TW202421149A - 作為Janus激酶抑制劑之雜環衍生物 - Google Patents

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阿爾貝托 庫佐林
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Abstract

本發明係關於一種抑制非受體酪胺酸蛋白激酶之JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2)的通式(I)化合物；製備此類化合物之方法；含有該等化合物之醫藥組成物及其治療用途。 本發明之該等化合物可適用於治療與該等JAK家族非受體激酶之失調相關的疾病或者病狀；特定言之用於治療多種發炎性疾病，包括氣喘、COPD及其他呼吸道疾病。

Description

作為Janus激酶抑制劑之雜環衍生物
本發明係關於適用作JAK抑制劑，諸如JAK 1之衍生物的化合物，其適用於治療各種發炎性疾病，包括氣喘、COPD及其他呼吸道疾病。
JAK家族由非受體酪胺酸蛋白激酶組成且具有四個主要成員JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。超過50種細胞介素及生長因子結合至與JAK激酶之不同組合非共價締合的I型及II型受體。藉由配位體觸發之信號傳導在於JAK對受體之酪胺酸磷酸化及一或多種STAT蛋白質之募集。酪胺酸磷酸化STAT二聚合，且隨後經由核膜轉運至核中以調控特定基因。JAK具有七個同源域(JAK同源性域，JH)。始於羧基端，JH1為第一個JH，稱為激酶域且由大約250個胺基酸殘基構成。JH1編碼構成使受質磷酸化之激酶結構域的激酶蛋白質；JH2為調控激酶域之活性的假激酶域。JAK3在骨髓及淋巴系統以及內皮細胞及血管平滑肌細胞中表現；其他成員在幾乎所有組織中表現(Hu X等人, Signal Transduct Target Ther. 2021, 26;6(1):402)。許多細胞過程為下游JAK/STAT信號傳導：血細胞生成、免疫平衡、組織修復、發炎、細胞凋亡及脂肪生成。不同生物反應藉由JAK同功型之特定配對來調控。JAK1/JAK3組合介導與淋巴細胞之生長/成熟、T細胞/NK細胞之分化/穩態、B細胞類別切換及其他發炎過程相關的IL-2、-4、-7、-9、-15及-21信號傳導。JAK1/TYK2-JAK1/JAK2之組合調控與先天性免疫反應，諸如IL-6及I型干擾素相關的信號，該信號涉及原生T細胞分化、T細胞穩態、粒細胞生成及其他發炎過程(Howell MD等人, Front. Immunol. 2019, 10, 2342)。JAK2通常與控制各種細胞介素及生長因子(諸如IL-3、IL-5、顆粒性巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、紅血球生成素(EPO)及血小板生成素(TPO))之信號傳導的本身(JAK2/JAK2)締合(Hodge等人，Clin Exp Rheumatol 2016；34(2):318-28)。
經基因修飾之小鼠模型及人類疾病證明JAK/STAT路徑在免疫健康中之重要性。特定言之，涉及一些JAK同功型以及異常JAK/STAT信號傳導之過度表現或者突變驅動造血及淋巴組織之惡性病以及發炎病症。當前，若干食品與藥物管理局(FDA)-及/或EU審批通過之JAK抑制劑正處於臨床使用中。兩種(盧利替尼(ruxolitinib)及非達替尼(fedratinib))小分子用於如骨髓纖維化及真性紅血球增多症之血液學病症中；六種JAK抑制劑(托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、魯羅替尼(ruxololitinib)、非戈替尼(filgotinib)、烏帕替尼(upadicitinib)及日本的迪高替尼(delgocitinib))用於免疫介導之病症，如類風濕性關節炎、多關節幼年特發性關節炎、異位性皮膚炎、潰瘍性結腸炎及急性移植物抗宿主病。此外，此等藥物以及其他藥物中之一些當前正處於適應症之臨床試驗的II期及III期，該等適應症涵括自體免疫疾病(狼瘡、白斑病等)、發炎性腸病至非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)及COVID-19 (Hu X.等人, Sig Transduct Target Ther 2021, 6: 402)。
靶向JAK/STAT之小分子亦代表具有吸引力的用於纖維化病症之療法的選項。實際上涉及纖維化過程之發炎性細胞介素(IL-4、IL-3、IL-6、IL-11、IL-31等)及生長因子(FGF、VEGF等)activate JAK/STAT路徑。在博萊黴素誘導之纖維化小鼠模型中測試盧利替尼改善肺中纖維化病變，且降低纖維化分子標記之含量(Zhang, Y等人, Ann. Rheum. Dis. 2017, 76, 1467-1475)，同時托法替尼在實驗真皮及肺纖維化中充當預防性藥劑(Wang, W等人, Scleroderma Relat. Disord. 2020, 5, 40-50)。在患者中，研究一些病例報導。6個案報告證實托法替尼與尼達尼布(nintedanib)組合在管理具有不良預後之侵襲性間質性肺病中的功效及安全性(Conca, W等人, Front. Pharmacol. 2020, 11, 5857619)。巴瑞替尼(Baricitinib)被證實為降低RA患者中肺纖維化及發炎(包括患有間質性肺病之子群組)之生物標記含量的安全性免疫調節劑(D'Alessandro M等人, Int. Immunopharmacol. 2020, 86, 106748)。
在COVID-19中，存在一些經歷臨床試驗之JAK抑制劑，且其為托法替尼、巴瑞替尼及盧利替尼。巴瑞替尼及盧利替尼與降低之死亡率風險相關。其減少使用侵入性機械通氣且對加護病房之住院率及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之發病率具有邊緣性影響。(Wijaya, I.等人 Clin. Epidemiol. Glob. Health 2021, 11, 100755)。盧利替尼亦在COVID-19患者中測試，且改良臨床症狀及胸部電腦斷層攝影術影像(Cao Y.等人, J. Allergy Clin. Immunol. 2020 146, 137-146)。
氣喘可包括於多過的免疫介導之疾病中，該等疾病之發病機制藉由JAK/STAT信號傳導之基本作用表徵。氣喘為呼吸道之慢性發炎疾病，其歸因於免疫反應、遺傳易感受性與非特異性外部刺激(如低溫、過敏原及導致高反應性之運動)之間的複雜相互作用，進而導致呼吸道之重構，最終導致氣流侷限性。重度氣喘影響5%至15%之患有成年氣喘之群體(全世界有30億人)且代表與死亡率增加、住院治療增加、明顯症狀負荷、健康照護成本以及曠工及曠課相關之公共衛生問題(Steve NG等人, J Allergy Clin Immunol 2021;148:953-63)。重度氣喘代表難以治療之氣喘的子集且發生在其疾病儘管使用高劑量之吸入皮質類固醇(ICS)與長效β-促效劑或者其他控制劑的組合仍不受控的患者中。迄今為止，四種類型之生物製劑已授權用於重度氣喘，亦即奧馬珠單抗(omalizumab) (抗免疫球蛋白E)抗體、美泊珠單抗(mepolizumab)及瑞利珠單抗(reslizumab)(抗介白素[IL]-5抗體)、貝那利珠單抗(benralizumab) (抗IL-5受體a抗體)及度匹魯單抗(dupilumab) (抗IL-4受體α抗體)。不管其功效如何，許多患者繼續經歷惡化或者不受控的疾病，從而指示需要更新穎的療法(Israel E, Reddel HK. N Engl J Med 2017; 377:965-76)。
近年來，對氣喘病理學之較佳理解達到自表型分類系統轉變至引入「內表型(endotype)」概念。根據後者，分類係基於與既定患者相關的病理生理學機制及臨床生物標記來進行(Wenzel SE等人, Am J Respir Crit Care Med 2021;203:809-21)。氣喘存在兩種主要內表型：2型及非2型。2型路徑由來源於TH2細胞及第2組先天性淋巴細胞(ILC2)之細胞介素的活化界定；此等路徑包括藉由活化嗜酸性球、B細胞、呼吸道上皮細胞及其他細胞類型引起呼吸道發炎的IL-4、IL-5及IL-13。2型氣喘之生物標記包括血液/痰液嗜酸性球增多症及部分呼出之一氧化氮(FENO)及IgE含量升高。2型低路徑之特徵在於不存在2型高細胞介素及生物標記，且其顯示呼吸道中嗜中性球之含量增加或者具有正常含量之呼吸道嗜中性球及嗜酸性球的寡粒細胞(paucigranulocytic)特徵。2型低氣喘目前並未得到充分理解，且其可能涵蓋多種不同的內表型。處於研究中之T2低內表型的可能介體及/或生物標記包括IL-6、IL-17A/F、IL-23、I型干擾素、CXCL10、TNF、警報素(alarmin) (TSLP、IL-25、IL-33)、IL-1β、IL-8、IFN-γ (Hinks TSC等人，ERJ 2021, 57(1)2000528)。
針對T2及T2低內表型，上文所提及之幾乎所有介體均活化JAK/STAT路徑，此處為JAK抑制劑可能用於重度氣喘之兩種內表型中的基本原理。考慮到在ICS之上的投與，JAK抑制劑同時靶向若干細胞介素可提供優於生物製劑(對於無反應患者)及標準療法(對於仍不受控的患者)之優勢。
僅管JAK抑制劑用在氣喘中有充分理由，安全性問題可藉由投與全身性抑制劑產生或者可限制投與特定氣喘個體，諸如兒童。考慮到氣喘為肺部受限疾病，針對JAK抑制劑之吸入投與途徑可提供治療功效之優勢，同時限制全身性暴露及相關副作用。迄今為止，一些公司正在研發用於氣喘治療之吸入式JAK抑制劑。Astrazeneca pipeline包括AZD-0449 (完成I期臨床試驗)及AZD-4604 (正在進行I期臨床試驗)；Theravance Biopharma正在開始對TD-8236吸入式JAK抑制劑之新臨床前項目且Kinaset/Vectura正在研發VR588 (正在進行I期臨床試驗)作為吸入化合物。由上文所提及之公司贊助的許多臨床前研究表明JAK抑制劑在調控氣喘中之功效。在藥物研發之臨床前階段中，經口給予之JAK1/3抑制劑R256 (目前被稱作AZD0449)顯示有效於降低呼吸道抗性、BAL嗜酸性球增多症、黏液產生，且若在敏感期間投與，則亦有效於降低TH2細胞介素反應(Ashino S等人, J Allergy Clin Immunol 2014;133:1162-74)。以乾燥散劑形式給予的來自Genentech之iJak-381減少OVA刺激小鼠中的BAL嗜酸性球增多症、CCL11、呼吸道抗性及Muc5AC。此外，其減少長期暴露於AAH過敏原之小鼠模型中的BAL嗜酸性球增多症、嗜中性白血球增多症、CCL11及CXCL1 (Dengler HS等人, Sci Transl Med 2018;10:eaao2151)。此外，經口JAK抑制劑，如調配用於以氣溶膠形式投與之托法替尼，減少氣喘之房塵蟎小鼠模型中的嗜酸性球計數(Younis US等人, AAPS PharmSci-Tech 2019;20:167)。
可得益於肺部受限之JAK抑制的另一呼吸道疾病為慢性阻塞性肺病(COPD)，一種肺部之發炎性疾病，最常由暴露於香菸煙霧所引起，特徵在於很大程度上不可逆及進漸進性氣流侷限性。儘管發炎細胞介素為慢性氣道炎症之驅動子且其中之一些觸發JAK/STAT活化(IL-6、IFN-γ、IL-2等)，但此路徑在COPD發病機制中之作用並未充分表徵。與非吸菸者健康對照相比，磷酸化-STAT4+細胞(Di Stefano A等人, Eur Respir J. 2004年7月; 24(1):78-85)被認為在COPD中增加。在另一研究中，與非吸菸者對照相比，磷酸化STAT3+及磷酸化-STAT1+細胞計數在COPD患者之肺活體組織切片中較高，同時不可能再產生關於磷酸化STAT4分子之前述資料(Yew-Booth L等人, Eur Respir J 2015; 46(3):843-5)。此等資料亦可表明JAK抑制劑亦在COPD疾病中之治療用途。
儘管是吸入投與，但在吸入JAKi之後因藥物含量達至全身循環仍可產生安全性問題。除了吸入之良好適合概況以外，JAKi應較佳具有額外特性，其在吸入之後可進一步限制全身暴露。
仍強烈需要JAK抑制劑，且尤其吸入式JAK抑制劑，其具有提供具有改良安全性之化合物的潛能。
鑒於由JAK酶介導之病理性反應之數目，持續需要JAK酶之抑制劑，其可適用於治療許多病症且尤其呼吸道疾病。
因此，發現適用於局部投與至肺部以用於治療氣喘及呼吸道疾病的新穎安全及強效JAK抑制劑仍保持重要需求。
因此，本發明之目的為提供式(I)化合物 其中n、K、V及Q以及R 1如本發明之實施方式中所定義；或者其醫藥學上可接受之鹽，其適用作JAK激酶抑制劑。
本發明之另一目的為提供包含此類化合物之醫藥組成物、使用此類化合物治療呼吸道疾病之方法，及適用於製備此類化合物之製程及中間物。
在一個態樣中，本發明提供一種用作藥劑之式(I)化合物。在一個態樣中，本發明提供本發明之化合物用於製造藥劑之用途。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物的用途，其用於製備用於治療任何與JAK酶機制相關之疾病的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於預防及/或治療任何與如上文定義之JAK酶機制相關之疾病的方法，該方法包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的本發明之化合物。
在一特定態樣中，本發明之化合物單獨與其他活性成分組合使用且可投與以預防及/或治療肺病，包括氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫纖維化(CF)、間質性肺病及特發性肺纖維化(IPF)、急性肺損傷及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
定義 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指式(I)化合物之衍生物，其中母體化合物適當地藉由用習知預期為醫藥學上可接受之任何鹼或者酸將游離酸基或者游離鹼基(若存在)中之任一者轉化成對應加成鹽而改質。
因此，該等鹽之合適實例可包括具有諸如胺基之鹼性殘基之礦物或者有機酸加成鹽以及具有諸如羧基之酸性殘基之礦物或者有機鹼加成鹽。
可適當地用於製備本發明內之鹽之無機鹼之陽離子包含諸如鉀、鈉、鈣或者鎂之鹼金屬或者鹼土金屬之離子。藉由使充當鹼之主化合物與無機酸或者有機酸反應形成鹽而獲得的彼等鹽包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟腦磺酸、乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸及檸檬酸之鹽。
許多有機化合物可與溶劑形成複合物，有機化合物在該等溶劑中反應或者自其中沉澱或者結晶。此等複合物稱為「溶劑合物」，其為本發明之另一目的。式(I)化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物之多晶型物及結晶形式為本發明之另一目的。
術語「鹵素」或者「鹵基-」或者「鹵素原子」包括氟、氯、溴及碘原子；意謂氟、氯、溴、碘作為取代基。
術語「(C 1-C 6)烷基」係指直鏈或者分支鏈烷基，其中碳原子數在1至6之範圍內。特定烷基為例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、三級丁基、3-甲基丁基及其類似基團。
表述「(C 1-C 6)鹵烷基」係指上文所定義之「(C 1-C 6)烷基」，其中一或多個氫原子經彼此可相同或者不同之一或多個鹵素原子置換。實例包括鹵化、多鹵化及完全鹵化烷基，其中所有氫原子經鹵素原子置換，例如三氟甲基或者二氟甲基。
以類似方式，術語「(C 1-C x)羥烷基」或者「(C 1-C x)胺基烷基」係指上文所定義之「(C 1-C x)烷基」，其中一或多個氫原子分別經一或多個羥基(OH)或者胺基置換，且其中x為至多10之整數。因此，「(C 1-C 6)羥烷基」或者「(C 1-C 6)胺基烷基」係指該等羥基-烷基或者胺基-烷基，其中碳原子數目在1至6之範圍內。
胺基烷基之定義涵蓋經一或多個胺基(-NR 4R 5)取代之烷基(亦即，「(C 1-C 6)烷基」)。胺基烷基之實例為單胺基烷基，諸如R 4R 5N-(C 1-C 6)烷基，或者-(CH 2) mNR 4R 5。其中R 4及R 5以及m如本發明之實施方式中所定義。
參照如上文所定義之取代基R 4及R 5，此處進一步解釋，當R 4及R 5與氮原子一起時，其連接以形成5員至6員雜環基，該雜環基中之至少另一個環碳原子可經至少一個雜原子或者雜基團(例如，N、NH、S或O)置換或者可攜帶-側氧基(=O)取代基。該雜環基可進一步在環中之可用點上(亦即碳原子上，或者可用於取代之雜原子或者雜基團上)選擇地取代。因此，該雜環基之實例為1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-哌𠯤基、4- 啉基、哌𠯤-4基-2-酮、4-甲基哌𠯤-1-基。
術語「(C 3-C 10)環烷基」，類似地「(C 3-C 6)環烷基」係指含有指定數目之環碳原子的飽和環烴基。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基，及多環系統，諸如金剛烷基。
表述「芳基」係指具有6至20個，較佳6至15個環原子之單環、雙環或者三環碳環系統，其中至少一個環為芳環。表述「雜芳基」係指具有5至20個、較佳5至15個環原子之單環、雙環或者三環系統，其中至少一個環為芳環且其中至少一個環原子為雜原子(例如N、S或者O)。
芳基或者雜芳基單環系統之實例包括例如苯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、異噻唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、呋喃基及其類似基團。
芳基或者雜芳基雙環系統之實例包括萘基、伸聯苯基、嘌呤基、喋啶基、吡唑并嘧啶基、苯并三唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、茚基、二氫-茚基、二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、苯并噻唑-2-基、二氫苯并二㗁呯基、苯并㗁𠯤基、1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶、4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基、5,6,7,8-四氫-1,7-啶基團及其類似基團。
芳基或者雜芳基三環系統之實例包括茀基以及上述雜芳基雙環系統之苯并縮合衍生物。
衍生表述「(C 3-C 10)雜環烷基」，類似地「C 3-C 6)雜環烷基」係指具有指定數目個碳之飽和或者部分不飽和單環、雙環或者三環烷基，其中至少一個環碳原子經至少一個雜原子(例如，N、NH、S或者O)置換及/或可攜帶-側氧基(=O)取代基(例如，C(=O)、S(=O) 2)。該雜環基(亦即雜環基或基團)可進一步在環中之可用點上，亦即碳原子上或者可用於取代之雜原子上選擇地經取代。
碳原子上之取代包括螺二取代以及兩個相鄰碳原子上之取代，因此在兩種情況下形成其他縮合之5員至6員雜環。(C 3-C 6)雜環烷基之實例由以下表示：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、噻唑啶基、哌𠯤基、哌啶基、啉基、硫代啉基、二氫-吡啶基或者四氫吡啶基、四氫哌喃基、哌喃基、2H-哌喃基或者4H-哌喃基、二氫呋喃基或者四氫呋喃基、二氫異㗁唑基、吡咯啶-2-酮-基、二氫吡咯基、5-側氧基吡咯啶-3-基、(1R,5S,6r)-3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基、1,1-二氧代硫代啉基、八氫環戊并[c]吡咯-5-基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡𠯤-2-基；4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基及其類似基團。
該雜環基團之實例為1-甲基-2-吡咯啶基、1-哌啶基、1-哌𠯤基、4-啉基、哌𠯤-4-基-2-酮、4-甲基哌𠯤-1-基、1-甲基哌啶-4-基、4-甲基哌𠯤-1-基-2-酮、7-甲基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基、2-甲基-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基及(3aR,6aS)-5-甲基-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基。
術語「芳基(C 1-C 6)烷基」係指連接至直鏈或者分支鏈烷基之芳環，其中構成碳原子數目在1至6之範圍內，例如苯基甲基(亦即苯甲基)、苯基乙基或者苯基丙基。
類似地，術語「雜芳基(C 1-C 6)烷基」係指連接至直鏈或者分支鏈烷基之雜芳環，其中構成碳原子數目在1至6之範圍內，例如呋喃基甲基。
術語「烷醯基」係指HC(O)-或者烷基羰基(例如(C 1-C 6)烷基C(O)-)，其中基團「烷基」具有上文所定義之含義。實例包括甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基。
術語「(C 1-C 10)烷氧基」或者「(C 1-C 10)烷氧基」，類似地「(C 1-C 6)烷氧基」或者「(C 1-C 6)烷氧基」等係指經由氧橋連接至分子之其餘部分的具有指定數目個碳之直鏈或者分支鏈烴。「(C 1-C 6)烷硫基」係指經由硫橋連接之以上烴。
衍生表述「(C 1-C 6)鹵烷氧基」或者「(C 1-C 6)鹵烷氧基」係指經由氧橋連接之上文所定義之鹵烷基。(C 1-C 6)鹵烷氧基之實例為二氟甲氧基、三氟甲氧基。
類似地，衍生表述「(C 3-C 6)雜環烷基-(C 1-C 6)烷基」及「(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基」係指經由指定數目個碳之烷基連接至分子之其餘部分的上文所定義之雜環烷基及環烷基，例如哌啶-4-基-甲基、環己基乙基。
衍生表述「(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基」係指經由指定數目碳之烷基連接至分子其餘部分的上文所定義之烷氧基，例如甲氧基甲基。
類似地，「(C 1-C 6)鹵烷氧基(C 1-C 6)烷基」係指經由指定數目個碳之烷基連接至分子其餘部分的上文所定義之(C 1-C 6)鹵烷氧基，例如二氟甲氧基丙基。
類似地，「(C 1-C 6)烷氧羰基」係指經由羰基連接至分子之其餘部分的上文所定義之烷氧基。
「(C 1-C 6)烷基硫羰基-」係指經由羰基(C=O)連接至分子之其餘部分的以上烷硫基。
「(C 1-C 6)烷氧羰基-(C 1-C 6)烷基」係指經由進一步用指定數目個碳之烷基鎖鏈之羰基連接至分子之其餘部分的上文所定義之烷氧基，例如甲氧基羰基甲基。
因此，「(C 1-C 6)烷氧羰基-(C 1-C 6)烷硫基」係指所指示之鎖鏈基團，如甲氧基羰基甲硫基。
其他衍生表述將在其含義中顯而易見 例如，「鹵基-((C 1-C 6)烷基(C 3-C 8)雜環烷基)」係指鎖鏈基團，如4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基。
側氧基部分由(O)表示，作為其他常見表示如(=O)之替代。因此，就通式而言，羰基在本文中較佳地表示為-C(O)-，作為其他共同表示(諸如-CO-、-(CO)-或者-C(=O)-)之替代。一般而言，加括號之基團為不包括於鏈中之側向基團，且括號在認為適用時用以幫助消除直鏈化學式的歧義；例如磺醯基-SO 2-亦可表示為-S(O) 2-以消除例如關於亞磺酸基-S(O)O-的歧義。
當以數值標示表述(值)時，「p為零」或者「p為0」意謂帶有標示p之取代基或者基團(例如，Ip)不存在，亦即不存在取代基，除了H在需要時存在。類似地，當以標示連接至橋接二價基團(例如，(CH 2)m)時，表述「m在每次出現時為零」或者「m為0」意謂橋接基團不存在，亦即其為鍵。
每當鹼性胺基或者四級銨基團存在於式(I)化合物中時，可存在選自以下的生理學上可接受之陰離子：氯離子、溴離子、碘離子、三氟乙酸根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯羧酸根、對甲苯磺酸根、雙羥萘酸根及萘二磺酸根。類似地，在存在諸如COOH基團之酸基下，相應生理陽離子鹽亦可存在，例如包括鹼金屬或者鹼土金屬離子。
式(I)化合物在含有一或多個立體對稱中心時可呈光學立體異構物形式存在。
在本發明之化合物具有至少一個立體對稱中心之情況下，其可因此呈鏡像異構物形式存在。在本發明之化合物具有兩個或者更多個立體對稱中心之情況下，其可另外呈非鏡像異構物形式存在。應瞭解，所有此類單一鏡像異構物、非鏡像異構物及其呈任何比例之混合物涵蓋於本發明之範疇內。載有立體對稱中心之碳之絕對組構(R)或者(S)係基於嵌-英-普(Cahn-Ingold-Prelog)命名規則基於基團優先權來分配。
「單一立體異構物」、「單一非鏡像異構物」或者「單一鏡像異構物」在靠近化合物之化學名稱報導時指示異構物呈單一非鏡像異構物或者鏡像異構物分離(例如經由對掌性層析)，但相關立體對稱中心處之絕對組構未確定/分配。
構型異構物(atropisomer)由圍繞單鍵之位阻旋轉產生，其中旋轉之立體應變障壁足夠高以允許構形物(conformer)分離(Bringmann G等人, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384-5427, 2005. 數位物件識別碼：10.1002/anie.200462661)。
Oki定義構型異構物作為在既定溫度下以超過1000秒之半衰期相互轉變的構形物(Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983)。
構型異構物與其他對掌性化合物之不同之處在於，在許多情況下，其可熱平衡，而在其他對掌性形式中，異構化通常僅在化學上可能。
構型異構物可藉由對掌性解析方法，諸如選擇性結晶分離。在構型對映選擇性或者構型選擇性合成中，一種構型異構物以其他構型異構物為代價形成。構型選擇性合成可藉由使用對掌性助劑，如科里-巴克什-柴田(Corey Bakshi Shibata；CBS)催化劑(一種衍生自脯胺酸之不對稱催化劑)進行，或者當異構化反應傾向於一種構型異構物勝過其他構型異構物時，藉由基於熱力學平衡之方法進行。
式(I)化合物之外消旋形式以及個別構型異構物(實質上不含其對應鏡像異構物)及富集立體異構物之構型異構物混合物包括在本發明之範疇中。
本發明進一步關於式(I)化合物之對應氘化衍生物。在本發明之上下文中，氘化衍生物意謂由氫原子佔據之至少一個位置由氘以高於其天然豐度之量佔據。較佳地，該位置處之氘百分比為至少90%，更佳至少95%，甚至更佳99%。
上文及下文針對式(I)化合物所描繪之所有較佳基團或者具體例可彼此組合且在細節上作必要修改後同樣適用。
如上文所提及，本發明提供充當JAK抑制劑之通式(I)化合物、用於其製備之製程、單獨或者與一或多種活性成分組合、與一或多種醫藥學上可接受之載劑摻合的包含其之醫藥組成物。
在一第一態樣中，本發明提供式(I)化合物 其中 R 1係選自吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基及(3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)胺基； 分別由式I-1或者I-2化合物以圖形表示 其中取代基 包含至少一個酯或者硫酯部分(亦即，藉由選擇V、Q、R 4及R 5之適當組合)； V為選自C(O)O、C(O)N(R 6)、N(R 6)C(O)O之二價基團； Q係選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷氧羰基、-(CH 2) mNR 4R 5、(C 3-C 8)環烷基及(C 3-C 6)雜環烷基；其中該(C 3-C 8)環烷基及(C 3-C 6)雜環烷基選擇性地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷氧羰基(CH 2) m，較佳地(C 1-C 6)烷氧羰基(當m為零時)、(C 3-C 8)環烷基-氧基羰基、NC-(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 1-C 6)鹵烷基-氧基羰基、(C 3-C 8)雜環烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)烷基(C 3-C 8)雜環烷基-氧基羰基、(C 3-C 8)雜環烷基-(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 8)雜環烷基-(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 1-C 6)羥烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)胺基烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)烷基硫羰基、NC-(C 3-C 8)環烷基(C 1-C 6)烷氧羰基、NC-(C 3-C 8)環烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)鹵烷基-(C 3-C 8)雜環烷基-氧基羰基、鹵基-((C 1-C 6)烷基(C 3-C 8)雜環烷基)-氧基羰基、(C 1-C 6)鹵烷基-(C 3-C 8)雜環烷基-(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 1-C 6)鹵烷基-(C 3-C 8)雜環烷基-氧基羰基-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)羥烷基-氧基羰基-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 10)烷基及鹵素； K係選自O、CH 2、S； n及m在每次出現時獨立地為0或者選自1、2、3及4之整數； R 4及R 5相同或者不同，選自由以下組成之群： -H， (C 1-C 6)烷基， (C 1-C 6)鹵烷基， (C 3-C 6)雜環烷基 (C 1-C 6)烷基-(C 3-C 8)雜環烷基， (C 1-C 6)烷氧羰基-甲基， (C 1-C 6)烷氧羰基-苯基-甲基；及 (C 1-C 6)烷氧羰基-(C 1-C 6)烷基-苯基-甲基； R 6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)羥烷基； 或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物。
較佳的，以上基團為式I-1化合物，其中K為O； 由式(Ia)表示 其中 V為C(O)N(R 6)， Q為(C 3-C 6)雜環烷基，較佳地經選自以下之基團取代的哌啶部分：(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 3-C 8)環烷基-氧基羰基、NC-(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 1-C 6)鹵烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)烷基(C 3-C 8)雜環烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)羥烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基-氧基羰基及(C 1-C 6)烷基硫羰基； n在每次出現時獨立地為0或者選自1、2、3及4之整數； R 6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)羥烷基； 或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物。
在此具體例中尤其較佳之化合物為：
實施例編號 化學名稱
9 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯
45 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸異丙酯
11 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸環丙酯
25 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-氰基-2-甲基丙酯
13 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2,2,2-三氟乙酯
21 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲基氮雜環丁-3-基酯
15 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸3-羥基-2,2-二甲基丙酯
14 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-羥基-2-甲基丙酯
5 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯
23 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸( R)-1-甲基吡咯啶-3-基酯
59 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-硫代羧酸S-乙基酯
式(I)化合物之以上基團中的另一較佳具體例為其中 V為二價基團C(O)O； Q係選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷氧羰基、-(CH 2) mNR 4R 5及選擇性地經一或多個選自(C 1-C 10)烷基及鹵素之基團取代的(C 3-C 6)雜環烷基； n及m在每次出現時獨立地為0或者選自1、2、3及4之整數； R 4及R 5相同或者不同，選自由以下組成之群： -H， (C 1-C 6)烷基； 其單一鏡像異構物、非鏡像異構物及混合物 或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物。
當K等於S時，式(I)化合物之以上基團中的另一個較佳具體例為由式(Ib)表示之化合物 其中 V為選自N(R 6)C(O)O之二價基團； Q係選自由(C 1-C 6)烷氧羰基組成之群； n為選自1、2、3及4之整數； R 6在每次出現時獨立地選自由H、(C 1-C 6)烷基組成之群： 其單一鏡像異構物、非鏡像異構物及混合物 或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物。
當K等於O或者S時，式(I-2)化合物之以上基團中的另一較佳具體例為由式(Ic)表示之化合物 其中 V為選自C(O)N(R 6)之二價基團； Q為經一個(C 1-C 6)烷氧羰基(CH 2) m取代之(C 3-C 6)雜環烷基； n為選自1、2、3及4之整數； R 6在每次出現時獨立地選自由H、(C 1-C 6)烷基組成之群： 其單一鏡像異構物、非鏡像異構物及混合物 或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物。
根據特定具體例，本發明提供如下表中列出的實施例1至59之化合物，或者其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
實施例編號 化學名稱
1 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯
2 (1s,3s)-3-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)環丁烷-1-羧酸乙酯
3 2-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)乙酸乙酯
4 1-(2-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯
5 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯
6 N-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)-N-甲基甘胺酸丙酯
7 1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸3-(二甲基胺基)丙酯
8 1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙酯
9 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯
10 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸二級丁酯
11 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸環丙酯
12 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸環戊酯
13 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2,2,2-三氟乙酯
14 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-羥基-2-甲基丙酯
15 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸3-羥基-2,2-二甲基丙酯
16 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-甲氧基乙酯
17 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸四氫-2H-哌喃-4-基酯
18 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯
19 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(4-甲基啉-2-基)甲酯
20 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-(二甲基胺基)-2-甲基丙酯
21 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲基氮雜環丁-3-基酯
22 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲基吡咯啶-3-基酯
23 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(R)-1-甲基吡咯啶-3-基酯
24 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(S)-1-甲基吡咯啶-3-基酯
25 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-氰基-2-甲基丙基酯
26 1-(3-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)丙基)哌啶-4-羧酸1-甲基哌啶-4-基酯
27 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯
28 4-氟-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯
29 (R)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
30 (S)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸甲酯
31 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)氮雜環丁烷-3-羧酸乙酯
32 (3aR,5r,6aS)-2-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸乙酯
33 (1R,5S,6r)-3-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
34 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯
35 2-(1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-基)乙酸乙酯
36 4-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)-1-甲基哌𠯤-2-羧酸乙酯
37 2-(3-(((2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯
38 1-(2-(1-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯
39 2-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)乙酸乙酯
40 (1s,3s)-3-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)環丁烷-1-羧酸乙酯
41 1-(2-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯
42 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲基哌啶-4-基酯
43 (R)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸乙酯
44 (S)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸乙酯
45 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸異丙酯
46 1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(4-甲基啉-2-基)甲酯
47 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸3-氰基環丁酯
48 2-(1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-基)乙酸2-羥基-2-甲基丙酯
49 (R)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸2-氰基-2-甲基丙酯
50 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(3S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基酯
51 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(3R*,4R*)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基酯
52 2-(1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-基)乙酸(R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基酯
53 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(1-氰基環丙基)甲酯
54 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸3-氰基丙酯
55 (R)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸(R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基酯
56 (S)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸(R)-1-甲基吡咯啶-3-基酯
57 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-異丙基氮雜環丁-3-基酯
58 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-((3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯
59 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-硫代羧酸S-乙酯
本發明之化合物顯示對JAK標的(JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2)之高生物化學效能及對細胞中之代表性功能分析的高效能(諸如對用IL-13刺激之BEAS細胞中的pSTAT6之抑制)。
較佳化合物顯示所預測羧酸代謝物之功能活性(諸如對用IL-13刺激之BEAS細胞中的pSTAT6之抑制)下降至少10倍或者更多。更佳的化合物顯示下降甚至高於100倍、甚至更佳高於200倍。
甚至更佳為根據本發明之化合物，除了前述特性之外，在人類及/或小鼠代表性組織(例如肝臟微粒體及/或肝細胞及/或血漿)中展示至少活體外穩定性分析之高清除率。其中使用充分建立及驗證之分析，半衰期小於或者等於30 min。
彼等分析自文獻方法(Kevin J. Coe & Tatiana Koudriakova, Metabolic Stability Assessed by Liver Microsomes and Hepatocytes, Methods in Pharmacology and Toxicology,2013；L Di, EH Kerns, Y Hong, H Chen, Development and application of high throughput plasma stability assay for drug discovery, International journal of pharmaceutics, 2005)調適且相對於一般公認之文獻參考得到驗證(亦即，針對人類/小鼠微粒體/肝細胞使用維拉帕米(verapamil)及針對人類/小鼠之血漿穩定性使用普魯本辛(propantheline))。
在主要最佳化期間，組織穩定性測試中之高周轉通常視為對活體內高全身性清除率之預測，其可進一步促成限制吸入之後的全身暴露，使得此等較佳化合物尤其適合於吸入投與。
本發明之化合物(包括上文所列出之所有化合物)可使用如下文實驗部分中所描繪之一般方法及程序或者藉由使用一般熟悉本技藝者可容易獲得之略微改良製程自容易獲得之起始物質來製備。儘管可在本文中展示或者描繪本發明之特定具體例，但熟習本技藝者將認識到，本發明之所有具體例或者態樣可使用本文所描繪之方法或者藉由使用其他已知之方法、試劑及起始物質來製備。當給出典型或者較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。儘管最佳反應條件可視所使用之特定反應物或者溶劑而變化，但此類條件可由熟習本技藝者藉由常規最佳化程序容易地確定。因此，下文所描繪且以下流程中所報導之製備製程不應視為限制可用於製備本發明之化合物之合成方法的範疇。
在一些情況下，需要掩蔽或保護敏感性或者反應性部分之步驟，根據一般化學反應原理，可採用一般已知的保護基(PG) (Protective group in organic syntheses, 第3版. T. W. Greene, P. G. M. Wuts)。
此處出於清楚起見再次報導之式I-1及I-2之化合物(包括上文所列出之所有化合物)通常可根據以下流程中所示之程序製備。當特定細節或者步驟不同於通用流程時，其已詳述於特定實施例中及/或額外流程中。
式(I-1)化合物可根據流程1以式IIa (或者IIb、或者IIc)之中間物為起始物質藉由藉助於熟悉本技藝者熟知之程序移除PG 1來製備。用於保護中間物IIa (或者IIb、或者IIc)之適合保護基可為胺基羧酸酯型保護基，諸如Boc (三級丁氧基羰基)。Boc基團可藉由在酸性條件中用有機或者無機強酸處理Boc保護之中間物IIa (或者IIb、或者IIc)容易地移除。舉例而言，Boc基團可藉由典型地在室溫下用純三氟乙酸或者與有機溶劑(諸如DCM、DCE、THF或者類似物)之混合物處理中間物隔夜來裂解。
式IIa (或者IIb、或者IIc)之中間物中存在的基團Q'為式Q之基團，其可經歷單步驟官能基相互轉化以產生式I-1化合物。實施例43、44及45分別由實施例29、30及9藉由用適當醇轉酯化以提供所需酯來製備。轉酯化反應可藉由使母酯與過量之所需醇在存在強無機酸(諸如硫酸或者鹽酸)下反應、藉由高溫下加熱或者達至醇之沸點來進行。
顯而易見，在該情況下不需要此類轉化(當Q'已經為Q及/或PG 1為H時)，下文針對中間物IIa (或者IIb、或者IIc)之製備所描繪的任何一般方法將提供通式I-1之化合物。
中間物IIa (或者IIb、或者IIc)可藉由經由金屬/鈀催化之交叉偶合反應直接引入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基部分，該等交叉偶合反應諸如鈴木偶合(Suzuki coupling)、施蒂勒偶合或者類似反應(Strategic application of named reactions in organic synthesis, L. Kurti, B. Czako, 編. 2005)，藉由中間物IIIa (或分別IIIb或者IIIc)與中間物VI之反應來獲得。舉例而言，用於引入吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基部分之適合鈀催化之交叉偶合可藉由使中間物IIIa (或者IIIb、或者IIIc)與對應硼酸或者硼頻哪醇酯(中間物VI，其中A為二羥基硼基或者4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)在存在鈀環預催化劑(如XPhos-Pd-G3 [(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)])下，或者在存在Pd催化劑(諸如肆三苯基膦鈀(0)或者PdCl 2(dppf) 2)下在有機溶劑(諸如THF、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丙醇或者DMF)中、在存在或者不存在水下、在存在如K 3PO 4或者Cs 2CO 3之無機鹼下、在加熱(通常在50至100℃範圍內)幾小時(通常1至5h)下反應來進行。硼酸及硼酸頻哪醇酯一般為可商購的或者可藉由熟悉本技藝者以可商購的試劑為起始物質容易地製備。
式IIIa之中間物可藉助於中間物IVa與對應胺Va進行醯胺偶合來獲得。醯胺偶合可藉由使胺與酸在如DMF、DCM或者THF之有機溶劑中、在存在如HATU (3-氧化物六氟磷酸(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓)、HBTU (六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲)或者COMU ((1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺氧基)二甲基胺基-(N-啉基)-金炭)之偶合劑下及在存在如DIPEA、TEA或者吡啶之有機鹼下反應來進行。
式IIIb之中間物可由中間物IVa及醇中間物Vb經由涉及以下之兩步/一鍋製程獲得：1)醯基疊氮形成及庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)以得到異氰酸酯中間物，及2)異氰酸酯與醇Vb之一鍋反應以形成對應的胺基羧酸酯。中間物IIIb之對應醯基疊氮可藉由與如疊氮基(三甲基)矽烷之疊氮化物源在存在諸如T3P之適合偶合劑下及在如TEA或者DIPEA之有機鹼下、在諸如2-甲基-THF、DMF或者甲苯之有機溶劑中反應來製備。後續庫爾提斯重排藉由圍繞溶劑回流溫度(一般50℃至100℃)熱降解幾小時(一般1至3小時)以得到對應異氰酸酯；在異氰酸酯形成之後，添加醇中間物Vb且繼續回流隔夜使得形成式IIIb之胺基羧酸酯來進行。在一些情況下，IVa與中間物Vb之反應亦可導致形成中間物IIIc，其可連同中間物IIIb自同一反應分離。
在另一方法中，中間物IIIb可由中間物IVb及中間物Vb藉由涉及以下之兩步/一鍋製程製備：1)異氰酸酯形成及2)與醇Vb之一鍋反應以形成對應胺基羧酸酯。中間物IVb可與雙(三氯甲基)碳酸酯在如DCM或者THF之有機溶劑中、在如乾冰溫度(-78℃)之低溫下、在存在如TEA或者DIPEA之有機鹼下反應長達1或者2小時之時間以形成對應異氰酸酯；添加中間物Vb且在室溫下反應導致形成式IIIb之胺基羧酸酯。
在不同方法中，中間物IIa可由中間物VIIa及中間物Va藉由使用上文針對中間物IIIa由IVa及Va所描繪之相同程序進行醯胺偶合來獲得。
在不同途徑中，中間物IIc可由中間物VIIa及中間物Vb藉由在如DCM或者THF之有機溶劑中、在存在如DMAP或者吡啶之有機鹼下、在室溫下進行由如EDC (1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺)或者DIC (N,N'-二異丙基碳二亞胺)之偶合劑促進的酯化反應幾小時(通常2至4小時)來獲得。中間物VIIa可由中間物IVa及VI藉由以與上文針對中間物IIIa (或分別IIIb或者IIIc)與中間物VI之反應所描繪的類似方式進行鈴木偶合來獲得。
中間物IVa (或者IVb)可根據 流程 2製備。中間物IVa (或者IVb)可藉由使用銅催化之烏爾曼型反應(Ullmann type reaction)使中間物VIIIa (或者VIIIb)與鹵化物中間物IX進行N-芳基化來製備。NH雜芳基與芳基/雜芳基鹵化物(溴化物或者碘化物)之間的烏爾曼反應可在存在適合銅(I)催化劑/啟動子(諸如CuI、Cu 2O或者CuTC (噻吩羧酸銅))下、無配位體或在適合配位體(諸如N,N-二甲基甘胺酸、脯胺酸、啡啉或者二甲基環己烷-1,2-二胺(DMCHA))下、在存在無機鹼(諸如K 2CO 3或者Cs 2CO 3)下藉由在極性有機溶劑(諸如DMSO、DMF或者DMA)中加熱(通常90至150℃)隔夜或更長時間來進行。
中間物IX可以兩步製程自中間物X獲得，該兩步製程涉及PG 1引入(Boc基團引入)及鹵化或者倒置該等步驟之順序。Boc基團之插入可藉由使苯胺中間物與Boc 2O在如THF或者DCM之有機溶劑中在存在如DMAP或者吡啶之有機鹼下在室溫下反應幾個小時直至隔夜(通常12小時)來進行。鹵化反應可藉由使芳基衍生物與親電子溴或者碘源(諸如1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮、N-溴丁二醯亞胺或者N-碘代丁二醯亞胺)在如乙酸乙酯、DMF或者DCM之有機溶劑中在約0℃或者更高(高達40℃)之溫度下反應來進行。
在另一方法中，其中K為S且PG 1為H之中間物IVa可藉助於 流程 3中報導之多步驟合成序列自中間物VIIIa獲得。中間物VIIIa及中間物XII可經歷芳族親核取代(SNAr)，得到中間物XI，例如藉由使其在如DMF或者1,4-二㗁烷之有機溶劑中在存在如DBU或者DIPEA之有機鹼下在室溫下反應幾小時(通常4小時)；在SNAr反應結束時添加如MeI之甲基鹵化物可引起羧酸之原位甲基化且形成中間物XI。中間物XI可與巰基乙醇在Pd催化之C-S偶合條件下反應，得到中間物XII。C-S偶合可藉由使芳基溴化物XI與巰基乙醇在存在如Pd 2(dba) 3/Xantphos之適合催化系統或者另一適合鈀源/膦源下在如1,4-二㗁烷、甲苯或者DMA之有機溶劑中在存在如DIPEA或者DBU之有機鹼下在至多100℃之溫度下反應幾小時(通常3至5小時)來進行。中間物XII可藉由涉及:1)硝基還原及2)氯化之兩步製程轉化成中間物XIII。硝基還原可藉由用如鐵粉或者鋅粉之還原劑在如甲醇或者乙醇之有機溶劑中在存在如氯化銨的弱酸無機鹽之水溶液下處理中間物XII、藉由在至多80℃之溫度下加熱幾小時(通常4至5小時)來進行。醇隨後轉化成對應氯化物可藉由在低溫(約0℃)下與純亞硫醯氯或者草醯氯反應來實現。氯化物中間物XIII可藉由在如DMF或者1,4-二㗁烷之適當有機溶劑中在存在如碳酸鉀或者碳酸鈉之無機鹼下且在存在如碘化鈉之添加劑下加熱(通常80至100℃)而環化，以得到中間物XIV。最後，中間物XIV可藉由酯水解轉化成中間物IVa (其中K為S且PG 1為H)，該酯水解藉由在如THF或者甲醇之水可混溶有機溶劑中在存在如氫氧化鋰或氫氧化鈉之無機鹼水溶液下在至多40℃之溫度下處理甲酯幾小時(通常2至4小時)來進行。
在另一方法( 流程 4)中，中間物IIIa可藉由在如DMF或者1,4-二㗁烷之有機溶劑中、在存在如DIPEA或者TEA之有機鹼下在室溫下處理胺Q'與鹵化物XV幾小時(通常5至7小時)，藉由烷基化用Q'部分中存在之一級/二級氮置換Lg''自中間物XV來製備。中間物XV可藉由使用針對中間物IVa及中間物Va轉化成中間物IIIa之 流程 1中所報導之彼等類似條件進行醯胺偶合反應自中間物IVa及XVI獲得。
在不同方法( 流程 5)中，中間物IIIa' (或者IIIb')可藉由使用針對中間物VIIa及Vb轉化成IIc之 流程 1中所報導之彼等類似條件與式r-OH之醇與式XVIIa (或者XVIIb)之對應酸進行酯化來製備。
中間物XVIIa (或者XVIIb)可藉由在流程4中針對中間物XIV轉化成中間物IVa所描繪之類似鹼性條件中水解而自其中Q'為甲酯(Q'為q-COOMe)或者乙酯(Q'為q-COOEt)之對應中間物IIIa (或者IIIb)獲得。式IIIa' (或者IIIb')之中間物中存在之基團Q''為可經歷單步驟官能基相互轉化及/或PG去保護以得到式Q之基團的基團。中間物IIIa' (或者IIIb')可藉由使用流程1所報導之將中間物IIIa (或者IIIb)轉化成式I-1化合物的類似方法而轉化成式I-1化合物。
在不同方法( 流程 6)中，當式IIa之中間物中的基團Q'含有甲酯或乙酯時，IIa可藉由允許基團Q'轉化成Q''之兩步製程而轉化成IIa'。在第一步驟中，IIa之Q'之酯水解產生酸中間物，該酸中間物可與恰當醇(r-OH)酯化以得到中間物IIa'。甲酯或者乙酯水解可藉由使酯衍生物與LiOH、NaOH或者水與THF、DMF或者適合極性有機溶劑之混合物中的適合無機氫氧化物反應來進行。酸可藉由用如2,4,6-三氯苯甲醯基氯化物或HATU之恰當偶合劑活化酸，接著與對應醇在存在TEA、DMAP或者DIEA之有機鹼下在如DMF之有機極性溶劑中反應來轉化成酯。此程序亦可適用於藉由用恰當硫醇衍生物(r-SH)替換醇(r-OH)來製備硫酯。
在另一方法中，當Q含有末端CN基團時，式I-1化合物可自對應中間物IIa製備，該對應中間物在Q'中含有諸如Br或者Cl之脫離基，且藉由在約80℃或者更高之溫度下加熱而與如NaCN或者KCN之無機氰化物鹽在如DMF之有機極性溶劑中烷基化。
式I-2化合物可藉由使用類似合成序列，藉由引入吡𠯤-2(1H)-酮-3-胺基部分而非吡唑[1,5-a]嘧啶-3-基部分而與式I-1化合物類似製備。此流程修改之實施例藉由 流程 7提供。用於引入吡𠯤-2(1H)-酮-3-胺基部分的適合鈀催化之交叉偶合為布赫瓦爾德-哈特維希偶合(Buchwald-Hartwig coupling)。為合成便利性，(3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)胺基之內醯胺基團需要作為其中PG 2為甲基之烷氧基亞胺基(諸如甲氧基亞胺基、-C(OMe)=N-)進行遮蔽，隨後在合成中間物XIX結束時脫除保護基。中間物IVa與中間物XVIII可在存在諸如XPhos-Pd-G3 (2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II))或者RuPhos-Pd-G3 (2-二環己基膦-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II))之適合配位體環鈀配合物系統或者通常適合Pd源(例如，Pd 2(dba) 3或者Pd(OAc) 2)及諸如聯苯基膦配位體型之適合膦配位體(RuPhos、X-Phos或者類似物)下，在存在諸如三級丁醇鈉之強有機鹼或者諸如Cs 2CO 3之無機鹼下在如1,4-二㗁烷、THF或者甲苯之有機溶劑中，在高溫(通常80至120℃)下加熱幾小時(通常隔夜)下進行反應，得到中間物XIX。使PG 2自中間物XIX脫保護以得到中間物XX可藉由在60至100℃下用含TMS-Cl (氯化三甲基矽烷)及碘化鈉之乙腈處理經保護之前驅物1至5 h來進行；當其為Boc時，PG 1亦可在此等條件下經脫除保護。最後，式I-2化合物可藉由中間物XX與中間物Va在 流程 1中描繪之自IVa及Va製備IIIa的類似醯胺偶合條件下進行反應來製備。
如本文中詳細描繪，本發明之化合物為具有激酶活性，尤其抑制JAK激酶活性以治療JAK依賴性疾病的抑制劑。
在一個態樣中，本發明提供根據本發明之化合物，亦即式(I)化合物，或者其醫藥組成物，其用作藥劑，較佳用於預防及/或治療呼吸道疾病且尤其肺病。
在另一態樣中，本發明提供化合物(I)或者其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療與JAK機制相關之病症的藥劑，特定言之用於治療諸如呼吸道及肺病之病症。
特定言之，本發明提供用於預防及/或治療肺病之式(I)化合物，該肺病選自由以下組成之群：氣喘、慢性阻塞性肺病COPD、特發性肺纖維化(IPF)、急性肺損傷及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
此外，本發明提供一種用於預防及/或治療與JAK機制相關之病症的方法，該方法包含向需要此類治療之患者投與治療有效量的本發明之化合物。
特定言之，本發明提供用於預防及/或治療之方法，其中該病症為選自氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特發性肺纖維化(IPF)、急性肺損傷及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)之呼吸道疾病。
較佳為本發明之化合物用於預防前述病症之用途。
同等較佳為本發明之化合物用於治療前述病症之用途。
一般而言，作為JAK抑制劑之化合物可適用於治療與JAK酶機制相關之多種病症。
在一個具體例中，可藉由本發明之化合物治療之病症係選自由以下組成之群：氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及諸如特發性肺纖維化(IPF)之間質性肺病、急性肺損傷及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
在另一具體例中，病症係選自氣喘及慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發明之治療方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物或者其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，參照式(I)化合物或者其醫藥學上可接受之鹽或者其他醫藥學上活性劑之「有效量」意謂足以治療患者病狀、但足夠低以避免嚴重副作用的化合物之量，然而其可由熟悉本技藝者以常規方式測定。式(I)化合物或者其醫藥學上可接受之鹽可投與一次或者根據其中以變化時間間隔投與多次劑量達給定時間段之給藥方案投與。典型日劑量可視所選特定投與途徑而變化。
本發明亦提供具有與一或多種醫藥學上可接受之載劑或者賦形劑混合之式(I)化合物之醫藥組成物，例如Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, 第XVII版, Mack Pub., N.Y., U.S.A中所描繪之醫藥組成物。
本發明亦針對本發明之化合物及其醫藥組成物用於多個投與途徑之用途。
本發明之化合物及其醫藥組成物之投與可根據患者需要，例如經口、經鼻、非經腸(皮下、靜脈內、肌內、胸骨內及藉由輸注)、藉由吸入、經直腸、經陰道、外用、局部、經皮及藉由眼部投與來實現。
可使用各種固體口服劑型以投與包括作為錠劑、膠囊錠、膠囊、膠囊型錠劑、顆粒劑、口含錠及散裝散劑之該等固體形式之本發明化合物。本發明化合物可單獨或者與以下組合投與：各種醫藥學上可接受之載劑；稀釋劑(諸如蔗糖、甘露醇、乳糖、澱粉)；及已知賦形劑，包括懸浮劑、增溶劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、防腐劑、著色劑、調味劑、潤滑劑及其類似試劑。定時釋放膠囊、錠劑及凝膠亦為有利的。
亦可使用各種液體口服劑型以投與包括水性及非水性溶液、乳液、懸浮液、糖漿及酏劑之本發明化合物。該等劑型亦可含有諸如水之合適已知惰性稀釋劑及諸如防腐劑、潤濕劑、甜味劑、調味劑以及用於乳化及/或懸浮本發明化合物之試劑的合適已知賦形劑。本發明之化合物可調配為例如以等張無菌溶液形式經靜脈內注射之可注射組成物。其他製劑亦具可能性。
用於直腸投與本發明化合物之栓劑可藉由將化合物與合適賦形劑(諸如可可脂、水楊酸鹽及聚乙二醇)混合來製備。
用於陰道投與之調配物可呈乳膏、凝膠、糊狀物、泡沫或者噴霧調配物形式，除含有活性成分以外，亦已知諸如合適載劑。
對於表面投與，醫藥組成物可呈適用於投與至皮膚、眼、耳或者鼻之乳膏、軟膏、擦劑、洗劑、乳液、懸浮液、凝膠、溶液、糊劑、散劑、噴霧劑及滴劑形式。表面投與亦可涉及經由諸如經皮貼片之手段經皮投與。
本發明之化合物可展現適用於經口途徑投與之特徵。最佳化用於經口遞送之藥物需要某些特徵，該等特徵允許經口投與之化合物由GI(胃腸)道吸收且清除率較差以便得到良好生物可用性(F%)，因此在血漿及目標組織中維持足夠濃度，持續足夠維持藥理學作用之時間。為增強口服生物可用性，化合物之一或多個特徵需要最佳化，諸如且不限於使膜滲透性最大化且減少代謝熱點(使活體外清除率最佳化)。
對於呼吸道疾病之治療，如上所述的根據本發明之化合物亦可較佳藉由吸入來投與。
一些較佳本發明化合物展現適用於吸入途徑投與之特徵。
最佳化以用於吸入遞送之藥物需要某些特徵，其允許化合物在向肺投與時以維持足夠局部濃度(肺積存)以發揮所需持續時間之藥理學作用，在GI道中之吞嚥部分具有極小藥物吸收且在非所需隔室(亦即，血漿)中具有一般非相關水平。出於此目的，化合物之一或多個特徵經最佳化，諸如且不限於膜滲透性、溶解速率及化合物增強其結合至富含磷脂之肺組織的鹼性或者經由溶酶體捕獲。在一些具體例中，本發明之化合物展示超過吸入化合物所需之範圍的特徵中之一或多者。吸入劑JAKi應較佳具有可在吸入之後進一步限制全身性暴露之另一特徵。
在局部投與之後限制全身性暴露之方式可設計為軟藥物，其意謂將有利於受控之快速全身性代謝(在肝臟中及/或在血液中)的特定部分(例如本發明中之酯)引入經預測相比於母化合物之功能上活性較低或甚至可忽略活性之代謝物中。出於此目的，一種方式引起『經適當設計之酯衍生物』之最佳化，其具有顯示功能活性(如基於細胞之活性)降低之對應預測羧酸代謝物。更有利地，此最佳化酯可為肝臟及/或血液酯酶之受質，其可有益於實現活體內清除率增強。
因此，本發明之較佳化合物展示以下特性中之一或多者：針對目標之高生物化學活性、強功能活性(如基於細胞之活性)、代表性分析中之快速清除率(肝臟微粒體及/或肝細胞之穩定性、血漿穩定性)及所預測之羧酸代謝物之功能活性降低，以使得其可能提供具有改良安全性之化合物。
可吸入製劑包括可吸入散劑、含有推進劑之計量噴霧劑或者不含推進劑之可吸入調配物，且可經由可各別地選自乾燥散劑吸入器、經加壓之計量給藥吸入器或者霧化器之合適吸入裝置來投與。
對於以乾燥散劑形式進行之投與，可利用自先前技術已知之單劑量或者多劑量吸入劑。在彼情況下，散劑可填充在明膠、塑膠或者其他膠囊、藥筒或者泡殼包裝中或者填充在儲集器中。
例如乳糖或者適用於改善可呼吸分率之任何其他添加劑之稀釋劑或者載劑可添加至本發明之粉末狀化合物中。
含有諸如氫氟烷烴之推進劑氣體之吸入噴霧劑可含有呈溶液形式或者呈分散形式之本發明化合物。推進劑驅動之調配物亦可含有諸如共溶劑、穩定劑及選擇性其他賦形劑之其他成分。
包含本發明化合物之不含推進劑之可吸入調配物可呈於水性、醇性或者水醇性介質中之溶液或者懸浮液形式，且其可藉由自先前技術已知之噴射器或者超音波霧化器或者藉由諸如Respimat ®(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals之註冊商標)之軟薄霧霧化器來遞送(Wachtel, H., Kattenbeck, S., Dunne, S.等人 Pulm Ther (2017) 3: 19.)。
無論投與途徑如何，本發明之化合物可以單獨活性劑形式或者與其他醫藥活性成分組合(亦即，以固定劑量組合投與之共治療劑形式或者以分開調配之活性成分的組合療法形式)投與。
本發明之化合物可以單獨活性劑形式或者與其他醫藥活性成分組合投與，該等其他醫藥活性成分包括當前用於治療呼吸道病症且熟悉本技藝者已知之彼等，諸如β2-促效劑、抗蕈毒鹼劑、皮質類固醇、促分裂原活化激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、PI3K抑制劑(磷脂肌醇3-激酶)、核因子κ-B激酶次單元β抑制劑(IKK2)、Rho激酶抑制劑(ROCKi)、人類嗜中性球彈性蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇抗炎劑(NSAID)及黏液調節劑。
本發明亦針對一種套組，其包含單獨或者與一或多種醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑組合或者混合之本發明化合物的醫藥組成物，及裝置，該裝置可為單劑量或者多劑量乾粉吸入器、定劑量吸入器或者噴霧器。
本發明化合物之劑量視包括以下之各種因素而定：待治療之特定疾病、症狀嚴重程度、投與途徑、劑量間隔頻率、所用特定化合物、化合物之功效、毒理學概況及藥物動力學概況。
適合於藉由吸入投與的包含本發明化合物之醫藥組成物呈各種可吸入形式，諸如可吸入散劑(DPI)、含推進劑之計量氣溶膠(PMDI)或者不含推進劑之可吸入調配物(例如UDV)。
本發明亦針對一種裝置，其包含包含根據本發明之化合物之醫藥組成物，該裝置可為單劑量或者多劑量乾粉吸入器、定劑量吸入器及噴霧器，尤其緩釋型氣霧噴霧器(soft mist nebulizer)。
以下實施例更詳細地說明本發明。
本發明之特徵在例示性具體例的以下描述過程中將變得顯而易見，該等例示性具體例為了說明本發明而給出且不欲對其進行限制。
中間物之製備及實施例 通用實驗細節
化合物之化學名稱係以Structure To Name Enterprise 10.0 Cambridge軟體生成或者最新生成。
藉由「層析」或者「急速層析」之純化係指使用Biotage SP1或者Interchim puriFlash純化系統或者配備有Biotage Dalton 2000質量偵測器之Biotage Isolera Four純化系統，或者使用含有固定相之預裝填聚丙烯管柱(筒)之等效MPLC進行純化。在使用Si筒純化產物之情況下，此係指含有無界活化二氧化矽及具有15 μm之平均大小之球形顆粒的Interchim (或等效)預裝填聚丙烯管柱或者含有無界活化二氧化矽及具有50 μm之平均大小之不規則顆粒的Isolute® (或等效)預裝填聚丙烯管柱。將含有所需產物(藉由TLC及/或LCMS分析鑑別)之溶離份彙集且在真空中濃縮。藉由『逆相層析』或者『逆相急速層析』之純化係指在具有C18官能化二氧化矽筒作為Biotage Sfar C 18或等效物之MPLC儀器上純化。在使用SCX-2筒之情況下，『SCX-2筒』係指含有非末端封端丙基磺酸官能化之二氧化矽強陽離子交換吸附劑的Bond Elut®預裝填聚丙烯管柱。在製備型HPLC-MDAP用於純化(MDAP：質量定向自動純化)之情況下，將含有所需產物之溶離份彙集且溶劑藉由蒸發移除或者經替代地凍乾。
NMR方法 NMR光譜係在Bruker Avance III 600 (5 mm RT逆探頭)、Bruker DRX 500、Bruker Avance AV 400 (5 mm RT直探頭)或者Bruker DPX 300光譜儀上使用標準Bruker脈衝序列來獲得。替代地，NMR光譜用在400 Mhz下操作之VarianMR-400光譜儀或者在400 MHz下操作的具有5 mm逆偵測三共振探針之Varian Unity Inova 400光譜儀記錄。 DMSO-d6或者 CDCl 3用作溶劑。化學位移係相對於內部標準物四甲基矽烷或者溶劑殘餘峰給出。除非以不同方式陳述，否則所有實驗均在298 K下記錄。偶合常數(J值)以赫茲(Hz)給出且多重性使用以下縮寫報導：s=單峰、d=二重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、br=寬峰、nd=未測定。
LCMS方法 方法1 與SQD質譜儀耦合之Acquity UPLC；管柱：Acquity UPLC BEH C 18(50mm×2.1mm內徑，1.7μm裝填直徑)，移動相A：含0.1%羧酸之水，移動相B：含0.1%羧酸之乙腈；
梯度-時間 流速(mL/min) A % B%
0.00 0.9 97 3
1.50 0.9 3 97
1.90 0.9 3 97
2.00 0.05 97 3
管柱溫度：40℃；UV偵測：210 nm至350 nm；MS條件：電離模式：交替掃描正及負電噴霧(ES +/ES-)，掃描範圍：100至1000 AMU。
方法2 與SQD質譜儀耦合之Acquity UPLC；管柱：Acquity UPLC BEH C 18(50mm×2.1mm內徑，1.7μm裝填直徑)，移動相A：10 mM碳酸氫銨水溶液(用氨調節至pH 10)，移動相B：乙腈；
梯度-時間 流速(mL/min) A % B%
0.00 0.9 97 3
1.50 0.9 3 97
1.90 0.9 3 97
2.00 0.05 97 3
管柱溫度：40℃；UV偵測：210 nm至350 nm；MS條件：電離模式：交替掃描正及負電噴霧(ES +/ES-)，掃描範圍：100至1000 AMU。
方法3 具有SFC之AGILENT LC 1260 Infinity及Agilent 6540 UHD Accurate-Mass Q-TOF LC/MS；管柱：Acquity UPLC BEH C 18(100mm×2.1mm內徑，1.7μm裝填直徑)，移動相A：含0.1%羧酸之水，移動相B：含0.1%羧酸之乙腈；
梯度-時間 流速(mL/min) A % B%
0.00 0.5 97 3
8.00 0.5 0 100
10.00 0.5 97 3
12.00 0.05 97 3
管柱溫度：40℃；UV偵測：210 nm至350 nm；MS條件：電離模式：交替掃描正及負電噴霧(ES +/ES-)，掃描範圍：100至1500 AMU。
方法4 具有SFC之AGILENT LC 1260 Infinity及Agilent 6540 UHD Accurate-Mass Q-TOF LC/MS；管柱：Acquity UPLC BEH C 18(100mm×2.1mm內徑，1.7μm裝填直徑)，移動相A：0.05%氨水，移動相B：乙腈；
梯度-時間 流速(mL/min) A % B%
0.00 0.5 97 3
8.00 0.5 0 100
10.00 0.5 97 3
12.00 0.05 97 3
管柱溫度：40℃；UV偵測：210 nm至350 nm；MS條件：電離模式：交替掃描正及負電噴霧(ES +/ES-)，掃描範圍：100至1000 AMU。
方法5 Shimadzu LCMS-2020四極液相層析質譜儀；管柱：Acquity UPLC BEH C 18(100mm×2.1mm內徑，1.7μm裝填直徑)，移動相A：含0.1%羧酸之水，移動相B：含0.1%羧酸之乙腈；
梯度-時間 流速(mL/min) A % B%
0.10 0.5 80 20
2.00 0.5 5 95
2.70 0.5 5 95
2.80 0.5 80 20
3.00 0.5 80 20
管柱溫度：25℃；UV偵測：215 nm及254 nm；MS條件：電離模式：交替掃描正及負電噴霧(ES +/ES-)，掃描範圍：100至1000 AMU。
方法6 與QDA質量偵測器耦合之Acquity UPLC；管柱：Acquity UPLC CSH C18 (50mm×2.1mm內徑，1.7μm裝填直徑)，移動相A：含0.05% (v/v)羧酸之水/MeCN 95/5，移動相B：含0.05% (v/v)羧酸之乙腈/水95/5；
梯度-時間 流速(mL/min) A % B%
0.00 1.0 95 5
1.50 1.0 5 95
1.90 1.0 5 95
2.00 1.0 95 5
2.30 1.0 95 5
管柱溫度：40℃；UV偵測：210 nm至350 nm；MS條件：電離模式：交替掃描正及負電噴霧(ES +/ES-)，掃描範圍：100至1000 AMU。
HPLC-MDAP 方法1 Agilent 1290 Infinity II純化系統；管柱：Waters XBridge® (C18，100 mm×19 mm內徑，5 μm)，移動相A：含0.1% (v/v)羧酸之水，移動相B：乙腈；
梯度-時間 流速(mL/min) A % B%
0.00 30 90 10
0.80 30 90 10
5.00 30 70 30
6.01 30 0 100
6.95 30 0 100
6.96 30 10 90
所使用之縮寫： Boc 2O =二碳酸二三級丁酯；aq. =水性；DBU = 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯；DCC = 二環己基碳二亞胺；DCM =二氯甲烷；DIPEA = N,N- 二異丙基乙胺；DMAP = 4-二甲胺基吡啶；DMCHDA =反式- N,N ' -二甲基環己烷-1,2-二胺；DMF = N,N- 二甲基甲醯胺；DMSO =二甲亞碸；EDC.HCl =乙基- N, N-二甲胺基乙基-碳二亞胺.鹽酸鹽；EtOAc =乙酸乙酯；HATU =(3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓)；LCMS =液相層析-質譜法； 1H-NMR =質子核磁共振；RM =反應混合物；Rt =滯留時間；RT =室溫；sat.=飽和；T3P ®=丙基膦酸酐；TEA =三乙胺；TFA =三氟乙酸；THF =四氫呋喃；Xphos-Pd-G3-(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]甲磺酸鈀(II)
在隨後之程序中，起始物質中之一些經由「中間物」或者「實施例」編號及對步驟編號之指示來鑑別。僅為輔助有技藝之化學家提供此化合物編號。
「類似(similar或analogous)」程序意謂此類程序可涉及微小變化形式，例如反應溫度、試劑/溶劑量、反應時間、處理條件及/或層析純化條件。
當經指示時，假設起始物質之解析立體對稱中心處之絕對組構在整個任何後續反應條件中得到維持，實施例中之化合物之立體化學被指定。
除非另外說明，否則在化合物名稱中報導絕對組構(R)或者(S)之情況下，ee%必須視為等於或者大於90%。
中間物之製備 中間物1 步驟 1 1-(2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯(中間物1-1)
將 N-(2-溴乙基)胺基羧酸三級丁酯(3 g，13.0 mmol)、哌啶-4-羧酸乙酯(2.1 mL，13.0 mmol)及K 2CO 3(3.7 g，27 mmol)於DMF(30.0 mL)中之懸浮液在65℃攪拌24 h。在冷卻至RT之後，RM用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (3 × 80 mL)萃取。合併之有機物用飽和NaHCO 3水溶液(80 mL)及飽和NaCl水溶液(50 mL)洗滌。有機溶劑在真空中移除且殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用含0-50% DCM:MeOH(93:7)之DCM溶離來純化，得到標題產物(3.24 g)。
LCMS (方法2): Rt = 1.05 min, ES + m/z301.3 [M+H] +。 步驟 2 1-(2-胺基乙基)哌啶-4-羧酸乙酯(中間物1)
將中間物1-1 (1.77 g，5.9 mmol)及TFA (8.8 mL，118 mmol)於DCM (14 mL)中之溶液在RT下攪拌隔夜。揮發物在真空中被移除且使粗產物通過SCX筒，用EtOH (500 mL)洗滌且用含15% NH 3水溶液之EtOH (100 mL)溶離，得到標題產物(1.16 g)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ: 4.13 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 2.78 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.24-230 (m, 1H), 2.02 (t, J=11.5 Hz, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H), 1.25 (t, J=6.9 Hz, 3H)。
中間物2a 步驟 1 1-苯甲基哌啶-4-羧酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯(中間物2a-1)
1-苯甲基哌啶-4-羧酸(500 mg，2.26 mmol)於DCM (15.0 mL)中之溶液用草醯二氯(1.94 mL，22.6 mmol)及DMF (52.2 µL，0.68 mmol)處理。RM在RT下攪拌2h，隨後將揮發物在真空中蒸發。殘餘物用DCM (5.0 mL)獲取，冷卻至10℃且接著添加1-甲氧基-2-甲基-丙-2-醇(1.32 mL，11.3 mmol)及DIPEA (2.52 mL，18.1 mmol)。將RM在RT下攪拌16 h。RM用水(20 mL)淬滅且用DCM (3 × 20 mL)萃取。使合併之有機層通過相分離器其在真空中移除溶劑。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用含0-50% DCM/MeOH (20:1)之DCM溶離進行純化，得到所需產物。(242 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 0.64 min, ES + m/z306.2 [M+H] +。 步驟 2 哌啶-4-羧酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯(中間物2a)
向中間物2a-1 (242 mg，0.27mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%，77.8 mg，0.07 mmol)且在氫氣氛圍下在1巴(膨脹壓力)下保持16 h。RM經由矽藻土床過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用含0-100% DCM/MeOH/NH 4OH (90:15:1.5)之DCM溶離進行純化，得到所需產物(113 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ: 3.48 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.05 (dt, J=12.5, 3.9 Hz, 2H), 2.60 (td, J=12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.33 (tt, J=11.0, 3.8 Hz, 1H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.40 (s, 6H)。
中間物2b 步驟 1 4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-1,4-二羧酸1-苯甲酯(中間物2b-1)
將1-苯基甲氧基羰基哌啶-4-羧酸(300 mg，1.14 mmol)懸浮於混合物MeCN/DMF 5/2 (7.0 ml)中，隨後添加4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃及碳酸銫且將混合物在40℃攪拌18h。將混合物過濾，且將粗製物藉由在Si筒上層析藉由用己烷\EtOAc梯度溶離進行純化，得到所需產物(300 mg)。
LCMS (方法6): Rt = 1.09 min, ES + m/z362.2 [M+H] + 步驟 2 哌啶-4-羧酸(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯(中間物2b)
向中間物2b-1 (300 mg，0.83mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加Pd/C (5%，50 mg)且用HBr水溶液2M將pH調節至低於2。將RM在氫氣氛圍下保持3 h，隨後經矽膠墊過濾且濃縮至乾，得到標題產物(188 mg)。
LCMS (方法6): Rt = 0.23  min, ES +228.28 m/z[M+H] +
中間物2c 步驟 1 4-(1-甲基哌啶-4-基)哌啶-1,4-二羧酸1-苯甲酯(中間物2c-1)
將1-((苯甲氧基)羰基)哌啶-4-羧酸(350 mg，1.33 mmol，82)懸浮於5 mL 無水DCM中，添加一滴無水DMF且接著逐滴添加草醯氯(233 µl，2.66 mmol)。在1h之後，將RM濃縮至乾且用無水DCM(10 ml)獲取，且將溶液逐滴添加至甲基哌啶-4-醇(230 mg，1.994 mmol)及DIPEA (697 µl，3.99 mmol)於無水DCM中之混合物中。在1h之後，RM藉由添加NaHCO 3飽和水溶液(20 ml)淬滅且將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥且濃縮至乾。粗材料藉由在Si筒上層析用0-20% MeOH/DCM溶離進行純化，得到標題產物(391 mg)。
LCMS (方法6): Rt = 0.55 min, ES +361.3 m/z[M+H] + 步驟 2 哌啶-4-羧酸1-甲基哌啶-4-基酯(中間物2c)
向中間物2c-1 (400 mg，1.110 mmol)於EtOH (6 mL)中之溶液中添加Pd/C 5% (50 mg)且用HCl水溶液2M將pH調節至低於2。將RM在氫氣氛圍下保持3 h，隨後經矽膠墊過濾且濃縮至乾，得到所需化合物(230 mg)。
LCMS (方法6): Rt = 0.17 min, ES +227.3 m/z[M+H] +
中間物3 步驟 1 7-溴-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤(中間物3-1)
將6-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤(3.0 g，18.20 mmol)於EtOAc (30.0 mL)中之溶液冷卻至0℃。歷經15分鐘逐份添加1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(2.6 g，9.08 mmol)。將RM在0℃再攪拌30 min且用K 2CO 3水溶液(10% w/w；60 mL)淬滅。將有機層分離，用飽和NaCl水溶液洗滌且在真空中濃縮。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用含0-30% EtOAc之環己烷溶離進行純化，得到標題產物(3.5 g)。
LCMS (方法1): Rt = 0.97 min, ES + m/z243.9/245.9 [M+H] +。 步驟 2 7-溴-6-甲氧基-2,3-二氫- 4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物3)
將THF (15 mL)添加至中間物3-1 (1.4 g，5.74 mmol)、DMAP (840.9 mg，6.88 mmol)及Boc 2O (2.80 g，13.19 mmol)之混合物中，隨後將RM在RT下攪拌隔夜。將RM分配於EtOAc (50 mL)/水(30 mL)之間。有機層用2M檸檬酸水溶液(2 × 20 mL)、飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌且在真空中蒸發。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用含0-10% EtOAc之環己烷溶離進行純化，得到標題化合物(1.26 g)。
LCMS (方法1): Rt = 1.27 min
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3) δ: 7.56 (brs, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.14-4.18 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78-3.82 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)。
中間物4 步驟 1 7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸三級丁酯(中間物4-1)
將7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉(500 mg，3.06 mmol)、DMAP (449 mg，3.68 mmol)及Boc 2O (1.54 g，7.05 mmol)於THF (10 mL)中之溶液在RT下攪拌隔夜。添加Boc 2O之其他等效物且在RT下繼續攪拌。將RM分配於EtOAc (50 mL)與水(30 mL)之間。有機層用2M檸檬酸水溶液(2 × 15 mL)、飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌且在真空中蒸發溶劑。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用含0-10% EtOAc之環己烷溶離進行純化，得到標題產物(228 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 1.35 min
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 7.18 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.56-3.60 (m, 2H), 2.63 (t, J=6.46 Hz, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。 步驟 2 6-溴-7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-羧酸三級丁酯(中間物4)
將中間物4-1 (228 mg，0.86 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液冷卻至0℃。歷經15 min逐份添加1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑啶-2,4-二酮(124 mg，43.3 mmol)。將RM在0℃攪拌20 min，隨後用10% (w/w)K 2CO 3水溶液(20 mL)淬滅。將有機層分離，用飽和NaCl水溶液(20 mL)洗滌且在真空中濃縮。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用含0-15% EtOAc之環己烷溶離進行純化，得到標題產物(240 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 1.46 min, ES + m/z285.9/287.9 [M+H] +。
中間物5 步驟 1 6-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物5-1)
標題化合物係以中間物 4-步驟1之類似方式以6-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤為起始物質來製備。
LCMS (方法5): Rt = 2.5 min
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 7.47 - 7.38 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。 步驟 2 7-碘-6-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物5)
將中間物5-步驟1 (5.9g，22.1 mmol)溶解於DMF (60mL)中，隨後添加N-碘羥基丁二醯亞胺(12.7g，111 mmol)且將RM在40℃攪拌隔夜。將RM在冷水中淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機層蒸發至乾且殘餘物藉由矽膠層析藉由自1:1至3:2 DCM-己烷之梯度溶離進行純化，得到標題化合物(7.38g)。
LCMS (方法1): Rt = 2.8 min
1H-NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.14 (dd, J = 5.3, 3.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
中間物6 步驟 1 1-(5-溴-2-甲氧基-4-硝苯基)-6-氯- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(中間物6-1)
將6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(3.00 g，15.2 mmol)添加至1-溴-5-氟-4-甲氧基-2-硝基-苯(3.80 g，20.2 mmol)及DBU (5.88 mL，45.6 mmol)於DMF (48 mL)中之溶液。將RM在RT下攪拌4 h。添加碘甲烷(3.78 mL，60.7 mmol)且將RM在RT下攪拌隔夜。將RM在水(200 mL)中淬滅，所形成之沉澱物藉由過濾收集且乾燥。將粗材料於EtOAc中濕磨且用EtOAc洗滌，得到標題產物(5.83 g)，該標題產物不經進一步純化即用於下一合成步驟中。
LCMS (方法1):Rt=1.08 min, ES + m/z426.9/428.9/430.9 [M+H] +。 步驟 2 6-氯-1-(5-((2-羥乙基)硫基)-2-甲氧基-4-硝苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(中間物6-2)
將中間物6-1 (5.0 g，11 mmol)、2-硫基乙醇(1.13 mL，12 mmol)、DIPEA (5.91 mL，20 mmol)、Xantphos (820 mg，1.4 mmol)及Pd 2(dba) 3(330 mg，0.57 mmol)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之經脫氣混合物在100℃下在氬氣下攪拌3 h。在冷卻至RT之後，反應物用水淬滅。所形成之沉澱物藉由過濾收集，用少量EtOAc洗滌且乾燥，得到標題化合物(5.3 g)，該標題化合物不經進一步純化即用於下一步驟。
LCMS (方法1): Rt = 1.08 min, ES + m/z439.0/441.0 [M+H] +。 步驟 3 1-(4-胺基-5-((2-羥乙基)硫基)-2-甲氧苯基)-6-氯- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(中間物6-3)
將中間物6-2 (5.3 g，12 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液在80℃下攪拌，隨後添加NH 4Cl (6.5 g，121 mmol)於水(20 mL)中之溶液及鐵粉(6.7 g，121 mmol)。將RM在80℃攪拌4.5 h，隨後在加熱的同時過濾且將濾液在真空中濃縮。粗材料用飽和NaHCO 3水溶液稀釋，所得懸浮液經音波處理且固體藉由過濾收集。固體材料用水洗滌若干次且乾燥，得到標題產物(3.13 g)。
LCMS (方法1): Rt = 0.92 min, ES + m/z409.1/411.1 [M+H] +。 步驟 4 1-(4-胺基-5-((2-氯乙基)硫基)-2-甲氧基苯基)-6-氯- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(中間物6-4)
將中間物6-3 (4.4 g，11 mmol)與亞硫醯氯(12 mL，165 mmol)在0℃下混合。將RM升溫至RT且攪拌2 h，隨後真空移除揮發物且用飽和NaHCO 3水溶液獲取殘餘物。所形成之漿料經音波處理且固體藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥。所得粗製物藉由在Si筒上急速層析藉由用0-10% EtOAc/DCM溶離進行純化，得到標題產物(2.7 g)。
LCMS (方法1):Rt=1.24 min, ES + m/z427.0/429.0/431.0 [M+H] +。 步驟 5 6-氯-1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸甲酯(中間物6-5)
將中間物6-4 (2.70 g，6.32 mmol)、K 2CO 3(2.62 g，19 mmol)及NaI (189 mg，1.26 mmol)於DMF (80 mL)中之混合物在90℃攪拌隔夜。在冷卻至RT之後，將RM用水(200 mL)稀釋。所形成之沉澱物經過濾，用水洗滌若干次且乾燥。所得材料藉由在Si筒上急速層析藉由用含0-100% DCM/乙腈(9:1)之DCM溶離進行純化，得到標題產物(730 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 1.13 min, ES + m/z391.1/393.1 [M+H] +。 步驟 6 6-氯-1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(中間物6)
將中間物6-5 (730 mg，1.87 mmol)懸浮於THF (15 mL)中且添加LiOH (1.0 M於水中，9 mL，9 mmol)之溶液，將RM在40℃下攪拌2.5h。有機溶劑在真空中移除且殘餘物用水稀釋。pH使用1M HCl水溶液調節至2.5。所形成之沉澱物經過濾，用水洗滌若干次且乾燥，得到標題化合物(698 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 0.95 min, ES + m/z377.1/379.0 [M+H] +。
中間物7 1-(4-(三級丁氧基羰基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-氯- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(中間物7) 方法 1
將6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(400 mg，2.02 mmol)、中間物3 (733 mg，2.13 mmol)、Cs 2CO 3(2.31 g，7.09 mmol)及噻吩-2-羰基氧基銅(278 mg，1.46 mmol)於無水DMSO (7 mL)中之經脫氣混合物在氮氣下在110℃下攪拌隔夜。在冷卻至RT之後，將RM過濾。濾液用MeCN (50 mL)稀釋，因此所形成之沉澱物藉由過濾收集且用MeOH濕磨。粗材料藉由在Si筒上急驟層析純化藉由用含0-100% MeOH之EtOAc溶離，得到標題產物(150 mg)。 方法 2
將6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(9.4 g，47.5 mmol)、中間物5 (18.6 g，47.5 mmol)、Cs 2CO 3(54 g，166.3 mmol)及噻吩-2-羰基氧基銅(9 g，47.5 mmol)於DMSO (100 mL)中之經脫氣混合物在氬氣下在110℃下攪拌24h。將RM於水中淬滅且用DCM萃取。合併之有機層用10% w/w檸檬酸、飽和NaCl水溶液洗滌且蒸發至乾。殘餘物藉由矽膠層析藉由用DCM/DCM (1% v/v MeOH+1% AcOH v/v)溶離進行純化。將由此獲得之材料於乙基醚中濕磨，得到標題化合物(3.14g)。
LCMS (方法1): Rt = 1.22 min, ES + m/z461.2/463.2 [M+H] +。
中間物8 6-氯-1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(中間物8)
中間物8以於中間物 7 ( 方法 1)類似之方式以6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(200 mg，1.0 mmol)及中間物3-1 (371 mg，1.5 mmol)為起始物質來製備。
LCMS (方法1): Rt = 0.86 min, ES + m/z360.9/362.8 [M+H] +。
中間物9 1-(1-(三級丁氧基羰基)-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-6-氯- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(中間物9)
將中間物4 (1.04 g，3.04 mmol)、6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(300 mg，1.52 mmol)、噻吩-2-羰基氧基銅(290 mg，1.52 mmol)及Cs 2CO 3(1.48 g，4.56 mmol)於DMSO (7 mL)在之混合物在100℃在氮氣下攪拌72 h。在冷卻至RT之後，在攪拌下將RM逐滴添加至水中。將pH調節至4 (用HCl水溶液1M)且所形成之沉澱物經過濾，用水洗滌且乾燥。粗材料藉由在Si筒上急驟層析藉由於DCM中用0-50% DCM:MeOH:HCO 2H (90:10:0.3)溶離進行純化，得到標題產物(330 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 1.24 min, ES + m/z458.9/460.9 [M+H] +。
中間物10 7-(3-胺基-6-氯- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫- 4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物10)
將中間物3 (408 mg，1.19 mmol)、6-氯- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(200 mg，1.19 mmol)、Cs 2CO 3(980 mg，3.01 mmol)、DMCHDA(93.5 µL，0.59 mmol)及CuI (113 mg，0.59 mmol)於DMSO (4.9 mL)中之經脫氣混合物在氬氣下在110℃攪拌隔夜。在冷卻至RT之後，RM用飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)淬滅且用EtOAc (5×50 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中移除溶劑。粗殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-50% DCM/MeOH/NH 4OH (90:5:0.5)溶離進行純化，得到標題產物(282 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 1.15 min, ES + m/z431.9/433.9 [M+H] +。
中間物11a 7-(6-氯-3-((2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物11a)
將中間物7 (700.0 mg，1.52 mmol)、中間物1 (369 mg，1.82 mmol)、DIPEA (1.06 mL，6.08 mmol)、HATU (693 mg，1.82 mmol)及DMF (12 mL)之混合物在RT下攪拌2.5 h。RM用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl水溶液(30 mL)洗滌且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-60% DCM/EtOH/NH 4OH (90:5:0.5)溶離進行純化，得到標題產物(866 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 1.02 min, ES + m/z643.4/645.4 [M+H] +。
中間物11b至11e 以下中間物以與中間物 11a類似之方式由所指示之起始物質來製備。
中間物12 1-(2-(1-(4-(三級丁氧基羰基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(中間物12)
在RT下向中間物11a (1.0 g，1.48 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LiOH之1 M水溶液(10.6 mL，11.8 mmol)。將RM在RT下攪拌16h。揮發物在真空中經移除且殘餘物用水稀釋。pH使用1 M HCl水溶液調節至6.5且RM用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層經蒸發至乾，得到標題產物(756 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 0.99 min, ES + m/z615.1/617.1 [M+H] +
中間物13a 7-(6-氯-3-((2-(4-((環戊基氧基)羰基)哌啶-1-基)乙基)胺甲醯基)- 1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫- 4H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物13a)
將中間物12 (80.0 mg，0.13 mmol)、環戊醇(102 µL，0.77 mmol)、EDC*HCl (24.7 mg，0.13 mmol)及DMAP (6.29 mg，0.05 mmol)於無水DCM (3 mL)中之溶液在氮氣下在RT下攪拌3h。RM用水(10 mL)稀釋且用DCM (2×10 mL)萃取。合併之有機物用飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-90% DCM/MeOH/NH 4OH (90:9:1.5)溶離進行純化，得到標題產物(55 mg)。
LCMS (方法2), Rt = 1.54, ES + m/z683.4/685.4。
中間物13b至13o 以下中間物以與 中間物 13a 之類似方式由所指示之起始物質來製備。
中間物13r 7-(6-氯-3-((2-(3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物13r)
將中間物11d (60 mg，0.10 mmol)、哌啶-3-羧酸乙酯(16 mg，0.10 mmol)及DIPEA (71 μL，0.41 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液在RT下攪拌6h。添加哌啶-3-羧酸乙酯(16 mg，0.10 mmol)且將RM在RT下攪拌隔夜。RM用EtOAc (10 mL)稀釋，用水(3×10 mL)及飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌。有機層經蒸發至乾且殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-50% DCM/EtOH/NH 4OH (90:5:0.5)溶離進行純化，得到標題產物(30.1 mg)。
LCMS (方法1), Rt = 1.05, ES + m/z643.3/645.4。
中間物13s至13aa 以下中間物以與 中間物 13r類似之方式由所指示之起始物質來製備。若鹼、溶劑、添加劑或者溫度改變，則另外陳述。
中間物13ab 步驟 1 7-(6-氯-3-((2-((3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲基)胺基)乙基)胺甲醯基)-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物13ab-1)
標題化合物以中間物 13r之類似方式以中間物11d及2-[3-(胺甲基)苯基]乙酸甲酯鹽酸鹽為起始物質來製備。
LCMS (方法1): Rt = 1.06 min, ES + m/z665.3/667.3 [M+H] + 步驟 2 7-(6-氯-3-((2-((3-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)苯甲基)(甲基)胺基)乙基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物13ab)
將中間物13ab-1 (64 mg，0.10 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液用羧酸(145 µL，3.8 mmol)及37%甲醛水溶液(287 µL，3.8 mmol)處理。RM在RT下攪拌60 h。RM用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液(3× 15 mL)及飽和NaCl水溶液(15 mL)洗滌。有機層在真空中蒸發且殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-45% DCM/MeOH/NH 4OH (90:4:1)溶離進行純化，得到標題產物(28 mg)。
LCMS (方法2), Rt = 1.46, ES + m/z679.2/681.2。
中間物13ac 步驟 1 N-(2-溴乙基)-6-氯-1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺(中間物13ac-1)
將中間物11d (100.0 mg，0.17 mmol) TFA (642.0μL，8.64 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液在RT下攪拌16h，隨後蒸發至乾。將殘餘物溶解於MeOH (0.5 mL)中且通過SCX筒，用MeOH (20 mL)洗滌且用1M甲醇氨溶液(20 mL)溶離，得到所需產物(81.9 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 1.07, ES + m/z466.1/468.1。 步驟 2 1-(2-(6-氯-1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)- 1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯(中間物13ac)
標題化合物以 中間物 13r之類似方式以中間物13ac-1及中間物2a為起始物質來製備。
LCMS (方法1): Rt = 0.85 min, ES + m/z601.4/603.4 [M+H] +
中間物13ad N-(2-(6-氯-1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)- 1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)-N-甲基甘胺酸丙酯(中間物13ad)
將中間物11d (100 mg，0.20 mmol)、2-(甲胺基)乙酸丙酯(80.0 mg，0.61 mmol)、Na 2CO 3(43.0 mg，0.41 mmol)於丙酮(2.0 mL)中之混合物在40℃下攪拌16 h且在65℃下攪拌1h。在冷卻至RT之後，在真空中移除溶劑。將殘餘物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間，水層進一步用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO 3水溶液(2×10 mL)、飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌且在真空中蒸發。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-60% DCM/MeOH (20:1)溶離進行純化，得到標題產物(51.7 mg)。
LCMS (方法2): Rt = 1.11 min, ES + m/z517.2/519.2 [M+H] +
中間物13ae 6-氯-1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4]噻𠯤-7-基)- 1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-羧酸3-(二甲基胺基)丙酯(中間物13ae)
將中間物6 (50.0 mg，0.13 mmol)、T3P ®(50.0%溶液於DCM中，155 μL，0.26 mmol)、疊氮基(三甲基)矽烷(35.2 μL，0.26 mmol)、TEA (55.5 μL，0.4 mmol)及3-(二甲基胺基)丙-1-醇(31.4 μL，0.26 mmol)於THF (1 mL)中之混合物回流3 h。將反應混合物回流3 h，用EtOAc (25 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液(3 × 15 mL)及飽和NaCl水溶液(15 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-35% DCM/MeOH/NH 4OH (90:15:1.5)溶離進行純化，得到所需產物。
LCMS (方法1): Rt = 0.83 min, ES + m/z462.1/464.2 [M+H] +
中間物13af 6-氯-1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4]噻𠯤-7-基)- 1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-羧酸3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙酯(中間物13af)
標題產物以與中間物13ae之類似方式由中間物6 (60 mg，0.16 mmol)及3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙-1-醇(50 mg，0.32 mmol)來製備。
LCMS (方法1): Rt = 0.81 min, ES + m/z517.1/519.1 [M+H] +
中間物13ag至13ai 以下中間物以與 中間物 13r類似之方式由所指示之起始物質來製備。
中間物14a 7-(6-氯-3-(((2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)羰基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物14a)
將中間物10 (90.0 mg，0.21 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液冷卻至-78℃，隨後添加TEA (87.1 μL，0.63 mmol)及雙(三氯甲基)碳酸酯(61.8 mg，0.21 mmol)。將RM在-78℃下攪拌1 h。添加2-羥基乙酸乙酯(79 μL，0.83 mmol)及TEA (58.1 μL，0.42 mmol)且將RM攪拌隔夜達至RT。RM用飽和NaHCO 3水溶液及水淬滅，隨後用DCM (4 × 10 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發溶劑。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用0-40% EtOAc/DCM溶離進行純化，得到標題產物(92 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 1.29, ES + m/z562.1/564.1。
中間物14b至14c 以下中間物以與 中間物 14a類似之方式由所指示之起始物質來製備。
中間物14d (1 s,3 s)-3-(((6-氯-1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4]噻𠯤-7-基)- 1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)環丁烷-1-羧酸乙酯(中間物14d)
向中間物6 (50.0 mg，0.13 mmol)於2-Me-THF (1.0 mL)中之溶液中添加T3P ®(50.0%溶液於EtOAc中，119 μL，0.26 mmol)、疊氮基(三甲基)矽烷(35.2 μL，0.26 mmol)及TEA (55.5 μL，0.40 mmol)。在添加(1 s,3s)-3-羥基環丁烷-1-羧酸乙酯(38.3 mg，0.26 mmol)及TEA (55.5 µL)於2-Me-THF (150 µL)中之溶液之前，將RM回流1h。將RM在RT下攪拌且回流隔夜。在冷卻至RT之後，RM用EtOAc (25 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液(3×15 mL)及飽和NaCl水溶液(15 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用含0-50% EtOAc之環己烷溶離進行純化，得到標題產物(27 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 1.08, ES + m/z518.0/520.1。
中間物14e至14f 以下中間物以與 中間物 14d 之類似方式由所指示之起始物質來製備。
中間物15 (3 S,4 S)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-醇(中間物15)
將(3S,4S)-4-氟吡咯啶-3-醇鹽酸鹽(50 mg，0.35 mmol)、碘甲烷(22.0 μL，0.35 mmol)及Na 2CO 3(75 mg，0.71 mmol)於MeCN (1.0 mL)中之混合物在80℃攪拌18h。將RM 冷卻至RT且過濾，收集之固體用DCM (10 mL)洗滌且合併之有機物在真空中蒸發。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-100% DCM:MeOH:NH 4OH (90:15:0.5)溶離進行純化，得到標題產物(8 mg)。
1H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ/ppm: 4.85-5.06 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.12-3.30 (m, 1H), 2.97 (br dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)。
中間物16 ( R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-醇(中間物16)
將(3R)-吡咯啶-3-醇(200 mg，2.3 mmol)、K 2CO 3(577 mg，4.2 mmol)及1-溴-2-氟-乙烷(321 mg，2.5 mmol)於MeCN (3.8 mL)中之混合物在70℃攪拌隔夜。在冷卻至RT之後，RM經由矽藻土塞過濾且用MeCN洗滌。將溶劑在真空中移除，得到不經進一步純化即用於下一合成步驟的標題產物(282 mg)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: 4.54 (dt, J=47.6, 5.0 Hz, 2H), 4.31-4.37 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.78 (dt, J=28.0, 5.0 Hz, 2H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.60 (dd, J=10.2, 5.2 Hz, 1H), 2.37 (td, J=8.7, 6.5 Hz, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H)。
中間物17 步驟 1 ( R)-1-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸甲酯(中間物17-1)
將 N-(2-溴乙基)胺基羧酸酯(250 mg，0.97 mmol)、(R)-吡咯啶-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(176 mg，1.1 mmol)及K 2CO 3(402 mg，2.9 mmol)於MeCN (2 mL)中之混合物在70℃下攪拌隔夜。在冷卻至RT之後，RM用水稀釋且用EtOAc (2 × 15 mL)萃取。合併之有機物用水(3×15 mL)洗滌且通過相分離器。溶劑經移除，得到不經進一步純化即用於下一步驟的產物(282 mg)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.36-7.38 (m, 4H), 7.30-7.34 (m, 1H), 5.29 (bs, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 2H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.85 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 4H), 2.06-2.10 (m, 2H)。 步驟 2 ( R)-1-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸(中間物17-2)
將中間物17-1 (140 mg，0.46 mmol)於乙醇(1.2 mL)中之溶液用NaOH (2.0 M於水中，560 µL，1.1 mmol)處理。將RM在RT下攪拌1h。RM用2 N HCl水溶液(560 μL)淬滅，隨後在RT下攪拌15 min。乙醇藉由蒸發經部分移除，接著添加丙酮。將RM在RT下攪拌15 min，且隨後經由矽藻土墊過濾，用丙酮充分洗滌。將濾液蒸發至乾，得到不經進一步純化即用於下一合成步驟之標題產物(138 mg)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.54 (bs, 1H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.40-3.61 (m, 3H), 2.88-3.15 (m, 5H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H)。 步驟 3 ( R)-1-(2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸( R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基酯(中間物17)
向中間物17-2 (135 mg，0.46 mmol)、中間物16 (73.8 mg，0.55 mmol)及2,4,6-三氯苯甲醯基氯化物(86.6 µL，0.55 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加TEA (129 µL，0.92 mmol)及DMAP (14.1 mg，0.25 mmol)且將RM在RT下攪拌隔夜。將RM傾入EtOAc及水之混合物中(各自10 mL)且使用1.0 M HCl水溶液將pH自5.5調節至3.5。水層用2M NaOH 鹼化至pH 9.5且用EtOAc (2×10 mL)萃取。合併之有機層用飽和NH 4Cl水溶液(2×)、飽和NaCl水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中移除溶劑，得到標題產物(162 mg)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 5.37 (bs, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.56 (dt, J=47.4, 4.9 Hz, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.71-3.03 (m, 8H), 2.57-2.67 (m, 4H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H)。
中間物19 ( S)-1-(2-(1-(4-(三級丁氧基羰基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-氯- 1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸(中間物19)
將LiOH溶液(1.0 M，0.65 mL，0.65 mmol)之水溶液添加至中間物13u (80.0 mg，0.13 mmol)於THF (1.0 mL)中之溶液中，添加LiOH水溶液(1.0 M，0.65 mL，0.65 mmol)且將RM在RT下攪拌30h。THF在真空中蒸發，接著添加水，隨後將pH調節至6.5。混合物水溶液用DCM/ i-PrOH(3×10 mL)萃取、合併之有機層通過相分離器且在真空中移除溶劑，得到標題化合物(68 mg)。
LCMS (方法1): Rt = 0.94 min, ES + m/z601.3/603.2 [M+H] +
中間物20a 7-(6-氯-3-((2-((S)-3-((((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)氧基)羰基)吡啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫- 4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物20a)
向中間物19 (40.0 mg，66.6 µmol)、2,4,6-三氯苯甲醯基氯化物(10.4 µL，66.6 µmol)及(R)-1-甲基吡咯啶-3-醇(6.44 µL，66.6 µmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中添加TEA (18.6 µL，0.13 mmol)及DMAP (2.03 mg，16.6 µmol)且將RM在RT下攪拌1 h。RM用EtOAc (15 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液(3×10 mL)及飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-100% DCM/MeOH (9:1)溶離進行純化，得到所需產物(42 mg)。
LCMS (方法2): Rt = 1.27 min, ES + m/z684.3/686.3 [M+H] +
中間物20b 7-(6-氯-3-((2-(4-(((1-異丙基氮雜環丁-3-基)氧基)羰基)哌啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(中間物20b)
標題化合物以與 中間物 20a 之類似方式以中間物12 (80 mg，0.13 mmol)及1當量之1-異丙基氮雜環丁-3-醇為起始物質來製備。
LCMS (方法2): Rt = 1.36 min, ES + m/z712.3/715.4 [M+H] +
實施例之製備 實施例1 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)- 1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯(實施例1)
將中間物11c (80.0 mg，0.14 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(49 mg，0.200 mmol)、XPhos Pd G3 (6 mg，7 μmol)、K 3PO 4(0.5 M,572 μL，0.29 mmol)於混合物THF/水(1/1，4.57 mL)中之經脫氣混合物在65℃下加熱3.5 h。添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶及XPhos Pd G3之另外等效物且將RM在100℃下進一步加熱1 h。在冷卻至RT之後，RM用水稀釋且用DCM (3×15 mL)萃取。使合併之有機層通過相分離器且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-90% DCM/EtOH (90:1)溶離進行純化，得到所需產物(62 mg)。
LCMS (方法3): Rt = 4.42 min, ES + m/z642.3 [M+H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.45 (d, J=1.2 Hz, 1H), 9.23 (dd, J=7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (dd, J=4.0, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.63-6.68 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 2H), 2.79-2.91 (m, 2H), 2.42-2.53 (m, 2H), 2.19-2.35 (m, 1H), 2.03 (br t, J=10.3 Hz, 2H), 1.69-1.86 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
實施例2至實施例8 以下實施例以與實施例1之類似方式由所指示之中間物來製備。若鹼、溶劑、溫度配位體及/或鈀源改變，則另外陳述。
實施例9 步驟 1 7-(3-((2-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫- 4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(實施例9-中間物1)
將中間物11a (500 mg，0.78 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(286 mg，1.17 mmol)、K 3PO 4(330 mg，1.55 mmol)及XPhos PdG3 (66 mg，78μmol)於水(4.5 mL)/THF (9 mL)中之經脫氣混合物在氮氣下在65℃下攪拌1 h。在冷卻至RT之後，RM用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL及2 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用水、飽和NaCl水溶液(各自40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在真空中蒸發。殘餘物藉由在Si筒上急速層析用於DCM中之0-65% DCM/MeOH/NH 4OH (90:5:0.5)溶離進行純化，得到產物(483 mg)。
LCMS (方法1), Rt = 0.91, ES + m/z726.4。 步驟 2 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)- 1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯(實施例9)
向實施例9-中間物1 (480 mg，0.66 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (2.06 mL，27.8 mmol)，且將RM在RT下攪拌隔夜。RM在真空中蒸發且將殘餘物裝載於SCX筒上，用乙醇洗滌且用含15%氨水之乙醇溶離。由此獲得之粗材料藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-100% DCM/MeOH/NH 4OH (90:9:0.5)溶離進行純化，得到標題產物(246 mg)。
LCMS (方法3), Rt = 4.13 min, ES + m/z626.3 [M+H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.46 (s, 1H), 9.23 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.76-8.72 (m, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (br s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 4.05 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 5H), 2.86 (br d, J=10.7 Hz, 2H), 2.47-2.44 (與DMSO重疊，1H), 2.28 (br s, 1H), 2.04 (br t, J=10.7 Hz, 2H), 1.79 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 1.56 (br d, J=9.8 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H)
實施例10至42 以下實施例用於 實施例 9類似之兩步製程由所指示之起始物質來製備。鹼、溶劑、溫度配位體及/或鈀源改變時，則另外陳述。
實施例43 ( R)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)- 1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸乙酯(實施例43)
將實施例29 (38.0 mg，0.0636 mmol)及濃硫酸 (170 μL，3.18 mmol)於EtOH (1 mL)中之溶液在80℃攪拌4 h。在冷卻至RT之後，RM用飽和NaHCO 3水溶液、DCM (5 mL)稀釋且將pH調節至9.5。水層用DCM/ i-PrOH(3:1；4×5 mL)萃取且使合併之有機層通過相分離器且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-70% DCM/MeOH/NH 4OH (90:5:0.5)溶離進行純化，得到標題產物(28 mg)。
LCMS (方法3), Rt = 4.05 min, ES + m/z612.3 [M+H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 9.23 (dd, J=6.9, 1.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (dd, J=4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.46 (t, J=6.0 Hz 1H), 8.24 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=6.9, 4.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37-6.39 (m, 1H), 4.14 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (q, J=6.3 Hz, 2H), 3.37-3.40 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.85 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.59-2.65 (m, 3H), 2.50-2.53 (m, 2H, 與DMSO重疊), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
實施例44至45 以下實施例以與 實施例 43類似之方式由所指示之起始物質來製備。
實施例46 步驟 1 1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(實施例46-中間物1)
將中間物8 (50 mg，0.14 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(47.6 mg，0.19 mmol)、K 3PO 4(58.8 mg，0.28 mmol)及XPhos PdG3 (5.9 mg，7 μmol)於1/1水/THF (5 mL)中之經脫氣混合物在70℃在氮氣下攪拌1.5 h。在冷卻至RT之後，在真空中移除溶劑。將殘餘物懸浮於1 M HCl水溶液中以形成沉澱物，該沉澱物藉由過濾收集，接著用水洗滌。濾液另外用EtOAc (3×20 mL)、DCM (2×10 mL)及DCM: i-PrOH(1:1，2×20 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中移除溶劑。合併之粗物質藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-100% DCM/MeOH/AcOH (90:9:1.5)溶離進行純化，得到標題產物(37.9 mg)。
LCMS (方法3), Rt = 3.79 min, ES + m/z444.1 [M+H] + 步驟 2 1-(6-甲氧基-3,4-二氫- 2H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)- 1H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-羧酸(4-甲基啉-2-基)甲酯(實施例46)
將實施例46-中間物1 (20.0 mg，0.04 mmol)、(4-甲基啉-2-基)甲醇(18.5 mg，0.14 mmol)、EDC*HCl (13.5 mg，0.07 mmol)及DMAP (4.3 mg，35 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液在RT下攪拌隔夜。將RM分配於EtOAc (10 mL)與水(5 mL)之間。有機層用飽和NaCl水溶液(5 mL)洗滌且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-20% DCM/MeOH/NH 4OH (90:9:0.5)溶離進行純化，得到標題產物(6.6 mg)。
LCMS (方法3), Rt = 4.21 min, ES + m/z557.2 [M+H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.40 (s, 1H), 9.26-9.22 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.76-8.73 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.18 (dd, J=4.3, 7.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.15 (t, J=4.1 Hz, 2H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.40 (br d, J=1.5 Hz, 2H), 2.80 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.62 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.93 (t, J=10.7 Hz, 1H)
實施例47 步驟 1 1-(2-(1-(4-(三級丁氧基羰基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(實施例47-中間物1)
將實施例 9- 中間物 1(1.0 g，1.38 mmol)及LiOH (1.0 M於水中，6.9 mL，6.9 mmol)於THF (15 mL)中之混合物在RT下攪拌隔夜。RM用水稀釋且用EtOAc洗滌。在藉由使用1.0 M HCl水溶液將水層之pH酸化至5且在冰上冷卻30 min之後，將所形成之沉澱物過濾，用水洗滌若干次且乾燥，得到標題化合物(842 mg)。
LCMS (方法1), Rt = 0.82 min, ES + m/z698.3 [M+H] + 步驟 2 7-(3-((2-(4-((3-氰基環丁氧基)羰基)哌啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯-(實施例47-中間物2)
向 實施例 47- 中間物 1(70.0 mg，0.10 mmol)、2,4,6-三氯苯甲醯基氯化物(39 µL，0.25 mmol)及3-羥基環丁烷甲腈(21.4 µL，0.25 mmol)於無水DMF (1 mL)中之混合物中添加TEA (70 µL，0.50 mmol)及DMAP(3 mg，25 µmol)且將RM在RT下攪拌隔夜。RM用EtOAc (15 mL)稀釋且用飽和NaHCO 3水溶液(3×10 mL)、飽和NH 4Cl水溶液(15 mL)及飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM之0-50% DCM/MeOH(95:5)溶離進行純化，得到標題產物(47 mg)。
LCMS (方法2): Rt = 1.21 min, ES + m/z777.4 [M+H] + 步驟 3 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸3-氰基環丁酯(實施例47)
將 實施例 47- 中間物 2(45.0 mg，57.9 µmol)於無水DCM (1 mL)中之冰冷混合物用TFA (222 μL，2.90 mmol)處理。將RM在RT下攪拌2 h，隨後用DCM稀釋，冷卻至0℃，用飽和NaHCO 3水溶液中和且用DCM (3×10 mL)萃取。使合併之有機層通過相分離器且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-50% DCM/MeOH (9:1)溶離進行純化，得到標題產物(31 mg)。
LCMS (方法3): Rt = 4.26 min, ES + m/z677.5 [M+H] +
1H-NMR (600 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.46 (d, J=1.1 Hz, 1H), 9.24 (dd, J=7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (t, J=5.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.0, 4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 4.87 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (q, J=6.5 Hz, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.03-3.12 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 2H), 2.26-2.34 (m, 3H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.51-1.61 (m, 2H)。
實施例 -48- 中間物 1及 實施例 49- 中間物 1以下中間物以與 實施例 47- 中間物 1類似之方式由所指示之起始物質來製備。
實施例48至53 以下實施例以分別與 實施例 47-步驟 2及步驟 3類似之兩步法( 步驟 1及 步驟 2)由所指示之起始物質製備。若鹼、溶劑、溫度或者偶合劑改變，則另外陳述。
實施例54 步驟 1 7-(3-((2-(4-((3-溴丙氧基)羰基)哌啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4 H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(實施例54-中間物1)
標題產物以與 實施例 47- 中間物 2類似之方式以 實施例 47- 中間物 1 及3-溴丙-1-醇為起始物質來製備。
LCMS (方法2): Rt = 1.33 min, ES + m/z818.3/820.2 [M+H] + 步驟 2 7-(3-((2-(4-((3-氰基丙氧基)羰基)哌啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(實施例54-中間物2)
將 實施例 54- 中間物 1(32.0 mg，0.04 mmol)及NaCN (10.0 mg，0.20 mmol)於DCM (1.0 mL)中之混合物在80℃攪拌1.5 h。RM用EtOAc (15 mL)稀釋、用飽和NaHCO 3水溶液(3×10 mL)及飽和NaCl水溶液(10 mL)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-70% DCM/MeOH (9:1)溶離進行純化，得到標題產物(28 mg)。
LCMS (方法2): Rt = 1.18 min, ES + m/z765.4 [M+H] + 步驟 3 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸3-氰基丙酯(實施例54)
標題化合物以與實施例47之步驟3類似之方式以 實施例 54- 中間物 2為起始物質來製備。
LCMS (方法3): Rt = 4.12 min, ES + m/z665.4 [M+H] +
1H-NMR (500, DMSO-d 6 ) δ: 9.45 (d, J=1.1 Hz, 1H), 9.23 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.0, 4.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.35-6.41 (m, 1H), 4.14 (t, J=4.3 Hz, 2H), 4.08 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 2.80-2.93 (m, 2H), 2.56 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.04 (br t, J=10.5 Hz, 2H), 1.88 (quin, J=6.6 Hz, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.51-1.64 (m, 2H)。
實施例55 步驟 1 1-(4-( 三級丁氧基羰基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H- 吡唑并 [4,3- c]吡啶-3-羧酸(實施例55-中間物1)
向磷酸鉀水溶液(1.0 M，2.17 mL，2.2 mmol)及THF (5 mL)中之先前經脫氣混合物中添加中間物7 (500 mg，1.1 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼環戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(372 mg，1.5 mmol)及XPhos-PdG3 (46 mg，54 µmol)且將RM在70℃下攪拌1.5h。在冷卻至RT之後，RM用水(15 mL)稀釋且鹼化至Ph 10。RM用EtOAc (2×20 mL)洗滌且水層經由矽藻土墊過濾且用水(100 mL)洗滌。添加MEK (甲基乙基酮)及i-BMK (異丁基甲基酮) (5:1 - 150 mL)之混合物且將pH調節至4.5。將有機層分離，經Na 2SO 4乾燥，過濾且蒸發至乾，得到標題產物(560 mg)，其不經進一步純化即用於下一合成步驟。
LCMS (方法1): Rt = 1.18 min, ES + m/z544.4 [M+H] + 步驟 2 7-(3-((2-((R)-3-((((R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基)氧基)羰基)吡咯啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(實施例55-中間物2)
將中間物17 (140 mg，0.34 mmol)於濃HCl (1.5 mL)中之之溶液在RT下攪拌隔夜。將溶劑在真空中移除，將殘餘物在40℃下之烘箱中真空乾燥72 h。向溶解於無水DMF (2 mL)中之殘餘物中添加實施例55-中間物1 (171 mg，0.32 mmol)、DIPEA (507 μL，2.96 mmol)及HATU (169 mg，0.44 mmol)且將RM在RT下攪拌1h。添加HATU之第二等效物且將RM在RT下再攪拌1h。RM用飽和NH 4Cl水溶液淬滅且所形成之沉澱物藉由過濾收集，用水洗滌若干次。所得固體藉由在Si筒上急速層析藉由用於DCM中之0-40% DCM/MeOH/NH 4OH (90:9:1.5)溶離進行純化，得到標題產物(10 mg)。
LCMS (方法2): Rt = 1.18 min, ES + m/z799.4 [M+H] + 步驟 2 ( R)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸( R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基酯(實施例55)
標題化合物以與 實施例 47之 步驟 3類似之方式以 實施例 55- 中間物 2為起始物質來製備。
LCMS (方法3): Rt = 3.44 min, ES + m/z699.3 [M+H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 9.23 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.0, 4.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 5.02-5.08 (m, 1H), 4.48 (dt, J=48.0, 4.7 Hz, 2H), 4.14 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.43 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 1H), 2.83 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.56-2.75 (m, 9H), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 1H)。
實施例56至57 以下實施例以與 實施例 9類似之兩步製程由所指示之起始物質來製備。
實施例58 步驟 1 1-(4-( 三級丁氧基羰基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-((3-甲氧基吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-羧酸(實施例58-中間物1)
在氮氣下向裝有中間物7 (100 mg，0.22 mmol)、3-甲氧基吡𠯤-2-胺(41 mg，0.33 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (9.1 mg，11 µmol)之Shlenk管中添加二㗁烷(3 mL)及LiHMDS (1.3 M於THF中，826 µL 1.1 mmol)。將RM在100℃下加熱20h。在冷卻至RT之後，RM用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (2×15 mL)萃取。水層用1 N HCl (20 mL)酸化且用MEK (甲基乙基酮) (3×15 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。將殘餘物懸浮於水(30 mL)中且用EtOAc (2×20 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在真空中移除溶劑，得到標題化合物(84mg)，其不經進一步純化即用於下一合成步驟。
LCMS (方法2): Rt = 0.87 min, ES + m/z550.2 [M+H] + 步驟 2 1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-((3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-羧酸(實施例58-中間物2)
實施例58-中間物1 (84 mg，0.15)、碘化鈉(92 mg，0.61 mmol)及TMS-Cl (78 µL，0.61 mmol)於乙腈(2.0 mL)中之混合物在85℃下攪拌3 h。將RM 冷卻至RT且用水(50 μL)淬滅。添加甲苯(5 mL)，且在真空中移除溶劑，得到標題化合物(290 mg)，其不經進一步純化即用於下一合成步驟。
LCMS (方法2): Rt = 0.49 min, ES + m/z436.2 [M+H] + 步驟 3 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-((3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)胺基)-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯(實施例58)
標題化合物以與 中間物 11a類似之方式以 實施例 58- 中間物 2 及 中間物 1為起始物質來製備。
LCMS (方法3): Rt = 4.10 min, ES + m/z618.3 [M+H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.15 (d, J=0.5 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.12 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.41 (q, J=6.7 Hz, 2H), 3.30 (m, 2H, 與HDO重疊), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.48 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.27 (tt, J=6.7 Hz, 1H), 2.00-2.05 (m, 2H), 1.76-1.80 (m, 2H), 1.51-1.58 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.1 Hz, 3H)
實施例59 步驟 1 7-(3-((2-(4-((乙基硫基)羰基)哌啶-1-基)乙基)胺甲醯基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-1-基)-6-甲氧基-2,3-二氫-4 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-4-羧酸三級丁酯(實施例59-中間物1)
標題產物以與 實施例 47之 步驟 2之類似的方式以 實施例 47- 中間物 1及乙硫醇為起始物質來製備。
LCMS (方法1): Rt = 1.00 min, ES + m/z742.4 [M+H] + 步驟 2 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-硫代羧酸 S- 乙酯(實施例59)
標題化合物類似於 實施例 47之 步驟3以實施例59-中間物1為起始物質來製備。
LCMS (方法4): Rt = 4.47 ES + m/z642.2 [M+H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 9.46 (d, J=0.9 Hz, 1H), 9.23 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H), 8.45 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.0, 4.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.14 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.43 (q, J=6.7 Hz, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.82 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.03 (br t, J=10.7 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
比較實施例A1至A12之製備 實施例A1 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(實施例A1)
將實施例9 (46.1 mg，0.06 mmol)於THF (6 mL)中之溶液用LiOH.H 2O(6.60 mg，0.18 mmol)於水(2 mL)中之溶液處理。將RM在RT下攪拌隔夜。將有機溶劑在真空中移除且使用1M HCl水溶液將pH調節至7，殘餘物接著藉由HPLC-MDAP (方法1)純化，得到標題化合物(24.1 mg)。
LCMS (方法3): Rt = 3.72 min, ES + m/z598.3
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.45 (s, 1H), 9.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.73 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.16 (dd, J=7.0, 4.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.13 (br t, J=4.1 Hz, 2H), 3.63 (m, 5H, 與HDO重疊), 2.86 (br d, J=11.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.53-2.51 (與DMSO重疊-d6, 4H), 2.19 (br t, J=4.0 Hz, 1H), 2.04 (br t, J=10.5 Hz, 2H), 1.78 (br d, J=10.4 Hz, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H)。
實施例A2至A12 以下實施例以與 實施例 A1類似之方式由所指示之起始物質來製備。
實施例A9 (或者實施例46-中間物1) 1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(實施例A9)
參見用於製備實施例46-中間物1之程序。
LCMS (方法1), Rt = 3.79 min, ES + m/z444.1 [M+H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 9.47 (s, 1H), 9.19 (dd, J=7.0, 1.6, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.71 (dd, J=3.9, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=6.9, 3.9 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.27 (bs, 1H), 4.14 (t, J=4.2, 2.0 Hz), 3,63 (s, 3H), 3.25-3.41 (m, 2H)
實施例A10 2-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)乙酸(實施例A10)
標題化合物係在製備 實施例 3期間作為副產物而獲得。
LCMS (方法1), Rt = 4.20 min, ES + m/z533.1 [M+H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 13.11 (br s, 1H); 10.76 (br s, 1H); 9.20-9.29 (m, 2H); 8.90 (s, 1H); 8.74 (dd, J=4.0, 1.5 Hz, 1H); 8.10 (s, 1H); 7.17 (dd, J=6.9, 4.1 Hz, 1H); 6.96 (s, 1H); 6.56-6.65 (m, 1H); 6.43 (s, 1H); 4.70 (s, 2H); 3.64 (s, 3H); 3.54-3.61 (m, 2H); 2.95-3.02 (m, 2H)。
實施例A11 以下實施例以與 實施例 A1 之類似方式由所指示之起始物質來製備。
實施例A12 2-(1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1 H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-基)乙酸(實施例A12)
標題化合物以與 實施例 47之 步驟 3類似之方式以實施例48-中間物1為起始物質來製備。
LCMS (方法3), Rt = 3.77 min, ES + m/z612.2 [M+H] +
1H-NMR (500 MHz, DMSO- d 6 ) δ: 12.03 (br s, 1H); 9.46 (d, J=1.2 Hz, 1H); 9.23 (dd, J=7.0, 1.5 Hz, 1H); 8.91 (s, 1H); 8.74 (dd, J=4.1, 1.7 Hz, 1H); 8.42 (t, J=5.8 Hz, 1H); 8.24 (d, J=0.9 Hz, 1H); 7.17 (dd, J=6.9, 4.1 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 6.49 (s, 1H); 6.37-6.40 (m, 1H); 4.14 (t, J=4.1 Hz, 2H); 3.63 (s, 3H); 3.41-3.46 (m, 2H); 3.37-3.41 (m, 2H); 2.86-2.92 (m, 2H); 2.44-2.52 (m, 2H, 與DMSO重疊); 2.12 (d, J=6.4 Hz, 2H); 1.95 (br t, J=11.0 Hz, 2H); 1.59-1.67 (m, 3H); 1.13-1.24 (m, 2H)。
本發明之化合物(1至59)之藥理學活性 對JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2之生物化學效能 分析原理
此研究之目標為評估該等化合物在無細胞環境中抑制所有4種JAK同功型活性之能力。用於JAK1、JAK2、JAK 3及TYK2之分析法藉由時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)技術來進行。其由以下組成：藉由自激發供體至受體染料之能量轉移來偵測的兩種標記結合搭配物之相互作用，及藉由受體染料對光發射之量測。使用LANCE Ultra激酶分析法。在存在JAK1、JAK2、JAK 3及TYK2激酶及ATP (對應於Km)之情況下，將ULight肽受質(LANCE Ulight-JAK-1 (Tyr1023)肽，Perkin Elmer，TRF0121)磷酸化。其接著由Eu-抗磷酸化-受質抗體(LANCE Eu-W1024抗磷酸酪胺酸(PT66)Perkin Elmer，AD0069)捕獲，其使得Eu-螯合供體及ULight受體染料緊密接近。在320 nm下激發後，Eu-螯合劑將其能量傳遞至ULight染料，在665 nm下產生螢光發光。
化合物測試 化合物於純DMSO中之連續稀釋係由10 mM DMSO儲備溶液製備。在384孔盤中測試化合物之以20 µM最高濃度開始之11個連續5倍稀釋液(20 µM至2 pM)。200 nL之化合物藉由使用Mosquito (TTP labtech)自母盤轉移至測試盤。分析法係在384孔Perkin Elmer測試盤中以20 µL分析體積(激酶反應)及40 µL總體積(停止試劑及抗體偵測試劑)進行。針對JAK1、JAK2、JAK 3及TYK2，分別添加10 µL之受質溶液(肽 + ATP)，30/50/20/10nM之肽及20/0.7/0.2/12µM之ATP。以此等濃度將10 µL之酶溶液添加至激酶反應物中：分別0.15/0.083/0.025/0.144 ng/µL之JAK1、JAK2、JAK 3及TYK2。在振盪及在室溫下培育1.5h之後，添加20 µL之停止(10 µL EDTA)及偵測混合物(10 µL Europium-抗磷酸化抗體，最終：0.5 nM)。在培育1h之後在EnVision 2104讀取器(Perkin Elmer)上進行讀數。
IC50資料、曲線及QC分析之計算藉由使用Excel工具及GraphPadPrism software v9進行。簡言之，個別濃度-作用曲線藉由繪製所測試化合物之測試濃度之對數(X)與對應抑制百分比值(Y)使用最小平方(普通)擬合來產生。最佳擬合IC50值係使用Log(抑制劑)與正規化反應-可變斜率等式計算，其中Y=100/(1+10^((LogIC50-X)*希爾斜率(HillSlope)))。檢測各IC50曲線之QC準則參數(Z'、S:B、R2、希爾斜率)。IC50資料、曲線及QC分析之計算係使用Excel工具及GraphPadPrism軟體進行。QC準則參數：Z' ≥ 0.5，希爾斜率範圍0.5至5，S:B ＞ 2。
根據本發明之化合物展示關於其對所有JAK同功型之抑制活性的pIC50值高於6，對應於抑制濃度≤ 1 µM。大多數化合物較佳地顯示關於其對JAK1之抑制活性高於7.3、甚至更佳高於8.3之值；對應於抑制性濃度≤ 50 nM、甚至更佳≤ 5 nM。
化合物1至46之資料報導於下表中。
實施例編號 JAK1 JAK2 JAK3 TYK2
1 +++ +++ +++ +++
2 +++ +++ +++ ++
3 +++ +++ +++ ++
4 +++ +++ +++ +++
5 +++ +++ +++ ++
6 ++ +++ +++ +
7 +++ +++ +++ +++
8 +++ +++ +++ +++
9 +++ +++ +++ ++
10 +++ +++ +++ ++
11 +++ +++ +++ ++
12 +++ +++ +++ ++
13 +++ +++ +++ ++
14 +++ +++ +++ ++
15 +++ +++ +++ ++
16 +++ +++ +++ ++
17 +++ +++ +++ ++
18 +++ +++ +++ ++
19 +++ +++ +++ ++
20 +++ +++ +++ ++
21 +++ +++ +++ ++
22 ++ +++ +++ ++
23 +++ +++ +++ ++
24 +++ +++ +++ ++
25 +++ +++ +++ ++
26 ++ +++ +++ ++
27 +++ +++ +++ ++
28 +++ +++ +++ ++
29 +++ +++ +++ ++
30 +++ +++ +++ ++
31 +++ +++ +++ ++
32 +++ +++ +++ ++
33 +++ +++ +++ ++
34 +++ +++ +++ ++
35 +++ +++ +++ ++
36 +++ ++ +++ ++
37 ++ +++ +++ ++
38 ++ ++ +++ ++
39 +++ +++ +++ ++
40 +++ +++ +++ ++
41 +++ +++ +++ ++
42 +++ +++ +++ ++
43 +++ +++ +++ ++
44 +++ +++ +++ ++
45 +++ +++ +++ ++
46 +++ +++ +++ ++
47 +++ +++ +++ ++
48 +++ +++ +++ ++
49 +++ +++ +++ ++
50 +++ +++ +++ ++
51 +++ +++ +++ ++
52 +++ +++ +++ ++
53 +++ +++ +++ ++
54 +++ +++ +++ ++
55 +++ +++ +++ ++
56 +++ +++ +++ ++
57 +++ +++ +++ ++
58 +++ +++ +++ ++
59 +++ +++ +++ ++
根據以下分類準則，化合物就關於其對JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2同功型之抑制活性的效能而言分類於上表中： + + +：pIC 50≥ 8.3 + +    ：8.3 ＞ pIC 50≥ 7.3 +        ：pIC 50＜ 7.3
對BEAS中IL-13誘導之pSTAT6的抑制 BEAS-2B人類細胞株經接種(100.000個細胞/孔)且在37℃、5% CO2、95%濕度下培育48 h。添加化合物且培育30 min，接著添加作為觸發劑之IL-13。在30 min培育之後，將細胞溶解且藉由Fastscan phospho-stat6 (Tyr641)sandwich ELISA套組測定pSTAT6 (細胞信號傳導)。抑制劑係以10 µM開始之11個連續5倍稀釋液(10 µM至40 pM)一式兩份地測試。IC50資料、曲線及QC分析之計算係使用Excel工具及GraphPadPrism軟體進行。QC準則參數：Z' ≥ 0.35，希爾斜率範圍0.5至5，S:B ＞ 2。
根據本發明之化合物顯示可量測值，pIC50 (BEAS)高於7.3。
所預測之酸代謝物顯示可量測值，pIC50 (BEAS)高於5。
實施例編號 pIC 50(BEAS) 所預測之酸代謝物 pIC 50(BEAS) 所預測之酸代謝物 親本與所預測之酸代謝物的倍數差
1 §§§§ A2 §§ kk
2 §§§         
3 §§§§ A10 § kkkk
4 §§§§ A5 §§ kk
5 §§§§ A1 § kkkk
6 §§§         
7 §§§§         
8 §§§         
9 §§§§ A1 § kkkk
10 §§§§ A1 § kkkk
11 §§§§ A1 § kkkk
12 §§§§ A1 § kkkk
13 §§§§ A1 § kkkk
14 §§§§ A1 § kkkk
15 §§§§ A1 § kkkk
16 §§§§ A1 § kkkk
17 §§§§ A1 § kkkk
18 §§§§ A1 § kkkk
19 §§§§ A1 § kkkk
20 §§§ A1 § kkk
21 §§§§ A1 § kkkk
22 §§§ A1 § kkk
23 §§§ A1 § kkk
24 §§§ A1 § kkk
25 §§§§ A1 § kkkk
26 §§§         
27 §§§         
28 §§§         
29 §§§§ A4 § kkk
30 §§§ A3 § kkkk
31 §§§         
32 §§§         
33 §§§         
34 §§§         
35 §§§§ A12 § kkkk
36 §§§         
37 §§§         
38 §§§§         
39 §§§ A6 § kkkk
40 §§§ A7 § kk
41 §§§§ A8 § kkk
42 §§§ A1 § kkk
43 §§§ A4 § kkk
44 §§§ A3 § kkkk
45 §§§§ A1 § kkkk
46 §§§ A9 § kkk
47 §§§§ A1 § kkkk
48 §§§ A12 § kkkk
49 §§§§ A4 § kkk
50 §§§§ A1 § kkkk
51 §§§ A1 § kkk
52 §§§ A12 § kkk
53 §§§§ A1 § kkkk
54 §§§§ A1 § kkkk
55 §§§ A4 § kk
56 §§§ A3 § kk
57 §§§ A1 § kkk
58 §§§ A11 § kkkk
59 §§§§ A1 § kkkk
根據以下分類準則，化合物就關於其在BEAS中之功能活性的效能而言分類於上表中： §§§§ ：pIC 50≥ 8.3 §§§   ：8.3 ＞ pIC 50≥ 7.3 §§     ：7.3 ＞ pIC 50≥ 6.3 §       ：pIC 50＜ 6.3 且就對應所預測酸代謝物與親本酯之IC 50的倍數差(比率) (比率=IC 50所預測之酸代謝物/IC 50酯)而言 kkkk  ：比率≥ 200 kkk    ：200 ＞比率≥ 100 kk      ：100 ＞比率 ≥ 10 k        ：比率 ＜ 10
當本文中陳述數值界限或者範圍時，包括端點在內。另外，數值界限或者範圍內之所有值及子範圍在未明確寫出時均特定地包括在內。
如本文所使用，詞語「一(a)及(an)」以及類似者具有「一或多個」之含義。
顯然，根據以上教示，本發明之眾多修改及變化為可能的。因此應理解，在所附申請專利範圍之範疇內，可以不同於如本文特定描繪之方式的其他方式實踐本發明。

Claims (12)

  1. 一種式I-1或者I-2之化合物 其中取代基 包含至少一個酯或者硫酯部分； V為選自C(O)O、C(O)N(R 6)、N(R 6)C(O)O之二價基團； Q係選自由(C 1-C 6)烷氧羰基、-(CH 2) mNR 4R 5、(C 3-C 8)環烷基及(C 3-C 6)雜環烷基組成之群；其中該(C 3-C 8)環烷基及(C 3-C 6)雜環烷基選擇性地經一或多個取代基取代，該一或多個取代基選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷氧羰基(CH 2) m、(C 3-C 8)環烷基-氧基羰基、NC-(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 1-C 6)鹵烷基-氧基羰基、(C 3-C 8)雜環烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)烷基(C 3-C 8)雜環烷基-氧基羰基、(C 3-C 8)雜環烷基-(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 8)雜環烷基-(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 1-C 6)羥烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)胺基烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)烷氧基-(C 1-C 6)烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)烷基硫羰基、NC-(C 3-C 8)環烷基(C 1-C 6)烷氧羰基、NC-(C 3-C 8)環烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)鹵烷基-(C 3-C 8)雜環烷基-氧基羰基、鹵基-((C 1-C 6)烷基(C 3-C 8)雜環烷基)-氧基羰基、(C 1-C 6)鹵烷基-(C 3-C 8)雜環烷基-(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 1-C 6)鹵烷基-(C 3-C 8)雜環烷基-氧基羰基-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)羥烷基-氧基羰基-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 10)烷基及鹵素； K係選自O、CH 2、S； n及m在每次出現時獨立地為0或者選自1、2、3及4之整數； R 4及R 5相同或者不同，選自由以下組成之群： H， (C 1-C 6)烷基， (C 1-C 6)鹵烷基， (C 3-C 6)雜環烷基及 (C 1-C 6)烷基-(C 3-C 8)雜環烷基， (C 1-C 6)烷氧羰基-甲基， (C 1-C 6)烷氧羰基-苯基-甲基， (C 1-C 6)烷氧羰基-(C 1-C 6)烷基-苯基-甲基； R 6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)羥烷基； 其單一鏡像異構物、非鏡像異構物及混合物 或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中，K為O；由式(Ia)表示 其中 V為C(O)N(R 6)， Q為(C 3-C 6)雜環烷基，其經至少一個選自以下之基團取代：(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 3-C 8)環烷基-氧基羰基、NC-(C 1-C 6)烷氧羰基、(C 1-C 6)鹵烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)烷基(C 3-C 8)雜環烷基-氧基羰基、(C 1-C 6)羥烷基-氧基羰基及(C 1-C 6)烷氧基(C 1-C 6)烷基-氧基羰基以及(C 1-C 6)烷基硫羰基； n在每次出現時獨立地為0或者選自1、2、3及4之整數； R 6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：H、(C 1-C 6)烷基及(C 1-C 6)羥烷基； 其單一鏡像異構物、非鏡像異構物及混合物 或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物。
  3. 如請求項2之化合物，其係選自以下清單： 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸異丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸環丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-氰基-2-甲基丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2,2,2-三氟乙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲基氮雜環丁-3-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸3-羥基-2,2-二甲基丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-羥基-2-甲基丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(R)-1-甲基吡咯啶-3-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-硫代羧酸S-乙酯； 其單一鏡像異構物、非鏡像異構物及混合物 或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物。
  4. 如請求項1之化合物，其中， V為選自C(O)O之二價基團； Q係選自由以下組成之群：(C 1-C 6)烷氧羰基、-(CH 2) mNR 4R 5及選擇性地經一或多個選自(C 1-C 10)烷基及鹵素之基團取代的(C 3-C 6)雜環烷基； n及m在每次出現時獨立地為0或者選自1、2、3及4之整數； R 4及R 5相同或者不同，選自由以下組成之群： H， (C 1-C 6)烷基； 其單一鏡像異構物、非鏡像異構物及混合物 或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物。
  5. 如請求項1之化合物，其中，K等於S，由式(Ib)表示 其中 V為選自N(R 6)C(O)O之二價基團； Q係選自由(C 1-C 6)烷氧羰基組成之群； n為選自1、2、3及4之整數； R 6在每次出現時獨立地選自由以下組成之群： H、(C 1-C 6)烷基； 其單一鏡像異構物、非鏡像異構物及混合物 或者其醫藥學上可接受之鹽或者溶劑合物。
  6. 如請求項1之化合物，其選自以下清單 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯； (1s,3s)-3-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)環丁烷-1-羧酸乙酯； 2-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)乙酸乙酯； 1-(2-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯； N-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)-N-甲基甘胺酸丙酯； 1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸3-(二甲基胺基)丙酯； 1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噻𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸3-(4-甲基哌𠯤-1-基)丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸二級丁酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸環丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸環戊酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2,2,2-三氟乙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-羥基-2-甲基丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸3-羥基-2,2-二甲基丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-甲氧基乙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸四氫-2H-哌喃-4-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(4-甲基啉-2-基)甲 酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-(二甲基胺基)-2-甲基丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲基氮雜環丁-3-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲基吡咯啶-3-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(R)-1-甲基吡咯啶-3-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(S)-1-甲基吡咯啶-3-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸2-氰基-2-甲基丙酯； 1-(3-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)丙基)哌啶-4-羧酸1-甲基哌啶-4-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-3-羧酸乙酯； 4-氟-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯； (R)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸甲酯； (S)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸甲酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)氮雜環丁烷-3-羧酸乙酯； (3aR,5r,6aS)-2-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)八氫環戊[c]吡咯-5-羧酸乙酯； (1R,5S,6r)-3-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯； 2-(1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-基)乙酸乙酯； 4-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)-1-甲基哌𠯤-2-羧酸乙酯； 2-(3-(((2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)(甲基)胺基)甲基)苯基)乙酸甲酯； 1-(2-(1-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯； 2-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)乙酸乙酯； (1s,3s)-3-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)環丁烷-1-羧酸乙酯； 1-(2-(((1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)胺甲醯基)氧基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-甲基哌啶-4-基酯； (R)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸乙酯； (S)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸乙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸異丙酯； 1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(4-甲基啉-2-基)甲酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸3-氰基環丁酯； 2-(1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-基)乙酸2-羥基-2-甲基丙酯； (R)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸2-氰基-2-甲基丙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(3S,4S)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(3R*,4R*)-4-氟-1-甲基吡咯啶-3-基酯； 2-(1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-基)乙酸(R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸(1-氰基環丙基)甲酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸3-氰基丙酯； (R)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸(R)-1-(2-氟乙基)吡咯啶-3-基酯； (S)-1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)吡咯啶-3-羧酸(R)-1-甲基吡咯啶-3-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸1-異丙基氮雜環丁-3-基酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-((3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤-2-基)胺基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-羧酸乙酯； 1-(2-(1-(6-甲氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-7-基)-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲醯胺基)乙基)哌啶-4-硫代羧酸S-乙酯； 其單一鏡像異構物、非鏡像異構物及混合物 或者其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
  7. 一種醫藥組成物，其包含請求項1至6中任一項所定義之化合物，或者其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種醫藥學上可接受之載劑或者賦形劑混合。
  8. 如請求項7之醫藥組成物，其適合於藉由吸入投與，選自可吸入散劑、含推進劑之計量氣溶膠或者不含推進劑之可吸入調配物。
  9. 一種包含請求項8之醫藥組成物的裝置，其為單劑量或者多劑量乾粉吸入器、定劑量吸入器或者緩釋型氣霧噴霧器(soft mist nebulizer)。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物或者醫藥組成物，其係用作藥劑。
  11. 如請求項10之化合物或者醫藥組成物，其係用於預防及/或治療選自由以下組成之群的肺病：氣喘、慢性阻塞性肺病COPD、特發性肺纖維化(IPF)、急性肺損傷及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。
  12. 一種請求項1至6中任一項之化合物與一或多種活性成分的組合，該一或多種活性成分係選自當前用於治療呼吸道病症且熟悉本技藝者已知之類別，諸如β2-促效劑、抗蕈毒鹼劑、皮質類固醇、促分裂原活化激酶(P38 MAP激酶)抑制劑、PI3K抑制劑(磷脂肌醇3-激酶)、核因子κ-B激酶次單元β抑制劑(IKK2)、Rho激酶抑制劑(ROCKi)、人類嗜中性球彈性蛋白酶(HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑、白三烯調節劑、非類固醇抗炎劑(NSAID)及黏液調節劑。
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