノシクロブチル）－１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（（１ｒ,３ｒ）－３－（メチル（２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル）アミノ）シクロブチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（（１ｒ,３ｒ）－３－モルホリノシクロブチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（（１ｒ,３ｒ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    Ｎ－（（１ｓ,３ｓ）－３－アミノシクロブチル）－１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－アミン；
    Ｎ－（３－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（１－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド；
    Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（１－（２－メトキシ－５－（メチルスルホニル）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン；
    ３－（（１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン；
    ３－（（１－（５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン；
    Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－メトキシ－３－（３－メチル－６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ３－（（１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（２－メトキシエチル）チオ）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン；
    ３－（（１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（メチルスルホニル）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン；
    ３－（（１－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－（（２－メトキシエチル）スルホニル）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン；
    Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    ３－（（３－（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン；
    ３－（（１－（５－（ジフルオロメチル）－２－メトキシフェニル）－３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン；
    ３－（（１－（５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－６－イル）アミノ）ピラジン－２（１Ｈ）－オン；
    から選択される、請求項１に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、および混合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、１または複数の医薬的に許容される担体または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
  8. 吸入可能な粉末、噴射剤を含有する計量エアロゾル、または噴射剤を含まない吸入可能な製剤から選択される、吸入によって投与されるのに適した、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 請求項８に記載の医薬組成物を含む装置であって、単回用量または複数回用量の乾燥粉末吸入器、定量吸入器、またはソフトミストネブライザーであってもよい、装置。
  10. 医薬として用いるための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬組成物。
  11. 喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷および急性呼吸窮迫性症候群（ＡＲＤＳ）からなる群より選択される肺疾患の予防および／または治療にて用いるための、請求項１０に記載の化合物または医薬組成物。
  12. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、呼吸器障害の治療にて現在使用されており、当業者に公知の成分を含め、ベータ２－アゴニスト、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン活性化キナーゼ（Ｐ３９ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子カッパ－Ｂキナーゼサブユニットベータ阻害剤（ＩＫＫ２）、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および粘液調節剤などの、他の医薬活性成分からなる群より選択される、１または複数の活性成分との組み合わせ。
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