CN116813638A - 一种连续流脱苄基制备(+)-生物素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药工程技术领域,具体为一种连续流脱苄基制备(+)‑生物素的方法。本发明通过进样泵将双苄生物素的原料液和脱苄试剂经过微混合器混合后,泵入连续流微通道反应器内,发生连续流脱苄开环反应,进而发生连续流成环反应,与现有技术相比,本发明方法的反应时间可缩短至几分钟,产物的收率大于98%,该工艺过程连续自动化程度高,时空产率高,操作简便、生产安全,成本较低,高效回收脱苄试剂,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药工程技术领域,具体涉及一种连续流脱苄基制备(+)-生物素的方法。
背景技术
(+)-生物素又称维生素H、辅酶R,是维生素B族的水溶性维生素。其结构式为:
双取代基生物素(II)是工业合成(+)-生物素(I)的重要前体。Shimizu等报道了金属钠和液氨体系作为脱苄试剂合成(+)-生物素(Tetrahedron Lett.,1999,40,8873),中国专利CN 105198901公开了金属钠以及液氨作为脱苄试剂得到单脱苄生物素前体,硅烷化保护剂并脱除另一侧苄基,需要在极低的温度下脱苄反应,操作困难、安全隐患大。陈芬儿等报道了使用硫酸、冰醋酸混合液回流脱苄合成(+)-生物素(Tetrahedron:Asymmetry.,2003,14,3667)以及次磷酸、醋酸和碘三元体系作为脱苄试剂合成(+)-生物素(Synth.Commun.,2003,33,2593),但反应均会产生大量废酸、严重腐蚀设备、副产物较多难以分离;Seki等报道了利用甲基磺酸高温脱苄合成(+)-生物素(Chem.Eur.J.,2004,10,6102)以及陈芬儿等报道了甲磺酸和醋酸混合溶剂高温脱苄(Chem.Pharm.Bull.,2005,53,743),但均存在反应收率低,后处理繁琐,无法工业化生产;德国专利DE19962661公开了使用硫酸和均三甲苯高温脱苄以及世界专利WO9843979公开了使用70~80%浓硫酸作为脱苄试剂合成(+)-生物素,均存在产生大量废酸、操作繁琐、存在安全隐患等弊端;陈芬儿等报道了利用47% HBr作为脱苄试剂经长时间回流完全开环,再使用三光气关环合成(+)-生物素(Tetrahedron Asymmetry,2010,21,665-669),存在反应时间冗长、能耗高、工艺过程效率低、处理繁琐等问题。间歇式反应釜式由双取代生物素合成生物素的工艺中,需要使用酸性脱苄试剂剂在回流脱苄或者碱性钠和液氨低温脱苄,均存在反应时间长、操作繁复、安全隐患大,能耗高以及工艺过程效率低等弊端。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足,提供一种反应时间短、能耗低、工艺过程效率高以及安全的连续流脱苄基制备(+)-生物素的方法。
本发明提供的连续流脱苄基制备(+)-生物素的方法,采用连续流反应系统,该系统包括:进料泵和依次连接的微混合器I,连续流微通道反应器I,可调节背压阀I;微混合器II,连续旋转蒸发仪,连续流微通道反应器II和可调节背压阀II,具体步骤为:
(1)由进料泵将双取代基生物素(II)原料液和脱苄试剂(III)同时泵入微混合器I内进行混合,然后泵入连续流微通道反应器I内,发生连续流脱苄反应;
(2)将步骤(1)中的反应液经过可调节背压阀I,将微通道反应器I流出的反应液,经流经连续旋转蒸发仪,进行连续浓缩;
(3)将步骤(2)中的浓缩物的碱溶液与成环试剂(IV)的原料液同时泵入微混合器II进行混合,然后泵入连续流微通道反应器II内,发生连续流成环反应;
(4)将步骤(3)中的反应液经过可调节背压阀,将微通道反应器II流出的反应液,经冷却结晶得到(+)-生物素(I)。
其反应式为:
式中,R1为氢、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基或对氯苯基等,Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基、联苯基或萘基等。
进一步地:
步骤(1)中所述原料液泵入微波连续流微通道反应器I的反应温度为60~180℃,优选地,反应温度为80~160℃。
步骤(1)中所述微波连续流反应时间为0.1~25分钟。优选反应时间为0.5~20分钟。
步骤(1)中所述双取代生物素(II)底物液浓度为0.1~3.0M,优选底物液浓度为0.4~2.5M。
步骤(1)中所述的脱苄试剂为HBr、H2SO4、HNO3、CH3SO3H、H3PO4、H3PO2、HCO2H、CH3CO2H、CF3CO2H中的一种或多种的组合。
步骤(1)中所述含双取代基生物素(II)的原料液溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮中的一种或多种的混合。
步骤(2)中所述的可调节背压阀,控制背压值为2.5~30bar。
步骤(2)中所述的连续旋转蒸发仪的水浴温度为35~85℃。
步骤(2)中所述的连续旋转蒸发仪的真空压力为10~220mmHg。
步骤(3)中所述碱选自LiOH、NaOH、KOH以及Ca(OH)2。
步骤(3)中所用成环试剂为光气、双光气以及三光气。
步骤(3)中所述原料液泵入微波连续流微通道反应器II的反应温度为50~150℃,优选地,反应温度为70~130℃。
步骤(4)中所述可调节背压阀,控制背压值为5~25bar。优选地,控制背压值为7~19bar。
步骤(4)中所述“收集从所述微反应系统流出的反应混合液,经分离纯化处理,得到目标产物(I)”具体包括:收集从所述微反应系统流出的反应混合液,经冷却结晶以及脱色得到目标产物(I)。
步骤(1)和步骤(3)中所述微混合器为T型、Y型、十字型、哈氏合金筛网型混合器。
步骤(1)和步骤(3)中所述微通道反应器是管式微通道反应器,所述管式微通道反应器的内径为0.1~50毫米。
步骤(1)和步骤(3)中所述微通道反应器的材质为聚乙烯、聚丙烯、玻纤增强聚丙烯、聚四氟乙烯中的一种或多种的组合。
本发明中,所述微波连续流反应系统包括进料泵、微混合器、微波连续流反应器和、连续旋转蒸发仪以及背压阀;进料泵将双取代基生物素(II)原料液和脱苄试剂(III)同时泵入微混合器I内进行混合后泵入连续流微通道反应器I内,发生连续流脱苄反应;反应液经过可调节背压阀,将微通道反应器I流出的反应液,经流经连续旋转蒸发仪,进行连续浓缩;浓缩物的碱溶液与成环试剂的原料液同时泵入微混合器II进行混合;反应液泵入连续流微通道反应器II内,发生连续流成环反应;反应液经过可调节背压阀,将微通道反应器II流出的反应液,冷却结晶得到(+)-生物素(I)。
本发明有益效果:
相比现有的采用传统间歇反应釜的合成方法,本发明具有以下优势:
1.实现从原料到产物的连续合成,工艺过程连续不间断进行,自动化程高,避免长时间反应过程中有机酸或者无机酸对反应釜的腐蚀,避免釜式生产工艺中存在的各类安全隐患,时空效率高,脱苄试剂回收效率高,避免大量副反应的生成,大幅减少操作工人数量和劳动强度,显著降低生产成本;
2.双取代生物素(II)的脱苄反应在连续流微通道反应器通道完成,反应流体通道总容积小,使得在线持液量小,实现反应安全性;
3.微通道反应器具有优异的传质传热和物料混合性能,使得双取代生物素(II)的脱苄反应时间大大缩短,从传统间歇釜式反应的数十小时缩短到几分钟的反应间;
4.连续旋转蒸发仪可以高效地回收脱苄试剂,避免三废的产生;
5.基于微通道反应器的连续流工艺,反应系统可以长时间连续运行,极大提高了工艺过程效率及时空产率,产物收率高(大于98%);
6.反应过程的一种或多种溶剂混合、传质与反应过程在和微通道反应器的反应流体通道内完成,无需搅拌装置,大幅减小工艺过程能耗。
附图说明
图1为本发明采用的连续流反应系统结构图示。
图中标号:1为(+)-生物素,2为双取代生物素原料液储罐,3为进料泵,4为脱苄试剂原料液储罐,5为进料泵,6为微混合器,7为连续流微通道反应器,8为背压阀,9为连续旋转蒸发仪,10为无机碱液储罐,11为进料泵,12为出料泵,13为成环试剂,14为进料泵,15为微混合器,16为连续流微通道反应器,17为背压阀,18为储液瓶。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将原料双取代生物素(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基)(42.4g,0.10mol)溶于200mL甲苯置于底物液储罐2内,将200mL 47% HBr溶液置于底物液储罐4内,用进料泵3和进料泵5分别将II的原料液与47% HBr溶液输送到Y型微通道混合器6内,并泵入微波连续流反应器I(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为20mL以及反应温度控制为160℃,背压阀的背压值设定为15bar,反应保留时间为5分钟,反应物料从微通道反应器出口流入连续旋蒸仪,泵入25% KOH溶液维持pH=9-10,将三光气的苯甲醚溶液经泵进料泵14经微混合器15混合后,进入连续流反应器II(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为50mL以及反应温度控制为100℃,背压阀的背压值设定为10bar,反应保留时间为2.5分钟将产物液收集在从储液罐中,经分离、纯化以及脱色处理,所得(+)-生物素的收率99%,纯度大于99%。白色粉末状固体;熔点232–233℃;[α]D 25=+91.0(c 0.1,NaOH);1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.00(s,1H),6.46(s,1H),6.38(s,1H),4.35–4.26(m,1H),4.13(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),3.36(s,1H),3.12–3.07(m,1H),2.82(dd,J=12.4,5.2Hz,1H),2.57(d,J=12.4Hz,1H),2.20(t,J=7.6Hz,2H),1.66–1.24(m,6H)。
实施例2
将原料双取代生物素(II)(式II中R1为氢,Ar为对甲氧基苯基)(48.4g,0.10mol)溶于300mL甲苯置于底物液储罐2内,将300mL硫酸和三氟乙酸的混酸液(1:1)置于底物液储罐4内,用进料泵3和进料泵5分别将II的原料液与混酸液输送到Y型微通道混合器6内(控制两股液体的流量比为1:1.2),并泵入微波连续流反应器(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为20mL以及反应温度控制为125℃,背压阀的背压值设定为5bar,反应保留时间为3.6分钟,反应物料从微通道反应器出口流出,反应物料从微通道反应器出口流入连续旋蒸仪,泵入20%NaOH溶液维持pH=10-11,将双光气的苯甲醚溶液经泵进料泵14经微混合器15混合后,进入连续流反应器II(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为40mL以及反应温度控制为80℃,背压阀的背压值设定为7bar,反应保留时间为4分钟将产物液收集在从储液罐中,经分离、纯化以及脱色处理,所得(+)-生物素的收率99%,纯度大于99%。
实施例3
将原料双取代生物素(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基)(42.4g,0.10mol)溶于250mL对二甲苯置于底物液储罐2内,将250mL次磷酸置于底物液储罐4内,用进料泵3和进料泵5分别将II的原料液与次磷酸输输送到Y型微通道混合器6内(控制两股液体的流量比为1:1.2),并泵入微波连续流反应器(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为20mL以及反应温度控制为110℃,背压阀的背压值设定为17bar,反应保留时间为5分钟,反应物料从微通道反应器出口流出,反应物料从微通道反应器出口流入连续旋蒸仪,泵入25%LiOH溶液维持pH=9-10,将三光气的甲苯溶液经泵进料泵14经微混合器15混合后,进入连续流反应器II(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为50mL以及反应温度控制为120℃,背压阀的背压值设定为15bar,反应保留时间为1.3分钟将产物液收集在从储液罐中,经分离、纯化以及脱色处理,所得(+)-生物素的收率99%,纯度大于99%。
实施例4
将原料双取代生物素(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基)(42.4g,0.10mol)溶于400mL苯甲醚置于底物液储罐2内,将400mL硫酸和磷酸混酸液(1:1.5)置于底物液储罐4内,用进料泵3和进料泵5分别将II的原料液与混酸液输送到哈氏合金筛网型微通道混合器6内(控制两股液体的流量比为1:1.1),并泵入微波连续流反应器(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为20mL以及反应温度控制为130℃,背压阀的背压值设定为15bar,反应保留时间为2.2分钟,反应物料从微通道反应器出口流出,反应物料从微通道反应器出口流入连续旋蒸仪,泵入25% KOH溶液维持pH=9-10,将光气的四氢呋喃溶液经泵进料泵14经微混合器15混合后,进入连续流反应器II(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为60mL以及反应温度控制为65℃,背压阀的背压值设定为19bar,反应保留时间为2分钟将产物液收集在从储液罐中,经分离、纯化以及脱色处理,所得(+)-生物素的收率99%,纯度大于99%。
实施例5
将原料双取代生物素(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基)(42.4g,0.10mol)溶于300mL乙腈置于底物液储罐2内,将300mL甲磺酸和乙酸(2.5:1)置于底物液储罐4内,用进料泵3和进料泵5分别将II的原料液与混酸液输送到T型通道混合器6内(控制两股液体的流量比为1:1.5),并泵入微波连续流反应器(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为20mL以及反应温度控制为115℃,背压阀的背压值设定为25bar,反应保留时间为4.5分钟,反应物料从微通道反应器出口流出,反应物料从微通道反应器出口流入连续旋蒸仪,泵入30% NaOH溶液维持pH=9-10,将双光气的苯甲醚溶液经泵进料泵14经微混合器15混合后,进入连续流反应器II(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为50mL以及反应温度控制为130℃,背压阀的背压值设定为5bar,反应保留时间为1分钟将产物液收集在从储液罐中,经分离、纯化以及脱色处理,所得(+)-生物素的收率99%,纯度大于99%。
实施例6
将原料双取代生物素(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基)(42.4g,0.10mol)溶于350mL邻二甲苯置于底物液储罐2内,将350mL硫酸和氢溴酸(1:1)置于底物液储罐4内,用进料泵3和进料泵5分别将II的原料液与混酸液输送到T型通道混合器6内(控制两股液体的流量比为1:1),并泵入微波连续流反应器(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为20mL以及反应温度控制为125℃,背压阀的背压值设定为5bar,反应保留时间为2.5分钟,反应物料从微通道反应器出口流出,反应物料从微通道反应器出口流入连续旋蒸仪,泵入31% LiOH溶液维持pH=8-9,将三光气的苯甲醚溶液经泵进料泵14经微混合器15混合后,进入连续流反应器II(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为50mL以及反应温度控制为75℃,背压阀的背压值设定为15bar,反应保留时间为5分钟将产物液收集在从储液罐中,经分离、纯化以及脱色处理,所得(+)-生物素的收率99%,纯度大于99%。
实施例7
将原料双取代生物素(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基)(42.4g,0.10mol)溶于250mL甲苯置于底物液储罐2内,将250mL磷酸置于底物液储罐4内,用进料泵3和进料泵5分别将II的原料液与磷酸输送到T型通道混合器6内(控制两股液体的流量比为1:1.3),并泵入微波连续流反应器(内径1.6mm PTFE管,输出功率为450W),微通道反应器内的保留体积为20mL以及反应温度控制为125℃,背压阀的背压值设定为10bar,反应保留时间为6.5分钟,反应物料从微通道反应器出口流出,反应物料从微通道反应器出口流入连续旋蒸仪,泵入25%NaOH溶液维持pH=9-10,将双光气的苯甲醚溶液经泵进料泵14经微混合器15混合后,进入连续流反应器II(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为40mL以及反应温度控制为70℃,背压阀的背压值设定为17bar,反应保留时间为2分钟将产物液收集在从储液罐中,经分离、纯化以及脱色处理,所得(+)-生物素的收率99%,纯度大于99%。
实施例8
将原料双取代生物素(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基)(42.4g,0.10mol)溶于250mL对甲苯置于底物液储罐2内,将250mL甲磺酸置于底物液储罐4内,用进料泵3和进料泵5分别将II的原料液与甲磺酸输送到Y型通道混合器6内(控制两股液体的流量比为1:1.2),并泵入微波连续流反应器(内径0.8mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为20mL以及反应温度控制为140℃,背压阀的背压值设定为25bar,反应保留时间为1.5分钟,反应物料从微通道反应器出口流出,反应物料从微通道反应器出口流入连续旋蒸仪,泵入25% KOH溶液维持pH=8-9,将三光气的苯甲醚溶液经泵进料泵14经微混合器15混合后,进入连续流反应器II(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为50mL以及反应温度控制为110℃,背压阀的背压值设定为5bar,反应保留时间为3分钟将产物液收集在从储液罐中,经分离、纯化以及脱色处理,所得(+)-生物素的收率99%,纯度大于99%。
实施例9
将原料双取代生物素(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基)(42.4g,0.10mol)溶于300mL对二甲苯置于底物液储罐2内,将250mL甲磺酸和氢溴酸的混酸液(1:1)置于底物液储罐4内,用进料泵3和进料泵5分别将II的原料液与混酸液输送到T型通道混合器6内(控制两股液体的流量比为1:1),并泵入微波连续流反应器(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为20mL以及反应温度控制为150℃,背压阀的背压值设定为10bar,反应保留时间为5分钟,反应物料从微通道反应器出口流出,反应物料从微通道反应器出口流入连续旋蒸仪,泵入25% KOH溶液维持pH=9-10,将三光气的二氯甲烷溶液经泵进料泵14经微混合器15混合后,进入连续流反应器II(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为50mL以及反应温度控制80℃,背压阀的背压值设定为15bar,反应保留时间为1分钟将产物液收集在从储液罐中,经分离、纯化以及脱色处理,所得(+)-生物素的收率99%,纯度大于99%。
实施例10
将原料双取代生物素(II)(式II中R1为氢,Ar为苯基)(42.4g,0.10mol)溶于300mL甲苯置于底物液储罐2内,将250mL甲磺酸和次磷酸的混酸液(2:1)置于底物液储罐4内,用进料泵3和进料泵5分别将II的原料液与甲磺酸输送到T型通道混合器6内(控制两股液体的流量比为1:1),并泵入微波连续流反应器(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为20mL以及反应温度控制为130℃,背压阀的背压值设定为17bar,反应保留时间为2.2分钟,反应物料从微通道反应器出口流出,反应物料从微通道反应器出口流入连续旋蒸仪,泵入31% NaOH溶液维持pH=8-9,将三光气的苯甲醚溶液经泵进料泵14经微混合器15混合后,进入连续流反应器II(内径1.6mm PTFE管),微通道反应器内的保留体积为50mL以及反应温度控制为120℃,背压阀的背压值设定为7bar,反应保留时间为2分钟将产物液收集在从储液罐中,经分离、纯化以及脱色处理,所得(+)-生物素的收率99%,纯度大于99%。
连续流微通道反应无需搅拌装置使得能耗大幅降低,且工艺过程连续进行,操作简便,自动化程度高,效率极大提高。此外,微反应连续流合成方式的在线持液量小,加上微通道反应器的优秀传质传热特性,使得工艺过程本质安全,有效解决传统间歇釜式合成方法催化加氢安全隐患大的问题。
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范畴。
实施例所用微反应系统的结构如附图1所示,包括1为(+)-生物素,2为双取代生物素原料液储罐,3为进料泵,4为脱苄试剂原料液储罐,5为进料泵,6为微混合器,7为连续流微通道反应器,8为背压阀,9为连续旋转蒸发仪,10为无机碱液储罐,11为进料泵,12为出料泵,13为成环试剂,14为进料泵,15为混合器,16为连续流微通道反应器,17为背压阀,18为储液瓶,将反应混合液进行收集,经分离、纯化以及脱色,得到目标产物式(I)。
Claims (10)
1.一种连续流脱苄基制备(+)-生物素的方法,其特征在于,采用连续流反应系统,该系统包括:进料泵和依次连接的微混合器I、连续流微通道反应器I和可调节背压阀I;微混合器II,连续旋转蒸发仪;连续流微通道反应器II和可调节背压阀II,制备的具体步骤为:
(1)由进料泵将双取代基生物素(II)原料液和脱苄试剂(III)同时泵入微混合器I内进行混合,然后泵入连续流微通道反应器I内,发生连续流脱苄反应;
(2)将步骤(1)中的反应液经过可调节背压阀,将微通道反应器I流出的反应液,经流经连续旋转蒸发仪,进行连续浓缩;
(3)将步骤(2)中的浓缩物的碱溶液与成环试剂(IV)同时泵入微混合器II进行混合;将反应液泵入连续流微通道反应器II内,发生连续流成环反应;
(4)将步骤(3)中的反应液经过可调节背压阀,将微通道反应器II流出的反应液,冷却结晶得到(+)-生物素(I);
其反应式为:
式中,R1为氢、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基或对氯苯基等,Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基、联苯基或萘基。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中:
所述脱苄试剂选自HBr、H2SO4、HNO3、CH3SO3H、H3PO4、H3PO2、HCO2H、CH3CO2H、CF3CO2H。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述含双取代基生物素(II)的原料液溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、苯甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中所述原料液的浓度为0.1~3.0M。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)中控制连续脱苄反应的反应温度为60~180℃,反应时间为0.1~25分钟。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(2)中,控制背压值为2.5~30bar;连续旋转蒸发仪的水浴温度为35~85℃;连续旋转蒸发仪的真空压力为10~220mmHg。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(3)中,所述碱选自LiOH、NaOH、KOH以及Ca(OH)2;所述成环试剂选自光气、双光气以及三光气。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(4)中,控制反应温度为50~150℃;控制背压值为5~25bar。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)和步骤(3)中所述微混合器为T型、Y型、十字型或筛网型混合器。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)和步骤(3)中所述微通道反应器是管式微通道反应器,所述管式微通道反应器的内径为0.1~50毫米。
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