JP2024510247A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのヘテロ環誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＪＡＫファミリーの非受容体チロシンたんぱく質キナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２）を阻害する、一般式（Ｉ）の化合物、かかる化合物を製造する方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの治療的使用に関する。本発明の化合物は、ＪＡＫファミリーの非受容体キナーゼの調節異常に伴う疾患または症状の治療にて、特に喘息、ＣＯＰＤおよび他の呼吸器疾患を含む、種々の炎症性疾患を治療するのに有用であり得る。

Description

本発明は、喘息、ＣＯＰＤおよび他の呼吸器疾患を含む、種々の炎症性疾患の治療に有用な、ＪＡＫ１などのＪＡＫ阻害剤として有用な誘導体である、化合物に関する。
ＪＡＫファミリーは非受容体型チロシンたんぱく質キナーゼから構成され、４種の主たるメンバー、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を有する。５０種以上のサイトカインおよび成長因子が、ＪＡＫキナーゼの様々な組み合わせと非共有結合したＩ型およびＩＩ型受容体と結合する。リガンドによって引き起こされるシグナル伝達は、ＪＡＫによる受容体のチロシンリン酸化と、１または複数のＳＴＡＴたんぱく質の動員とからなる。チロシンリン酸化されたＳＴＡＴは二量化し、次に核膜を通って核内に輸送され、特定の遺伝子を制御する。ＪＡＫは７つの相同性ドメイン（ＪＡＫ相同性ドメイン、ＪＨ）を有する。カルボキシル末端から始まるＪＨ１は、キナーゼドメインとしても知られる第１のＪＨであり、約２５０個のアミノ酸残基からなる。ＪＨ１は基質をリン酸化するキナーゼ構造ドメインを構成するキナーゼたんぱく質をコードし；ＪＨ２はキナーゼドメインの活性を制御するシュードキナーゼドメインである。ＪＡＫ３は骨髄およびリンパ系、ならびに内皮細胞および血管平滑筋細胞にて発現しており；他のメンバーはほとんどすべての組織で発現している（Hu Xら、Signal Transduct Target Ther. 2021, 26; 6(1): 402）。造血、免疫バランス、組織修復、炎症、アポトーシス、および脂肪形成の多くの細胞プロセスがＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の下流にある。様々な生物学的応答がＪＡＫアイソフォームの特定のペアリングによって制御される。ＪＡＫ１／ＪＡＫ３の組み合わせは、リンパ系細胞の成長／成熟、Ｔ細胞／ＮＫ細胞の分化／恒常性、Ｂ細胞のクラススイッチ、および他の炎症プロセスに関連する、ＩＬ－２、－４、－７、－９、－１５、および－２１のシグナル伝達を媒介する。ＪＡＫ１／ＴＹＫ２－ＪＡＫ１／ＪＡＫ２の組み合わせは、ナイーブなＴ細胞分化、Ｔ細胞恒常性、顆粒球形成および他の炎症プロセスと関連付けられる、ＩＬ－６およびＩ型インターフェロンなどの自然免疫応答に付随するシグナル伝達を制御する（Howell MDら、Front. Immunol. 2019, 10, 2342）。ＪＡＫ２は、頻繁に、それ自体と結合し（ＪＡＫ２／ＪＡＫ２）、ＩＬ－３、ＩＬ－５、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、およびトロンボポエチン（ＴＰＯ）などの種々のサイトカインおよび成長因子のシグナル伝達を制御する（Hodgeら、Clin Exp Rheumatol 2016; 34(2): 318-28）。
遺伝的に修飾されたマウス実験およびヒト疾患によって、免疫適応度でのＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の重要性が証明される。特に、いくつかのＪＡＫアイソフォームの関与する過剰発現または変異、ならびに異常なＪＡＫ／ＳＴＡＴのシグナル伝達が、造血またはリンパ組織の悪性腫瘍ならびに炎症性障害を惹起する。現在、食品医薬品局（ＦＤＡ）承認および／またはＥＵ承認の数種のＪＡＫ阻害剤が臨床にて使用されている。２種の低分子（ルキソリチニブおよびフェドラチニブ）が骨髄線維症および真性多血症などの血液障害の治療に使用されており；６種のＪＡＫ阻害剤（日本では、トファシチニブ、バリシチニブ、ルキソロリチニブ、フィルゴチニブ、ウパジシチニブおよびデルゴシチニブ）が、関節リウマチ、多関節型若年性特発性関節炎、アトピー性皮膚炎、潰瘍性大腸炎、および急性対宿主移植片疾患などの免疫介在性障害に対して使用されている。さらには、これらの薬物のいくつか、ならびに他の薬物は、現在、自己免疫疾患（狼瘡、白斑等）、炎症性腸疾患から非ホジキンリンパ腫およびＣＯＶＩＤ－１９に至る兆候のフェーズＩＩおよびＩＩＩの臨床試験下にある（Hu X.ら、Sig Transduct Target Ther 2021, 6:402）。
ＪＡＫ／ＳＴＡＴを標的とする低分子は、線維性障害の治療においても魅力的な選択肢を示す。事実、線維化プロセスにて関与する炎症性サイトカイン（ＩＬ－４、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、ＩＬ－３１等）および成長因子（ＦＧＦ、ＶＥＧＦ等）は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を活性化する。ブレオマイシン誘発の線維症マウス実験において試験されたルキソリチニブは、肺における線維化病変を改善し、線維化分子マーカーのレベルを減少させ（Zhang, Yら、Ann. Rheum. Dis. 2017, 76, 1467-1475）、その一方でトファシチニブは実験としての皮膚および肺線維症にて予防薬として作用した（Wang, Wら、Scleroderma Relat. Disord. 2020, 5, 40-50）。患者において、いくつかの症例報告が研究された。一つの症例報告で、予後不良の悪性間質性肺疾患の取り扱いにおいて、トファシチニブをニンテダニブと組み合わせた際の効能および安全性が裏付けられた（Conca, Wら、Front. Pharmacol. 2020, 11, 5857619）。バリシチニブは、下位群の間質性肺疾患を含め、ＲＡ患者にて肺線維症および炎症のバイオマーカーのレベルを低下させる、安全な免疫調整剤であることが証明された（D’Alessandro Mら、Int. Immunopharmacol. 2020, 86, 106748）。
ＣＯＶＩＤ－１９では、臨床試験を受けているＪＡＫ阻害剤がいくつかあり、それらはトファシチニブ、バリシチニブ、およびルキソリチニブである。バリシチニブおよびルキソリチニブが死亡リスクの低下と関連付けられた。それらは侵略的な人工呼吸の使用を減らし、集中治療室に入る割合、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の発生率においてボーダーラインにあるインパクトを与えた（Wijaya, Ｉ.ら、Clin. Epidemiol. Glob. Health 2021, 11, 100755）。ルキソリチニブもまた、ＣＯＶＩＤ－１９患者にて試験され、臨床徴候および胸部コンピューター断層画像を改善した（Cao Y.ら、J. Allergy Clin. Ｉmmunol. 2020, 146, 137-146）。
喘息は、その病理発生がＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達の必須の役割によって特徴付けられる、多数の免疫介在性疾患に含まれ得る。喘息は、免疫応答、遺伝的感受性、および過敏性、気道のリモデリングをもたらし、最終的には気流制限を惹起する、風邪、アレルゲン、および運動などの非特異的な外部刺激の間で生じる複雑な相互作用に起因する、気道の慢性炎症性疾患である。重度の喘息には、成人喘息の集団の５％～１５％（世界中で３憶人）が影響を受けており、死亡率の増加、入院の増加、徴候の有意な負担、医療費、および仕事や学業の喪失と関連付けられる公衆衛生上の問題がある（Steve NGら、J Allergy Clin Immunol 2021; 148: 953-63）。重度の喘息は、下位群の治療困難な喘息を示し、長期作用性β－アゴニストまたは他の制御装置と合わせて高用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を使用するにも拘わらず、依然として疾患を制御できない患者にて発生する。これまでに、４つの型の生物製剤、すなわち、オマリズマブ（抗免疫グロブリンＥ）抗体、メポリズマブおよびレスリズマブ（抗インターロイキン［ＩＬ］－５抗体）、ベンラリズマブ（抗ＩＬ－５受容体α抗体）、およびデュピルマブ（抗ＩＬ－４受容体アルファ抗体）が、重度の喘息用に認可されている。その有効性にも拘わらず、多くの患者が憎悪または疾患の非制御を経験し続けており、そのことはより新規な治療剤の必要性を示している（Israel E, Reddel HK. N Engl J Med 2017；377：965-76）。
近年では、喘息病態の理解が深まり、表現型分類システムから「エンドタイプ」概念の導入へとシフトするようになった。後者によれば、分類は所定の患者に付随する病態生理学的機構と臨床バイオマーカーに基づいて行われる（Wenzel SEら、Am J Respir Crit Care Med 2021; 203: 809-21）。喘息には２つの主要なエンドタイプ：タイプ２と非タイプ２がある。タイプ２経路はＴＨ２細胞およびグループ２自然リンパ球（ＩＬＣ２）から由来のサイトカインの活性化によって定義され；これらには、好酸球、Ｂ細胞、気道上皮細胞、および他の細胞型を活性化することによって気道炎症を惹起する、ＩＬ－４、ＩＬ－５、およびＩＬ－１３が含まれる。タイプ２喘息のバイオマーカーには、血液／痰中好酸球、および高レベルの呼気一酸化窒素濃度（ＦＥＮＯ）およびＩｇＥが含まれる。タイプ２－低経路は、タイプ２－高サイトカインと、バイオマーカーとが存在しないことで特徴付けられ、それは気道での好中球のレベルが高いこと、または気道中の好中球と好酸球とのレベルが正常である顆粒球募少型プロファイルのいずれかで示される。タイプ２－低喘息は、現在において、あまりよく理解されておらず、複数の異なるエンドタイプに含まれる可能性がある。研究中のＴ２低エンドタイプの可能性のあるメディエーターおよび／またはバイオマーカーには、ＩＬ－６、ＩＬ－１７Ａ／Ｆ、ＩＬ－２３、Ｉ型インターフェロン、ＣＸＣＬ１０、ＴＮＦ、アラミン（ＴＳＬＰ、ＩＬ－２５、ＩＬ－３３）、ＩＬ－１β、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γが含まれる（Hinks TSCら、ERJ 2021, 57(1) 2000528）。
Ｔ２およびＴ２低のエンドタイプの両方で、上記したほぼすべてのメディエーターが、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を活性化することから、このことが重度の喘息の両方のエンドタイプにおいてＪＡＫ阻害剤の用いられる可能性があるとする論理的根拠である。ＪＡＫ阻害剤でいくつかのサイトカインを同時に標的とすることは、ＩＣＳに上乗せしてそれらを投与することを鑑みれば、生物学的製剤（応答のない患者の場合）および標準的療法（制御が効かない患者の場合）よりも利点があるかもしれない。
ＪＡＫ阻害剤を喘息にて用いるのに確かな論理性があるにも拘わらず、全身用阻害剤の投与によって、安全性の懸念が生じたり、子供などの特定の喘息対象への投与が制限されたりする可能性がある。喘息が肺限定の疾患であることに鑑みて、ＪＡＫ阻害剤の吸入投与経路は、全身性暴露および関連する副作用を制限する一方で、治療効果の利点を提供する可能性がある。現在まで、数社が喘息の治療用の吸入型ＪＡＫ阻害剤を開発している。アストラゼネカ社のパイプラインには、ＡＺＤ－０４４９（フェーズＩの臨床試験の終了）およびＡＺＤ－４６０４（フェーズＩの臨床試験の進行中）が含まれ；セラバンス・バイオファームはＴＤ－８２３６の吸入型ＪＡＫ阻害剤について新たな前臨床プログラムを開始し、キナセット／ベクチュラ（Kinaset/Vectura）は吸入化合物としてＶＲ５８８（フェーズＩの臨床試験の進行中）を開発中である。上記の会社がスポンサーとなった多くの前臨床試験によって、喘息の調節においてＪＡＫ阻害剤が効能のあることが証明された。薬物を開発する前臨床フェーズにおいて、ＪＡＫ１／３阻害剤のＲ２５６（現在はＡＺＤ０４４９と称される）を経口投与すると、気道抵抗、ＢＡＬ好酸球増多、粘液産生を減少させ、感作の間に投与されると、ＴＨ２サイトカイン応答さえも減少させるのに効果的であることが示された（Ashino Sら、J Allergy Clin Immunol 2014；133：1162-74）。ジェネンティック社より乾燥粉末として提供されるｉＪａｋ－３８１は、ＯＶＡをチャレンジしたマウスにおいてＢＡＬ好酸球増多、ＣＣＬ１１、気道抵抗、およびＭｕｃ５ＡＣを減少させた。その上、ＡＡＨアレルゲンに慢性暴露したマウス実験において、ＢＡＬ好酸球増多、好中球増多、ＣＣＬ１１、およびＣＸＣＬ１を減少させる（Dengler HSら、Sci Transl Med 2018；10：eaao2151）。さらに、エアロゾルとして投与されるように製剤化された、トファシチニブとしての経口用ＪＡＫ阻害剤は、喘息のハウスダストダニのマウス実験において好酸球の数を減少させた（Younis USら、AAPS PharmSci-Tech 2019；20：167）。
ＪＡＫ阻害を肺に制限して利益を受け得るもう一つ別の呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である肺の炎症疾患であり、最も一般的には、喫煙の暴露に起因し、大部分は不可逆的で進行性の気流制限によって特徴付けられる。炎症性サイトカインは慢性気道炎症のドライバーであり、そのうちのいくつかはＪＡＫ／ＳＴＡＴ活性化を引き起こすにも拘わらず、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－２等）、ＣＯＰＤ病理発生におけるこの経路の役割は十分に特徴付けられていない。リン酸化ＳＴＡＴ４＋細胞（Di Stefano Aら、Eur Respir J. 2004 Jul；24（1）：78-85）が、非喫煙者の対照となる健康な人と比べて、ＣＯＰＤにて増加していることが判明した。もう一つ別の研究にて、リン酸化ＳＴＡＴ３＋およびリン酸化ＳＴＡＴ１＋細胞の数は、ＣＯＰＤの患者の検体にて非喫煙者の対照よりも多く、その一方でリン酸化ＳＴＡＴ４分子に関する以前のデータは再現できなかった（Yew-Booth Lら、Eur Respir J 2015；46（3）：843-5）。これらのデータはまた、ＣＯＰＤ疾患においてもＪＡＫ阻害剤の治療的使用を示唆する可能性がある。
ＪＡＫ酵素によって媒介される多くの病理学的応答に鑑みて、多数の障害、特に呼吸器疾患の治療にて有用であり得る、ＪＡＫ酵素の阻害剤が引き続き必要とされている。
かくして、喘息および呼吸器疾患の治療のために肺に局所投与するのに適する新規で強力なＪＡＫ阻害剤を見出すことが、依然として重要な必要性を保持している。
従って、ＪＡＫキナーゼ阻害剤として有用である、式（Ｉ）：
［式中、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、発明の詳細な説明にて定義されるとおりである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供することが本発明の一の目的である。
かかる化合物を含む医薬組成物、かかる化合物を呼吸器疾患の治療に用いる方法、ならびにかかる化合物を製造するのに有用である方法および中間体を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。
１の態様において、本発明は、医薬として用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。１の態様において、本発明は医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＪＡＫ酵素の作用機序に付随するいずれかの疾患を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
もう一つ別の態様において、本発明は、上記にて定義したＪＡＫ酵素の作用機序に付随するいずれかの疾患を予防および／または治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
特定の態様において、本発明の化合物は、単独で、または他の活性成分と組み合わせて使用され、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、間質性肺疾患および特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、肺疾患の予防および／または治療に投与されてもよい。
定義
「医薬的に許容される塩」なる語は、式（Ｉ）の化合物の誘導体であって、親化合物が、存在するとして、その遊離酸性または塩基性基のいずれかが、従来より医薬的に許容されるものとする、任意の塩基または酸を用いて対応する付加塩に変換されることで適宜修飾されている、誘導体をいう。
該塩の適切な例として、かくして、アミノ基などの塩基性残基の無機または有機酸付加塩、ならびにカルボキシル基などの酸性残基の無機または有機塩基付加塩を挙げることができる。
本発明の塩を製造するのに適宜使用され得る無機塩基のカチオンは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属のイオンを含む。塩基として機能する主たる化合物を、塩を形成するのに無機または有機酸と反応させることで得られるものには、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸およびクエン酸の塩が含まれる。
多くの有機化合物は、そこで該化合物が反応するか、そこから該化合物が沈殿または結晶化する、溶媒と複合体を形成し得る。これらの複合体は、本発明のさらなる目的である、「溶媒和物」として知られる。式（Ｉ）の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の多形および結晶形態は本発明のさらなる目的である。
「ハロゲン」または「ハロゲン原子」なる語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子を含み；置換基としてのフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。
「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる語は、炭素原子の数が１～６の範囲にある、直鎖または分岐したアルキル基をいう。特定のアルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔ－ブチル、３－メチルブチル等である。
「（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル」なる表現は、上記した「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」基であって、ここで１または複数の水素原子が、相互に同一または異なるとすることのできる、１または複数のハロゲン原子で置換されている、基をいう。例として、ハロゲン化、ポリハロゲン化、ならびにすべての水素原子がハロゲン原子で置換されている、例えば、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基である、完全ハロゲン化アルキル基が挙げられる。
同様にして、「（Ｃ１－Ｃｘ）ヒドロキシアルキル」または「（Ｃ１－Ｃｘ）アミノアルキル」なる語は、上記した「（Ｃ１－Ｃｘ）アルキル」基であって、ここで１または複数の水素原子が、各々、１または複数ヒドロキシ（ＯＨ）またはアミノ基で置換されている、基をいう。
アミノアルキルの定義は、１または複数のアミノ基（－ＮＲ４Ｒ５）で置換されている、アルキル基（すなわち、「（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」基）を包含する。アミノアルキルの一例が、Ｒ４Ｒ５Ｎ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、または－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５などのモノ－アミノアルキル基である。ここで、Ｒ４およびＲ５、ならびにｍは本発明の詳細な説明にて定義されるとおりである。
上記にて定義される置換基Ｒ４およびＲ５に関して、Ｒ４およびＲ５のいずれかが、それらの連結する窒素原子と一緒になって、５ないし６員のヘテロ環式基を形成する場合、該ヘテロ環式基の少なくとも１つのさらなる環炭素原子が、少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）によって置換されていてもよく、あるいは－オキソ（＝Ｏ）置換基を有してもよいことをここでさらに説明する。該ヘテロ環式基は、該環の利用可能な点で、すなわち、置換に利用可能な炭素原子上で、またはヘテロ原子またはヘテロ基上で所望によりさらに置換されていてもよい。かくして、該ヘテロ環基の例は、１－ピロリジニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、４－モルホリニル、ピペラジン－４－イル－２－オン、４－メチルピペラジン－１－イルである。
「（Ｃ３－Ｃ１０）シクロアルキル」と同様に「（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル」なる語は、表示された数の環炭素原子を含有する、飽和環状炭化水素基をいう。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびにアダマンタニルなどの多環式環系が挙げられる。
「アリール」なる表現は、６～２０個、好ましくは６～１５個の環原子を有する単環、二環または三環式炭素環系であって、ここで少なくとも１つの環が芳香族である、環系をいう。「ヘテロアリール」なる表現は、５～２０個、好ましくは５～１５個の環原子を有する単環、二環または三環式環系であって、ここで少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）である、環系をいう。
アリールまたはヘテロアリールの単環式環系の例として、例えば、フェニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニルニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル基等が挙げられる。
アリールまたはヘテロアリールの二環式環系の例として、ナフタレニル、ビフェニレニル、プリニル、フテリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾール－イル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチオフェネイル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インデニル、ジヒドロ－インデニル、ジヒドロベンゾ［１,４］ジオキシニル、ベンゾチアゾール－２－イル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ベンゾオキサジニル、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル、４,５,６,７－テトラヒドロチアゾロ［４,５－ｃ］ピリジン、４,５,６,７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル、５,６,７,８－テトラヒドロ－１,７－ナフチリジン基等が挙げられる。
アリールまたはヘテロアリールの三環式環系の例として、フルオレニル基、ならびにし上記したヘテロアリール二環式環系のベンゾ縮合誘導体が挙げられる。
「（Ｃ３－Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル」と同様に「（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル」なる派生した表現は、表示された数の炭素の飽和または部分不飽和の単、二または三－シクロアルキル基であって、ここで少なくとも１つの環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＮＨ、ＳまたはＯ）と置換されているか、および／または－オキソ（＝Ｏ）置換基（例えば、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２）を有してもよい、シクロアルキル基をいう。該ヘテロシクロアルキル（すなわち、ヘテロ環式基）は、該環の利用可能な点で、すなわち、置換に利用可能な炭素原子上で、またはヘテロ原子上で、所望によりさらに置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例は、オキセタニル、テトラヒドロ－フラニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ－またはテトラヒドロ－ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、２Ｈ－または４Ｈ－ピラニル、ジヒドロ－またはテトラヒドロ－フラニル、ジヒドロイソキサゾリル、ピリジンン－２－オン－イル、ジヒドロピロリル、５－オキソピロリジン－３－イル、（１Ｒ,５Ｓ,６ｒ）－３－オキサビシクロ［３.１.０］ヘキサン－６－イル、１,１－ジオキシドチオモルホリノ、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル、４,５,６,７－テトラヒドロピラゾロ［１,５－ａ］ピラジン－２－イル；４,５,６,７－テトラヒドロチアゾロ［５,４－ｃ］ピリジン－２－イル基等で表される。
「アリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる語は、構成炭素原子の数が１～６の範囲にある、直鎖または分岐したアルキル基に連結したアリール環、例えば、フェニルメチル（すなわち、ベンジル）、フェニルエチルまたはフェニルプロピルをいう。
同様に、「ヘテロアリール（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる語は、構成炭素原子の数が１～６の範囲にある、直鎖または分岐したアルキル基に連結したヘテロアリール環、例えば、フラニルメチルをいう。
「アルカノイル」なる語は、ＨＣ（Ｏ）－またはアルキルカルボニル基（例えば、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）－）をいい、ここで「アルキル」なる基は上記と同意義である。例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイルが挙げられる。
「（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシ」または「（Ｃ１－Ｃ１０）アルコキシル」と同様に「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ」または「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシル」等なる語は、酸素架橋を介して分子の残りの部分に連結された、表示された数の炭素の直鎖または分岐した炭化水素をいう。「（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ」は硫黄結合を介して連結した上記の炭化水素をいう。
「（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ」または「（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシル」なる派生した表現は、酸素架橋を介して連結した上記のハロアルキルをいう。（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシの例は、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシである。
「（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」および「（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる同様に派生した表現は、表示された数の炭素のアルキル基を介して分子の残りの部分に連結した、上記されるヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル基をいい、例えば、ピペリジン－４－イル－メチル、シクロヘキシルエチルである。
「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」なる派生した表現は、表示された数の炭素のアルキル基を介して分子の残りの部分に連結した上記のアルコキシ基をいい、例えば、メトキシメチルである。
同様に、「（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、表示された数の炭素のアルキル基を介して分子の残りの部分に連結した上記の（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシをいい、例えば、ジフルオロメトキシプロピルである。
同様に、「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル」は、カルボニル基を介して分子の残りの部分に連結した上記のアルコキシ基をいう。
そして、「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル」は、表示された数の炭素のアルキル基でさらに連鎖されたカルボニル基を介して分子の残りの部分に連結した上記のアルコキシ基をいい、例えば、メトキシカルボニルメチルである。
そして、「（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ」は、結果として、メトキシカルボニルメチルチオのように連鎖された基をいう。
オキソ部分は、他の一般的な表現、例えば、（＝Ｏ）の代替として、（Ｏ）で表される。かくして、一般式に関して、カルボニル基は、本明細書にて、－ＣＯ－、－（ＣＯ）－または－Ｃ（＝Ｏ）などの他の一般的な表現の代替として、－Ｃ（Ｏ）－で表されるのが好ましい。一般に、括弧付きで示される基は、主鎖に含まれない側方基であり、括弧は、線形化学式の曖昧さを取り除く手助けを行うために、有用であるとみなされる場合に使用される；例えば、スルホニル基の－ＳＯ２－はまた、例えば、スルフィン基－Ｓ（Ｏ）Ｏ－に関して、曖昧さを取り除くために－Ｓ（Ｏ）２－として表されてもよい。
数値的指標で示される場合、「ｐはゼロである」または「ｐは０である」なる記述（数値）は、指標ｐ（例えば、Ｉｐ）を有する置換基または基が存在しないこと、すなわち、必要とされる場合にＨ以外の置換基が存在しないことを意味する。同様に、指標が架橋二価基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）に結合してい場合には、「各出現におけるｎが０である」または「ｎが０である」なる記述は架橋基が存在しないこと、すなわち、結合手であることを意味する。
塩基性アミノ基または四級アンモニウム基が式（Ｉ）の化合物中に存在する時は、常に、クロリド、ブロミド、ヨーダイド、トリフルオロアセテート、ホルメート、サルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ－トルエンスルホネート、パモエートおよびナフタレンジスルホネートの中から選択される生理的に許容されるアニオンが存在してもよい。同様に、ＣＯＯＨ基などの酸性基の存在下では、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属金属イオンを含む、対応する生理学的カチオン塩も存在してもよい。
式（Ｉ）の化合物は、それらが１または複数の立体異性中心を含有する場合、光学立体異性体として存在してもよい。
本発明の化合物が少なくとも１つの立体異性中心を有する場合、該化合物は状況に応じてエナンチオマーとして存在してもよい。本発明の化合物が２またはそれ以上の立体異性中心を有する場合、該化合物は付加的にジアステレオマーとして存在してもよい。かかる単一のエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその任意の割合の混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。立体異性中心を有する炭素の絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）は、基の優先性をベースとするCahn-Ingold-Prelog命名規則に基づいて割り当てられる。
「単一立体異性体」、「単一ジアステレオマー」または「単一エナンチオマー」は、化合物の化学名の付近で報告されている場合、該異性体は単一ジアステレオマーまたはエナンチオマーとして（例えば、キラルクロマトグラフィーを介して）単離されたが、関連する立体異性中心での絶対配置が決定／割り当てられていないことを示す。
アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障壁がコンフォーマーを単離させるのに十分に高い場合に、単結合の回りのヒンダード回転から得られる（Bringmann Gら、Angew. Chemie Int. Ed. 44(34), 5384-5427, 2005. doi: 10. 1002/anie. 200462661）。
オキ（Oki）は、アトロプ異性体を、所定の温度で１０００秒以上の半減期で相互変換するコンフォーマーとして定義した（Oki M、Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983）。
アトロプ異性体は、多くの場合でそれらが熱的に平衡とすることができ、それに対して他の形態のキラリティでは、異性化は、通常、化学的にのみ可能である点で、他のキラル化合物と異なる。
アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化などのキラル分割方法によって可能である。アトロポ－エナンチオ選択的またはアトロポ選択的合成では、一方のアトロプ異性体が他方のアトロプ異性体を犠牲にして形成される。アトロポ選択的合成は、コリー・バクシ・シバタ（Corey Bakshi Shibata（ＣＢＳ）触媒、プロリンから由来の不斉触媒のようなキラル補助剤を用いることで、または異性化反応が他のアトロプ異性体よりも一のアトロプ異性体で有利に進められる場合の熱力学的平衡に基づく解決方法によって実施されてもよい。
式（Ｉ）の化合物のラセミ形態、ならびに個々のアトロプ異性体（その対応するエナンチオマーを実質的に含まない）および立体異性体に富むアトロプ異性体の混合物は本発明の範囲に含まれる。
本発明はさらには、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化した誘導体に関する。本発明の状況において、重水素化した誘導体とは、水素原子によって占有される少なくとも１つの位置が、重水素によってその天然で存在する以上の量で占有されることを意味する。好ましくは、その位置での重水素の割合は少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは９９％である。
式（Ｉ）の化合物について上記され、および本明細書にて下記されるすべての好ましい態様または実施態様は、相互に組み合わせることができ、同様に変更すべきところは変更して適用される。
上記されるように、本発明は、ＪＡＫ阻害剤として作用する一般式（Ｉ）の化合物に、その製造方法に、それらを単独でまたは１または複数の活性成分と組み合わせるかのいずれかで１または複数の医薬的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、交互に、ＮまたはＣＨであって；
Ｘ３およびＸ４は、交互に、ＮまたはＣＨであり、２本の破線はＸ３＝Ｎの間にまたはＮ＝Ｘ４の間にあるように、二重結合が交互にあることを示し；
Ｗは、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルおよび（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノより選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は、ピリジニル、ピペリジニル、フェニルまたはベンジルの群にて選択され、それは
ハロゲン、好ましくはＣｌおよびＦ、
－ＯＨ、
－ＣＮ、
－ＮＯ２、
－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、好ましくは－ＮＨ２、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、好ましくはメトキシ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ－、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、好ましくはジフルオロメトキシ、
より独立して選択される１または複数の基、好ましくは２または３個の基で所望により置換されてもよく；
Ｒ１は、特に好ましくは、それがフェニルである場合、式Ｋ：
で示される少なくとも１つのさらなる基によって、好ましくは、Ｒ１と該分子の残基との結合点に関してパラまたはメタ位、特に好ましくはパラ位で所望により置換されてもよく；
Ｌは不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＯＮＨ、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）より選択される２価の基であり；
Ｚは、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ここで該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、さらに、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって所望により置換されてもよく；
Ｒ２およびＲ３は、存在する場合、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくはメチル、および式Ｊ：
（式中、
Ｖは不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ６）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ６）－より選択される二価の基であり；
Ｑは、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（ＣＮ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；
ここで該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ－、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって所望によりさらに置換されてもよく；
ここで、ｎおよびｍは、各出現にて、独立して、０または１、２、３および４より選択される整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、同じであるか、または異なり、
－Ｈ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、および
（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、各出現にて、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、およびアルカノイルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、各出現にて、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より独立して選択される）
で示される基からなる群より独立して選択される］
で示される化合物の一連の誘導体、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
本発明に係る化合物は、１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン、１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジンまたは１Ｈ－ピラゾロ［３,４－ｂ］ピリジン誘導体であるのが好ましい。
特に好ましいのは、式（Ｉ）（式中、Ｘ１がＣＲ３であり（Ｒ３で置換されているＣＨを意味する）、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ２であり（Ｒ２で置換されているＣＨを意味する）、Ｘ４がＮである）で示される１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン誘導体の化合物であって、式（Ｉｏ）：
［式中、
Ｗは、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルおよび（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノより選択されるヘテロアリールであり；
他のすべての変数は上記されるとおりである］
で示される１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン足場を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物である。
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
［式中、
Ｒ８は
（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、
（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ
からなる群にて選択され；
Ｌは、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）であり；
Ｚは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって所望により置換されてもよく；
Ｖは、不在であるか、または－Ｎ（Ｒ６）－からなる二価の基より選択され；
Ｑは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、該（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって所望により置換されてもよく；
ここで、ｎおよびｍは、各出現において独立して、０または１～４の整数であり；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、
－Ｈ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、各出現において、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ７は、各出現において、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より独立して選択される］
にて示されるように、さらに、Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＪ基であり、Ｒ１が置換フェニルである、式（Ｉｏ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
この最終の実施態様において、式（Ｉａ）：
式中、
Ｒ８は（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、好ましくはメトキシであり；
Ｌは－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２－であり；
Ｚは
Ｈ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキル（好ましくは、メチル、エチルおよびプロピルより選択される）、および
（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピルである）
からなる群より選択され；
Ｖは不在であるか、または－Ｎ（Ｒ６）－であり；
Ｑは
－ＣＮ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくはメチル、
－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、好ましくはジメチルアミノエチル、および
（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル（好ましくは、ピペリジン－１－イルおよびモルホリン－イルより選択される）
からなる群より選択され；
ここで、基Ｋにおけるｎは０であって、ｍは０または１であり；基Ｊにおけるｎは０、１または２であって、ｍは０または１であり；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、
－Ｈ、
（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくはメチル
からなる群より選択され；
Ｒ６はＨであり、
Ｒ７はＨである
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物が特に好ましい。
この実施態様において、特に好ましい一群の化合物は次のとおりである：
この最終の好ましい実施態様での本発明の化合物が、Ｒ１がフェニルである場合でそれのパラ置換の代わりにスルホンアミド性メタ置換を有する実施例Ｃ３１と比較した場合に、効力の増加（ＪＡＫ１に対して少なくとも１ｌｏｇ、または最大２ｌｏｇの増加）を示すのは明らかである。阻害濃度に関して、好ましい化合物は、少なくともＪＡＫ１に対して５０ｎＭ未満の、好ましくは５ｎＭ未満の値を示した。当該の好ましい化合物は、吸入の投与経路に対してバランスの取れたプロフィールを示した。
もう一つ別の特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、交互に、ＮまたはＣＨであり；および
Ｘ３およびＸ４は、交互に、ＮまたはＣＨであり、２本の破線はＸ３＝Ｎの間にまたはＮ＝Ｘ４の間にあるように、二重結合が交互にあることを示し；
Ｗは、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルより選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は、ピペリジニル、フェニルまたはベンジル基（所望により、シアノメチルカルボニル、ジフルオロメトキシ、ＣｌおよびＦから選択される１または複数の基によって置換されてもよい）にて選択され；
Ｒ２はメチルであるか、またはヒドロキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ヒドロキシメチルより選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物に向けられる。
特定の実施態様によれば、本発明は、実施例１ａ－１０ａ（本明細書にて上記される最後の好ましい実施態様による）、および以下の表に列挙される実施例１～９２のさらなる化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および溶媒和物を提供する。
上記にて列挙したすべての化合物を含め、本発明の化合物は、下記の実験記載において説明される一般的方法および操作を用いて、あるいは当業者が容易に利用可能である方法を若干修飾して用いることにより、容易に入手可能な出発材料より製造され得る。本明細書にて本発明の特定の実施態様が記載されるか、または説明されているが、当業者は本発明のすべての実施態様または態様が本明細書にて記載される方法を用いて、または他の既知の方法、試薬および出発材料を用いることで製造され得ることを理解するであろう。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が示されている場合、特記されない限り、他のプロセス条件も使用され得る。最適な反応条件は使用される個々の反応物または溶媒に応じて変化するが、かかる条件は慣用的な最適化操作によって当業者が容易に決定できる。一般的なスキームおよび詳細な操作を下記の「中間体および実施例の製造」のセクションにて説明する。
本明細書にて詳細に記載されるように、本発明の化合物はキナーゼ活性の阻害剤であり、特にＪＡＫ依存性疾患を治療するのにＪＡＫキナーゼ活性を阻害する。
１の態様において、本発明は、医薬品として用いるための、好ましくは呼吸器疾患、具体的には肺疾患の予防および／または治療に用いるための、本発明に係る化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、ＪＡＫ作用機構に付随する障害を治療するための、特に呼吸器および肺疾患などの障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
特に、本発明は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群より選択される肺疾患の予防および／または治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物を提供する。
その上、本発明は、ＪＡＫ作用機構に付随する障害を予防および／または治療するための方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
特に、本発明は、障害が喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）から選択される呼吸器疾患であるところの、予防および／または治療のための方法を提供する。
上記した障害を予防するために本発明の化合物を使用することが好ましい。
上記した障害を治療するために本発明の化合物を使用することも同様に好ましい。
概して言えば、ＪＡＫ阻害剤である化合物はＪＡＫ酵素の作用機構に付随する多くの障害を治療するにおいて有用であり得る。
１の実施態様において、本発明の化合物によって治療され得る障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および間質性肺疾患、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷、および急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）からなる群より選択される。
さらなる実施態様において、障害は喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）より選択される。
本発明の治療方法は、効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする患者に投与することを含む。本明細書において使用されるように、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいは他の医薬的に活性な薬剤に関する「効果的な量」は、患者の症状を治療するのに十分であり、重度の副作用を回避するのに十分に低い、化合物の量を意味し、それでもその量は当業者であれば慣用的に決定することができる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、１回の投与でもいいし、あるいは所定の期間にわたって様々なインターバルの時間で複数回の用量を投与する投与計画に従って投与されてもよい。典型的な日用量は選択された特定の投与経路に応じて変化し得る。
本発明はまた、１または複数の医薬的に許容される担体または賦形剤、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.に記載される担体または賦形剤と混合した、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。
本発明はまた、種々の投与経路に適した本発明の化合物およびその医薬組成物の使用にも向けられる。
本発明の化合物およびその医薬組成物の投与は、患者の必要性に応じて、例えば、経口的に、鼻腔的に、非経口的に（皮下的に、静脈内に、筋肉内に、胸骨内に、および注入により）、吸入により、経直腸的に、経膣的に、局所的に、局部的に、経皮的に、および経眼的に達成され得る。
錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよびバルク粉末などの固形形態を含め、種々の固形経口剤形が本発明の化合物を投与するのに使用され得る。本発明の化合物は、単独で、または種々の医薬的に許容される担体、希釈剤（シュークロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）、ならびに沈殿防止剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、矯味矯臭剤、滑沢剤等を含む既知の賦形剤と組み合わせて投与され得る。時間放出カプセル、錠剤およびゲルも有利である。
水性および非水性溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含め、種々の液体経口剤形もまた、本発明の化合物を投与するのに使用され得る。かかる剤形はまた、水などの適切な既知の不活性な希釈剤、ならびに保存剤、湿潤剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および本発明の化合物を乳化および／または懸濁化させるための剤などの適切な既知の賦形剤を含有し得る。本発明の化合物は注射用組成物として、例えば、等張滅菌溶液の形態にて静脈内に注射されるように処方されてもよい。他の製剤も可能である。
本発明の化合物の経直腸投与用坐剤は、該化合物を、カカオ脂、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールなどの適切な賦形剤と混合することによって製造され得る。
経膣投与用製剤は、活性成分に加えて、公知でもある、適切な担体などを含有する、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫、またはスプレー処方の形態とすることもできる。
局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への投与に適する、クリーム、軟膏、リニメント、ローション、乳剤、懸濁剤、ゲル、液剤、ペースト、散剤、スプレーおよび滴下剤の形態とすることができる。局所投与にはまた、経皮パッチなどの手段を介する経皮投与も含まれる。
呼吸器管の疾患を治療するために、上記される本発明の化合物は吸入によって投与されてもよい。
吸入可能な製剤には、吸入可能な粉末、噴射剤含有の計量エアロゾルまたは噴射剤不含の吸入可能な製剤が含まれ、個々に、乾燥粉末吸入器、加圧式用量計量吸入器、またはネブライザーより選択される、適切な吸入装置を介して投与されてもよい。
乾燥粉末として投与する場合、従来の技術から知られている単回または多数回投与吸入器を利用してもよい。その場合には、該粉末は、ゼラチン、プラスチックまたは他のカプセル、カートリッジまたはブリスターパックに、あるいはリザバーに充填されてもよい。
希釈剤または担体、例えば、ラクトースまたは吸入性画分を改善するのに適する他の任意の添加剤が本発明の粉末化合物に添加されてもよい。
ヒドロフルオロアルカン類などの噴射ガスを含有する吸入用エアロゾルは、本発明の化合物を溶液中に、または分散した形態のいずれかで含有し得る。噴射剤を用いる製剤は、共溶媒、安定剤、および任意で他の賦形剤などの他の成分を含有してもよい。
本発明の化合物を含む噴射剤不含の吸入可能な製剤は、水性、アルコール性またはヒドロアルコール性媒体中の溶液または懸濁液の形態であってもよく、それらは従来技術より既知のジェット式または超音波式ネブライザーによって、またはベーリンガー・インゲルハイム・ファーマシューティカルズ（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals）の登録商標であるレスピマット（Respimat）（著作物）などのソフトミストネブライザーによって送達されてもよい（Wachtel, H.、Kattenbeck, S.、Dunne, S.ら、Pulm Ther（2017）3: 19）。
本発明の化合物は、投与経路に関係なく、単独の活性剤として、または他の医薬活性成分と組み合わせて（すなわち、多剤混合薬にて、または別個に処方された活性成分の併用療法にて投与される共治療剤として）投与され得る。
本発明の化合物は、単一の活性成分として、またはベータ２－アゴニスト、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン活性化キナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子カッパ－Ｂキナーゼサブユニットベータ阻害剤（ＩＫＫ２）、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および粘膜調節剤などの呼吸器障害の治療にて現在使用されており、当業者に公知である活性成分を含む、他の医薬成分と組み合わせて投与され得る。
本発明はまた、本発明の化合物の医薬組成物を単独で、または１または複数の医薬的に許容される担体および／または賦形剤と組み合わせて、または混合して含むキット、および単回または複数回投与の乾燥粉末吸入器、計量用量吸入器またはネブライザーであってもよい装置にも向けられる。
本発明の化合物の投与量は、治療される個々の疾患、徴候の重篤度、投与経路、投与間隔の頻度、利用される個々の化合物、化合物の効能、毒性プロフィール、および薬物動態学的プロフィールを含む、種々の因子に依存する。
吸入によって投与されるのに適した本発明の化合物を含む医薬組成物は、吸入可能な粉末（ＤＰＩ）、噴射剤含有の計量エアロゾル（ＰＭＤＩ）または噴射剤不含の吸入可能な製剤（例えば、ＵＤＶ）などの種々の呼吸に適した形態である。
本発明はまた、単回または複数回投与の乾燥粉末吸入器、計量用量吸入器またはネブライザー、特にソフトミストネブライザーであってもよい、本発明の化合物を含む医薬組成物を含む装置にも向けられる。
以下に実施例を用いて本発明をさらに詳細に説明する。
本発明の特徴は、本発明を説明するために記載されており、発明の範囲を限定しないものとする、例示的な実施態様に関する次の説明の過程で明らかとなるであろう。
中間体および実施例１ａ－１０ａの製造
以下の表１にて報告されている実施例１ａ－１０ａの次の化合物は、以下のように製造され、特徴付けられた：
表１
実施例１ａの化合物は、次のスキームに従って製造された：
工程１
中間体１Ａ：（６－ブロモ－１－［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－３－メチル－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン）
丸底フラスコに、ジメチルホルムアミド（１６ｍL)中にて１－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－ピリジル）エタノン（２.００ｇ、９.２ミリモル）、［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ヒドラジン 塩酸塩（２.４７ｇ、１０ミリモル）および炭酸カリウム（３.８０ｇ、２８ミリモル）を充填し、反応混合物を８５℃で１.５時間、次に１２０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、該反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で一部除去し、室温で放置することによって粗製物から固体を形成させた。固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、ついで乾燥させて表記生成物（１.７９７ｇ）を得た。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８８.０／３９０.０／３９２.０ ［ＭＨ］＋
工程２
中間体２Ａ：（６－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン）
窒素下の丸底フラスコにおいて、中間体１Ａ（２００ｍｇ、０.５１ミリモル）および１,２－ジクロロエタン（４.０ｍＬ）を、ついでＮ－ブロモスクシンイミド（１１０ｍｇ、０.６２ミリモル）およびＡＩＢＮ（２,２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（１７ｍｇ、０.１ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、ついで室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチさせた。得られた混合物をジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、有機液を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で蒸発させた後、粗製物をシリカゲル上のＳＰＥ（固相抽出）に付して精製し、表記化合物（１３４ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６５.９／４６７.９／４６９.９／４９１.９ ［ＭＨ］＋
工程３
中間体３Ａ：（［６－ブロモ－１－［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル アセテート）
中間体２Ａ（１４０ｍｇ、０.３０ミリモル）、ジメチルホルムアミド（１.５ｍＬ）および酢酸カリウム（１０３ｍｇ、１.０ミリモル）を充填したバイアルを６０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をさらに精製することなく次の合成工程にて用いた。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４６.０／４４８.０／４５０.０ ［ＭＨ］＋
工程４
中間体４Ａ：（［１－［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－３－イル］メチル アセテート）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３Ａ（８３ｍｇ、０.１６ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム水溶液（０.５０Ｍ、０.６５ｍＬ、０.３３ミリモル）を窒素で１０分間にわたって脱気処理に付し、次に３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（４４ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート）（６.９ｍｇ、０.００８２ミリモル）を添加した。反応混合物を５５℃で１.５時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をジクロロメタン（４ｘ５ｍＬ）で抽出し、次に有機液を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲル上のＳＰＥ（固相抽出）に付して精製し、表記化合物（６６ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８５.１.１／４８７.１ ［ＭＨ］＋
工程５
実施例１ａ：（［１－［５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］－６－ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル－ピラゾロ［４,３－ｂ］ピリジン－３－イル］メタノール）
丸底フラスコにおいて、中間体４Ａ（９５％、４８ｍｇ、０.０９４ミリモル）およびメタノール（５ｍＬ）を充填し、次にＫ２ＣＯ３（０.０３９ｇ、０.２８ミリモル）を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をシリカゲル上のＳＰＥ（固相抽出）に付して精製し、表記化合物（３０ｍｇ）を得た。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４３.１／４４５.１ ［ＭＨ］＋
実施例２ａ－１０ａの化合物は、実施例１ａと同様の方法にて、同じ合成順序に従って製造された；使用される反応条件、反応物または溶媒の修飾は、慣用的な最適化操作によって当業者であれば容易に決定し得る。
本発明の化合物（１ａ－１０ａ）の薬理学的活性
生化学的効能ＪＡＫ１（データは表１にｐＩＣ５０として表示される）
この研究の目的は、生化学的な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）ランス（LANCE）アッセイにて、化合物のＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害する能力を測定し、新規なＪＡＫ阻害剤の活性を評価することであった。ＪＡＫ１キナーゼおよびＡＴＰ（Ｋｍに相当する）の存在下でのランス・ウルトラ（ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ）キナーゼアッセイでは、ＵＬｉｇｈｔペプチド基質（ＬＡＮＣＥ Ｕｌｉｇｈｔ－ＪＡＫ－１（Ｔｙｒ１０２３）ペプチド、Perkin Elmer、ＴＲＦ０１２１）がリン酸化された。ついで、それをＥｕ－抗－ホスホ－基質抗体（ＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４抗－ホスホチロシン（ＰＴ６６）、Perkin Elmer、ＡＤ００６９）に捕捉させ、それでＥｕ－キレートドナーとＵＬｉｇｈｔアクセプター色素を近接近させた。３２０ｎｍで励起させると、Ｅｕ－キレートはそのエネルギーをＵＬｉｇｈｔ色素に移し、６６５ｎｍで蛍光発光が起こる。阻害剤を３０μＭから出発して連続して１１回の５倍希釈（３０μＭ～３ｐＭ）を行って、２重重複で試験した。ＩＣ５０データの計算、曲線およびＱＣ解析は、エクセル（Excel）ツールとグラフパッドプリズム（GraphPadPrism）ソフトウェアを用いて行った。ＱＣ基準パラメータ：Ｚ’＞０.５、Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ範囲 ０.５～５、Ｓ：Ｂ＞２
酵素の効能に加えて、阻害剤のＪＡＫ１／ＪＡＫ３活性に対する効果を、細胞アッセイにおいて、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）でのＩＬ－２誘発のＳＴＡＴ５のリン酸化のレベルに対抗して特徴付けた。
細胞ベースのＰＢＭＣアッセイ（ＩＬ－２刺激のｐＳＴＡＴ５）（データは表にｐＩＣ５０として表示される）
ＰＢＭＣは健康なヒトボランティアから単離された。細胞をウェルに播種し、化合物とｒｈＩＬ－２で処理した。３０分間インキュベートした後、細胞を溶解させ、ＰａｔｈＳｃａｎホスホ－スタット５（Ｔｙｒ６９４）ＥＬＩＳＡ（細胞シグナル伝達）によってｐＳＴＡＴ５を測定した。阻害剤を３０μＭから出発して連続して１１回の５倍希釈（３０μＭ～３ｐＭ）を行って、２重重複で試験した。ＩＣ５０データの計算、曲線およびＱＣ解析は、エクセルツールとグラフパッドプリズムソフトウェアを用いて行った。ＱＣ基準パラメータ：Ｚ’＞０.３５、Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ範囲 ０.５～５、Ｓ：Ｂ＞２
ＮＭＲスペクトル
ＮＭＲスペクトルは、ブルカー・アバンス（Bruker Avance）ＩＩＩ ６００（５ｍｍ ＲＴインバースプルーブヘッド）、ブルカーＤＲＸ５００、ブルカー・アバンスＡＶ４００（５ｍｍ ＲＴダイレクトプローブヘッド）およびブルカーＤＰＸ３００分光計で、標準的なブルカーパルスシーケンスを用いて記録した。溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤＣｌ３を、内部標体としてＴＭＳを用いたが、後者の場合には、溶媒の残留ピークを用いた。実験はすべて、特記されない限り、２５℃で記録された。
ＬＣ－ＭＳスペクトルは、アクイティ（Acquity）ＵＰＬＣをＳＱＤ質量分析器と連結させて記録した。クロマトグラフィーカラム：アクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、充填剤の直径１.７μｍ）、またはアクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、充填剤の直径１.７μｍ）、カラム温度：４０℃、移動相：Ａ＝水中０.１％ｖ／ｖのギ酸溶液、Ｂ＝アセトニトリル中０.１％ｖ／ｖのギ酸溶液、あるいはＡ＝ＮＨ４ＨＣＯ３の１０ｍＭ水溶液（アンモニアを用いてｐＨ１０に調整）およびＢ＝アセトニトリル。分析サンプルを水：アセトニトリル（１：１）の混合液に溶かした。必要ならば、溶解性を改善するために約１０％のＤＭＳＯを用いた。
中間体および実施例１－９２の製造
下記に説明され、次のスキームにて報告されている製造方法は、本発明の化合物の製造に利用可能な合成方法の範囲を限定するものとみなすべきではない。
当業者は、本発明のすべての実施態様または態様（実施例１ａ～１０ａを含む）が、本明細書にて説明される方法を用いて製造され得るか、あるいは他の既知の方法、試薬および出発材料を用いて容易に適合され得ることを認識するであろう。
場合によっては、官能性または反応性の高い部分をマスクまたは保護するための工程が必要とされ、化学の一般原則（Protective group in organic syntheses, 3rd ed. T. W. Greene, P. G. M. Wuts）に従って、一般に公知の保護基（ＰＧ）が利用され得る。
明確にするために本明細書にて再度報告される、式（Ｉｏ）の化合物は、本明細書にて上記に列挙されるすべての化合物を含め、通常、下記のスキームにて示される操作に従って製造され得る。特定の詳細な部分または工程が一般的なスキームと異なるとしても、そのことは特定の実施例、および／またはさらなるスキームにて詳説されている。
式（Ｉｏ）の化合物はスキーム１に従って製造され得る。化合物ＩＶは、一般的な基ｒ１、ｒ２、ｒ３およびｗが、１より多くの工程を含む可能性のある、保護基の脱保護および／または官能基の変換などの当業者に周知の操作によって、各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷに変換され得る、中間体である。該操作は、中間体ＩＶを一般式Ｉｏの化合物に変換させるために１または複数のそれらの基（ｒ１、ｒ２、ｒ３およびｗ）に適用することができ、そのことは特定の実施例についての実験セクションにて詳述されている。かかる変換が必要でない場合（ｒ１、ｒ２、ｒ３およびｗが、各々、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＷに相当する場合）には、中間体ＩＶの製造について下記に示されるいずれかの一般的な解決方法によって、一般式（Ｉｏ）の化合物が提供されるであろうことは明らかである。
式（Ｉｏ）の化合物（または中間体ＩＶ）は、中間体ＩＩを中間体ＩＩＩと反応させることによって、鈴木カップリング、スティルカップリング、バックワルド・ハートウィック等などの金属／パラジウム触媒のクロスカップリング反応（Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, L. Kurti、B. Czako編. 2005)を介してＷを直接導入することで得られ得る。
スキーム１
例えば、Ｗを導入するための適切なパラジウム触媒のクロスカップリングは、それがピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イルである場合には、鈴木カップリングである。鈴木カップリングは、中間体ＩＩを、対応するボロン酸またはボロン酸ピナコレート（中間体ＩＩＩ、ここでｗはピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イルであり、Ａはジヒドロキシボリルまたは４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラニルである）と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、またはＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート］などのリガンド－パラダサイクル触媒前駆体などのＰｄ触媒の存在下、水を含むか、含まない１,４－ジオキサン、ＴＨＦ、１,２－ジメトキシエタン、２－プロパノールまたはＤＭＦなどの有機溶媒中、アルカリ炭酸塩（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）、または無機リン酸塩（例えば、Ｋ３ＰＯ４）などの無機塩基の存在下、加熱（典型的には５０～１００℃の範囲）しながら数時間（典型的には１～３時間）にわたって反応させることによって、行われ得る。ボロン酸およびボロン酸ピナコレートエステルは、一般に市販されているか、または市販の試薬から出発して当業者によって容易に製造されてもよい。合成する上で便利なので、鈴木カップリングの中間体にて存在する可能性のある第一／第二アミンおよび／または酸性ＮＨ（スルホンアミド、アミド、尿素およびカルバメートから由来のＮＨなど）は適切な保護基で保護される必要がある。酸性ＮＨ（スルホンアミド、アミド、尿素およびカルバメートから由来のＮＨなど）を保護するのに適切な保護基は、ＤＭＢ（２,４－ジメトキシベンジル）、ＰＭＢ基（パラメトキシベンジル）であり得る。ＤＭＢ基は、対応するＤＭＢ保護の中間体ＩＶを酸性条件下にて有機または無機強酸で処理することによって容易に除去され得る。例えば、ＤＭＢは、中間体を、トリフルオロ酢酸だけで、またはＤＣＭ、ＴＨＦ等などの有機溶媒との混合液中で、典型的には室温で数時間（典型的には１ないし３時間）にわたって処理することによって脱保護され得る。最終的にｒ１／ｒ２／ｒ３基中に存在する第一および第二アミンを保護するのに適する保護基は、Ｂｏｃ（tert－ブトキシカルボニル）などのカルバメート型保護基とすることができる。Ｂｏｃ基は、Ｂｏｃ保護の中間体ＩＶを酸性条件下にて有機または無機強酸で処理することによって容易に除去され得る。例えば、Ｂｏｃ基は、中間体をトリフルオロ酢酸だけで、またはＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ等などの有機溶媒との混合液中で、典型的には室温で数時間（典型的には１～３時間）にわたって処理することによって切断され得る。
Ｗを導入するための適切なパラジウム触媒のクロスカップリングは、それがイミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルである場合には、中間体ＩＩを、その対応するスタナン（中間体ＩＩＩ、ここでｗはイミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルであり、Ａはトリブチルスタニルまたはトリメチルスタニルである）と、適切なパラジウム触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など）の存在下、添加剤（塩基またはリチウム塩等）を含むか、または含まない極性有機溶媒（例えば、ＤＭＦまたは１,４－ジオキサン）中にて反応させることで実施され得る、スティルカップリングである。スタナンは、一般に市販されているか、または市販の試薬から出発して当業者によって容易に製造されてもよい。
Ｗを導入するための適切なパラジウム触媒のクロスカップリングは、それが（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノである場合には、バックワルド・ハートウィックカップリングである。合成する上で便利なので、（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノのカルボニル基はアルコキシ基（メトキシ基など）としてマスクし、合成の最後に中間体ＩＶから脱保護される必要がある。中間体ＩＩおよび中間体ＩＩＩ（ここでｗは３－メトキシピラジン－２－アミニルであり、ＡはＨである）を、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート）またはＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,６’－ジイソプロポキシ－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート）などの適切なリガンド－パラダサイクル系の存在下にて、または一般に適切なＰｄ供給源（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＰｄ（ＯＡｃ）２）と適切なビフェニルホスフィンリガンド型（ＲｕＰｈｏｓ、Ｘ－Ｐｈｏｓ等）と共に、ナトリウムtert－ブトキシドなどの強有機塩基、またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下、１,４－ジオキサン、ＴＨＦまたはトルエンなどの有機溶媒中にて、高温（典型的には８０～１２０℃）で加熱しながら数時間（典型的には１～５時間）にわたって反応させ、中間体ＩＶ（ここでｗは３－メトキシピラジン－２－アミニルである）を得ることができる。中間体ＩＶのメトキシ基は、アセトニトリル中、ＴＭＳ－Ｃｌ（塩化トリメチルシリル）およびヨウ化ナトリウムを用いて６０～１００℃で１～５時間にわたって処理することによって脱メチル化され、式（Ｉｏ）（ここでＷは（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノである）を得ることができる。
上記の方法は、実施例１～６２、実施例７６～７７、実施例８０および８３～９２、および中間体ＩＶ（ここで、ｒ１、ｒ２、ｒ３および／またはｗは、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および／またはＷの前駆体である）を製造するための少なくとも１の限定されない合成経路を提供しうる。
中間体ＩＩａとして報告されている中間体ＩＩ（ｒ１がＲ８およびＫ’で置換されているフェニルである場合）がスキーム２に従って得ることができる。Ｋ’およびｒ２は、さらに工夫を重ね、１工程よりも多くの工程を含んでもよい、保護基の除去および／または官能基の変換などの当業者に周知の操作によって、各々、ＫおよびＲ２を得ることのできる基であることを意味する。
中間体ＩＩａは、一般的に許容される方法により、そして化学の原理に従って、ｅｗｇおよびｒ１基を、段階的に、または同時に変換して中間体Ｖより得ることができる。
中間体Ｖは、中間体ＶＩＩの中間体ＶＩでの芳香族求核置換により得ることができる。芳香族求核置換は、極性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡまたは１,４－ジオキサン）中、無機塩基（Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等）または有機塩基（ＴＥＡ、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡ等）の存在下にて求核試薬および芳香族求電子試薬（Ｌｇは一般にフッ素である）を加熱（典型的には８０～１３０℃）することによって行われ得る。
より一般的な方法において、中間体Ｖは、Ｎ－アリール化によって中間体ＶＩおよび中間体ＶＩＩより製造され得る。Ｎ－アリール化は銅触媒のウルマン型反応を用いることによって実施され得る。ＮＨヘテロアリールと、アリール／ヘテロアリールハライド（クロリド、ブロミドまたはヨーダイド）との間のウルマン反応は、リガンドなしで、またはＮ,Ｎ－ジメチルグリシン、プロリンまたはジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（ＤＭＣＨＡ）などの適切なリガンドと共に、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などの無機塩基の存在下にて、適切な銅（Ｉ）触媒／ＣｕＩ、Ｃｕ２ＯまたはＣｕＴＣ（銅チオフェンカルボキシレート）などのプロモータの存在下で、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはＤＭＡなどの極性有機溶媒中にて（典型的には９０～１５０℃で）数時間以上（典型的には３～１２時間）加熱することによって行われ得る。
スキーム２
次のスキームにて、特定の中間体ＩＩａを得るのに使用され得る最も一般的な方法を詳説する。明瞭にするために、それらをさらなる文字／番号で標識した。
中間体ＩＩａ－Ａは、スキーム３によれば、中間体Ｖａから、２つの工程のプロセスにて製造され得る。第１の工程にて、中間体Ｖａのニトロ基は、例えば、かかる中間体を、酢酸または塩化アンモニウムなどの酸の存在下、水と共に、またはなしでエタノールまたはメタノール等のアルコール性溶媒中にて室温で（または８０℃までの高温で）、鉄または亜鉛などの金属粉末で処理することによって対応するアニリンに還元され得る。ニトロ化合物を還元するための別の方法は、Ｐｔ／Ｃ（炭素上白金）硫化物などの白金触媒を用い、塩化アンモニウムとしての水素供給源の存在下にて、エタノールなどのアルコール性溶媒中、７０℃までの温度で接触水素化に付すことで行われ得る。
スキーム３
第２の工程にて、アニリンは、スルファミド化、またはアミド化、またはカルボニル化、またはカルバモイル化によって、Ｌ（Ｌが、各々、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－である場合）に変換され得る。スルファミド化反応は、アニリンを適切な塩化スルホニルと、ＤＣＭ等の有機溶媒中、ピリジンまたはＴＥＡ等の有機塩基の存在下、典型的には０℃～室温までの温度で反応させることによって行われ得る。アシル化、カルボニル化またはカルバモイル化は、アニリン中間体を、各々、塩化アシル、クロロホルメートまたは塩化カルバモイルと、ピリジンまたはＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭまたはＴＨＦ等の有機溶媒中にて反応させることによって行われ得る。
場合によっては、Ｌ基は、Ｌが－ＮＨＳ（Ｏ）２である場合、さらに工夫を施し、例えば、対応するスルホンアミドを適切なアルキル化剤および塩基で処理することによって、Ｒ６基を導入することによって－ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２とすることができる。他のケースにて、基Ｚ’は特定の官能基操作によってＺに変換され得る。例えば、Ｚ’がエステルである場合、それはエステル加水分解およびアミド化を含む、２工程のプロセスにてアミドに変換され得る。
スキーム４
中間体ＩＩａ－Ｂは、スキーム４によれば、２工程のプロセスにて中間体Ｖｂより製造され得る。第１の工程にて、中間体Ｖｂをｐ－メトキシベンジルアミン等のアンモニアの供給源、Ｈ２Ｎ－ＰＧと、ＤＣＭまたはＴＨＦ等の有機溶媒中、酢酸などのカルボン酸の存在下にて反応させ、対応するイミン／エナミンを形成させることができ、それはＳＴＡＢ（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）またはＮａＢＨ３ＣＮ等の適切なホウ水素化物を添加することで還元され得る。場合によっては、典型的には、Ｒ７がＨ以外の基である場合、イミン／エナミンの形成は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下にて、カルボン酸の代わりにルイス酸を用いることによって促進され得る。スルファミド化またはアシル化／カルボニル化またはカルバモイル化は、スキーム３にて既に記載されている条件と同様の条件を用いることによって行われ得る。
スキーム５
スキーム５にて報告される別の解決方法において、式ＩＩａ－Ｃの中間体は、２工程のプロセスによって中間体Ｖｅより得ることができる。第１の工程にて、ＰＧ１のエステル（ＰＧ１はtert－ブチルである）は、例えば、ＤＣＭまたは１,４－ジオキサン等の有機溶媒中にてＴＥＡまたは濃ＨＣｌを用いて酸性処理に付すことによって脱保護され得る。第２工程にて、該酸を、式：ＨＮＲ６（ＣＨ２）ｎ－Ｚ’のアミンと、アミドカップリング反応によって反応させることができる。アミドカップリングは、該アミンを酸と、ＤＭＦ、ＤＣＭ、またはＴＨＦ等の有機溶媒中、ＨＡＴＵ（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート）またはＣＯＭＵ（（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウム）等のカップリング剤の存在下にて、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジン等の有機塩基の存在下で反応させることによって行われ得る。
スキーム６
スキーム６において報告される異なる解決方法において、式ＩＩａ－Ｄの中間体は、１）Ｃ－Ｎカップリング、２）ニトロ基還元および３）スルファミド化（またはアシル化／カルボニル化／カルバモイル化）を含む、３工程のプロセスにて中間体Ｖｄより得ることができる。少し異なる解決方法において、事象の順序を変え、最初に１）ニトロ還元を、次に２）スルファミド化（またはアシル化／カルボニル化／カルバモイル化）を、最後に工程３）Ｃ－Ｎカップリングを行うことができる。中間体ＶｄとＨＮＲ６（ＣＨ２）ｎ－Ｑ’との間のＣ－Ｎカップリングは、ヘテロ芳香族ヨーダイドとアミンとをＤＭＳＯ等の有機溶媒中、銅（Ｉ）触媒／ＣｕＩ、Ｃｕ２ＯまたはＣｕＴＣ（銅チオフェンカルボキシレート）などのプロモータの存在下で、リガンドなしで、またはプロリン、Ｎ,Ｎ－ジメチルグリシン、ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（ＤＭＣＨＡ）などの適切なリガンド、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３等の無機塩基と共に（典型的には６０～１００℃に）加熱することによって行われ得る。ニトロ基還元およびスルファミド化（またはアシル化／カルボニル化／カルバモイル化）は、スキーム３において既に記載されている条件に従って行われ得る。
わずかに異なる解決方法において、基ｒ２（－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－Ｑ’）は、ヨウ素の代わりに保護されたアンモニア供給源（２,４－ジメチルベンジルアミン－ＤＭＢ－ＮＨ２等）を用いて開始し、ついで脱保護に付す、段階的方法を用いて構築され、第１アミノ基を得ることができ、それはさらにアミドカップリングまたはアシル化によって操作され、－Ｎ（ＣＯ）Ｒ６（ＣＨ２）－Ｑ’を得ることができる。他のケースでは、例えば、基－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－Ｑ’は、Ｑ’の第２アミンを個々の第３アミンに変換することによってさらに操作され得る。この変換は、第２アミンを適切なアルキル化剤でアルキル化に付すことによって実施され得る。前の工程の合成の便宜上、第２アミンがＢｏｃ保護されている場合には、該基は一般に許容される方法で切断される必要がある。
別の解決方法において、中間体ＩＩａ－Ｅは、中間体Ｖｄについて既に上記されるのと同様にしてＣ－Ｎカップリングに付すことで中間体Ｖｅより合成され得る。
もう一つ別の解決方法において、中間体Ｖｄを用い、２工程のプロセスでｒ２が－ＣＨ２ＣＮである、式ＩＩａの中間体を製造することができる。第１の工程にて、対応するボロンピナコレートとの鈴木カップリングによって－ＣＨ２ＣＮのマスキングされた前駆体として４－イソキサゾリル基を挿入し、つづいてＫＦで所望の部分に分解する。
スキーム７にて記載される異なる方法において、式ＩＩａ－Ｆの中間体は、１）アミンであるＨＮＲ６（ＣＨ２）ｎ－Ｚとのアミドカップリング、２）ニトロ基還元、および３）スルファミド化（またはアシル化／カルボニル化／カルバモイル化）を含む、３工程のプロセスによって中間体Ｖｆ（ＰＧ１がＨである場合）から、同じ反応型についてスキーム３およびスキーム５に既に記載されているのと同様の条件を用いて製造され得る。あるいはまた、中間体ＩＩａ－Ｆは、１）ニトロ基還元、２）スルファミド化（またはアシル化／カルボニル化／カルバモイル化）および３）ＨＮＲ６（ＣＨ２）ｎ－Ｚでのアミド化を含む、３工程のプロセスによって中間体Ｖｆ（ＰＧ１がメチルまたはエチルである場合）より得ることができる。アミド化は、エステルおよびアミンをＴＨＦまたはジオキサン等の有機溶媒中、ＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３（ビス（トリメチルアルミニウム）－１,４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンアダクト）またはＡｌＭｅ３などのルイス酸の存在下で（典型的には１００～１５０℃で）加熱することによって行われ得る。
スキーム７
スキーム８にて報告されるもう一つ別の解決方法において、中間体ＩＩａ－Ｇは、１）メチル基の臭素化、２）ベンジル性ブロミドのアミンであるＨＮＲ６（ＣＨ２）ｎ－Ｚ’での求核置換、３）ニトロ基還元、および４）スルファミド化（またはアシル化／カルボニル化／カルバモイル化）を含む、４工程のプロセスによって中間体Ｖｇより得ることができる。臭素化は、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）等のラジカル開始剤の存在下、トリフルオロトルエンまたはテトラクロロメタン等の適切な不活性有機溶媒中、約８０～９０℃の温度でＮＢＳ（Ｎ－ブロモスクシンイミド）と反応させることで選択的に行われ、対応するベンジル性ブロミドを得、それはＴＨＦまたはＤＭＦ中にて過剰量（３０当量まで）のアミンと反応させることができる。
スキーム８
スキーム９
スキーム９にて報告されているもう一つ別の解決方法において、中間体ＩＩａ－Ｈは、スキーム６にて記載されているのと同様にして、対応するアミンとのＣ－Ｎカップリングに付すことによって中間体Ｖｈ’より出発して製造され得る。中間体Ｖｈ’はスキーム４にて記載されるのと同様の方法を用いて中間体Ｖｈより得ることができる。
スキーム９にて報告されているもう一つ別の解決方法において、中間体ＩＩａ－Ｌは、１）ヘテロアリールヨーダイドをカルボン酸誘導体とするカルボニル化、つづいて２）アミンであるＨＮＲ６（ＣＨ２）ｎ－Ｚ’とのアミドカップリングを含む、２工程のプロセスによって、中間体Ｖｈ’から得ることができる。カルボニル化反応は、該ヨーダイドを、ギ酸／ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはギ酸／無水酢酸などのＣＯドナー系の存在下にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＸａｎｐｈｏｓまたはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などのパラジウム（ＩＩ）源／リガンド系の存在下で、ＴＨＦまたは１,４－ジオキサン等の有機溶媒中、（典型的には５０～８０℃で）加熱することで反応させて行うことができる。その後のアミドカップリングは、スキーム５にて上記されるように行われ得る。
同様の解決方法において、上記のスキーム（スキーム２～スキーム９）にて報告される全ての合成経路はまた、ｒ１がさらに置換されているフェニルである場合、あるいはｒ１がピリジンである場合の式ＩＩの中間体を製造するのにも適用され得る。
もう一つ別の解決方法において、式（Ｉｏ）の化合物は、中間体ＩＶ（スキーム１に従って製造された）のｒ１、ｒ２、ｒ３にて存在する特定の官能基を、表１中で報告される実施例の製造について少なくとも１つの非限定的な合成経路を提供する、該表において報告される官能基の変換に供することでさらに操作して得ることができる。
表１
上記されるすべてのスキームにて報告される出発の中間体は、その製造方法が本明細書にて、および／または実験セクションに詳細に記載されない限り、市場にて入手可能であるか、または一般に認められた方法を用いて市販の試薬から出発して当業者によって容易に製造され得る。
一般的な実験詳細
化合物の化学名称は、Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge Softwareまたは最新版を用いて付与された。
「クロマトグラフィー」または「フラッシュクロマトグラフィー」による精製とは、Biotage SP1、またはInterchim puriFlash精製システム、または固定相（カートリッジ）を含有する予めパックされたポリプロピレンカラムを用いる同等のＭＰＬＣシステムを用いる精製をいう。生成物がＳｉカートリッジを用いて精製された場合、このことは、平均粒径が１５μｍの球状粒子の非結合活性化シリカを含有するインターチム社（Interchim）の予めパックされたポリプロピレンカラム（または同等品）あるいは平均粒径が５０μｍのイレギュラーな粒子の非結合活性化シリカを含有するイソルート（Isolute）（登録商標）の予めパックされたポリプロピレンカラム（または同等品）をいう。必要とされる生成物（ＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳ分析によって同定される）を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮した。ＳＣＸ－２カートリッジを用いる場合、「ＳＣＸ－２カートリッジ」は、ノン－エンド－キャップのプロピルスルホン酸官能基を付与したシリカ強カチオン交換吸着剤を含有するボンド・エルート（Bond Elut）（登録商標）の予めパックされたポリプロピレンカラム（または同等品）をいう。
ＮＭＲ方法
ＮＭＲスペクトルはブルカー（Bruker）アバンス（Avance）ＩＩＩ ６００（５ｍｍ ＲＴインバースプローブヘッド）、ブルカーＤＲＸ ５００、ブルカー・アバンス ＡＶ ４００（５ｍｍ ＲＴダイレクトプローブヘッド）またはブルカー ＤＰＸ ３００分光計で、標準的なブルカーパルスシーケンスを用いて得られた。ＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用し、テトラメチルシランを内部漂体として用いた。ただし、後者の場合には、溶媒残留ピークを用いた。違うと明記されない限り、実験はすべて２９８Ｋで記録された。化学シフトはテトラメチルシランに対するδ値としてｐｐｍで報告されている。カップリング定数（Ｊ値）はヘルツ（Ｈｚ）で示され、多重度は次の略号：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｎｄ＝測定せずを用いて報告される。
ＬＣＭＳ方法
方法１
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸；
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１０００ＡＭＵ
方法２
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１０００ＡＭＵ
方法３
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
方法４
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
方法５
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
方法６
アクイティＵＰＬＣとＳＱＤ質量分光計とのカップリング；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
方法７
アギレント（AGILENT）ＬＣ １２６０インフィニティ（Infinity）＋ＳＦＣおよびアギレント６５４０ ＵＨＤアキュレート（Accurate）－質量Ｑ－ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳ；カラム：アクイティＢＥＨ Ｃ１８（１００ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：水中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０.１％（ｖ／ｖ）ギ酸
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ
方法８
アギレント ＬＣ １２６０インフィニティ＋ＳＦＣおよびアギレント６５４０ ＵＨＤアキュレート－質量Ｑ－ＴＯＦ ＬＣ／ＭＳ；カラム：アクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１００ｍｍｘ２.１ｍｍ内径、１.７μｍ）、移動相Ａ：０.０５％（ｖ／ｖ）アンモニア水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：オルタネート－スキャン陽および陰電子噴射（ＥＳ＋／ＥＳ－）、スキャン範囲：１００～１０００ＡＭＵ
以下の操作では、出発材料の一部を、「中間体」または「実施例」の番号と、工程の名称とを通して同定する。これは単に当業者を補助するために提供されるものである。「同様」または「アナログ」の操作の使用に言及される場合、当業者によって理解されるであろうように、かかる操作は、例えば、反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件などのマイナーな変更を含んでもよい。
実施例での化合物の立体化学は、指摘される場合、出発材料を分割した立体中心での絶対配置がその後の任意の反応条件を通して維持されるという仮定を前提にして割り当てられる。
特記されない限り、絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）が化合物の名称の中で報告されている場合、ｅｅ％は９０％以上であるとみなさなければならない。
溶媒および市販の試薬はすべて、入手したものを使用した。出発材料の製造が説明されていない場合には、これらは商業的に入手可能であるか、文献にて知られているか、または標準操作を用いて当業者によって容易に入手できるものである。
略語：
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ－tert－ブチルジカーボネート、ＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３＝ビス（トリメチルアルミニウム）－１,４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンアダクト；ＤＢＵ＝１,８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミン；ＤＣＥ＝１,２－ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＥＤＱ＝２－エトキシ－１－エトキシカルボニル－１,２－ジヒドロキノリン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＡＴＵ ＝（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１,２,３－トリアゾロ［４,５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ＝（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１,１,３,３－テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー－質量分析法；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭＷ＝マイクロ波；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；１Ｈ－ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴；ＲＭ＝反応混合物；Ｒｔ＝保持時間；ＲＴ＝室温；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３－（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’,４’,６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
中間体の製造
中間体１
２－（ジフルオロメトキシ）－１－フルオロ－４－ニトロベンゼン（中間体１）
２－フルオロ－５－ニトロ－フェノール（５.０ｇ、３２ミリモル）およびＫＯＨ（３６ｇ、６３７ミリモル）のアセトニトリル／水（１：１、３２０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（１１ｍＬ、６４ミリモル）を加え、ＲＭを１時間攪拌した。ＲＭを水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、次に溶媒を減圧下にて除去し、残渣をバルブ－ツ－バルブ蒸留（６１℃／０.０８６ミリバール）に付して精製し、表記化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０２分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：８.２９－８.２０（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｔ，Ｊ＝９.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝７２.７Ｈｚ，１Ｈ）
中間体２
３－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロベンズアルデヒド（中間体２）
４－フルオロ－３－ヒドロキシ－ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３.５７ミリモル）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１２５１ｍｇ、８.２１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１.６３ｇ、５.００ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で２時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却した。水（８０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗材料をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記化合物（２２６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９７分
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：９.９５（ｓ，１Ｈ）、７.７７－７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.３４－７.３８（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｔ，Ｊ＝７０.６Ｈｚ，１Ｈ）
中間体３
２－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシベンズアルデヒド（中間体３）
１－ブロモ－２－クロロ－４－フルオロ－５－メトキシ－ベンゼン（１.０ｇ、４.２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気生成装置にて－５℃に冷却し、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１.３Ｍ、６.４２ｍＬ、８.４ミリモル）を約０℃で滴下して加えた。ＲＭを０℃で１時間攪拌し、ついでＤＭＦ（１.６２ｍＬ、２１ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴでさらに４５分間攪拌した。ＲＭをＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、表記化合物（８００ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０７分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１０.２４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝１０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）
中間体４
４－フルオロ－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド（中間体４）
塩化４－フルオロ－３－メトキシ－ベンゼンスルホニル（１.５、６.７ミリモル）をメチルアミンのＴＨＦ中溶液（２.０Ｍ、１７ｍＬ、３３ミリモル）に添加した。ＲＭをＲＴで１６時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、表記生成物（１.０８ｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８０分、ＥＳ－ ２１８.１ ［Ｍ－Ｈ］－
中間体５
４－フルオロ－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（中間体５）
４－フルオロ－３－メトキシ－安息香酸（５００ｍｇ、２.９４ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、メチルアミン・塩酸塩（５９５ｍｇ、８.８２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２.５６ｍＬ、１４.７ミリモル）を添加し、つづいてＨＡＴＵ（１.２３ｇ、３.２３ミリモル）を加えた。２時間後、別の当量のＨＡＴＵを加え、ＲＭを一夜攪拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、５％（ｗ／ｗ）水性ＬｉＣｌ（１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、つづいて０.１Ｎ ＨＣｌ（７ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記生成物（４３９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ １８４.１／１８５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６
５－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（中間体６）
５－ブロモ－４－メトキシ－ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１.４８ミリモル）およびＴＨＦ（７ｍＬ）を充填したバイアルを０℃に冷却し、次にＮａＨ（鉱油中６０％分散液、８３ｍｇ、２.０７ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで３０分間攪拌し、ついで０℃に冷却し、その後でヨウ化メチル（９２μＬ、１.４８ミリモル）を滴下して加えた。ＲＭをＲＴでさらに１時間攪拌し、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（１０４.７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.７９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２１６.９／２１８.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体７
工程１
tert－ブチル （２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３.２.１］オクタン－８－イル）エチル）カルバメート（中間体７－１）
tert－ブチル Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバメート（５９９ｍｇ、２.７ミリモル）および３－オキサ－８－アザビシクロ［３.２.１］オクタン・塩酸塩（４００ｍｇ、２.７ミリモル）をＤＭＦ（１０.０ｍＬ）に懸濁させ、次に炭酸カリウム（７３９ｍｇ、５.３ミリモル）を加え、ＲＭを６５℃で４日間攪拌した。ＲＭをＲＴまで冷却させ、氷冷水中に注ぎ、ＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させ、得られた粗材料をＳｉカートリッジでのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－３０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出し、所望の生成物（２４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：５.１６（ｂｓ，１Ｈ）、３.６４（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.４９（ｄ，Ｊ＝１０.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.１６（ｍ，２Ｈ）、２.９８（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｍ，２Ｈ）、１.８５（ｓ，４Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）
工程２
２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３.２.１］オクタン－８－イル）エタン－１－アミン（中間体７）
中間体７－１（２４９ｍｇ、０.６１ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）／ＴＦＡ（０.９１ｍＬ、１２ミリモル）の混合液に溶かし、２０℃で１６時間攪拌した。ＲＭをＳＣＸカラムにロードし、メタノールで洗浄し、２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。関連フラクションをプールし、蒸発させて表記生成物（１２６.６ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ：３.６８（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.５１（ｄ，Ｊ＝９.９Ｈｚ，２Ｈ）、３.００（ｂｓ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３３（ｔ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７（ｓ，４Ｈ）
中間体８
３－（トリブチルスタンニル）イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン（中間体８）
３－ブロモイミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン（４００ｍｇ、２.０ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次にｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ複合体（ＴＨＦ中１.３Ｍ溶液、４.７ｍＬ、６.１ミリモル）を５分間にわたって滴下して加え、ＲＭを０℃で１５分間攪拌した。塩化トリ－ｎ－ブチルスズ（６８５μＬ、２.５ミリモル）を滴下して加え、ＲＭをＲＴで３０分間にわたってさらに攪拌した。ＲＭを氷浴中で冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をニュートラルＡｌ２Ｏ３上のクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃの混合液で溶出して精製し、表記生成物（２８５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.８２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ（最も豊富な同位体） ４１０.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体９ａ
６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体９ａ）
６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（１.００ｇ、５.９７ミリモル）、１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロ－ベンゼン（１.０２ｇ、５.９７ミリモル）、炭酸カリウム（２.４７ｇ、１７.９ミリモル）およびＤＭＦ（１０.０ｍＬ）の混合物を８０℃で４５分間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、形成した沈殿物をろ過し、水（２ｘ３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表記生成物（２.２８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９９分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ８.８１（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３－７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝０.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）
中間体９ｂないし９ｅの製造
以下の中間体は、１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロ－ベンゼンを指摘される出発材料と置き換えることによって中間体９ａと同様の方法で製造された。塩基、溶媒、温度および／または反応時間についてマイナーな修飾がなされた場合、それらは、下記にて括弧内で詳述された。
中間体９ｊ
工程１
４－フルオロ－３－メトキシ安息香酸tert－ブチル（中間体９ｊ－１）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４（５ｇ、４２.０ミリモル）および濃９８％（ｗ／ｗ）Ｈ２ＳＯ４（０.６ｍＬ、１１ミリモル）を充填したフラスコをＲＴで１５分間攪拌し、次に４－フルオロ－３－メトキシ－安息香酸（１.７８ｇ、１１ミリモル）を、つづいてｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ、５２ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで２０時間攪拌した。さらなる当量のＨ２ＳＯ４およびＭｇＳＯ４を、つづいてさらなる５ｍＬのｔ－ＢｕＯＨを添加した。ＲＭをＲＴで一夜攪拌し、ついで氷上にゆっくりと注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ６０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して表記生成物（１.７７ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.３１分
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）：７.５２－７.６１（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｄｄ，Ｊ＝１０.８、７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｓ，９Ｈ）
工程２
４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシ安息香酸tert－ブチル（中間体９ｊ－２）
６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、１.３７ミリモル）、中間体９ｊ－１（３１０ｍｇ、１.３７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、２.０６ミリモル）およびＤＭＦ（２.００ｍＬ）を充填したバイアルを１２５℃で一夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、ヨードメタン（１.１１ｇ、７.８２ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴで２.５時間攪拌した。ＲＭを水（１００ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（６ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して表記生成物を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.４０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７４.３／３７６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシ安息香酸（中間体９ｊ－３）
ＴＦＡ（２０ｍＬ、２４６ミリモル）を中間体９ｊ－２（１.００ｇ、２.６７ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中氷冷溶液に滴下して加え、ＲＭをＲＴで一夜にわたって攪拌した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。水層を水性濃ＨＣｌ ３６％ｗ／ｗを用いて約３～４.５のｐＨにし、形成した沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨおよびトルエンでトリチュレートし、表記生成物（１.０５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３１８.１／３２０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシ－Ｎ－フェニルベンズアミド（中間体９ｊ）
フラスコに、中間体９ｊ－３（１２０ｍｇ、０.３０ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０.３３ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０.６ミリモル）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を充填し、次にアニリン（３０μＬ、０.３３ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴで１時間攪拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｘ５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記生成物（８２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９３.１／３９５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０ａ
４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシアニリン（中間体１０ａ）
磁気攪拌棒、温度計および還流式冷却器を装着した三口丸底フラスコに、中間体９ａ（２.３ｇ、７.２ミリモル）および酢酸（１５ｍＬ）を充填した。懸濁液を８０℃に加熱し、次に鉄粉（３.４ｇ、６２ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を８０℃で３０分間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、沈殿物をろ過し、酢酸で洗浄した。母液を水（２ｘ１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分配し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記生成物（１.５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：ＲＴ＝０.８６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２８９.２／２９１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０ｂ
４－（６－クロロ－３－メチル－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３（ジフルオロメトキシ）アニリン（中間体１０ｂ）
表記生成物は、中間体９ｂから出発し、中間体１０ａと同様の方法にて製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２５.１／３２７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０ｃ
６－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－５－メトキシピリジン－３－アミン（中間体１０ｃ）
中間体９ｃ（１４４ｍｇ、０.４５ミリモル）のＥｔＯＨ（４.１ｍＬ）中溶液に、ギ酸アンモニウム（１７０ｍｇ、２.７ミリモル）および硫化された活性炭上の３％Ｐｔ／Ｃ（湿式５０％、３５ｍｇ、０.０９０ミリモル）を添加した。ＲＭを８５℃で３時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライト（Celite）（登録商標）のパッドを通してろ過し、蒸発させて生成物（１５１.９ｍｇ）を得、それを次の工程にてそのまま使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.７０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２９０.０／２９１.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０ｄ
５－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－アミン（中間体１０ｄ）
バイアルに、アルゴン下で６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（８０.８ｍｇ、０.４８２ミリモル）、中間体６（１０５ｍｇ、０.４８２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４７１ｍｇ、１.４５ミリモル）、およびＮ,Ｎ－ジメチルグリシン（４９.７ｍｇ、０.４８２ミリモル）を充填した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を、つづいてＣｕＩ（４６ｍｇ、０.２４１ミリモル）を添加し、ＲＭを１２０℃で一夜攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して精製し、表記化合物（４３.７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３０３.８／３０５.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１ａ
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（中間体１１ａ）
温度計および磁気攪拌棒を装着した二口丸底フラスコに、中間体１０ａ（１.０ｇ、３.５ミリモル）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を充填した。塩化メタンスルホニル（３７５μＬ、４.８ミリモル）およびピリジン（８２２ｍｇ、１０ミリモル）を添加し、ＲＭをＲＴで２０分間にわたって攪拌した。ＲＭを水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、ついで有機層を合わせ、２Ｍ水性クエン酸（２ｘ１５ｍＬ）で、ＮａＣｌ飽和水溶液（各１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンに懸濁させ、減圧下で蒸発させた。粗材料をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－３０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記生成物（８４０.６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６７.１／３６９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１ｂ～１１ｋの製造
以下の中間体は、中間体１０ａおよび／または塩化メタンスルホニルを、指示される出発材料と置き換えることによって、中間体１１ａと同様の方法で製造された。
中間体１１ｌ
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－２－フルオロ－５－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（中間体１１Ｉ）
磁気攪拌棒、還流式冷却器および乾燥チューブを装着した丸底フラスコに、中間体１１ａ（１８０ｍｇ、０.４９ミリモル）およびアセトニトリル（１０.０ｍＬ）を充填した。混合物を８０℃に加熱し、セレクトフルオル（Selectfluor）（登録商標）（２０９ｍｇ、０.５９ミリモル）を添加した。該混合物を８０℃で一夜にわたって攪拌したままとし、ついでさらに当量のセレクトフルオル（登録商標）を加え、該混合物を８０℃で１時間攪拌した。ＲＭを蒸発乾固させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－３５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、所望の生成物（２８.６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８５.１／３８７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１ｍ
工程１
３－（Ｎ－（４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）スルファモイル）プロパン酸メチル（中間体１１ｍ－１）
中間体１１ｍ－１は、中間体１０ａおよび３－クロロスルホニルプロパン酸メチルより出発して、中間体１１ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３９.１／４４１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
３－（Ｎ－（４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）スルファモイル）プロパン酸（中間体１１ｍ－２）
中間体１１ｍ－１（３２０ｍｇ、０.７２９ミリモル）、ＴＨＦ（９ｍＬ）を、水酸化リチウム・一水和物（１５３ｍｇ、３.６５ミリモル）の水（４.５ｍＬ）中溶液に加え、ＲＴで一夜攪拌した。形成した沈殿物をろ過し、表記生成物（１４０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２５.１／４２７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
３－（Ｎ－（４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）スルファモイル）プロパンアミド（中間体１１ｍ）
中間体１１ｍ－２（５０.０ｍｇ、０.１２ミリモル）、塩化アンモニウム（３１.５ｍｇ、０.５９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（２０５μＬ、１.１８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１.８ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（４９.２ｍｇ、０.１２９ミリモル）を添加した。ＲＭを５０℃で２時間攪拌した。さらなる当量の塩化アンモニウムおよびＨＡＴＵ（２２.４ｍｇ、０.０５８８ミリモル）を加え、ＲＭをさらに２時間攪拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで、ついでＤＣＭ／イソプロパノール（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で蒸発させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、生成物（２６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.７９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２４.１／４２６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１ｎ
工程１
２－（Ｎ－（４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）スルファモイル）酢酸メチル（中間体１１ｎ－１）
中間体は、中間体１０ａおよび２－クロロスルホニル酢酸メチルから出発し、中間体１１ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２５.１／４２７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
２－（Ｎ－（４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）スルファモイル）アセトアミド（中間体１１ｎ－２）
中間体１１ｎ－１（４０ｍｇ、０.０９４ミリモル）およびメタノール性アンモニア（７.０Ｍ、２.０ｍＬ、１４ミリモル）の溶液をＭＷ反応器にて１２０℃で２０分間にわたって加熱した。別の当量のメタノール性アンモニアを加え、つづいて１２０℃でさらに２０分間の放射線照射に付した。ＲＭを蒸発させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（１７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.４４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１０.１／４１２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１ｏ
Ｎ－（６－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－５－メトキシピリジン－３－イル）ベンズアミド（中間体１１ｏ）
中間体１０ｃ（９５ｍｇ、０.３３ミリモル）をピリジン（３.７ｍＬ）に溶かし、次に塩化ベンゾイル（３８μＬ、０.３３ミリモル）を加え、反応物をＲＴで一夜攪拌した。ＲＭをＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍクエン酸水溶液（１０ｍＬ）で抽出し、水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンと一緒にし、減圧下で蒸発させて粗材料を得、それをＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記生成物（８２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９４.１／３９６.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１１ｐ
１－（４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－３－メチル尿素（中間体１１ｐ）
中間体１０ａ（１５０ｍｇ、０.５２ミリモル）およびＴＥＡ（１４５μＬ、１ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、ついで氷浴中で冷却し、その後で塩化メチルアミノホルミル（５３ｍｇ、０.５７ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで一夜にわたって攪拌した。さらなる量のＴＥＡ（５０μＬ）および塩化メチルアミノホルミル（２５ｍｇ）を加え、攪拌をさらに４８時間続けた。ＲＭをＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８ｍＬ）、水性０.１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（８ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物をＤＣＭ中でトリチュレートし、表記生成物（３８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４６.１／３４８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２ａ
６－クロロ－３－ヨード－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン
６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（５.３８ｇ、１９.３ミリモル）、１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン（３.３ｇ、１９.３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８.０ｇ、５７.８ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中懸濁液を６５℃で３時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、形成した沈殿物をろ過し、水（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、一夜にわたって乾燥させた。ＭｅＯＨ中でのトリチュレーションに付し、表記生成物（７.３４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３０.８／４３２.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１２ｂ～１２ｆの製造
以下の化合物は、１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼンを指示される出発材料と置き換えることによって、中間体１２ａと同様の方法で製造された。塩基、溶媒、温度および／または反応時間についてマイナーな修飾がなされた場合、それらは、下記にて括弧内で詳述された。
中間体１３ａ
tert－ブチル （３－（（６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロピル）カルバメート（中間体１３ａ）
中間体１２ａ（２００ｍｇ、０.４６４ミリモル）、プロリン（１６ｍｇ、０.１３９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３８５ｍｇ、２.７９ミリモル）をＤＭＳＯ（１.８ｍＬ）に溶かし、窒素を通気することで脱気処理に付し、次にtert－ブチル Ｎ－（３－アミノプロピル）カルバメート（０.９９８ｍＬ,１.９３ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（８.８５ｍｇ、０.０４６４ミリモル）を添加した。ＲＭをアルゴン下にて７０℃で２２時間加熱し、ついでＲＴに冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水性ＮＨ３（１Ｍ、２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させて生成物（５０５ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４７７.１７／４７９.０８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１３ｂ
工程１
６－クロロ－Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－アミン（中間体１３ｂ－１）
中間体１３ｂ－１は、中間体１２ａおよび（２,４－ジメトキシフェニル）メタンアミンから出発し、中間体１３ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４７０.２／４７２.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
tert－ブチル （６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）（２,４－ジメトキシベンジル）カルバメート（中間体１３ｂ）
中間体１３ｂ－１（３２０ｍｇ、０.６８１ミリモル）のＴＨＦ（８.８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、アルゴンでパージし、次にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.３Ｍ、１.０５ｍＬ、１.３６ミリモル）をアルゴン下で加え、ＲＭを５分間攪拌し、その後でＢｏｃ２Ｏ（２９７ｍｇ、１.３６ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。ＲＭをＲＴで３０分間にわたって攪拌し、次に水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮して所望の化合物（４００ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５７０.２／５７２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１３ｃ
Ｎ１－（６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルプロパン－１,３－ジアミン（中間体１３ｃ）
表記化合物は、中間体１２ａおよびＮ１,Ｎ１－ジメチルプロパン－１,３－ジアミンより出発して、中間体１３ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１６、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０５.２／４０７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１３ｄ
Ｎ１－（６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（中間体１３ｄ）
表記化合物は、中間体１２ａおよびＮ１,Ｎ１－ジメチルエタン－１,２－ジアミンより出発して、中間体１３ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９１.２／３９３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１４ａ
tert－ブチル （３－（（１－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロピル）カルバメート（中間体１４ａ）
ギ酸アンモニウム（６１ｍｇ、０.９６ミリモル）および硫化された活性炭上の３％Ｐｔ／Ｃ（６.３ｍｇ、０.０３２ミリモル）を中間体１３ａ（１５３ｍｇ、０.３２ミリモル）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物に加え、次にＲＭを６５℃で１６時間攪拌した。別の当量のギ酸アンモニウムおよび硫化された活性炭上の３％Ｐｔ／Ｃを加え、ＲＭを８０℃でさらに１６時間攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、セライト（Celite）（登録商標）のパッドを介してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させて表記生成物（７０.１ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.００分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝４４７.２／４４９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１４ｂ
tert－ブチル （１－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）（２,４－ジメトキシベンジル）カルバメート（中間体１４ｂ）
中間体１３ｂ（３４０ｍｇ、０.５９６ミリモル）の酢酸（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（７ｍＬ）の混合液中溶液に、Ｚｎ（３９０ｍｇ、５.９６ミリモル）を一度に添加し、ＲＭをＲＴで１時間にわたって攪拌した。ＲＭを濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）に再び溶かし、層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて真空下で濃縮した。粗製物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（１６０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５４０.３／５４２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１４ｃ
Ｎ１－（１－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ３,Ｎ３－ジメチルプロパン－１,３－ジアミン（中間体１４ｃ）
表記化合物は、中間体１３ｃより出発して、中間体１４ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７５.２／３７７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１５ａ
４－（６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシアニリン（中間体１５ａ）
中間体１２ａ（２.６０ｇ、６.０４ミリモル）／ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を８０℃で加熱し、塩化アンモニウム（１.２９ｇ、２４.２ミリモル）の水（８ｍＬ）中溶液を添加し、つづいて鉄（４.０５ｇ、７２.５ミリモル）を加えた。ＲＭを２.５時間にわたって攪拌し、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した（ろ液をＥｔＯＡｃで完全に洗浄した）。ろ液を合わせて蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶かし、水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させた。粗材料をＤＣＭ／ＭｅＯＨでトリチュレートし、次に固体をろ過し、乾燥させて表記生成物（６８８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０１.０／４０２.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１５ｂ～１５ｃの製造
以下の化合物は、指示される出発材料より出発して、中間体１５ａを製造するのに使用されるのと同様の操作を用いて製造された。
中間体１６ａ
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（中間体１６ａ）
中間体１５ａ（７００ｍｇ、１.６ミリモル）およびＤＣＭ（１４ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、ピリジン（１４５μＬ、１.８ミリモル）を、つづいて塩化メタンスルホニル（１３８μＬ、１.８ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで１６時間にわたって攪拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ｐＨを８に調整し、その後でＤＣＭ（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去し、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０）で溶出して精製し、表記生成物（４２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７９.０／４８１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１６ｂ～１６ｆの製造
以下の化合物は、指示される出発材料より出発して、中間体１６ａを製造するのに使用されるのと同様の操作を用いて製造された。
中間体１７ａ～１７ｃの製造
以下の化合物は、指示される出発材料より出発して、中間体１１ａを製造するのに使用されるのと同様の操作を用いて製造された。
中間体１７ｄ～１７ｚの製造
以下の中間体は、指示される出発材料より、中間体１３ａを製造するのに使用されるのと同様の操作を用いて製造された。塩基、溶媒、および／または温度および／または銅供給源／リガンドについてマイナーな修飾がなされた場合、それらは、下記にて括弧内で詳述された。
中間体１７ａｂ
工程１
tert－ブチル （２－（（６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（中間体１７ａｂ－１）
中間体１７ａｂ－１は、中間体１６ａおよびtert－ブチル （２－アミノエチル）（メチル）カルバメートより出発して、中間体１３ａを製造するのに使用されるのと同様の操作を用いて製造された（反応温度：１００℃、ＤＣＭの反応溶媒をＤＭＦと置き換えた）。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２５.３／５２７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（中間体１７ａｂ－２）
中間体１７ａｂ－１（１０３ｍｇ、０.２０ミリモル）のＤＣＭ（１.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.４３７ｍＬ、５.８９ミリモル）を滴下して加えた。ＲＭをＲＴで１時間にわたって攪拌し、ついで減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物をメタノールで希釈し、水性６Ｍ ＨＣｌを加え、ＲＴで２時間攪拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間に分配し、ｐＨを８に修正した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（４ｘ５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ついで蒸発乾固させた。残渣をＳｉでカートリッジによるクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出し、表記生成物（３５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.４８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２５.２／４２７.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－（（２－（（２－フルオロエチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（中間体１７ａｂ－３）
中間体１７ａｂ－ａ（３２ｍｇ、０.０８ミリモル）、１－ブロモ－２－フルオロ－エタン（５.６１μＬ、０.０８ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（７８.７μＬ、０.４５ミリモル）をアセトニトリル（１.２ｍＬ）中にてＲＴで１時間にわたって攪拌し、次に５０℃で３時間加熱した。半当量の１－ブロモ－２－フルオロ－エタンを加え、５０℃で一夜にわたって攪拌を続けた。ＲＭを蒸発させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（２９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７１.２／４７３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７ａｃ
Ｎ－（４－（３－アミノ－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（中間体１７ａｃ）
中間体１７ｂ（１２９ｍｇ、０.２０９ミリモル）／ＤＣＭ（５ｍＬ）にＴＦＡ（０.９７５ｍＬ、１３.１ミリモル）を加え、ＲＴで１時間にわたって攪拌した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させて所望の生成物（７７ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.４２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６８.０／３６９.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７ａｄ
tert－ブチル （２－（（６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（中間体１７ａｄ）
ＢＯＣ－サルコシン（Sarcosine）（３７.５ｍｇ、０.２ミリモル）およびＥＥＤＱ（４９.０ｍｇ、０.２ミリモル）のＤＣＥ（１ｍＬ）中懸濁液をＲＴで１０分間にわたって攪拌し、ついで中間体１７ａｃ（３５.０ｍｇ、０.１ミリモル）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液を添加し、ＲＭを８０℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させて粗生成物を得、それをＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－８０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）で溶出して精製し、表記生成物（２５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ０.６２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５３９.１／５４１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７ａｅ
Ｎ－（６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド（中間体１７ａｅ）
中間体１７ａｃ（２１３ｍｇ、０.５８ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させ、ついでＴＥＡ（０.４８ｍＬ、３.４７ミリモル）を加え、ＲＭを０℃に冷却した。塩化１－メチルピペリジン－４－カルボニル・塩酸塩（１７２ｍｇ、０.８７ミリモル）を添加し、ＲＭをＲＴで一夜にわたって攪拌した。さらなる当量の塩化１－メチルピペリジン－４－カルボニル・塩酸塩を加え、攪拌をさらに３時間継続した。反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性濃ＮＨ３ ９／１／０.１５（５０ｍＬ）に溶かし、ピリジンを添加し、一夜にわたって攪拌させた。ＲＭを濃縮し、Ｓｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記化合物（１７５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９３.２／４９５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１７ａｆ
Ｎ－（６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１－メチルピロリジン－３－カルボキシアミド（中間体１７ａｆ）
１－メチルピロリジン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、０.６２ミリモル）をＳＯＣｌ２（１ｍＬ）に懸濁させ、ＲＴで２時間にわたって攪拌した後、ＲＭを減圧下で蒸発させた。残渣を乾燥ＴＨＦ（０.５ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、中間体１７ａｃ（１２０ｍｇ、０.３３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）／ＴＥＡ（０.１６ｍＬ、１.１４ミリモル）中懸濁液を加えた。ＲＭをＲＴで一夜にわたって攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）でクエンチさせ、ＤＣＭ（５ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記化合物（２８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７９.１／４８１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ａ
６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（中間体１８ａ）
６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２.５３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（７.５ｍＬ）中懸濁液に、アルゴン雰囲気下にて、ＤＢＵ（１.９６ｍＬ、１５.２ミリモル）を、つづいて１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン（５２０ｍｇ、３.９４ミリモル）を添加した。ＲＭをＭＷ反応器にて６５℃で４５分間にわたって攪拌した。上記にて得られた２つの同一のバッチのＲＭを合わせ、水性１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチさせ、形成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥させ、ジエチルエーテルでトリチュレートし、表記生成物（１.０２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４９.０／３４９.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ｂ
エチル ６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体１８ｂ）
中間体１８ａ（１.０４ｇ、２.９８ミリモル）、ＨＢＴＵ（２.８２ｇ、７.４６ミリモル）、およびＤＭＡＰ（３６.４ｍｇ、０.３ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（６５ｍＬ）に溶かし、ついでＤＩＰＥＡ（２.６ｍＬ、１４.９ミリモル）およびエタノール（５５６ｍＬ、８.９５ミリモル）を添加し、ＲＭをＲＴで２時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で復元した。溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ５０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗製物をＳｉカートリッジでのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１０％ＥｔＯＡｃで溶出して表記生成物（７４８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３７７.０／３７９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１８ｃ
メチル ６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体１８ｃ）
６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、１.２７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、窒素下で、ＤＢＵ（５６８μＬ、３.８ミリモル）を、つづいて１－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン（２６０ｍｇ、１.５２ミリモル）を添加した。ＲＭをＭＷ照射下にて６０℃で１時間にわたって攪拌し、ついでさらに半当量のＤＢＵを加え、つづいて６０℃で３０分間のさらなる照射サイクルに付した。ＲＴに冷却した後、ＲＴで一夜、６０℃で３０分間にわたってＲＭをヨウ化メチル（２３７μＬ、３.８０ミリモル）で処理した。ＲＭを水でクエンチさせ、形成した沈殿物をろ過し、水で洗浄し、４５℃で一夜にわたって乾燥させ、表記生成物（６０５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.１３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６３.０／３６５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１９
６－クロロ－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（中間体１９）
中間体１８ａ（１００ｍｇ、０.２９ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、つづいてＮ’,Ｎ’－ジメチルプロパン－１,３－ジアミン（４３μＬ、０.３６ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０.５７ミリモル）およびＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０.３２ミリモル）を連続して添加した。ＲＭをＲＴで１時間にわたって攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して表記生成物（１３６ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３３.１／４３５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２０
１－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（中間体２０）
中間体１９（１３４ｍｇ、０.３１ミリモル）および鉄（５２ｍｇ、０.９２ミリモル）の酢酸（２ｍＬ）中懸濁液を７０℃で３０分間にわたって攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、メタノールで希釈し、ＳＣＸカラムにロードした。メタノールで洗浄した後、生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。フラクションをプールし、減圧下で蒸発させ、所望の生成物（９６ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０３.２／４０５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２１ａ
エチル １－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体２１ａ）
中間体１８ｂ（７４８ｍｇ、１.９９ミリモル）および鉄（３３３ｍｇ、５.９６ミリモル）の酢酸（１２ｍＬ）中懸濁液を７０℃で２時間にわたって攪拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、冷ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和し、ＤＣＭ（５ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去し、表記化合物（６７６ｍｇ）を得、それをさらに精製して次の合成工程にて用いた。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４７.０／３４９.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２１ｂ
メチル １－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体２１ｂ）
中間体１８ｃ（６０５ｍｇ、１.７ミリモル）をエタノール（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）の混合液中にて８０℃で加熱し、次に塩化アンモニウム（１７７ｍｇ、３.３ミリモル）および鉄（５５９ｍｇ、１０ミリモル）を添加した。８０℃で１時間経過した後、ＲＭをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した（ろ過した固体はＥｔＯＡｃで完全に洗浄した）。ＡｃＯＥｔフラクションを集め、蒸発乾固させて所望の生成物（３７５ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３３.１／３３５.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２２ａ
エチル ６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体２２ａ）
中間体２２ａは、中間体２１ａおよび塩化メタンスルホニルから出発し、中間体１１ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２５.２／４２７.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２２ｂ
メチル ６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－（プロピルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシレート（中間体２２ｂ）
中間体２２ｂは、中間体２１ｂおよび塩化プロパンスルホニルから出発し、中間体１１ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３９.１／４４１.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２３ａ
６－クロロ－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（中間体２３ａ）
中間体２３ａは、中間体２０および塩化メタンスルホニルから出発し、中間体１６ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８１.２／４８３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２３ｂ
６－クロロ－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド （中間体２３ｂ）
中間体２２ａ（１００ｍｇ、０.２４ミリモル）およびＤＡＢＡＬ－Ｍｅ３（９１ｍｇ、０.３５ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物を、つづいてＮ’,Ｎ’－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（３９μＬ；０.３５ミリモル）を添加し、ＭＷ反応器にて１３０℃で１０分間にわたって加熱した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを４Ｍ ＨＣｌでクエンチさせ、メタノール性アンモニア（７Ｍ）で中和した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記生成物（８３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６７.１／４６９.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２３ｃ～２３ｅの製造
以下の中間体は、指示される出発材料から、中間体２３ｂを製造するのに使用されるのと同様の操作を用いて製造された。
中間体２４ａ－ｃの製造
以下の中間体は、指示される出発材料から、中間体１３ａを製造するのに使用されるのと同様の操作を用いて製造された。塩基、溶媒、および／または温度および／または銅供給源／リガンドについてマイナーな修飾がなされた場合、それらは、下記にて括弧内で詳述された。
中間体２５ａ
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシベンジル）－１－（２,４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（中間体２５ａ）
中間体１２ｅ（１ｇ、２.４２ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中にて混合し、つづいて（２,４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（５２４μＬ、３.４９ミリモル）および酢酸（６９２μＬ、１２.１ミリモル）を添加し、一夜にわたって還流させた。ＲＭをＲＴに冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２.０６ｇ、９.７４ミリモル）を少しずつ添加し、次にＲＴで３時間攪拌した。ＲＭをＤＣＭ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配し、水層をさらにＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して表記化合物（１.２６ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５６５.０／５６６.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２５ｂ
Ｎ－（２－クロロ－４－（６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－５－メトキシベンジル）－１－（２,４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（中間体２５ｂ）
中間体２５ｂは、中間体１２ｆより出発して、中間体２５ａと同様の方法で製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝５９９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２６ａ
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシベンジル）－Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミド（中間体２６ａ）
中間体２５ａ（２５０ｍｇ、０.４４ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、つづいて塩化メタンスルホニル（４１μＬ、０.５３ミリモル）およびＴＥＡ（１８５μＬ、１.３ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで４時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させて所望の生成物（２６２ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝６４３.０／６４５.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２６ｂ
Ｎ－（２－クロロ－４－（６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－５－メトキシベンジル）－Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミド（中間体２６ｂ）
中間体２６ｂは、中間体２５ｂより出発して、中間体２６ａと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.４３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ＝６７７.２／６７９.２／６８１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２７ａ～２７ｆの製造
以下の中間体は、指示される出発材料から、中間体１３ａを製造するのに使用されるのと同様の操作を用いて製造された。塩基、溶媒、および／または温度および／または銅供給源／リガンドについてマイナーな修飾がなされた場合、それらは、下記にて括弧内で詳述された。
中間体２８
工程１
６－クロロ－１－（４－（（Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）メチルスルホンアミド）メチル）－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（中間体２８－１）
オーブン乾燥の反応管に、アルゴン下でＰｄ（ＯＡｃ）２（１.４ｍｇ、６マイクロモル）、キサントホス（Xantphos）（３.５ｍｇ、６マイクロモル）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を充填した。ギ酸（５３.４μＬ、１.４２ミリモル）、および中間体２６ａ（１３０ｍｇ、０.２０２ミリモル）を添加し、つづいてＤＣＣ（８３.４ｍｇ、０.４０４ミリモル）およびＴＥＡ（５６.４μＬ、０.４０４ミリモル）を加えた。反応管を密封し、ＲＭを６０℃で３時間攪拌し、ついでＲＴに冷却してろ過した。ろ液に水を加え、水性１Ｍ ＮａＯＨでｐＨを１０に調整し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水層を水性１Ｍ ＨＣｌでｐＨを約３.５に中和し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離装置に通し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ギ酸（９０：１０：０.３）で溶出して精製し、表記生成物（５９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.７０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５６１.１／５６３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
６－クロロ－１－（４－（（Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）メチルスルホンアミド）メチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド（中間体２８）
中間体２８－１（５７.０ｍｇ、０.１０２ミリモル）、Ｎ’,Ｎ’－ジメチルプロパン－１,３－ジアミン（１６.７μＬ、０.１３２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（３５.４μＬ、０.２０３ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、次にＨＡＴＵ（４２.５ｍｇ、０.１１２ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間にわたって攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記生成物（６３ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６４４.９／６４６.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体２９
工程１
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－（イソキサゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシベンジル）－１－（２,４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（中間体２９－１）
中間体２６ａ（１.２ｇ、２.１２ミリモル）、４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキサゾール（６２２ｍｇ、３.１９ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍｇ、０.３１９ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、４.２５ミリモル）の１,４－ジオキサン（１４ｍＬ）／水（７ｍＬ）中混合物にアルゴンをパージした。ＲＭを６０℃で１時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離装置に通し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、それをＳｉカートリッジでのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して表記化合物（６８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.２２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
２－（６－クロロ－１－（４－（（（２,４－ジメトキシベンジル）アミノ）メチル）－２－メトキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アセトニトリル（中間体２９－２）
中間体２９－１（６８０ｍｇ、１.３４ミリモル）をＤＭＦ／水（２：１）の混合液（１２ｍＬ）に溶かし、ＫＦ（２３４ｍｇ、４.０３ミリモル）を加え、ＲＭを１２０℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ついでＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ２０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して精製し、表記生成物（２７６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７８.２／４８０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシベンジル）－Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）メタンスルホンアミド
中間体２９は、中間体２９－２より出発して、中間体１１ａと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５５６.１／５５８.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３０ａ
３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンズアルデヒド（中間体３０ａ）
丸底フラスコに中間体９ｉ（１.４ｇ、４.４ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（１.６２ｇ、６.６ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１.８８ｇ、８.８ミリモル）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１８７ｍｇ、０.２２ミリモル）を（窒素雰囲気下にて）充填し、予め脱気処理に付した水（１７ｍＬ）およびＴＨＦ（３５ｍＬ）を添加した。ＲＭを７０℃で９０分間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１０分間攪拌した。ＲＭをろ過し、沈殿物を集め、水（３ｘ２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表記生成物（１.７３ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８５.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３１
Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－１－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンアミン（中間体３１）
中間体３１は、中間体３０ａより出発して、中間体２５ａと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５３６.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３２ａ
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル）－１－（２,４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（中間体３２ａ）
中間体３２ａは、ＩＮＴ ９ｇより出発して、中間体２５ａと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８９.１／４９１.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３２ｂ
１－（４－（６－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）－Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）エタン－１－アミン（中間体３２ｂ）
中間体９ｈ（２３０ｍｇ、０.７２８ミリモル）および１,２－ジクロロエタン（５.０ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、（２,４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１６４μＬ、１.０９ミリモル）、ＴＥＡ（１２２μＬ、０.８７４ミリモル）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２６９ｍｇ、０.９４７ミリモル）を添加した。ＲＭを４５℃で２.５時間にわたって加熱し、ついで０℃に冷却し、その後でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０９ｍｇ、２.４０ミリモル）を添加した。ＲＭを４５℃で１２時間加熱した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）でクエンチさせた。混合物をろ過し、ろ液をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（１８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６６.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体３３ａ～３３ｂの製造
以下の中間体は、指示される出発材料から、中間体１１ａと同様にして製造された。
実施例の製造
実施例１
Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（実施例１）
中間体１１ａ（１１５ｍｇ、０.３１ミリモル）、３－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン（８５ｍｇ、０.３４ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（１３３ｍｇ、０.６３ミリモル）およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３ｍｇ）の混合物をアルゴン雰囲気下にて密封した反応管に充填し、次に脱気処理に付した水（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。ＲＭを６５℃で１.５時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を水（１ｍＬ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）の間に分配し、水層をさらにＤＣＭ（４ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて蒸発乾固させた。粗材料をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.５０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１０.１２（ｓ，１Ｈ）、９.２２（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.１３（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２－７.１７（ｍ，２Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.１５－３.１７（ｍ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）
実施例２～５２の製造
以下の実施例は、指示される中間体から、実施例１と同様にして製造された。
実施例５３
工程１
Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド（中間工程１－実施例５３）
表記生成物は、中間体２７ａから出発し、実施例１と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ７２８.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド
ＴＦＡ（６１０μＬ、７.９７ミリモル）を、中間工程１－実施例５３（５８.０ｍｇ、０.０８ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の冷却した溶液に添加した。ＲＭをＲＴで２時間にわたって攪拌し、次にＳＣＸカラム上にロードし、ＭｅＯＨで洗浄し、メタノール性アンモニア（１５ｍＬ）で溶出した。関連フラクションをプールし、真空下で蒸発させ、表記化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.１３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５７８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.１９（ｄｄ，Ｊ＝７.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.０６（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.６７（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５－７.１７（ｍ，２Ｈ）、６.６９（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.５９（ｂｒｔ，Ｊ＝４.５３Ｈｚ，４Ｈ）、３.４３（ｑ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９３（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４０－２.４７（ｍ，４Ｈ）
実施例５４～６２
以下の実施例は、指示される出発材料から、実施例５３と同様にして、２工程のプロセスで製造された。
実施例６３
工程１
Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド（中間工程１－実施例６３）
中間工程１－実施例６３は、中間体３１および塩化メタンスルホニルより出発して、中間体２６ａと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６１４.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド（実施例６３）
実施例６３は、中間工程１－実施例６３より出発して、実施例５３と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.８７分、 ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.２１（ｄｄ，Ｊ＝６.８７、１.３７Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，Ｊ＝３.９７、１.２２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｂｒｔ，Ｊ＝６.１０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｓ，１Ｈ）、７.１０－７.１９（ｍ，２Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝６.１０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、２.９５（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）
実施例６４
工程１
Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミド（中間工程１－実施例６４）
中間工程１－実施例６４は、中間体３１および塩化シクロプロパンスルホニルより出発して、中間体２６ａと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.９７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６４０.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例６４）
実施例６４は、中間工程１－実施例６４より出発して、実施例５３と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.２２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、３５２Ｋ） δ（ｐｐｍ）、９.１０－９.１６（ｍ，２Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.６２－８.６８（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.５２－７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８－７.１３（ｍ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）、２.５３－２.５７（ｍ，１Ｈ、ＤＭＳＯシグナルと重複）、０.９０－１.０２（ｍ，４Ｈ）
実施例６５
Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（実施例６５）
ヨードメタン（７.４５μＬ、０.０１２ミリモル）を、実施例６３（５６.０ｍｇ、０.１１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３０.１ｍｇ、０.２２ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の氷冷した懸濁液に添加した。ＲＭをＲＴで１.５時間にわたって攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を水、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて蒸発乾固させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出して精製した。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.２４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.２２（ｄ，Ｊ＝７.０２Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｂｒｄ，Ｊ＝３.６６Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.１１－７.１７（ｍ，２Ｈ）、４.３９（ｓ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、３.０３（ｓ，３Ｈ）、２.７９（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）
実施例６６
（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタノール（実施例６６）
中間体３０ａ（４０ｍｇ、０.１０３ミリモル）をＴＨＦ（０.５ｍＬ）に懸濁させ、氷浴中にて冷却し、その後でＮａＢＨ４（３.９０ｍｇ、０.１０３ミリモル）を少しずつ添加した。ＲＭをＲＴで２時間にわたって攪拌し、次に水（１ｍＬ）でクエンチさせ、ＲＴで５分間攪拌し、形成した沈殿物をろ過し、水（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて表記生成物（３７.４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.６９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８７.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ３） δ／ｐｐｍ：９.２１（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝４.１,１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）
実施例６７
（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンアミン（実施例６７）
中間体３１（２８５ｍｇ、０.３０ミリモル）をＴＦＡ（２.９ｍＬ）に溶かし、マイクロ波反応装置にて１２０℃で３０分間加熱した。ＲＭをＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）でクエンチさせ、ｐＨを１１に調整した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法８）：ＲＴ＝４.５９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３８６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.２１（ｄｄ，Ｊ＝６.９、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６７－８.７０（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝６.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）
実施例６８
１－シアノ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド（実施例６８）
実施例６７（３０ｍｇ、０.０８ミリモル）をＤＣＭ（０.５ｍＬ）に懸濁させ、次に塩化シアノメタンスルホニル（８.０μＬ、０.０９ミリモル）およびピリジン（１８μＬ、０.２３ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで１時間にわたって攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記化合物（２.４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.２２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４８９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.２２（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.７８（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｓ，１Ｈ）、７.１２－７.１７（ｍ，２Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、４.４１（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）
実施例６９
工程１
メチル （２,４－ジメトキシベンジル）（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）カルバメート（中間工程１－実施例６９）
中間体３１（１００ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＴＥＡ（６５μＬ、０.４６ｍＬ）をＤＣＭ（０.５ｍＬ）に溶かし、次にクロロギ酸メチル（６３μＬ、０.８１ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中の冷却溶液を滴下して加えた。得られた混合物をＲＴで１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、所望の生成物（４７.２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１９、ＥＳ ｍ／ｚ ５９４.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
メチル （３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）カルバメート（実施例６９）
実施例６９は、中間工程１－実施例６９より出発して、実施例５３ 工程２と同様の方法にて製造された。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.０７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４４.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.２２（ｄｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.６０（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）
実施例７０
工程１
Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）アセトアミド（中間工程１－実施例７０）
中間体３１（１００ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＴＥＡ（６５μＬ、０.４６ｍＬ）をＤＣＭ（０.５ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（７７μＬ、０.８１ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中の冷溶液に滴下して加えた。得られた混合物をＲＴで１５分間にわたって攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記化合物（６１.２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０７、ＥＳ ｍ／ｚ ５７８.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）アセトアミド（実施例７０）
実施例７０は、中間工程１－実施例７０より出発して、実施例５３ 工程２と同様の方法にて製造された。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.６２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４２８.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.２５（ｄｄ，Ｊ＝７.２、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、９.２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.７３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｂｒｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝６.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.６４－２.６９（ｍ，３Ｈ）、１.９４（ｓ，３Ｈ）
実施例７１
１－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）－３－メチル尿素（実施例７１）
実施例５３（２６ｍｇ、０.０６２ミリモル）およびＴＥＡ（３５μＬ、０.２５ミリモル）をＤＣＭ（０.５ｍＬ）に溶かし、塩化メチルアミノホルミル（５.８ｍｇ、０.０６２ミリモル）のＤＣＭ（０.５ｍＬ）中の冷却溶液に滴下して加えた。得られた混合物をＲＴで１５分間にわたって攪拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、所望の生成物（３.８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.６２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４３.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.２１（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.１３（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝６.９、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.５４（ｂｒｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.９０（ｂｒｄ，Ｊ＝４.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）、２.６１（ｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７２
１－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）－３－フェニル尿素（実施例７２）
実施例５３（７０.０ｍｇ、０.１１ミリモル）をＤＣＭ／ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、ついでフェニルイソシアネート（１６.６μＬ、０.１５ミリモル）を添加した。ＲＭを５０℃で１.５時間にわたって攪拌した。ＲＭを水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離装置に通し、蒸発乾固させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（２１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.７１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０５.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.２１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.６５－８.６９（ｍ，１Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.４２－７.４８（ｍ，３Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝６.６、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｓ，３Ｈ）
実施例７３
２,２－ジフルオロ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）エタン－１－スルホンアミド（実施例７３）
実施例１７（３０ｍｇ、０.０８ミリモル）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に、塩化２,２－ジフルオロエタンスルホニル（１０μＬ、０.１０ミリモル）およびピリジン（２０μＬ、０.２４ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで１時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶かし、水（１ｘ１０ｍＬ）および２Ｍ水性クエン酸（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、それをＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＤＣＭ／ＣＡＮ／ＭｅＯＨ（１０：１０：２）で溶出して精製し、表記生成物（１１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.９１分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５００.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：１０.５８（ｓ，１Ｈ）、９.１８－９.３３（ｍ，２Ｈ）、８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.６９－８.７７（ｍ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、６.４３（ｔｔ，Ｊ＝５４.３、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｔｄ，Ｊ＝１４.８、４.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｓ，３Ｈ）
実施例７４
Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）ベンズアミド（実施例７４）
実施例１７（３３ｍｇ、０.０９ミリモル）をピリジン（１.０ｍＬ）に溶かし、つづいて塩化ベンゾイル（１０μＬ、０.０９ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで４８時間攪拌した。さらなる量の塩化ベンゾイル（３μＬ）を加え、攪拌をＲＴで３０分間続けた。形成した沈殿物をろ過し、２Ｍ水性クエン酸（４ｘ５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で２時間にわたって乾燥させて表記化合物（１０.８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３.２７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ） δ（ｐｐｍ） １０.５５（ｓ，１Ｈ）、９.２７（ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，２Ｈ）、８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３（ｓ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６－７.６６（ｍ，４Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄｄ，Ｊ＝７.２、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、２.６９（ｓ，３Ｈ）
実施例７５
工程１
tert－ブチル （６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（中間工程１－実施例７５）
中間体１３ｄ（１.３ｇ、３.３３ミリモル）／ＴＨＦ（０ｍＬ）を窒素下にて０℃に冷却し、次にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１.３Ｍ、５.１ｍＬ、６.６５ミリモル）を滴下して加えた。ＲＭを１５分間にわたって攪拌し、ついでＢｏｃ２Ｏ（１.４５ｇ、６.６５ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。ＲＭをＲＴに到達させ、水（６０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａＣｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。残渣を精製して表記生成物（１.４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９１.２／４９３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
tert－ブチル （１－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（中間工程２－実施例７５）
中間工程２－実施例７５は、中間工程１－実施例７５より出発して、中間体１０ａと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１６、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４６１.３／４６３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
tert－ブチル （１－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（中間工程３－実施例７５）
中間工程３－実施例７５は、中間工程２－実施例７５より出発して、実施例１と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.０４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５４４.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
tert－ブチル （１－（４－ベンズアミド－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）（２－（ジメチルアミノ）エチル）カルバメート（中間工程４－実施例７５）
中間工程３－実施例７５は、中間工程３－実施例７５および塩化ベンゾイルより出発して、中間体１１ｏと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.７９、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６４８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５
Ｎ－（４－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）ベンズアミド（実施例７５）
中間工程４－実施例７５（４０ｍｇ、０.０６ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、次にＴＦＡ（１５９μＬ、２.０８ミリモル）を添加し、ＲＭをＲＴで一夜にわたって攪拌した。ＲＭをＤＣＭ（８ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、所望の生成物（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.８５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５４８.４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １０.４７（ｓ，１Ｈ）、９.２０（ｄｄ，Ｊ＝６.６、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９９－８.０４（ｍ，２Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０－７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５４－７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｄｄ，Ｊ＝６.６、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０－６.６７（ｍ，１Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）、３.４０－３.４７（ｍ，２Ｈ，ＨＤＯと重複）、２.５８－２.６９（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯと重複）、２.２８（ｓ，６Ｈ）
実施例７６
Ｎ－（４－（６－（イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（実施例７６）
中間体１７ｅ（６５ｍｇ、０.１４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９.９ｍｇ、０.０１４ミリモル）およびＤＭＦ（１.５ｍＬ）を充填したバイアルを、窒素下で１５分間にわたって脱気処理に付し、ついで中間体８（１１０ｍｇ、０.２７ミリモル）を添加した。該バイアルを密封し、エバキュエーション／窒素での埋め戻しに２回供し、１１０℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）／水（１０ｍＬ）の間に分配し、有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、中和してｐＨ８とし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－７５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記化合物（４１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.３５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５６４.１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.９９（ｓ，１Ｈ）、９.１２（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.７３（ｄｄ，Ｊ＝１.７、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄｄ，Ｊ＝１.７、９.２Ｈｚ,１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５－７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９５（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、３.６４－３.５５（ｍ，４Ｈ）、３.４９－３.３８（ｍ，２Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）、２.６２（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.４５（ｂｒｓ，４Ｈ）
実施例７７
Ｎ－（４－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（実施例７７）
実施例７７は、中間体１７ｎおよび中間体８より出発して、実施例７６と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.６６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：９.１５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，Ｊ＝１.４、４.４Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）、８.２９－８.２２（ｍ，２Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝４.６、９.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.７２（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８４（ｓ，３Ｈ）、３.４４－３.３９（ｍ，２Ｈ）、３.１２（ｓ，３Ｈ）、２.６０－２.５４（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，６Ｈ）
実施例７８
工程１
tert－ブチル （（１ｓ,３ｓ）－３－（（１－（４－（シクロプロパンスルホンアミド）－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（中間工程１－実施例７８）
中間工程１－実施例７８は、中間体１７ｖより出発して、実施例１と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.７４、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６４６.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（４－（３－（（（１ｓ,３ｓ）－３－アミノシクロブチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（中間工程２－実施例７８）
中間工程１－実施例７８（１００ｍｇ、０.１５ミリモル）／１,４－ジオキサン（１ｍＬ）に、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４.０Ｍ、１９４μＬ、０.７７ミリモル）を加え、ＲＴで一夜にわたって攪拌した。形成した沈殿物をろ過し、１,４－ジオキサンで洗浄し、乾燥させて所望の生成物（５５ｍｇ）を得、それをさらに精製して次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５４６.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
Ｎ－（４－（３－（（（１ｓ,３ｓ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例７８）
中間工程２－実施例７８（３０ｍｇ、０.０６ミリモル）、ギ酸（８３μＬ、２.２ミリモル）およびホルムアルデヒド（水中３７％溶液、１６４μＬ、２.２ミリモル）を充填したバイアルＲＴで一夜にわたって攪拌した。さらなる量のホルムアルデヒド（１０当量）を添加し、攪拌をさらに４時間継続した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を加え、得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で蒸発させ、残渣をＳｉカートリッジでのクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して表記生成物（８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.４６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５７４.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.９９（ｓ，１Ｈ）、９.２１（ｄｄ，Ｊ＝６.８、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、９.０５（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７２（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１－７.１４（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３－３.９２（ｍ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、２.７５－２.８１（ｍ，１Ｈ）、２.５１－２.５６（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯと重複）、２.３３－２.３９（ｍ，１Ｈ）、２.０６（ｓ，６Ｈ）、１.７４－１.８３（ｍ，２Ｈ）、０.９９－１.０５（ｍ，４Ｈ）
実施例７９
工程１
tert－ブチル （２,４－ジメトキシベンジル）（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）カルバメート（中間工程１－実施例７９）
中間工程１－実施例７９は、中間体１７ｂより出発して、実施例１と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８０、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ７０１.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（４－（３－アミノ－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（実施例７９）
ＴＦＡ（２００μＬ、２.６９ミリモル）を中間工程１－実施例７９（３０.０ｍｇ、０.０４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加え、ＲＭをＲＴで１時間にわたって攪拌した。ＲＭを減圧下で乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨでトリチュレートして粗製物を得、表記生成物（８.５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０.８３分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５１.２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ） ９.９８（ｓ，１Ｈ）、９.１９（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.０２（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８４（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，２Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.１１（ｓ，３Ｈ）
実施例８０
工程１
tert－ブチル （２－（（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（中間工程１－実施例８０）
実施例８０は、中間体１７ａｄより出発して、実施例１と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.８０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６２２.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（実施例８０）
中間工程１－実施例８０（８.００ｍｇ、０.０１ミリモル）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（６０μＬ、０.８１ミリモル）を加え、ＲＭをＲＴで１時間にわたって攪拌した。ＲＭをＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、相分離装置に通し、濃縮し、ＤＣＭでトリチュレートして表記生成物（６.０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０.７０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.３６（ｓ，１Ｈ）、９.２０（ｄｄ，Ｊ＝７.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｄｄ，Ｊ＝７.０、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９－７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.６３－６.５７（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、２.７０（ｂｒｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）（ＣＨ２ピークがＨＤＯと重複する）
実施例８１
工程１
Ｎ－（４－（３－（（２,４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（中間工程１－実施例８１）
中間工程１－実施例８１は、中間体１７ｌより出発して、実施例１と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６０１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
２－クロロ－Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間工程２－実施例８１）
中間工程２－実施例８１（５０ｍｇ、０.０８３ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、つづいてＴＥＡ（１７.４μＬ、０.１２５ミリモル）および塩化２－クロロアセチル（８μＬ、０.１ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで４５分間にわたって攪拌し、ついでＥｔＯＡｃと水（各２０ｍＬ）との間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表記生成物（１４６ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６７７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド（中間工程３－実施例８１）
中間工程２－実施例８１（５７ｍｇ、０.０８ミリモル）をＤＭＦ（０.６ｍＬ）に溶かし、ついで１－メチルピペラジン（１９μＬ、０.１７ミリモル）を添加し、ＲＭを８０℃で１時間にわたって攪拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ減圧下で蒸発させて所望の生成物を得、それをさらに精製することなく次の合成工程にて使用した。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５９、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ７４１.５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド（実施例８１）
中間工程３－実施例８１をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶かし、６０℃で一夜攪拌した。ＲＭを減圧下で蒸発させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記生成物（１２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０.７６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５９１.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６、３５３Ｋ） δ（ｐｐｍ） １０.２６（ｂｓ，１Ｈ）、９.３８（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.１２（ｄｄ，Ｊ＝７.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.６８（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ）、７.１７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄｄ，Ｊ＝７.１、４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.３１（ｓ，２Ｈ）、３.１３（ｓ，３Ｈ）、２.６６（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，４Ｈ）、２.４３（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，４Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）
実施例８２
工程１
Ｎ－（４－（３－（（２,４－ジメトキシベンジル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）プロパン－１－スルホンアミド（中間工程１－実施例８２）
中間工程１－実施例８２は、中間体１７ｍより出発して、実施例１と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６２９.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（プロピルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（中間工程２－実施例８２）
中間工程１－実施例８２（１００ｍｇ、０.１８ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（７７μＬ、０.５５ミリモル）を加え、ＲＭを０℃に冷却し、その後で塩化３－クロロプロパノイル（３５μＬ、０.５４ミリモル）を添加した。ＲＭをＲＴで３時間にわたって攪拌し、ついでＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＭＦに溶かし、１－メチルピペラジン（６０μＬ、０.５４ミリモル）を添加した。ＲＭを８０℃で３時間にわたって攪拌し、ついでＮａＨＣＯ３飽和水溶液でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記生成物（５０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.７０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ７８３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（プロピルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド（実施例８２）
実施例８２は、中間工程２－実施例８２より出発して、実施例８１－工程３と同様にして合成された。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.７２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６３３.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、３００ＭＨｚ）： δ（ｐｐｍ） １１.０４（ｓ，１Ｈ）、１０.１４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.３３（ｓ，１Ｈ）、９.１９－９.２４（ｍ，１Ｈ）、８.８７（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｄｄ，Ｊ＝４.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.０８－７.１９（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.１８－３.２７（ｍ，２Ｈ）、２.５６－２.７７（ｍ，６Ｈ）、２.５４（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯと重複）、２.２２－２.３８（ｍ，４Ｈ）、１.６７－１.８３（ｍ，２Ｈ）、０.９９（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８３
工程１
３－（ブロモメチル）－６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間工程１－実施例８３）
丸底フラスコに、アルゴン下で、中間体９ａ（２.５ｇ、７.８４ミリモル）およびトリフルオロトルエン（３５ｍＬ）を充填した。ＮＢＳ（１.６７ｇ、９.４ミリモル）およびＡＩＢＮ（２５８ｍｇ、１.５７ミリモル）を加え、ＲＭを８５℃で２.５時間にわたって攪拌した。別の当量のＮＢＳおよびＡＩＢＮを加え、ＲＭをさらに８５℃で８時間にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ）およびＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて真空下で濃縮した。粗材料をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－１００％ＤＣＭで溶出して精製し、所望の化合物（８１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.２０分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９６.９／３９８.９／４００.８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
１－（６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンアミン（中間工程２－実施例８３）
中間工程１－実施例８３（６４９ｍｇ、１.６３ミリモル）のＴＨＦ（１６.２ｍＬ）中溶液をメチルアミンのＴＨＦ中溶液（２.０Ｍ、１３.１ｍＬ、２６.１モル）に滴下して加えた。ＲＭをＲＴで１時間にわたって攪拌し、ついで減圧下で乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出して精製し、表記生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.９７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４８.１／３５０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
tert－ブチル （（６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間工程３－実施例８３）
Ｂｏｃ２Ｏ（４１８ｍｇ、１.９２ミリモル）を、中間工程２－実施例８３（６０６ｍｇ、１.７４ミリモル）およびＴＥＡ（６８０ｍｇ、４.８８ミリモル）のＤＣＭ（８.２ｍＬ）中溶液に添加した。ＲＭをＲＴで１.５時間にわたって攪拌し、ついでＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間に分配した。有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１～２０：１）で溶出して精製し、表記生成物（７７４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.３２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４８.１／４５０.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
tert－ブチル （（１－（４－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間工程４－実施例８３）
中間工程４－実施例８３は、中間工程３－実施例８３より出発して、中間体１０ｃと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１８.２／４２０.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５
tert－ブチル （（６－クロロ－１－（２－メトキシ－４－（プロピルスルホンアミド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間工程５－実施例８３）
中間工程５－実施例８３は、中間工程４－実施例８３および塩化プロパンスルホニルより出発して、中間体１６ａと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８６分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２４.２／５２６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６
tert－ブチル （（１－（２－メトキシ－４－（プロピルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）（メチル）カルバメート（中間工程６－実施例８３）
中間工程６－実施例８３は、中間工程５－実施例８３より出発して、実施例１と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.７９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ６０７.３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７
Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（メチルアミノ）メチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド（実施例８３）
中間工程６－実施例８３（８３ｍｇ、０.１３７、ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（５０８μＬ、６.８４ミリモル）で処理した。ＲＭをＲＴで４０分間にわたって攪拌した。ＲＭを減圧下で乾燥させ、残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、表記生成物（５９ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.６５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０７.７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ９.２６－９.３０（ｍ，１Ｈ）、９.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.８７、１.６８Ｈｚ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.６８ －８.７４（ｍ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝１.２２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０－７.２０（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.５４、２.１４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.１８－３.２５（ｍ，２Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.６９－１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.００（ｔ，Ｊ＝７.４８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８４
工程１
Ｎ－（４－（６－クロロ－３－（シアノメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（中間工程１－実施例８４）
中間体１６ｅ（１００ｍｇ、０.１９８ミリモル）、４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキサゾール（３８.６ｍｇ、０.１９８ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２４.３ｍｇ、０.０２９７ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０.３９６ミリモル）の１,４－ジオキサン（１.２２ｍＬ）／水（６１０μＬ）中混合物をアルゴンでパージし、ＲＭを５０℃で１.５時間にわたって攪拌した。さらなる当量の４－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキサゾールおよびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、ＲＭを７０℃で一夜にわたって攪拌した。ＫＦ（３４.５ｍｇ、０.５９４ミリモル）をＲＭに加え、１００℃で一夜にわたって攪拌した。ＲＭをセライト（登録商標）のパッドに通し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｘ１５ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離装置に通し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製物をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（３８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.５７分、ＥＳ－ ｍ／ｚ ４１６.１／４１８.１ ［Ｍ－Ｈ］－
工程２
Ｎ－（４－（３－（シアノメチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（実施例８４）
実施例８４は、中間工程１－実施例８４より出発して、実施例１と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４.４７分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５０１.１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １０.１６（ｓ，１Ｈ）、９.１６－９.２９（ｍ，２Ｈ）、８.９０（ｓ，１Ｈ）、８.６４－８.７７（ｍ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１－７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｍ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、２.８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.０４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，４Ｈ）
実施例８５
工程１
Ｎ－（３－メトキシ－４－（６－（（３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（中間工程１－実施例８５）
バイアルに、中間体１１ａ（１５０ｍｇ、０.４１ミリモル）、２－アミノ－３－メトキシピラジン（６７ｍｇ、０.５３ミリモル）、ナトリウムｔ－ブトキシド（５９ｍｇ、０.６１ミリモル）およびＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１７ｍｇ、０.０２ミリモル）を充填し、次に該バイアルを密封し、窒素での埋め戻し／エバキュエーション（ｘ３）に付した。予め脱気処理に付した１,４－ジオキサン（２ｍＬ）をシリンジを介して添加し、ＲＭを１００℃で４時間にわたって攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（７ｍＬ）との間に分配した。水層をＤＣＭ／ｉ－ＰｒＯＨ混合液（１：１、３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、表記生成物（１８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.６１、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４５６.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド（実施例８５）
中間工程１－実施例８５（１８０ｍｇ、０.３９ミリモル）をアセトニトリル（６.５ｍＬ）に懸濁させ、ＴＭＳ－Ｃｌ（１５０μＬ、１.１９ミリモル）およびＮａＩ（１７８ｍｇ、１.１９ミリモル）を添加した。ＲＭを密封したバイアルにて８５℃で３０分間にわたって攪拌した。ＲＭをＲＴにまで冷却させ、形成した沈殿物を集めた。固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、水性１０％Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記化合物（４８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.５５分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４２.６４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ＝１２.２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０.１０（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８－６.９４（ｍ，２Ｈ）、６.９１－６.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.１４（ｓ，３Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）
実施例８６～９２
以下の実施例は、指示される出発材料より、実施例８５と同様にして、２工程のプロセスで製造された。
比較例Ｃ３１
工程１
６－クロロ－３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（中間体Ｃ３１－Ｉ）
ジヒドロピラン（３.４ｍＬ、３７.４ミリモル）およびメタンスルホン酸（０.１６ｍＬ、２.５ミリモル）を、ＤＣＭ（３３ｍＬ）およびＴＨＦ（１６.６ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン（３.４８ｇ、１１.１ミリモル）に添加した。ＲＭを４０℃で２時間、ついでＲＴで一夜にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、シクロヘキサン中０－１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表記生成物（１.４８ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１.１８分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６４.０／３６６.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２
Ｎ１－（６－クロロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（中間体Ｃ３１－ＩＩ）
Ｌ－プロリン（８５.５ｍｇ、０.７４ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（９４.３ｍｇ、０.５ミリモル）を、中間体Ｃ３１－Ｉ（９００ｍｇ、２.４８ミリモル）、Ｎ’,Ｎ’－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（１.２３ｍＬ、１１.３ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２.０５ｇ、１４.９ミリモル）のＤＭＦ（８.０ｍＬ）中混合物に添加し、ＲＭをアルゴン雰囲気下にて１１０℃で２時間攪拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭを水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、相分離装置に通し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ＤＣＭ中０～１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：０.５）で溶出して精製し、表記化合物（６３０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.６２分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３２３.９／３２５.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３
Ｎ１－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（中間体Ｃ３１－ＩＩＩ）
トリエチルシラン（９３２μＬ、５.８４ミリモル）をＤＣＭ（９ｍＬ）／ＴＦＡ（２.２９ｍＬ、２９.９ミリモル）中の中間体Ｃ３１－ＩＩ（６３０ｍｇ、１.９５ミリモル）に滴下して加えた。ＲＭをＲＴで１時間攪拌し、ついでＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で抽出した。水層（ｐＨ９.６に調整）をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で、つづいてＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（１：１）でさらに抽出した。有機層を合わせ、相分離装置に通し、減圧下で蒸発させて表記生成物（３９６ｍｇ）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.３９分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２４０.０／２４２.０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４
Ｎ１－（６－クロロ－１－（２－メトキシ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（中間体Ｃ３１－ＩＶ）
中間体Ｃ３１－ＩＶは、中間体Ｃ３１－ＩＩＩおよび２－ブロモ－１－メトキシ－４－ニトロ－ベンゼンより出発して、中間体１０ｄと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１.０４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９１.１／３９３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５
Ｎ１－（１－（５－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（中間体Ｃ３１－Ｖ）
中間体Ｃ３１－Ｖは、中間体Ｃ３１－ＩＶより出発して、中間体１０ｃと同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０.８３、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３６１.１／３６３.１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６
Ｎ１－（１－（５－Ｎ１－（１－（５－アミノ－２－メトキシフェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－Ｎ２,Ｎ２－ジメチルエタン－１,２－ジアミン（中間体Ｃ３１－ＶＩ）
中間体Ｃ３１－ＶＩは実施例１と同様にして製造された。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０.７６、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４３.９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７
Ｎ－（３－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－４－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（比較例Ｃ３１）
中間体Ｃ３１－ＶＩ（１４ｍｇ、０.０３ミリモル）の（０℃に）冷却した混合物に、ピリジン（２.８ｍｇ、０.０３ミリモル）を、つづいて塩化メタンスルホニル（２.２μＬ、０.０３ミリモル）を添加した。ＲＭを０℃で１５分間にわたって、ＲＴで一夜にわたって攪拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭ（４ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下にて除去した。残渣をＳｉカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーに付し、ＤＣＭ中０－１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：９：１.５）で溶出して精製し、表記生成物（５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.１４分、ＥＳ＋ ｍ／ｚ ５２２.２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）：９.６１（ｂｓ，１Ｈ）、９.２１（ｄｄ，Ｊ＝７.１、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、９.０９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.７０（ｄｄ，Ｊ＝４.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｄｄ，Ｊ＝７.１、４.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、３.４２（ｑ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、２.６０－２.５６（ｍ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，６Ｈ）
本発明の化合物（１－９２）の薬理活性
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２に対する生化学的効力
アッセイ原理
この研究の目的は、無細胞の環境において、本発明の化合物の、４種すべてのＪＡＫアイソフォームの活性を阻害する能力を評価することであった。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２に関するアッセイは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）技法によって行われた。それは、励起されたドナーからアクセプター色素にエネルギーが移動すること、およびそのアクセプター色素による発光を測定することによって検出される、２つの標識された結合パートナーの相互作用で構成される。ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａキナーゼアッセイを用いた。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２キナーゼおよびＡＴＰ（Ｋｍに相当する）の存在下では、ＵＬｉｇｈｔペプチド基質（ＬＡＮＣＥ Ｕｌｉｇｈｔ－ＪＡＫ－１（Ｔｙｒ１０２３）Ｐｅｐｔｉｄｅ、パーキン・エルマー社（Perkin Elmer）、ＴＲＦ０１２１）がリン酸化される。それは次にＥｕ－抗ホスホ基質抗体（ＬＡＮＣＥ Ｅｕ－Ｗ１０２４ 抗－ホスホチロシン（ＰＴ６６）、パーキン・エルマー社、ＡＤ００６９）によって捕捉され、それによってＥｕ－キレートドナーとＵＬｉｇｈｔアクセプター色素が密接に近接するようになる。３２０ｎｍで励起して、ＥｕキレートはそのエネルギーをＵＬｉｇｈｔ色素に移し、結果として６６５ｎｍで蛍光発光が生じる。
化合物の試験
化合物の純粋なＤＭＳＯでの連続希釈液を１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液より製造する。化合物を、３８４ウェルプレートにて、２０μＭの最高濃度から出発して１１回連続して５倍希釈を行って試験した（２０μＭ－２ｐＭ）。モスキート（Mosquito）（TTP labtech社）を用いて２００ｎＬの化合物をマザープレートから試験プレートに移した。アッセイは３８４ウェルのパーキン・エルマー試験プレートにて２０μＬのアッセイ容量（キナーゼ反応）および４０μＬの総容量（停止試薬および抗体検出試薬）で行われた。１０μＬの基質溶液（ペプチド＋ＡＴＰ）において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２に対して、各々、３０／５０／２０／１０ｎＭのペプチドおよび２０／０.７／０.２／１２μＭのＡＴＰを添加した。１０μＬの酵素溶液を、各々、０.１５／０.０８３／０.０２５／０.１４４ｎｇ／μＬのＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２のこれらの濃度でキナーゼ反応物に添加した。震盪させ、室温で１.５時間インキュベートした後、２０μＬの停止（Stop）（１０μＬ ＥＤＴＡ）および検出（Detection）混合物（１０μＬのユートピウム－抗－ホスホ抗体、最終：０.５ｎＭ）を添加した。１時間インキュベートした後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４リーダー（Perkin Elmer）で読み取りを行った。
ＩＣ５０データ、曲線およびＱＣ分析の計算をエクセル（Excel）ツールおよびグラフパッドプリズム（GraphPadPrism）ソフトウェア、ｖ９を用いて行った。簡単に言えば、個々の濃度－効果曲線が、試験化合物の試験濃度の対数（Ｘ）に対して対応する阻害パーセントの値（Ｙ）を、最小二乗法（ＯＬＳ）の適合性を用いてプロットすることによって作成される。最適ＩＣ５０値は、Ｌｏｇ（阻害剤）ｖｓ正規化応答－可変勾配の式を用いて計算され、ここではＹ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊ヒル勾配（HillSlope）））となる。ＱＣ基準パラメータ（Ｚ’、Ｓ：Ｚ、Ｒ２、ヒル勾配）をすべてのＩＣ曲線についてチェックした。ＩＣ５０データ、曲線およびＱＣ分析の計算は、エクセルツールおよびグラフパッドプリズムソフトウェアを用いてなされた。ＱＣ基準パラメータ：Ｚ’＞０.５、ヒル勾配の範囲０.５～５、Ｓ：Ｂ＞２
本発明に係る化合物（実施例１ａ－１０ａおよび１－９２の化合物を含む）は、あらゆるＪＡＫアイソフォームに対するその阻害活性に関して、阻害濃度を単位とする＜１μＭに対応して、ｐＩＣ５０を単位とする６よりも大きな値を示す。大抵の化合物は、ＪＡＫ１に対するその阻害活性に関して、好ましくは７.３より大きな、より好ましくは８.３より大きな値を示し、それは阻害濃度を単位として＜５０ｎＭ、より好ましくは＜５ｎＭに対応する。
化合物１－９２のデータを以下の表にて報告する。
化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴｙｋ２アイソフォームに対するその阻害活性に関する効能の点で、以下の分類基準に従って、上記の表にて分類される：
＋＋＋：ｐＩＣ５０＞８.３
＋＋ ：８.３＞ｐＩＣ５０＞７.３
＋ ：ｐＩＣ５０＜７.３
数値限界または範囲が明細書中で示される場合、終点が含まれるものとする。また、数値限界または範囲内にあるすべての値および下位範囲は、具体的には、明示的にそうでないと記載されない限り、含むものとする。
本明細書にて使用される場合、「ａ」および「ａｎ」等なる語は、「１または複数」の意味を持つ。
上記の教示を考慮して、本発明にて多くの修飾および変更が可能であることは明らかである。従って、添付した特許請求の範囲内にて、本発明は、本明細書にて具体的に記載されるのと異なって実施され得ることを理解すべきである。

Claims (11)

  1. 式Ｉ：
    ［式中、
    Ｘ１およびＸ２は、交互に、ＮまたはＣＨであって；
    Ｘ３およびＸ４は、交互に、ＮまたはＣＨであり、２本の破線はＸ３＝Ｎの間にまたはＮ＝Ｘ４の間にあるように、二重結合が交互にあることを示し；
    Ｗは、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルおよび（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノより選択されるヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、ピリジニル、ピペリジニル、フェニルまたはベンジルの群にて選択され、それは
    ハロゲン、
    －ＯＨ、
    －ＣＮ、
    －ＮＯ２、
    －（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキルチオ－
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル,
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、
    から独立して選択される１または複数の基、好ましくは２または３個の基で所望により置換されてもよく、
    およびＲ１は、式Ｋ：
    （式中：
    Ｌは不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、（ＣＯ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＯＮＨ、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）から選択される二価の基であり；
    Ｚは、Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ここで該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって所望によりさらに置換されてもよい）
    で示される少なくとも１の基によって所望によりさらに置換されてもよく；
    Ｒ２およびＲ３は、存在する場合には、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および式Ｊ：
    （式中：
    Ｖは、不在であるか、またはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）；Ｎ（Ｒ６）－（ＣＨ２）ｍ－Ｎ（Ｒ６）、－Ｎ（Ｒ６）－から選択される二価の基であり；
    Ｑは、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＣＨ（ＣＮ）ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ここで該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、オキソ、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｏ－、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって所望によりさらに置換されてもよい）
    で示される基からなる群より独立して選択され；
    ｎおよびｍは、各出現にて、独立して、０または１、２、３および４より選択される整数であり；
    Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、
    －Ｈ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、
    （Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、
    アルカノイル、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、および
    （Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ６は、各出現にて、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキル、およびアルカノイルからなる群より選択され；
    Ｒ７は、各出現にて、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＲ４Ｒ５からなる群より選択される］
    で示される化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
  2. 式Ｉｏ：
    ［式中、
    Ｗは、ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル、イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イルおよび（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノより選択されるヘテロアリールである］
    で示される、請求項１に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、あるいはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
  3. 式Ｉａ：
    ［式中、
    Ｒ８は
    （Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、
    （Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ
    からなる群にて選択され；
    Ｌは、Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）であり；
    Ｚは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；該（Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１－Ｃ１０）アルキル、アルカノイル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシカルボニル、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される１または複数の置換基によって所望により置換されてもよく；
    Ｖは不在であるか、または－Ｎ（Ｒ６）－からなる二価の基であり；
    Ｑは、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５および（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；該（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキルは、１または複数の（Ｃ１－Ｃ１０）アルキルによって所望により置換されてもよく；
    ｎおよびｍは、各出現において、独立して、０または１～４の整数であり；
    Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、
    －Ｈ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキル
    からなる群より選択され；
    Ｒ６は、各出現において、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
    Ｒ７は、各出現において、独立して、Ｈ、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルからなる群より選択される］
    で示される請求項１または２に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、および混合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
  4. Ｒ８が（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシであり；
    Ｌが－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２－であり；
    Ｚが
    Ｈ；
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキル；および
    （Ｃ３－Ｃ８）シクロアルキル
    からなる群より選択され；
    Ｖが不在であるか、または－Ｎ（Ｒ６）－であり；
    Ｑが
    －ＣＮ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキル、
    －（ＣＨ２）ｍＮＲ４Ｒ５、および
    （Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
    からなる群より選択され；
    基Ｋにおいて、ｎが０であって、ｍが０または１であり；基Ｊにおいて、ｎが０、１または２であって、ｍが０または１であり；
    Ｒ４およびＲ５が、同一または異なり、
    －Ｈ、
    （Ｃ１－Ｃ６）アルキル、好ましくはメチル
    からなる群より選択され；
    Ｒ６がＨであり；
    Ｒ７がＨである、
    請求項３に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、および混合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
  5. Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－スルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
    １－シクロプロピル－Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）オキセタン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）テトラヒドロフラン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－メトキシ－６－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（２－フルオロ－５－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    ３－（Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）スルファモイル）プロパンアミド；
    ２－（Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）スルファモイル）アセトアミド；
    ３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゾニトリル；
    ４－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－２－アミン；
    ３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）アニリン；
    １－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）－３－メチル尿素；
    ３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンズアミド；
    ３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－Ｎ－フェニルベンズアミド；
    tert－ブチル （３－（（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）アミノ）プロピル）カルバメート；
    Ｎ－（４－（３－（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（メチルアミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）メチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（６－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－５－メトキシピリジン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－（（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３.２.１］オクタン－８－イル）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（メチルアミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－（（２－（（２－フルオロエチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（メチル（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１－メチルピペリジン－４－カルボキシアミド；
    Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－１－メチルピロリジン－３－カルボキシアミド；
    Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（２－メトキシ－４－（プロピルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    １－（２－メトキシ－４－（プロピルスルホンアミド）フェニル）－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    Ｎ－（５－メトキシ－６－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ベンズアミド；
    ３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ３－メトキシ－Ｎ－メチル－４－（３－（メチルアミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４－（３－（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（メチルアミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（２－クロロ－５－メトキシ－４－（３－（メチルアミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（２－クロロ－５－メトキシ－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－（ジメチルアミノ）プロピル）－１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－カルボキシアミド；
    Ｎ－（４－（３－（シアノメチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（１－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）エチル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド；
    （３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタノール；
    （３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンアミン；
    １－シアノ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド；
    メチル （３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）カルバメート；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）アセトアミド；
    １－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）－３－メチル尿素；
    １－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）－３－フェニル尿素；
    ２,２－ジフルオロ－Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）エタン－１－スルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）ベンズアミド；
    Ｎ－（４－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）ベンズアミド；
    Ｎ－（４－（６－（イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）－６－（イミダゾ［１,２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－（（（１ｓ,３ｓ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）アミノ）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－アミノ－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド；
    Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（メチルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセトアミド；
    Ｎ－（１－（２－メトキシ－４－（プロピルスルホンアミド）フェニル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－３－イル）－３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（メチルアミノ）メチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－（シアノメチル）－６－（ピラゾロ［１,５－ａ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）シクロプロパンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－メチル－６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－３－（（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
    Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
    Ｎ－（４－（３－（（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３.２.１］オクタン－８－イル）エチル）アミノ）－６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）－３－メトキシフェニル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（メチルアミノ）－６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）フェニル）プロパン－１－スルホンアミド；
    Ｎ－（３－メトキシ－４－（３－（（２－モルホリノエチル）アミノ）－６－（（３－オキソ－３,４－ジヒドロピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾロ［４,３－ｃ］ピリジン－１－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド
    から選択される、請求項１に記載の化合物、その単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、および混合物、またはその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
  6. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を、１または複数の医薬的に許容される担体または賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
  7. 吸入可能な粉末、噴射剤を含有する計量エアロゾル、または噴射剤を含まない吸入可能な製剤から選択される、吸入によって投与されるのに適した、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 請求項７に記載の医薬組成物を含む装置であって、単回用量または複数回用量の乾燥粉末吸入器、定量吸入器、またはソフトミストネブライザーであってもよい、装置。
  9. 医薬として用いるための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、または医薬組成物。
  10. 喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性肺損傷および急性呼吸窮迫性症候群（ＡＲＤＳ）からなる群より選択される肺疾患の予防および／または治療にて用いるための、請求項９に記載の化合物または医薬組成物。
  11. 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物と、呼吸器障害の治療にて現在使用されており、当業者に公知の、ベータ２－アゴニスト、抗ムスカリン剤、コルチコステロイド、マイトジェン活性化キナーゼ（Ｐ３９ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子カッパ－Ｂキナーゼサブユニットベータ阻害剤（ＩＫＫ２）、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調節剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および粘液調節剤などの一群より選択される、１または複数の活性成分との組み合わせ。
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