EA031945B1 - Соединения 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила и применение в качестве модуляторов sgrm - Google Patents

Соединения 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила и применение в качестве модуляторов sgrm Download PDF

Info

Publication number
EA031945B1
EA031945B1 EA201790496A EA201790496A EA031945B1 EA 031945 B1 EA031945 B1 EA 031945B1 EA 201790496 A EA201790496 A EA 201790496A EA 201790496 A EA201790496 A EA 201790496A EA 031945 B1 EA031945 B1 EA 031945B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
methyl
formula
Prior art date
Application number
EA201790496A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790496A1 (ru
Inventor
Лена Элисабет Рипа
Каролина Лавитц
Матти Юхани Лепистё
Мартин Хеммерлинг
Карл Эдман
Антонио Ллинас
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=54252264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031945(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201790496A1 publication Critical patent/EA201790496A1/ru
Publication of EA031945B1 publication Critical patent/EA031945B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение в целом относится к соединениям 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила (включая их соли). Настоящее описание также относится к фармацевтическим композициям и наборам, содержащим такое соединение, путям применения такого соединения (включая способы лечения и лекарственные препараты) и способам получения такого соединения.

Description

Настоящее описание в целом относится к соединениям 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила (включая их соли). Настоящее описание также относится к фармацевтическим композициям и наборам, содержащим такое соединение, путям применения такого соединения (включая способы лечения и лекарственные препараты) и способам получения такого соединения.
Предпосылки изобретения
Г люкокортикоиды (GC) применяли на протяжении десятилетий для лечения острых и хронических воспалительных и иммунных состояний, включая ревматоидный артрит, астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), остеоартрит, ревматическую атаку, аллергический ринит, системную красную волчанку, болезнь Крона, воспалительное заболевание кишечника и неспецифический язвенный колит. Примеры GC включают дексаметазон, преднизон и преднизолон. К сожалению, GC часто связаны с тяжелыми и иногда необратимыми побочными эффектами, такими как остеопороз, гипергликемия, влияние на метаболизм глюкозы (сахарный диабет), истончение кожи, гипертензия, глаукома, атрофия мышц, синдром Кушинга, гомеостаз жидкости и психоз (депрессия). Данные побочные эффекты, в частности, могут ограничить применение GC при хроническом состоянии. Таким образом, продолжает существовать потребность в альтернативных терапевтических средствах, которые обладают положительными эффектами GC, но характеризуются при этом сниженной вероятностью возникновения побочных эффектов.
GC образуют комплекс с рецептором GC (GR) для регуляции транскрипции генов. Комплекс GCGR перемещается в ядро клетки и затем связывается с отвечающими элементами GC (GRE) в промоторных областях различных генов. Полученный комплекс GC-GR-GRE, в свою очередь, активирует или ингибирует транскрипцию проксимально расположенных генов. Комплекс GC-GR также (или альтернативно) может негативно регулировать транскрипцию генов посредством процесса, который не включает связывание ДНК. При этом процессе, называемом трансрепрессией, комплекс GC-GR проникает в ядро и непосредственно взаимодействует (через белок-белковое взаимодействие) с другими факторами транскрипции, подавляя их способность индуцировать транскрипцию генов и, таким образом, экспрессию белков.
Считается, что некоторые из побочных эффектов GC являются результатом перекрестной реактивности с другими рецепторами стероидов (например, рецепторами прогестерона, андрогена, минералокортикоида и эстрогена), которые имеют в некоторой степени гомологичные лиганд-связывающие домены, и/или отсутствия способности селективно модулировать экспрессию генов и передачу сигналов в нисходящем направлении. Следовательно, считается, что эффективный селективный модулятор GR (SGRM), который связывается с GR с более высокой аффинностью относительно других рецепторов стероидных гормонов, обеспечит альтернативное терапевтическое средство для решения неудовлетворенной потребности в терапевтическом средстве, которое обладает положительными эффектами GC, и при этом вместе с тем имеет меньше побочных эффектов.
Ряд соединений, как сообщается, характеризуется SGRM-активностью. См., например, WO 2007/0467747, WO 2007/114763, WO 2008/006627, WO 2008/055709, WO 2008/055710, WO 2008/052808, WO 2008/063116, WO 2008/076048, WO 2008/079073, WO 2008/098798, WO 2009/065503, WO 2009/142569, WO 2009/142571, WO 2010/009814, WO 2013/001294 и ЕР 2072509. Тем не менее, попрежнему существует потребность в новых SGRM, которые проявляют, например, улучшенные активность, эффективность, действенность на пациентов, не чувствительных к стероидам, селективность, растворимость, обеспечивающую пероральное введение, фармакокинетический профиль, обеспечивающий желаемый режим дозирования, устойчивость при хранении (например, гидролитическую, термическую, химическую или фотохимическую устойчивость), кристалличность, переносимость для ряда пациентов, профиль побочных эффектов и/или профиль безопасности.
Краткое описание изобретения
Настоящее описание относится, среди прочего, к соединениям 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин3-ила; способам лечения с применением соединений 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила (например, применение соединений в качестве фармакологических средств для лечения различных состояний); применению соединений 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила для получения лекарственных препаратов; композициям, содержащим соединения 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила (например, фармацевтическим композициям); наборам, содержащим соединения 1-алкил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ила; способам изготовления соединений 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила и промежуточным соединениям, применяемым в таких способах изготовления.
Вкратце, настоящее описание относится, кроме того, к соединению формулы I или его соли. Формула I соответствует
- 1 031945
где
R1 выбран из галогена, метила и галогенметила;
каждый R2 представляет собой независимо выбранный галоген;
каждый из R , R и R независимо выбран из Н, галогена, галогенметила и галогенметокси;
R4 выбран из Н, галогена и метила;
R5 выбран из метила и этила.
Настоящее описание также, кроме того, относится к фармацевтическим композициям. Такие композиции содержат соединение формулы I (или фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Настоящее описание также, кроме того, относится к пероральным фармацевтическим композициям. Такие композиции содержат соединение формулы I (или фармацевтически приемлемую соль) и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Настоящее описание также, кроме того, относится к соединению формулы I (или фармацевтически приемлемой соли) для применения в качестве лекарственного препарата.
Настоящее описание также, кроме того, относится к соединению формулы I (или фармацевтически приемлемой соли) для терапии состояния (обычно нарушения), опосредованного (или в ином случае ассоциированного с) глюкокортикоидным рецептором.
Настоящее описание также, кроме того, относится к соединению формулы I (или фармацевтически приемлемой соли) для лечения ревматоидного артрита.
Настоящее описание также, кроме того, относится к применению соединения формулы I (или фармацевтически приемлемой соли) для изготовления лекарственного препарата.
Настоящее описание также, кроме того, относится к применению соединения формулы I (или фармацевтически приемлемой соли) для изготовления лекарственного препарата для терапии состояния (обычно нарушения), опосредованного (или в ином случае ассоциированного с) глюкокортикоидным рецептором.
Настоящее описание также, кроме того, относится к применению соединения формулы I (или фармацевтически приемлемой соли) для изготовления лекарственного препарата для лечения ревматоидного артрита.
Настоящее описание также, кроме того, относится к способу лечения состояния (обычно нарушения), опосредованного (или в ином случае ассоциированного с) глюкокортикоидным рецептором у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или фармацевтически приемлемой соли) млекопитающему.
Настоящее описание также, кроме того, относится к способу лечения ревматоидного артрита у млекопитающего (например, человека), нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или фармацевтически приемлемой соли) млекопитающему.
Настоящее описание также, кроме того, относится к набору. Набор содержит соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль). Набор также содержит устройство для введения соединения (или фармацевтически приемлемой соли) млекопитающему (например, человеку); инструкции для введения соединения (или фармацевтически приемлемой соли) млекопитающему (например, человеку); наполнитель или фармацевтически активный ингредиент, отличный от соединения формулы I (или фармацевтически приемлемой соли).
Дополнительные аспекты изобретения заявителя будут очевидны для специалиста в данной области техники после прочтения настоящего описания.
Описание иллюстративных вариантов осуществления
Настоящее описание иллюстративных вариантов осуществления предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области техники с изобретением заявителя, его принципами и его практическим применением, таким образом, чтобы другие специалисты в данной области техники смогли легко адаптировать и применить настоящее описание в его многочисленных формах, поскольку они могут лучше всего подходить для потребностей конкретного применения. Настоящее описание и его конкретные примеры, иллюстрирующие варианты осуществления настоящего описания, предназначены
- 2 031945 только для иллюстративных целей. Следовательно, настоящее описание не ограничено иллюстративными вариантами осуществления, описанными в настоящем описании, и его можно модифицировать различными способами. Кроме того, следует иметь в виду, что различные признаки описания, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления также можно комбинировать с образованием одного варианта осуществления. И наоборот, различные признаки описания, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также можно комбинировать с образованием их субкомбинаций.
А. Соединения
Как указано выше, настоящее описание относится, кроме того, к соединению формулы I или его соли. Формула I соответствует
Как правило, R1 выбран из группы, состоящей из галогена, метила и галогенметила.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления R1 представляет собой фтор.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галогенметил.
Как правило, каждый R2 представляет собой независимо выбранный галоген.
В некоторых вариантах осуществления каждый R2 представляет собой фтор.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой галоген и каждый R2 представляет собой фтор. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой фтор и каждый R2 представляет собой фтор.
В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой метил и каждый R2 представляет собой фтор.
Как правило, каждый из R3A, R3B и R3C независимо выбран из Н, галогена, галогенметила и галогенметокси.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R3A, R3B и R3C независимо выбран из Н, фтора, хлора, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из R3A, R3B и R3C представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из R3A, R3B и R3C представляет собой Н; и каждый из оставшихся двух из R3A, R3B и R3C независимо выбран из Н, фтора, хлора, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления только один из R3A, R3B и R3C представляет собой Н. В некоторых таких вариантах осуществления R3A представляет собой Н. В других таких вариантах осуществления R3B представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления R3B представляет собой Н и каждый из R3A и R3C представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления каждый из R3A и R3C представляет собой фтор. В других таких вариантах осуществления каждый из R3A и R3C представляет собой хлор.
3A 3B 3C
В некоторых вариантах осуществления каждый из двух (причем не более двух) из R , R и R представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R3A и R3B представляет собой Н.
3A 3B 3C
В некоторых вариантах осуществления каждый из R и R представляет собой Н, и R представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления R3C представляет собой фтор. В других таких вариантах осуществления R3C представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R3A и R3C представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R3A и R3C представляет собой Н, и R3B представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления R3B представляет собой фтор. В других таких вариантах осуществления R3B представляет собой хлор.
3A 3C 3B
В некоторых вариантах осуществления каждый из R и R представляет собой Н и R представляет собой галогенметил. В некоторых таких вариантах осуществления R3B представляет собой трифторметил.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R3A и R3C представляет собой Н, и R3B представляет собой галогенметокси. В некоторых таких вариантах осуществления R3B представляет собой ди- 3 031945 фторметокси. В других таких вариантах осуществления R3B представляет собой трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления каждый из всех из R , R и R представляет собой Н.
Как правило, R4 выбран из Н, галогена и метила.
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой галоген. В некоторых таких вариантах осуществления R4 представляет собой хлор.
В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой метил.
Как правило, R5 выбран из метила и этила.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой метил.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой этил.
В некоторых вариантах осуществления соединение согласно вышеуказанным вариантам осуществления по структуре соответствует формуле (IA)
Соединения формулы I включают, например, следующие:
- 4 031945
- 5 031945
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению, соответствующему следующей структуре (или его фармацевтически приемлемой соли):
В некоторых таких вариантах осуществления соединение соответствует следующей структуре (или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль):
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению, соответствующему следующей структуре (или его фармацевтически приемлемой соли):
В некоторых таких вариантах осуществления соединение соответствует следующей структуре (или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль):
- 6 031945
сн3
Некоторые варианты осуществления относятся к соединению, соответствующему следующей структуре (или его фармацевтически приемлемой соли):
В некоторых таких вариантах осуществления соединение соответствует следующей структуре (или представляет собой его фармацевтически приемлемую соль):
HN^O
В некоторых вариантах осуществления соединения и соли по настоящему описанию проявляют одну или несколько из следующих характеристик: желаемая активность, эффективность, действенность на пациентов, не чувствительных к стероидам, селективность, растворимость, обеспечивающая пероральное введение, фармакокинетический профиль, обеспечивающий желаемый режим дозирования, устойчивость при хранении (например, гидролитическая, термическая, химическая или фотохимическая устойчивость), кристалличность, переносимость для ряда пациентов, профиль побочных эффектов и/или профиль безопасности.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемая соль) является как частичным агонистом, так и частичным антагонистом глюкокортикоидного рецептора. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы I (его или фармацевтически приемлемая соль) проявляет активность в обоих анализах в примере 24, приведенном ниже, как с эффектом трансактивации агонистом менее 50% в анализе агониста GRE, так и с эффектом трансактивации антагонистом более 50% в анализе антагониста GRE.
Соединения формулы I включают по меньшей мере два хиральных центра. В тех случаях, когда структура или химическое название в настоящем патенте не указывают на хиральность, предполагается, что структура или название охватывают любой отдельный хиральный изомер, соответствующий такой структуре или названию, а также любую смесь хиральных изомеров (например, рацемат). В некоторых вариантах осуществления отдельный хиральный изомер получают посредством выделения его из смеси изомеров (например, рацемата) с применением, например, хирального хроматографического разделения. В других вариантах осуществления отдельный хиральный изомер получают путем прямого синтеза, например, из хирального исходного материала.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I находятся в форме, не являющейся солью.
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I находятся в форме соли. В некоторых таких вариантах осуществления соли являются солями присоединения кислоты. Как правило, соль присоединения кислоты можно получить с применением различных неорганических или органических кислот. Такие соли, как правило, могут быть образованы, например, посредством смешивания соединения с кислотой (например, стехиометрического количества кислоты) с применением различных способов, известных из уровня техники. Данное смешивание может происходить в воде, органическом растворителе (например, простом эфире, этилацетате, этаноле, изопропаноле или ацетонитриле) или в водной/органической смеси.
Соль может быть преимущественной благодаря одному или нескольким ее химическим или физическим свойствам, таким как устойчивость при различных значениях температуры и значениях влажности или желательная растворимость в воде, масле или другом растворителе. В некоторых случаях соль можно применять для способствования выделению или очистке соединения. В некоторых вариантах
- 7 031945 осуществления (в частности, если соль предназначена для введения животному или представляет собой реагент для применения при получении соединения или соли, предназначенных для введения животному) соль является фармацевтически приемлемой.
Примеры неорганических кислот, которые, как правило, можно применять для образования солей присоединения кислоты включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые классы органических кислот. Конкретные примеры органических солей включают холат, сорбат, лаурат, ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолат, глюконат, диглюконат, лактат, малат, соли винной кислоты (и ее производных, например, дибензоилтартрат), цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, соли антраниловой кислоты, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат (и его производные), эмбонат (памоат), этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, соли альгиновой кислоты, соли β-гидроксимасляной кислоты, галактарат, галактуронат, адипат, альгинат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Подразумевается, что соединения формулы I и их соли охватывают любые из изотопно меченых (или радиоизотопно меченых) производных соединения формулы I или его соли. Такое производное представляет собой производное соединения формулы I или его соль, где один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от обычно встречающихся в природе атомной массы или массового числа. Примеры радионуклидов, которые могут быть включены, включают Н (также обозначенный как D для дейтерия), 3Н (также обозначенный как Т для трития), 11 1 О 1/1 1 О 1 С 1 С 1 П 1 О 1 О О/С 03 ПС П z~ тл 131 1 > Л 1 ПС 1 О 1
11^ 13^ 14^ 13ът 13хт 13^\ 1/^ч 18^ч 18^ 3ο^ι о2^„ /Эл- 7^^*. //^*. 123т 124т 123т 131т _ — _ _ _ —_____
C, С, С, N, N, О, О, О, F, Cl, Br, Br, Br, Br, I, I, I и I. Радионуклид, который применяется, будет зависеть от конкретного применения этого радиоизотопно меченого производного. Например, 3Н или 14С часто являются пригодными для in vitro мечения рецептора и конкурентных анализов. 11C или 18F часто являются пригодными для применений в радиовизуализации. В некоторых вариантах осуществления радионуклид представляет собой 3Н. В некоторых вариантах осуществления радионуклид представляет собой 14С. В некоторых вариантах осуществления радионуклид представляет собой 11С. И в некоторых вариантах осуществления радионуклид представляет собой 18F.
Предполагается, что соединения формулы I и их соли могут иметь различные формы твердого состояния. Также предполагается, что соединения формулы I и их соли могут находиться в несольватированной форме или в форме сольвата (например, гидрата).
Также предполагается, что соединение формулы I или его соль могут быть соединены с реагентом для реакции сочетания, например, будучи химически соединенными с соединением или солью или будучи физически связанными с ним. Примеры реагентов для реакции сочетания включают метку или репортерную молекулу, поддерживающую подложку, носитель или транспортную молекулу, эффектор, лекарственное средство, антитело или ингибитор. Реагенты для реакции сочетания можно ковалентно соединить с соединением или солью через соответствующую функциональную группу соединения, такую как гидроксильная, карбоксильная или аминогруппа. Другие производные включают составление соединения или соли с липосомами.
В. Медицинское применение
Благодаря их способности связываться с глюкокортикоидным рецептором, заявитель полагает, что соединения, описанные в настоящем описании, пригодны в качестве противовоспалительных средств, и могут также проявлять противоаллергическое, иммуноподавляющее и антипролиферативное действия. Таким образом, предполагают, что соединения формулы I (включая их фармацевтически приемлемые соли) можно использовать в качестве лекарственного препарата для лечения или профилактики одного или нескольких следующих состояний (обычно нарушения) у млекопитающего:
(i) заболевания легких, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая хронические обструктивные заболевания легких любого происхождения (включая бронхиальную астму, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD)), бронхит разного происхождения, респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), острый респираторный дистресс синдром, бронхоэктаз, все формы рестриктивных заболеваний легких (включая аллергический альвеолит), все формы отека легких (включая токсический отек легких), саркоидоз и гранулематоз (включая болезнь Бека);
(ii) ревматические заболевания/аутоиммунные заболевания/дегенеративные заболевания суставов, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая все формы ревматических заболеваний (включая ревматоидный артрит, острую ревматическую атаку, ревматическую полимиалгию, коллагеноз и болезнь Бехчета), реактивный артрит, воспалительные заболевания мягких тканей другого происхождения, симптомы артрита при дегенеративных заболеваниях суставов (артрозах), травматические артриты, коллагеновые болезни других происхождений (включая системную красную волчанку, дискоидную красную волчанку, склеродермию, полимиозит, дерматомио-
- 8 031945 зит, нодозный полиартериит и артериит височных артерий), синдром Шегрена, синдром Стилла, синдром
Фелти, витилиго и ревматизм мягких тканей;
(iii) аллергии, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая все формы аллергических реакций (включая отек Квинке; укусы насекомых; аллергические реакции на фармацевтические средства, производные крови, контрастное вещество и т.д.; анафилактический шок; крапивницу и аллергические сосудистые заболевания), аллергический васкулит и воспалительный васкулит;
(iv) васкулярные воспаления (васкулит), включая узелковый панартериит, артериит височных артерий, узловатую эритему, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера и гигантоклеточный артериит;
(v) нефропатии, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая нефротический синдром и все нефриты (включая гломерулонефрит);
(vi) заболевания печени, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая острый распад клеток печени, острый гепатит разного происхождения (включая вызванный вирусом, токсическим или фармацевтическим средством) и хронический прогрессирующий и/или хронический рецидивирующий гепатит;
(vii) заболевания желудочно-кишечного тракта, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая регионарный энтерит (болезнь Крона), гастрит, рефлюкс-эзофагит, неспецифический язвенный колит и гастроэнтерит другого происхождения (включая врожденную целиакию);
(viii) проктологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая анальную экзему, трещины, геморрой и идиопатический проктит;
(ix) заболевания глаз, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая аллергический кератит, увеит, ирит, конъюнктивит, блефарит, неврит зрительного нерва, хориоидит и симпатическую офтальмию;
(x) заболевания области ухо-горло-нос, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая аллергический ринит, сенную лихорадку, отит наружного уха (обусловленный контактным дерматитом, инфекцией и т. д.) и отит среднего уха;
(xi) неврологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая отек головного мозга (включая отек головного мозга, вызванный опухолью), множественный склероз, острый энцефаломиелит, различные формы конвульсий (включая кивательные судороги у младенцев), менингит, повреждение спинного мозга и инсульт;
(xii) заболевания крови, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая приобретенную гемолитическую анемию, тромбоцитопению (включая идиопатическую тромбоцитопению), лимфомы Ходжкина и неходжкинские лимфомы, тромбоцитемии и эритроцитозы;
(xiii) опухолевые заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая острый лимфобластный лейкоз, злокачественную лимфому, лимфогранулематоз, лимфосаркому и обширные метастазы (включая рак молочной железы и рак предстательной железы);
(xiv) эндокринные заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая эндокринную орбитопатию, тиреотоксический криз, тиреоидит де Кервена, тиреоидит Хашимото, гипертиреоидизм, базедову болезнь, гранулематозный зоб, хронический лимфоматозный тиреоидит;
(xv) трансплантации, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами;
(xvi) тяжелые шоковые состояния, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая анафилактический шок;
(xvii) заместительная терапия, которая сопровождается воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая врожденную первичную надпочечниковую недостаточность (включая врожденный адреногенитальный синдром), приобретенную первичную надпочечниковую недостаточность (включая болезнь Аддисона, аутоиммунный адреналит, постинфекционную, опухоли, метастазы и т. д.), врожденную вторичную надпочечниковую недостаточность (включая, например, врожденный гипопитуитаризм) и приобретенную вторичную надпочечниковую недостаточность (включая постинфекционную, опухоли и т. д.);
(xviii) рвота, которая сопровождается воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая рвоту, вызванную цитостатическим средством, в сочетании с 5-НТ3-антагонистом;
(xix) боли воспалительного происхождения, включая люмбаго, и (xx) дерматологические заболевания, которые сопровождаются воспалительными, аллергическими и/или пролиферативными процессами, включая атопический дерматит (в том числе у детей), эксфолиативный дерматит, псориаз, эритематозные заболевания (вызванные разными пагубными для здоровья факторами, включая излучение, химические вещества, ожоги и т. д.), ожоги кислотами, буллезный дер-
- 9 031945 матоз (включая аутоиммунную обыкновенную пузырчатку и буллезный пемфигоид), заболевания лихеноидной группы, зуд (включая аллергические происхождения), все формы экземы (включая атопическую экзему или себорейную экзему), розацеа, обыкновенную пузырчатку, мультиформную экссудативную эритему, узловатую эритему, баланит, прурит (в том числе аллергического происхождения), проявление сосудистых заболеваний, вульвит, воспалительное выпадение волос (включая круговую алопецию), Тклеточную лимфому кожи, высыпания любого происхождения или дерматозы, псориазные и парапсориазные группы заболеваний и красный волосистый питириаз.
Без ограничения вышеизложенного предполагается, что соединения, описанные в настоящем описании (включая их фармацевтически приемлемые соли), можно применять для лечения состояний, таких как диабет I типа (инсулинозависимый диабет), синдром Гийена-Барре, рестенозы после чрескожной транслюминальной ангиопластики, болезнь Альцгеймера, острая и хроническая боль, артериосклероз, реперфузионное повреждение, термическое повреждение, полиорганная недостаточность после травмы, острый гнойный менингит, некротический энтероколит и синдромы, ассоциированные с гемодиализом, лейкоцитоферезом, переливанием гранулоцитов, синдром Конна, первичный и вторичный гиперальдостеронизм, повышенное задержание натрия, повышенное выведение магния и калия (диурез), повышенное задержание воды, гипертензия (отдельно систолическая и комбинированная систолическая/диастолическая), аритмии, фиброз миокарда, инфаркт миокарда, синдром Барттера, расстройства, связанные с избыточными уровнями катехоламинов, диастолическая и систолическая застойная сердечная недостаточность (CHF), заболевания периферических сосудов, диабетическая нефропатия, цирроз с отеками и асцитом, варикозное расширение вен пищевода, мышечная слабость, повышенная пигментация кожи меланином, потеря веса, гипотензия, гипогликемия, синдрома Кушинга, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия, сахарный диабет, остеопороз, полиурия, полидипсия, воспаление, аутоиммунные нарушения, отторжение ткани, ассоциированное с трансплантацией органа, злокачественные новообразования, такие как лейкозы и лимфомы, ревматическая атака, гранулематозный полиартериит, ингибирование линий миелоидных клеток, иммунная пролиферация/апоптоз, подавление и регуляция НРА-оси, гиперкортизолемия, модуляция баланса цитокинов Th1/Th2, хроническое заболевание почек, гиперкальцемия, острая недостаточность надпочечников, хроническая первичная недостаточность надпочечников, вторичная недостаточность надпочечников, врожденная гиперплазия надпочечников, синдром Литтла, системное воспаление, воспалительное заболевание кишечника, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, остеоартрит, ангионевротический отек, тендинит, бурсит, аутоиммунный хронический активный гепатит, гепатит, цирроз, панникулит, воспаленные кисты, гангренозная пиодермия, эозинофильный фасциит, рецидивирующий полихондрит, саркоидоз, синдром Свита, реактивная лепра 1 типа, капиллярные гемангиомы, красный плоский лишай, узловатая эритема, акне, гирсутизм, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, психоз, когнитивные нарушения (такие как нарушения памяти), нарушения настроения (такие как депрессия и биполярное расстройство), тревожные расстройства и расстройства личности.
Используемый в данном документе термин застойная сердечная недостаточность (CHF) или застойное заболевание сердца относится к болезненному состоянию сердечно-сосудистой системы, при котором сердце не способно эффективно перекачивать достаточный объем крови для удовлетворения потребностей тканей организма и систем органов. Как правило, CHF характеризуется левожелудочковой недостаточностью (систолическим нарушением) и накоплением жидкости в легких, при этом основную причину приписывают одному или нескольким болезненным состояниям сердца или сердечнососудистой системы, включая болезнь коронарных артерий, инфаркт миокарда, гипертензию, диабет, порок клапана сердца и кардиомиопатию. Термин диастолическая застойная сердечная недостаточность относится к состоянию CHF, которое характеризуется нарушением способности сердца нормально расслабляться и наполняться кровью. Наоборот, термин систолическая застойная сердечная недостаточность относится к состоянию CHF, которое характеризуется нарушением способности сердца нормально сокращаться и выталкивать кровь.
Как будет понятно специалисту в данной области техники, физиологические нарушения могут представлять собой хроническое состояние или острый приступ. Используемый в данном документе термин хронический означает состояние с медленным прогрессированием и длительной продолжительностью. Таким образом, хроническое состояние лечат, когда оно диагностировано, и лечение продолжается во время всего течения заболевания. Наоборот, термин острый означает обостренный случай или вспышку с коротким течением, после которого следует период ремиссии. Таким образом, лечение физиологических нарушений предполагает как острые случаи, так и хронические состояния. При остром случае соединение вводят при появлении симптомов и прекращают введение, когда симптомы исчезают.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в терапии.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении GR-опосредованного состояния (такого как описанное выше состояние).
- 10 031945
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении воспалительного или иммунного состояния, которое реагирует на стероидный глюкокортикоид (например, дексаметазон, преднизон и/или преднизолон).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении воспалительного состояния.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении респираторного состояния.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении ревматического состояния.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении ревматоидного артрита.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении астмы.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении обострения астмы от умеренной до тяжелой степени.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении COPD.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении обострения COPD от умеренной до тяжелой степени.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении синдрома раздраженной толстой кишки.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении нарушения коллагенообразования.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в профилактике отторжения пересаженной почки.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении саркоидоза.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении болезни Аддисона.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении хронического лимфолейкоза.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении острого лимфолейкоза.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении респираторного дистресссиндрома.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении нефротического синдрома.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в лечении дерматологического заболевания.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для терапии.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения GR-опосредованного состояния (такого как описанное выше состояние).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения воспалительного или иммунного состояния, которое реагирует на стероидный глюкокортикоид (например, дексаметазон, преднизон и/или преднизолон).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения воспалительного состояния.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата
- 11 031945 для лечения респираторного состояния.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения ревматического состояния.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения ревматоидного артрита.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения астмы.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения обострения астмы от умеренной до тяжелой степени.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения COPD.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения обострения COPD от умеренной до тяжелой степени.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения синдрома раздраженной толстой кишки.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения нарушения коллагенообразования.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для профилактики отторжения пересаженной почки.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения саркоидоза.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения болезни Аддисона.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для хронического лимфолейкоза.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения острого лимфолейкоза.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения респираторного дистресс-синдрома.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения нефротического синдрома.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к соединению формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения дерматологического заболевания.
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения заболевания у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения GRопосредованного состояния (такого как описанное выше состояние) у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения воспалительного или иммунного состояния, которое реагирует на стероидный глюкокортикоид (например, дексаметазон, преднизон, и/или преднизолон) у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
- 12 031945
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения воспалительного состояния у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения респираторного состояния у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения ревматического состояния у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения астмы у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения обострения астмы от умеренной до тяжелой степени у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения COPD у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения обострения COPD от умеренной до тяжелой степени у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения синдрома раздраженной толстой кишки у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения нарушения коллагенообразования у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу профилактики отторжения пересаженной почки у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения саркоидоза у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения болезни Аддисона у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения хронического лимфолейкоза у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения острого лимфолейкоза у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения респираторного дистресс-синдрома у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматрива- 13 031945 ет введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения нефротического синдрома у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к способу лечения дерматологического заболевания у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении. Способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
В некоторых вариантах осуществления способы лечения, описанные выше, предусматривают пероральное введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли).
В некоторых вариантах осуществления млекопитающее, подвергаемое лечению в вышеописанных способах лечения, является человеком.
В некоторых вариантах осуществления млекопитающее, подвергаемое лечению в вышеописанных способах лечения, является млекопитающим, отличающимся от человека. Такие млекопитающие включают, например, домашних животных (например, собак, кошек и лошадей), сельскохозяйственных животных (например, крупный рогатый скот и свиней); лабораторных животных (например, мышей и крыс); и диких, содержащихся в зоопарке и цирковых животных (например, медведей, львов, тигров, человекообразных обезьян и нечеловекообразных обезьян).
С. Фармацевтические композиции
Некоторые варианты осуществления в настоящем описании относятся к фармацевтическим композициям (или лекарственным средствам), содержащим соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль), а также к способам получения таких фармацевтических композиций. Как правило, фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения или соли. Фармацевтические композиции, содержащие соединение или соль, описанные в настоящем описании, могут изменяться в широких пределах. Хотя предполагается, что соединение или соль, описанные в настоящем описании, можно вводить сами по себе (т.е. без любого другого активного или неактивного ингредиента), фармацевтическая композиция обычно будет вместо этого содержать один или нескольких дополнительных активных ингредиентов и/или инертных ингредиентов. Инертные ингредиенты, присутствующие в фармацевтических композициях по настоящему описанию, иногда в совокупности упоминаются как наполнители. Способы получения фармацевтических композиций и использования наполнителей хорошо известны из уровня техники. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 15th Edition, 1975.
Предполагается, что композиции, содержащие соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль), могут быть составлены для ряда подходящих путей и способов введения, включая пероральное, ректальное, назальное, локальное, буккальное, подъязычное, вагинальное введение, введение путем ингаляции, путем инсуффляции или парентеральное введение. В некоторых вариантах осуществления соединение или соль вводят перорально. В некоторых вариантах осуществления соединение или соль вводят внутривенно. В некоторых вариантах осуществления соединение или соль вводят внутримышечно. В некоторых вариантах осуществления соединение или соль вводят подкожно. И в некоторых вариантах осуществления соединение или соль вводят внутрибрюшинно, интраторакально, эпидурально, интратекально, интрацеребровентрикулярно и путем инъекции в суставы. В некоторых вариантах осуществления соединение или соль вводят местно.
Предполагается, что фармацевтические композиции по настоящему описанию могут находиться, например, в форме твердых веществ, водных или масляных растворов, суспензий, эмульсий, кремов, мазей, аэрозолей, гелей, назальных спреев, суппозиториев, мелкодисперсных порошков и аэрозолей или небулайзеров для ингаляции.
В некоторых вариантах осуществления композиция предусматривает жидкую лекарственную форму, которую можно вводить перорально.
В некоторых вариантах осуществления композиция предусматривает твердую лекарственную форму, которую можно вводить перорально.
Композиции в твердой форме могут включать, например, порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, крахмальные капсулы и суппозитории. Твердый носитель может предусматривать одно или несколько веществ. Такие вещества, как правило, являются инертными. Носитель также может выполнять функцию, например, растворителя, ароматизирующего средства, солюбилизатора, смазывающего средства, консерванта, стабилизатора, суспендирующего средства, связующего или разрыхлителя. Он также может выполнять функцию, например, герметизирующего материала. Примеры зачастую подходящих носителей включают фармацевтической степени чистоты маннит, лактозу, карбонат магния, стеарат магния, тальк, лактозу, сахар (например, глюкозу и сахарозу), пектин, декстрин, крахмал, трагакант, целлюлозу, производные целлюлозы (например, метилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу),
- 14 031945 натрия сахарин, легкоплавкий воск и масло какао.
В порошках носитель является, как правило, мелкодисперсным твердым веществом, которое находится в смеси с мелкодисперсным активным компонентом. В таблетках активный компонент является, как правило, смешанным с носителем, характеризующимся желаемыми связывающими свойствами в подходящих пропорциях и прессованными в желаемую форму и размер.
Для получения композиций в виде суппозитория, легкоплавкий воск (например, смесь глицеридов жирных кислот и масла какао), как правило, сначала плавят, после чего следует диспергирование активного ингредиента, описанного в данном документе, посредством, например, перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем разливают в формы подходящего размера и обеспечивают охлаждение и затвердевание. Примеры нераздражающих наполнителей, которые могут присутствовать в композициях в виде суппозитория, включают, например, масло какао, желатин с глицерином, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей с различными молекулярными массами и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля.
Жидкие композиции можно получать, например, путем растворения или диспергирования соединения или соли по настоящему описанию в носителе, таком как, например, вода, растворы на основе воды/пропиленгликоля, солевой водный раствор декстрозы, глицерин или этанол. В некоторых вариантах осуществления водные растворы для перорального введения можно получать путем растворения соединения или соли по настоящему описанию в воде с солюбилизатором (например, полиэтиленгликолем). Также можно добавлять, например, красители, ароматизирующие средства, стабилизаторы и загустители. В некоторых вариантах осуществления водные суспензии для перорального применения можно получать путем диспергирования соединения или соли по настоящему описанию в мелкодисперсной форме в воде вместе с вязким материалом, таким как, например, одна или несколько синтетических камедей, воспроизводящих натуральные, смол, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза или другие суспендирующие средства. При необходимости, жидкая композиция также может содержать другие нетоксичные вспомогательные инертные ингредиенты, такие как, например, смачивающие или эмульгирующие средства, буферные средства для поддержания рН и т. п., например, ацетат натрия, сорбитанмоно лаурат, триэтаноламинацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламина олеат и т.д. Такие композиции также могут содержать другие ингредиенты, такие как, например, одно или несколько фармацевтических вспомогательных средств.
В некоторых вариантах осуществления концентрация соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) в фармацевтической композиции составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 99 вес.%. В некоторых таких вариантах осуществления, например, концентрация составляет от приблизительно 0,05 до приблизительно 80%, от приблизительно 0,10 до приблизительно 70% или от приблизительно 0,10 до приблизительно 50 вес.%.
Если соединение или соль по настоящему описанию вводят в качестве монотерапии для лечения нарушения, терапевтически эффективное количество является количеством, достаточным для уменьшения или полного облегчения симптомов или других неблагоприятных эффектов состояния; излечения состояния; для обращения, полной остановки или замедления прогрессирования состояния; снижения риска ухудшения состояния или отсрочки или снижения риска проявления состояния.
В некоторых вариантах осуществления настоящего описания фармацевтическая композиция подходит для перорального введения в стандартной лекарственной форме в виде, например, таблетки или капсулы, содержащей от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 10 г соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения GR-опосредованного состояния (такого как описанное выше состояние), подлежащего лечению.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения воспалительного состояния.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения респираторного состояния.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения ревматического состояния.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения ревматоидного артрита.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения астмы.
- 15 031945
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения обострения астмы от умеренной до тяжелой степени.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения COPD.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения обострения COPD от умеренной до тяжелой степени.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения синдрома раздраженной толстой кишки.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения нарушения коллагенообразования.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для профилактики отторжения пересаженной почки.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения саркоидоза.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения болезни Аддисона.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения хронического лимфолейкоза.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения острого лимфолейкоза.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения респираторного дистресс-синдрома.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения нефротического синдрома.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит количество соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), которое является терапевтически эффективным для лечения дерматологического заболевания.
Оптимальная доза и частота введения будет зависеть от конкретного состояния, подлежащего лечению, и его тяжести; биологического вида пациента; возраста, пола, размеров и веса, диеты и общего физического состояния конкретного пациента; весового соотношения головной мозг/тело; другого лекарственного препарата, который пациент может принимать; пути введения; состава и различных других факторов, известных врачам (в контексте пациентов-людей), ветеринарам (в контексте пациентов, отличных от человека) и другим специалистам в данной области техники.
Предполагается, что в некоторых вариантах осуществления оптимальное количество соединения или соли по настоящему описанию составляет по меньшей мере приблизительно 0,01 мг/кг веса тела в день, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг веса тела в сутки или от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг веса тела в сутки (например, 0,5 мг/кг веса тела в сутки) при систематическом введении.
Предполагается, что фармацевтические композиции могут находиться в одной или нескольких стандартных лекарственных формах. Соответственно, композицию можно поделить на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой, например, собственно капсулу, крахмальную капсулу или таблетку, или она может представлять собой их соответствующее количество в упакованных формах. Стандартная лекарственная форма, в качестве альтернативы, может представлять собой упакованный препарат, в котором упаковка содержит дискретные количества композиции, такие как, например, упакованные таблетки, капсулы или порошки в сосудах или ампулах. Стандартные лекарственные формы можно получать, например, с помощью различных способов хорошо известных в области фармацевтики.
Предполагается, что дозу можно вводить один раз в сутки или в разделенных дозах, таких как, например, от 2 до 4 раз в сутки.
- 16 031945
D. Комбинации
Настоящее описание также относится к комбинированным терапиям или композициям, где соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль) или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I (или его фармацевтически приемлемую соль), вводят одновременно (возможно в той же композиции) или последовательно с одним или несколькими другими активными средствами для лечения любых вышеупомянутых состояний.
В некоторых вариантах осуществления, в которых применяют комбинированную терапию, количество соединения или соли по настоящему описанию и количество другого(других) фармацевтически активного(активных) средства(средств) при комбинировании являются терапевтически эффективными для лечения целевого нарушения у пациента-животного. В этом контексте, комбинированные количества являются терапевтически эффективным количеством, если они при комбинировании являются достаточными для уменьшения или полного облегчения симптомов или других неблагоприятных эффектов нарушения; излечения нарушения; для обращения, полной остановки или замедления прогрессирования нарушения; снижения риска ухудшения нарушения или отсрочки или снижения риска проявления нарушения. Как правило, такие количества могут быть определены специалистом в данной области техники, например, исходя из диапазона доз, описываемого в настоящем патенте, для соединения или соли по настоящему описанию и утвержденного(утвержденных) или иным способом опубликованного(опубликованных) диапазона(диапазонов) доз другого(других) фармацевтически активного(активных) соединения(соединений).
Полагают, что при применении в комбинированной терапии соединение или соль по настоящему описанию и другие активные ингредиенты можно вводить в одной композиции, в полностью отдельных композициях или в их комбинации. Также полагают, что активные ингредиенты можно вводить одновременно, совместно, последовательно или раздельно. Конкретная(конкретные) композиция(композиции) и частота(частоты) дозирования комбинированной терапии будут зависеть от ряда факторов, в том числе от пути введения, от подлежащего лечению состояния, биологического вида пациента, от любых возможных взаимодействий между активными ингредиентами при комбинировании в одну композицию, любых взаимодействий между активными ингредиентами при их введении пациентуживотному и различных других факторов, известных врачам (в контексте пациентов-людей), ветеринарам (в контексте пациентов, отличных от человека) и другим специалистам данной области техники.
E. Наборы
Настоящее описание также, кроме того, относится к набору, содержащему соединение формулы I или его соль. В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит один или несколько дополнительных компонентов, таких как, например: (а) устройство для введения соединения формулы I или его соли; (b) инструкции для введения соединения формулы I или его соли; (с) наполнитель (например, средство для ресуспендирования) или (d) дополнительный активный ингредиент, который может находиться в тех же и/или отличных лекарственных формах как и соединение формулы I или его соль. В некоторых вариантах осуществления (в частности, когда набор предназначен для применения при ведении соединения формулы I или его соли пациенту-животному) соль является фармацевтически приемлемой солью.
F. Получение соединения
Далее рассматриваются различные схемы синтеза получения соединений формулы I. Схемы сопровождаются подробными примерами, которые иллюстрируют получение ряда соединений формулы I и промежуточных соединений для получения таких соединений. Ожидается, что специалист в области органического синтеза после прочтения нижеописанного обсуждения (отдельно или в комбинации с общими сведениями в данной области техники) сможет адаптировать и применять данные способы для получения любого соединения, охватываемого формулой I. Общие сведения в области техники включают, например следующие.
A) Общепринятые процедуры применения защитных групп и примеры подходящих защитных групп, которые описаны, например, в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York (1999).
B) Литературные источники, в которых обсуждаются различные реакции органического синтеза, включают пособия по органической химии, такие как, например, Advanced Organic Chemistry, March 4th ed, McGraw Hill (1992) и Organic Synthesis, Smith, McGraw Hill, (1994). Они также включают, например, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed., Wiley-VCH: New York (1999); F.A. Carey; R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., Plenum Press: New York (1984); L.S. Hegedus, Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed., University Science Books: Mill Valley, CA (1994); L. A. Paquette, Ed., The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley: New York (1994); A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn, CW. Rees, Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Pergamon Press: Oxford, UK (1995); G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds., Comprehensive Organometallic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1982); B.M. Trost; I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press: Oxford, UK (1991); A.R. Katritzky, CW. Rees Eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984); A.R. Katritzky; CW. Rees, E.F.V. Scriven, Eds., Comprehen
- 17 031945 sive Heterocyclic Chemistry II, Pergamon Press: Oxford, UK (1996); С. Hansen; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds., Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990). Кроме того, текущие обзоры методологии синтеза и связанные темы включают: Organic Reactions, John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products, John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis, John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis, Academic Press: San Diego CA и Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme: Stuttgart, Germany.
C) Литературные источники, в которых обсуждается химия гетероциклов, включают, например, Heterocyclic Chemistry, J.A. Joule, K. Mills, G.F. Smith, 3rd ed., Cheapman and Hall, p. 189-225 (1995) и Heterocyclic Chemistry, T.L. Gilchrist, 2nd ed. Longman Scientific and Technical, p. 248-282 (1992).
D) Базы данных синтетических трансформаций, включая Chemical Abstracts, в которой можно проводить поиск посредством либо CAS Online, либо SciFinder и Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), в которой можно проводить поиск посредством, например, программного обеспечения, такого как SpotFire. На схеме 1 ниже проиллюстрирован общий протокол получения соединений, описываемых в настоящем описании, с применением либо пути Ульмана, либо азиридинового пути.
Схема 1
На схеме 1 Ar представляет собой
R2 —Hr1 и R представляет собой r2
Реагент в виде аминоспирта, который применяют в схеме 1, можно получать посредством схемы
2, приведенной ниже.
- 18 031945
Схема 2 /Ск хсн3
Реактив Гриньяра (ArMgBr), который применяют в схеме 2, можно получать коммерчески, или в противном случае можно, как правило, получать из соответствующего арилбромида и Mg и/или iPrMgCl посредством опубликованных способов.
Реагенты йод- и гидроксипиридониндазол, которые применяют в схеме 1, можно получать по схемам 3A или 3B, соответственно приведенным ниже.
Схема 3A
На схеме 4 ниже предусмотрен альтернативный протокол получения соединений, описываемых в настоящем описании.
- 19 031945
Схема 4
Специалист в данной области техники, как правило, может оптимально подобрать растворители, значения температуры, значения давления и другие условия реакции. Исходные материалы коммерчески доступны, известны из литературы или могут быть синтезированы специалистом в данной области техники с применением распространенных способов органической химии. И, как правило, для получения соединений можно применять комбинаторные методики, когда, например, промежуточные соединения обладают группами, подходящими для таких методик.
G. Примеры
Данные примеры приведены только с целью иллюстрации. Из вышеописанного обсуждения и данных примеров, специалист в данной области техники может установить основные характеристики изобретения заявителя и без отклонения от его сущности и объема может внести различные изменения и модификации для адаптации описания для различных применений и состояний. Как результат, настоя щее описание не ограничено иллюстративными примерами, описанными ниже.
Примеры 1-23.
Синтез соединений Основные способы
Спектры ЯМР регистрировали на спектрометрах Avance, Avance II или Avance III от Bruker при частоте протона 300, 400, 500 или 600 МГц. Центральные пики хлороформа-5 (Н 7,26 ppm), CD3OD (H 3,30 ppm) или DMSO-d6 (Н 2,49 ppm) применяли в качестве внутренних стандартов.
Эксперименты LC/MS проводили с применением системы Acquity от Waters в комбинации с Xevo Q-ToF Mass от Waters или системы Shimadzu 2010EV UPLC в режиме ESI. LC проводили при двух настройках: 1) колонка ВЕН С18 (1,7 мкм 2,1 х 50 мм) в комбинации с градиентом (2-95% В в течение 5 мин) буфера на основе водного 46 мМ карбоната аммония/аммония при рН 10 (А) и MeCN (В) при расходе 1,0 мл/мин. или в комбинации с градиентом (5-95% В в течение 2 мин) воды и TFA (0,05%) (А) и CH3CN и TFA (0,05%) при расходе 1,0 мл/мин (В).
Оптическую чистоту, обозначенную как энантиомерный избыток (% ее), определяли посредством следующего.
Способ А: хиральная HPLC с использованием хроматографа серии Agilent 1100. Система оснащена Chiralpak (IB-3, IA-3 или IC-3), 50 х 4,6 мм; 3 мкм. В качестве подвижной фазы применяли гексан (0,1% триэтиламин)/EtOH (85:15) с расходом 1 мл/мин. Объем вводимой пробы составлял 3 мкл и детектирование соединения проводили с помощью УФ при 254 нм.
Способ В: Система хиральной SFC оснащена Chiralpak (IC или AD-H) 150х4,6 мм, 3 мкм, или Chiracel (OD-H, OJ-3, OD-3), или Lux 5u Cellulose-3. В качестве градиентов элюента применяли CO2 (100 г/мин., 120 бар, 40°C) (А) и 5-40% МеОН/диэтиламин (0,1%), EtOH/диэтиламин (0,1%), 20% изопропиловый спирт или 20% изопропиловый спирт/КП3 200:1 (В) с расходом 4 мл/мин. Объем вводимой пробы составлял 0,7 мкл или 10 мкл и детектирование соединения проводили с помощью УФ при 254 или 220 нм.
Препаративную HPLC проводили с помощью системы FractionLynx от Waters со встроенной MS- 20 031945 детекцией и оснащенной колонками Prep C18 OBD 5 мкм, 19 х 150 мм от X-Bridge или Sunfire. В качестве альтернативы, использовали GX-281 от Gilson со встроенной УФ-детекцией, оснащенный либо Kromasil C8 10 мкм, 20 х 250 ID, либо 50 х 250 ID мм. В качестве градиентов элюента (кислотного) применяли смесь вода/MECN/уксусная кислота (95/5/0,1) или вода/0,05% TFA (А) и MeCN/0,05% TFA (В) или (основного) MeCN или МеОН (А) и 0,03% аммиак в воде или 0,03% NH4HCO3 (В).
Препаративную SCF проводили с помощью системы Prep100 SCF от Waters со встроенной MSдетекцией, оснащенной Viridis 2-EP от Waters или Luna Hilic от Phenomenex, 30 х 250 мм, 5 мкм. В качестве градиентов элюента применяли СО2 (100 г/мин., 120 бар, 40°C) (А) и MeOH/NH3 (20 мМ) или МеОН (5% муравьиная кислота) или МеОН (В).
Если не указано иное, исходные материалы, используемые в приведенных ниже примерах, были коммерчески доступны или ранее описаны в литературе. Все растворители и коммерческие реагенты были лабораторной степени чистоты и их применяли в таком виде, в каком они были получены, если не указано иное.
Все значения температуры приведены в градусах по Цельсию (°C). Как правило, если не указано иное, действия, описанные в примерах ниже, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды (18-25°C); ход реакции отслеживали с применением HPLC, LC-MS или TLC; использовали высушенную в сушильном шкафу стандартную лабораторную посуду и проводили стандартные манипуляции при температуре окружающей среды под слоем N2; выпаривания проводили при пониженном давлении с применением роторного испарителя, и продукты высушивали при пониженном давлении при подходящей температуре.
Названия соединений, проиллюстрированных в настоящем патенте, образовывали посредством ChemDraw Ultra 11.0. Она представляет собой программу, генерирующую химические названия, которая присваивает химические названия нарисованным структурам при нажатии кнопки.
Пример 1. Получение 2,2-дифтор^-[(1К^)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-Ш-индазол-5-ил]окси) -1 -фенилбутан-2-ил]пропанамида
Стадия А. Получение 5-[5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-Ш-индазол-1-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-она
В 4-горлую круглодонную колбу объемом 2 л, которую продували с помощью N2 и поддерживали инертную атмосферу N2, помещали раствор 5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-Ш-индазола (805 г, 3,2 моль) в толуоле (8 л), 5-йод-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (800 г, 3,4 моль) и K3PO4 (1,2 кг, 5,8 моль).
Добавляли циклогексан-1,2-диамин (63 г, 0,5 моль), после чего несколькими партиями добавляли CuI (1,3 г, 6,8 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 102°C. Полученную смесь концентрировали под вакуумом с получением 3,0 кг указанного в заголовке соединения в виде неочищенного твердого вещества черного цвета. LC/MS: масса/заряд 356 [М+Н]+.
Стадия В. Получение 5-(5-гидрокси-1H-индазол-1-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она
В 4-горлую круглодонную колбу объемом 2 л помещали 5-[5-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1Ниндазол-1-ил]-1-метил-1,2-дигидропиридин-2-он (3,0 кг, неочищенный) и раствор HCl (2 л, 24 моль, 36%) в воде (2 л) и МеОН (5 л). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. при 40°C и затем выпаривали до сухого состояния. Полученное твердое вещество промывали водой (4 х 5 л) и этилацетатом (2 х 0,5 л) с получением 480 г (61%, две стадии) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества коричневого цвета. LC/MS: масса/заряд 242 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 3,52 (3H, s), 6,61 (1H, m), 7,06 (2H,m), 7,54 (1H, m), 7,77 (1H, m), 8,19 (2H, m) 9,35 (1H, s).
Стадия С. Получение трет-бутил-((1К^)-1-гидрокси-3-метил-1-фенилбутан-2-ил)карбамата
- 21 031945
(8)-трет-бутил-3-метил-1-оксо-1-фенилбутан-2-илкарбамат (1,0 кг, 3,5 моль) растворяли в толуоле (4 л). После этого добавляли 2-пропанол (2 л), а затем - триизопропоксиалюминий (0,145 л, 0,73 моль). Реакционную смесь нагревали при 54-58°C в течение 1 ч. при пониженном давлении (300-350 мбар), чтобы начать азеотропную дистилляцию. После сбора 0,75 л конденсата добавляли 2-пропанол (2 л) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при пониженном давлении с получением суммарно 4 л конденсата. Толуол (3 л) добавляли при 20°C, а затем -2 М HCl (2 л) в течение 15 мин для поддержания температуры ниже 28°C. Слои разделяли (рН водной фазы 0-1) и органический слой промывали последовательно водой (3 л), 4% NaHCO3 (2 л) и водой (250 мл). Объем органического слоя уменьшали с 6 л при 50°C и 70 мбар до 2,5 л. Полученную смесь нагревали до 50°C и добавляли гептан (6,5 л) при 47-53°C для поддержания материала в растворе. Температуру смеси медленно снижали до 20°C, затравливали кристаллами указанного в заголовке соединения при 37°C (затравочные кристаллы получали в получаемой ранее партии посредством того же способа и затем выпаривали реакционную смесь до сухого состояния, суспендировали осадок в гептане и выделяли кристаллы с помощью фильтрации) и оставляли на ночь. Продукт отфильтровывали, промывали гептаном (2 х 1 л) и высушивали под вакуумом с получением 806 г (81%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, DM8O-d6): δ 0,81 (dd, 6H), 1,16 (s, 8H), 2,19 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,32 (d, 1H),
5,26 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,13-7,2 (m, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,3-7,36 (m, 3H).
Стадия D. Получение гидрохлоридной соли (1Я,28)-2-амино-3-метил-1-фенилбутан-1-ола
К раствору HCl в пропан-2-оле (5-6 н., 3,1 л, 16 моль) при 20°C порциями добавляли третбутил((1Я,28)-1-гидрокси-3-метил-1-фенилбутан-2-ил)карбамат (605 г, 2,2 моль) в течение 70 мин, после чего добавляли МТВЕ (2 л) в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 18 ч. Продукт выделяли посредством фильтрации и высушивали с получением 286 г указанного в заголовке соединения в виде HCl-соли (выход 61%). Маточную жидкость концентрировали до 300 мл. Затем добавляли МТВЕ (300 мл) и полученный осадок выделяли посредством фильтрации с получением дополнительных 84 г указанного в заголовке соединения в виде HCl-соли (выход 18%). Суммарно 370 г (79%).
1Н ЯМР (400 МГц, DM8O-d6): δ 0,91 (dd, 6H), 1,61-1,81 (m, 1H), 3,11 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 6,08 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,40 (dt, 4H), 7,97 (s, 2H).
Стадия Е. Получение (28,38)-2-изопропил-1-(4-нитрофенилсульфонил)-3-фенилазиридина
О
(1Я,28)-2-амино-3-метил-1-фенилбутан-1-олгидрохлорид (430 г, 2,0 моль) смешивали с DCM (5 л) при 20°C. Затем добавляли 4-нитробензолсульфонилхлорид (460 г, 2,0 моль) в течение 5 мин. После этого смесь охлаждали до -27°C. Медленно добавляли триэтиламин (1,0 кг, 10 моль), при этом температуру поддерживали на уровне -18°C. Реакционную смесь охлаждали до -30°C и медленно добавляли метансульфонилхлорид (460 г, 4,0 моль), при этом температуру поддерживали на уровне -25°C. Реакционную смесь затем перемешивали при 0°C в течение 16 ч перед добавлением триэтиламина (40 мл, 0,3 моль; 20 мл, 0,14 моль и 10 мл, 0,074 моль) порциями при 0°C в течение 4 ч. Последовательно добавляли воду (5 л) при 20°C и полученные слои разделяли. Органический слой промывали водой (5 л) и объем уменьшали до 1 л под вакуумом. Добавляли МТВЕ (1,5 л) и смесь перемешивали на роторном вакуумном испарителе при 20°C в течение ночи и фильтровали с получением 500 г (70%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,12 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,23 (ddt, 1H), 2,89 (dd, 1H), 3,84 (d, 1H), 7,087,2 (m, 1H), 7,22-7,35 (m, 4H), 8,01-8,13 (m, 2Н), 8,22-8,35 (m, 2H)
Стадия F. Получение №((1К,28)-3-метил-1-(1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-Шиндазол-5-илокси)-1-фенилбутан-2-ил)-4-нитробензолсульфонамида
- 22 031945 (28,38)-2-изопропил-1-(4-нитрофенилсульфонил)-3-фенилазиридин (490 г, 1,3 моль) смешивали с 5(5-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-оном (360 г, 1,4 моль) в ацетонитриле (5 л) при 20°C. Карбонат цезия (850 г, 2,6 моль) добавляли порциями в течение 5 мин. Реакционную смесь затем перемешивали при 50°C в течение ночи. Воду добавляли (5 л) при 20°C и полученную смесь экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (5 л и 2,5 л). Объединенный органический слой промывали последовательно с помощью 0,5 М HCl (5 л), воды (3 х 5 л) и солевого раствора (5 л). Оставшийся органический слой концентрировали до густого масла и затем добавляли МТВЕ (2 л). Полученный осадок фильтровали с получением 780 г (чистота 71% вес./вес.) неочищенного указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 0,93 (dd, 6H), 2,01-2,19 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 5,00 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,95-7,15 (m, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,49 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,13 (d, 2H).
Стадия G. Получение 2,2-дифтор-М-[(1И^)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-Ш-индазол-5-ил]окси} -1 -фенилбутан-2-ил]пропанамида
N-(( 1 R,2S)-3 -метил-1-(1-(1 -метил-6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3 -ил)-11 I-hi 1дазол-5 -илокси)-1 -фенилбутан-2-ил)-4-нитробензолсульфонамид (780 г, 71% вес./вес.) смешивали с DMF (4 л). Затем добавляли DBU (860 г, 5,6 моль) при 20°C в течение 10 мин. Медленно добавляли 2-меркаптоуксусную кислоту (170 г, 1,9 моль) в течение 30 мин, при этом температуру поддерживали на уровне 20°C. Через 1 ч добавляли этил-2,2-дифторпропаноат (635 г, 4,60 моль) в течение 10 мин при 20°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Последовательно добавляли дополнительное количество этил-2,2дифторпропаноата (254 г, 1,8 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч при 20°C. Затем медленно добавляли воду (5 л) в течение 40 мин, при этом температуру поддерживали на уровне 20°C. Водный слой экстрагировали изопропилацетатом (4 л и 2 х 2 л). Объединенный органический слой промывали с помощью 0,5 М HCl (4 л) и солевого раствора (2 л). Органический слой объединяли с органическим слоем из параллельной реакции, начиная с 96 г №((^^)-3-метил-1-((1-(1метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)окси)-1-фенилбутан-2-ил)-4-нитробензолсульфонамида, и концентрировали до примерно 1,5 л. Полученный коричневый раствор фильтровали. Фильтр промывали дважды изопропилацетатом (2 х 0,5 л). Фильтрат выпаривали до образования твердого вещества. Твердое вещество затем совместно выпаривали с помощью 99,5% этанола (1 л) с получением 493 г (77%, две стадии) аморфного твердого вещества.
Твердое вещество (464 г, 0,94 моль) растворяли в смеси этанол/вода 2:1 (3,7 л) при 50°C. Реакционную смесь затравливали кристаллами () указанного в заголовке соединения (0,5 г) при 47°C с образованием слегка непрозрачной смеси. Смесь выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. После этого температуру снижали до 20°C в течение 7 ч и поддерживали на уровне 20°C в течение 40 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодной (5°C) смесью этанол/вода 1:2 (0,8 л) и высушивали под вакуумом при 37°C в течение ночи с получением 356 г (0,70 моль, 74%, 99,9% ее) указанного в заголовке соединения в виде моногидрата. LC/MS: масса/заряд 495 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 0,91 (dd, 6Н), 1,38 (t, 3Н), 2,42 (m, 1Н), 3,50 (s, 3Н), 4,21 (m, 1Н), 5,29 (d, 1Н), 6,53 (d, 1Н), 7,09 (d, 1Н), 7,13 (dd, 1Н), 7,22 (t, 1Н), 7,29 (t, 2Н), 7,47 (d, 2Н), 7,56 (d, 1Н), 7,70 (dd, 1Н), 8,13 (d, 1Н), 8,16 (d, 1Н), 8,27 (d, 1Н).
Затравочные кристаллы можно получать из аморфного соединения, полученного согласно примеру с использованием 2,2-дифторпропановой кислоты, с последующей очисткой посредством HPLC. Соединение (401 мг) отвешивали в стеклянный сосуд. Добавляли этанол (0,4 мл) и сосуд встряхивали и нагревали до 40°C с получением прозрачного раствора слабо-желтого цвета. Добавляли смесь этанол/вода (0,4 мл, 50/50% об./об.). Кристаллизация начинала происходить в течение 5 мин, а через 10 мин. образовывалась густая суспензия. Кристаллы собирали посредством фильтрации.
Пример 2. Получение 2,2,2-трифтор-№[(^^)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-
-ил)-1 Н-индазол-5 -ил]окси} -1 -фенилбутан-2-ил]ацетамида
- 23 031945
Стадия А. Получение 5-йод-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-индазола
Смесь ацетата меди (II) (82 мг, 0,45 ммоль), 5-йод-Ш-индазола (100 мг, 0,41 ммоль), 6метоксипиридин-3-ил-бороновой кислоты (91 мг, 0,59 ммоль) и пиридина (133 мкл, 1,64 ммоль) в DCM (3,2 мл) при комнатной температуре с доступом воздуха (сосуд не герметизирован) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Осадок очищали посредством хроматографии с элюированием с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир (1:8) с получением 114 мг (86%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. LCMS: масса/заряд 352 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц; DMSO-d6): δ 3,94 (3H, s), 7,04 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 8,32-8,34 (2Н, m), 8,55 (1H, d).
Стадия В. Получение 5-(5-йод-1H-индазол-1-ил)пиридин-2(1H)-она
К перемешанной смеси 5-йод-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-Ш-индазола (6,4 г, 18 ммоль) в 2 М HCl (31 мл, 62 ммоль) и этаноле (51 мл) добавляли концентрированную HCl (15 мл, 180 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь после этого охлаждали и полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом при 40°C в течение 3,5 ч с получением 5,9 г указанного в заголовке продукта (95%) в виде твердого вещества белого цвета. LCMS: масса/заряд 338 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц; DMSO-d6): δ 6,48 (1H, d), 7,42 (2Н, d), 7,60-7,75 (2Н, m), 7,81 (1H, d), 8,23 (1H, d), 11,92 (1H, br).
Стадия С. Получение 5-(5-йод-Ш-индазол-1-ил)-1-метилпиридин-2(Ш)-она
К смеси 5-(5-йод-1H-индазол-1-ил)пиридин-2(1H)-она (1,6 г, 4,7 ммоль, 1,0 эквив.) и K2CO3 (2 г, 14 ммоль, 3,0 эквив.) в DMF (50 мл) добавляли MeI (0,9 мл, 14 ммоль, 3,0 эквив.) при комнатной температуре под N2. Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем разделяли между DCM и водой. Органический слой разделяли, промывали водой и очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с помощью MeOH/DCM (1/20) с получением 1,7 г неочищенного указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета. LCMS: масса/заряд 352 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,64 (3H, s), 6,72 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,65-7,70 (3H, m), 8,05 (1H, s), 8,15 (1H, s).
Стадия D. Получение 5-(5-((1К^)-2-амино-3-метил-1-фенилбутокси)-1Н-индазол-1-ил)-1метилпиридин-2(Ш)-она
Смесь (1Я^)-2-амино-3-метил-1-фенилбутан-1-ола в виде свободного основания (пример 1/стадия D) (0,96 г, 5,3 ммоль), 5-(5-йод-Ш-индазол-1-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она (1,9 г, 5,4 ммоль), иодида меди (I) (0,51 г, 2,7 ммоль), 2-(диметиламино)уксусной кислоты (0,55 г, 5,3 ммоль) и карбоната цезия (5,2 г, 16 ммоль) в бутиронитриле (30 мл) перемешивали при 130°C в течение 20 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали и осадок очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью DCM/MeOH (20/1) с получением 0,5 г (23%) неочищенного указанного в заголовке соединения. LC/MS: масса/заряд 403 [М+Н]+
Стадия Е. Получение 2,2,2-трифтор-^[(1К^)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин3 -ил)-11 Ι-hi 1дазол-5 -ил]окси } - 1-фенилбутан-2-ил] ацетамида
- 24 031945
Смесь 5 -(5 -((1 К,28)-2-амино-3 -метил-1 -фенилбутокси)-1 H-индазол-1 -ил)-1 -метилпиридин-2( 1Н)она (850 мг, 1,8 ммоль), TFA (250 мг, 2,2 ммоль), HATU (1021 мг, 2,7 ммоль) и DIPEA (0,94 мл, 5,4 ммоль) в DMF (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. После это го реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с применением DCM (3 х 20 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Осадок очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью DCM/MeOH (10/1) с получением 500 мг (56%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. LCMS масса/заряд 499 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 0,90-1,05 (6Н, m), 1,98-2,08 (1H, m), 3,59 (3H, s), 4,38-4,45 (1H, m), 5,33 (1H, d), 6,19 (1H, d), 6,68 (1H, d), 6,93 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,30-7,45 (6Н, m), 7,58-7,68 (2Н, m), 7,92 (1H, s).
Пример 3. N-[(1 R,2S)-1 -(3,5-дифторфенил)-3-метил-1-{[1-(1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-11 Ι-hi 1дазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2 с использованием
2,2-дифторпропановой кислоты с получением 58 мг (40%) продукта. Реактив Гриньяра на схеме 2 образовывали согласно следующей процедуре: магний (2,0 г, 83 ммоль), 3,5-дифторбромбензол (1,45 г, 7,6 ммоль) и йод (I2, кат.) смешивали в THF (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C. После исчезновения красного цвета по каплям добавляли дополнительное количество 3,5-дифторбромбензола (13 г, 67 ммоль) в THF (150 мл), при этом температуру поддерживали на уровне 50°C. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор (~ 0,5 М в THF) использовали без очистки. LC/MS: масса/заряд 531 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц; CDC^): δ 0,99-1,05 (m, 6H), 1,72 (t, 3H), 2,09-2,20 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,304,37(m, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,33(d, 1H), 6,71-6,78 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,37(d, 1H), 7,60 (br, 2H), 7,97(s, 1H).
Пример 4. Получение Н-[(1К^)-1-(3,5-дифторфенил)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2 с использованием TFA с получением 40 мг (33%) продукта. Реактив Гриньяра на схеме 2 образовывали согласно следующей процедуре: магний (2,0 г, 83 ммоль), 3,5-дифторбромбензол (1,45 г, 7,6 ммоль) и йод (I2, кат.) смешивали в THF (2 мл). Полученную смесь нагревали до 60°C. После исчезновения красного цвета по каплям добавляли дополнительное количество 3,5-дифторбромбензола (13 г, 67 ммоль) в THF (150 мл), при этом температуру поддерживали на уровне 50°C. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильни ком в течение 3 ч. и затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор (~ 0,5 М в THF) использовали без очистки. LC/MS: масса/заряд 535 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц; CDCI3): δ 1,01-1,07 (m, 6Н), 2,07-2,18 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,34-4,40 (m, 1H), 5,26 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,73-6,81 (m, 2H), 6,91-6,98 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,60-7,65 (m, 2H), 7,97 (s, 1Н).
Пример 5. Получение №[(^^)-1-(3-хлорфенил)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
- 25 031945
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2 с использованием
2,2-дифторпропановой кислоты с получением 62 мг (47%) продукта. LC/MS: масса/заряд 529/531 3:1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц; CDCl3): δ 0,99-1,05 (m, 6H), 1,69 (t, 3H), 2,11-2,17 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,32-4,39 (m, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H), 7,62-7,66 (m, 2H), 7,95 (s, 1H).
Пример 6. Получение №[(1И^)-1-(3-хлорфенил)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-Ш-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2 с использованием TFA с получением 55 мг (68%) продукта. LC/MS: масса/заряд 533/535 3:1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц; CDCl3): δ 1,04 (t, 6H), 2,03-2,07 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,35-4,41 (m, 1H), 5,27 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,28-7,39 (m, 5H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,96 (s, 1H).
Пример 7. Получение №[(1И^)-1-(4-хлорфенил)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-Ш-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
о
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2 с использованием
2,2-дифторпропановой кислоты с получением 60 мг (33%) продукта. LCMS: масса/заряд 529/531 3:1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CDC13): δ 1,01 (m, 6H), 1,70 (t, 3H), 2,11 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 5,22 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,63 (m, 2H), 7,95 (s, 1H).
Пример 8. Получение №[(1И^)-1-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-Ш-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2 с использованием
2,2-дифторпропановой кислоты с получением 50 мг (28%) продукта. LCMS: масса/заряд 563 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 0,89-0,92 (m, 6Н), 1,46-1,59 (t, 3H), 2,39 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 4,10-4,17 (m, 1H), 5,30-5,33 (d, 1H), 6,53-6,56 (d, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,50-7,74 (m, 5H), 8,18-8,19 (m, 2H),8,348,37 (m, 1Н).
Пример 9. Получение 2,2-дифтор-№-{(1И^)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)-Ш-индазол-5-ил]окси} - 1-[4-(трифторметокси)фенил]бутан-2-ил}пропанамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2 с использованием
2,2-дифторпропановой кислоты с получением 52 мг (26%) продукта. Реактив Гриньяра на схеме 2 образовывали согласно следующей процедуре: магний (0,29 г, 12 ммоль) и йод (I2, кат.) добавляли в реакционную колбу, после чего по каплям добавляли раствор 1-бром-4-(трифторметокси)бензола (2,4 г, 10 ммоль) в THF (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор (~ 1 М в THF) использовали без очистки. LCMS: масса/заряд 579 [М+Н]+.
Ή-ЯМР (300 МГц; CD3OD): δ 1,02-1,05 (6Н, m), 1,31-1,50 (3H, t), 2,46-2,53 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,36-4,41 (1H, m), 5,31-5,34 (1H, d), 6,70-6,73 (1H, d), 7,17-7,25 (4Н, m), 7,51-7,61 (3H, m), 7,81-7,86 (1H,
- 26 031945
m), 8,06-8,08 (2Н, m).
Пример 10. Получение 2,2-дифтор-К-{(1К,28)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин3 -ил)-1 И-индазол-5-ил] окси} -1 - [4-(трифторметил)фенил] бутан-2-ил} пропанамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2 с использованием
2,2-дифторпропановой кислоты с получением 65 мг (26%) продукта. LCMS: масса/заряд 563 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц; CDCI3): δ 1,01-1,07 (6Н, m), 1,44-1,73 (3H, t), 2,10-2,18 (1H, m), 3,63 (3H, s), 4,384,45 (1H, m), 5,30-5,32 (1H, d), 6,32-6,35 (1H, d), 6,71-6,75 (1H, m), 6,93 (1H, s), 7,10-7,14 (1H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 7,54-7,65 (6Н, m), 7,94 (1H, s).
Пример 11. Получение ^-[(1Я^)-1-[4-(дифторметокси)фенил]-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил)-111-индазол-5-ил| окси} бутан-2-ил] -2,2-дифторпропанамида
Стадия А. Получение ^)-трет-бутил-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-3-метил-1оксобутан-2-илкарбамата
OTBDMS
К суспензии Mg (2,0 г, 82 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) добавляли раствор (4бромфенокси)(трет-бутил)диметилсилана (20 г, 70 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем добавляли к раствору ^)-трет-бутил-1-(метокси(метил)амино)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (6,0 г, 24 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°C. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакцию гасили водным NH4CI (200 мл). Смесь затем экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл) и объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Полученный осадок очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир 1:5 с получением 3,5 г (36%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета. LCMS: масса/заряд 408 [М+Н]+.
Стадия В. Получение трет-бутил-(1Я^)-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-1-гидрокси-3метилбутан-2-илкарбамата
OTBDMS
^)-трет-бутил-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамат (3,5 г, 8,6 ммоль) растворяли в толуоле (21 мл), пропан-2-оле (5,7 г, 95 ммоль) и добавляли триизопропоксиалюминий (3,2 г, 16 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 50°C в течение 18 ч. После этого реакционную смесь выливали в водный NH4CI (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали и полученный осадок очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир (1/5) с получением 3,0 г (85%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета. LCMS: масса/заряд 336 [M+H-tBuOH]+.
Стадия С. Получение трет-бутил-(1Я^)-1-гидрокси-1-(4-гидроксифенил)-3-метилбутан-2илкарбамата
- 27 031945
К раствору трет-бутил (1К,28)-1-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенил)-1-гидрокси-3метилбутан-2-илкарбамата (3,0 г, 7,0 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл) добавляли TBAF (22 мл, 22 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, выпаривали, и разбавляли водным NH4Cl (200 мл), и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Полученный осадок очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир (1/3) с получением 2,0 г (96%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета. LCMS: масса/заряд 294 [М-Н]-.
Стадия D. Получение трет-бутил-(1Я^)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-1-гидрокси-3-метилбутан-2илкарбамата
F
К раствору 18-краун-6 (0,2 г) и NaOH (1,8 г, 44 ммоль) в H2O (5 мл) добавляли раствор трет-бутил (1К^)-1-гидрокси-1-(4-гидроксифенил)-3-метилбутан-2-илкарбамата (2 г, 6,8 ммоль) в iPrOH (5 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч и затем нагревали до 65°C. Хлордифторметан (газ) барботировали в реакционную смесь в течение 6 ч при 65 °C. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в водный NH4Cl (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Осадок очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир (1/5) с получением 1,0 г (43%) указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета. LCMS: масса/заряд 346 [М-Н]+.
Стадия Е. Получение (1Я^)-2-амино-1-(4-(дифторметокси)фенил)-3-метилбутан-1-ола
F
К раствору трет-бутил (1Я^)-1-(4-(дифторметокси)фенил)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-илкарбамата (1 г, 2,8 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (3 мл).
Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Раствор затем выпаривали и осадок разбавляли водным NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM/MeOH (10/1) (3 х 50 мл). Объединенный органический слой высушивали над NaSO4 и концентрировали с получением 0,6 г (84%) неочищенного указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LCMS: масса/заряд 246 [М+Н]+.
Стадия F. Получение №[(1К^)-1-[4-(дифторметокси)фенил]-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-Ш-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2 с использованием
2,2-дифторпропановой кислоты с получением 50 мг (34%) продукта. LCMS: масса/заряд 561 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц; CD3OD) δ 1,01-1,04 (6Н, m), 1,40-1,52 (3H, t), 2,46-2,52 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,364,40 (1H, m), 5,28-5,31 (1H, d), 6,67 (1H, t) 6,70-6,73 (1H, d), 6,78 (1H, t), 7,16-7,22 (4Н, m), 7,51-7,54 (3H, m), 7,81-7,85 (1H, m), 8,04-8,07 (2Н, m).
Пример 12. Получение 2,2-дифтор-№[(1Я^)-3-метил-1-{[6-метил-1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3 -ил)-Ш-индазол-5-ил]окси}-1 -фенилбутан-2-ил]пропанамида
Стадия А. Получение 5-йод-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-1Н-индазола
- 28 031945
Пиридин (0,38 мл, 4,6 ммоль) добавляли к 5-йод-6-метил-1Н-индазолу (300 мг, 1,16 ммоль), (6метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоте (270 мг, 1,7 ммоль) и ацетату меди (II) (210 мг, 1,2 ммоль) в DCM (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре с доступом воздуха в течение ночи и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси этилацетат/петролейный эфир 5:95 с получением 340 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета.
LCMS: масса/заряд 366 [М+Н]+.
Стадия В. Получение 5-(5-йод-6-метил-1Н-индазол-1-ил)пиридин-2(1Н)-она
HCl (4,7 мл, 47 ммоль) добавляли к 5-йод-1-(6-метоксипиридин-3-ил)-6-метил-1Н-индазолу (340 мг, 0,93 ммоль) в EtOH (5 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи и фильтровали с получением 260 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
LCMS: масса/заряд 352 [М+Н]+.
Стадия С. Получение 5-(5-йод-6-метил-1Н-индазол-1-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она
Метилиодид (0,14 мл, 2,2 ммоль) по каплям добавляли к смеси 5-(5-йод-6-метил-Ш-индазол-1ил)пиридин-2-ола (260 мг, 0,74 ммоль) и K2CO3 (360 мг, 2,6 ммоль) в DMF (5 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушивали над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением 200 мг (74%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. LC/MS: масса/заряд 366 [М+Н]+.
Стадия D. Получение 2.2-дифтор-Н-|( 1 R,2S)-3 -метил-1-{ [6-метил-1-(1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-Ш-индазол-5-ил]окси}-1 -фенилбутан-2-ил]пропанамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2 с использованием 5(5-йод-6-метил-1Н-индазол-1-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она на стадии D и 2,2-дифторпропановой кислоты на стадии Е с получением 50 мг (30%) продукта. LCMS: масса/заряд 509 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD, ppm): δ 1,00 (m, 6H), 1,45 (t, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 4,42 (m, 1H), 5,36 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,30 (m, 4Н), 7,50 (d, 2Н), 7,75 (m, 1H), 7,95 (s, 1Н), 8,00 (brs, 1H).
Пример 13. Получение N-[(1 R,2S)-1 -(4-хлорфенил)-3 -метил-1-{[1-(1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамида
Стадия А. 5-(5-((1 R,2S)-2-амино-1 -(4-хлорфенил)-3 -метилбутокси)-1 Н-индазол-1 -ил)-1 -метилпиридин-2(1Н)-он
- 29 031945
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 2.
Стадия В. Получение №[(1К,28)-1-(4-хлорфенил)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамида
В круглодонную колбу объемом 50 мл помещали 5-(5-((1К,28)-2-амино-1-(4-хлорфенил)-3метилбутокси)-1Н-индазол-1-ил)-1-метилпиридин-2(Н)-он (150 мг, 0,34 ммоль, 1,00 экв.), DCM (10 мл) и TEA (104 мг, 1,03 ммоль, 3,00 экв.). После этого по каплям добавляли трифторацетил-2,2,2трифторацетат (108 мг, 0,51 ммоль, 1,50 экв.) с перемешиванием при 0°C. Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при 0°C. Затем смесь промывали H2O. После этого смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Полученный осадок подавали в колонку с силикагелем с DCM/MeOH (50:1). В результате получали 98 мг (41%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета. LC/MS: масса/заряд 533/535 3:1 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц; CDCl3): δ 1,02 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,35 (m, 1H), 5,30 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,92(s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 7,94 (s, 1H).
Пример 14. Получение №[(1Я^)-1-(3,5-дихлорфенил)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-Ш-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 13 с получением 50 мг (28%) продукта. LC/MS: масса/заряд 567 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 0,90-0,96 (m, 6H), 2,39 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,15-4,16 (m, 1H), 5,315,34 (d, 1H), 6,53-6,56 (d, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,51-7,74 (m, 5H), 8,17-8,19 (m, 2Н), 9,10-9,13 (m, 1H).
Пример 15. Получение 2,2,2-трифтор-№-{(1Я^)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)-1 H-индазол- 5 -ил] окси }-1- [4-(трифторметил)фенил] бутан-2-ил } ацетамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 13 с получением 60 мг (24%) продукта. LC/MS: масса/заряд 567 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц; CD3OD): δ 1,01-1,08 (6Н, m), 2,02-2,13 (1H, m), 3,63 (3H, s), 4,40-4,47 (1H, m), 5,38-5,40 (1H, d), 6,30-6,33 (1H, d), 6,72-6,76 (1H, dd), 6,92 (1H, s), 7,10-7,14 (1H, m), 7,35-7,38 (1H, m), 7,53-7,67 (6Н, m), 7,95 (1H, s).
Пример 16. Получение №[(1Я^)-1-[4-(дифторметокси)фенил]-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-Ш-индазол-5-ил]окси} бутан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 13 с получением 50 мг (26%) продукта. Аминоспирт, используемый на стадии 7, получали, как описано в примере 14. LC/MS: масса/заряд 565 [М+Н]+.
1H ЯМР (300 МГц; CD3OD) δ 0,99-1,04 (6Н, m), 2,43-2,49 (1H, m), 3,63 (3H, s), 4,33-4,38 (1H, m), 5,26-5,28 (1H, d), 6,68-6,70 (1H, d), 6,74 (1H, t), 7,12-7,19 (4Н, m), 7,46-7,51 (3H, m), 7,78-7,82 (1H, m), 8,02-8,04 (2Н, m).
Пример 17. Получение №[(1Я^)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-Ш-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамида
- 30 031945
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 13 с получением 124 мг (81%) продукта. Реактив Гриньяра на схеме 2 образовывали in situ посредством смешивания порошка магния (1,0 г, 41 ммоль) и хлорида лития (2,5 г, 59 ммоль) под N2 в сухом тетрагидрофуране (116 мл) и затем охлаждали до -10°C. Изопропилхлорид магния (2M в тетрагидрофуране) (15 мл, 30 ммоль) добавляли со скоростью, достаточной для поддержания температуры реакции ниже -5°C. Охлаждающую ванну удаляли и порциями добавляли 4-бром-1-хлор-2-фторбензол (6,7 г, 32 ммоль), при этом во время добавления поддерживали температуру ниже 5°C. LC/MS: масса/заряд 551/553 3:1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц; CDCT3): δ 1,03 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 2,13 (dq, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,38 (dt, 1H), 5,29 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,47,47 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 2H), 7,96 (d, 1H).
Пример 18. Получение ^[(1И^)-1-[3-хлор-5-фторфенил]-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 13 с получением 100 мг (62%) продукта. Реактив Гриньяра на схеме 2 получали, как описано в примере 17. LC/MS: масса/заряд 551/553 3:1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц; CDCl3): δ 1,03 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 2,09-2,2 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,37 (dt, 1H),
5,26 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,74-6,8 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,07 (ddt, 2H), 7,12 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,61-7,71 (m, 2H), 7,99 (s, 1H).
Пример 19. Получение ^[(1И^)-1-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
5-(5-(( 1 И^)-2-амино-1 -(3 -хлор-5-фторфенил)-3 -метилбутокси)-1 H-индазол-1 -ил)-1 -метилпиридин2(Ш)-он (140 мг, 0,30 ммоль) растворяли в DMF (2 мл) и добавляли 2,2-дифторпропановую кислоту (82 мг, 0,75 ммоль), TBTU (240 мг, 0,75 ммоль) и DIPEA (0,31 мл, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили водой, экстрагировали с помощью DCM, высушивали (MgSO4) и концентрировали. Продукт очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с помощью градиента этилацетата (0-100%) в гептане и концентрировали. Совместно элюированный DMF удаляли путем растворения осадка в DCM (20 мл), промывания водой (3 х 20 мл), высушивания (MgSO4) и концентрирования с получением 120 мг (73%) указанного в заголовке соединения. LC/MS: масса/заряд 547/549 3:1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (500 МГц; CDCb): δ 1,00 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 1,71 (t, 3H), 2,14-2,24 (m, 1H), 3,63 (s, 3H),
4,3-4,37 (m, 1H), 5,19 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,71-6,76 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,04 (dt, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,98 (d, 1H). Реактив Гриньяра, используемый в данном случае, получали, как описано в примере 17.
Пример 20. Получение ^[(1И^)-1-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метил-1-{[1-(1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил]окси}бутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
Указанное в заголовке соединение получали согласно процедуре по примеру 23 с получением 83 мг (57%) продукта. Реактив Гриньяра, используемый в данном случае, получали, как описано в примере 17. LC/MS: масса/заряд 547/549 3:1 [М+Н]+.
1H ЯМР (500 МГц; CDCl3): δ 1,00 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 1,71 (t, 3H), 2,12-2,21 (m, 1H), 3,62 (s, 3H),
- 31 031945
4.35 (dt, 1H), 5,22 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H),
7.36 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,96 (s, 1H).
Пример 21. Получение П-[(1К,28)-1-{[6-хлор-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-3-метил-1-фенилбутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
Стадия А. Получение 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-хлор-1Н-индазола
К смеси 6-хлор-Ш-индазол-5-ола (0,5 г, 3,0 ммоль) и Ш-имидазола (0,50 мл, 4,5 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (0,47 г, 3,1 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого смесь выливали в 0,5 М водную лимонную кислоту (40 мл) и экстрагировали с помощью DCM (2 х 60 мл). Объединенный органический слой высушивали посредством фазового сепаратора и концентрировали с получением 0,70 г неочищенного указанного в заголовке продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-de): δ 0,23 (s, 6H), 1,02 (s, 9H), 7,32 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
Стадия В. Получение 5-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-хлор-1Н-индазол-1-ил)-1-метилпиридин-2( 1 Н)-она
5-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-6-хлор-Ш-индазол (0,70 г) и 5-йод-1-метилпиридин-2(Ш)-он (пример 1, стадия В) (0,64 г, 2,7 ммоль) смешивали в толуоле (2 мл) и осторожно нагревали до растворения при 50°C. Полученную смесь вакуумировали и продували с помощью N2 несколько раз. Добавляли фосфат калия (0,43 мл, 5,2 ммоль) и (Ш^)-циклогексан-1,2-диамин (0,060 мл, 0,50 ммоль), а затем - иодид меди (I) (0,028 г, 0,15 ммоль). Затем смесь нагревали до 110°C в течение 19 ч. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (120 мл), промывали с помощью 1 М HCl (50 мл) и насыщенной аскорбиновой кислоты (30 мл). Органический и водный слои разделяли с помощью фазового сепаратора. Органический слой концентрировали с получением 1,2 г указанного в заголовке продукта в виде масла пурпурного/коричневого цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия С. Получение 5-(6-хлор-5-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она
К раствору 5-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-6-хлор-1 H-индазол-1 -ил)-1 -метилпиридин-2( 1H)она (1,2 г) в этаноле (7 мл) добавляли гидроксид калия (0,26 г, 4,7 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Добавляли воду (40 мл) и смесь промывали с помощью МТВЕ (40 мл), подкисленного с помощью 3,8 М HCl до рН 4, экстрагировали 2метилтетрагидрофураном (2х30 мл) и высушивали с помощью фазового сепаратора с получением 0,45 г (54%, 3 стадии) указанного в заголовке соединения, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-de): δ 3,52 (s, 3H), 6,54 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,12-8,19 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 10,08 (s, 1H).
Стадия D. Получение №((1Я^)-1-((6-хлор-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Ниндазол-5-ил)окси)-3-метил-1-фенилбутан-2-ил)-4-нитробензолсульфонамида
- 32 031945
К раствору (28,38)-2-изопропил-1-((4-нитрофенил)сульфонил)-3-фенилазиридина (пример 1, стадия Е) (0,5 г, 1,1 ммоль) и 5-(6-хлор-5-гидрокси-1H-индазол-1-ил)-1-метилпиридин-2(1H)-она (0,42 г, 1,2 ммоль) в ацетонитриле (7 мл) добавляли карбонат цезия (0,75 г, 2,3 ммоль). Полученную смесь нагревали до 50°C в течение ночи. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду (30 мл) и экстрагировали 2-метилтетрагидрофураном (2 х 40 мл). Объединенный органический слой промывали водой, высушивали с помощью фазового сепаратора и концентрировали. Полученный осадок очищали посредством автоматизированной флэш-хроматографии на Biotage® KP-SIL с элюированием с градиентом 0-100% этилацетата в гептане с получением 0,43 г (63%) указанного в заголовке продукта.
1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6): δ 0,89 (d, 3H), 0,98 (d, 3H), 2,23 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 5,17 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,24 (d, 2Н), 7,66 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,13-8,19 (m, 2Н).
Стадия Е. Получение Х-[(1К^)-1-{[6-хлор-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-3-метил-1-фенилбутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
-О
Х-((1К^)-1-((6-хлор-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5-ил)окси)-3-метил1-фенилбутан-2-ил)-4-нитробензолсульфонамид (0,37 г, 0,60 ммоль) растворяли в DMF (4 мл) и к раствору по каплям добавляли DBU (0,27 мл, 1,8 ммоль), а после этого - 2-меркаптоуксусную кислоту (0,084 мл, 1,2 ммоль). После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем разделяли на два равных объема. Один объем использовали в примере 22. Другой объем (0,132 г, 0,30 ммоль) перемешивали при комнатной температуре и по каплям добавляли этил-2,2дифторпропаноат (0,125 г, 0,91 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем нагревали до 45°C в течение 2 ч. После этого обеспечивали охлаждение смеси до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли этилацетатом (30 мл). Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и объединенный органический слой высушивали с помощью фазового сепаратора, концентрировали и очищали посредством SFC с получением 63 мг (40%) указанного в заголовке соединения. LC/MS: масса/заряд 529/531 3:1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6): δ 0,92 (t, 6H), 1,41 (t, 3H), 2,43 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,27 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,11-8,22 (m, 2H), 8,30 (d, 1H).
Пример 22. Получение Х-[(1К^)-1-{[6-хлор-1-(1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Ниндазол-5-ил]окси}-3-метил-1-фенилбутан-2-ил]-2,2,2-трифторацетамида
Один объем промежуточной реакционной смеси из примера 21 (0,132 г, 0,30 ммоль) перемешивали при комнатной температуре при добавлении по каплям этил-2,2,2-трифторацетата (0,108 мл, 0,91 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, гасили водой и разбавляли этилацетатом (30 мл). Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и объединенный органический слой высушивали с помощью фазового сепаратора, концентрировали и очищали посредством SFC с получением 89 мг (55%) указанного в заголовке соединения. LC/MS: масса/заряд 533/535 3:1 [М+Н]+.
1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6): δ 0,95 (dd, 6H), 2,42 (d, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,27 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,11 (d, 1H).
Пример 23. Получение К-(1К^)-1-{[1-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5ил]окси}-3-метил-1-фенилбутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
Стадия А. Получение (1R,2S)-3-метил-1-фенил-1-(1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол-5илокси)бутан-2-амина
- 33 031945
(1К,28)-2-амино-3-метил-1-фенилбутан-1-ол (пример 1, стадия D) (2,8 г, 15 ммоль), 5-йод-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (5 г, 15 ммоль), иодид меди (I) (1,5 г, 7,6 ммоль), 2(диметиламино)уксусную кислоту (1,6 г, 15 ммоль) и карбонат цезия (15 г, 45 ммоль) смешивали в бутиронитриле (100 мл). Полученную смесь перемешивали при 130°C в течение 20 ч. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью DCM/MeOH (20/1) с получением 3,0 г (53%) указанного в заголовке продукта в виде смолы коричневого цвета. LC/MS: масса/заряд 380 [М+Н]+.
Стадия В. Получение 2,2-дифтор-Н-[(1К^)-3-метил-1-[[1-(оксан-2-ил)-1Н-индазол-5-ил]окси]-1фенилбутан-2-ил]пропанамида
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 5-[(1Я^)-2-амино-3-метил-1-фенилбутокси]-1(оксан-2-ил)-Ш-индазол (3,0 г, 7,9 ммоль), DMF (20 мл), DIPEA (3,1 г, 24 ммоль), 2,2-дифторпропановую кислоту (1,7 г, 15 ммоль) и HATU (6 г, 16 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь выливали в воду и экстрагировали с помощью DCM и объединенный органический слой концентрировали. Осадок очищали посредством колоночной хроматографии с элюированием с помощью DCM/MeOH (20:19) с получением 3,4 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета. LC/MS: масса/заряд 472 [М+Н]+.
Стадия С. Получение №((1К^)-1-(1Н-индазол-5-илокси)-3-метил-1-фенилбутан-2-ил)-2,2дифторпропанамида
В круглодонную колбу объемом 100 мл помещали 2,2-дифтор-и-[(1Я^)-3-метил-1-[[1-(оксан-2ил)-1Н-индазол-5-ил]окси]-1-фенилбутан-2-ил]пропанамид (4,2 г, 8,9 ммоль), DCM (15 мл) и трифторуксусную кислоту (7 мл). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. После этого рН раствора доводили до рН 7-8 водным бикарбонатом натрия. Полученный раствор экстрагировали с помощью DCM. Объединенный органический слой высушивали над безводным Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 3,4 г (98%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета. Неочищенное соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS: масса/заряд 388 [М+Н]+.
Стадия D. Получение 5-бром-1-этилпиридин-2(Ш)-она
К раствору 5-бромпиридин-2(Ш)-она (1,0 г, 6,0 ммоль) и K2CO3 (2,0 г, 15 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли этилбромид (0,7 г, 7,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), промывали с помощью H2O (50 мл) и солевого раствора (100 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Осадок очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси петролейный эфир/этилацетат (20/1) с получением 0,9 г (74%) указанного в заголовке продукта в виде масла коричневого цвета. LC/MS: масса/заряд 202 [М+Н]+.
Стадия F. Получение 1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илбороновой кислоты он /
К раствору 5-бром-1-этилпиридин-2(Ш)-она (0,9 г, 4,5 ммоль, 1,0 экв.), (PinB)2 (1,7 г, 6,7 ммоль) и KOAc (1,9 г, 130 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли Pd(dppf)Cl2 (0,3 г) под N2. Полученный раствор перемешивали при 80°C в течение 3 ч под N2. После этого смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали H2O (50 мл) и солевым раствором (100 мл). Органические вещества высушивали над Na2SO4 и
- 34 031945 полученный осадок очищали посредством хроматографии на силикагеле с элюированием с помощью смеси петролейный эфир/этилацетат (10/1) с получением 0,2 г (27%) указанного в заголовке продукта в виде масла коричневого цвета. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS: масса/заряд 168 [М+Н]+
Стадия G. Получение К-[(1К^)-1-{[1-(1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-индазол-5ил]окси}-3-метил-1-фенилбутан-2-ил]-2,2-дифторпропанамида
Ацетат меди (II) (77 мг, 0,42 ммоль) добавляли к перемешанной смеси К-((1К^)-1-(Ш-индазол-5илокси)-3-метил-1-фенилбутан-2-ил)-2,2-дифторпропанамида (150 мг, 0,4 ммоль), 1-этил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-илбороновой кислоты (160 мг, 1,0 ммоль) и пиридина (120 мг, 1,6 ммоль) в DCM (3 мл) при комнатной температуре с доступом воздуха (сосуд не герметизирован). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Твердые вещества затем отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством Prep-HPLC с получением 21 мг (10%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC/MS: масса/заряд 509 [М+Н]+.
1Н ЯМР (300 МГц; CDCl3): δ 1,01-1,10 (m, 6H), 1,33-1,46 (m, 6H), 2,46-2,49 (m, 1H), 4,08-4,15 (m, 2H), 4,36-4,61 (m, 1H), 5,25-5,28 (m, 1H), 6,68-6,71 (d, 1H), 7,14-7,40 (m, 5H), 7,47-7,51 (m, 3H), 7,79-7,83 (m, 1H), 8,02 - 8,06 (m, 2H).
Пример 24. Биологическая оценка
Анализ в отношении агониста GRE
Репортерную клеточную линию (ChagoK1 18:7:2 s4/GRE) создавали с помощью стабильной трансфекции клеточной линии бронхогенной карциномы ChaGo K1 (ATCC: НТВ 168) человека с репортерной конструкцией MMTV-GRE-LacZ. Полученная клеточная линия обеспечивает идентификацию соединений, проявляющих активность агониста в отношении глюкокортикоидного рецептора (GR) человека посредством индукции экспрессии гена LacZ. Лиганд-активированный GR связывается с глюкокортикоидотвечающим элементом (GRE) в промоторе гена LacZ, и инициируется транскрипция. Полученную бетагалактозидазную активность измеряли с помощью цветной реакции (изменение показателя поглощения).
Криоконсервированные клетки ChagoK1 18:7:2 s4/GRE суспендировали в среде RPMI с 10% FBS, 1% NEAA и 1% пирувата натрия и высевали в количестве 50000 клеток/200 мкл/лунка в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°C с 5% CO2 и 95% влажностью в течение 24 ч. К клеткам в разных концентрациях добавляли 1 мкл соединения и инкубировали в течение дополнительных 24 ч. Клетки промывали один раз в PBS и лизировали с помощью 50 мкл 0,1% Triton-X в течение 10 мин при комнатной температуре. В каждую лунку добавляли 40 мкл реакционной смеси (2,5 мМ MgCl2, 0,1 М βмеркаптоэтанола, 1,7 мг/мл ONPG и 42,5 мМ фосфата натрия, рН 7,5) и поддерживали на уровне 37°C в течение 60 мин. Затем реакцию останавливали добавлением 100 мкл стоп-раствора (300 мМ глицина, 15 мМ EDTA, рН доводили до 11,3 с помощью NaOH). Планшеты измеряли в отношении показателя поглощения при 420 нм с применением ридера SpectraMax (Molecular Device).
Относительную эффективность (% эффекта) соединения вычисляли, исходя из эффекта полного агониста дексаметазона:
/% эффекта = ((показатель погл. образца - миним. показатель погл.) / (макс.
показатель погл. - миним. показатель погл.)) х 100.
Для вычисления ЕС50, макс., миним. и углового коэффициента для каждого соединения, кривую концентрация-эффект устанавливали путем построения графика % эффекта в зависимости от концентрации соединения с применением логистического уравнения с 4 параметрами:
у = A+(B-A)/(l+((10C)/x)D), где А = миним. Y, В = макс. Y, С = log EC50 и D = угловой коэффициент.
Анализ в отношении антагониста GRE
Репортерную клеточную линию (ChagoK1 18:7:2 s4/GRE) создавали с помощью стабильной трансфекции клеточной линии бронхогенной карциномы ChaGo K1 (ATCC: НТВ 168) человека с репортерной конструкцией MMTV-GRE-LacZ. Полученная клеточная линия обеспечивает идентификацию соединений, проявляющих активность антагониста в отношении глюкокортикоидного рецептора (GR) человека посредством снижения экспрессии гена LacZ. Дексаметазон-активированный GR связывается с глюкокортикоид-отвечающим элементом (GRE) в промоторе гена LacZ, и инициируется транскрипция. Антагонистические свойства соединений оценивали в виде снижения интенсивности бета-галактозидазы от предварительной стимуляции дексаметазоном посредством цветной реакции (изменение показателя поглощения).
Криоконсервированные клетки ChagoK1 18:7:2 s4/GRE суспендировали в среде RPMI с 10% FBS,
- 35 031945
1% NEAA и 1% пирувата натрия и высевали в количестве 50000 клеток/200 мкл/лунка в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°С с 5% CO2 и 95% влажностью в течение 24 ч. Клетки предварительно стимулировали с помощью 2 мкл дексаметазона (конечная конц. 70 нМ) в течение 4-5 ч перед добавлением 1 мкл соединения при различных концентрациях и инкубировали в течение дополнительных 24 ч. Клетки промывали один раз в PBS и лизировали с помощью 50 мкл 0,1% Triton-X в течение 10 мин. при комнатной температуре. В каждую лунку добавляли 40 мкл реакционной смеси (2,5 мМ MgCl2, 0,1 М β-меркаптоэтанола, 1,7 мг/мл ONPG и 42,5 мМ фосфата натрия, рН 7,5) и поддерживали на уровне 37°C в течение 60 мин. Затем реакцию останавливали добавлением 100 мкл стоп-раствора (300 мМ глицина, 15 мМ EDTA, рН доводили до 11,3 с помощью NaOH). Планшеты измеряли в отношении показателя поглощения при 420 нм с применением ридера SpectraMax (Molecular Device).
Относительную эффективность (% эффекта) соединения вычисляли, исходя из эффекта полного антагониста эталонного соединения Mifepristone (RU486):
% эффекта = ((показатель погл. образца - миним. показатель погл.) / (макс.
показатель погл. - миним. показатель погл.)) х 100.
Для вычисления IC50, макс., миним. и углового коэффициента для каждого соединения кривую концентрация-эффект устанавливали путем построения графика % эффекта в зависимости от концентрации соединения с применением логистического уравнения с 4 параметрами:
у = A+(B-A)/(l+((10C)/x)D), где А = миним. Y, В = макс. Y, С = log IC50, и D = угловой коэффициент.
В табл. 1 показаны результаты данных анализов с применением соединений из примеров 1-23. ТА представляет собой трансактивацию, которую измеряли в режиме агониста посредством анализа в отношении агониста GRE и в режиме антагониста посредством анализа в отношении антагониста GRE.
Противовоспалительную активность соединений и преднизолона определяли in vitro по их способности ингибировать высвобождение TNFa из цельной крови, стимулированное LPS. Отбирали венозную кровь от доноров-людей и обеспечивали угнетение ее коагуляции гепарином натрия, и переносили в стерильные круглодонные планшеты из полистирола (Corning) в количестве 190 мкл на лунку.
Соединения получали из 10 мМ исходных растворов в диметилсульфоксиде (DMSO, Sigma) путем серийного разбавления 1/3 в DMSO с получением исходного планшета с самой высокой концентрацией, составляющей 3,33 мМ, и с самой низкой концентрацией, составляющей 0,1 мкМ. Соединения из исходного планшета добавляли в кровь в разведении 1 мкл/лунка (1/200) с получением конечных концентра- 36 031945 ций в диапазоне от 16,7 мкМ до 0,5 нМ. Контрольные лунки получали 1 мкл только DMSO и конечная концентрация DMSO во всех лунках составляла 0,5%. Образцы осторожно смешивали и помещали в увлажненный инкубатор (95% воздуха/5% СО2) при 37°C и инкубировали в течение 45 мин.
LPS (серотип 0127:В8 Е. coli, Sigma) разбавляли в PBS без CaCl2/MgCl2 (Gibco) с получением рабочего раствора с концентрацией 600 мкг/мл. В каждую лунку добавляли 10 мкл с получением конечной концентрации LPS, составляющей 30 мкг/мл. Нестимулированные контроли получали PBS только в концентрации 10 мкл/лунка. Образцы снова осторожно смешивали и планшеты инкубировали 18 ч в течение ночи. После инкубации кровь центрифугировали при 700 х g в течение 5 мин и плазму удаляли и переносили для заморозки при -20°C перед анализом высвобождения TNFa.
Уровни содержания белка TNFa определяли с применением набора AlphaLISA hTNFa (Perkin Elmer) согласно инструкциям изготовителя. Вкратце: обеспечивали возврат значения температуры образцов до комнатной температуры и их центрифугировали при 1500 х g в течение 5 мин. Образцы разбавляли 1/5 (5 мкл образца в 20 мкл буфера AlphaLISA). В то же время калибровочную кривую TNFa получали путем серийных разбавлений 1/3 из исходного раствора (5000-2 пг/мл). В 384-луночный планшет Optiplate™ переносили 5 мкл образца/образца для калибровочной кривой и к данному количеству добавляли 20 мкл смеси микросфер-акцепторов/биотинилированного антитела к TNFa человека. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин. После данного инкубирования добавляли 25 мкл стрептавидиновых микросфер-доноров и инкубировали планшет в течение дополнительных 60 мин. в темноте при комнатной температуре. Образцы считывали при 615 нм с возбуждением при 680 нм с применением планшет-ридера Envision. TNFa в образцах определяли путем экстраполяции по калибровочной кривой и выражали в пг/мл. % ингибирования TNFa определяли с помощью уравнения:
% ингибирования = (1-(А-В)/(С-В)) х 100, где А = TNFa в LPS-стимулированных образцах, содержащих соединение, В = TNFa в нестимулированных образцах, и С = TNFa в LPS-стимулированных образцах без соединения. Процент ингибирования наносили на график в зависимости от концентрации и кривую изображали графически с применением аппроксимации кривой с 4 параметрами (Xlfit 4.1) для определения pIC50.
Таблица 2. TNFa pIC5o для преднизолона и соединений из примеров 1, 3 и 6
Соединение pICso
Преднизолон 6,6 (п=56)
Пример 1 6,2 (п=16)
Пример 3 7,0 (п=8)
Пример 6 6,4 (п=6)
In vitro анализ экспрессии мРНК тирозинаминотрансферазы (ТАТ)
Влияние испытуемых соединений на явления гипергликемии оценивали путем наблюдения за изменениями в экспрессии мРНК этого гена, кодирующего тирозинаминотрансферазу (ТАТ), который находится под непосредственной регуляцией глюкокортикоидного рецептора в гепатоцитах человека.
Схема эксперимента
Криоконсервированные первичные гепатоциты человека (BioreclamationIVT, M00995-P lot EPB) высевали в 24-луночные планшеты, покрытые коллагеном I (Becton Dickinson, 354408). Обеспечивали прикрепление клеток в течение 4 ч перед подверганием воздействию испытуемых соединений в течение ночи (18 ч). Клетки собирали и выделяли общую РНК с использованием набора RNeasy Plus Mini (Qiagen, 74136), а затем синтезировали кДНК с использованием набора с обратной транскриптазой High Capacity cDNA (Applied Biosystems, 4368813). RT PCR в режиме реального времени проводили на PCRамплификаторе Applied Biosystems 7500 с использованием праймеров Taqman для ТАТ (Life technologies, Hs00356930_m1) и референсного гена, гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы 1 (Life technologies, Hs99999909_m1).
Протокол
Криоконсервированные первичные гепатоциты человека переносили в предварительно нагретую (37°C) среду для культивирования (BioreclamationIVT, Z990003) и разбавляли до 0,7 х 10 жизнеспособных клеток/мл. В каждую лунку 24-луночного планшета, покрытого коллагеном I, высевали 500 мкл суспензии клеток и обеспечивали оседание и прикрепление клеток при 37°C в течение 4 ч. После инкубации среду осторожно удаляли и заменяли на среду, не содержащую инсулин, глюкозу, глутамин, пируват (BioreclamationIVT, S00304), содержащую представляющие интерес соединения, преднизолон в концентрации 1 мкМ, растворенный в DMSO (конечная концентрация DMSO 0,01%), или только DMSO в качестве контроля. Планшеты затем инкубировали при 37°C в течение дополнительных 18 ч. Среду удаляли и проводили выделение общей РНК (Qiagen) и синтез кДНК (Applied Biosystems) согласно протоколу изготовителя. RT PCR в режиме реального времени проводили с использованием реагентов TaqMan (Life technologies) на 7500 PCR-амплификаторе и Ct-значения для экспрессии гена ТАТ нормализовали по отношению к контрольному гену и выражали в виде кратности изменения по сравнению с контролем
- 37 031945
DMSO с применением способа 2-ΔΔα
Таблица 3. Кратность изменения экспрессии гена тирозинаминотрансферазы по сравнению с контролем
Соединение Кратность изменения по сравнению с контролем (1 мкМ)
Преднизолон 2,8 (1,3-5,3, п=10)
Пример 1 1,0 (0,8-1,4, п=8)
Пример 3 1,5(1,4-1,55, п=2)
Пример 6 0,9 (п=1)
Если не указано иное, в настоящем описании используется следующее.
Термины галоген и галогено означают хлор, бром, фтор или йод. В некоторых вариантах осуществления атомы галогена в молекуле выбраны из группы, состоящей из хлора или фтора. В некоторых вариантах осуществления атомы галогена в молекуле представляют собой хлор. И в некоторых вариантах осуществления атомы галогена в молекуле представляют собой фтор.
Когда термин галогено модифицирует другой заместитель (например, метил или метокси), другой заместитель является замещенным одним или несколькими атомами галогена. Таким образом, например, галогенметил охватывает метил, замещенный одним атомом галогена (например, -CFH2), двумя атомами галогена (например, -CF2H) или тремя атомами галогена (например, -CF3).
Термин фармацевтически приемлемый применяют для характеризации компонента (например, соли, лекарственной формы или наполнителя), как подходящего для применения в соответствии с тщательной медицинской оценкой. В целом фармацевтически приемлемый компонент обладает одним или несколькими преимуществами, которые превышают любой отрицательный эффект, который компонент может иметь. Отрицательные эффекты могут включать, например, излишнюю токсичность, раздражение, аллергическую реакцию и другие проблемы и осложнения.
В настоящем описании, если не указано иное, термины ингибитор и антагонист означают соединение, которое каким бы то ни было образом частично или полностью блокирует путь трансдукции, что приводит к получению ответа от агониста. Агонист может быть полным или частичным агонистом.
Термин нарушение, если не указано иное, означает любое состояние или заболевание, ассоциированное с активностью глюкокортикоидного рецептора.
Упоминания в единственном числе могут также включать в себя множественное число. Например, неопределенные формы единственного числа могут относиться либо к одному, либо более чем к одному.
Слово включая в настоящем описании следует толковать включительно, а не исключительно. Соответственно, любой перечень, следующий за словом включая, предназначен для иллюстрации и не предназначен для ограничения.
Слова содержат, содержит и содержащий в настоящем патенте (включая формулу изобретения) следует толковать включительно, а не исключительно. Данное толкование терминов подразумевает такое же толкование терминов, заключающееся в том, что данные слова приведены в соответствии с патентным законодательством США.
Термин BnOH означает бензиловый спирт.
Термин boc означает трет-бутилоксикарбонил.
Термин CDI означает 1,1'-карбонилдиимидазол.
Термин CO2 означает диоксид углерода.
Термин DBU означает 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-а]азепин.
Термин DCM означает дихлорметан.
Термин DIPEA означает диизопропилэтиламин.
Термин DMF означает диметилформамид.
Термин dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен.
Термин DMSO означает диметилсульфоксид.
Термин ESI означает ионизацию электрораспылением.
Термин EtOH означает этанол.
Термин GC означает глюкокортикоид.
Термин GRE означает глюкокортикоид-отвечающий элемент.
Термин GR означает глюкокортикоидный рецептор.
Термин 1Н ЯМР означает протонный ядерный магнитный резонанс.
Термин HATU означает 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3оксида гексафторфосфат.
Термин HCl означает хлористо-водородную кислоту.
Термин HPLC означает высокоэффективную жидкостную хроматографию.
Термин ч означает час или часы.
Термин LCMS означает жидкостную хроматографию-определение массового спектра.
- 38 031945
Термин масса/заряд означает отношение массы к заряду.
Термин Me означает метил.
Термин MeI означает метилиодид.
Термин МеОН означает метанол.
Термин мин означает минуту или минуты.
Термин MS означает массовый спектр.
Термин MsCl означает метансульфонилхлорид.
Термин МТВЕ означает метил-трет-бутиловый эфир.
Термин N2 означает газ азот.
Термин ЯМР означает ядерный магнитный резонанс.
Термин NsCl означает 4-нитробензолсульфонилхлорид.
Термин (PinB)2 означает бис(пинаколато)дибор.
Термин SFC означает сверхкритическую жидкостную хроматографию.
Термин SGRM означает нестероидное соединение, которое модулирует (т.е. является частичным или полным агонистом, частичным или полным антагонистом, или является как частичным агонистом, так и частичным антагонистом) глюкокортикоидного рецептора.
Термин TBAF означает фторид тетра-н-бутиламмония.
Термин TBDMSCl означает трет-бутилдиметилсилилхлорид.
Термин TBTU означает 2-(1И-бензо[б][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония тетрафторборат.
Термин TEA означает триэтиламин.
Термин TFA означает трифторуксусную кислоту.
Термин TFAA означает трифторуксусный ангидрид.
Приведенное выше подробное описание предназначено только для ознакомления других специалистов в данной области техники с настоящим описанием, его принципами и его практическим применением, таким образом, чтобы другие специалисты в данной области техники могли адаптировать и применять настоящее описание в его многочисленных формах, поскольку они могут быть наиболее подходящими для потребностей конкретного применения. Настоящее описание, следовательно, не ограничено вышеописанными вариантами осуществления и его можно модифицировать различным образом.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение по структуре соответствует формуле I
    при этом
    R1 выбран из галогена, метила и галогенметила;
    каждый R2 представляет собой независимо выбранный галоген;
    каждый из R3A, R3B и R3C независимо выбран из Н, галогена, галогенметила и галогенметокси; R3 4 выбран из Н, галогена и метила и
    R5 выбран из метила и этила.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение по структуре соответствует формуле (IA)
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 2, где R1 представляет собой метил.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 2, где R1 представляет собой фтор.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где каждый R2 представляет собой фтор.
    - 39 031945
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где по меньшей мере один из R3A, R3B и R3C представляет собой Н.
    3A 3B 3C
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где один из R , R и R представляет собой Н, и каждый из оставшихся двух из R3A, R3B и R3C независимо выбран из Н, F, Cl, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.
    3A 3B 3C
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где один из R , R и R пред-
    3A 3B 3C ставляет собой Н и каждый из оставшихся двух из R , R и R независимо выбран из Н и галогена.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, где R3B представляет собой Н.
  10. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, где каждый из R3A и R3B представляет собой Н.
  11. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, где каждый из R3A 3C и R представляет собой Н.
  12. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где каждый из R3A, R3B и R3C представляет собой Н.
  13. 13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-12, где R4 представляет собой Н.
  14. 14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-13, где R5 представляет собой метил.
  15. 15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение выбрано из
    - 40 031945
    бой
  16. 16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет со-
  17. 17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.16, где соединение представляет собой 2,2-дифтор-Ы-[( 1 R,2S)-3 -метил-1-{[1-(1 -метил-6-оксо- 1,6-дигидропиридин-3 -ил)-1 И-индазол-5ил]окси}-1-фенилбутан-2-ил]пропанамид и имеет следующую структурную формулу:
  18. 18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой
  19. 19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, где соединение представляет собой
    χ
  20. 20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где соединение представляет собой
  21. 21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.20, где соединение представляет собой
    - 42 031945
  22. 22. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-21 для лечения ревматоидного артрита.
  23. 23. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-21 для лечения астмы.
  24. 24. Соединение по любому из пп.1-21 в виде свободного основания.
  25. 25. Фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-21.
  26. 26. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-21 для изготовления лекарственного препарата для лечения ревматоидного артрита.
  27. 27. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-21 для изготовления лекарственного препарата для лечения астмы.
  28. 28. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, где способ предусматривает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-21.
EA201790496A 2014-09-26 2015-09-23 Соединения 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила и применение в качестве модуляторов sgrm EA031945B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462055822P 2014-09-26 2014-09-26
PCT/EP2015/071862 WO2016046260A1 (en) 2014-09-26 2015-09-23 1-alkyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl compounds and use as sgrm modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790496A1 EA201790496A1 (ru) 2018-03-30
EA031945B1 true EA031945B1 (ru) 2019-03-29

Family

ID=54252264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790496A EA031945B1 (ru) 2014-09-26 2015-09-23 Соединения 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила и применение в качестве модуляторов sgrm

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10196374B2 (ru)
EP (1) EP3197878B1 (ru)
JP (1) JP6430000B2 (ru)
KR (1) KR101866706B1 (ru)
CN (1) CN107001320B (ru)
AP (1) AP2017009819A0 (ru)
AR (1) AR105549A1 (ru)
AU (1) AU2015323817B2 (ru)
BR (1) BR112017006085B1 (ru)
CA (1) CA2962312C (ru)
CL (1) CL2017000715A1 (ru)
CO (1) CO2017003955A2 (ru)
CR (1) CR20170106A (ru)
DO (1) DOP2017000064A (ru)
EA (1) EA031945B1 (ru)
ES (1) ES2751640T3 (ru)
GT (1) GT201700058A (ru)
IL (1) IL250886A0 (ru)
MX (1) MX2017003697A (ru)
NI (1) NI201700038A (ru)
NZ (1) NZ730250A (ru)
PE (1) PE20171110A1 (ru)
PH (1) PH12017500533A1 (ru)
SG (1) SG11201702225VA (ru)
SV (1) SV2017005412A (ru)
TN (1) TN2017000096A1 (ru)
TW (1) TW201619146A (ru)
UY (1) UY36327A (ru)
WO (1) WO2016046260A1 (ru)
ZA (1) ZA201702720B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017161518A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Astrazeneca Ab New physical form
EP3728219B1 (en) 2017-12-18 2022-04-13 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides i
TW201927769A (zh) 2017-12-18 2019-07-16 德商歌林達有限公司 經取代之吡咯啶醯胺ｉｉ
WO2020144375A1 (en) 2019-01-11 2020-07-16 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides iii
EP3986885B1 (en) 2019-06-19 2023-05-03 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides iv
EP3986886A2 (en) 2019-06-19 2022-04-27 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amides v
US20230167068A1 (en) * 2019-12-31 2023-06-01 Medshine Discovery Inc. Benzopyrazole compound
WO2022008705A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Grünenthal GmbH Substituted pyrrolidine amines and amides as mediator of the glucocortoid receptor
WO2022012456A1 (en) * 2020-07-17 2022-01-20 Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic compounds as bet inhibitors
WO2023041695A1 (en) 2021-09-20 2023-03-23 Astrazeneca Ab Methods of treating inflammatory diseases with a selective glucocorticoid receptor modulator

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008076048A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Indazolyl ester and amide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
WO2009142569A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA200700140A1 (ru) * 2004-07-16 2007-08-31 Янссен Фармацевтика Н.В. Димерные соединения пиперидина, пиперазина или морфолина или их семичленные аналоги, предназначенные для лечения нейродегенеративных нарушений

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008076048A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Indazolyl ester and amide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
WO2009142569A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN107001320A (zh) 2017-08-01
DOP2017000064A (es) 2017-03-31
AR105549A1 (es) 2017-10-18
IL250886A0 (en) 2017-04-30
EA201790496A1 (ru) 2018-03-30
SG11201702225VA (en) 2017-04-27
MX2017003697A (es) 2017-06-26
KR20170042785A (ko) 2017-04-19
CA2962312C (en) 2019-01-15
PE20171110A1 (es) 2017-08-07
JP6430000B2 (ja) 2018-11-28
ES2751640T3 (es) 2020-04-01
CR20170106A (es) 2017-09-01
US10196374B2 (en) 2019-02-05
AU2015323817B2 (en) 2018-11-01
BR112017006085A2 (pt) 2017-12-19
EP3197878A1 (en) 2017-08-02
PH12017500533A1 (en) 2017-08-07
CA2962312A1 (en) 2016-03-31
EP3197878B1 (en) 2019-07-24
WO2016046260A8 (en) 2017-04-13
JP2017529369A (ja) 2017-10-05
NZ730250A (en) 2018-03-23
ZA201702720B (en) 2019-06-26
WO2016046260A1 (en) 2016-03-31
CL2017000715A1 (es) 2017-11-10
NI201700038A (es) 2018-01-05
TW201619146A (zh) 2016-06-01
AU2015323817A1 (en) 2017-04-06
TN2017000096A1 (en) 2018-07-04
GT201700058A (es) 2019-08-12
US20170298041A1 (en) 2017-10-19
BR112017006085B1 (pt) 2023-03-07
CN107001320B (zh) 2019-09-20
KR101866706B1 (ko) 2018-06-11
UY36327A (es) 2016-04-01
CO2017003955A2 (es) 2017-05-10
SV2017005412A (es) 2017-10-23
AP2017009819A0 (en) 2017-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA031945B1 (ru) Соединения 1-алкил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ила и применение в качестве модуляторов sgrm
KR101593253B1 (ko) 페닐 및 벤조디옥시닐 치환 인다졸 유도체
IL279428B1 (en) Pyridinyl and pyrazinyl -(aza)indolesulfonamides
TW201002708A (en) Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2008079073A1 (en) Indazolyl sulphonamide derivatives for the treatment of glucocorticoid receptor mediated disorders
CN113454081A (zh) 咪唑并吡啶基化合物及其用于治疗增生性疾病的用途
JP2021532100A (ja) さらなる置換トリアゾロキノキサリン誘導体
JP2020502129A (ja) Ｎｒｆ２アクチベーターとしての３−オキソ−１，４−ジアゼピニル化合物
US10407404B2 (en) Physical form of a SGR modulator
CN107474039A (zh) 含三氮唑酮和咪唑的4-苯氧基取代喹啉类化合物及其应用
CN117751107A (zh) 有机吡啶-吡唑化合物及其用途
EP3212638B1 (en) New dihydroquinoline pyrazolyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
WO2023236879A1 (zh) 苯并[c]色满化合物的多晶型及其制备方法和用途
WO2022257894A1 (zh) P300抑制剂及其在医药上的应用
EA043330B1 (ru) Новые антагонисты рецептора брадикинина

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM