CN115667237A - 作为bet抑制剂的新型杂环化合物 - Google Patents

作为bet抑制剂的新型杂环化合物 Download PDF

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CN115667237A CN202180034999.XA CN202180034999A CN115667237A CN 115667237 A CN115667237 A CN 115667237A CN 202180034999 A CN202180034999 A CN 202180034999A CN 115667237 A CN115667237 A CN 115667237A
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方海权
罗新峰
舒天波
张济兵
吴先强
祝辉
王颖
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Abstract

本申请涉及作为溴结构域和末端外(BET)抑制剂新的式(I)杂环化合物，其中X0至X3、L、R0至R4如本文所述，包含该化合物的药物组合物、它们的合成及它们通过抑制一种或多种BET溴结构域为治疗疾病或病症提供益处的应用。

Description

作为BET抑制剂的新型杂环化合物
技术领域
本申请涉及作为溴结构域和末端外(BET)抑制剂新的式(I)杂环化合物，其中X0至X3、L、R0至R4如本文所述，包含该化合物的药物组合物、它们的合成及治疗或预防通过抑制一种或多种BET溴结构域而得到改善的疾病的方法。
背景技术
含有溴结构域和末端外(BET)结构域家族的蛋白质是表观遗传阅读器，它们通过其溴结构域结合乙酰化组蛋白以调节基因转录。BET家族，包含BRD2，BRD3，BRD4和BRDT四个成员，共享两个N-末端溴结构域和额外的C-末端结构域(ET)，表现出高度的序列保守性。据报道，沿着活跃转录的基因，BRD2和BRD3与组蛋白结合，并且可能参与促进转录延伸(Leroyet al.,Mol.Cell 2008 30(1):51-60).。BRD4似乎参与了正转录延伸因子复合物(pTEF-I3)的募集，其在RNA聚合酶调节转录和增加转录输出中起重要作用(Hargreaves et al.,Cell,2009 138(1):129-145)。与普遍表达的其他三种BET蛋白不同，BRDT表达通常是睾丸特异性的(M.H.Jones et al,Genomics,1997(45),529-534)，BRDT对于精子发生是必需的(E.Shang et al,Development,2007(134),3507-3515)。所有BET家族成员在控制或执行细胞周期的各个方面都有一定的功能，并且在细胞分裂过程中与染色体保持复合—这意味着在维持表观遗传记忆中发挥作用。它们的功能障碍在多种人类疾病中具有关键作用。
抑制BET蛋白和乙酰化组蛋白之间的蛋白质-蛋白质相互作用已经成为治疗人类疾病的有希望的靶标，这些疾病包括病毒学、心衰、炎症、中枢神经系统(CNS)疾病和多种癌症。已报告的开发中的小分子BET抑制剂包括GSK-525762A、GSK282015 1、OTX-015、CPI-0610、TEN-010、ABBV-075、ABBV-744、BI894999、BMS-986158、INCB054329、ZEN-3694GS-5829以及抑制剂CC-90010。需要产生比现有BET抑制剂具有改进性质的其他BET抑制剂，(EmilyJ.Faivre等，Nature 2020(578),306-310)，例如，改善活性、选择性、安全性、耐受性、药物代谢动力学和/或药物效应动力学。
发明内容
一方面，本申请包括用作BET抑制剂的化合物，该化合物具有式(I)的结构，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体：
Figure BDA0003940984050000011
其中，
环
Figure BDA0003940984050000012
中，两个
Figure BDA0003940984050000013
为双键，另外三个
Figure BDA0003940984050000014
是单键，形成5元杂环系统；
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R0为H、卤素或C1-C3烷基；
R1为C1-C3烷基；
R2为H或CH3；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
X0为C或N；
X1为O、S、S(O)、S(O)2、CR8或NR8；
X2为CR9或NR9；
X3为CR10、N或NR10；
R5和R6分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；
R7为H、C1-C6烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、或-CH2R8c；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6烷基)或-CH2R9c；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R3a为H、CD2CD3、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基；其中C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基可任选地被1、2、3或4个R3b取代；
R3b为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基；
R4a、R4b、R8c、R9c、R10c和R10d分别独立选自6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、6-8元芳基烷基、5-8元杂芳烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中所述6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基可任选地被以下的1、2、3或4个取代基取代：H、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、3-6元环基烷氧基、3-6元杂环基烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2或–(C1-C6亚烷基)-OH；
R4c和R4d分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基。
另一方面，本申请包括具有式(II)结构的化合物：
Figure BDA0003940984050000021
环
Figure BDA0003940984050000022
中，两个
Figure BDA0003940984050000024
为双键，另外三个
Figure BDA0003940984050000023
是单键，形成5元杂环系统；
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R0为H、卤素或C1-C3烷基；
R1为C1-C3烷基；
R2为H或CH3；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
X0为C或N；
X1为O、S、S(O)、S(O)2、CR8或NR8；
X2为CR9或NR9；
X3为CR10、N或NR10；
R5和R6分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R7为H、C1-C6烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6 alkyl)或-CH2R9c；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2 alkyl)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R3a为H、CD2CD3、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基；其中C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基可任选地被1、2、3或4个R3b取代；
R3b为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R4a、R4b、R8c、R9c、R10c和R10d分别独立选自6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、6-8元芳基烷基、5-8元杂芳烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中所述6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基可任选地被以下的1、2、3或4个取代基取代：H、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、3-6元环基烷氧基、3-6元杂环基烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2或–(C1-C6亚烷基)-OH；
R4c和R4d分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
R0为H。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
R1为CH3。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
R2为H。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为H、CD2CD3、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；其中C3-C6可任选地被1、2、3或4个R3b取代；
R3b为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R4a、R4b分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000041
其中
Figure BDA0003940984050000042
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5和R6分别独立选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；
R7为H、C1-C3烷基。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5和R6分别独立选自H、卤素或CH3；
R7为H或CH3。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5、R6和R7为H。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基),-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R8c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6 alkyl)或-CH2R9c；
R9c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2 alkyl)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R10c和R10d分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为H、CD2CD3、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；其中C3-C6可任选地被1、2、3或4个R3b取代；
R3b为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R4a、R4b分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000051
其中
Figure BDA0003940984050000052
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5和R6分别独立选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；
R7为H、C1-C3烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基),-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R8c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6烷基)或-CH2R9c；
R9c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2 alkyl)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R10c和R10d分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5和R6分别独立选自H、卤素或CH3；
R7为H或CH3。
另一方面，本申请包括具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5、R6和R7为H。
另一方面，本申请包括具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
Figure BDA0003940984050000061
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R0为H、卤素或C1-C3烷基；
R1为C1-C3烷基；
R2为H或CH3；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
X1为O、S、S(O)、S(O)2、CR8或NR8；
X3为CR10、N或NR10；
R5和R6分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R7为H、C1-C6烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基),-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6烷基)或-CH2R9c；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2 alkyl)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R3a为H、CD2CD3、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基；其中C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基可任选地被1、2、3或4个R3b取代；
R3b为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R4a、R4b、R8c、R9c、R10c和R10d分别独立选自6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、6-8元芳基烷基、5-8元杂芳烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中所述6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基可任选地被以下的1、2、3或4个取代基取代：H、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、3-6元环基烷氧基、3-6元杂环基烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2或–(C1-C6亚烷基)-OH；
R4c和R4d分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基。
另一方面，本申请包括具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
X1为S或O；
X3为CR10或N；
L为H、O或NR7；
R7为H；
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2或-CO(C1-C6烷基)；
R10为不存在的、H、CH3、卤素或OR10d；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R4a和R10d分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000081
其中
Figure BDA0003940984050000082
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R9c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代。
另一方面，本申请包括具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
X1为S，X3为N，R10为不存在的。
另一方面，本申请包括具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
X1为S，X3为CH。
另一方面，本申请包括具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
X1为S，X3为CH；
L为H、O或NR7；
R7为H；
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2或-CO(C1-C6烷基)；
R10为不存在的、H、CH3、卤素或OR10d；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R4a和R10d分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000083
其中
Figure BDA0003940984050000084
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R9c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代。
另一方面，本申请包括具有式(III)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中:
X1为O,X3为N,R10为不存在的。
另一方面，本申请包括具有式(IV)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003940984050000091
其中:
L为H、O或NH；
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R8为H或-C(CH3)2OH；
R10为H；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000092
其中
Figure BDA0003940984050000093
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘。
另一方面，本申请包括具有式(V)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003940984050000094
其中:
环
Figure BDA0003940984050000095
中，两个
Figure BDA0003940984050000096
为双键，另外三个
Figure BDA0003940984050000097
是单键，形成5元杂环系统；
L为H、O或NH；
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R8为不存在的、H、-CH2C(CH3)2OH或CH2R8c；
R9为不存在的或-CH2R9c；
R10为H或-C(CH3)2OH；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000101
其中
Figure BDA0003940984050000102
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R8c和9c分别独立地选自苯基或四氢吡喃,其中苯基或四氢吡喃可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代。
另一方面，本申请包括具有式(VI)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003940984050000103
其中:
L为O或NH；
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R8为不存在的、H、-CH2C(CH3)2OH或-CH2R8c；
R9为不存在的、-C(CH3)2OH或-CH2R9c；
R10为H；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000111
其中
Figure BDA0003940984050000112
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘。
R8c和R9c分别独立地选自苯基或四氢吡喃,其中苯基或四氢吡喃可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代。
另一方面，本申请提供了式(VII)的中间化合物
Figure BDA0003940984050000113
其中：
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
X1为O、S、S(O)、S(O)2、CR8或NR8；
X3为CR10、N或NR10；
R5和R6分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R7为H、C1-C6烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基),-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6烷基)或-CH2R9c；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R4a、R4b、R8c、R9c、R10c和R10d分别独立选自6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、6-8元芳基烷基、5-8元杂芳烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中所述6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基可任选地被以下的1、2、3或4个取代基取代：H、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、3-6元环基烷氧基、3-6元杂环基烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2或–(C1-C6亚烷基)-OH；
R4c和R4d分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基；
X为卤素。
另一方面，本申请提供了式(VII)的中间化合物，
其中：
X1为S或O；
X3为CR10或N；
L为H、O或NR7；
R7为H
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2或-CO(C1-C6烷基)；
R10为不存在的、H、CH3、卤素或OR10d；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R4a和R10d分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000121
其中
Figure BDA0003940984050000122
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R9c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
X为CI、Br、I或三氟甲磺酸酯。
另一方面，本申请提供了式(VIII)的中间化合物，
Figure BDA0003940984050000123
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
X1为O、S、S(O)、S(O)2、CR8或NR8；
X3为CR10、N或NR10；
R5和R6分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R7为H、C1-C6烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基),-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6烷基)或-CH2R9c；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R4a、R4b、R8c、R9c、R10c和R10d分别独立选自6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、6-8元芳基烷基、5-8元杂芳烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中所述6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基可任选地被以下的1、2、3或4个取代基取代：H、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、3-6元环基烷氧基、3-6元杂环基烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2或–(C1-C6亚烷基)-OH；
R4c和R4d分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基；
R为C1-C6烷基。
另一方面，本申请提供了式(IX)的中间化合物，
Figure BDA0003940984050000131
其中:
L为H、O或NH；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R8为H或-C(CH3)2OH；
R10为H；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000132
其中
Figure BDA0003940984050000133
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
X为CI、Br、I或三氟甲磺酸酯。
另一方面，本申请提供了式(X)的中间化合物，
Figure BDA0003940984050000134
其中:
环
Figure BDA0003940984050000141
中，两个
Figure BDA0003940984050000142
为双键，另外三个
Figure BDA0003940984050000143
是单键，形成5元杂环系统；
L为H、O或NH；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R8为不存在的、H、-CH2C(CH3)2OH或-CH2R8c；
R9为不存在的或-CH2R9c；
R10为H或-C(CH3)2OH；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000144
其中
Figure BDA0003940984050000145
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R8c和R9c分别独立地选自苯基或四氢吡喃，其中苯基和四氢吡喃可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
X为CI、Br、I或三氟甲磺酸酯。
另一方面，本申请提供了式(XI)的中间化合物，
Figure BDA0003940984050000146
其中:
L为O或NH；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R9为不存在的、-C(CH3)2OH或-CH2R9c；
R10为H；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure BDA0003940984050000147
其中
Figure BDA0003940984050000148
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R9c为苯基或四氢吡喃，其中苯基和四氢吡喃可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代。
在另一方面，本申请提供了式(II)化合物
Figure BDA0003940984050000151
和其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、非对映异构体及其同位素标记衍生物，其中R0-R4、L、X0-X3及其子变量如本文所定义。为便于阅读，在描述本申请范围内的每种组合物、方法和用途时，我们可能不会同时提及本申请化合物及其医药上可接受的盐。应当理解，在可以使用本申请化合物的情况下，其医药上可接受的盐也可能有用，并且对其进行测定完全在本领域普通技术人员的能力范围内。
本申请范围内的药物组合物在下面进行进一步描述，它们可以包含式(II)的化合物(或药学上可接受的盐、溶剂(例如，水合物)、非对映异构体或其同位素形式)和药学上可接受的赋形剂。无论该药物组合物中活性成分(例如，式(II)的化合物)、精确的化学形式(例如，同分异构体或同位素形式)如何，都可以以治疗或预防有效的量存在，并且这里描述的药物组合物可以以单位剂量、其分数或其倍数来包装。
另一方面，本申请提供了用于治疗或预防通过抑制BET而改善的疾病的方法。此类方法包括向受试者单独或与药学上可接受的载体组合施用治疗有效量的式(II)化合物。
本申请还提供了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物以及一种或多种其他治疗活性剂。
本申请所述的方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或AIDS。
另一方面，本申请涉及一种治疗癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量式(II)化合物化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，用于制备用于治疗指示溴域抑制剂的疾病或条件的药物。在一些实施例中，癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、粒单核细胞和早幼粒细胞)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非增殖性改变(分裂不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、室管膜瘤、慢性粒细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非增生性改变(增生不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性B细胞淋巴瘤、非增生性改变(异型增生和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红细胞癌、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、重链疾病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感型前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)；膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增殖性疾病、T细胞或B细胞来源的淋巴系统恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突胶质细胞瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。在某些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种其他的治疗剂。
在某些实施方案中，其他的治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米和5-阿扎胞苷。另一方面，本申请涉及一种治疗受试者疾病或状态的方法，包括向需要的受试者施用治疗有效量的式(II)化合物或其医药上可接受的盐，其中所述疾病或状况选自：艾迪生病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎症性肠道疾病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥反应、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、系统性红斑狼疮、高安氏动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中，所述方法还包括施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂。
另一方面，本申请涉及治疗慢性肾脏疾病或状态的方法，所述方法包括向需要治疗的受试者给予治疗有效量的式(II)化合物或其药物可接受的盐，其中所述疾病或状态选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变、多囊肾病和小管间质肾炎。在某些实施方案中，该方法还包括施加治疗有效量的至少一种其他治疗剂。
另一方面，本申请涉及治疗急性肾脏损伤疾病或状态的方法，所述方法包括向需要的受试者给予治疗有效量的式(II)化合物或其药物可接受的盐，其中所述急性肾脏损伤疾病或态选自：缺血再灌注引起的肾脏疾病、心脏和大手术引起的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入治疗引起的肾脏疾病、放射造影剂引起的肾脏疾病、败血症引起的肾脏疾病、肺炎引起的肾脏疾病和药物毒性引起的肾脏疾病。在某些实施方案中，该方法还包括施加治疗有效量的至少一种其他治疗剂。
另一方面，本申请涉及治疗艾滋病的方法，该方法包括向需要的受试者施加式(II)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量。在某些实施方案中，该方法还包括施加治疗有效量的至少一种其他治疗剂。
另一方面，本申请涉及治疗肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默病、代谢综合征、肝脏脂肪变性、II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖尿病视网膜病变或糖尿病神经病变的方法，所述方法包括向需要的对象给予治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施放啊中，该方法还包括施加治疗有效量的至少一种其他治疗剂。
另一方面，本申请涉及通过抑制受试者的精子产生来预防受孕的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括施用治疗有效量的至少一种其他的治疗剂。
本申请的另一方面提供式(II)化合物单独或与至少一种其他的治疗剂联用在制备用于治疗或预防本文所公开的疾病的药物中的用途，可具有或不具有药学上可接受的载体。
本申请还提供了包含式(II)化合物或药学上可接受的盐的药物组合物，单独或与至少一种其他的治疗剂组合。
具体实施方式
a.定义
注意，如在本说明书和预期权利要求中所使用的，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指称。因此，例如，提及的“化合物”包括单一化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提及的“药学上可接受的载体”指的是单一的药学上可接受的载体以及一个或多个药学上可接受的载体等。
如说明书和所附权利要求书中所使用的，除非相反指定，否则以下术语具有所指示的含义：
除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括F、Cl和Br。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括包括具有直链或支链的饱和一价烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、3-(-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和环己基。类似地，C1-6烷基中的C1-6被定义为直链或支链排列中该基团具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
术语“亚烷基”是指通过从如上定义的烷基除去氢原子而获得的双官能团。例如，亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和亚丙基(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3))-或-CH2-CH(CH3)-)。
术语“烯基”是指含有一个或多个双键且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2-6链烯基”含有2至6个碳原子。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”含有一个或多个三键并且通常长度为2至20个碳原子的直链或支链烃基。例如，“C2-6炔基”含有2至6个碳原子。代表性的炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”基团是由前述烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环芳环系统。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环”是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳族环系。优选的杂原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，该环是三至八元并且是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度。本定义包括多个取代度，优选一个、两个或三个取代度。这种杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂环庚基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜和恶二唑。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”表示含有碳和至少一个杂原子的芳环系统。杂芳基可以是单环的或多环的，取代的或未取代的。单环杂芳基在环中可具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可包含1至10个杂原子。多环杂芳基环可含有稠合、螺环或桥环结合，例如，双环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12个成员原子。单环杂芳基环可含有5至8个成员原子(碳原子和杂原子)。杂芳基的实例包括，但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“碳环”是指取代或未取代的单环、双环或多环非芳族饱和环，其任选地包括亚烷基连接基，环烷基可通过该亚烷基连接基连接。示例性的“环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“羰基，＝O或氧代”是指基团C(O)。
术语“羧基”是指基团C(O)OH。
术语“治疗”是指减轻或消除一种疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施例中，“治疗”指的是改善受试者可能无法辨别的至少一个物理参数。在又一实施例中，“治疗”指的是调整疾病或紊乱，或者是物理上(例如，稳定可辨别症状)、生理上(例如，稳定物理参数)、或两者兼而有之。(说明书)。在另一个实施例中，“治疗”指的是减缓疾病或紊乱的进展。
术语“预防”是指预防疾病发作和/或其伴随症状或阻止受试者患上疾病的方法。如本文所用，“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作和降低受试者获得或发展疾病或病症的风险。
短语“治疗有效量”是指一种化合物或其药学上可接受的盐的量，当单独给药或与另一种治疗剂联合用于治疗特定受试者或受试者群体。“治疗有效量”可以根据待治疗对象的化合物、疾病及其严重程度以及年龄、体重、健康状况等而变化。例如，在人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床环境中通过实验确定，或者可以是美国食品和药物管理局或同等外国机构的指导方针所要求的量，用于特定的疾病和治疗对象。
术语“受试者”在本文中定义为指动物如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠和类似。在一个实施方案中，受试者是人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
术语“至少一种额外的治疗剂”是指除本申请化合物之外的一种至四种治疗剂。在一个实施方案中，它是指一到三种额外的治疗剂。在进一步的实施方案中，它是指一种或两种额外的治疗剂。在更进一步的实施方案中，它是指一种额外的治疗剂。在更进一步的实施方案中，它是指两种额外的治疗剂。在更进一步的实施方案中，它是指三种额外的治疗剂。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本申请化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本申请化合物的方法也是本申请的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以作为多晶型存在，并且因此这些旨在包括在本申请中。另外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或常见的有机溶剂，这些溶剂化物也包括在本申请的范围内。
本申请化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药中使用，本申请化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。
本申请在其范围内包括本申请化合物的前药。通常，这种前药是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本申请的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物，或用可能未具体公开的化合物，但给予受试者后在体内转化为特定化合物的化合物治疗描述的各种病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“前药设计”(“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985.)。
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义旨在独立于该分子中其他位置的取代基或变量的定义。应当理解，本领域普通技术人员可以选择本申请化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及本文阐明的方法容易地合成。
本申请包括所述化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生非对映异构体和光学异构体。本申请包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。
上式显示在某些位置没有确定的立体化学。本申请包括式的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成过程过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，此类过程的产物可以是立体异构体的混合物。
本申请旨在包括本申请化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可表示为1H(氢)，2H(氘)和3H(氚)。它们通常也表示为D(氘)和T(氚)。在本申请中，CD3表示甲基，其中所有氢原子都是氘。
除非另有说明，当式I化合物的互变异构体存在时，本申请包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
当式I化合物及其药学上可接受的盐以溶剂化物或多晶型形式存在时，本申请包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂的类型没有特别限制，只要溶剂是药理学上可接受的即可。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
另一方面，本申请提供式(II)化合物单独或与至少一种另外的治疗剂组合在制备用于治疗或预防本文所公开的病症和病症的药物中的用途，具有或不具有药学上可接受的载体。
还提供了包含式(II)化合物或药学上可接受的盐的药物组合物，单独或与至少一种另外的治疗剂组合。
b.化合物
在一些实施方案中，式(II)化合物是选自但不限于以下化合物：
4-(3-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-氨基甲酰基-3-(2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-异丙基-6-甲基-4-(3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-异丙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-异丙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-6-甲基-4-(3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(((2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(((2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-(1-(3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(3,5-二甲基吡啶-4-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(二氟(均三甲苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)乙基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-(1-(3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(3,5-二甲基吡啶-4-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(d2(均三甲苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(二氟(均三甲苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)乙基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(氟(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-(氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
4-(4-(d2(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(氟(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(氟(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(((2,4-二甲基吡啶-3-基)氟甲基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(氟(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(氟(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(氟(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(((2,4-二甲基吡啶-3-基)氟甲基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)恶唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)恶唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)恶唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(2-羟基丙-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮；
4-(3-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-((2-(4-氟-2,6-二甲基苯基)丙烷-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-(二氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((2-(4-氟-2,6-二甲基苯基)丙烷-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(二氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(氟(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(二氟(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。
c.制备方法
缩写：此处可使用以下缩写
Figure BDA0003940984050000411
Figure BDA0003940984050000421
本申请的化合物可以以有机合成领域的技术人员所熟知的多种方法制备，这些方法包括使用下文所述的方法或本领域技术人员了解的方法的变体。下面描述的是首选，但不限于此。本文引用的参考文献在此以引用的方式完整地纳入。
下面描述的合成方法旨在说明本申请，而不限制其主题和对这些例子所要求的化合物的范围。如果起始化合物的制备方法未作说明，则它们可在商业上获得，或可与本文所述的已知化合物或方法类似地制备。文献中描述的物质是根据已公布的合成方法制备的。
式(II)化合物可参考以下实施例中说明的方法合成。通用中间体通常可用于制备一个以上的实施例。如本文所示，最终化合物是具有如式(II)所示的相同结构式(II)的产物。可以理解的是，公式(II)的任何化合物都可以通过适当替代的试剂选择来制备。本领域普通技术人员可以容易地选择溶剂、温度、压力和其他反应条件。根据有机合成的标准方法处理保护基团(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，John Wiley&Sons)。这些基团在化合物合成的某个阶段使用本领域技术人员显而易见的方法除去。
方案1
Figure BDA0003940984050000431
式(III)化合物可以根据方案1所示式(XII)化合物的硼酸或其衍生物(例如硼酸频那醇酯)与合适的式(VII)化合物之间的Suzuki偶联反应合成(N.Miyama and A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95:2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576:147-148)，其中X是卤化物，例如Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯，R0-R4、R9、X1和X2之前在正文中描述过，或者是可以转化为所需最终取代基的官能团。
方案2
Figure BDA0003940984050000432
或者，式(III)的化合物可以根据方案2所示式(XIV)化合物与式(VIII)化合物之间的Suzuki偶联反应合成(N.Miyama和A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95:2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576:147-148)，其中X是卤化物，例如Cl、Br、I或三氟甲磺酸盐和硼酸或其衍生物(例如硼酸频那醇酯)。
方案3概述了本申请中说明的化合物(IV)的一般途径，其中R0-R4、R8、R10和L在前文中描述过。这里，X是卤化物，例如Cl、Br和I。
方案3
Figure BDA0003940984050000433
方案4概述了本申请中说明的化合物(V)的一般途径，其中R0-R4、R8、R10和L在前文中描述过。这里，X是卤化物，例如Cl、Br和I。
方案4
Figure BDA0003940984050000434
方案5概述了本申请中说明的化合物(VI)的一般途径，其中R0-R4、R9-R10和L在前文中描述过。
方案5
Figure BDA0003940984050000441
化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1H NMR)来验证的。
核磁共振(1H NMR)的位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位；核磁共振(1H NMR)的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测量溶剂为氘代氯仿(CDCl3)，内标物为四甲基硅烷(TMS)，化学位移以10-6(ppm)作为单位给出。
HPLC：Agilent 1260仪器；
MS：Agilent G6120B仪器；Waters XBridge反相色谱柱(C18，3.5微米硅胶，柱直径4.6mm，柱长50mm，流速1.0mL/min)。洗脱剂A：0.05％ TFA水溶液；洗脱剂B：纯CH3CN；梯度：洗脱剂B 5％2分钟、100％2分钟、5％2分钟。柱温：35℃。
薄层硅胶测定采用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
除非另有说明，本申请中提及的反应均在氮气氛下进行。
在本申请中，术语“氮气气氛”是指例如将反应烧瓶连接到1L体积的氮气球上。
除非另有说明，本申请反应中提及的溶液均指水溶液。
在本申请中，术语“室温”是指温度处于10℃至25℃之间。
中间体1的合成
N-乙基-6-甲基-7-氧-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2)-二氧硼杂环戊-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003940984050000442
步骤1：(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N，N-二甲基乙烯-1-胺
在N2，0℃下，向5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(10.0g,40.5mmol)的DMF(150mL)溶液中滴加MeOLi(0.770g,20.3mmol)。将所得混合物升温至100℃并搅拌30分钟，然后在95℃滴加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(38.6克，324mmol)。60分钟后，将反应混合物在搅拌下缓慢倒入冰水中，固体从溶液中析出，继续搅拌30分钟。通过过滤收集固体并用冷水洗涤(3次)，然后在50℃下真空干燥，得到红色固体状预期的中间体(8.40g，收率69％)。
ESI-MS:m/z＝302/304(M+H)+.。
步骤2：4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶
在N2，0℃下，向(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N，N-二甲基乙烯-1-胺(8.10g，80.4mmol)的AcOH(80mL)溶液中添加少量铁粉。将混合物在110℃下搅拌4h，然后冷却至室温，并用乙酸乙酯(200mL)稀释。使用含EtOAc(3x100mL)的硅藻土薄片过滤收集混合物。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤所得有机相，在无水Na2SO4下干燥，并过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩，残渣在硅胶柱上用色谱法纯化，用Et2O/EtOAc(15:1体积比)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物(4.00g，收率66％)。
ESI-MS:m/z＝226/228(M+H)+。
步骤3：4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶
在N2，0℃下，向4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.0g,22.0mmol)的DMF(60mL)溶液中加入NaH(60％,2.20g,55.0mmol)。将得到的反应混合物搅拌30分钟，然后加入4-甲基苯磺酰氯(7.55g，39.6mmol)。将混合物升温至室温并继续搅拌1小时。将混合物在冰水浴中冷却至0℃，用冰水(50mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，在无水Na2SO4下干燥，并过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩，以提供在硅胶柱上通过色谱法纯化的粗化合物，用PE/EtOAc(20/1体积比)洗脱，得到呈白色固体状的标题化合物。(6.2g，收率74％)。
ESI-MS:m/z＝381/383(M+H)+。
步骤4：4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-羧酸丙酯
在N2，-78℃下，向4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(17.4g，45.6mmol)THF(170mL)溶液中，滴加(i-Pr)2NLi(2M，34.0mL，168mmol)。在N2，-65℃下，将反应混合物继续搅拌1小时，然后冷却到-78℃，接着滴加氯甲酸丙酯(8.39g，68.4mmol)。2小时后，加入饱和无水NH4Cl(200mL)使反应停止。反应混合物用EtOAc(3x200mL)提取，合并的有机相用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到呈橙色油状的预期的标题化合物粗品(21.3g，收率100％)。
ESI-MS:m/z＝467/469(M+H)+
步骤5：4-溴-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-羧酸丙酯
在N2，0℃下，向4-溴-7-甲氧基-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙酯(24g，51.4mmol)的CH3CN(240ml)溶液中加入NaI(11.6g，77.1mmol)、Me3SiCl(8.33g，77.1mmol)。将得到的混合物加热至室温，并搅拌30分钟。滴加水(463mg，25.7mmol)。将混合物升温至60℃，再搅拌1小时。反应物被冷却到室温，固体从溶液中析出。通过过滤收集固体，并重新溶解于H2O(250mL)和EtOAc(200mL)。分离后，水层用EtOAc(3x150mL)提取。合并的有机层用H2O(200mL)、盐水(3x200mL)洗涤，在无水Na2SO4下干燥，并过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到呈深棕色油状的预期的标题化合物粗品(23.3g，收率100％)。
ESI-MS:m/z＝453/455(M+H)+。
步骤6：4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
0℃下，向4-溴-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸丙酯(23.3g，51.4mmol)的DMF(230mL)溶液中加入Cs2CO3(25.1g，77.1mmol)，搅拌10分钟，然后加入MeI(10.9g，77.1nmol)。将反应物升温至室温并搅拌1小时，直到反应完成。将反应混合物冷却至0℃，倒入H2O(1000ml)，用EtOAc(3x300ml)提取。合并的有机层用H2O(200mL)、盐水(200mL)洗涤，在无水Na2SO4下干燥，并过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩。残留物用硅胶色谱法纯化，用PE/EtOAc(4/1体积比)洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(13.8g，收率57％)。
ESI-MS:m/z＝467/469(M+H)+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(s,1H),4.31(t,J＝6.4Hz,2H),3.45(s,3H),2.43(s,3H),1.79–1.70(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤7：4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在高压反应容器中加入4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(1.70g，3.64mmol)，MgOMe(1.10g，12.7mmol)，乙胺(2M，20.0mL，40.0mmol)的THF溶液和MeOH(16mL)。所得的混合物用N2冲洗10秒钟，密封，加热到55℃，搅拌4小时。反应混合物冷却到rt，除去溶剂。残留物用液相色谱法纯化，用DCM/MeOH(10/1体积比)洗脱，得到白色固体状的标题化合物(756mg，收率70％)。
ESI-MS:m/z＝298/300(M+H)+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.61(s,1H),8.46(t,J＝4.2Hz,1H),7.61(s,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),3.50(s,3H),3.31-3.26(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤8：N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲酸-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体1)
将4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(500mg，1.68mmol)溶解在脱气的甲基-四氢呋喃(30mL)溶液中，在N2下，向其分别加入4，4，4'，4'，5，5，5'，5'-八甲基-二(1，3，2-二氧硼杂环戊烷)(860mg，3.36mmol)，X-Phos(80.0mg，0.168mmol)和KOAc(500mg，5.04mmol)。将反应混合物抽真空，用N2回填，重复此步骤三次，然后加入Pd2(dba)3(80.0mg，0.0840mmol)。将混合物抽真空后，用N2回填，并重复此步骤三次。然后将反应混合物升温至75℃，并进行O/N搅拌。将反应混合物冷却至室温，然后加入吡咯烷二硫代氨基甲酸铵(69.0mg，0.420nmol)、EtOAc(20mL)和水(20mL)。该混合物继续搅拌30分钟。分离两层，水层用EtOAc(2x20mL)提取。合并的有机层用盐水(10mL)清洗，在无水Na2SO4下干燥，并过滤。取出滤液的溶剂。残余物用高压液相色谱法提纯，得到标题化合物(210mg，收率36％)。
ESI-MS:m/z＝346.31(M+H)+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.39(t,J＝4.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),3.51(s,3H),3.29-3.25(m,2H),1.31(s,12H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例1
4-(5-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003940984050000461
步骤1：
4-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
Figure BDA0003940984050000462
在N2，0℃下，经10秒将NaH(60％，0.176g，4.40mmol)加入到4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(来自中间体合成的步骤2，1.01g，4.00mmol)的无水THF(10mL)溶液中。将所得混合物搅拌1小时，然后逐滴加SEM-Cl(0.600g,4.80mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌至原料反应完全。将混合物缓慢倒入冰水(50mL)中。两相分离，用EtOAc(3x50mL)萃取水层，并将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去溶剂。所得残余物通过硅胶色谱法用PE/EtOAc(20/1～10/1体积比)洗脱纯化，得到黄色油状形式的标题化合物(1.33g，收率84％)。
ESI-MS:m/z＝357/359(M+H)+.
步骤2：
4-溴-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003940984050000471
将NaI(2.52g,16.8mmol)加入到4-溴-7-甲氧基-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶的CH3CN(50mL)溶液中。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加TMSCl(1.82g，16.8mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜，倒入冰水(50mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在旋转蒸发仪上浓缩，所得残余物通过硅胶色谱法用PE/EtOAc(1/1体积比)洗脱纯化，得到白色固体形式的标题化合物(3.22g，收率85％)。
ESI-MS:m/z＝343/345(M+H)+.
步骤3：
4-溴-6-甲基-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003940984050000472
在室温下，将Cs2CO3(5.86g,18.0mmol)分多次加入到4-溴-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(3.10g，9.02mmol)的DMF(50mL)溶液中。将所得混合物搅拌10分钟，随后在室温下加入MeI(2.56g，18.0mmol)，并继续搅拌过夜。在旋转蒸发仪上除去溶剂，所得残余物通过液相色谱法用PE/EtOAc(3/1体积比)洗脱纯化，得到白色固体形式的标题中间体(1.88g，收率58％)。
步骤4：
6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003940984050000473
室温下，将4-溴-6-甲基-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(0.940g,2.63mmol)溶于脱气的1,4-二氧六环(20mL)，在N2向溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼烷)、X-Phos(0.0630g,6.58mmol)和KOAc(0.773g,7.89mmol)。将混合物抽真空并用氮气回充，此过程重复三次，然后在N2，室温下加入PdCl2(dppf)(96.0mg,2.63mmol)，并将所得混合物加热至65℃搅拌过夜。在旋转蒸发仪上去除大部分溶剂，所得残余物通过液相色谱法用PE/EtOAc(8/1～6/1体积比)洗脱纯化，得到白色固体形式的标题中间体(0.701g，收率66％)
ESI-MS:m/z＝405(M+H)+.
步骤5：
(6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)硼酸
Figure BDA0003940984050000481
在室温下，向6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的丙酮/水(15mL/15mL)中加入NH4OAc(0.812g，10.5mmol)和NaIO4(2.10g，10.5mmol)。将所得混合物搅拌2小时。在旋转蒸发仪上去除有机溶剂，用EtOAc(2x15mL)萃取剩余的水层，将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤后，在旋转蒸发仪上浓缩，所得残余物通过液相色谱法用EtOAc洗脱纯化，得到白色固体形式的标题中间体(0.340g，收率60％)。
ESI-MS:m/z＝323(M+H)+。
步骤6：5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000482
在室温下向丁-2-炔二酸二甲酯(1.16g，8.13mmol)的乙酸/甲苯(1.8mL/3.0mL)溶液中加入肼(0.448g，8.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(10mL)中，用水(3x10mL)和PE(3x10mL)过滤、洗涤后从溶液中析出固体，将固体在烘箱中真空干燥，得到白色固体形式的标题中间体(0.810g，收率70％)。
ESI-MS:m/z＝143(M+H)+。
步骤7：1-(叔丁基)3-甲基-5-羟基-1H-吡唑-1，3-二羧酸酯
Figure BDA0003940984050000483
在0℃下向5-羟基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.20g，15.5mmol)的乙腈(40mL)溶液中，加入Et3N(1.7mL，22.5mol)，向反应混合物中滴加(Boc)2O(3.8mL,16.5mmol)，升温至室温，继续搅拌过夜。除去溶剂，残留物用PE/EtOAc(3/1体积比)洗脱纯化，得到白色固体形式的标题中间体(2.18g，收率58％)。
ESI-MS:m/z＝243(M+H)+.
步骤8：1-(叔丁基)3-甲基-5-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-1,3-二甲酸酯
Figure BDA0003940984050000484
在圆底烧瓶中向1-(叔丁基)3-甲基5-羟基-1H-吡唑-1,3-二甲酸酯(0.432g,1.78mmol)的DCM(40mL)溶液中加入(2,6-二甲基苯基)硼酸(1.47g,9.79mmol)、CuO(0.225g,1.78mmol)、吡啶(0.700mL,8.9mmol)和少量活性分子筛。密封烧瓶，将得到的反应混合物搅拌6天。除去溶剂，所得残余物通过液相色谱法用EtOAc(6:1体积比)洗脱纯化，得到黄色油状形式的标题中间体(0.230g,收率38％)。
ESI-MS:m/z＝347(M+H)+.
步骤9：5-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000491
在0℃下，向1-(叔丁基)3-甲基5-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-1,3-二甲酸酯(1.01g，4.00mmol)DCM(3mL)溶液中滴加2,2,2-三氟乙酸(0.500mL，6.75mmol)。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。除去溶剂，所得残余物通过液相色谱法用PE/EtOAc(6:1体积比)洗脱纯化，得到白色固体形式的标题中间体(0.101g，收率61％)。
ESI-MS:m/z＝247(M+H)+.
步骤10：5-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(6-甲基-7-氧代-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000492
向(6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-4-基)硼酸(来自中间体合成的步骤5，25.0mg，0.100mmol)的CH3CN(2mL)溶液中加入Cu(OAc)2(31.0mg,0.155mmol)，然后添加吡啶(0.05mL)和少量活性分子筛。反应混合物用氮气冲洗、密封，室温下搅拌3天。将反应混合物浓缩至0.5mL，通过薄层色谱法用PE/EtOAc(2:1体积比)作为展开剂纯化得到的残余物，得到棕色油状形式的标题中间体(5mg，收率9％)。
ESI-MS:m/z＝523(M+H)+
步骤11:4-(5-(2，6-二甲基苯氧基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-6-甲基l-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1，6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003940984050000493
在N2，0℃下，向5-(2，6-二甲基苯氧基)-1-(6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(5.00mg，0.00958mmol)的无水THF(2mL)溶液中缓慢滴加MeMgBr(1M，0.05mL，0.05mmol)。反应混合物升至室温搅拌，直至原料反应完全。用饱和NH4Cl(2mL)水溶液来淬灭反应。反应混合物用EtOAc(3x5mL)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩，得到浅棕色固体形式的标题中间体粗品(5mg，收率100％)。
ESI-MS:m/z＝523(M+H)+。
步骤12:4-(5-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003940984050000501
将TBAF(0.0125mg,0.0479mmol)加入到5-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6，7-二氢-1H-吡啶[2,3-c]吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧基甲酯(5mg，0.00958mmol)的无水THF(2mL)溶液中。将得到的混合物加热至75℃，搅拌5小时。混合物经高效液相色谱纯化，得到白色固体。(0.54mg，收率14％)。
ESI-MS:m/z＝393(M+H)+。
实施例2
4-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003940984050000502
步骤1：1-苄基-1H-吡唑-4-醇
Figure BDA0003940984050000503
在0℃下，向1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(5.00g,17.6mmol)的THF(100mL)溶液中分别滴加NaOH(2M，17.6mL，35.2mmol)和过氧化氢(30％，3.75mL，35.2mmol)。将所得混合物升温至室温并继续搅拌16小时。在搅拌下加入饱和硫代硫酸钠水溶液(6.96g，44.0mmol)。30分钟后，除去大部分有机溶剂，并加入水(100ml)以溶解残留物。用EtOAc(2x100mL)萃取水层。合并的有机层在无水Na2SO4下干燥，以EtOAc为溶剂进行硅藻土助滤。收集的有机相在旋转蒸发仪上浓缩，得到黄色固体形式的标题中间体粗品(3.00g，收率98％)。
ESI-MS:m/z＝175(M+H)+。
步骤2：1-苄基-4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑
Figure BDA0003940984050000504
在N2，室温下，在压力圆底瓶中向1-苄基-1H-吡唑-4-醇(3.00g,17.2mmol)的CH3CN(50mL)溶液分别加入2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(2.62g,15.5mmol)和K2CO3(4.76,34.4mmol)。密封反应容器，将混合物加热至85℃，继续搅拌过夜。冷却至室温后，除去大部分溶剂，将残留物溶于50mL的水中。所得水层用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，以EtOAc为溶剂进行硅藻土助滤。滤液经旋转蒸发仪浓缩，得到黄色固体形式的标题中间体粗品(4.80g，收率96％)。
ESI-MS:m/z＝324(M+H)+。
步骤3:4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯胺
Figure BDA0003940984050000511
在0℃下，向1-苄基-4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑(3.50g，11.9mmol)的DCM(100mL)溶液中分批加入锌粉(1.93g，29.8mmol)，然后逐滴添加冰乙酸(1.78g，29.8mmol)。将反应温度升至室温，并继续搅拌过夜。以DCM为溶剂进行硅藻土助滤。滤液加入pH值为7～8的饱和NaHCO3溶液中和。两相分离，用盐水(30mL)洗涤有机相，在无水硫酸钠下干燥，并过滤，滤液在旋转蒸发仪上浓缩，所得残余物通过液相色谱法用PE/EtOAc(1/1体积比)洗脱纯化，得到黄色油状形式的标题中间体(3.50g，收率80％)。ESI-MS:m/z＝294(M+H)+。
步骤4：1-苄基-4-(2，6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑
Figure BDA0003940984050000512
向4-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯胺(3.50g，11.9mmol)的乙醇/甲醇(20:1体积比，100mL)溶液中添加CuCl2.2H2O(2.42g，17.9mmol)，然后在N2、室温下逐滴添加亚硝酸叔丁酯(1.85g，17.9mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物以EtOH为溶剂进行硅藻土助滤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩。残留物在EtOAc(100mL)和水(100mL)两相中分离成两层，用盐水洗涤有机相，在无水硫酸钠下干燥，然后过滤。浓缩滤液，所得残余物通过液相色谱法用PE/EtOAc(3/1体积比)洗脱纯化，得到黄色油状形式的标题中间体(2.54g，收率76％)。
ESI-MS:m/z＝279(M+H)+
步骤5：4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑
Figure BDA0003940984050000513
在N2，室温下向1-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(130mg)。将混合物抽真空并用氢气回充，此过程重复三次，将所得混合物在室温、H2下搅拌过夜。将反应混合物以MeOH为溶剂进行硅藻土助滤。将收集的有机相在旋转蒸发仪上浓缩，得到灰白色固体形式的标题中间体粗品(825mg，收率98％)。
ESI-MS:m/z＝189(M+H)+.
步骤6：1-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0003940984050000514
在室温下，向4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑的DMF(10mL)溶液中分别加入2,2-二甲基环氧乙烷(612mg,8.51mmol)和Cs2CO3(4.16g,12.7mmol)。将所得物升温至90℃并继续搅拌过夜，冷却至室温后，加入水(100mL)和EtOAc(100mL)。两相分离，有机相用盐水(2x50mL)洗涤，在无水硫酸钠下干燥并过滤，滤液在旋转蒸发仪上浓缩，得到淡黄色油状形式的标题中间体(830mg，收率75％)。
ESI-MS:m/z＝261(M+H)+。
步骤7：1-(5-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0003940984050000521
在0℃、N2下，将NBS(493mg，2.77mmol)添加到1-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(600mg，2.31mmol)的TFA(5mL)溶液中。将所得混合物搅拌至原料反应完全。除去溶剂，残留物在薄层色谱板上用展开剂PE/EtOAc(5/1体积比)纯化，得到黄色固体形式的标题中间体(155mg，收率20％)。
ESI-MS:m/z＝339/341(M+H)+.。
步骤8:4-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003940984050000522
在圆底烧瓶中将1-(5-溴-4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(50.0mg，0.150mmol)和N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-6,7-二氢1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体1，51.0mg，0.150mmol)溶于脱气二氧六环(5mL)，向溶液中分别加入X-phos(7.10mg，0.0150mmol)和KOAc(32.0mg，0.300mmol)。将混合物抽真空并用氮气回充，此过程重复三次。然后在N2，室温下加入PdCl2(dppf)(6.90mg，0.00750mmol)。密封带有反应混合物的圆底烧瓶，将反应混合物加热至80℃搅拌过夜，然后冷却至室温，以DCM为溶剂进行硅藻土助滤。除去溶剂，残余物通过高效液相色谱法用CH3CN/H2O(0％-85％)洗脱纯化，得到白色固体形式的标题化合物(5.90mg，收率8％)。ESI-MS:m/z＝478(M+H)+。.
实施例3
4-(1-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003940984050000523
步骤1：
1-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑
室温下，在压力管中向1-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑(来自实施例2的步骤4,1.25g,4.50mmol)的正庚烷(30ml)溶液中分别加入In(COD)2(OMe)2(24.0mg,0.203mmol)、4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(24.0mg,0.0900mmol)、4,4,4'，4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(1.73g，13.5mmol)。用N2冲洗管道5秒并密封，在N2下将所得反应混合物的温度升高至70℃并搅拌过夜，然后冷却至室温并去除溶剂。残留物使用高压液相色谱法纯化，得到淡黄色固体形式的标题中间体(890mg，收率49％)。
ESI-MS:m/z＝405(M+H)+。
步骤2:
4-(1-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
室温、N2下，在圆底烧瓶中将1-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(89.0mg，0.220mmol)和4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体1，66.0mg，0.22mmol)溶于脱气1,4-二氧六环(5mL)，向溶液中分别加入X-phos(9.50mg，0.0200mmol)和KOAc(43.0mg，0.440mmol)。将混合物抽真空并用氮气回充，此过程重复三次。在N2下添加Pd2(dba)3(9.20mg，0.0100mmol)，用N2冲洗反应烧瓶5秒并密封。反应混合物在N2保护下，于80℃油浴中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土助滤。收集的滤液在旋转蒸发仪上浓缩，所得残余物通过反相高效液相色谱法纯化，得到白色固体形式的标题化合物(1.00mg，收率1％)。ESI-MS:m/z＝496(M+H)+。
实施例4
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体4A)
和
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体4B)
Figure BDA0003940984050000531
步骤1：4-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(区域异构体4-1A)和4-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(区域异构体4-1B)
Figure BDA0003940984050000532
室温下，在圆底烧瓶中向4-溴-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(500mg，2.44mmol)的CH3CN(10mL)溶液加入2-(溴甲基)-1，3-二甲苯(485mg，2.44mmol)和Cs2CO3(1.59g，4.88mmol)。反应混合物在75℃油浴中搅拌过夜。然后将反应混合物的温度冷却至室温，用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释，两相分离，有机相用盐水(50mL)洗涤，在无水Na2SO4下干燥，过滤。除去溶剂，所得残余物通过薄层色谱法用PE/EtOAc(体积比5/1)纯化得到两个区域异构体：4-1A(较小极性组分，315mg，收率40％)，为淡黄色固体，RT＝3.03min，ESI-MS:m/z＝323/325(M+H)+；
4-1B(较大极性组分，290mg，产率37％)为浅黄色固体，RT＝2.80min,ESI-MS:m/z＝323/325(M+H)+.
下列反应是平行进行的。
步骤2:2-(4-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(区域异构体4-2A)和2-(4-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(区域异构体4-2B)
Figure BDA0003940984050000541
在-60℃、N2下，向4-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(区域异构体4-1A，150mg，0.460mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢滴加MeMgBr(3.0M，0.500mL，1.50mmol)。将所得反应混合物搅拌1小时，然后缓慢加热至室温并继续搅拌直至原料反应完全，再添加饱和NH4Cl水溶液(2mL)使其淬灭。除去溶剂，残余物使用反相高效液相色谱法纯化，得到白色固体形式的标题中间体(区域异构体4-2A，30.0mg，收率20％)
ESI-MS:m/z＝323/325(m+H)+。
将4-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(区域异构体4-1B)按照上述相同步骤制备得到白色固体形式的2-(4-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(区域异构体4-2B，40mg，收率27％)，ESI-MS:m/z＝323/325(m+H)+。
步骤3:
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体4A)
和
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶2-甲酰胺(区域异构体4B)
在圆底烧瓶中将2-(4-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(区域异构体4-2A，30.0mg，0.0929mmol)和N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体1，32.0mg，0.0929mmol)溶于脱气的1,4-二氧六环(5mL)。室温、N2下，在溶液中加入X-phos(4.4mg，0.00929mmol)和KOAc(22.0mg，0.200mmol)。将混合物抽真空并用氮气回充，此过程重复三次。在N2下添加Pd2(dba)3(4.30mg，0.00465mmol)，用N2冲洗反应烧瓶5秒并密封。然后在80℃下，在预加热油浴中搅拌反应混合物直至原料反应完全。将温度冷却至室温，并将反应混合物以DCM(20mL)为溶剂经硅藻土助滤。除去溶剂，使用反相高效液相色谱法纯化残余物，得到白色固体形式的标题化合物(区域异构体4-3A，2.30mg，收率5％)。ESI-MS:m/z＝462(m+H)+。
将2-(4-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(区域异构体4-2B)按照上述相同步骤制备得到白色固体形式的4-(1-(2,6-二甲基苄基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体4-3B，8.0mg，收率14％)。ESI-MS:m/z＝462(M+H)+
实施例5
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体5A)
和
N-乙基-4-(3-(2-羟基丙-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体5B)
Figure BDA0003940984050000551
步骤1:
3-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(区域异构体5-1A)
和
5-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(区域异构体5-1B)
室温下，在圆底烧瓶中向5-溴-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(500mg，2.45mmol)的CH3CN(10mL)溶液加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(526mg，2.94mmol)和K2CO3。用N2冲洗圆底烧瓶并密封，反应混合物在80℃的预热油浴中搅拌过夜，然后将反应混合物的温度冷却至室温，除去大部分溶剂，残余物在EtOAc(50mL)和水(50mL)两相中分离，用EtOAc(2x50mL)萃取水相，用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，在无水Na2SO4下干燥并过滤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩。所得残留物使用通过色谱法用PE/EtOAc(8/1体积比)洗脱纯化，得到两种标题区域异构体：灰白色固体形式的5-1A(极性成分较少，430mg，收率58％)，RT＝2.30min，ESI-MS:m/z＝304.20(m+H)+，和灰白色固体形式的5-1B(极性成分较多，300mg，收率40％)，RT＝1.94min，ESI-MS:m/z＝303/305(m+H)+。
以下反应平行进行。
步骤2:
2-(3-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(区域异构体5-2A)
和
2-(5-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)丙烷-2-醇(区域异构体5-2B)
Figure BDA0003940984050000552
在0℃、N2下，向3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(区域异构体5-1A，330mg，1.09mmol)的无水THF(5mL)溶液中缓慢滴加MeMgBr(1M，10.9mL，10.9mmol)。将所得反应混合物缓慢加热至室温并继续搅拌过夜。将混合物缓慢倒入饱和NH4Cl溶液中(50mL)，并用EtOAc(2x50mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，在Na2SO4下干燥并过滤，滤液在旋转蒸发仪上浓缩，残余物通过硅胶色谱法用PE/EtOAc(4/1体积比)洗脱纯化，得到灰白色固体形式的目标中间体(区域异构体5-2A，189mg，收率57％)。ESI-MS:m/z＝303/305(m+H)+。
采用与上述相同的操作制备得到灰白色固体形式的区域异构体5-2B(165mg，收率61％)。ESI-MS:m/z＝303/305(m+H)+。
步骤3：
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体5A)
和
N-乙基-4-(3-(2-羟基丙-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体5B)
室温、N2下，在圆底烧瓶中向2-(3-溴-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)丙醇(区域异构体5-2A，142mg，0.470mmol)的THF/H2O(15mL/1.5mL)溶液中加入N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体1，195mg，0.564mmol)、X-Phos(22.4mg，0.0470mmol)和K3PO4(299mg，1.41mmol)。将混合物抽真空并用氮气回充，此过程重复三次。在N2、室温下一次性添加Pd2(dba)3(21.5mg，0.0235mmol)。将圆底烧瓶抽真空并用氮气回充，密封。然后，将反应混合物加热到65℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并以EtOAc(50mL)为溶剂经硅藻土助滤。用盐水(30mL)洗涤收集的有机相，在无水Na2SO4下干燥并过滤,液在旋转蒸发仪上浓缩，所得残余物用反相高压液相色谱在水中用CH3CN(0％～75％)纯化，得到预期产物(区域异构体5A,51mg,收率25％，白色固体形式).
ESI-MS:m/z＝442(M+H)+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),8.38(t,J＝5.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.41(s,1H),6.43(s,1H),5.33(s,1H),4.26(d,J＝7.2Hz,2H),3.85(dd,J＝11.2,2.4Hz,2H),3.57(s,3H),3.32–3.25(m,4H),2.40–2.34(m,1H),1.56(s,6H),1.54–1.52(m,2H),1.40–1.30(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
采用与上述相同的操作制备得到白色固体形式的区域异构体5B(区域异构体5B，9mg,收率6％)
ESI-MS:m/z＝442(M+H)+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),8.43(t,J＝4.2Hz,1H),7.38(s,1H),6.73(s,1H),6.27(s,1H),4.89(s,1H),3.89(d,J＝7.2Hz,2H),3.69(dd,J＝11.2,2.4Hz,2H),3.56(s,3H),3.29–3.25(m,4H),2.02–1.93(m,1H),1.46(s,6H),1.29–1.26(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),1.05–0.95(m,2H)。
实施例6
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003940984050000561
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯
室温、N2下，在圆底烧瓶中将4-溴噻吩-2-羧酸甲酯(5.00g，22.6mmol)溶于脱气1,4-二氧六环(50mL)，向溶液中添加4,4,4'，4',5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼杂环戊烷)(8.61g，33.9mmol)和KOAc(6.65g，67.8mmol)。将装有试剂的圆底烧瓶抽真空，并用氮气回充，此过程重复三次。在N2、室温下添加PdCl2(DPPF)(496mg，0.698mmol)，用N2冲洗烧瓶10秒并密封，然后在85℃的预热油浴中搅拌反应混合物过夜。将反应混合物冷却至室温，在水(50mL)和EtOAc(100mL)之间进行分离，两相分离后，用EtOAc(50mL)萃取水层。用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥并过滤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩，残余物通过硅胶色谱法用PE/EtOAc(20/1体积比)洗脱纯化，得到灰白色固体形式的标题中间体(5.32g，收率88％)。ESI-MS:m/z＝269(m+H)+。
步骤2：(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸
Figure BDA0003940984050000562
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(4.10g，15.3mmol)的丙酮(41mL)和水(41mL)的混合溶液中分别添加NH4OAc(5.90g，76.5mmol)和NaIO4(16.4g，76.5mmol)。10分钟后，将反应物缓慢加热至室温，继续反应4小时。将反应混合物以EtOAc(2x15mL)为溶剂经硅藻土助滤。向滤液中添加水(50mL)，两相分离，并用EtOAc(3x50mL)提取水层，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥并过滤，除去溶剂，得到灰白色固体形式的中间体粗品(1.88g，收率66％)。
ESI-MS:m/z＝187(M+H)+。
步骤3：4-羟基噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000571
在0℃、1分钟内，将H2O2(50％，4.56g，67.0mmol)滴加至(5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸(2.50g，13.4mmol)的THF(38mL)溶液中。将反应混合物加热至室温并继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和Na2S2O3(100mL)水溶液淬灭反应，继续搅拌30分钟。用EtOAc(3x50mL)萃取水层，用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥并过滤。除去溶剂，残余物通过液相色谱法用PE/EtOAc(5/1体积比)洗脱纯化，得到粉红色固体形式的标题中间体(1.32g，收率62％)
ESI-MS:m/z＝159(m+H)+。
步骤4：4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000572
室温下，向4-羟基噻吩-2-甲酸甲酯(730mg，4.61mmol)的CH3CN(10mL)溶液中添加2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(935mg，5.53mmol)和Cs2CO3(3.00g，9.22mmol)。在N2下，将所得反应混合物在85℃的预热油浴中搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc(15mL)和水(15mL)中，两相分离。水层用EtOAc(3x10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥并过滤，滤液在旋转蒸发仪上浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(15/1体积比)洗脱纯化，得到预期灰白色固体形式的标题中间体(830mg，收率59％)。
ESI-MS:m/z＝308(M+H)+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.13(s,2H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H),6.89(d,J＝4.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.22(s,6H)。
步骤5：5-溴-4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003940984050000573
在0℃下，向4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(746mg，2.43mmol)的TFA(12.0mL)溶液中分多次添加NBS(520mg，2.92mmol)。将反应混合物缓慢加热至室温并搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，用水(10mL)淬火，并用pH 9～10的饱和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc(3x10mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥并过滤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(20/1体积比)洗脱纯化，得到标题中间体(892mg，95％产率)。
ESI-MS:m/z＝386/388(M+H)+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.13(s,2H),6.92(s,1H),3.76(s,3H),2.21(s,6H)。
步骤6：4-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000581
在0℃、N2下，向5-溴-4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(890mg，2.30mmol)的DCM(20mL)溶液中添加AcOH(1.38g，23.0mmol)和锌粉(1.20g，18.4mmol)。将反应温度升至室温，并将反应混合物搅拌4小时。用DCM(15mL)稀释反应混合物，并以DCM(2x5mL)为溶剂经硅藻土助滤。向滤液中加入水(10mL)，冷却至0℃，并用pH 9～10的饱和NaHCO3水溶液中和。两相分离，水层用DCM(3x10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥并过滤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(5/1体积比)洗脱纯化，得到淡黄色固体形式的目标中间体(620mg，收率76％)。
ESI-MS:m/z＝356/358(m+H)+。
步骤7：5-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003940984050000582
在0℃下，向4-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-5-溴噻吩-2-羧酸甲酯(540mg，1.52mmol)的HOAc(2.5mL)和H2O(1mL)的混合溶液中分多次添加NaNO2(126mg，1.82mmol)。反应在0℃下继续搅拌5分钟。在0℃下，逐滴添加BF3 .THF(30％，5mL)并搅拌30分钟。将反应加热至100℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并进一步冷却至0℃。滴加pH9～10的饱和NaHCO3溶液淬灭反应。用EtOAc(3x50mL)萃取水层，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机相，在无水Na2SO4下干燥并过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(20/1体积比)洗脱，得到灰白色固体形式的目标标题中间体(210mg，收率33％)。
ESI-MS:m/z＝359/361(m+H)+。
步骤8:2-(5-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)丙醇
Figure BDA0003940984050000583
0℃，经1分钟，向5-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(210mg，0.585mmol)的无水THF(2mL)溶液中缓慢滴加MeMgBr(3M，1.0mL，2.93mmol)，将反应混合物加热至室温，继续搅拌2小时，然后再次冷却至0℃，滴加饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭反应。反应混合物用EtOAc(3x10mL)萃取，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥，并用EtOAc(10mL)过滤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法用PE/EtOAc(5/1体积比)洗脱纯化，得到灰白色固体形式的标题中间体(150mg，收率71％)。
ESI-MS:m/z＝359/361(m+H)+。
步骤9：N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩2基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
在圆底烧瓶中将2-(5-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)丙-2-醇(86mg，0.240mmol)溶于脱气THF(4mL)，向溶液中添加N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体1，91.1mg，0.264mmol)、KOAc(70.7mg，0.720mmol)，X-phos(11.4mg，0.0240mmol)和水(0.4mL)。将装有试剂的圆底烧瓶抽真空，并用氮气回充，此过程重复三次。在N2下添加Pd2(dba)3(11.0mg，0.0120mmol)。烧瓶配备冷凝器和N2气球，在65℃油浴中加热，搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(3x10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，在无水Na2SO4下干燥并过滤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩，残余物通过液相色谱法使用DCM/MeOH(15/1体积比)洗脱纯化，得到白色固体形式的标题终产物(50.0mg，收率42％)。
ESI-MS:m/z＝498(M+H)+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.36(s,1H),8.45(t,J＝6.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.16(d,J＝4.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H),6.16(s,1H),5.50(s,1H),3.57(s,3H),3.30–3.26(m,2H),2.11(s,6H),1.42(s,6H),1.14(t,J＝8.0Hz,3H)；
19F NMR(377MHz,d6-DMSO)δ-118.39(s,1H)
实施例7
4-(3-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003940984050000591
步骤1：5-溴-4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003940984050000592
在0℃下，将4-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(来自实施例6步骤6，300mg，0.842mmol)溶于浓HCl(37％，5mL)，向溶液中加入NaNO2(116mg，1.68mmol)，搅拌混合物5分钟。在0℃下，向反应混合物中加入CuCl(83.4,0.842mmol)。搅拌10分钟后，将反应混合物升温至100℃并继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，小心地滴加NaHCO3饱和溶液中和至pH 9～10。反应混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，在无水Na2SO4下干燥，并通过过滤收集。使用液相色谱纯化滤液，用PE/EtOAc(体积比20/1)洗脱，得到灰白色固体状的预期的标题中间体(125mg，40％产率)。
ESI-MS:m/z＝375/377(M+H)+。。
步骤2:2-(5-溴-4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0003940984050000601
按照与实施例6，步骤8相同的步骤将5-溴-4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(125mg,0.332mmol)转化为灰白色固体状的预期的标题中间体2-(5-溴-4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)丙-2-醇(65mg，52％产率)。
ESI-MS:m/z＝375/377(M+H)+。
步骤3:4-(3-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
按照与实施例6，步骤9相同的步骤，将2-(5-溴-4-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)丙-2-醇(65mg，0.173mmol)转化为白色固体状的预期标题最终化合物4-(3-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(10mg，11％产率)。
ESI-MS:m/z＝514(M+H)+。
实施例8
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003940984050000602
步骤1：3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000603
按照与实施例6，步骤1相同的步骤，将4-溴-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(2.00g，8.51mmol)转化为预期标题中间体3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.40g，100％产率)。
ESI-MS:m/z＝283(M+H)+。
步骤2：(5-(甲氧羰基)-4-甲基噻吩-3-基)硼酸
Figure BDA0003940984050000604
按照与实施例6，步骤2相同的步骤，将3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(2.40g，8.51mmol)转化为灰白色固体状的预期标题中间体(5-(甲氧羰基)-4-甲基噻吩-3-基)硼酸(1.70g，100％产率)。ESI-MS:m/z＝201(M+H)+。
步骤3：4-羟基-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000611
按照与实施例6，步骤3相同的步骤，将(5-(甲氧羰基)-4-甲基噻吩-3-基)硼酸(1.70g，8.51mmol)转化为淡黄色固体状的预期标题中间体4-羟基-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(870mg，59％产率)。
步骤4：4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000612
按照与实施例6，步骤4相同的步骤，将4-羟基-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(870mg，5.05mmol)转化为灰白色固体状的预期标题中间体4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1.30g，80％产率)。
ESI-MS:m/z＝322(M+H)+。
步骤5：4-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000613
按照与实施例6，步骤5相同的步骤，将4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(770mg，2.40mmol)转化为淡黄色固体状的预期标题中间体4-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(660mg，95％产率)。
ESI-MS:m/z＝292(M+H)+。
步骤6：4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003940984050000614
按照与实施例6，步骤6相同的步骤，将4-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(660mg，2.27mmol)转化为灰白色固体状的预期标题中间体4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(190mg，33％产率)。
ESI-MS:m/z＝295(M+H)+。
步骤7：5-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000615
按照与实施例6，步骤7相同的步骤，将4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(190mg，0.646mmol)转化为灰白色固体状的预期标题中间体5-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(220mg，79％产率)。
步骤8:2-(5-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0003940984050000621
按照与实施例6，步骤8相同的步骤，将5-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(110mg，0.294mmol)转化为灰白色固体状的预期标题中间体2-(5-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-2-醇(16mg，15％产率)ESI-MS:m/z＝373/375(M+H)+。
步骤9：
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
按照与实施例6，步骤9相同的步骤，将2-(5-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-3-甲基噻吩-2-基)丙-2-醇(16mg，0.0429mmol)转化为白色固体状的预期标题最终化合物N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(5mg，16％产率)ESI-MS:m/z＝512(M+H)+.1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.36-8.35(m,1H),6.71(d,J＝8Hz,2H),6.54(t,J＝10Hz,2H),5.57(s,1H),3.31(s,3H),3.26-3.24(m,3H),2.20(s,3H),1.94(s,6H),1.56(s,6H),1.12(t,J＝6Hz,3H)。
实施例9
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体9A)
和
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体9B)
Figure BDA0003940984050000622
步骤1：
3-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(区域异构体9-1A)
和
5-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(区域异构体9-1B)
Figure BDA0003940984050000631
在室温下，向5-溴-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(500mg，2.44mmol)和2-(溴甲基)-1,3-二甲苯(485mg，2.44mmol)的CH3CN(10mL)溶液中添加Cs2CO3(1.59g，4.88mmol)。将反应混合物加热至75℃下，搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，用EtOAc(50mL)和H2O(50mL)稀释。两相分离，用盐水(30mL)洗涤有机相，在无水Na2SO4下干燥，并过滤。滤液在真空中浓缩，所得残渣用PE/EtOAc(3/1体积比)薄层色谱法纯化，得到两个区域异构体：淡黄色固体状的9-1A(极性成分较少，300mg，38％产率)，LC/MS RT＝2.72min,ESI-MS:m/z＝323,32(M+H)+；淡黄色固体状的9-1B(极性成分较多,311mg,39％产率),LC/MS RT＝2.65min,ESI-MS:m/z＝323,325(M+H)+。
以下反应平行进行。
步骤2:
2-(3-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(区域异构体9-2A)
和
2-(5-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(区域异构体9-2B)
Figure BDA0003940984050000632
在N2，-60℃下，经30秒，向3-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(区域异构体9-1A，150mg，0.460mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢滴加MeMgBr(3M，0.500mL，1.5mmol)。将反应混合物在-60℃下搅拌1小时，然后加热至室温继续搅拌1小时。添加饱和NH4Cl溶液(2mL)淬灭反应。去除溶剂，使用高压液相色谱法纯化残余物，以获得预期的标题中间体(区域异构体-9-2A，85.0mg，56％产率)，为灰白色固体。ESI-MS:m/z＝323,325(M+H)+。
按照与区域异构体9-2A的合成相同的步骤，将5-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(区域异构体9-1B，150mg，0.460mmol)转化为灰白色固体状的标题中间体2-(5-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(区域异构体9-2B，57.0mg，38％产率)。ESI-MS:m/z＝323,325(M+H)+。
步骤3:
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3-基)-N-乙基-6M-乙基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体9A)
和
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-3-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6M-乙基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体9B)
在N2，室温下，在圆底烧瓶中将2-(3-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇(区域异构体9-2A，81.0mg，0.250mmol)和N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体1,86.5mg，0.250mmol)溶于脱气的1,4-二氧六环(8mL)，向溶液中分别加入X-phos(11.0mg，0.0250mmol)和KOAc(50.0mg，0.500mmol)。将烧瓶抽真空，用N2回填，并将该步骤重复三次。在N2下向其添加Pd2(dba)3(11.9mg，0.130mmol)。反应容器配备冷凝器和N2气球，然后放入预热的80℃油浴中，搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，以DCM(20mL)为溶剂经硅藻土助滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩，并使用高压液相色谱法纯化残余物，得到白色固体状的预期最终产物4-(1-(2,6-二甲基苄基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体9A，27.0mg，23％产率)。
ESI-MS:m/z＝462(M+H)+；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.15(s,1H),8.07(t,J＝4.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.11(dd,J＝8.4Hz,6.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.2Hz,2H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.50(s,1H),5.54(s,2H),5.48(s,1H),3.53(s,3H),3.31–3.26(m,2H),2.33(s,6H),1.64(s,6H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
按照与区域异构体9A所述相同的步骤，将2-(5-溴-1-(2,6-二甲基苄基)-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(区域异构体9-2B，57.0mg，0.180mmol)转化为白色固状的标题化合物4-(1-(2,6-二甲基苄基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(区域异构体9B，10.0mg，12％产率)。
ESI-MS:m/z＝462(M+H)+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.35(s,1H),8.41(t,J＝4.8Hz,1H),7.34(s,1H),6.98(dd,J＝8.0Hz,6.8Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,2H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.29(s,1H),5.24(s,2H),4.83(s,1H),3.52(s,3H),3.30–3.25(m,2H),2.08(s,6H),1.39(s,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例10
N-乙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003940984050000641
步骤1：4,5-二溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000642
在N2，0℃下,将FeBr3(739mg，2.50mmol)分多次加入到3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(4.00g，25.0mmol)的CCl4(80.0mL)中的溶液中，然后缓慢滴加Br2(40.0g，250mmol)。添加之后，将反应温度加热至60℃，并继续搅拌24小时。然后将反应温度冷却至0℃，缓慢加入NaHSO3饱和溶液进行淬火。并用DCM(3x100mL)提取。用水(100mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4下干燥，并通过过滤收集。滤液在旋转蒸发器上浓缩，以获得预期的淡黄色固体形式的标题中间体粗品(7.95g，100％产率。)
ESI-MS:m/z＝319/321(M+H)+。
步骤2：4-溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000643
在0℃，向4,5-二溴-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(7.95g，25.0mmol)的DCM(80mL)溶液中添加冰乙酸，然后分多次添加锌粉。将反应混合物加热至室温，并继续搅拌4.5小时。将反应混合物以DCM(3x40mL)为溶剂经硅藻土助滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩，得到白色固体。固体在H2O/PE(200mL/200mL)之间分配并分离。溶液层用PE(3x200mL)提取。用H2O(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机层，并在无水Na2SO4下干燥，并通过过滤收集。滤液在旋转蒸发器上浓缩，以获得呈灰白色固体形式的标题中间体粗品(5.98g，100％产率)。
ESI-MS:m/z＝239/241(M+H)+.
步骤3：3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000651
在N2下，向4-溴-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯(6.07g,25.4mmol)的1,4-二氧六环(120mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(16.1g,63.5mmol)、KOAc(10.0g,102mmol)和PdCl2(dppf)(929mg,1.27mmol)。将反应瓶抽真空，用N2回填，并将此顺序重复3次。在N2下，将反应混合物在预热的85℃油浴中搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土助滤。向滤液中加入水(100mL)，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并过滤。滤液在旋转蒸发仪上浓缩，得到呈现为黑色油状物物的中间体粗品(7.27g，100％产率)。
ESI-MS:m/z＝287(M+H)+。
步骤4：(4-氟-5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸
Figure BDA0003940984050000652
按照与实施例6，步骤2相同的步骤，将3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(7.27g，25.4mmol)转化呈现黑色油状的预期的粗中间体(4-氟-5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸(5.18，100％产率)。
ESI-MS:m/z＝205(M+H)+。
步骤5：3-氟-4-羟基噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000653
按照与实施例6，步骤3相同的步骤，将(4-氟-5-(甲氧羰基)噻吩-3-基)硼酸(5.18g，25.4mmol)转化呈现黄色固体状的预期标题中间体3-氟-4-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(3.00g，67％产率)。
ESI-MS:m/z＝177(M+H)+。
步骤6:4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000654
按照与实施例6，步骤4相同的步骤，将3-氟-4-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(2.00g，11.4mmol)转化为呈现灰白色固体状的预期标题中间体4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(289mg，8％产率)。
ESI-MS:m/z＝326(M+H)+。
步骤7:4-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000661
按照与实施例6，步骤5相同的步骤，将4-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(289mg，0.888mmol)转化呈现为黄色油状的预期标题中间体4-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(197mg，75％产率)。
ESI-MS:m/z＝296(M+H)+。
步骤8:3-氟-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-甲酸甲酯
Figure BDA0003940984050000662
按照与实施例6，步骤6相同的步骤，将4-(4-氨基-2,6-二甲基苯氧基)-3-氟噻吩-2-羧酸甲酯(197mg，0.677mmol)转化呈现黑色油状的预期的粗中间体3-氟-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(199mg，100％产率)。
ESI-MS:m/z＝299(M+H)+。
步骤9：5-溴-3-氟-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯
Figure BDA0003940984050000663
按照与实施例6，步骤7相同的步骤，将3-氟-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(199mg，0.677mmol)转化为淡黄色油状的预期的中间体粗品5-溴-3-氟-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(110mg，44％产率)。
ESI-MS:m/z＝377/379(M+H)+。
步骤10:2-(5-溴-3-氟-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)丙醇
Figure BDA0003940984050000664
按照与实施例6，步骤8相同的步骤将5-溴-3-氟-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(110mg，0.677mmol)转化为淡黄色油状的预期中间体2-(5-溴-3-氟-4-(4-氟-2，6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)丙-2-醇(38.0mg，35％产率)。
ESI-MS:m/z＝377/379(M+H)+。
步骤11：N-乙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧甲酰胺
按照与实施例6，步骤9相同的步骤，将2-(5-溴-3-氟-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)丙-2-醇(38.0mg，0.101mmol)转化为灰白色固体状的预期最终产物(13.7mg，26％产率)。
ESI-MS:m/z＝516(M+H)+。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.34(s,1H),8.30-8.28(m,1H),7.25(s,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),6.50(s,1H),6.04(d,J＝4.0Hz,1H),5.70(s,1H),3.56(s,3H),3.27–3.23(m,2H),2.21(s,3H),1.96(s,3H),1.53(s,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-116.62(s,1H),-139.04(s,1H)。
实施例11A/B
N-乙基-4-(3-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(11A)
和
N-乙基-4-(3-(2-氟-4,6-二甲基苄基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(11B)
Figure BDA0003940984050000671
步骤1:2-(溴甲基)-5-氟-1,3-二甲苯(11-1a)和2-(溴甲基)-1-氟-3,5-二甲苯(11-1b)
Figure BDA0003940984050000672
在室温下，向盛有HOAc(25mL)的圆底烧瓶中，分别添加1-氟-3,5-二甲苯(5.00g，40.3mmol)、多聚甲醛和HBr(35％的HOAc溶液，35mL)。在室温下搅拌所得混合物4小时。用水(30mL)稀释反应混合物，并用PE(3x40mL)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥，并通过过滤收集。滤液在旋转蒸发器上浓缩。使用液相色谱法洗脱PE/EtOAc(9/1体积比)纯化残余物，以得到白色固体状的预期的未分离区域异构混合物11-1a和11-1b(2.40g，总收率27％)。
ESI-MS:m/z＝217/219(M+H)+。
步骤2:4-(4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(11-2a)
和
4-(2-氟-4,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(11-2b)
Figure BDA0003940984050000681
在室温下，向4-羟基噻吩-2-羧酸甲酯(来自实施例6，步骤3，300mg，1.90mmol)的CH3CN(3mL)溶液中加入Cs2CO3(1.24g，3.80mmol)和区域异构混合物2-(溴甲基)-5-氟-1,3-二甲苯(11-2a)和2-(溴甲基)-1-氟-3,5-二甲苯(11-1b)(456mg,209mmol)。将所得混合物在80℃搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，除去溶剂。将残余物分散于水(10mL)和EtOAc(10mL)。两相分离后，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，在无水Na2SO4下干燥并过滤。滤液在蒸发器上浓缩。将残余物通过色谱法纯化，用PE/EtOAc(10/1体积比)洗脱，得到灰白色固体状的预期的未分离区域异构体混合物4-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(11-2a)和4-((2-氟-4,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(11-2b)(537mg，96％总产率)。
ESI-MS:m/z＝295(M+H)+。
步骤3：5-溴-4-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(11-3a)和5-溴-4-((2-氟-4,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(11-3b)
Figure BDA0003940984050000682
在0℃下，将NBS(347mg，1.95mmol)分多次添加到4-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(11-2a)和4-((2-氟-4,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(11-2b)的区域异构混合物(520mg，1.77mmol)的DCM/HOAc(6mL/6mL)溶液中。将所得反应混合物加热至室温并继续搅拌6小时。添加水(10mL)淬灭反应，并小心滴加NaHCO3饱和水溶液调节pH 9～10。将两层分离，水层用EtOAc(3x10mL)提取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥，并过滤。滤液在旋转蒸发器上浓缩，使用液相色谱法用PE/EtOAc(20/1体积比)洗脱，纯化残余物，以提供5-溴-4-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(11-3a)和5-溴-4-((2-氟-4,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(11-3b)的红色固体状的未分离区域异构混合物(548mg，83％产率)。
ESI-MS:m/z＝373/375(M+H)+。
步骤4:
2-(5-溴-4-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧)噻吩-2-基)丙烷-2-醇(11-4a)
和
2-(5-溴-4-((2-氟-4,6-二甲基苄基)氧)噻吩-2-基)丙烷-2-醇(11-4b)
Figure BDA0003940984050000691
在0℃，向5-溴-4-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-羧酸甲酯(11-3a)和5-溴-4-((2-氟-4,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(11-3b)的区域异构体混合物(584mg,1.56mmol)的无水THF(6mL)溶液中缓慢滴加MeMgBr(3M，2.60mL，7.80mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并继续搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应。将两层分离，水层用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，在无水Na2SO4下干燥，并通过过滤收集。将滤液浓缩并将残余物在硅胶柱上纯化，用PE/EtOAc(10/1体积比)洗脱，得到区域异构体之一，2-(5-溴-4-((4-氟-2，6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-基)丙-2-醇(11-4a，218mg，37％产率)，为红色油状物。
LC/MS RT＝2.948分钟，ESI-MS:m/z＝373/375(m+H)+；和另一区域异构体2-(5-溴-4-((2-氟-4,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-基)丙-2-醇(11-4b，68mg，12％产率)，为黄色油状物。
LC/MS RT＝2.958min。ESI-MS:m/z＝373/375(M+H)+。
以下反应步骤4对化合物11A和11B平行进行。
步骤5：
N-乙基-4-(3-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(11A)
和
N-乙基-4-(3-((2-氟-4,6-二甲基苄基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(11B)
在N2下，向2-(5-溴-4-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-基)丙-2-醇(11-3a，86.0mg，0.230mmol)的脱气四氢呋喃(3.0mL)溶液中添加N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体1，87.3mg，0.253mmol)，KOAc(67.7mg，0.690mmol)，X-Phos(11.0mg，0.0230mmol)，和水(0.300mL)。将反应瓶抽真空，用N2反向填充，并将该操作重复三次。在N2下向所得混合物中添加Pd2(dba)3(10.5mg，0.0115mmol)，密闭反应瓶，保持65℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后添加水(5mL)。两层分离后，水层用EtOAc(3x5mL)提取。用盐水洗涤合并的有机层，在无水Na2SO4下干燥，并在旋转蒸发器上浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(15/1体积比)洗脱，得到呈灰白色固体的标题化合物11A(31.1mg，26％产率)。LC/MS RT＝2.362min；ESI-MS:m/z＝512(M+H)+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.25(s,1H),8.40(t,J＝5.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.09(s,1H),6.97(s,1H),6.82(s,1H),6.79(s,1H),5.53(s,1H),4.99(s,2H),3.43(s,3H),3.29-3.26(m,2H),2.22(s,6H),1.54(s,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-114.61(s,1H)。
采用相同步骤将2-(3-溴-4-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)噻吩-2-基)丙-2-醇(11-3b，68mg，0.0182mmol)转化为灰白色固体状的标题化合物11B，(11.1mg，9％产率)。
LC/MS RT＝2.414min；ESI-MS:m/z＝512(M+H)+；1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.25(s,1H),8.41(t,J＝4.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.07(s,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(t,J＝4.4Hz,2H),5.53(s,1H),5.04(s,2H),3.46(s,3H),3.30-3.25(m,2H),2.23(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).19F NMR(376MHz,d6-DMSO)δ-119.37(s,1H)。
抗体细胞增殖活性测定
用ATCC培养的AML细胞株MV4-11测定该化合物的抗增殖活性。在37℃，5％ CO2的湿化气氛中，MV4-11细胞在添加了10％的FBS和1％青霉素/链霉素的IMDM培养基中生长。对于细胞增殖测定，将细胞以1×104/孔的密度接种在100uL培养基中的96孔板中。以DMSO为溶剂通过五倍连续稀释法制备从2mM到0.512nM的稀释化合物系列。然后将DMSO稀释系列在培养基中按3:200稀释，并将50μL所得溶液添加到MV4-11细胞板的适当孔中。化合物处理72小时，然后每孔加入50uL CCK8，孵育1小时。用酶标仪读取450nm处的吸光度值。用GraphpadPrism 8.0计算化合物的抗增殖IC50。
表1：化合物抗细胞增殖活性IC 50
Figure BDA0003940984050000701
药代动力学测试
SD大鼠以2mg/kg单剂量口服溶于20％β-环糊精的化合物。分别于给药后0分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、24小时采集血样。采用LC-MS/MS法测定化合物。
化合物在小鼠MV-411细胞异种移植瘤中的抗肿瘤作用
使用6-8周龄雄性NOD-SCID小鼠建立MV-411细胞异种移植瘤模型，以评估化合物的抗肿瘤疗效。将5E6 MV-411细胞皮下植入NOD-SCID小鼠体内。当肿瘤达到约200mm3时，将动物分为2组，包括溶剂组和治疗组。这些化合物在20％β-环糊精中经口灌胃给药，剂量为5mg/kg，每天一次，持续14天。每两周称重和测量肿瘤直径，体积计算为V＝1/2·d1·d22。实验结束时对小鼠实施安乐死。
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Claims (41)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐
Figure FDA0003989627940000011
其中，
环
Figure FDA0003989627940000012
中，两个
Figure FDA0003989627940000013
为双键，另外三个
Figure FDA0003989627940000014
是单键，形成5元杂环系统；
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R0为H、卤素或C1-C3烷基；
R1为C1-C3烷基；
R2为H或CH3；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
X0为C或N；
X1为O、S、S(O)、S(O)2、CR8或NR8；
X2为CR9或NR9；
X3为CR10、N或NR10；
R5和R6分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基；R7为H、C1-C6烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、或-CH2R8c；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6烷基)或-CH2R9c；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R3a为H、CD2CD3、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基；其中C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基可任选地被1、2、3或4个R3b取代；
R3b为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基；
R4a、R4b、R8c、R9c、R10c和R10d分别独立选自6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、6-8元芳基烷基、5-8元杂芳烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中所述6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基可任选地被以下的1、2、3或4个取代基取代：H、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、3-6元环基烷氧基、3-6元杂环基烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2或–(C1-C6亚烷基)-OH；
R4c和R4d分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基。
2.根据权利要求1所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003989627940000021
环
Figure FDA0003989627940000022
中，两个
Figure FDA0003989627940000023
为双键，另外三个
Figure FDA0003989627940000024
是单键，形成5元杂环系统；
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R0为H、卤素或C1-C3烷基；
R1为C1-C3烷基；
R2为H或CH3；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
X0为C或N；
X1为O、S、S(O)、S(O)2、CR8或NR8；
X2为CR9或NR9；
X3为CR10、N或NR10；
R5和R6分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；R7为H、C1-C6烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6alkyl)或-CH2R9c；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2alkyl)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R3a为H、CD2CD3、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基；其中C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基可任选地被1、2、3或4个R3b取代；
R3b为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R4a、R4b、R8c、R9c、R10c和R10d分别独立选自6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、6-8元芳基烷基、5-8元杂芳烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中所述6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基可任选地被以下的1、2、3或4个取代基取代：H、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、3-6元环基烷氧基、3-6元杂环基烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2或–(C1-C6亚烷基)-OH；
R4c和R4d分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基。
3.根据权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R0为H。
4.根据权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R1为CH3。
5.根据权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R2为H。
6.根据权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为H、CD2CD3、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；其中C3-C6可任选地被1、2、3或4个R3b取代；
R3b为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基。
7.根据权利要求6所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
8.根据权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R4a、R4b分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000031
其中
Figure FDA0003989627940000032
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘。
9.根据权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5和R6分别独立选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；R7为H、C1-C3烷基。
10.根据权利要求9所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5和R6分别独立选自H、卤素或CH3；
R7为H或CH3。
11.根据权利要求10所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5、R6和R7为H。
12.根据权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基),-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R8c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基。
13.根据权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6alkyl)或-CH2R9c；
R9c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基。
14.根据权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2alkyl)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R10c和R10d分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基。
15.根据权利要求2所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为H、CD2CD3、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；其中C3-C6可任选地被1、2、3或4个R3b取代；
R3b为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R4a、R4b分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000041
其中
Figure FDA0003989627940000042
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5和R6分别独立选自H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基；R7为H、C1-C3烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基),-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R8c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6烷基)或-CH2R9c；
R9c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2alkyl)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R10c和R10d分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基。
16.根据权利要求15所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5和R6分别独立选自H、卤素或CH3；
R7为H或CH3。
17.根据权利要求16所述的式(II)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R5、R6和R7为H。
18.根据权利要求2所述的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003989627940000051
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R0为H、卤素或C1-C3烷基；
R1为C1-C3烷基；
R2为H或CH3；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
X1为O、S、S(O)、S(O)2、CR8或NR8；
X3为CR10、N或NR10；
R5和R6分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；R7为H、C1-C6烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基),-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6烷基)或-CH2R9c；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2alkyl)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R3a为H、CD2CD3、C1-C3烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基；其中C3-C6环烷基、苯基或5-6元单环杂芳基可任选地被1、2、3或4个R3b取代；
R3b为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；
R4a、R4b、R8c、R9c、R10c和R10d分别独立选自6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、6-8元芳基烷基、5-8元杂芳烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中所述6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基可任选地被以下的1、2、3或4个取代基取代：H、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、3-6元环基烷氧基、3-6元杂环基烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2或–(C1-C6亚烷基)-OH；
R4c和R4d分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基。
19.根据权利要求18所述的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
X1为S或O；
X3为CR10或N；
L为H、O或NR7；
R7为H；
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2或-CO(C1-C6烷基)；
R10为不存在的、H、CH3、卤素或OR10d；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R4a和R10d分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000061
其中
Figure FDA0003989627940000062
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R9c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代。
20.根据权利要求18所述的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
X1为S，X3为N，R10为不存在的。
21.根据权利要求18所述的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
X1为S，X3为CH。
22.根据权利要求21所述的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
X1为S，X3为CH；
L为H、O或NR7；
R7为H；
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2或-CO(C1-C6烷基)；
R10为不存在的、H、CH3、卤素或OR10d；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R4a和R10d分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000071
其中
Figure FDA0003989627940000072
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R9c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代。
23.根据权利要求18所述的式(III)化合物或其药学上可接受的盐，
其中:
X1为O,X3为N,R10为不存在的。
24.根据权利要求2所述的式(IV)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003989627940000081
其中:
L为H、O或NH；
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R8为H或-C(CH3)2OH；
R10为H；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000082
其中
Figure FDA0003989627940000083
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘。
25.根据权利要求2所述的式(V)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003989627940000084
其中:
环
Figure FDA0003989627940000085
中，两个
Figure FDA0003989627940000086
为双键，另外三个
Figure FDA0003989627940000087
是单键，形成5元杂环系统；
L为H、O或NH；
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R8为不存在的、H、-CH2C(CH3)2OH或CH2R8c；
R9为不存在的或-CH2R9c；
R10为H或-C(CH3)2OH；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000091
其中
Figure FDA0003989627940000092
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R8c和9c分别独立地选自苯基或四氢吡喃,其中苯基或四氢吡喃可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代。
26.根据权利要求1所述的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003989627940000093
其中:
L为O或NH；
R0为H；
R1为CH3；
R2为H；
R3为H或-C(O)NHR3a；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R8为不存在的、H、-CH2C(CH3)2OH或-CH2R8c；
R9为不存在的、-C(CH3)2OH或-CH2R9c；
R10为H；
R3a为甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000094
其中
Figure FDA0003989627940000095
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘。
R8c和R9c分别独立地选自苯基或四氢吡喃,其中苯基或四氢吡喃可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代。
27.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-(3-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-氨基甲酰基-3-(2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-乙酰基-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-异丙基-6-甲基-4-(3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-异丙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-异丙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-6-甲基-4-(3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-6-甲基-4-(3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-6-甲基-4-(4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N,6-二甲基-4-(4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-甲基-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-氨磺酰噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(二甲基磷酰基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-环丙基-4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-异丙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(1,1-二氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-5-(1-氟-2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(3-羟基-2,3-二甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-3-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-4-氟-5-(3-羟基-3-甲基丁烷-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(((2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(((2,4-二甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-(1-(3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(3,5-二甲基吡啶-4-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(二氟(均三甲苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)乙基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-(1-(3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(3,5-二甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(3,5-二甲基吡啶-4-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(d2(均三甲苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(二氟(均三甲苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-3-(1-(5-甲基吡啶-2-基)乙氧基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)乙基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(氟(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-(氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
4-(4-(d2(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(氟(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(氟(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(((2,4-二甲基吡啶-3-基)氟甲基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(氟(3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(氟(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氟甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(氟(5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(((2,4-二甲基吡啶-3-基)氟甲基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)恶唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)恶唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)恶唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((3,5-二甲基吡啶-4-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-(2-羟基丙-2-基)-4-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((4,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基)-2-(2-羟基丙-2-基)恶唑-5-基)-N,6-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-(2,6-二甲基苯氧基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-苄基-4-(2,6-二甲基苯氧基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-3-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(2-羟基丙-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(1-(2,6-二甲基苄基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(5-(2,6-二甲基苯氧基)-3-(2-羟基丙-2-基)-1H-吡唑-1-基)-6-甲基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮；
4-(3-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(3-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-((2-(4-氟-2,6-二甲基苯基)丙烷-2-基)氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(4-(二氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-2-(2-羟基丙-2-基)噻唑-5-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((4-氟-2,6-二甲基苄基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((2-(4-氟-2,6-二甲基苯基)丙烷-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(二氟(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-(氟(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
N-乙基-4-(4-氟-3-((2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-基)氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺；
4-(3-(二氟(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-4-氟-5-(2-羟基丙-2-基)噻吩-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺。
28.一种式(VII)中间体化合物，
Figure FDA0003989627940000311
其中：
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
X1为O、S、S(O)、S(O)2、CR8或NR8；
X3为CR10、N或NR10；
R5和R6分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；R7为H、C1-C6烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基),-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6烷基)或-CH2R9c；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R4a、R4b、R8c、R9c、R10c和R10d分别独立选自6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、6-8元芳基烷基、5-8元杂芳烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中所述6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基可任选地被以下的1、2、3或4个取代基取代：H、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、3-6元环基烷氧基、3-6元杂环基烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2或–(C1-C6亚烷基)-OH；
R4c和R4d分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基；X为卤素。
29.根据权利要求28所述的式(VII)中间体化合物，
其中：
X1为S或O；
X3为CR10或N；
L为H、O或NR7；
R7为H；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2或-CO(C1-C6烷基)；
R10为不存在的、H、CH3、卤素或OR10d；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R4a和R10d分别独立地选自苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000321
其中
Figure FDA0003989627940000322
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R9c为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
X为CI、Br、I或三氟甲磺酸酯。
30.一种式(VIII)中间体化合物，
Figure FDA0003989627940000323
其中:
L为H、O、S、CR5R6、-C(CH3)2OH或NR7；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
X1为O、S、S(O)、S(O)2、CR8或NR8；
X3为CR10、N或NR10；
R5和R6分别独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基；R7为H、C1-C6烷基；
R8为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR8aR8bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基),-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2或-CH2R8c；
R9为不存在的、H、-C(CH3)2OH、-CR9aR9bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CONH2、-CO(C1-C6烷基)或-CH2R9c；
R10为不存在的、H、卤素、C1-C6烷基、-C(CH3)2OH、-CR10aR10bC(CH3)2OH、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2、-S(O)2NH2、-CH2R10c或-OR10d；
R4a、R4b、R8c、R9c、R10c和R10d分别独立选自6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、6-8元芳基烷基、5-8元杂芳烷基、3-6元环烷基、3-6元杂环烷基，其中所述6-8元芳基、5-8元杂芳基、3-6元碳环基、3-6元杂环基可任选地被以下的1、2、3或4个取代基取代：H、-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、3-6元碳环基、3-6元杂环基、3-6元环基烷氧基、3-6元杂环基烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(O)2(C1-C6烷基)、-P(O)(C1-C2烷基)2或–(C1-C6亚烷基)-OH；
R4c和R4d分别独立选自H、卤素、C1-C6烷基；
R8a和R8b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R8a、R8b与R8a和R8b所连接的C原子形成环丙基；
R9a和R9b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R9a、R9b与R9a和R9b所连接的C原子形成环丙基；
R10a和R10b为H、卤素、C1-C2烷基，或者R10a、R10b与R10a和R10b所连接的C原子形成环丙基；R为C1-C6烷基。
31.一种式(IX)中间体化合物，
Figure FDA0003989627940000331
其中:
L为H、O或NH；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R8为H或-C(CH3)2OH；
R10为H；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000332
其中
Figure FDA0003989627940000333
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
X为CI、Br、I或三氟甲磺酸酯。
32.一种式(X)中间体化合物，
Figure FDA0003989627940000341
其中:
环
Figure FDA0003989627940000342
中，两个
Figure FDA0003989627940000348
为双键，另外三个
Figure FDA0003989627940000349
是单键，形成5元杂环系统；
L为H、O或NH；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R8为不存在的、H、-CH2C(CH3)2OH或-CH2R8c；
R9为不存在的或-CH2R9c；
R10为H或-C(CH3)2OH；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000343
其中
Figure FDA0003989627940000344
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R8c和R9c分别独立地选自苯基或四氢吡喃，其中苯基和四氢吡喃可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
X为CI、Br、I或三氟甲磺酸酯。
33.一种式(XI)中间体化合物，
Figure FDA0003989627940000345
其中:
L为O或NH；
R4为不存在的、R4a或–CR4bR4cR4d；
R9为不存在的、-C(CH3)2OH或-CH2R9c；
R10为H；
R4a为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4b为
Figure FDA0003989627940000346
其中
Figure FDA0003989627940000347
可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代；
R4c和R4d分别独立地选自H、CH3、卤素或氘；
R9c为苯基或四氢吡喃，其中苯基和四氢吡喃可任选地被1、2、3、4个甲基或卤素取代。
34.根据权利要求18所述的式(III)化合物的制备方法，所述方法包括使式(XII)和式(VII)反应；X是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯；R是C1-C6烷基；R0、R1、R2、R3、R4、L、X0、X1、X2和X3如权利要求18所定义
Figure FDA0003989627940000351
35.根据权利要求18所述的式(III)化合物的制备方法，该方法包括使式(XIV)和式(VIII)反应；X是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯；R是C1-C6烷基；R0、R1、R2、R3、R4、L、X0、X1、X2和X3如权利要求18所定义
Figure FDA0003989627940000352
36.根据权利要求24所述的式(IV)化合物的制备方法，该方法包括使式(XII)和式(IX)反应；X是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯；R是C1-C6烷基；R0、R1、R2、R3、R4、L、R8和R10如权利要求24中所定义
Figure FDA0003989627940000353
37.根据权利要求25所述的式(V)化合物的制备方法，该方法包括使式(XII)和式(X)反应；X是Cl、Br、I或三氟甲磺酸酯；R是C1-C6烷基；R0、R1、R2、R3、R4、L、R8和R10如权利要求25中所定义
Figure FDA0003989627940000361
38.根据权利要求26所述的式(VI)化合物的制备方法，所述方法包括使式(XV)和式(XI)反应；R0、R1、R2、R3、R4、L、R9和R10如权利要求26所定义；
Figure FDA0003989627940000362
39.一种抑制溴结构域的方法，包括使溴结构域与如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
40.一种治疗癌症的方法，包括施用治疗有效量的如权利要求1所述的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、粒单核细胞和早幼粒细胞)、急性t细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非增殖性改变(异型增生和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤室管膜瘤、上皮癌、红细胞癌、食道癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤文瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、胶质肉瘤、重链疾病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感型前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴细胞白血病、淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金淋巴瘤)；膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和增殖性疾病、T细胞或B细胞来源的淋巴系统恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、中线肿瘤(NMC)、非小细胞肺癌、少突胶质瘤、口腔癌、成骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、骨髓瘤、红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenstrom巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。
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