CN117751107A - 有机吡啶-吡唑化合物及其用途 - Google Patents

有机吡啶-吡唑化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(IA)、(IB)、(IIA)和(IIB)化合物、或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N‑氧化物和/或前药。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗与炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病相关的疾病或病症中的用途。

Description

有机吡啶-吡唑化合物及其用途
技术领域
本发明涉及式(IA)、(IB)、(IIA)和(IIB)化合物、或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。本发明还涉及用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗与炎性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn’s disease)相关的疾病或病症中的用途。
背景技术
炎性肠病的特征在于慢性失控的炎症，影响胃肠道并导致多种症状，如体重减轻、腹痛、复发性腹泻和出血。IBD患病率在欧洲为约1000中有1人患病，在西方化和工业化国家观察到的患病率和发病率较高(Loftus EV,Clinical epidemiology of inflammatorybowel disease:Incidence,prevalence,and environmental influences,Gastroenterology.126(6):1504-17200(2004))。发病率峰值出现在生命的第二至第四个十年。
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是慢性的免疫介导的病症，统称为炎性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)。CD和UC二者的特征在于肠黏膜免疫应答失调和异常。CD和UC二者的治疗目标是通过消除或控制炎症负担来实现症状控制、临床缓解和预防疾病进展(Rubin,D.T.,Ananthakrishnan,et al.,Clinical Guideline:Ulcerative Colitis in Adults.Am.J.Gastroenterol.114,384-413(2019))。
UC和CD共有许多病理机制。抗原呈递细胞、Th1、Th2、T调节细胞和Th17 T细胞在UC和CD二者中均被活化，导致多种促炎细胞因子和趋化因子的表达上调(Sartor,R.B.Mechanisms of Disease:pathogenesis of Crohn’s disease and ulcerativecolitis.Nat Clin Pract Gastr.3,390-–407(2006))。有许多共同的途径和细胞因子在两种疾病中上调，在疾病病理学中发挥重要作用(Ramos,G.P.&Papadakis,K.A.Mechanismsof Disease:Inflammatory Bowel Diseases.Mayo Clin Proc 94,155–-165(2019))，包括本申请人在患者离体结肠活检物中测量的细胞因子——IL-6(Mudter,J.&Neurath,M.F.Il-6signaling in inflammatory bowel disease:Pathophysiological role andclinical relevance.Inflamm Bowel Dis 13,1016–-1023(2007))、IL-8(Daig,R.etal.Increased interleukin 8expression in the colon mucosa of patients withinflammatory bowel disease.Gut 38,216(1996))、和TNF-α(Friedrich,M.,Pohin,M.&Powrie,F.Cytokine Networks in the Pathophysiology of Inflammatory BowelDisease.Immunity 50,992–-1006(2019))。鉴于UC和CD二者之间存在这些共有的疾病机制，已被充分理解并且被强有力的基本原理支持的是在UC中有效的治疗也将在CD中有效，例如，临床上已表明，通过中和单克隆抗体阻断TNFα可同时治疗活性CD和UC(G.et al.Infliximab as Rescue Therapy in Severe to Moderately SevereUlcerative Colitis:ARandomized,Placebo-Controlled Study.Gastroenterology 128,1805-–1811(2005)；Targan,S.R.et al.AShort-Term Study of Chimeric MonoclonalAntibody cA2 to Tumor Necrosis Factorαfor Crohn’s Disease.New Engl J Medicine337,1029–1036(1997))。
遗传学研究还表明，UC和CD共有大量涉及疾病病理学的基因，只有少数基因对该每种疾病具有特异性(Waterman,M.et al.Distinct and overlapping genetic lociincrohn’s disease and ulcerative colitis:Correlations with pathogenesis.InflammBowel Dis 17,1936–1942(2011))。CD和UC的联合全基因组分析显示出在满足全基因组显著性阈值的163个基因座中有110个与两种疾病相关，其中这些中的50个在CD和UC中具有不可区分的效应大小，并且其余大部分在该两种疾病中表现出类似的针对性(Jostins,L.etal.Host–microbe interactions have shaped the genetic architecture ofinflammatory bowel disease.Nature 491,119–124(2012))。这种共有遗传风险的程度表明，在一种疾病中涉及的几乎所有生物学机制在另一种疾病中有一定作用，并且因此对UC的有效治疗将对CD产生治疗益处。
目前没有针对UC或CD的治愈方法。治疗策略包括对生活方式习惯的干预以及医学和手术治疗。药理学管理包括皮质类固醇、免疫抑制剂和抗肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor，TNF)-α生物制剂(Baumgart et al.,Inflammatory bowel disease:clinicalaspects and established and evolving therapies,Lancet.369(9573),1641-57,(2007))。
因此，仍然迫切需要治疗炎性肠病，并且特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病。
本发明的一个目的是提供可用于一系列炎性肠病病症的治疗。如果这样的治疗可用于治疗炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和克罗恩病，那将是有利的。
发明内容
在本发明的第一方面中，提供了式(IA)或(IB)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药：
其中
X选自N和CR4；
Y选自N和CR5；
并且CR4和CR5中的至少一者是存在的；
Z选自N和CR6；
R1选自H、C1-C6烷基和-SO2R7，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-ORc的取代基取代；
R2和R3独立地选自H、卤素和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R4和R5独立地选自H，-C(O)ORc，
-C(O)N(Rd)SO2Re，-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
R6选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R7选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R8选自C1-C6烷基、-OH和-NRaRb，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R9选自C1-C6烷基、-OH、氧代和-NRaRb，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R10选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
每个Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，
或者Ra和Rb可与它们所连接的氮原子合在一起形成5或6元杂环，
或者与同一原子连接的两个Re基团可与它们所连接的原子合在一起形成5或6元杂环；
m是0、1、2、3或4
n是1或2；
p是0、1、2、3或4；并且
q是0、1、2、3或4，
其中当R1是H或任选经取代的C1-C6烷基时，则R4和R5中的至少一者是存在的并且不是H。
在本发明的第二方面中，提供了式(IIA)或(IIB)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药：
其中
R11选自H、C1-C6烷基和-SO2R7，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-ORc的取代基取代；
R12选自H，-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re，
-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
R13选自卤素、-ORf和C1-C6烷基；
Rf选自H和C1-C6烷基；并且
r是0、1、2、3或4；并且
其中R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、m、n、p和q如本发明的第一方面所限定，包括其所有优选方案等。
式(IA)、(IB)、(IIA)和(IIB)化合物是“本发明化合物”或“所述化合物”。
本发明的第三方面提供了包含本发明化合物的药物组合物。
本发明化合物可以以适合于预防或治疗IBD，并且特别是溃疡性结肠炎和/或克罗恩病的水平来抑制PDE10A，原因如下所示。
已经出乎意料和有利地发现，用小分子抑制剂选择性抑制PDE10A降低了来自IBD患者的结肠样品中的炎性细胞因子水平，并且因此这代表了对炎性肠病，并且特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病的非预期且有前景的治疗。
环核苷酸磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)是催化环核苷酸第二信使环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)和环磷酸鸟苷(cyclic guanosinemonophosphate，cGMP)降解的酶家族。cAMP和cGMP的胞内水平受它们的合成速率(分别由腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶调节)和它们被磷酸二酯酶的水解二者的调节。通过调节cAMP和cGMP第二信使信号的持续时间和振幅，PDE在信号转导中发挥重要的调节作用。
有11种不同的PDE亚型(PDE1至PDE11)，每种都编码具有独特底物特异性、动力学、别构调节剂、组织表达谱和药理学敏感性的PDE。PDE10A能够水解cAMP和cGMP二者。PDE10A水解cAMP的Km为0.05μM，并且水解cGMP的Km为3μM。尽管PDE10A对cAMP具有较低的Km，但cGMP/cAMP的Vmax比是4.7，表明cGMP的比活性较高。总之，这表明PDE10A是cAMP抑制的cGMP磷酸二酯酶。
在正常组织中，PDE10A具有受到限制的表达模式。仅在脑的纹状体(尾状核和壳核)和睾丸中检出高的PDE10A RNA水平(Fujishige K,Kotera J,Michibata H,Yuasa K,Takebayashi S,Okumura K,Omori K.Cloning and characterization of a novel humanphosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP(PDE10A).J Biol Chem.274,18438–-18445(1999))。迄今为止，对PDE10A抑制剂的研究主要针对神经病症，包括精神分裂症和帕金森病(Parkinson’s disease)(Geerts H,Spiros A,RobertsP.Phosphodiesterase 10inhibitors in clinical development for CNSdisorders.Expert Rev Neurother.17(6),553-560(2017))。尚未对PDE10A针对炎症进行广泛研究。文献检索确定了一篇文章(García AM et al.Targeting PDE10AGAF Domainwith Small Molecules：A Way for Allosteric Modulation with Anti-InflammatoryEffects.Molecules.，1472，22(9)，2017)，其描述了PDE10A抑制剂对来自Raw 264.7巨噬细胞系的LPS诱导的亚硝酸盐释放的抑制，即在转化的小鼠细胞系而不是人原代细胞中。该作者将观察到的作用归因于PDE10A的cAMP水解活性，而不是其cGMP活性。
本发明人已出乎意料地发现，本文中所述的PDE10A抑制剂可降低取自IBD患者的结肠活检物中炎性细胞因子(其是IBD的标志)的水平，并且因此代表了用于治疗这些疾病的新的治疗机会。
炎性肠病可包括溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。充分理解的是任何用于溃疡性结肠炎的治疗都可能适合于治疗克罗恩病，反之亦然。这在下文实施例中对本发明化合物进行了表明。
本发明提供了这样的化合物，其可以是PDE10A抑制剂，用于预防和/或治疗炎性肠病。合适地，炎性肠病选自溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。这是本发明的第四方面。
附图说明
图1包含示出了PDE10A在正常组织中的RNA表达的图。该图表示基于GTEx数据的健康样品中PDE10A和GUCY2C(鸟苷酸环化酶2C)的基线基因表达，其中X轴表示组织，y轴表示log2转换的表达。
图2包含示出了PDE10A和GUCY2C的RNA差异表达的火山图。火山图示出了所选比较的差异基因表达，其中x轴表示对数倍数变化(fold change，FC)，并且y轴表示log10转换的调整p值(FDR)。水平虚线是FDR＝0.05阈值，并且虚线上方的值被视为具有显著性。中心轴右侧的值表示上调，中心轴左侧的值表示下调。分析中使用的OmicSoft差异表达数据集如下：结肠黏膜-OmicSoft项目名称：GSE14580，GSE16879，GSE36807，GSE59071，GSE65114，GSE73661；结肠-OmicSoft项目名称：GSE10191，GSE10616，GSE6731，GSE9686。
图3示出了PDE10A抑制剂PF-02545920对响应于IL-8的经分离人中性粒细胞活化的作用。
图4包含示出了PF-02545920和TAK-063抑制来自UC患者(UC供体1)的结肠活检样品离体培养物中炎性细胞因子IL-6和IL-8释放的图。(A)PDE10A抑制剂对IL-6水平的作用，(B)PDE10A抑制剂对IL-8水平的作用，(n＝2；平均值±SD)，其中Pred＝泼尼松龙(prednisolone)，Tofa＝托法替尼(tofacitinib)。
图5包含示出了PF-02545920和TAK-063抑制来自UC患者(UC供体2)的结肠活检样品离体培养物中炎性细胞因子IL-6和IL-8释放的图。(A)PDE10A抑制剂对IL-6水平的作用，(B)PDE10A抑制剂对IL-8水平的作用，(n＝2；平均值±SD)，其中Pred＝泼尼松龙，Tofa＝托法替尼。
图6至9包含示出了实施例4(图6A)、实施例9(图6B)、实施例10(图7A)、实施例11(图7B)、实施例17(图8A)、实施例19(图8B)和实施例20(图9)的化合物对来自离体溃疡性结肠炎结肠组织(UC供体3)的炎性细胞因子释放的作用的图。
图10包含示出了PF-02545920(1μM)抑制获自来自治疗难治性UC患者的手术切除物的发炎结肠组织离体培养物中炎性细胞因子TNFα释放的图。(A)UC供体4，(B)UC供体5(n＝5；平均值±SD；*p<0.05)。
图11示出了PF-2545920抑制发炎CD结肠组织离体培养物中炎性细胞因子IL-6和IL-8的自发释放。图(A)CD供体1，图(B)CD供体2(n＝2；平均值±SD)。
具体实施方式
本申请人已发现某些化合物可用于预防和/或治疗对PDE10A抑制敏感的疾病或病症。在本发明的第一方面中，提供了式(IA)或(IB)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药：
其中
X选自N和CR4；
Y选自N和CR5；
并且CR4和CR5中的至少一者是存在的；
Z选自N和CR6；
R1选自H、C1-C6烷基和-SO2R7，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-ORc的取代基取代；
R2和R3独立地选自H、卤素和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R4和R5独立地选自H，-C(O)ORc，
-C(O)N(Rd)SO2Re，-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
R6选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R7选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R8选自C1-C6烷基、-OH和-NRaRb，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R9选自C1-C6烷基、-OH、氧代和-NRaRb，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R10选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
每个Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，
或者Ra和Rb可与它们所连接的氮原子合在一起形成5或6元杂环，
或者与同一原子连接的两个Re基团可与它们所连接的原子合在一起形成5或6元杂环；
m是0、1、2、3或4
n是1或2；
p是0、1、2、3或4；并且
q是0、1、2、3或4，
其中当R1是H或任选经取代的C1-C6烷基时，则R4和R5中的至少一者是存在的并且不是H。
式(IA)和(IB)化合物的区别在于R1基团在吡唑上的位置。两个式的化合物都可抑制PDE10A，然而，式(IA)化合物是优选的，因为它们提供了另外的优点。因此，本发明第一方面的一个特征是所述化合物具有式(IA)。
在本发明最广泛的意义上，X选自N和CR4，并且Y选自N和CR5。然而，化合物中有X和Y二者以及N的化合物均不在本申请范围内。这意指CR4和CR5中的至少一者是存在的。CR4和CR5二者可存在于化合物中。因此，式(IA)和(IB)化合物可包含以下基团。
化合物中X是CR4并且Y是CR5的化合物是特别优选的。
式(IA)和(IB)化合物上的某些取代基是优选的。在一个特征中，R4和R5中的至少一者是存在的并且选自-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re，-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
关于基团优选地其是4至6元环。这样的环的实例包括但不限于
关于基团优选地n是2，并且因此基团分别是
鉴于此，本发明第一方面的一个优选特征是R4和R5中的至少一者是存在的并且选自-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re，-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
更特别地，对于X基团，优选地其选自N和CR4，其中R4选自H，-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re；-C(O)N＝S(O)Re 2，
更优选地X选自N和CR4，其中R4选自
H，-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re；-C(O)N＝S(O)Re 2，
最优选地X选自N和CR4，并且R4选自H，
-C(O)OH，-C(O)NHSO2Me，-C(O)NMeSO2Me，-C(O)N＝S(O)Me2，
更特别地，对于Y基团，优选地其选自N和CR5，并且R5选自H，-C(O)OH，-C(O)N(Me)SO2Me，-C(O)N＝S(O)Me2，，
-N＝S(O)Me2，-NHC(O)N＝S(O)Me2，-NHC(O)NHMe，-NHSO2Me，-S(O)(＝NH)Me，
当基团R4和R5中的任一者或二者包含取代基Rd时，优选地Rd选自H和Me。当基团R4和R5中的任一者或二者包含一个或更多个取代基Re时，优选地每个Re可独立地是Me、环丙基，或者与同一原子连接的两个Re基团可与它们所连接的原子合在一起形成5元或6元杂环。在这些情况下，优选地Rd选自H和Me，并且每个Re独立地是Me、环丙基，或者与同一原子连接的两个Re基团可与它们所连接的原子合在一起形成5或6元杂环。
当与同一原子连接的两个Re基团与它们所连接的原子合在一起形成5或6元杂环时，它们可形成的基团例如但不限于以下。
R2和R3独立地选自氢、卤素和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代。优选地R2和R3选自H、F和Me。更特别地，在特别可用的化合物中，R2可选自H和F，并且R3可选自H、F和Me。在本发明第一方面的一个特征中，R2是H，R3是H，或者R2和R3二者都是H。
关于R1，优选其选自H、C1-C3烷基和-SO2Me，其中C1-C3烷基任选地经一个或更多个独立地选自卤素和-C(O)OH的取代基取代。更优选地，R1可选自H、Me、Et、-CH2CF3、-CH2C(O)OH、环丙基和-SO2Me。这些化合物可以是特别有利的。
Z选自N和CR6，其中R6选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代。因此，式(IA)和(IB)化合物可包含以下基团。
优选地Z选自N和CR6，其中R6选自H、F、Cl和Me。更优选地Z是CR6，特别是其中Z是CR6，其中R6选自H、F、Cl和Me。
鉴于以上，式(IA)和(IB)化合物因此可包含以下基团。
在本发明第一方面的一个特别优选的特征中，X选自N和CR4，其中R4选自H，-C(O)ORc，
-C(O)N(Rd)SO2Re；-C(O)N＝S(O)Re 2，
Y选自N和CR5，R5选自H，-C(O)OH，
-C(O)N(Me)SO2Me，-C(O)N＝S(O)Me2，-N＝S(O)Me2，-NHC(O)N＝S(O)Me2，-NHC(O)NHMe，-NHSO2Me，-S(O)(＝NH)Me，
并且CR4和CR5中的至少一者是存在的；
Z选自N和CR6，其中R6选自H、F、Cl和Me；
R1选自H、C1-C3烷基和-SO2Me，其中C1-C3烷基任选地经一个或更多个独立地选自卤素和-C(O)OH的取代基取代；
R2选自H和F；
R3选自H、F和Me；
R8选自C1-C6烷基、-OH和-NRaRb，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R9选自C1-C6烷基、-OH、氧代和-NRaRb，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R10选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
每个Ra、Rb、Rc独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，
或者Ra和Rb可与它们所连接的氮原子合在一起形成5或6元杂环，
每个Re是Me，并且Rd选自H和Me，或者与同一原子连接的两个Re基团可与它们所连接的原子合在一起形成5或6元杂环；
m是0、1、2、3或4
p是0、1、2、3或4；并且
其中当R1是H或任选经取代的C1-C6烷基时，则R4和R5中的至少一者是存在的并且不是H。
在本发明第一方面的一个更优选特征中，X选自N和CR4，并且R4选自H，-C(O)OH，-C(O)NHSO2Me，
-C(O)NMeSO2Me，-C(O)N＝S(O)Me2，
Y选自N和CR5，并且R5选自H，-C(O)OH，
-C(O)N(Me)SO2Me，-C(O)N＝S(O)Me2，-N＝S(O)Me2，-NHC(O)N＝S(O)Me2，-NHC(O)NHMe，-NHSO2Me，-S(O)(＝NH)Me，
并且CR4和CR5中的至少一者是存在的；
Z选自N和CR6，其中R6选自H、F、Cl和Me；
R1选自H、Me、Et、-CH2CF3、CH2C(O)OH、环丙基和-SO2Me；
R2选自H和F；
R3选自H、F和Me；并且
其中当R1是H或任选经取代的C1-C6烷基时，则R4和R5中的至少一者是存在的并且不是H。
尽管有以上所述，本发明第一方面的优选化合物是以下或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药：
·2-[[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-羧酸
·2-[[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-羧酸铵
·2-[4-(4-吡啶基)-3-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]吡唑-1-基]乙酸
·2-[[4-[1-甲磺酰基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-5-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-甲磺酰基-喹啉-3-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-(1-氧代硫杂环戊烷-1-亚基)喹啉-3-甲酰胺
·N-(环丙基-甲基-氧代-λ6-亚硫烷基)-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
·N-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-甲磺酰基-喹啉-3-甲酰胺
·N-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-甲磺酰基-喹啉-4-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-3-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹喔啉-2-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-1,5-萘啶-3-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-7-氟-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-6-氟-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-5-氟-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-6-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-6-氟-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺
·5-氯-N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-乙基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺
·2-[[4-[1-环丙基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]喹啉-4-甲酰胺
·2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸
·2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-羧酸
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
·二甲基-氧代-[[2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]亚氨基]-λ6-硫烷
·亚氨基-甲基-氧代-[2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]-λ6-硫烷
·N-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]甲磺酰胺
·1-甲基-3-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]脲
·1-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-3-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]脲
·4-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]-1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物
·4-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-酮
·1-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]氮杂环丁烷-3-胺
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉
·1-[3-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹喔啉-2-基]氮杂环丁烷-3-胺
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-3-哌嗪-1-基-喹喔啉。
在本发明的第二方面中，提供了式(IIA)或(IIB)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药：
其中
R11选自H、C1-C6烷基和-SO2R7，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-ORc的取代基取代(优选地R11选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素取代，其中优选地一个或更多个卤素是一个或更多个F)；
R12选自H，-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re，
-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
R13选自卤素、-ORf和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素、优选F取代；
Rf选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素、优选F取代；
r是0、1、2、3或4；并且
其中R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、m、n、p和q如本发明第一方面所限定，包括其所有优选方案等。
式(IIA)和(IIB)化合物的区别在于基团R11在吡唑上的位置。两个式的化合物都可抑制PDE10A，然而，式(IIA)化合物是优选的，因为它们提供了另外的优点。因此，本发明第二方面的一个特征是所述化合物属于式(IIA)。
优选地R11是C1-C6烷基，并且更优选C1-C3烷基，并且甚至更优选Me。
优选地R12选自-C(O)ORc，
-C(O)N(Rd)SO2Re，-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
不希望受理论的束缚，在R12位中存在除氢以外的取代基可导致
更优选地R12选自-C(O)ORc，
-C(O)N(Rd)SO2Re，-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，并且更优选-C(O)N＝S(O)Re 2。
关于R12，优选地Re是Me、环丙基，或者与同一原子连接的两个Re基团可与它们所连接的原子合在一起形成5或6元杂环，最优选每个Re是Me。因此，R12最优选的基团是-C(O)N＝S(O)Me2。
如前所述，r是0、1、2、3或4，然而，优选地r是0。
在本发明第二方面的一个特征中，R11是Me；
R12选自-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re，
-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，并且更优选-C(O)N＝S(O)Re 2；
每个Re都是Me；并且
r是0。
尽管有以上所述，N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药，是本发明第二方面的一个优选实例。
在本文中提到的本发明第一和第二方面的特征中，其中仅限定了某些变量，旨在剩余的变量如本文中任何其他特征中所限定的那样。因此，本发明提供了变量的有限或任选定义的组合。
本文中使用的“任选经取代的”意指所指的基团可以是未取代的，或者在一个或更多个位置即一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个位置，经任何一个或任意组合的取代基取代，所述取代基例如下文所列的取代基。
本文中使用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。优选卤素是氟或氯，分别表示为F和Cl。最优选卤素是F。
本文中使用的术语“(C1-C6)烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的完全饱和的支链、非支链或环状烃部分。在本文中的各个和每个情况下，优选(C1-C6)烷基是(C1-C3)烷基。其是具有1、2或3个碳原子的完全饱和的支链、非支链或环状烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基和环丙基。
术语“氧代”意指＝O。应当理解，氧代基团是二价的，并且因此当用作取代基时，其替代了单个碳原子上的两个氢原子。
在本说明书和所附权利要求书通篇，除非上下文中另有要求，否则词语“包括/包含”及其变化形式应被理解为暗示包括所陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他的整数或步骤或者整数或步骤的组。
本发明化合物可以以其可药用盐的形式存在。“可药用盐”旨在意指由上述通式之一表示的化合物的游离酸或碱的盐，其是无毒的、生物学上可耐受的或在其他方面是生物学上适合于向对象施用的。这样的可药用盐是本领域技术人员已知的。
合适的可药用盐的一些实例是在药理学上有效并且适合于与对象的组织接触而没有过度的毒性、刺激或变态反应的那些。本发明化合物可具有足够酸性基团、足够碱性基团或两种类型的官能团，并且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应以形成可药用盐。
可药用酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和三氟甲基磺酸盐。
可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、磺基水杨酸等。可药用碱加成盐可与无机和有机碱形成。
可由其衍生盐的无机碱包括例如铵盐和来自周期表第I至XII列的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可由其衍生盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
可药用盐的一些实例特别地包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和苦杏仁酸盐。
另外，本文中给出的任何式也旨在是指本发明化合物的水合物和溶剂合物及其混合物，即使这样的形式没有明确列出。本发明化合物或本发明化合物的可药用盐可作为溶剂合物获得。溶剂合物包括由本发明化合物以溶液或作为固体或结晶形式与一种或更多种溶剂相互作用或复合而形成的那些。溶剂可以是水，在这样的情况下，溶剂合物是水合物。另外，本发明化合物或本发明化合物的可药用盐的某些结晶形式可作为共晶体获得。本发明化合物或本发明化合物的可药用盐可以以结晶形式获得。
本发明化合物可以以数种多晶型之一、作为结晶形式的混合物、作为多晶型或以无定形形式获得。本发明化合物可在溶液中在一种或更多种结晶形式和/或多晶型之间转化。
包含能够作为氢键的供体和/或接受体的基团的本发明化合物可以能够用合适的共晶体形成剂形成共晶体。这些共晶体可通过已知的共晶体形成操作由本发明化合物制备。这样的操作包括在结晶条件下在溶液中使本发明化合物与共晶体形成剂一起研磨、加热、共升华、共熔融、或接触，并分离由此形成的共晶体。因此，本发明还提供了包含本发明化合物的共晶体。
本文中给出的任何式旨在表示具有由结构式所描绘的结构以及某些变化或形式的化合物。特别地，本文中给出的任何式的化合物可具有不对称中心，并且因此以不同的对映体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体、及其混合物被都认为在该式的范围内。因此，本文中给出的任何式旨在表示外消旋体、一种或更多种对映体形式、一种或更多种非对映体形式、一种或更多种阻转异构体形式(atropisomeric form)、及其混合物。此外，某些结构可作为几何异构体(即，顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。
包括在本发明所要求保护的化合物的范围内的是本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式，包括表现出多于一种类型的异构现象的化合物及其一种或更多种的混合物。还包括酸加成或碱加成盐，其中反荷离子是光学活性的(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋的(例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。
当本发明化合物包含例如酮基或胍基或芳族部分时，可发生互变异构现象(“互变现象”)。因此，单一化合物可表现出多于一种类型的异构现象。由本发明化合物示出的潜在的互变异构类型的一些实例包括：
顺式/反式异构体可通过本领域技术人员公知的常规技术来分离，例如通过色谱和分步结晶。
用于制备/分离单独的对映体的常规技术包括由合适的光学纯前体进行的手性合成或使用例如手性高压液相色谱(high pressure liquid chromatography，HPLC)拆分外消旋体(或者盐或其他衍生物的外消旋体)。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱(通常为HPLC)，在具有不对称的固定相和由包含0至50％的乙醇(通常为2％至20％)的烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相的树脂上以对映体富集的形式获得。浓缩洗脱液得到富集的混合物。
立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的常规技术分离。
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。同样，本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于本发明所给出的化合物而言可存在的多种立体异构构型中的任意一种，并且包括几何异构体。应理解，取代基可在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。“对映体”是一对立体异构体，其是彼此互不重叠的镜像。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。该术语在适当的情况下用于指代外消旋混合物。“非对映体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但其彼此不为镜像。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来指定绝对立体化学。当化合物为纯对映体时，每个手性碳处的立体化学可由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可根据其在钠D线的波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物包含一个或更多个不对称中心或轴，并且因此可产生对映体、非对映体和可根据绝对立体化学限定为(R)-或(S)-的其他立体异构体形式。本发明意在包括所有这样的可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物包含双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物包含双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。
还旨在包括所有互变异构形式。互变异构体是平衡存在的两种或更多种结构异构体之一，并且易于从一种异构形式转化为另一种异构形式。互变异构体的一些实例包括但不限于权利要求书中所限定的那些化合物。本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-的形式存在。
因此，本文中使用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可基于组分的物理化学差异将任何所产生的异构体混合物分离成纯的或基本纯的几何或光学异构体、非对映体、外消旋体，例如通过色谱和/或分步结晶来进行。
可通过已知的方法将任何所产生的终产物或中间体的外消旋体拆分成光学对映体，例如通过使在光学活性的酸或碱的情况下获得的其非对映体盐分离并释放光学活性的酸性或碱性化合物来进行。因此，特别地，可采用碱性部分来将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如通过与光学活性的酸形成的盐的分步结晶来进行，所述光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O’-对甲苯酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可通过手性色谱，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)来拆分。
由于本发明化合物旨在用于药物组合物中，容易理解的是它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯的，更合适地至少75％纯的，并且优选至少85％，特别地至少98％纯的(％是基于重量/重量的)。化合物的不纯制剂可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式；这些较不纯的化合物制剂应包含至少1％，更合适地至少5％，并且优选10％至59％的本发明化合物。
当碱性基团和酸性基团二者存在于同一分子中时，本发明化合物还可形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还涉及本发明化合物的可药用前药和使用这样的可药用前药的治疗方法。
术语“前药”意指指定化合物的前体，其在向对象施用之后，通过化学或生理学过程例如溶剂解或酶促切割或者在生理条件下(例如，前药在达到生理pH值时会转化为式(IA)、(IB)、(IIA)或(IIB)化合物)在体内产生所述化合物。
“可药用前药”是无毒性的、生物学上可耐受的以及在其他方面在生物学上适合于向对象施用的前药。
前药是在将前药向对象施用之后通过体内生理作用例如水解、代谢等而被化学修饰成本发明化合物的活性或无活性化合物。本发明化合物本身可以是具有活性的和/或用作在体内转化为活性化合物的前药。制备和使用前药所涉及的适用性和技术是本领域技术人员公知的。前药在概念上可分为两个非排他性类别：生物前体前药和载体前药。通常来说，生物前体前药是无活性的或与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其包含一个或更多个保护基并通过代谢或溶剂解转化为活性形式。活性药物形式和任何所释放的代谢产物二者均应具有可接受的低毒性。载体前药是包含转运部分的药物化合物，该转运部分例如改善摄取和/或向作用部位的局部递送。
对于这样的载体前药，期望的是，药物部分和转运部分之间的键联是共价键，该前药是无活性的或相比于药物化合物是更低活性的，并且任何所释放的转运部分是可接受无毒性的。对于其中转运部分旨在增强摄取的前药，通常转运部分的释放应是快速的。在另一些情况下，期望利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其他部分，例如环糊精。载体前药可例如用于改善以下特性中的一种或更多种：提高的亲脂性、提高的药理作用持续时间、提高的位点特异性、降低的毒性和不良反应，和/或药物制剂(例如稳定性、水溶性、对不期望的感官或理化特性的抑制)的改善。例如，亲脂性可通过(a)羟基与亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性部分的羧酸)、或者(b)羧酸基团与亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇)的酯化来提高。
示例性的前药是例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文中所限定的含义。合适的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的可药用酯衍生物，例如本领域中常规使用的低级烷基酯、环烷基酯、低级烯基酯、苄基酯、单取代或双取代的低级烷基酯，例如ω(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯，α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰氧基甲基酯等。另外，胺被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶切割，释放游离的药物和甲醛。此外，包含酸性NH基团的药物，例如咪唑、酰亚胺、吲哚等，已被N-酰氧基甲基掩蔽。羟基已被掩蔽为酯和醚。
本发明化合物也可以是N-氧化物。应理解，N-氧化物或“胺氧化物”是包含N-O配位共价键的化合物。N-氧化物基团的实例包括以下官能团：
本文中给出的任何式也旨在表示化合物的未经标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文中给出的式所示的结构，不同之处在于一个或更多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子取代。可并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧和氟的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F。这样的同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射体层成像(positron emission tomography，PET)或单光子发射计算机断层显像(single-photon emission computed tomography，SPECT))，包括药物或底物组织分布测定，或者可用于对象的放射性治疗。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代，可用于PET研究，以检查底物接受体占有率。特别地，18F或11C标记的化合物可特别优选用于PET研究。此外，用较重的同位素如氘(即，2H)进行的取代可提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优点，例如体内半衰期提高或剂量要求降低。本发明的某些同位素标记的化合物，例如并入了放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即，3H)和碳-14(即，14C)鉴于其易于并入以及现成的检测手段而对于该目的是特别有用的。
同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过实施在以下描述的方案或实施例和制备例中公开的操作用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即2H或D)取代可提供由于更高的代谢稳定性而产生的某些治疗优点，例如体内半衰期提高或剂量要求降低或治疗指数改善。应理解，在本文中氘被认为是本发明化合物的取代基。这样的较重同位素(特别是氘)的浓度可由同位素富集因子限定。本文中使用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明化合物中的取代基被指定为氘，则这样的化合物对于各指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在各指定的氘原子处52.5％的氘并入)、至少4000(60％的氘并入)、至少4500(67.5％的氘并入)、至少5000(75％的氘并入)、至少5500(82.5％的氘并入)、至少6000(90％的氘并入)、至少6333.3(95％的氘并入)、至少6466.7(97％的氘并入)、至少6600(99％的氘并入)或至少6633.3(99.5％的氘并入)。
根据本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
如果化学结构和相关的化学名称不一致，则化学结构优先，除非很容易理解相反的情况是正确的。
由于本发明化合物可用于预防和/或治疗对PDE10A抑制敏感的疾病或病症，因此在本发明的第三方面中，提供了包含本发明化合物的药物组合物。已知的是，除了其他任选的成分之外，药物组合物可包含一种或更多种赋形剂。优选赋形剂是可药用赋形剂。
本发明化合物可单独使用或与一种或更多种另外的活性成分组合使用，以配制本发明药物组合物。本发明药物组合物可包含(a)有效量的至少一种本发明化合物；和(b)可药用赋形剂。
“可药用赋形剂”是指这样的物质，其是无毒性的、生物学上可耐受的以及在其他方面在生物学上适合于向对象施用(例如惰性物质)，添加至药理学组合物或以其他方式用作载剂、载体或稀释剂以促进药剂的施用并与其是相容性的。赋形剂的一些实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本文中使用的术语“可药用载体”包括如本领域技术人员已知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、黏合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则考虑其在治疗性组合物或药物组合物中的用途。
根据本发明的药物组合物可使用容易获得的成分以常规方式配制。因此，可将活性成分与一种或更多种常规载体、稀释剂和/或赋形剂任选地与其他活性物质一起并入以产生常规的盖伦制剂(galenic preparation)，例如片剂、丸剂、散剂、锭剂、袋剂(sachet)、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏剂、软明胶胶囊剂和硬明胶胶囊剂、栓剂、无菌可注射溶液剂、无菌包装散剂等。
药物组合物可被配制用于特定的施用途径，例如经口施用、肠胃外施用和经直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)制备。药物组合物可进行常规的药学操作例如灭菌和/或可包含常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
当药物组合物是片剂或明胶胶囊剂时，其可包含活性成分(本发明化合物)与以下一起：
a)稀释剂，例如乳糖、聚内酯、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还有
c)黏合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果期望的话
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、或泡腾剂混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂。
根据本领域已知的方法，片剂可以是膜包衣的或肠溶包衣的。
用于经口施用的合适组合物包含为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。根据用于制备药物组合物的本领域已知的任何方法制备旨在用于经口使用的组合物，并且这样的组合物可包含选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或更多种试剂以提供药学上美观且可口的制剂。片剂可包含与适合于制备片剂的无毒性可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂为，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂未经包衣或已通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续的作用。例如，可使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于经口使用的制剂可作为其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊剂存在，或者作为其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊剂存在。
某些可注射的组合物是水性等张溶液剂或混悬剂，并且栓剂有利地由脂肪乳剂或混悬剂制备。所述组合物可以被灭菌和/或包含辅料，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，组合物还可包含其他治疗上有价值的物质。所述组合物分别根据常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且包含约0.1％至75％或包含约1％至50％的活性成分。
本发明化合物可表面施用。用于表面施加于皮肤或黏膜(例如皮肤和眼睛)(即，经皮肤或经皮)的合适组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、微乳剂、撒粉剂(dusting powder)、敷料剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、晶片剂(wafer)、植入剂、纤维、绷带剂(bandage)或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等递送。这样的表面递送系统将特别适合于皮肤应用，例如用于治疗特应性皮炎。因此，它们特别适合用于本领域中公知的表面制剂，包括化妆品制剂。这样的制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可并入透皮吸收促进剂。
用于经皮施加的合适组合物包含有效量的本发明化合物与合适的载体。适用于经皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以有助于通过宿主的皮肤。例如，经皮装置是绷带的形式，其包含：背衬构件；贮存器，其包含化合物和任选地载体；任选地，速率控制屏障，其用于在延长的时间内以受控和预定的速率将化合物递送至宿主皮肤；以及将装置固定至皮肤的元件。
如本文中所使用，表面应用也可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地由干粉吸入器以干粉形式(单独的、作为混合物，例如与乳糖的干共混物、或者混合成分颗粒，例如与磷脂的混合成分颗粒)或者由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器以气溶胶喷雾剂显示形式在使用或不使用合适抛射剂的情况下进行递送。
当然，用于实施本发明的本发明药剂的剂量将根据例如待治疗的特定病症、期望效果和施用模式而变化。通常来说，对于通过吸入施用，合适日剂量为每位患者约0.0001至30mg/kg，通常0.01至10mg，而对于经口施用，合适的日剂量为约0.01至100mg/kg。
本发明还提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可使用无水的或低含水量的成分和低含水量或低湿度条件来制备。可制备和储存无水药物组合物使得保持其无水性质。因此，无水组合物使用已知防止暴露于水的材料包装，使得它们可以包含在合适的配方药盒中。合适包装的实例包括但不限于气密密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装。
本发明还提供了包含一种或更多种降低作为活性成分的本发明化合物分解的速率的试剂的药物组合物和剂型。在本文中称为“稳定剂”的这样的试剂包括但不限于抗氧化剂例如抗坏血酸、pH缓冲剂、或盐缓冲剂等。
本发明化合物可与一种或更多种其他治疗剂同时施用，或者在一种或更多种其他治疗剂之前或之后施用。本发明化合物可单独施用、通过相同或不同的施用途径施用、或在与其他药剂相同的药物组合物中一起施用。
本发明包括包含本发明化合物和至少一种其他治疗剂的产品，作为组合制剂用于在治疗中同时、单独或顺序使用。治疗可以是对PDE10A介导的疾病或病症的治疗。作为组合制剂提供的产品包括这样的组合物，其包含本发明化合物和一起存在于同一药物组合物中的其他治疗剂，或者本发明药剂和为单独形式(例如药盒的形式)的其他治疗剂。
治疗和方法
本发明化合物可预防和/或治疗炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。不希望受理论的束缚，由于本发明化合物抑制PDE10A的能力，可实现治疗。
在一个实施方案中，本文中使用的术语任何疾病或病症的“治疗”及其变化形式是指改善疾病或病症(即减慢或阻止或降低疾病或其至少一种临床症状的发展)。术语“治疗”及其变化形式还是指减轻或改善至少一个身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。治疗可以是生理治疗(例如，可辨别症状的稳定)、物理治疗(例如，物理参数的稳定)或其二者。术语“治疗”及其变化形式还指预防或延缓疾病或病症的发作或发展或进展。
病症或障碍的“预防”是指延迟或预防病症或障碍的发作或降低其严重性，如通过所述病症或障碍的一种或更多种症状的出现或程度来评估。
本发明的第四方面涉及本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的用途。
本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可用作药物。
因此，本发明第四方面的一个特征是本发明化合物用于制备药物的用途。所述药物可用于预防和/或治疗(优选治疗)炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可用于预防和/或治疗(优选治疗)炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
本文中还描述了用于预防和/或治疗疾病或病症的方法，其包括向对象施用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其中所述疾病或病症对PDE10A抑制敏感。对PDE10A抑制敏感的疾病或病症可以是炎性肠病，如溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
另一种方法是用于预防和/或治疗炎性肠病，包括向对象施用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。
上述方法优选其中炎性肠病是溃疡性结肠炎和/或克罗恩病的那些方法。
本文中使用的术语“对象”是指动物。通常来说，动物是哺乳动物。对象还指例如灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。优选对象是灵长类，并且最优选对象是人。
虽然本发明化合物和相关的药物组合物可用于预防和/或治疗，但优选在它们用于治疗的每种情况下。因此，所述方法可与需要治疗的对象相关。如本文中使用的，如果对象将在生物学上、在医学上或在生活品质上从治疗中受益，则这样的对象“需要”这样的治疗。
应向对象以治疗有效量提供本发明化合物和相关药物组合物。术语本发明化合物的“治疗有效量”是指本发明化合物这样的量：将引发对象的生物学或医学响应，例如酶或蛋白质活性的降低或抑制，或者改善症状、减轻病症、减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向对象施用时有效地至少部分减轻、抑制、预防和/或改善由PDE10A介导的病症或障碍的本发明化合物的量。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞、或组织、或非细胞生物材料、或培养基施用时，有效地至少部分抑制PDE10A活性的本发明化合物的量。
本发明化合物的制备
上式的化合物可通过常规方法或以与常规方法类似的方法来制备。根据本发明的实例的中间体和化合物的制备可以特别地通过以下方案阐明。本文方案中结构变量的限定与本文中描述的式中相应位置的变量的限定相称。
方案1.用于式(IA)和(IB)化合物的一般合成途径
在方案1中，V和W如公式(IA)和(IB)要求的那样选自N和NR1。基团“-OR”可以是O-烷基，例如-OMe、-OEt等，基团“-NR2”可以是：
参照方案1，通式(IA)和(IB)的化合物可通过标准方法制备。例如，可使用酰胺偶联条件将4-苄基氧基苯基羧酸(1-1)转化为Weinreb酰胺，然后用4-甲基吡啶阴离子进行酰化，得到中间体(1-2)。中间体(1-2)可通过与DMFDMA反应，然后与合适的肼类似物反应，转化为通式(Ic)化合物。如果吡唑氮是未经取代的，则可使用标准保护基团(例如Boc和SEM)进行保护或进行烷基化。在氢化条件下除去苄基得到通式(Id)化合物。通式(Id)化合物可在烷基化或光延(Mitsunobu)偶联条件下与通式(Ii)化合物(方案2中示出)或中间体3-2、3-5和3-8(方案3中示出)反应，得到通式(Ie-Ih)化合物。通式(Ie)化合物可使用标准SNAr反应条件与合适的亲核试剂，然后根据需要进行氧化和亚胺形成，或根据需要使用光延偶联条件、脱保护和尿素形成，来转化为通式(IA)和(IB)化合物。通式(If)化合物可根据需要通过脱保护转化为通式(IA)和(IB)化合物。通式(Ig)化合物可通过与BOP、合适的碱和合适的胺反应转化为通式(IA)和(IB)化合物。通式(Ih)化合物可通过引入甲基通过Suzuki偶联(如果需要)、皂化、酰胺偶联和烷基化(如果需要)转化为通式(IA)和(IB)的化合物。
方案2.用于式(Ii)化合物的一般合成途径
在方案2中，基团“-OR”可以是O-烷基，例如-OMe、-OEt等，基团“-NR2”可以是：
参照方案2，通式(Ii)化合物可通过标准方式制备。例如，中间体(2-2)可通过来自合适的硝基醛和乙酰乙酸酯的还原缩合来制备。中间体(2-4)可由合适的氨基醛和乙酰乙酸酯缩合来制备。中间体(2-6)可通过羧酸的酯化来制备。中间体(2-8)可通过将芳基氯化物与合适的胺进行SNAr来制备。中间体(2-10)可通过二羰基化合物的环扩增然后酯化来制备。中间体(2-12)可通过氯苯胺与乙酰乙酸酯缩合，然后溴化、羰基化和酯化来制备。使用NBS对中间体(2-2)、(2-4)、(2-6)、(2-8)、(2-10)、(2-12)和(2-13)进行溴化可产生通式(Ii)化合物。
方案3.用于中间体(3-2)、(3-5)和(3-8)的一般合成途径
在方案3中，基团“-NR2”可以是：
根据方案3，可通过标准方式制备中间体(3-2)、(3-5)和(3-8)。例如，2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(3-1)可用POCl3处理以产生芳基氯化物，该芳基氯化物可在合适的胺的情况下经受标准SNAr条件以得到中间体(3-2)。2-氯-3-甲基喹喔啉(3-3)可在合适的胺的情况下进行SNAr，然后进行氧化和还原，得到醇中间体(3-5)。3-氨基皮考啉醛(3-aminopicolinaldehyde)(3-6)与4-氯-3-氧代丁酸乙酯(3-7)缩合可得到中间体(3-8)。
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方案4.用于式(IIA)和(IIB)化合物的一般合成途径
参照方案4，通式(IIA)和(IIB)化合物可通过标准方式制备。例如，中间体(4-1)可使用NBS溴化，然后在通式(Id)化合物的情况下进行烷基化，得到中间体(4-3)。皂化，然后使用标准酰胺偶联条件(例如HATU)与合适的胺进行酰胺偶联，得到通式(IIA)和(IIB)化合物。
实施例
本发明的示例性化合物和可用于本发明方法的示例性化合物现在将参考下面用于其通用制备的说明性合成方案和以下具体实例来描述。技术人员将认识到，为了获得本文中的多种化合物，可适当地选择起始物质，使得适当时在有或没有保护的情况下通过反应方案携带最终期望的取代基以产生期望的产物。或者，可能有必要或期望在最终期望的取代基的地方使用合适的基团，所述基团可通过反应方案携带并用期望的取代基适当地替代。反应可以在溶剂的熔点与回流温度之间进行，或者通过使用密封反应容器在更高的温度下进行，并且优选在0℃与溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来使反应加热。反应也可在高于溶剂的正常回流温度下在密封压力容器中进行。
本发明化合物的所有衍生物，并且特别是上述式，可通过以下给出的通用方法中描述的程序或通过其常规改良形式来制备。本发明还涵盖用于制备式的衍生物的这些方法中的任一种或更多种，以及其中使用的任何新的中间体。
以下路线，包括实施例和中间体中提及的那些，举例说明了合成本发明化合物的方法。技术人员将理解，本发明的化合物及其中间体可通过除本文中具体描述的方法之外的方法，例如通过本文中描述的方法的改编形式，例如通过本领域已知的方法来制备。
另外，技术人员将理解，在本发明化合物的合成中的任何阶段可能有必要或期望保护一个或更多个敏感基团以阻止不期望的副反应。特别地，可能有必要或期望保护酚或羧酸基团。用于本发明化合物制备的保护基可以以常规方式使用。
在下面的通用合成方法中，除非另有说明，否则取代基如以上关于上述多种式的化合物所限定。
当给出溶剂的比率时，该比率是按体积计的。
技术人员将理解，在以下方案中列出的实验条件举例说明了用于实现所示转化的合适条件，并且可能有必要或期望改变制备本发明化合物所使用的精确条件。还应当理解，可能有必要或期望以与方案中描述的不同的顺序进行转化，或者改变一种或更多种转化以提供期望的本发明化合物。
根据上述方案制备的化合物可通过对映合成、非对映合成或区域特异性合成或者通过拆分，作为单一对映体、非对映体或区域异构体来获得。根据上述方案制备的化合物可作为替代地作为外消旋(1:1)或非外消旋(非1:1)混合物或者作为非对映体或区域异构体的混合物来获得。在获得对映体的外消旋和非外消旋混合物的情况下，单一对映体可使用本领域技术人员已知的常规分离方法(例如手性色谱、重结晶、非对映体盐形成、向非对映体加合物的衍生化、生物转化或酶促转化)来分离。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情况下，单一异构体可使用常规方法(例如色谱或结晶)来分离。
本发明的化合物可通过用于制备类似结构的化合物的本领域已知的任何方法来制备。特别地，本发明的化合物可通过参考以下方案所描述的程序，或者通过实施例中所描述的具体方法，或者通过与任一种类似的方法来制备。
技术人员将理解，在以下方案中列出的实验条件举例说明了用于实现所示转化的合适条件，并且可能有必要或期望改变制备本发明化合物所使用的精确条件。还应当理解，可能有必要或期望以与方案中描述的不同的顺序进行转化，或者改变一种或更多种转化以提供期望的本发明化合物。
使用了以下缩写：
aq 水性的
Boc 叔丁基氧基羰基
Bn 苄基
BOP 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMFDMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
ES+ 电喷雾电离
h 小时
HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
HPBC 羟基丙基-β-环糊精
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
min 分钟
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
Rt 保留时间
sat 饱和的
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
UPLC 超高效液相色谱
实验方法
除非另有说明，否则反应在室温下进行。使用装有铝盖和隔片(septum)的工艺瓶用Biotage微波反应器进行微波反应。使用配备有Isolute Flash II硅胶柱的CombiFlash系统进行制备型色谱。使用配备有RediSep Rf C18柱的CombiFlash系统进行反相柱色谱。在具有UV检测器的Gilson系统或者具有UV和质量检测的ACCQPrep系统(配备有ACE-5AQ，100×21.2mm，5μm柱)上进行反相HPLC。将最纯的级分收集，浓缩并在真空下干燥。通常将化合物在50至60℃下在真空烘箱中干燥，然后进行纯度分析。使用Agilent 1290Infinity系统通过UPLC进行化合物分析(以下列出了方法)。使用以下进行LCMS分析：具有PDA和QDa检测器的Waters UPLC Acquity H-Class系统或者使用Phenomenex Kinetex XB-C18柱的具有多模式源的Agilent 6140系列四极杆质谱仪或者使用Kinetex EVO C18柱的具有PDA：SPD-M40和MS：LCMS-2020检测器的Shimadzu LCMS-2020系统。使用Waters HSS T3柱使用具有Acquity PDA检测器的Waters UPLC Acquity H-Class/XevoG2 QToF系统进行HRMS分析。所制备的化合物使用IUPAC命名法命名。除了用星号表示的那些之外，所有引用的产率均考虑到产品的纯度。
UPLC方法
方法A(10分钟，5-100)
Phenomenex Kinetex XB-C18，1.7μm，2.1×100mm，40℃，0.5mL/分钟，在水(+0.1％ TFA)中的5％ MeCN(+0.085％ TFA)持续1.0分钟，8.0分钟内5％至100％，保持0.2分钟，再平衡0.8分钟。200至300nm。
方法B(5分钟，5-100)
Phenomenex Kinetex XB-C18，1.7μm，2.1×50mm，40℃，0.8mL/分钟，在水(+0.1％TFA)中的5％ MeCN(+0.1％ TFA)持续1.0分钟，3.0分钟内5％至100％，保持0.2分钟，再平衡0.8分钟。200至300nm。
方法C(5分钟，5-100)
Phenomenex Kinetex XB-C18，1.7μm，2.1×50mm，40℃，0.8mL/分钟，在水(+0.1％甲酸)中的5％ MeCN(+0.1％甲酸)持续0.7分钟，3.0分钟内5％至100％，保持0.3分钟，再平衡1.0分钟。254nm。
中间体1
4-苄基氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
在0℃下，将草酰氯(3.76mL，43.8mmol)逐滴添加至4-苄基氧基苯甲酸(5.00g，21.9mmol)在DCM(75mL)和DMF(400μL)中的混悬液。将反应温热至室温，搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将剩余物溶解于DCM(100mL)中并添加N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.14g，21.9mmol)。使反应冷却至0℃并逐滴添加TEA(7.63mL，54.8mmol)，然后温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物在DCM(250mL)与饱和NaHCO3水溶液(250mL)之间分配。将水层用DCM(250mL)萃取，并且将有机层合并，用盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过正相柱色谱进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(4.53g，76.3％)。UPLC(方法A)Rt 5.53分钟，100％。LCMS(ES+)：272.1[MH]+。
中间体2
1-(4-苄基氧基苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮
在-78℃下，在N2下，将n-BuLi(2.5M在己烷中，13.4mL，33.4mmol)逐滴添加至二异丙基胺(4.71mL，33.4mmol)在THF(40mL)中的溶液。将反应搅拌30分钟，温热至0℃并搅拌30分钟。逐滴添加4-甲基吡啶(3.28mL，33.4mmol)并将反应搅拌30分钟。在单独的烧瓶中在N2下，将中间体1(4.53g，16.7mmol)溶解于THF(100mL)中并冷却至-78℃。在1小时内逐滴添加4-甲基pyrine阴离子的溶液。将反应搅拌1小时。添加AcOH(20mL)，并使反应温热至室温过夜。将反应混合物在真空中浓缩，然后在DCM(250mL)与水(250mL)之间分配。将水部分用DCM(250mL)萃取。将合并的有机部分用饱和NaHCO3(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以得到作为浅黄色固体的标题化合物(4.85g，93.0％)。UPLC(方法A)Rt 4.67分钟，97.2％。LCMS(ES+)：304.2[MH]+。
中间体3和4
4-[3-(4-苄基氧基苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶和4-[5-(4-苄基氧基苯基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡啶
将DMFDMA(25mL)中的中间体2(3.85g，97.2％纯，12.3mmol)在回流下加热2小时，然后在真空中浓缩。将剩余物溶解于EtOH(60mL)中，添加甲基肼(1.95mL，37.0mmol)和浓硫酸(138.3μL，2.46mmol)，并将反应在70℃下加热3小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后在DCM(250mL)与饱和NaHCO3水溶液(250mL)之间分配。将水层用DCM(250mL)萃取并将有机层合并，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过正相柱色谱(1％ TEA缓冲)进行纯化，以分别得到作为黄色固体的标题化合物(2.84g，65.9％)和作为黄色固体的(625mg，10.7％)。UPLC Rt 4.67分钟，97.6％。LCMS(ES+)：342.2[MH]+。UPLC(方法A)4.74分钟，72.2％。LCMS(ES+)：342.3[MH]+。
中间体5
4-[3-(4-苄基氧基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶
/>
将中间体2(8.88g，97.2％纯，28.5mmol)在DMFDMA(56.7mL，427mmol)中的混合物在回流下加热1.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后溶解于EtOH(250mL)中，添加一水合肼(4.23mL，85.4mmol)，并将反应在70℃下加热2小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后用Et2O(3×100mL)研磨以得到作为黄色固体的标题化合物(8.42g，89.7％)。UPLC(方法A)Rt 4.28分钟，99.2％。LCMS(ES+)：ES+：328.2[MH]+。
中间体6
3-(4-苄基氧基苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑-1-羧酸叔丁酯
将TEA(950μL，6.82mmol)添加至中间体5(1.49g，4.55mmol)、DMAP(55.5mg，455μmol)和Boc2O(1.49g，6.82mmol)在THF(45mL)中的溶液，并将反应搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后通过正相柱色谱进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(1.68g，85.9％)。UPLC(方法A)Rt 5.58分钟，99.2％。LCMS(ES+)：428.3[MH]+。
中间体7
2-[[3-(4-苄基氧基苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
在N2下，在0℃下，向中间体5(500mg，1.53mmol)和Cs2CO3(1.50g，4.58mmol)在DMF(20mL)中的搅拌混合物逐滴添加SEMCl(306mg，1.83mmol)并搅拌2天。将反应用水猝灭，用EtOAc(3×15mL)萃取，将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。将剩余物通过制备型TLC进行纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(220mg，31.5％)*。LCMS(ES+)：458.0[MH]+。
中间体8
4-[3-(4-苄基氧基苯基)-1-乙基-吡唑-4-基]吡啶
在N2下，在0℃下，向中间体5(700mg，2.14mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液添加NaH(60％在油中，102mg)。将混合物搅拌35分钟，然后添加乙基碘(500mg，3.21mmol)并使其温热至室温持续1小时。将反应用水猝灭，用DCM(3×25mL)萃取，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(460mg，60.5％)*。LCMS(ES+)：356.2[MH]+。
中间体9和10
类似于中间体8，通过将中间体5与合适的烷基卤偶联来制备中间体9和10；参见下表1。
X-R1是Br-R1或I-R1。
表1：吡唑的烷基化
中间体11
4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯酚
/>
将中间体3(3.48g，97.6％纯，9.95mmol)溶解于EtOH(100mL)和EtOAc(100mL)中，并使溶液通过H-Cube(70×4mm 10％Pd/C CatCart，1.0mL/分钟，60℃，50巴)两次。将反应混合物在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(2.57g，98.9％)。UPLC(方法A)Rt2.73分钟，96.1％。LCMS(ES+)：252.1[MH]+。
中间体12
4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯酚
将中间体4(130mg，0.38mmol)溶解于MeOH(15mL)中并通过H-Cube(70×4mm 10％Pd/C CatCart，1.0mL/分钟，35℃)。将反应物在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(70.0mg，69.9％)。UPLC(方法B)Rt 1.68分钟，95.5％。LCMS(ES+)：252.1[MH]+。
中间体13
3-(4-羟基苯基)-4-(4-吡啶基)吡唑-1-羧酸叔丁酯
将中间体6(1.68mg，99.2％纯，3.91mmol)溶解于EtOH(80mL)中，并使溶液通过H-Cube(30×4mm 10％Pd/C CatCart，1.0mL/分钟，22℃，充满H2模式)在连续循环中持续6小时。将反应混合物在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(1.36g，99.3％)。UPLC(方法A)Rt 3.99分钟，96.2％。LCMS(ES+)：338.2[MH]+。
中间体14
4-[4-(4-吡啶基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]苯酚
在压力容器中向中间体7(220mg，0.48mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(10％，200mg)。将混合物在10巴氢气下氢化2.5小时，通过硅藻土垫过滤并在真空中浓缩以得到标题化合物。粗制物质无需任何进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS(ES+)：368.1[MH]+。
中间体15至17
类似于中间体14，通过氢化使苄基脱保护来制备中间体15至17；参见下表2。
表2：氢化对苄基的脱保护
中间体18
2-甲基喹啉-4-羧酸叔丁酯
将N,N’-二环己基碳二亚胺(1.65g，8.01mmol)分批添加至2-甲基喹啉-4-羧酸(1.00g，5.34mmol)、DMAP(65.3mg，534μmol)和叔丁醇(1.02mL，10.7mmol)在DCM(60mL)中的混悬液，将混合物搅拌16小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过正相柱色谱进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(539mg，41.2％)。UPLC(方法A)Rt 4.31分钟，99.4％。LCMS(ES+)：244.2[MH]+。
中间体19
7-氟-2-甲基-喹啉-3-羧酸乙酯
向4-氟-2-硝基苯甲醛(2.00g，11.8mmol)和Fe(3.30g，59.1mmol)在AcOH(20mL)中的搅拌混合物添加乙酰乙酸乙酯(1.85g，14.2mmol)并在50℃下搅拌2小时。将所得混合物过滤，将滤饼用DCM(3×30mL)洗涤，将合并的有机层用水(3×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(760mg，27.6％)*。LCMS(ES+)：234.1[MH]+。
中间体20和21
类似于中间体19，通过将适当的苯甲醛与乙酰乙酸乙酯缩合来制备中间体20和21；参见下表3。
表3：用于得到喹啉的缩合反应
中间体22
6-溴-2-甲基-喹啉-3-羧酸甲酯
向2-氨基-5-溴苯甲醛(1.70g，8.50mmol)在乙酰乙酸甲酯(10mL)中的搅拌溶液逐滴添加水(30μL)，然后在80℃下加热3小时。添加EtOAc(50mL)，用H2O(3×20mL)洗涤，然后在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(1.80g，75.6％)*。LCMS(ES+)：280.0[MH]+。
中间体23
5-溴-2-甲基-喹啉-3-羧酸甲酯
将2-氨基-6-溴苯甲醛(1.00g，5.00mmol)和乙酰乙酸甲酯(6.0mL)和H2O(0.1mL)的混合物在80℃下搅拌3小时。将所得混合物在真空中浓缩，然后通过硅胶柱色谱进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(0.90g，64.3％)*。LCMS(ES+)：280.2[MH]+。
中间体24
6-氟-2-甲基-喹啉-4-羧酸乙酯
向5-氟-1H-吲哚-2,3-二酮(2.00g，12.1mmol)和KOH(3.40g，60.6mmol)在EtOH(165mL)中的搅拌混合物逐滴添加丙酮(1.41g，24.2mmol)，然后在80℃下加热2小时。将反应用浓HCl中和至pH 7，然后在真空中浓缩。将剩余物溶解于EtOH:甲苯(1:1)中，添加H2SO4(2.0mL)，然后在80℃下加热过夜。将反应用NaOH中和至pH 7，用EtOAc(3×50mL)萃取，将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(720mg，25.5％)*。LCMS(ES+)：233.9[MH]+。
中间体25
4-溴-5-氯-2-甲基-喹啉
向3-氯苯胺(1.85g，14.5mmol)和乙酰乙酸乙酯(1.89g，14.5mmol)在二氧六环(40mL)中的搅拌混合物添加多磷酸(10.0g，86.9mmol)并将反应在100℃下加热过夜。将混合物用NaOH水溶液碱化至pH 14，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将水相用HCl水溶液酸化至pH 5，用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物(600mg，3.10mmol)溶解于MeCN(20mL)中并添加PBr3(2.10g，7.75mmol)，然后在80℃下加热3小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 9，用EtOAc(3×15mL)萃取，将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。将剩余物通过制备型TLC进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(310mg，39.0％)*。LCMS(ES+)：258.6[MH]+。
中间体26
5-氯-2-甲基-喹啉-4-羧酸甲酯
在压力容器中，向中间体25(290mg，1.13mmol)和TEA(172mg，1.70mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(92.1mg，0.11mmol)。将混合物用N2吹扫5分钟，并随后用一氧化碳加压至10巴，持续6小时。将所得混合物过滤，将滤饼用MeOH(3×5mL)洗涤，然后在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(170mg，63.8％)*。LCMS(ES+)：236.0[MH]+。
中间体27
4-(3-甲基喹喔啉-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向2-氯-3-甲基喹喔啉(200mg，1.12mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(209mg，1.12mmol)在DMF中的搅拌溶液逐滴添加DIPEA(289mg，2.24mmol)并在80℃下搅拌3小时。将反应用水猝灭，用EtOAc(2×40mL)萃取，然后在真空中浓缩。将剩余物通过制备型TLC进行纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(140mg，38.1％)。LCMS(ES+)：329.2[MH]+。
中间体28
2-(溴甲基)喹啉-3-羧酸甲酯
将偶氮二异丁腈(44.1mg，269μmol)添加至2-甲基喹啉-3-羧酸甲酯(548mg，98.8％纯，2.69mmol)和NBS(718mg，4.03mmol)在CCl4(13mL)中的溶液，并将反应在回流下加热4小时。将反应混合物过滤并在真空中浓缩，然后通过正相柱色谱进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(492mg，60.9％)。UPLC(方法A)Rt 5.55分钟，93.2％。LCMS(ES+)：280.0[MH]+。
中间体29至32
类似于中间体28，通过用NBS来溴化适当的中间体来制备中间体29至32；参见下表4。
表4：甲基杂环的溴化
中间体33
2-(溴甲基)喹唑啉-4-羧酸甲酯
在0℃下，将草酰氯(0.19mL，2.23mmol)添加至2-甲基喹唑啉-4-羧酸盐酸盐(250mg，1.11mmol)在DCM(11mL)和DMF(10μL)中的溶液。将反应搅拌30分钟。添加MeOH(1.0mL)并且将反应温热至室温并搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将剩余物溶解于CCl4(5.0mL)中并将混合物用N2鼓泡5分钟。添加偶氮二异丁腈(15.5mg，9.45μmol)和NBS(210mg，1.18mmol)并将反应在回流下加热20小时。将混合物过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过正相柱色谱进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(58.0mg，20.0％)。UPLC(方法B)Rt 2.46分钟，91.5％。LCMS(ES+)：281.0[MH]+。
中间体34
2-(氯甲基)-1,5-萘啶-3-羧酸乙酯
将3-氨基皮考啉醛(500mg，4.09mmol)和4-氯-3-氧代丁酸乙酯(0.66mL，4.91mmol)溶解于EtOH(27mL)中并在回流下加热18小时。将混合物在真空中浓缩。将剩余物在EtOAc(100mL)与水(100mL)之间分离，将水部分用EtOAc(100mL)萃取，并且将合并的有机物干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过在异己烷中研磨进行纯化以得到作为棕色固体的标题化合物(724mg，69.5％)。UPLC(方法B)Rt 2.46分钟，98.5％。LCMS(ES+)：251.0[MH]+。
中间体35
2-(溴甲基)-7-氟-喹啉-3-羧酸乙酯
向中间体19(757mg，3.25mmol)和苯甲酰基过氧化物(83.2mg，0.33mmol)在CCl4(15mL)中的搅拌混合物添加NBS(520mg，2.92mmol)，并在80℃下搅拌2天。使混合物冷却至室温，用饱和Na2S2O3水溶液猝灭并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过反相柱色谱进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(540mg，53.3％)*。LCMS(ES+)：312.1[MH]+。
中间体36至42
类似于中间体35，通过用NBS来溴化中间体20至24和26至27来制备中间体36至42；参见下表5。
表5：甲基杂环的溴化
/>
中间体43
4-[2-(氯甲基)喹唑啉-4-基]-1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物
将2-(氯甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(500mg，2.57mmol)溶解于POCl3(12mL，129mmol)中。在0℃下，在N2下，添加DIPEA(0.3mL，1.72mmol)并将反应物在100℃下加热3小时。使混合物冷却，然后在真空中浓缩。将剩余物溶解于二氧六环(20mL)中，在N2下在0℃下添加硫代吗啉-1,1-二氧化物(485mg，3.59mmol)和DIPEA(619mg，4.79mmol)，然后在60℃下加热2天。将所得混合物用EtOAc(3×20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化以得到作为深红色固体的标题化合物(145mg，19.4％)*。LCMS(ES+)：312.1[MH]+。
中间体44和45
类似于中间体43，通过氯化随后用适当的胺进行SNAr来制备中间体44至45；参见下表6。
在其中，基团“NR2”可以是
表6：氯化随后SNAr
/>
中间体46
N-[1-(3-甲基喹喔啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-3-甲基喹喔啉(530mg，2.97mmol)和N-(氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(511mg，2.97mmol)在DMF中的搅拌溶液逐滴添加DIPEA(959mg，7.42mmol)并搅拌3小时。在室温下，将反应用水猝灭，用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将剩余物通过制备型TLC进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(500mg，53.6％)*。LCMS(ES+)：315.2[MH]+。
中间体47
N-[1-[3-(羟基甲基)喹喔啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体46(200mg，0.64mmol)在1,4-二氧六环中的搅拌溶液逐滴添加SeO2(141mg，1.27mmol)和H2O(115mg，6.36mmol)，然后在60℃下加热过夜。将反应用水猝灭，用EtOAc(2×30mL)萃取，将合并的有机层在真空中浓缩。将剩余物溶解于THF:MeOH(1:1，3.0mL)中，然后添加NaBH(OAc)3(238mg，1.13mmol)并搅拌20分钟。将反应用水猝灭，用EtOAc(2×30mL)萃取，将合并的有机层在真空中浓缩，然后通过制备型TLC进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(110mg，59.1％)*。LCMS(ES+)：331.2[MH]+。
中间体48
2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉
将中间体13(100mg，96.2％纯，285μmol)、2-溴甲基喹啉(69.7mg，314μmol)和Cs2CO3(102mg，314μmol)在DMF(3.0mL)中的混合物搅拌1小时。添加1M HCl水溶液(3.0mL)并将反应搅拌3天。将反应混合物在DCM(50mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)之间分配。将水层用DCM(50mL)萃取，并且将有机层合并，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过反相HPLC进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(37.4mg，34.5％)。UPLC(方法A)Rt 3.37分钟，99.6％。LCMS(ES+)：379.1[MH]+。
中间体49
2-[4-(4-吡啶基)-3-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]吡唑-1-基]乙酸乙酯
将溴乙酸乙酯(47.7μL，431μmol)添加至中间体48(150mg，98.9％纯，392μmol)、K2CO3(65.0mg，470μmol)和碘化四丁基铵(14.5mg，39.2μmol)在DMF(4.0mL)中的混悬液，并随后在80℃下加热1小时。将反应物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机物用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过正相柱色谱进行纯化以得到作为橙色固体的标题化合物(134mg，35.8％)。UPLC(方法B)Rt 2.16分钟，48.6％。LCMS(ES+)：465.2[MH]+。
中间体50
2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸甲酯
在0℃下，在N2下，将中间体11(300mg，96.1％纯，1.15mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液逐滴添加至NaH(60％在矿物油中，50.5mg，1.26mmol)在DMF(8.0mL)中的混悬液，并搅拌30分钟。添加中间体28(345mg，93.2％纯，1.15mmol)并在16小时内使混合物温热至室温。将反应混合物在DCM(100mL)、H2O(100mL)与盐水(50mL)之间分配，将水层用DCM(100mL)萃取，并且将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过正相柱色谱进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(439mg，82.5％)。UPLC(方法A)，Rt4.52分钟，97.1％。LCMS(ES+)：451.2[MH]+。
中间体51至64
类似于中间体50，通过使用NaH将适当的苯酚中间体与适当的溴化物中间体烷基化来制备中间体51至64；参见下表7。
表7：使用NaH作为碱的烷基化反应
/>
/>
中间体65
2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-羧酸甲酯
将中间体11(56.1mg，99.2％纯，0.22mmol)、中间体33(68.0mg，91.5％纯，0.22mmol)和Cs2CO3(79.3mg，0.24mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物搅拌16小时。将混合物用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过正相柱色谱进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(35.0mg，34.6％)。UPLC(方法B)Rt 2.24分钟，98.7％。LCMS(ES+)：452.1[MH]+。
中间体66至72
类似于中间体65，通过使用Cs2CO3将适当的苯酚中间体与适当的溴化物/氯化物中间体烷基化来制备中间体66至72；参见下表8。
表8：使用Cs2CO3作为碱的烷基化反应
/>
/>
中间体73
N-[1-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
将中间体44(50.0mg，0.14mmol)和中间体11(36.0mg，0.14mmol)和K2CO3(39.6mg，0.29mmol)在MeCN(2.0mL)中的混合物在80℃下加热2小时。将反应物在真空中浓缩，然后通过制备型TLC进行纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(59.1mg，73.2％)*。LCMS(ES+)：564.3[MH]+。
中间体74
4-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
类似于中间体73，通过中间体11与中间体45烷基化来制备中间体74以得到作为棕色油状物的标题化合物(28.0mg，40.6％)*。LCMS(ES+)：578.3[MH]+。
中间体75
6-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸甲酯
在N2下，向中间体55(100mg，0.19mmol)和二氟(甲基)硼烷氟化钾(23.0mg，0.19mmol)在无水二氧六环(3.0mL)中的溶液添加Cs2CO3(123mg，0.38mmol)和Pd(dppf))Cl2.DCM(15.0mg，0.02mmol)，将反应在80℃下加热16小时。将反应物在真空中浓缩，然后通过硅胶柱色谱进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(120mg)。该物质无需任何进一步纯化即可用于下一反应。LCMS(ES+)：465.15[MH]+。
中间体76
5-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸
将中间体56(100mg，0.19mmol)和三氟(甲基)boranuide钾(potassium trifluoro(methyl)boranuide)(35.0mg，0.29mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(27.0mg，0.04mmol)和Cs2CO3(126mg，0.39mmol)在无水1,4-二氧六环中的混合物在N2下在100℃下搅拌过夜。将所得混合物过滤，将滤饼用1,4-二氧六环(2×5mL)洗涤并在真空中浓缩。将剩余物通过反相柱色谱进行纯化以得到作为黄色油状物的标题化合物(20.0mg，22.9％)。LCMS(ES+)：451.1[MH]+。
中间体77
N-[1-[3-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹喔啉-2-基]氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯
在N2下，在0℃下，向中间体47(45.0mg，0.14mmol)、中间体11(51.3mg，0.20mmol)和PPh3(53.6mg，0.20mmol)在无水THF中的搅拌溶液逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(41.3mg，0.20mmol)，并搅拌过夜。将反应用水猝灭，用EtOAc(2×30mL)萃取，将有机层在真空中浓缩，然后通过制备型TLC进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(40.0mg，52.1％)*。LCMS(ES+)：564.3[MH]+。
中间体78
4-甲基硫烷基-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉
将中间体71(154mg，93.1％纯，257μmol)在DMF(2.6mL)中的溶液用N2鼓泡5分钟。添加硫代甲醇钠(39.7μmg，566μmol)并将反应物在100℃下搅拌19小时。将反应混合物在EtOAc(20mL)与H2O(20mL)之间分配。将水层用EtOAc(20mL)萃取，将有机层合并，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以得到作为黄色固体的标题化合物(109mg，80.6％)。UPLC(方法A)Rt 3.52分钟，80.7％。LCMS(ES+)：425.1[MH]+。
中间体79
4-甲基亚硫烷基-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉
在0℃下，将3-氯过苯甲酸(61.3mg，70％至75％纯，249μmol)分批添加至中间体78(109mg，80.7％纯，207μmol)在DCM(4.1mL)中的溶液，并将反应物搅拌10分钟。将反应温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物在DCM(20mL)与饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将水层用DCM(20mL)萃取，并且将有机层合并，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以得到作为黄色固体的标题化合物(91.0mg，61.1％)。UPLC(方法A)Rt 3.62分钟，61.3％。LCMS(ES+)：441.0[MH]+。
中间体80
N-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]-1,1-二苯基-甲烷亚胺(N-[2-[[4-[1-Methyl-4-(4-pyridyl)pyrazol-3-yl]phenoxy]methyl]-4-quinol yl]-1,1-diphenyl-methanimine)
在N2下，向二苯基甲烷亚胺(61.5mg，0.34mmol)、中间体68(80.0mg，0.17mmol)、K2CO3(46.9mg，0.34mmol)在二氧六环(3.0mL)中的搅拌溶液分批添加Pd2(dba)3.CHCl3(17.6mg，0.02mmol)和XPhos(16.2mg，0.03mmol)，然后在100℃下加热过夜。将反应物在真空中浓缩，然后通过制备型TLC进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(70.0mg，72.1％)*。LCMS(ES+)：572.4[MH]+。
中间体81
N-[二甲基(氧代)-λ^{6}-亚硫烷基]-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
将中间体62(32.0mg，0.06mmol)溶解于THF:H2O(1:1)中，添加LiOH(4.00mg，0.17mmol)并搅拌3小时。将混合物用HCl水溶液酸化至pH 5，用EtOAc(3×5mL)萃取，将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物溶解于DCM(5.0mL)中，添加S,S-二甲基亚磺酰亚胺(S,S-dimethyl sulfoximine)(8.40mg，0.09mmol)、DMAP(6.60mg，0.05mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化物(23.1mg，0.09mmol)和DIPEA(17.5mg，0.14mmol)并将反应搅拌2小时。将反应用水猝灭，用DCM(3×5mL)萃取，将合并的有机层用盐水(3×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型TLC进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(15.0mg，52.8％)*。LCMS(ES+)：628.3[MH]+。
实施例1
2-[[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-羧酸
将中间体12(150mg，0.60mmol)、2-(氯甲基)喹啉-4-羧酸甲酯(159mg，97.1％纯，0.66mmol)和Cs2CO3(391mg，1.19mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物在40℃下搅拌3天。将反应物用DCM(20mL)稀释，用水(2×10mL)洗涤并在真空中浓缩。将剩余物悬浮于THF(5.0mL)中，添加NaOH水溶液(2.00mL，1.0M，2.00mmol)并在30℃下搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩并通过反相HPLC(甲酸缓冲)进行纯化，然后在Biotage SCX-II柱上使用SPE进行分离以得到作为淡黄色固体的标题化合物(65.0mg，24.7％)。UPLC(方法A)Rt 3.92分钟，98.9％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C26H21N4O3的[M+H]+计算值：437.1614；实测值：437.1608。
实施例2
2-[[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸
类似于实施例1，由中间体12和28来制备实施例2以得到作为淡黄色固体的标题化合物(35.5mg，13.4％)。LCMS(方法A)Rt 3.93分钟，98.6％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C26H21N4O3的[M+H]+计算值：437.1614；实测值：437.1605。
实施例3
2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸
将LiOH.H2O(119mg，2.84mmol)添加至中间体50(439mg，97.1％纯，946μmol)在THF(5.0mL)和水(5.0mL)中的溶液并搅拌2小时。将挥发物在真空中除去。向剩余的水部分添加1M HCl水溶液(2.84mL)。将所得固体通过过滤收集并用水(2×5mL)洗涤以得到作为白色固体的2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸(370mg，87.8％)。UPLC(方法A)Rt 3.78分钟，98.0％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C26H21N4O3的[M+H]+计算值：437.1614；实测值：437.1615。
实施例4
2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-羧酸铵
将1,4-二氧六环(5.0mL)和盐酸(4M在1,4-二氧六环中，5.0mL，20mmol)添加至在水(5.0mL)中的中间体51(500mg，909μmol)，并将反应物在60℃下加热3小时。将反应混合物在真空中浓缩以得到作为棕色固体的2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-羧酸二盐酸盐(510mg，99.8％)。将50mg溶解于THF(2.0mL)和水(2.0mL)中并中和至pH 7，然后通过反相HPLC(氨缓冲)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(14.8mg，3.58％)。UPLC(方法A)，Rt 3.77分钟，99.6％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C26H21N4O3的[M+H]+计算值：437.1614；实测值：437.1611。
实施例5
2-[4-(4-吡啶基)-3-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]吡唑-1-基]乙酸
将1.0M NaOH(1.50mL，1.50mmol)添加至中间体49(134mg，48.6％纯，140μmol)在THF(1.5mL)和MeOH(0.5mL)中的溶液并搅拌1小时。将混合物通过添加1M HCl中和并在真空中浓缩。将剩余物通过反相HPLC进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(43.0mg，70.2％)。UPLC(方法A)Rt 3.44分钟，99.9％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C26H21N4O3的[M+H]+计算值：437.1614；实测值：437.1612。
实施例6
2-[[4-[1-甲基磺酰基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉
在0℃下，将甲磺酰氯(11.1μL，144μmol)添加至中间体48(50.0mg，98.9％纯，131μmol)和TEA(27.3μL，196μmol)在DCM(5.0mL)中的溶液，并将反应搅拌30分钟。然后将反应物在真空中浓缩并在10％MeOH/水(3.0mL)中搅拌10分钟，然后将所得固体通过过滤收集。然后将固体通过反相HPLC进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(8.50mg，13.6％)。UPLC(方法A)Rt 3.92分钟，95.4％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C25H21N4O3S的[M+H]+计算值：457.1334；实测值：457.1331。
实施例7
N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-5-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
将中间体76(20.0mg，0.04mmol)、亚氨基二甲基-λ6-sulfanone(iminodimethyl-λ6-sulfanone)(8.00mg，0.08mmol)、DMAP(6.00mg，0.05mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化物(22.0mg，0.08mmol)和TEA(13.0mg，0.13mmol)在DCM中的混合物搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，然后通过制备型HPLC(NH4HCO3缓冲)进行纯化以得到作为浅黄色固体的标题化合物(4.40mg，18.7％)*。UPLC(方法C)Rt 1.73分钟，99.7％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C29H28N5O3S的[M+H]+计算值：526.1913；实测值：526.1915。
实施例8
N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺
将中间体61(45.0mg，0.09mmol)、亚氨基二甲基-λ6-sulfanone(16.6mg，0.18mmol)、DMAP(13.0mg，0.11mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化物(45.5mg，0.18mmol)、DIPEA(34.5mg，0.27mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物搅拌2小时。将反应用水猝灭，用EtOAc(2×5mL)萃取，将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC(NH4HCO3缓冲)进行纯化以得到作为紫色固体的标题化合物(2.00mg，3.7％)*。UPLC(方法C)Rt 1.89分钟，97.3％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C29H25N5O3F3S的[M+H]+计算值：580.1630；实测值：580.1627。
实施例9
2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-甲基磺酰基-喹啉-3-甲酰胺
将DIPEA(58.7μL，337μmol)添加至实施例3(50.0mg，98.0％纯，112μmol)、甲磺酰胺(21.4mg，224μmol)和HATU(85.4mg，224μmol)在DCM(1.2mL)中的混悬液并搅拌6.5小时。将反应混合物在DCM(30mL)与H2O(30mL)之间分配。将水层用DCM(30mL)萃取，将有机层合并，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过反相HPLC进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(18.8mg，32.1％)。UPLC(方法A)，Rt 3.96分钟，98.4％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C27H24N5O4S的[M+H]+计算值：514.1549；实测值：514.1542。
实施例10至14
类似于实施例9，通过使用HATU将适当的中间体与适当的胺进行酰胺偶联来制备实施例10至14；参见下表9。
在上面的方案中，R4和R5可以是-C(O)N＝S(O)Re2。
表9：HATU偶联
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实施例15
N-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-甲基磺酰基-喹啉-3-甲酰胺
将MeI(5.89μL，94.6μmol)添加至在丙酮:DMF(2:1，1.5mL)中的实施例9的甲酸盐(48.0mg，99.5％纯，78.9μmol)和K2CO3(16.4mg，118μmol)中，并搅拌42小时。将混合物在真空中浓缩，然后通过反相HPLC(NH3缓冲)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(15.7mg，37.4％)。UPLC(方法A)Rt 3.93分钟，99.1％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C28H26N5O4S的[M+H]+计算值：528.1706；实测值：528.1713。
实施例16
N-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-甲基磺酰基-喹啉-4-甲酰胺
将DIPEA(0.10mL，0.57mmol)添加至实施例4(102mg，98.2％纯，0.23mmol)和T3P(在EtOAc中的50wt％溶液，0.28mL，0.47mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液，并将混合物搅拌5分钟，然后添加N-甲基甲烷磺酰胺(40.0μL，0.47mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌3小时。将混合物用DCM(20mL)稀释，用1M NaOH水溶液(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。将剩余物通过反相HPLC(NH3缓冲)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(19.7mg，16.3％)。UPLC(方法A)Rt 4.26分钟，99.7％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C28H26N5O4S的[M+H]+计算值：528.1706；实测值：528.1705。
实施例17
N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-甲酰胺
将中间体65(35.0mg，98.7％纯，76.5μmol)溶解于THF(2.0mL)和水(2.0mL)中。添加LiOH.H2O(3.85mg，91.8μmol)并将反应搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。将剩余物溶解于DMF(2.0mL)中，添加HATU(58.2mg，0.15mmol)、S,S-二甲基亚磺酰亚胺(14.3mg，0.15mmol)和DIPEA(26.7μL，0.15mmol)并将反应物搅拌1.5小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过反相HPLC(NH3缓冲)进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(24.4mg，61.8％)。UPLC(方法A)Rt3.68分钟，99.4％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C27H25N6O3S的[M+H]+计算值：513.1709；实测值：513.1710。
实施例18至20
类似于实施例17，通过将适当的中间体皂化随后使用HATU与适当的胺进行酰胺偶联来制备实施例18至20；参见下表10。
表10：皂化随后HATU偶联
实施例21
N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-7-氟-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
将中间体52(110mg，0.23mmol)溶解于THF:H2O(1:1)中，添加LiOH(10.9mg，0.46mmol)并搅拌12小时。将剩余物用HCl水溶液酸化至pH 4。将所得混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，将合并的有机层用盐水(3×3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物溶解于DCM(5.0mL)中，添加S,S-二甲基亚磺酰亚胺(6.20mg，0.07mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化物(16.9mg，0.07mmol)、DMAP(4.80mg，0.04mmol)和DIPEA(12.8mg，0.10mmol)并搅拌2小时。将所得混合物用DCM(3×5mL)萃取，将合并的有机层用水(3×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(2.80mg，16.0％)*。UPLC(方法C)Rt 1.79分钟，96.5％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C28H25N5O3FS的[M+H]+计算值530.1662；实测值：530.1657。
实施例22至28
类似于实施例21，通过将适当的中间体皂化随后使用2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化物与S,S-二甲基亚磺酰亚胺进行酰胺偶联来制备实施例22至28；参见下表11。
在上面的方案中，基团“OR”可以是O-烷基，例如-OMe或-OEt。
表11：皂化随后是使用2-氯-1-甲基吡啶-1-碘化物的酰胺偶联/>
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实施例29
2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酸
将HCl(4M在1,4-二氧六环中)(3.00mL，12.0mmol)添加至中间体69(70.0mg，88.6％纯，116μmol)在1,4-二氧六环(3.0mL)中的溶液，并将反应搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。将剩余物溶解于THF(1.0mL)和水(1.0mL)中，添加LiOH.H2O(24.2mg，578μmol)并将反应搅拌2小时。通过添加1.0M HCl水溶液将反应混合物中和至pH7并在真空中浓缩。将剩余物通过反相HPLC进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(16.1mg，32.9％)。UPLC(方法A)Rt 3.58分钟，99.6％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C25H19N4O3FS的[M+H]+计算值：423.1457；实测值：423.1455。
实施例30
2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酸
将LiOH.H2O(31.4mg，749μmol)添加至中间体70(153mg，87.5％纯，250μmol)在THF(2.5mL)和水(2.5mL)中的溶液，并将反应搅拌16小时。将THF在真空中除去。将剩余的水部分用1M HCl水溶液中和至pH 7并通过过滤收集所得沉淀。将产物通过反相HPLC进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(8.27mg，7.76％)。UPLC(方法A)Rt3.48分钟，98.9％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C25H19N4O3的[M+H]+计算值：423.1457；实测值：423.1459。
实施例31
N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺
将中间体81(20.0mg)溶解于DCM(1.0mL)和TFA(0.2mL)中并搅拌45分钟。将反应物在真空中浓缩，然后通过制备型HPLC(TFA缓冲)进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(7.90mg，49.8％)*。LCMS(ES+)：498.2[MH]+。UPLC(方法C)Rt 1.60分钟，88.3％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C27H24N5O3S的[M+H]+计算值：498.1600；实测值：498.1604。
实施例32
二甲基-氧代-[[2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]亚氨基]-λ6-硫烷
将中间体71(155mg，93.1％纯，259μmol)、S,S-二甲基亚磺酰亚胺(96.5mg，1.04mmol)、Pd(OAc)2(2.91mg，12.9μmol)、BINAP(24.2mg，38.8μmol)和Cs2CO3(169mg，518μmol)在甲苯(2.6mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。将反应在回流下加热18小时，然后在微波反应器中于120℃下加热30分钟。添加MeOH(10mL)，并将混合物过滤，在真空中浓缩，然后通过正相柱色谱并通过反相HPLC(氨缓冲)进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(1.92mg，1.57％)。UPLC(方法A)Rt 3.31分钟，99.3％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C26H24N5O2S的[M+H]+计算值：470.1651；实测值：470.1650。
实施例33
亚氨基-甲基-氧代-[2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]-λ6-硫烷
将中间体79(91.0mg，61.3％纯，127μmol)、乙酸铵(117mg，1.52mmol)和二乙酸碘苯(367mg，1.14mmol)在MeOH(1.0mL)中的混合物搅拌48小时。添加乙酸铵(39.0mg，507umol)和二乙酸碘苯(122mg，380umol)并将反应搅拌24小时。添加DCM(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将有机层和水层倾析出，然后通过正相柱色谱并通过反相HPLC(氨缓冲)进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(3.52mg，6.02％)。UPLC(方法A)Rt 3.48分钟，98.6％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C25H22N5O2S的[M+H]+计算值：456.1494；实测值：456.1492。
实施例34
N-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]甲烷磺酰胺
在N2下，将中间体68(113mg，96.0％纯，230umol)、Pd2(dba)3(12.6mg，13.8μmol)、tBuXPhos(17.6mg，41.1μmol)、K2CO3(63.6mg，460umol)和甲烷磺酰胺(21.9mg，230umol)在1,4-二氧六环(1.2mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。将反应在60至90℃下加热19小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩，然后通过反相HPLC进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(28.8mg，25.6％)。UPLC(方法A)，Rt 3.62分钟，99.3％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C26H24N5O2S的[M+H]+计算值：486.1600；实测值：486.1603。
实施例35
1-甲基-3-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]脲
将中间体68(113mg，96.0％纯，230μmol)、N-甲基脲(85.3mg，1.15mol)、Pd2(dba)3(21.1mg，23.0μmol)、xantphos(26.6mg，46.0μmol)、CuI(13.1mg，69.0μmol)和NaOtBu(111mg，1.15mmol)在1,4-二氧六环(2.0mL)中的混合物用N2鼓泡5分钟。将反应在微波反应器中于110℃下加热30分钟。将反应混合物用MeOH(10mL)稀释并通过硅藻土过滤并且将滤液在真空中浓缩。将剩余物通过反相柱色谱并通过反相HPLC(甲酸缓冲)进行纯化。将级分合并，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)中和，用DCM(2×25mL)萃取，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(16.5mg，15.4％)。UPLC(方法A)Rt 3.33分钟，99.5％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C27H25N6O2的[M+H]+计算值：465.2039；实测值：465.2042。
实施例36
1-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-3-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]脲
向中间体80(70.0mg，0.12mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌溶液添加HCl(2M，1.0mL)并搅拌20分钟。将反应物在真空中浓缩。将剩余物溶解于DCM中，在N2下在0℃下逐滴添加DIPEA(108mg，0.83mmol)和三光气(12.4mg，0.04mmol)，然后在0℃下搅拌30分钟。添加亚氨基二甲基-λ6-sulfanone(15.5mg，0.17mmol)并搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩，然后通过制备型HPLC(NH4HCO3缓冲)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(2.80mg，6.37％)*。UPLC(方法C)Rt 1.41分钟，96.1％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C28H27N6O2S的[M+H]+计算值：527.1865；实测值：527.1868。
实施例37
4-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]-1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物
在0℃下，向中间体11(50.0mg，0.20mmol)在无水DMF(8.0mL)中的溶液添加NaH(60％在油中，16.0mg)并搅拌30分钟。添加中间体43(93.0mg，0.30mmol)并使混合物温热至室温持续1小时。将反应混合物通过水猝灭并用EtAOc(3×25mL)萃取，将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(36.0mg，34.4％)*。UPLC(方法C)Rt 1.49分钟，99.0％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C28H27N6O2S的[M+H]+计算值：527.1865；实测值：527.1863。
实施例38
4-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-酮
将中间体64(30.0mg，0.07mmol)、哌嗪-2-酮(11.0mg，0.11mmol)、BOP(38.9mg，0.09mmol)和1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(33.5mg，0.21mmol)在DMF中的混合物搅拌2小时。将所得混合物用水(5.0mL)猝灭，用EtOAc(2×5.0mL)萃取，将合并的有机层用水(2×5.0mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱并通过制备型HPLC(NH4HCO3缓冲)进行纯化以得到作为白色固体的标题化合物(6.30mg，17.5％)*。UPLC(方法C)Rt 1.32分钟，99.3％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C28H26N7O2的[M+H]+计算值：492.2148；实测值：492.2147。
实施例39
1-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]氮杂环丁烷-3-胺
将中间体73(50.0mg，0.09mmol)和TFA(2.0mL)在DCM(4.0mL)中的溶液搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩，然后通过制备型HPLC(NH4HCO3缓冲)进行纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(6.30mg，15.1％)*。UPLC(方法C)Rt 1.10分钟，89.0％。HRMS(ES+/QToF)m/z：对于C27H26N7O的[M+H]+计算值：464.2199；实测值：464.2199。类似于实施例39，通过用TFA对适当的中间体进行Boc脱保护来制备实施例40至42；参见下表12。
在上面的方案中，X是
表12：TFA脱保护
生物化学人PDE10A活性测定-PDE10A2磷酸盐传感器测定
使用Echo Acoustic分配器将以50μM最终浓度起始的半对数化合物稀释液与DMSO和抑制对照一起分配到黑色384孔板中，将在基于tris的测定缓冲液中的最终测定浓度分别为0.25nM和1nM的人PDE10A2和CD73二者在室温下与化合物一起预孵育15分钟，然后添加底物、cGMP和磷酸盐传感器，还在基于tris的测定缓冲液中稀释，最终测定浓度分别为3μM和0.9μM。将板在室温下孵育另外的35分钟，然后在BMG CLARIOStar读板仪上使用Ex430nm/Em 450nm光学滤光器测量荧光强度。使用4参数拟合分析数据。
基于细胞的人PDE10A活性测定-HEK 293rhPDE10A2细胞系中的cAMP HTRF测定
使用Tecan D300e数字分配器，将以10μM最终浓度起始的半对数化合物稀释液与DMSO和抑制对照一起分配到白色384孔板中。将过表达重组人PDE10A2的HEK 293细胞在体积5μL/孔中以2500个细胞/孔接种在化合物顶部。将板在室温下孵育60分钟。为了诱导内源性cAMP，将5μL/孔的最终测定浓度为10μM的佛司可林(Forskolin)添加至板。将板在室温下孵育另外的45分钟。添加cAMP HTRF检测试剂，并将板在室温下孵育60分钟。使用在BMGPHERAstar FS读板仪上的HTRF光学滤光器(337/620/665)测量FRET信号。使用4参数拟合分析数据。
表13：PDE10抑制数据
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上表中的数据表明，本发明的化合物(式(IA)、(IB)、(IIA)和(IIB)化合物)是强效的PDE10A抑制剂，并因此可适用于治疗炎性肠病，例如溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
体内CNS渗透的确定
将300至350g雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River,UK)在12小时光/暗循环下分组圈养，n＝3，并且随意提供食物和水。在给药之前两天，将动物用吸入异氟烷麻醉，并且暴露右颈静脉并通过手术插管。然后将动物单独饲养以进行康复，并完成剩余的程序。在给药当天，将动物称重、标记尾部并通过留置插管用在3至5mL/kg的体积中的1mg/kg的化合物静脉内给药。通过静脉内施用戊巴比妥，在给药之后10至30分钟将动物处死。通过心脏穿刺抽取死后血液，并在冰上短暂储存在K2EDTA血管中，然后在4℃下以14,000g旋转4分钟。将血浆抽取到96孔板中，置于干冰上并储存在-80℃下。将脑迅速解剖并置于干冰上，然后储存在-80℃下。
在将测试化合物(静脉内)给药于雄性Sprague-Dawley大鼠之后，在一个时间点处死动物。在心脏放血之后，通过离心血液分级从全血中分离血浆，并分离全脑。将样品储存在冰上并转移至-80℃下的生物分析实验室储存室。如下详述进行血浆和脑样品的生物分析。
血浆生物分析
通常来说，使用1.00mg/mL DMSO储备物来制备1.00至6,000ng/mL的测试化合物的校准标准品。通过将25至150,000pg的已知质量的分析物打印到96孔板中来制备校准线。将25μL体积的对照雄性Sprague-Dawley大鼠血浆添加至每孔，以在整个校准范围内制备适当浓度的校准标准品。将实验样品解冻至室温，并将25μL等分试样沿校准线添加至96孔沉淀板。使用蛋白质沉淀(在室温下用400μL含有25ng/mL甲苯磺丁脲作为内部标准品的MeCN搅拌至少5分钟)提取样品。通过在4℃、4000rpm下离心5分钟，从提取的测试化合物中分离出蛋白质沉淀物。将所得上清液用稀释剂(1:1MeOH:H2O)以1:2的比率稀释。
通过UPLC-MS/MS在AB Sciex API6500 QTrap或Waters TQ-S质谱仪上使用对测试化合物具有特异性的先前优化的分析型MRM(multiple reaction monitoring，多反应监测)方法来分析样品。
在针对校准线的两个复制品分析样品之后确定分离样品中测试化合物的浓度，在使用适当回归和加权的样品组之前和之后注射。校准线中仅包含预期测试浓度值±15％(LLoQ时±20％)内的校准品，并且任何超出校准线限度的样品均被视为低于或高于定量限度(LLoQ/ALoQ)。
脑生物分析
通常来说，使用1.00mg/mL DMSO储备物来制备3.00至18,000ng/mL的测试化合物的校准标准品。通过将25至150,000pg的已知质量的分析物打印到96孔板中来制备校准线。将25μL体积的对照雄性Sprague-Dawley大鼠脑匀浆(含有8.33mg脑组织)添加至每孔，以在整个校准范围内制备适当浓度的校准标准品。
为了制备对照和实验脑匀浆，将脑在室温下解冻、称重并以每克脑2mL的比率添加一定体积的稀释剂(50:50MeCN/H2O)。使用Precellys Evolution和CKMix50 7mL混合陶瓷珠均化管(homogenisation tube)通过珠-搅拌器均化进行脑的均化。
使用蛋白质沉淀(在室温下用400μL含有25ng/mL甲苯磺丁脲作为内部标准品的MeCN搅拌至少5分钟)沿校准线提取25μL实验样品的等分试样。通过在4℃、4000rpm下离心5分钟，从提取的测试化合物中分离出蛋白质沉淀物。将所得上清液用稀释剂(1:1MeOH:H2O)以1:2的比率稀释。
通过UPLC-MS/MS在AB Sciex API6500 QTrap或Waters TQ-S质谱仪上使用对测试化合物具有特异性的先前优化的分析型MRM(多反应监测)方法，来分析样品。
在针对校准线的两个复制品分析样品之后确定分离样品中测试化合物的浓度，在使用适当回归和加权的样品组之前和之后注射。校准线中仅包含预期测试浓度值±15％(LLoQ时±20％)内的校准品，并且任何超出校准线限度的样品均被视为低于或高于定量限度(LLoQ/ALoQ)。
脑与血浆比率和游离脑浓度的确定
通过将每个时间点脑中的浓度除以血浆中的浓度来计算总CNS外显率。通过使这些比率平均化(限定使用哪些时间点)来计算平均脑与血浆比率(Br:PI)。
游离药物假说表明，只有未结合的化合物能够与药理作用相互作用并引起药理作用。因此，期望化合物具有高的游离脑浓度。为了计算每个基质中的游离浓度，将确定的浓度乘以％游离值，所述％游离值通过使用快速平衡透析的血浆蛋白结合和脑组织结合研究来确定。然后将这些值转化为摩尔浓度以给出在每个时间点的纳摩尔游离结果。
Kpuu计算为在脑中未结合的游离药物级分与血浆中未结合的游离药物的比率。
表14：脑与血浆的分配(Kpuu)
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上表中的数据显示本发明的化合物，式(IA)、(IB)、(IIA)和(IIB)化合物不显著地渗透中枢神经系统。
用于反应性代谢物筛选的体外孵化：GSH捕获研究
在NADPH(1mM)和GSH(1mM)作为捕获剂的存在下，将10μM浓度的每种化合物与人肝微粒体(human liver microsome，HLM，1mg/mL蛋白质)或人肝S9(1.5mg/ml蛋白质)在100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中一起孵育以测试反应性代谢物的形成。在振荡培养箱中在37℃下进行孵育，持续0(T0)和60(T60)分钟。通过添加两倍体积的75％ MeCN使反应终止，涡旋并以5至13K rpm离心5至10分钟。使用LC-MS/MS和HRMS分析对上清液进行分析。GSH缀合物峰的形成报告为T0处母体化合物峰的％。
表15：对于本发明化合物的GSH捕获研究数据
实施例 母体加合物形成的％GSH
4 ≤0.30％
10 ≤0.30％
17 ≤0.30％
18 ≤0.30％
20 ≤0.30％
31 ≤0.30％
41 ≤0.30％
42 ≤0.30％
PF-02545920 0.62％
上表中的数据表明，本发明的化合物，式(IA)、(IB)、(IIA)和(IIB)化合物不形成显著量的反应性代谢物，所述反应性代谢物可以例如导致特殊的不良药物反应，通常与药物诱导的皮肤、肝和造血毒性有关。本发明的化合物比PF-02545920更不易形成反应性代谢物。
评估PDE10A抑制剂可用于治疗溃疡性结肠炎
为了探索PDE10A在溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)中的作用，使用基因型组织表达(Genotype-Tissue Expression，GTEx)数据库来观察正常和患病组织中的PDE10A RNA表达。除此之外，还评估了鸟苷酸环化酶2C(guanylate cyclase 2C，GUCY2C)的表达水平。GUCY2C是响应于内源性肽鸟苷素(guanylin)和尿鸟苷素(uroguanylin)以及大肠杆菌(E.coli)热稳定肠毒素而合成cGMP的酶。
如在先前文献中所述，除脑之外，正常组织中PDE10A以较低的水平表达(如在图1中所示)。然而，在来自溃疡性结肠炎患者的结肠黏膜和结肠组织中，与正常对照相比，PDE10A表达水平显著上调(如在图2中所示)。这是先前在文献中未描述过的发现，并且强调了PDE10A在IBD病理学中潜在的未被发现的作用。
观察到GUCY2C在正常结肠和小肠中以高水平特异性表达(如在图1中所示)，表明该酶在正常肠道稳态中的作用。在UC结肠黏膜和结肠中，GUCY2C显著下调(如在图2中所示)，该发现先前已在文献中描述过。
在溃疡性结肠炎中，鸟苷酸环化酶-C和cGMP信号传导下调(Brenna et al.Theguanylate cyclase-C signaling pathway is down-regulated in inflammatory boweldisease Scand J Gastroenterol.50(10),1241-52(2015))并降低鸟苷酸环化酶2C、鸟苷素和尿鸟苷素的表达，这与疾病的严重程度相关。(Lan et al.Expression of guanylatecyclase-C,guanylin,and uroguanylin is downregulated proportionally to theulcerative colitis disease activity index Sci Rep.6,25034,(2016)线上于2016年4月29日公开doi:10.1038/srep25034)。这表明降低的cGMP信号传导在UC病理学中发挥作用。还已表明GI道中的cGMP在流体和电解质分泌、屏障功能、炎症和增殖中发挥作用(Waldman et al.Guanylate cyclase-C as a therapeutic target ingastrointestinal disorders.,Gut.67(8),1543-1552(2018))。
虽然炎症中的研究比cAMP少，但也已表明降低的cGMP信号传导提高了其他系统中的炎症(Ahluwalia et al.Antiinflammatory activity of soluble guanylatecyclase:cGMP-dependent down-regulation ofP-selectin expression and leukocyterecruitment.Proc Natl Acad Sci U S A.101(5),1386-91(2004)；et al.Roleof iNOS-NO-cGMP signaling in modulation of inflammatory and myelinationprocesses.Brain Res Bull.104,60-73(2014))。/>
总之，在UC结肠和结肠黏膜中，PDE10A的cGMP水解活性将提高，并且鸟苷酸环化酶2C的cGMP合成活性将降低，从而导致cGMP水平和信号传导净降低。
使用来自溃疡性结肠炎患者的发炎的结肠黏膜的组织样品评估了PDE10A抑制剂治疗炎性肠病的治疗潜力。
在来自溃疡性结肠炎患者的在常规内窥镜检查期间采集的发炎的结肠黏膜上测试了选择性PDE10A抑制的作用(详见以下方案1)。这些样品在离体培养中保留了疾病表型，分泌了高基础水平的炎性细胞因子，以及代表了高度相关和转化的疾病模型。测量了PDE10A抑制剂对从这些组织样品中释放的炎性细胞因子IL-6和IL-8水平的影响。IL-6和IL-8二者均是溃疡性结肠炎病理学中的关键调节子，其水平与疾病严重程度相关(WaldnerMJ et al.Master regulator of intestinal disease:IL-6in chronic inflammationand cancer development.Semin Immunol.26(1),75-9(2014)；Bernardo D et al.IL-6promotes immune responses in human ulcerative colitis and induces a skin-homing phenotype in the dendritic cells and T-cells they stimulate.Eur JImmunol.42(5),1337-53(2012)；Pearl DS,Cytokine mucosal expression inulcerative colitis,the relationship between cytokine release and diseaseactivity.J Crohns Colitis.7(6),481-9(2013))。
在来自两名溃疡性结肠炎患者的结肠活检样品中，对结构不同的PDE10A抑制剂PF-02545920和TAK-063以及两种阳性对照化合物(类固醇泼尼松龙(prednisolone)和Janus激酶抑制剂托法替尼(tofacitinib))一起进行了测试。这些结肠活检物保留了炎性表型，并在离体培养物中分泌了高水平的炎性细胞因子。在与DMSO载剂相比时，选择性PDE10A抑制显著降低了IL-6和IL-8的分泌水平(图4和5)。这种降低与阳性对照中观察到的相当。PF-02545920在0.1μM和1μM浓度下进行测试。TAK-063在1uM浓度下进行测试。相对于另一些PDE家族成员，每种抑制剂的测试剂量将导致选择性PDE10A抑制。
实施例4、9、10、11、17、19和20中的本发明化合物在100nM浓度(对PDE10A抑制具有选择性的浓度)下进行测试，并且发现在与载剂对照相比时显著降低了IL-6和IL-8的分泌水平。本发明化合物的选择性PDE10A抑制显著降低来源于UC患者的离体结肠组织中病理性炎性细胞因子水平的能力表明了PDE10A抑制剂用于治疗UC的治疗效用。结果如在图6至图9中所示。
以下是PF-02545920的结构。PF-02545920是强效的和选择性的环核苷酸PDE10A竞争性抑制剂，并且报道的IC50值为1.26nM。已将PF-02545920在治疗亨廷顿病(Huntington’sDisease)的临床试验中进行了研究。将5或20mg PF-02545920给予患者一天两次。
在分离酶生物化学测定中，已表明PF-02545920是高度选择性的PDE10A抑制剂，并且对于PDE10A，IC50<5nM，且对于另一些PDE家族成员，IC50>1μM(Grauer SMet.al.Phosphodiesterase 10A inhibitor activity in preclinical models of thepositive,cognitive,and negative symptoms of schizophrenia.J Pharmacol ExpTher.2009 331(2),574-90)。因此，在离体组织测定中在0.1μM和1μM的测试浓度下，PF-02545920将选择性地抑制PDE10A。
以下是TAK-063的结构。将TAK-063在用于治疗患有精神分裂症的人的2期临床试验中进行了研究。将TAK-063以20mg给予，一次/天，但如果无法耐受较高剂量，则可降低至10mg，一次/天。
在分离酶生物化学测定中，已表明TAK-063是高度选择性的PDE10A抑制剂，并且对于PDE10A，IC50为0.3nM，且对于另一些PDE家族成员，IC50>5μM(Kunitomo Jet.al.Discovery of1-[2-fluoro-4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-3-(1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridazin-4(1H)-one(TAK-063),a highly potent,selective,and orally active phosphodiesterase 10A(PDE10A)inhibitor.JMed.Chem.57(22),9627-43(2014))。因此，在离体组织测定中在1uM的测试浓度下，TAK-063将选择性地抑制PDE10A。
还在来自在结肠切除手术期间采集的药物治疗处理难治性溃疡性结肠炎患者的发炎的结肠黏膜上测试了选择性PDE10A抑制的作用(详见以下方案2)。在来自两名溃疡性结肠炎患者的结肠样品中测试了PDE10A抑制剂PF-02545920(1μM)。测量了选择性PDE10A抑制对从这些组织样品中释放的炎性细胞因子TNFα水平的影响。TNFα是促炎介质，其在患有UC的患者的结肠黏膜中以高水平表达并且是已表明在治疗UC中有效力的抗TNFα生物制剂的靶标(Pugliese D.et al.Anti TNF-αtherapy for ulcerative colitis:currentstatus and prospects for the future.,Expert Rev Clin Immunol.13(3),223-233(2017))。与DMSO载剂相比，选择性PDE10A抑制显著降低了TNFα的分泌水平(图10)。
选择性PDE10A抑制显著降低来源于UC患者的结肠黏膜中炎性细胞因子水平的能力表明了PDE10A抑制剂用于治疗UC的治疗效用。
评估用于治疗克罗恩病的PDE10A抑制剂
如上所提及的，用于UC的治疗还应该是用于CD的可行治疗。特别地，已表明cGMP信号传导在UC与CD二者中均降低(Brenna,et al.The guanylate cyclase-C signalingpathway is down-regulated in inflammatory bowel disease.Scand J Gastroentero50,1241-–1252(2015))，该机制与PDE10A高度相关。
另外，在来自在常规内窥镜检查期间采集的克罗恩病患者的发炎的结肠黏膜上，使用0.1uM PF-2545920测试了选择性PDE10A抑制的作用(方案1)。在与DMSO载剂相比时，选择性PDE10A抑制显著降低了来自2个独立的CD患者活检物中的IL-6和IL-8的分泌水平(图11)。
选择性PDE10A抑制显著降低了来源于CD患者的结肠黏膜中炎性细胞因子水平的能力表明了PDE10A抑制剂用于除治疗UC之外还可用于治疗CD的治疗效用。由于PF-2545920可通过抑制PDE10A来治疗CD，因此本发明的化合物还可以治疗CD。
方案1
在常规内窥镜检查期间，从溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的发炎的结肠黏膜中获取活检组织。如前所述，运行用于分析炎性细胞因子生物标志物的离体活检培养物(A.et al.A CD3-specific antibody reduces cytokine productionand alters phosphoprotein profiles in intestinal tissues from patients withinflammatory bowel disease.Gastroenterology,147,172-183(2014))。将活检物在添加阳性对照化合物或特定的PDE10A抑制剂的情况下在器官培养物中孵育24小时。将在实验结束时收集的上清液速冻并储存在-70℃下。为了测量细胞因子，将冷冻培养物上清液解冻并使用Luminex细胞因子测定试剂盒(R&D Systems)和R&D Systems/>分析仪分析炎性细胞因子的水平。计算出来自每个处理组的活检培养物上清液中的所测量的自发细胞因子产生水平的平均值±SD。
方案2
在完全伦理同意的情况下，从经历溃疡性结肠炎的治疗性切除的患者中获得溃疡性结肠炎供体样品。将组织顶部(黏膜)一侧面朝上放置在Netwell过滤器上。然后将活检物在对照培养基或含有测试化合物的培养基中在37℃和高O2大气条件下的培养箱中培养。为了尽量减少变异，还将活检物在炎性刺激物葡萄球菌肠毒素B(StaphylococcalEnterotoxin B，SEB)的存在下进行培养，以帮助使细胞因子水平归一化。在培养开始之后约18小时，收集培养基样品，添加蛋白酶抑制剂并将样品储存在-80℃下。随后对上清液进行ELISA分析用于细胞因子测量。
在IL-8中性粒细胞活化中评估PDE10A抑制剂
在IL-8中性粒细胞活化的体外测定中评估PDE10A化合物PF-02545920。PF-02545920剂量依赖性地抑制IL-8诱导的中性粒细胞活化(如在图3中所示)。这是令人感兴趣的，因为先前没有描述过PDE10A在中性粒细胞功能中的作用，并且还表明了PDE10A在调节炎症中的作用，且PDE10A抑制剂将适合作为用于炎性肠病的治疗剂。
前述实施方案并非旨在限制权利要求书所提供的保护范围，而是描述如何可将本发明付诸于实践的示例。

Claims (25)

1.式(IA)或(IB)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药：
其中
X选自N和CR4；
Y选自N和CR5；
并且CR4和CR5中的至少一者是存在的；
Z选自N和CR6；
R1选自H、C1-C6烷基和-SO2R7，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-ORc的取代基取代；
R2和R3独立地选自H、卤素和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R4和R5独立地选自H，-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re，-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
R6选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R7选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R8选自C1-C6烷基、-OH和-NRaRb，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R9选自C1-C6烷基、-OH、氧代和-NRaRb，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
R10选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代；
每个Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素原子取代，
或者Ra和Rb可与它们所连接的氮原子合在一起形成5或6元杂环，
或者与同一原子连接的两个Re基团可与它们所连接的原子合在一起形成5或6元杂环；
m是0、1、2、3或4；
n是1或2；
p是0、1、2、3或4；并且
q是0、1、2、3或4，
其中当R1是H或任选经取代的C1-C6烷基时，则R4和R5中的至少一者是存在的并且不是H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4和R5中的至少一者是存在的并且选自-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re，-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是H。
4.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R3是H。
5.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R1选自H、C1-C3烷基和-SO2Me，其中C1-C3烷基任选地经一个或更多个独立地选自卤素和-C(O)OH的取代基取代。
6.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中R1选自H、Me、Et、-CH2CF3、CH2C(O)OH、环丙基和-SO2Me。
7.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Z选自N和CR6，并且R6选自H、F、Cl和Me；优选地其中Z是CR6。
8.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中每个Rd选自H和Me，并且每个Re是Me。
9.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X选自N和CR4；并且R4选自H，-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re；-C(O)N＝S(O)Re 2；
10.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中X选自N和CR4；并且R4选自H，-C(O)OH，-C(O)NHSO2Me，-C(O)NMeSO2Me，-C(O)N＝S(O)Me2，
11.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中Y选自N和CR5，并且R5选自H,-C(O)OH,-C(O)n(Me)SO2Me,
-C(O)N＝S(O)Me2,-N＝S(O)Me2,-NHC(O)N＝S(O)Me2,-NHC(O)NHMe,
-NHS02Me,-S(O)(＝NH)Me,
12.根据任一前述权利要求所述的化合物，其中所述化合物选自以下或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药：
·2-[[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-羧酸；
·2-[[4-[2-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸；
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸；
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-羧酸铵；
·2-[4-(4-吡啶基)-3-[4-(2-喹啉基甲氧基)苯基]吡唑-1-基]乙酸；
·2-[[4-[1-甲磺酰基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-5-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺；
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-甲磺酰基-喹啉-3-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺；
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-(1-氧代硫杂环戊烷-1-亚基)喹啉-3-甲酰胺；
·N-(环丙基-甲基-氧代-λ6-亚硫烷基)-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺；
·N-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-甲磺酰基-喹啉-3-甲酰胺；
·N-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-甲磺酰基-喹啉-4-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-3-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹喔啉-2-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-1,5-萘啶-3-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-7-氟-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-6-氟-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-5-氟-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-6-甲基-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-6-氟-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺；
·5-氯-N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-乙基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-甲酰胺；
·2-[[4-[1-环丙基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]喹啉-4-甲酰胺；
·2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-羧酸；
·2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-4-羧酸；
·N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹啉-3-甲酰胺；
·二甲基-氧代-[[2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]亚氨基]-λ6-硫烷；
·亚氨基-甲基-氧代-[2-[[4-[4-(4-吡啶基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]-λ6-硫烷；
·N-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]甲磺酰胺；
·1-甲基-3-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]脲；
·1-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-3-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-喹啉基]脲；
·4-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]-1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物；
·4-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]哌嗪-2-酮；
·1-[2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹唑啉-4-基]氮杂环丁烷-3-胺；
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-4-哌嗪-1-基-喹唑啉；
·1-[3-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]喹喔啉-2-基]氮杂环丁烷-3-胺；和
·2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]-3-哌嗪-1-基-喹喔啉。
13.式(IIA)或(IIB)化合物或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药：
其中
R11选自H、C1-C6烷基和-SO2R7，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个独立地选自卤素、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-ORc的取代基取代，其优选选自H和C1-C6烷基，更优选C1-C6烷基，甚至更优选Me，其中C1-C6烷基或Me任选地经一个或更多个卤素、优选F取代；
R12选自H，-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re，-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
优选-C(O)N＝S(O)Re 2，更优选-C(O)N＝S(O)Me2；
R13选自卤素、-ORf和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素、优选F取代；
Rf选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选地经一个或更多个卤素、优选F取代；并且
r是0、1、2、3或4，优选0；并且
其中R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、m、n、p和q如任一前述权利要求中所定义。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R12选自-C(O)ORc，-C(O)N(Rd)SO2Re，-C(O)N＝S(O)Re 2，-N＝S(O)Re 2，-N(Rd)C(O)N＝S(O)Re 2,-N(Rd)C(O)NRe 2，-N(Rd)SO2Re，-S(O)(＝NRd)Re，
优选-C(O)N＝S(O)Re 2，更优选-C(O)N＝S(O)Me2。
15.根据权利要求13或权利要求14所述的化合物，其中所述化合物是N-[二甲基(氧代)-λ6-亚硫烷基]-2-[[4-[1-甲基-4-(4-吡啶基)吡唑-3-基]苯氧基]甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺或者其可药用盐、溶剂合物、水合物、互变异构体、光学异构体、N-氧化物和/或前药。
16.药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所限定的化合物以及一种或更多种赋形剂。
17.根据权利要求1至15中任一项所限定的化合物或根据权利要求15所限定的药物组合物，其用作药物。
18.根据权利要求1至15中任一项所限定的化合物或根据权利要求16所限定的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎性肠病。
19.根据权利要求18所述应用的化合物或药物组合物，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
20.用于预防和/或治疗疾病或病症的方法，其包括向对象施用根据权利要求1至15中任一项所限定的化合物，其中所述疾病或病症对PDE10A抑制敏感。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述疾病或病症是炎性肠病。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
23.根据权利要求1至15中任一项所限定的化合物在用于制备药物中的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗炎性肠病。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎和/或克罗恩病。
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