CN116693498A - 一种利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于连续流动化学合成技术领域，特别涉及一种利用连续流动反应合成5‑氯‑3‑(氯磺酰基)‑2‑噻吩羧酸甲酯的方法，同时提供了相关催化剂、溶剂、氯化试剂的组分与比例，利用微通道连续流反应器、采用连续流动反应合成技术，使得反应时间大大缩短，反应可在短时间内完成，同时副反应少、收率高、操作安全简单。
Description
技术领域
本发明属于连续流动化学合成技术领域，特别涉及一种利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法。
背景技术
氯诺昔康(Lornoxicam)，是替诺昔康的氯化物。其作用与吡罗昔康相似，具有镇痛、抗炎和解热作用。可选择性地抑制COX-2，抑制环氧化酶的作用至少比替诺昔康、吡罗昔康、吲哚美辛、双氯芬酸强100倍，抑制炎症作用比替诺昔康强10倍以上。还可抑制多形核(PMN)白细胞的转移和从血小板中释放血小板衍化生长因子，且刺激组织培养软骨中的蛋白多糖的合成。在肝脏中代谢，其主要代谢物5-羟基氯诺昔康，从尿中排泄。
氯诺昔康的合成工艺一般是以5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯(化合物A)为起始物料，经N-甲基甘氨酸甲酯氨解、Claisen酯缩合关环后再与2-氨基吡啶氨解反应合成得到，氯诺昔康合成工艺如下：
该工艺路线的关键起始物料5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯(化合物A)可以通过3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯(化合物A-1)氯代制备，但由于噻吩环上存在钝化基团酯基和氯磺酰基，处于缺电子状态，一般的氯化剂不能发生反应，只能使用强氯化剂氯气作为氯代试剂。化合物A-1同时作为替罗诺昔康的合成关键起始物料，生产工艺成熟，价格便宜，市场上容易获得。专利US5138072中列举了一种以氯仿为溶剂，无水三氯化铁作为催化剂，在室温下将氯气经浓硫酸干燥后通入到反应瓶中剧烈搅拌反应，从而制备5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，该方法具有操作繁琐，耗时，副产物多，收率低，污染大，后处理复杂、存在很大的安全隐患等缺点。
连续流动化学合成技术是在狭窄通道内连续流动的流体中进行；微通道连续流反应器能提高化学反应的效率、生产规模放大可行性以及化工过程质量，在降低成本的同时，也降低了所生产的产品性能的不稳定性；但目前从未有过将连续流动化学合成技术应用于制备5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的相关报道。
发明内容
针对目前工业化技术的不足，本发明提供了一种在微通道连续流反应器中、利用连续流动反应合成制备5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，反应时间短，副反应少，反应条件温和，收率高，而且操作安全简单。
具体采用的技术方案为一种利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，包括以下步骤：
步骤1.将3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯、催化剂和溶剂按比例在投料釜中混合均匀得到反应混合物溶液，所述催化剂为三氯化铁或联用三氯化铁与铁粉，且联用三氯化铁与铁粉的摩尔比为1～2:1，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺；
步骤2.通投料泵将步骤1所得反应混合物溶液按160～1000cm3/s的流量送入微通道连续流反应器的第一预热模块，同时将氯化试剂按160～1000cm3/s的流量通入第二预热模块，二者分别进行预热，加热温度为20-120℃，其中氯化试剂为氯气、液氯或N-氯代丁二酰亚胺；
步骤3.将预热后的反应混合物溶液和氯化试剂送入微通道连续流反应器的混合反应模块，且3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯与氯化试剂的体积比为1：1.0～1.2，在20-120℃温度条件和0-2.5MPa压力条件下在微通道反应器内连续进行氯化反应；
具体化学反应方程式为
步骤4.反应停留时间为10-60秒，反应后将所得反应产物进入微通道连续流反应器的降温模块进行降温，再经微通道连续流反应器的气液分离模块进行气液分离后，液相产物进入装有水的反应釜中，液相产物经过分离后得纯品5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯。
而且，步骤1中联用三氯化铁与铁粉的摩尔比为2:1，溶剂为氯仿。
而且，步骤2中加热温度为30-60℃，，预热时间为5～10min。
而且，步骤2中用计量泵控制反应混合物溶液送入微通道连续流反应器的第一预热模块的流量，用计量泵或流量计控制氯化试剂通入第二预热模块的流量。
而且，步骤3中温度条件为30-60℃、压力条件为0.5-2MPa。
而且，步骤3中氯化试剂为液氯、预热后的反应混合物溶液和氯化试剂按1：1.2的体积比送入微通道连续流反应器的混合反应模块。
而且，步骤4中气液分离后所得气体进入尾气吸收处理装置，所述尾气吸收处理装置内溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或几种。
而且，步骤4中液相产物的分离包括萃取分液、饱和食盐水洗、干燥、过滤及浓缩。
而且，微通道反应器至少包括预热模块、混合反应模块、降温模块、气液分离模块和尾气吸收装置；微通道反应器的预热模块、混合反应模块、降温模块、气液分离模块和尾气吸收装置为增强混合型通道结构，增强混合型通道结构为T型结构或球形结构，通道直径为100um～10mm；微通道反应器的预热模块、混合反应模块、降温模块、气液分离模块和尾气吸收装置材质为防腐耐磨的特种玻璃、陶瓷、碳化硅或不锈钢。
与现有技术相比，本技术方案的有益效果在于：1、利用微通道连续流反应器、采用连续流动反应合成技术，具有优异的传质、传热和物料分子混合性能，使得反应时间大大缩短，反应可在短时间内完成。
2、三氯化铁和铁粉两种催化剂的联用，提高了反应速率，减少了反应时间，避免了氯化试剂在设备内存储时间过久对设备造成腐蚀，很大程度上降低了设备损耗。
3、能精确控制预热后的反应混合物溶液和氯化试剂的用量，实现氯化试剂在微通道反应器内的完全定量转化，避免了副产物的积聚生成，提升了反应收率，且预热也能提高反应速率缩短反应时间，避免了大量甚至过量的氯化试剂进入设备内造成腐蚀，操作更为安全。
4、连续流反应全过程不间断，保证了产物的一致性，提高了生产效率，大幅度降低了员工操作步骤和劳动强度，减少了意外事故的发生，降低了生产成本。
5、能无障碍放大至工业化生产，不用考虑传统反应釜放大带来的放大效应，使得工艺更为稳定，也减少了三废的排放，符合绿色化学的理念。
附图说明
图1为本方法的工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细具体说明，本发明的内容不局限于以下实施例。
实施例1：
将1kg 3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯，67g三氯化铁，氯仿，搅拌混合均匀。通过进料泵将混合液打入微通道反应器中，氯气经钢瓶气化后通入微反应器，反应混合物溶液和氯化试剂分别在第一预热模块和第二预热模块中预热，保持3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯与氯气的比例为1:1.0。控制反应压力2.0MPa，温度30℃，反应物在微通道反应器中反应时间为30s。氯化产物从反应器尾部进入接收釜中进行分离，氯化氢尾气通过碱液收集。经分离纯化干燥后得产物5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯0.97kg，收率85.0％。
实施例2：
将1kg 3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯，67g三氯化铁，氯仿，搅拌混合均匀。通过进料泵将混合液打入微通道反应器中，同时通入液氯，反应混合物溶液和氯化试剂分别在第一预热模块和第二预热模块中预热，保持3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯与液氯的比例为1:1.2。控制反应压力0.5MPa，温度60℃，反应物在微通道反应器中反应时间为20s。氯化产物从反应器尾部进入接收釜中进行分离，氯化氢尾气通过碱液收集。经分离纯化干燥后得产物5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯1.10kg，收率94.8％。
实施例3：
将1kg 3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯，67g三氯化铁，氯仿，搅拌混合均匀。通过进料泵将混合液打入微通道反应器中，同时通入液氯，反应混合物溶液和氯化试剂分别在第一预热模块和第二预热模块中预热，保持3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯与液氯的比例为1:1.1。控制反应压力1.2MPa，温度45℃，反应物在微通道反应器中反应时间为20s。氯化产物从反应器尾部进入接收釜中进行分离，氯化氢尾气通过碱液收集。经分离纯化干燥后得产物5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯1.03kg，收率90.4％。
实施例4：
将1kg 3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯，23g铁粉，氯仿，搅拌混合均匀。通过进料泵将混合液打入微通道反应器中，同时通入液氯，保持3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯与液氯的比例为1:1.2。控制反应压力0.5MPa，温度60℃，反应物在微通道反应器中反应时间为20s。氯化产物从反应器尾部进入接收釜中进行分离，氯化氢尾气通过碱液收集。经分离纯化干燥后得产物5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯1.10kg，收率91.3％。
实施例5：
将1kg 3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯，44.6g三氯化铁，7.6g铁粉(三氯化铁与铁粉的摩尔比为2：1)，氯仿，搅拌混合均匀。通过进料泵将混合液打入微通道反应器中，同时通入液氯，保持3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯与液氯的比例为1:1.2。控制反应压力0.5MPa，温度60℃，反应物在微通道反应器中反应时间为10s。氯化产物从反应器尾部进入接收釜中进行分离，氯化氢尾气通过碱液收集。经分离纯化干燥后得产物5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯1.10kg，收率96.9％。
实施例6：
将1kg 3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯，33.5g三氯化铁，11.5g铁粉(三氯化铁与铁粉的摩尔比为1：1)，氯仿，搅拌混合均匀。通过进料泵将混合液打入微通道反应器中，同时通入液氯，保持3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯与液氯的比例为1:1.2。控制反应压力0.5MPa，温度60℃，反应物在微通道反应器中反应时间为10s。氯化产物从反应器尾部进入接收釜中进行分离，氯化氢尾气通过碱液收集。经分离纯化干燥后得产物5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯1.10kg，收率93.7％。
通过以上实施例的对比能明显看出催化剂采用联用三氯化铁与铁粉时，相比于单一催化剂在大幅缩短反应时间的情况下反而提示了收率、副反应更少，且联用三氯化铁与铁粉的摩尔比为2:1时效果最好；氯化试剂为液氯且反应混合物溶液和氯化试剂按1：1.2的体积比时收率最高。
Claims (9)
1.一种利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1.将3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯、催化剂和溶剂按比例在投料釜中混合均匀得到反应混合物溶液，所述催化剂为三氯化铁或联用三氯化铁与铁粉，且联用三氯化铁与铁粉的摩尔比为1～2:1，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基甲酰胺；
步骤2.通投料泵将步骤1所得反应混合物溶液按160～1000cm3/s的流量送入微通道连续流反应器的第一预热模块，同时将氯化试剂按160～1000cm3/s的流量通入第二预热模块，二者分别进行预热，加热温度为20-120℃，其中氯化试剂为氯气、液氯或N-氯代丁二酰亚胺；
步骤3.将预热后的反应混合物溶液和氯化试剂送入微通道连续流反应器的混合反应模块，且3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯与氯化试剂的体积比为1：1.0～1.2，在20-120℃温度条件和0-2.5MPa压力条件下在微通道反应器内连续进行氯化反应；
步骤4.反应停留时间为10-60秒，反应后将所得反应产物进入微通道连续流反应器的降温模块进行降温，再经微通道连续流反应器的气液分离模块进行气液分离后，液相产物进入装有水的反应釜中，液相产物经过分离后得纯品5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，其特征在于：步骤1中联用三氯化铁与铁粉的摩尔比为2:1，溶剂为氯仿。
3.根据权利要求1所述的利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，其特征在于：步骤2中加热温度为30-60℃，预热时间为5～10min。
4.根据权利要求1所述的利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，其特征在于：步骤2中用计量泵控制反应混合物溶液送入微通道连续流反应器的第一预热模块的流量，用计量泵或流量计控制氯化试剂通入第二预热模块的流量。
5.根据权利要求1所述的利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，其特征在于：步骤3中温度条件为30-60℃、压力条件为0.5-2MPa。
6.根据权利要求1所述的利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，其特征在于：步骤3中氯化试剂为液氯、预热后的反应混合物溶液和氯化试剂按1：1.2的体积比送入微通道连续流反应器的混合反应模块。
7.根据权利要求1所述的利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，其特征在于：步骤4中气液分离后所得气体进入尾气吸收处理装置，所述尾气吸收处理装置内溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，其特征在于：步骤4中液相产物的分离包括萃取分液、饱和食盐水洗、干燥、过滤及浓缩。
9.根据权利要求1所述的利用连续流动反应合成5-氯-3-(氯磺酰基)-2-噻吩羧酸甲酯的方法，其特征在于：微通道反应器至少包括预热模块、混合反应模块、降温模块、气液分离模块和尾气吸收装置；微通道反应器的预热模块、混合反应模块、降温模块、气液分离模块和尾气吸收装置为增强混合型通道结构，增强混合型通道结构为T型结构或球形结构，通道直径为100um～10mm；微通道反应器的预热模块、混合反应模块、降温模块、气液分离模块和尾气吸收装置材质为防腐耐磨的特种玻璃、陶瓷、碳化硅或不锈钢。
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