CN113264845B - 一种使用微反应系统连续制备氯霉素的方法 - Google Patents

一种使用微反应系统连续制备氯霉素的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药工程技术领域，具体为一种使用微反应系统连续制备氯霉素的方法。该方法将原料（1R，2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑氨基苯基）丙烷‑1,3‑二醇的有机溶液与二氯乙酸甲酯的有机溶液分别同时泵入连通的第一微混合器和第一微通道反应器的微反应系统中，进行连续酰胺化反应；向流出的混合液中加入丙酮、水和缓冲溶液，然后将混合液与过硫酸氢钾复合盐的水溶液分别同时泵入连通的第二微混合器和第二微通道反应器的微反应系统中，进行连续氧化反应。最后，经淬灭、萃取等过程，得到氯霉素产物。本发明方法，反应时间短，产物氯霉素的收率大于90%，操作方便，连续可控，无放大效应，工艺过程效率高，具有很好的工业化应用前景。

Description

一种使用微反应系统连续制备氯霉素的方法
技术领域
本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种使用微反应系统连续制备氯霉素的方法。
背景技术
氯霉素（I），其化学结构式为：
Figure 425117DEST_PATH_IMAGE001
；
具有广谱抗菌作用。用于治疗由伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、肺炎球菌等引起的感染。但自70年代以来，对氨苄青霉素耐药的流感杆菌和脆弱拟杆菌引起的感染被认识并逐渐增多，临床治疗较困难，而氯霉素对这类感染有较好疗效，所以氯霉素在临床治疗中的地位又有了新的评价，认为氯霉素虽有骨髓毒性，但只要合理使用仍是一种很有价值的抗生素。现在临床上主要用于上述感染性疾病和伤寒的治疗，外用其滴眼剂防治眼部感染。
Dixon 等（Org. Biomol. Chem., 2016,14, 93）报道了先将对硝基苯甲醛与异氰乙酸叔丁酯不对称缩合，再经二氯乙酰氯酰胺化制备氯霉素。此法步骤冗长且使用了环境不友好的二氯乙酰氯，不宜大规模生产。陈芬儿等（J. Org. Chem. 2020, 85, 15360-15367）报道了现将对硝基苯甲醛与异氰酸酯不对称缩合，再经水解开环反应，二氯乙酸甲酯参与的酰胺化反应制备氯霉素。此法，虽使用了廉价易得的二氯乙酸甲酯，但步骤繁琐，收率较低也不易于大规模生产。此外，当前氯霉素的制备大都在传统间歇式釜式反应条件下进行。因此，基于现有制备方法存在的问题，开发一种反应时间短、收率高、制备成本低、能耗低和工艺过程效率高的连续化制备氯霉素方法是本领域技术人才亟待解决的问题。
近年来，由于微反应系统的诸多优势日益受到科学家和研究技术人员的关注，广泛应用于有机合成和制药领域。与传统釜式反应设备相比，连续流微反应技术具有以下优势：（1）反应设备尺寸小，物料混合快、传质传热效率高，易实现过程强化；（2）停留时间分布窄、系统响应迅速、过程重复性好，产品质量稳定；（3）参数控制精确 （包括浓度分布、温度分布和压力分布等），易于实现自动化控制；（4）几乎无放大效应，可快速放大；（5）在线物料量少，适于非常规反应条件 （如高温高压），过程本质安全；（6）连续化操作，时空效率高，节省劳力。因此，基于现有釜式反应制备氯霉素存在的问题，开发一种反应时间短、收率高、制备成本低、能耗低和工艺过程效率高的连续化制备方法是本领域技术人员迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种连续制备氯霉素的方法。相比现有的制备方法，本发明方法的反应时间极大地缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。
本发明的提供的使用微反应系统连续制备氯霉素的方法，所述微反应系统包括连通的第一微混合器，第一微通道反应器，第一背压装置，第二微混合器，第二微通道反应器以及第二背压装置，所述方法的具体步骤为：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇的有机溶液与二氯乙酸甲酯的有机溶液同时输送到第一微混合器内进行混合，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入第一微通道反应器内，进行连续酰胺化反应；
（2）向含有（N-（（1R，2R）-1-（4-氨基苯基）-1,3-二羟基丙烷-2-基）-2,2-二氯乙酰胺粗品的混合液加入丙酮、水和缓冲溶液，调节混合液的pH值为7-9，随后将上述混合液与过硫酸氢钾复合盐的水溶液同时输送到第二微混合器内进行混合，流出第二微混合器的混合反应物料紧接着直接进入第二微通道反应器内，进行连续氧化反应；
（3）收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理得到目标产物氯霉素。
其中，所述氯霉素为式（I）所示的化合物，所述（N-（（1R，2R）-1-（4-氨基苯基）-1,3-二羟基丙烷-2-基）-2,2-二氯乙酰胺为式（II）所示的化合物，所述（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇为式（III）所示的化合物；反应式为：
Figure 204854DEST_PATH_IMAGE002
。
优选地，（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇，二氯乙酸甲酯和过硫酸氢钾复合盐的摩尔比为1：（1～6）：（1～6）。更优选地，（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇，二氯乙酸甲酯和过硫酸氢钾复合盐的摩尔比为1：（2～5）：（1.5～5）。
优选地，步骤（1）中第一微混合器内的温度控制在0～100℃。更优选地，步骤（1）中第一微混合器内的温度控制在30～70℃。
优选地，步骤（1）中第一微通道反应器内的温度控制在0～100℃。更优选地，步骤（1）中第一微通道反应器内的温度控制在30～70℃。
优选地，步骤（1）中混合反应物料在第一微通道反应器内的停留时间为0.2～30分钟。更优选地，步骤（1）中混合反应物料在第一微通道反应器内的停留时间为1～10分钟。
优选地，步骤（1）中第一微通道反应器反应器的背压为0.1～5Mpa。更优选地，步骤（1）中第一微通道反应器反应器的背压为0.3～2Mpa。
优选地，步骤（1）中所述卤代烃类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和1,2-二氯乙烷中的至少一种；所述乙酸酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种；所述取代苯类溶剂为甲苯和二甲苯中的至少一种；所述烷基醚类溶剂为乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚和正丁醚中的至少一种；所述C1～C4的链烷醇溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、1, 2-丙二醇、1,3-丙二醇和1-丁醇中的至少一种。
优选地，步骤（2）中丙酮与水的体积比为1：（0.1～6）。更优选地，步骤（2）中丙酮与水的体积比为1：（0.2～3）。
优选地，步骤（2）中所述缓冲溶液为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液或甘氨酸-氢氧化钠缓冲液中的一种。更优选地，步骤（2）中所述缓冲溶液为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液或氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液中的一种。
优选地，步骤（2）中第二微混合器内的温度控制在-25～120℃。更优选地，步骤（2）中第二微混合器内的温度控制在-5～40℃。
优选地，步骤（2）中第二微通道反应器内的温度控制在-25～120℃。更优选地，步骤（2）中第二微通道反应器内的温度控制在-5～40℃。
优选地，步骤（2）中混合反应物料在第二微通道反应器内的停留时间为0.2～30分钟。更优选地，步骤（2）中混合反应物料在第二微通道反应器内的停留时间为1～10分钟。
优选地，步骤（2）中第二微通道反应器反应器的背压为0.1～5Mpa。更优选地，步骤（2）中第二微通道反应器反应器的背压为0.3～2Mpa。
优选地，步骤（3）中淬灭剂为饱和亚硫酸钠水溶液或饱和亚硫酸氢钠水溶液。更优选地，步骤（3）中淬灭剂为饱和亚硫酸钠水溶液。
优选地，所述第一微混合器和第二微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器（coaxial flow micromixer）或流动聚焦微混合器（flow-focusing micromixer）中的任一种。
优选地，所述第一微通道反应器和第二微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器。
优选地，所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米，优选为120微米～30毫米。
优选地，所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，在反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米。更优选地，所述反应流体通道的水力直径为120微米～30毫米。
作为一种优选的技术方案，步骤（3）中，“收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经淬灭，分离纯化处理得到目标产物氯霉素”具体包括：收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经淬灭、萃取、浓缩、重结晶、过滤、洗涤、干燥，得到氯霉素产物。
本发明有益效果：采用包括依次连通的微混合器，第一微混合器，第一微通道反应器，第一背压装置，第二微混合器，第二微通道反应器以及第二背压装置的微反应系统进行（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇与二氯乙酸甲酯的连续酰胺化反应、氧化反应制备氯霉素的方法，相比现有的采用传统间歇反应釜的合成方法具有以下优势：
1. 实现从原料到产物的连续合成，工艺过程连续不间断进行，自动化程度高，中间无需外部干预，大幅减少操作工人数量和劳动强度，显著降低生产成本；
2. 微通道反应器具有优异的传质传热和物料混合性能，使得（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇与二氯乙酸甲酯的连续酰胺化反应、氧化反应的反应时间大大缩短，从传统间歇釜式反应的数小时缩短到几分钟的反应时间；
3. 反应过程的多相混合、传质与反应过程在微混合器和微通道反应器的反应流体通道内完成，无需搅拌装置，大幅减小工艺过程能耗；
4、连续氧化反应在微通道反应器内完成，反应流体通道总容积小，使得在线持液量小，反应过程本质安全。
附图说明
图1为本发明实施例所用的微反应系统结构示意图。
图中标号： 1为进料泵，2为恒温油浴槽，3为第一微混合器，4为第一微通道反应器，5为第一背压阀，6为第二微混合器，7为第二微通道反应器，8为第二背压阀，9为储罐。
具体实施方式
为更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例提供了一种使用微反应系统连续制备氯霉素的方法，所述微反应系统，如图1所示，包括依次连通的第一微混合器3、第一微通道反应器4、第一背压阀5、第二微混合器6、第二微通道反应器7和第二背压阀8，所述微反应系统还包括进料泵1、恒温油浴槽2和储罐9，所述进料泵1用于调节和控制反应混合液在微反应系统中的流速，所述恒温油浴槽2用于调节和控制第一微混合器3、第一微通道反应器4、第二微混合器6和第二微通道反应器7的反应温度，所述第一背压阀5用于调节和控制第一微通道反应器4的反应压力，所述第二背压阀8用于调节和控制第二微通道反应器7的反应压力，所述第一微混合器3为T型微混合器，所述第二微混合器6为T型微混合器，所述第一微通道反应器4是内径为0.8毫米的聚四氟乙烯管式微通道反应器，其反应容积为1mL，所述第二微通道反应器7是内径为0.8毫米的聚四氟乙烯管式微通道反应器，其反应容积为1mL，所述第一背压阀5提供0.7 Mpa压力，所述第二背压阀8提供0.7 Mpa压力，所述储罐9用于收集反应液。所述方法包括以下步骤：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇（10.0 mmol,1.82g）加入到24mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（40 mmol,5.72g）加入到6mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；
（2）控制物料1的流速为102.6μL/min；控制物料2的流速为40.4μL/min；第一微混合器温度为30℃；第一微通道反应器温度为40℃；反应的停留时间为7分钟；
（3）收集上述流出的反应混合液，加入丙酮30毫升，水10毫升，氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液5毫升，搅拌混匀pH为8，作为物料3；将过硫酸氢钾复合盐（30 mmol,18.4g）加入到40毫升水中，搅拌溶解后作为物料4；
（4）控制物料3的流速为58μL/min；控制物料4的流速为42μL/min；第二微混合器温度为0℃，第二微通道反应器温度为25℃；反应的停留时间为10分钟；
（5）收集从微反应系统流出的反应混合液，加入20毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，减压浓缩、干燥、重结晶后得到目标产物氯霉素，收率为95%。
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H),5.07 (dd, J 1 = 4.8 Hz, J 2 = 2.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J 1 = 6.0 Hz, J 2 = 4.8 Hz,1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H); 13C NMR (100MHz, DMSO): δ 163.9, 151.7, 146.9, 127.8, 123.3, 69.4, 66.9, 60.7, 57.3 ppm.ESI HRMS: calcd. for C11H12Cl2N2O5+Na 的理论值345.0021,实测值为：345.0010。
实施例2
本实施例与实施例1相同，不同之处是本实施例中，所述方法包括以下步骤：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇（10.0 mmol,1.82g）加入到24mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（40 mmol,5.72g）加入到6mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；
（2）控制物料1的流速为205.2μL/min；控制物料2的流速为80.8μL/min；第一微混合器温度为30℃；第一微通道反应器温度为40℃；反应的停留时间为3.5分钟；
（3）收集上述流出的反应混合液，加入丙酮30毫升，水10毫升，氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液5毫升，搅拌混匀pH为8，作为物料3；将过硫酸氢钾复合盐（30 mmol,18.4g）加入到40毫升水中，搅拌溶解后作为物料4；
（4）控制物料3的流速为58μL/min；控制物料4的流速为42μL/min；第二微混合器温度为0℃，第二微通道反应器温度为25℃；反应的停留时间为10分钟；
（5）收集从微反应系统流出的反应混合液，加入20毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，减压浓缩、干燥、重结晶后得到目标产物氯霉素，收率为85%。
实施例3
本实施例与实施例2相同，不同之处是本实施例中，所述第一背压阀5提供1.5 Mpa压力。第二背压阀8提供1.5 Mpa压力。所述方法包括以下步骤：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇（10.0 mmol,1.82g）加入到24mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（40 mmol,5.72g）加入到6mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；
（2）控制物料1的流速为205.2μL/min；控制物料2的流速为80.8μL/min；第一微混合器温度为30℃；第一微通道反应器温度为40℃；反应的停留时间为3.5分钟；
（3）收集上述流出的反应混合液，加入丙酮30毫升，水10毫升，氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液5毫升，搅拌混匀pH为8，作为物料3；将过硫酸氢钾复合盐（30 mmol,18.4g）加入到40毫升水中，搅拌溶解后作为物料4；
（4）控制物料3的流速为290μL/min；控制物料4的流速为210μL/min；第二微混合器温度为0℃，第二微通道反应器温度为25℃；反应的停留时间为2分钟；
（5）收集从微反应系统流出的反应混合液，加入20毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，减压浓缩、干燥、重结晶后得到目标产物氯霉素，收率为90%。
实施例4
本实施例与实施例3相同，不同之处是本实施例中，所述方法包括以下步骤：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇（10.0 mmol,1.82g）加入到24mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（40 mmol,5.72g）加入到6mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；
（2）控制物料1的流速为205.2μL/min；控制物料2的流速为80.8μL/min；第一微混合器温度为50℃；第一微通道反应器温度为60℃；反应的停留时间为3.5分钟；
（3）收集上述流出的反应混合液，加入丙酮30毫升，水10毫升，氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液5毫升，搅拌混匀pH为8，作为物料3；将过硫酸氢钾复合盐（30 mmol,18.4g）加入到40毫升水中，搅拌溶解后作为物料4；
（4）控制物料3的流速为290μL/min；控制物料4的流速为210μL/min；第二微混合器温度为0℃，第二微通道反应器温度为25℃；反应的停留时间为2分钟；
（5）收集从微反应系统流出的反应混合液，加入20毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，减压浓缩、干燥、重结晶后得到目标产物氯霉素，收率为93%。
实施例5
本实施例与实施例4相同，不同之处是本实施例中，所述方法包括以下步骤：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇（10.0 mmol,1.82g）加入到24mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（40 mmol,5.72g）加入到6mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；
（2）控制物料1的流速为205.2μL/min；控制物料2的流速为80.8μL/min；第一微混合器温度为50℃；第一微通道反应器温度为60℃；反应的停留时间为3.5分钟；
（3）收集上述流出的反应混合液，加入丙酮30毫升，水10毫升，氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液5毫升，搅拌混匀pH为8，作为物料3；将过硫酸氢钾复合盐（30 mmol,18.4g）加入到40毫升水中，搅拌溶解后作为物料4；
（4）控制物料3的流速为290μL/min；控制物料4的流速为210μL/min；第二微混合器温度为25℃，第二微通道反应器温度为40℃；反应的停留时间为2分钟；
（5）收集从微反应系统流出的反应混合液，加入20毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，减压浓缩、干燥、重结晶后得到目标产物氯霉素，收率为95%。
实施例6
本实施例与实施例5相同，不同之处是本实施例中，所述方法包括以下步骤：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇（10.0 mmol,1.82g）加入到24mL异丙醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（40 mmol,5.72g）加入到6mL异丙醇中，搅拌溶解后作为物料2；
（2）控制物料1的流速为205.2μL/min；控制物料2的流速为80.8μL/min；第一微混合器温度为50℃；第一微通道反应器温度为60℃；反应的停留时间为3.5分钟；
（3）收集上述流出的反应混合液，加入丙酮30毫升，水10毫升，氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液5毫升，搅拌混匀pH为8，作为物料3；将过硫酸氢钾复合盐（30 mmol,18.4g）加入到40毫升水中，搅拌溶解后作为物料4；
（4）控制物料3的流速为290μL/min；控制物料4的流速为210μL/min；第二微混合器温度为25℃，第二微通道反应器温度为40℃；反应的停留时间为2分钟；
（5）收集从微反应系统流出的反应混合液，加入20毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，减压浓缩、干燥、重结晶后得到目标产物氯霉素，收率为93%。
实施例7
本实施例与实施例5相同，不同之处是本实施例中，所述方法包括以下步骤：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇（10.0 mmol,1.82g）加入到24mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（40 mmol,5.72g）加入到6mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；
（2）控制物料1的流速为205.2μL/min；控制物料2的流速为80.8μL/min；第一微混合器温度为50℃；第一微通道反应器温度为60℃；反应的停留时间为3.5分钟；
（3）收集上述流出的反应混合液，加入丙酮40毫升，水20毫升，氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液5毫升，搅拌混匀pH为8，作为物料3；将过硫酸氢钾复合盐（30 mmol,18.4g）加入到40毫升水中，搅拌溶解后作为物料4；
（4）控制物料3的流速为290μL/min；控制物料4的流速为210μL/min；第二微混合器温度为25℃，第二微通道反应器温度为40℃；反应的停留时间为2分钟；
（5）收集从微反应系统流出的反应混合液，加入20毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，减压浓缩、干燥、重结晶后得到目标产物氯霉素，收率为95%。
实施例8
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中，第一微混合器和第二微混合器用的是静态混合器。本实施例中底物（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇完全转化，产物氯霉素的收率为95%。
实施例9
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中，第一微混合器和第二微混合器用的是Y型微混合器。本实施例中底物（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇完全转化，产物氯霉素的收率为96%。
实施例10
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中，第一微混合器和第二微混合器用的是同轴流动微混合器。本实施例中底物（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇完全转化，产物氯霉素的收率为95%。
实施例11
本实施例与实施例1相同，唯一不同之处是本实施例中，第一微混合器和第二微混合器用的是流动聚焦微混合器。本实施例中底物（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇完全转化，产物氯霉素的收率为96%。
实施例12
本实施例与实施例1相同，不同之处是本实施例中，所述第一微通道反应器和第二微通道反应器是内径为0.5毫米的不锈钢管式微通道反应器，其反应容积为4mL。所述方法包括以下步骤：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇（10.0 mmol,1.82g）加入到24mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（40 mmol,5.72g）加入到6mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；
（2）控制物料1的流速为410.4μL/min；控制物料2的流速为161.6μL/min；第一微混合器温度为30℃；第一微通道反应器温度为40℃；反应的停留时间为7分钟；
（3）收集上述流出的反应混合液，加入丙酮30毫升，水10毫升，氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液5毫升，搅拌混匀pH为8，作为物料3；将过硫酸氢钾复合盐（30 mmol,18.4g）加入到40毫升水中，搅拌溶解后作为物料4；
（4）控制物料3的流速为58μL/min；控制物料4的流速为42μL/min；第二微混合器温度为0℃，第二微通道反应器温度为25℃；反应的停留时间为10分钟；
（5）收集从微反应系统流出的反应混合液，加入20毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，减压浓缩、干燥、重结晶后得到目标产物氯霉素，收率为95%。
实施例13
本实施例与实施例1相同，不同之处是本实施例中，所述第一微通道反应器和第二微通道反应器是板式微通道反应器，是长为12厘米、宽为10厘米、高为3厘米的长方体，所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一温控介质层、反应层和第二温控介质层；第一温控介质层和第二温控介质层用于调节和控制反应层的温度，所述反应层设有反应流体通道，反应流体通道截面的尺寸为400微米（宽）×600微米（长），反应流体通道的水力直径为480微米，反应容积为8毫升所述方法包括以下步骤：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇（10.0 mmol,1.82g）加入到24mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料1；将二氯乙酸甲酯（40 mmol,5.72g）加入到6mL甲醇中，搅拌溶解后作为物料2；
（2）控制物料1的流速为820.8μL/min；控制物料2的流速为323.2μL/min；第一微混合器温度为30℃；第一微通道反应器温度为40℃；反应的停留时间为7分钟；
（3）收集上述流出的反应混合液，加入丙酮30毫升，水10毫升，氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液5毫升，搅拌混匀pH为8，作为物料3；将过硫酸氢钾复合盐（30 mmol,18.4g）加入到40毫升水中，搅拌溶解后作为物料4；
（4）控制物料3的流速为58μL/min；控制物料4的流速为42μL/min；第二微混合器温度为0℃，第二微通道反应器温度为25℃；反应的停留时间为10分钟；
（5）收集从微反应系统流出的反应混合液，加入20毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，经乙酸乙酯萃取，减压浓缩、干燥、重结晶后得到目标产物氯霉素，收率为95%。
对比例1
本对比例采用传统间歇式反应釜制备氯霉素，具体制备方法如下：在100mL圆底瓶中依次加入甲醇（30mL），（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇（10.0mmol,1.82g）， 二氯乙酸甲酯（40 mmol,5.72g）。升高温度至40℃，调节搅拌转速为600 r/min。定时取样分析，反应1小时，反应底物（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇的转化率约22%，反应6小时，反应底物（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇的转化率约53%，反应12小时，反应底物（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇的转化率约75%，反应18小时，反应底物（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇的转化率约89%，反应24小时，反应底物（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇的转化率约99%。将反应冷却至室温，加入丙酮30毫升，水10毫升，氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液5毫升，搅拌混匀pH为8，在0℃下加入过硫酸氢钾复合盐的水溶液（过硫酸氢钾复合盐（30 mmol,18.4g）溶于40毫升水）。升温至25℃，调节搅拌转速为600 r/min，反应4小时后，向反应液中加入 20毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应。经乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩、重结晶得到产物氯霉素，收率为70%。
对比例1和实施例1的投料比相同。通过比较发现，与传统间歇釜式合成方式相比，本发明采用微反应系统连续制备氯霉素，反应时间极大缩短，产物收率高（大于90%），无需搅拌装置使得能耗大幅降低，且工艺过程连续进行，操作简便，自动化程度高，效率极大提高。此外，微反应连续流合成方式的在线持液量小，加上微通道反应器的优秀传质传热特性，使得工艺过程本质安全。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种使用微反应系统连续制备氯霉素的方法，其特征在于，所述微反应系统包括连通的第一微混合器，第一微通道反应器，第一背压装置，第二微混合器，第二微通道反应器以及第二背压装置，所述方法的具体步骤为：
（1）将（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇的有机溶液与二氯乙酸甲酯的有机溶液同时输送到第一微混合器内进行混合，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入第一微通道反应器内，进行连续酰胺化反应；
（2）向含有（N-（（1R，2R）-1-（4-氨基苯基）-1,3-二羟基丙烷-2-基）-2,2-二氯乙酰胺粗品的混合液加入丙酮、水和缓冲溶液，调节混合液的pH值为7-9，随后将上述混合液与过硫酸氢钾复合盐的水溶液同时输送到第二微混合器内进行混合，流出第二微混合器的混合反应物料紧接着直接进入第二微通道反应器内，进行连续氧化反应；
（3）收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经淬灭，分离纯化处理得到目标产物氯霉素；
其中，所述氯霉素为式（I）所示的化合物，所述（N-（（1R，2R）-1-（4-氨基苯基）-1,3-二羟基丙烷-2-基）-2,2-二氯乙酰胺为式（II）所示的化合物，所述（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇为式（III）所示的化合物；反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
步骤（1）中第一微混合器内的温度为30℃~50℃，第一微通道反应器内的反应温度为40℃~60℃；
步骤（2）中第二微混合器内的温度为0℃～25℃，第二微通道反应器内的反应温度为25℃～40℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，（1R，2R）-2-氨基-1-（4-氨基苯基）丙烷-1,3-二醇，二氯乙酸甲酯和过硫酸氢钾复合盐的摩尔比为1：（1～6）：（1～6）。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，混合反应物料在第一微通道反应器内的停留时间为0.2～30分钟，第一微通道反应器的背压为0.1～5MPa 。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中有机溶液中的溶剂为C1～C4的链烷醇中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述丙酮与水的体积比为1：（0.1～6）。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中所述缓冲溶液为碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、氢氧化钠-碳酸氢钠缓冲液或甘氨酸-氢氧化钠缓冲液中的一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，混合反应物料在第二微通道反应器内的停留时间为0.2～30分钟，第二微通道反应器的背压为0.1～5MPa 。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中淬灭剂为饱和亚硫酸钠水溶液或饱和亚硫酸氢钠水溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、同轴流动微混合器或流动聚焦微混合器中的任一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微通道反应器是管式微通道反应器，或板式微通道反应器；
所述管式微通道反应器的内径为100微米～50毫米；或者，
所述板式微通道反应器包括从上至下依次设置的第一换热层、反应层和第二换热层，在反应层设有反应流体通道，所述反应流体通道的水力直径为100微米～50毫米。
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