WO2021068755A1 - 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2021068755A1
WO2021068755A1 PCT/CN2020/117478 CN2020117478W WO2021068755A1 WO 2021068755 A1 WO2021068755 A1 WO 2021068755A1 CN 2020117478 W CN2020117478 W CN 2020117478W WO 2021068755 A1 WO2021068755 A1 WO 2021068755A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/117478
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
夏林
耿美玉
李乐平
丁健
沈爱军
刘红椿
杨浩然
李亚磊
张敏敏
Original Assignee
上海海和药物研究开发股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海海和药物研究开发股份有限公司 filed Critical 上海海和药物研究开发股份有限公司
Priority to EP20874532.3A priority Critical patent/EP4043462A4/en
Priority to JP2022520955A priority patent/JP7405468B2/ja
Priority to CN202080062423.XA priority patent/CN114401964A/zh
Priority to IL291947A priority patent/IL291947A/en
Priority to AU2020362763A priority patent/AU2020362763B2/en
Priority to KR1020227014561A priority patent/KR20220110175A/ko
Priority to CA3156547A priority patent/CA3156547A1/en
Priority to US17/766,601 priority patent/US20240150343A1/en
Priority to MX2022004143A priority patent/MX2022004143A/es
Publication of WO2021068755A1 publication Critical patent/WO2021068755A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry. Specifically, the present invention relates to a new class of compounds, their deuterated compounds, stereoisomers, racemates, geometric isomers, tautomers, prodrugs, hydrates, solvates or their pharmaceutically Acceptable salts, as well as pharmaceutical compositions containing them, are BRD4-targeting inhibitors with novel structures.
  • Bromodomain is a protein domain that can recognize acetylated lysine residues. This recognition is a prerequisite for the binding of some regulatory proteins and histones and the remodeling of chromatin structure.
  • Bromodomain-containing proteins (BCPs) are divided into 8 families according to the similarity of structure and sequence. The BET family is currently the most researched family, which includes four members: BRD4, BRD3, BRD2 and BRDT .
  • the BET bromodomain protein contains several modular structures: two N-terminal series BRDs (BD1 and BD2) are involved in acetylation recognition; an additional protein-protein interaction region (ET); BRDT and long mutants of BRD4 (BRD4L) all contain a C-terminal region (CTM) that interacts with the forward transcription elongation factor (P-TEFb); a conserved region and a serine-glutamate-aspartate-rich region (SEED).
  • CTM C-terminal region
  • P-TEFb forward transcription elongation factor
  • SEED serine-glutamate-aspartate-rich region
  • BRD3 and BRD4 are erroneously fused with Nuclear Protein in Testis (NUT) in the testis, leading to the occurrence of adenocarcinoma in the NUT.
  • NUT Nuclear Protein in Testis
  • BRD4 protein can combine with RNA polymerase II (Pol II) and positive transcription elongation factor (P-TEFb) to participate in the transcription process of oncogenes such as MYC, BCL2 and BCL6.
  • Poly II RNA polymerase II
  • P-TEFb positive transcription elongation factor
  • BRD4 protein occupies the gene position of the super enhancer, allowing cancer cells to maintain a relatively immature stem-like state, which drives cancer to a certain extent.
  • BRD4 tumor cell apoptosis or proliferation can be induced, thereby achieving anti-tumor effects. Therefore, BRD4, as a promising anti-tumor target, has received extensive attention and development in recent years.
  • the compound Mivebresib (ABBV-075) is a pyridone BRD4 targeting inhibitor developed by Abbvie, which shows good DMPK properties.
  • the compound has shown good biological activity in various tumor models, and is currently in the phase I clinical research phase for the treatment of solid tumors and hematological cancers.
  • the compound Apabetalone (RVX-208) is derived from a plant polyphenol-resveratrol derivative.
  • the compound was originally developed by the Resverlogix, BRD4 BD2 shown to be stronger inhibitory activity (K d of BRD4-BD2 is 135Nm, for K d BRD4-BD1 was 1142nM).
  • Apabetalone (RVX-208) can effectively reduce the blood lipids of hyperlipidemia diabetic patients.
  • the research for the treatment of prediabetes is in the second clinical phase, and the research for the treatment of atherosclerosis and acute coronary syndrome (ACS) is in the third clinical phase.
  • ACS acute coronary syndrome
  • CPI-0610 is a compound developed by the company Constellation isoxazol structure BRD4 inhibitor for BRD4-BD1 IC 50 of 35nM, BRD4-BD2 IC 50 of 6nM, a weak selectivity BD2.
  • BRD4-BD1 IC 50 of 35nM BRD4-BD1 IC 50 of 35nM
  • BRD4-BD2 IC 50 of 6nM a weak selectivity BD2.
  • the currently reported Abbv744 is the only BRD4-BD2 selective inhibitor for tumors with a selectivity (BD2/BD1)>100 times.
  • Preclinical data indicate that the BD2 selective inhibitor Abbv744 has better safety. It is used for hematoma and solid tumor and is in the first clinical stage.
  • BRD4 inhibitors As a single drug or combination drug in the field of tumors and other diseases, they have been found to be more efficient and effective. It is still essential that safe BRD4 inhibitors meet the needs of patients.
  • the purpose of the present invention is to provide a compound with BRD4 inhibitory activity, its preparation method and use.
  • the first aspect of the present invention provides a compound of formula (I), its deuterated compound, stereoisomer, racemate, geometric isomer, tautomer, prodrug, hydrate, and solvate Or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring A is a five-membered heteroaromatic ring, X 1 , X 2 and X 3 are each independently selected from C, N, O and S and are not C at the same time; preferably, one of X 1 , X 2 and X 3 is N , The other two are C;
  • R 3 , R 2 , and R 4 are respectively substituents on X 1 , X 2 and X 3 or not present;
  • R 2 is selected from H, -COO-R 6 , -CO-NH-R 6 , -NH-CO-R 6 , -SO 2 -NHR 6 , unsubstituted or substituted 5-8 membered heteroaryl, unsubstituted Or substituted C1-C6 alkyl; wherein, the substitution refers to being substituted by one or more substituents selected from the following: unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from C group C1- C6 alkyl, halogen, hydroxy, C5-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkane Oxy, C1-C6 ester, C1-C6 alkoxycarbonyl, nitro, cyano, C1-C6 alkyl amide, unsubstituted or substituted
  • R 3 is C1-C6 alkyl, halogen, unsubstituted or amino substituted with an amino protecting agent (such as boc, Cbz, Fmoc, etc.), C1-C6 alkyl amide, nitro, cyano, carboxy or hydrogen, preferably Is hydrogen;
  • an amino protecting agent such as boc, Cbz, Fmoc, etc.
  • the compound is:
  • R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 have the same definitions as before.
  • the compound is:
  • R 1 , R 3 , R 6 are as defined above; Ra, Rb, Rc, and Rd are each independently selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted C1-C6 alkyl, unsubstituted or substituted An amino group substituted by one or more substituents selected from the group D, a C1-C6 alkyl amide group, a nitro group, a 3-12 membered heterocycloalkyl group; the group D substituent includes: a C1-C6 alkyl group, Halogenated C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl amide, C3-C6 cycloalkyl.
  • one of R 1 and R 4 is hydrogen or not present, and the other is selected from unsubstituted or substituted C1-C4 alkyl, unsubstituted or substituted C2-C4 alkenyl, unsubstituted or substituted C3-C6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted N-containing 5-membered heterocycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or substituted N-containing 5-10 membered heteroaryl, unsubstituted or substituted Naphthyl, unsubstituted or substituted C1-C6 alkylaminoacyl;
  • the group A substituents include: amino, nitro, cyano, hydroxy, halogen, phenyl, unsubstituted or halogenated C3-C8 cycloalkyl, unsubstituted or halogenated C3-C8 cycloalkoxy;
  • the group B substituents include: C1-C4 alkyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethoxy, hydroxyl, hydroxymethyl, amino, C1-C4 alkoxy, C3-C6 Cycloalkoxy, 4-8 membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by C1-C6 alkyl, C1-C6 ester group, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 alkane Group amino acyl group, C1-C6 alkyl amide group, -SO-(C1-C6 alkyl), -SO 2 -(C1-C6 alkyl).
  • N-containing 5-membered heterocycloalkyl group is N-containing 5-membered heterocycloalkyl group
  • N-containing 5-10 membered heteroaryl group is selected from:
  • one of R 1 and R 4 is hydrogen, halogen or absent, and the other is selected from:
  • Y 1 , Y 2 and Y 3 are selected from C and N respectively and are not nitrogen at the same time;
  • R 7 is selected from hydrogen, unsubstituted or halogenated C1-C5 alkyl, unsubstituted or halogenated C3-C8 cycloalkyl, hydroxy, hydroxy substituted C1-C4 alkyl, methoxy, halogen, phenyl , Benzyl, phenoxy, trifluoromethyl substituted phenoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethoxy substituted phenoxy, 5-8 membered heteroaryl, 3-8 membered heterocycle alkyl;
  • R 8 is a substituent on the phenyl or six-membered heteroaryl group, m is the number of substituent R 8 and m is selected from an integer of 0 to 4 (m is preferably 0, 1, 2); when m ⁇ 2 When R 8 is the same or different; the substituents represented by R 8 are each independently selected from: hydrogen, C1-C6 alkyl, nitro, cyano, halogen, trifluoromethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, amino , C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkoxy, unsubstituted or 3-8 membered heterocycloalkyl substituted with C1-C6 alkyl;
  • R 9 is the substituent on the naphthyl group, n is the number of substituent R 9 , n is selected from an integer of 0-4 (n is preferably 0, 1, 2); when n ⁇ 2, R 9 is the same or Different; the substituents represented by R 9 are each independently selected from: C1-C6 alkyl, nitro, cyano, halogen, trifluoromethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, amino, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkoxy, unsubstituted or 4-8 membered heterocycloalkyl substituted with C1-C6 alkyl;
  • R 10 is the substituent on the phenyl group, j is the number of substituent R 10 , j is selected from an integer of 0-4 (j is preferably 0, 1, 2); when j ⁇ 2, R 10 is the same or Different; the substituents represented by R 10 are each independently selected from: C1-C6 alkyl, nitro, cyano, halogen, trifluoromethoxy, hydroxy, hydroxymethyl, amino, C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkoxy;
  • R 11 is selected from hydrogen or C1-C6 alkyl
  • R 12 and R 13 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkoxy, C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 alkoxy, amino, and hydroxyl , C1-C6 alkyl substituted with hydroxy;
  • R 14 is selected from C1-C6 alkyl group, C1-C6 ester group, C1-C6 alkoxycarbonyl group, C1-C6 alkylamino acyl group, C1-C6 alkyl amide group;
  • R 15 , R 16 , and R 17 are each independently selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, phenyl substituted C1-C6 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, cyclohexyl substituted C1-C6 alkyl, phenyl , C1-C6 alkyl substituted phenyl, hydroxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, trifluoromethoxy, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 ester group, C1-C6 Alkoxycarbonyl, C1-C6 alkylaminoacyl, C1-C6 alkylamido, phenoxy;
  • R 18 is selected from hydrogen, C1-C6 alkyl, and hydroxyl
  • R 19 is selected from unsubstituted or selected from halogen, unsubstituted or halogenated C1-C6 alkyl, unsubstituted or halogenated C1-C6 alkoxy, hydroxyl, -SO- (C1-C6 alkyl), -SO 2 - one or more (C1-C6 alkyl) and substituted phenyl.
  • R 2 is selected from H, -COO-R6, -CO-NH-R 6 , -NH-CO-R 6 , -SO 2 -NHR 6 , unsubstituted or substituted 5-8 yuan Heteroaryl, unsubstituted or substituted C1-C4 alkyl; wherein, the substitution refers to one or more substituents selected from the following: unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the C group Group substituted C1-C4 alkyl, halogen, hydroxyl, amino, C6-C8 aryl, 5-6 membered heteroaryl, 5-8 membered heterocycloalkyl, C1-C4 alkoxy, C3-C6 ring Alkyl group, C3-C6 cycloalkoxy group, C1-C6 ester group, C1-C4 alkoxycarbonyl group, nitro group, cyano group, C1-C4 alkyl
  • the compound of formula (I) is selected from the following specific compounds:
  • the compound of the present invention has an asymmetric center, a chiral axis, and a chiral plane, and can exist in the form of racemate, R-isomer, or S-isomer. Those skilled in the art can use conventional technical means to obtain R-isomer and/or S-isomer from racemate resolution.
  • the second aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of the first aspect, its deuterated compound, stereoisomer, racemate, geometric isomer, and tautomer Isomers, prodrugs, hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof;
  • a pharmaceutically acceptable carrier or excipient is provided.
  • the present invention provides novel compounds, which can be used alone or mixed with pharmaceutically acceptable excipients (such as excipients, diluents, etc.) to prepare tablets, capsules, granules or syrups for oral administration, etc. .
  • the pharmaceutical composition can be prepared according to conventional methods in pharmacy.
  • the third aspect of the present invention provides the compound of the first aspect, its deuterated compound, stereoisomer, racemate, geometric isomer, tautomer, prodrug, hydrate, solvate Or the use of a pharmaceutically acceptable salt thereof or the pharmaceutical composition according to the second aspect, for the preparation of a medicine for the treatment and/or prevention of diseases related to bromodomain protein-mediated; or
  • the bromodomain protein-mediated related diseases are selected from cancer, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, viral infections, fibrotic diseases, metabolic diseases, acute rejection of transplanted organs, or multiple organ dysfunction Syndrome and Alzheimer's disease.
  • deuterated compound in the present invention refers to any hydrogen in the compound in the form of deuterium, and especially includes the following compounds:
  • a dash (“-") that is not between two letters or symbols indicates the point of attachment of the substituent.
  • C1-C6 alkylcarbonyl- refers to a C1-C6 alkyl group attached to the rest of the molecule through a carbonyl group.
  • the attachment point of the substituent is obvious to those skilled in the art, for example, the halogen substituent, "-" can be omitted;
  • the wavy line indicates the connection point between the group and other parts of the molecule
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine
  • alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group
  • heteroaryl refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon group having 5, 6 or 7 ring atoms, such as 6 ring atoms, which contains one or more, such as 1, 2 or 3, in the ring ,
  • 6 ring atoms which contains one or more, such as 1, 2 or 3, in the ring ,
  • 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S (e.g. N), the remaining ring atoms are carbon atoms;
  • a bicyclic aromatic hydrocarbon group (fused) with 8-12 ring atoms, such as 9 or 10 ring atoms, which contains one or more, such as 1, 2, 3, or 4, such as 1 or 2 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, the remaining ring atoms are carbon atoms, and at least one ring is an aromatic ring;
  • heterocycloalkyl refers to a heterocycloalkyl (including monocyclic, bridged, spiro ring) containing at least 1 carbon atom and 1-4 heteroatoms selected from O, S, and N, such as 3-12 membered heterocycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, etc.; such as oxetanyl, oxetanyl, azetidinyl, ethylene oxide Alkyl, aziridinyl, thietane, 1,2-dithietane, 1,3-dithietane, azepanyl, oxepane Group, 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl, 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptyl, 6-azabicyclo[3.1.1]heptyl, 3-azabicyclo[3.1.1]heptyl, 3-azabicyclo[3.1.1]heptyl,
  • alkylcarbonyl and “alkylacyl” refer to an alkyl group connected to another group through a carbonyl group, ie, alkyl-C(O)-, where the alkyl group is as defined herein; similar “cycloalkanes” “Hydroxycarbonyl”, “cycloalkylacyl”, “heterocycloalkylcarbonyl” and “heterocycloalkylacyl” are all connected to other groups through a carbonyl group;
  • alkoxycarbonyl or “alkoxycarbonyl” as used herein refers to an alkoxy group connected to other groups through a carbonyl group, that is, alkoxy-C(O)-;
  • C1-C6 ester group refers to the group C1-C6 alkyl-C(O)-O-, where the alkyl group is as defined above.
  • alkylaminoacyl refers to alkyl-NH-C(O)-, such as C1-C6 alkylaminoacyl, ie C1-C6 alkyl-NH-C(O)-;
  • alkylamido refers to alkyl-C(O)-NH-, such as C1-C6 alkylamido, ie C1-C6 alkyl-C(O)-NH-;
  • C3-C6 cycloalkyloxy or C3-C6 cycloalkoxy as used herein refers to C3-C6 cycloalkyl-O-;
  • aryloxy refers to aryl-O-.
  • substitution refers to single substitution or multiple substitution, such as two substitution, three substitution, four substitution or five substitution.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a non-toxic, biologically tolerable acid addition salt or base addition salt of the compound of formula (I) suitable for administration to an individual, including but not limited to: Acid addition salts formed by compounds of formula (I) with inorganic acids, such as hydrochloride, hydrobromide, carbonate, bicarbonate, phosphate, sulfate, sulfite, nitrate, etc.; and I) Acid addition salts formed by compounds and organic acids, such as formate, acetate, malate, maleate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate , Methanesulfonate, p-toluenesulfonate, 2-hydroxyethanesulfonate, benzoate, salicylate, stearate and the formula HOOC-(CH 2 ) n -COOH (where n is 0-4) Salts of alkane dicarboxylic acid, etc.
  • inorganic acids such as hydrochloride, hydro
  • solvates means a solvent addition form that contains stoichiometric or non-stoichiometric solvent. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, and when the solvent is ethanol, the solvate formed is an ethanolate.
  • prodrug refers to an active or inactive compound that is chemically modified into the compound of the invention by in vivo physiological effects such as hydrolysis, metabolism, etc. after being administered to an individual.
  • suitable prodrugs are well known to those skilled in the art.
  • Exemplary prodrugs are, for example, esters of free carboxylic acids and S-acyl derivatives of thiols and O-acyl derivatives of alcohols or phenols.
  • Suitable prodrugs are usually pharmaceutically acceptable ester derivatives that can be converted into the parent carboxylic acid by solvolysis under physiological conditions, such as lower alkyl esters, cycloalkyl esters, lower alkenyl esters, benzyl esters, mono -Or di-substituted lower alkyl esters, such as ⁇ -(amino, mono- or di-lower alkylamino, carboxyl, lower alkoxycarbonyl)-lower alkyl ester, ⁇ -(lower alkanoyloxy, Lower alkoxycarbonyl or di-lower alkylaminocarbonyl)-lower alkyl esters, such as pivaloyloxymethyl ester, etc., are conventionally used in the art.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of single stereoisomers (e.g., enantiomers, diastereomers) and mixtures of any ratios such as racemates, and where appropriate, It can exist in the form of its tautomers and geometric isomers.
  • stereoisomers refers to compounds that have the same chemical constitution but differ in the arrangement of atoms or groups in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformational isomers and the like.
  • enantiomers refers to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of each other.
  • diastereomer refers to stereoisomers that have two or more chiral centers and whose molecules are not mirror images of each other. Mixtures of diastereomers can be separated by high-resolution analytical methods such as electrophoresis and chromatography such as HPLC.
  • racemic mixture and “racemate” refer to an equimolar mixture of two enantiomers that are not optically active.
  • the racemic mixture can be used in its own form or resolved into individual isomers for use. Through resolution, a stereochemically pure compound or a mixture enriched in one or more isomers can be obtained.
  • tautomer or "tautomeric form” as used herein refers to structural isomers of different energies that can be converted into each other via a low energy barrier.
  • proton tautomers also called proton transfer tautomers
  • Valence tautomers include interconversion through the recombination of some bonded electrons.
  • geometric isomers refers to isomers caused by double bonds or single bonds of ring carbon atoms that cannot rotate freely. They are also called cis-trans isomers. The substituents on the same side of the plane are cis-forms. The isomer, located on the opposite side of the plane is the trans isomer.
  • treatment refers to the administration of one or more drug substances to individuals suffering from a disease or having symptoms of the disease to cure, alleviate, alleviate, change, treat, ameliorate, ameliorate or affect the disease Or the symptoms of the disease.
  • prevention refers to the administration of one or more drug substances to individuals who are susceptible to the disease in order to prevent the individual from suffering from the disease.
  • the preparation method of the compound of the present invention is selected from the following methods:
  • each substituent is as described above; halogen is selected from F, Cl, Br, I; Ar 1 is a C5-C10 aryl group that is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from group B, A 5-8 membered heteroaryl group that is unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from group B; R 1a is selected from hydrogen, unsubstituted or halogenated C1-C6 alkoxy, unsubstituted or halogenated C3 -C8 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkyloxy, C1-C6 ester group, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 alkylaminoacyl, C1-C6 alkylamide Group, C1-C6 alkyl group unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from group A, C5-C10
  • the group A substituents include: amino, nitro, cyano, hydroxy, halogen, phenyl, unsubstituted or halogenated C3-C8 cycloalkyl, unsubstituted or halogenated C3-C8 cycloalkoxy;
  • the group B substituents include: C1-C4 alkyl, nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethoxy, hydroxyl, hydroxymethyl, amino, C1-C4 alkoxy, C3-C6 Cycloalkoxy, 4-8 membered heterocycloalkyl that is unsubstituted or substituted by C1-C6 alkyl, C1-C6 ester group, C1-C6 alkoxycarbonyl, C1-C6 alkylcarbonyl, C1-C6 alkane Group amino acyl group, C1-C6 alkyl amide group, -SO-(C1-C6 alkyl), -SO 2 -(C1-C6 alkyl).
  • the preparation method of the compound of the present invention includes the following steps:
  • R 1 is not hydrogen, halogen or not present.
  • the preparation method of the compound of the present invention includes the following steps:
  • R 1 and R 4 are as defined above;
  • R 2 is an unsubstituted or substituted 5-8 membered heteroaryl group; the substitution refers to being substituted by one or more substituents selected from the following: C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, halogen, hydroxy, C5-C8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, 3-12 membered heterocycloalkyl, C1-C6 alkoxy, C3- C6 cycloalkyl, C3-C6 cycloalkoxy, C1-C6 ester group, C1-C6 alkoxycarbonyl, nitro, cyano, C1-C6 alkyl amide, unsubstituted or selected from group D An amino group substituted by one or more substituents; the D group substituents include: C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl amide, and C3
  • the compound and pharmaceutical composition of the present invention are used to prepare drugs for treating and/or preventing diseases related to bromodomain protein mediated; or as products for bromodomain protein inhibitors.
  • the bromodomain protein-mediated related diseases are selected from cancer, inflammatory diseases, cardiovascular diseases, viral infections, fibrotic diseases, metabolic diseases, acute rejection of transplanted organs, or multiple organ dysfunction Syndrome and Alzheimer's disease.
  • the cancer refers to a physiological condition that is typically characterized by unregulated cell growth in mammals.
  • the cancer is selected from hematological malignancies, lung cancer, multiple myeloma, neuroblastoma, colon cancer, testicular cancer, and ovarian cancer.
  • the cancer is selected from lung cancer (such as small cell lung cancer or non-small cell lung cancer), NUT midline cancer (such as BRD3-NUT midline cancer or BRD4-NUT midline cancer), leukemia, mixed lineage leukemia (MLL), acute myeloid leukemia Cellular leukemia (AML), biphenotype B myelomonocytic leukemia or erythroleukemia.
  • the cancer is selected from Burkitt lymphoma, breast cancer, colon cancer, neuroblastoma, glioblastoma multiforme, chronic lymphocytic leukemia and squamous cell carcinoma.
  • the inflammatory disease is a disease involving an inflammatory response to infection by bacteria, viruses, fungi, parasites, and/or protozoa.
  • the inflammatory disease is selected from osteoarthritis, acute gout, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease (such as Crohn’s disease and ulcerative colitis), neuroinflammation, asthma, chronic obstructive airway disease, pneumonia , Myositis, eczema, dermatitis, acne, cellulitis, occlusive disease, thrombosis, alopecia, nephritis, vasculitis, retinitis, uveitis, scleritis, sclerosing cholangitis, hypophysitis, thyroiditis, infection Shock, Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS), Toxic Shock Syndrome, Acute Lung Injury, ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome), Acute Renal Failure, Burns, Pancreatitis (e.
  • the inflammatory disease is acute or chronic pancreatitis.
  • the inflammatory disease is burns.
  • the inflammatory disease is inflammatory bowel disease.
  • the inflammatory disease is neuroinflammation.
  • the inflammatory disease is sepsis or sepsis syndrome.
  • the inflammatory disease is graft versus host disease (GVHD).
  • the cardiovascular disease is selected from the group consisting of atherogenesis, atherosclerosis, stent obstruction, heart failure (e.g. congestive heart failure), coronary artery disease, myocarditis, pericarditis, heart valve disease, stenosis, restenosis, Stent stenosis, angina pectoris, myocardial infarction, acute coronary syndrome, coronary artery bypass graft, cardiopulmonary bypass, endotoxemia, ischemia-reperfusion injury, cerebral ischemia (stroke), renal reperfusion Injury, embolism (such as pulmonary embolism, renal embolism, liver embolism, gastrointestinal embolism or peripheral limb embolism) or myocardial ischemia;
  • heart failure e.g. congestive heart failure
  • coronary artery disease myocarditis, pericarditis, heart valve disease, stenosis, restenosis, Stent stenosis, angina pectoris, myocardial infarction, acute coronar
  • the virus infection is DNA virus infection (such as: dsDNA virus infection, ssDNA virus infection, RNA virus infection and dsRNA virus infection), RNA virus infection, reverse transcription (RT) virus infection, ssRNA-RT virus infection and dsDNART virus infection.
  • the viral infection is a human immunodeficiency virus (HIV) infection such as acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), human papilloma virus (HPV) infection, hepatitis C virus (HCV) infection, herpes virus infection (e.g. Herpes simplex virus (HSV) infection), Ebola virus infection, severe acute respiratory syndrome (SARS) and influenza virus infection.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • HPV human papilloma virus
  • HCV hepatitis C virus
  • herpes virus infection e.g. Herpes simplex virus (HSV) infection
  • Ebola virus infection severe acute respiratory syndrome (SARS) and influenza virus infection.
  • the fibrotic disease is selected from renal fibrosis, postoperative stenosis, keloid formation, liver cirrhosis, biliary cirrhosis, cardiac fibrosis, scleroderma, idiopathic pulmonary fibrosis;
  • the metabolic disease is selected from endocrine diseases (such as Adison's disease), diabetes (such as type I diabetes, type II diabetes or gestational diabetes), obesity, fatty liver (NASH or other), cachexia, hypercholesterolemia, or undergoing lipid loading A disorder of lipid metabolism regulated by protein A1 (APOA1).
  • endocrine diseases such as Adison's disease
  • diabetes such as type I diabetes, type II diabetes or gestational diabetes
  • obesity fatty liver (NASH or other)
  • cachexia hypercholesterolemia
  • APOA1 protein A disorder of lipid metabolism regulated by protein A1
  • the present invention also provides a method for non-therapeutically inhibiting the activity of bromodomain protein, which method comprises adding an effective amount of the compound represented by formula (I), its deuterated compound, stereoisomer, racemate, geometric Isomers, tautomers, prodrugs, hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition is contacted with the bromodomain protein, thereby inhibiting the bromodomain protein.
  • a method for non-therapeutically inhibiting the activity of bromodomain protein comprises adding an effective amount of the compound represented by formula (I), its deuterated compound, stereoisomer, racemate, geometric Isomers, tautomers, prodrugs, hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof, or the pharmaceutical composition is contacted with the bromodomain protein, thereby inhibiting the bromodomain protein.
  • the 1 H-NMR spectrum is Bluker AVANCE III 400 Hz;
  • Step 2 Synthesis of ethyl 7-bromo-5-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine-1-carboxylate (Intermediate 3)
  • Step 3 Synthesis of 7-bromo-5-methyl-2,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-one (Intermediate 4)
  • Step 4 7-Bromo-5-methyl-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,4- c) Synthesis of pyridin-4-one (Intermediate 5)
  • Step 6 7-(hydroxymethyl)-5-methyl-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2,5-dihydro-4H-pyrrolo[ Synthesis of 3,4-c]pyridin-4-one (Intermediate 7)
  • Step 1 (5-Methyl-4-oxo-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4,5-dihydro-2H-pyrrolo[3, Synthesis of 4-c]pyridine-7-carbaldehyde) (Intermediate 8)
  • Step 3 7-benzyl-2,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-one (A1) and 7-benzyl-5-methyl-2,5-di Synthesis of Hydrogen-4H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-4-one (A2)
  • A4 sends SFC to split to get A4-P1 (16 mg) and A4-P2 (18 mg)
  • A4-P1 LCMS: m/z 308.1 (M-MeO); 1 H-NMR (DMSO, 400MHz): 8.64-8.61 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H) ,7.40(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.08(s,1H),5.21(s,1H),3.38(s,3H),3.32-3.23 (m, 5H), 1.15-1.12 (m, 3H).
  • A4-P2 LCMS: m/z 308.1 (M-MeO); 1 H-NMR (DMSO, 400MHz): 8.65-8.62 (m 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.34-7.31(m, 2H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.08(s, 1H), 5.21(s, 1H), 3.38(s, 3H), 3.32-3.23( m, 5H), 1.15-1.12 (m, 3H).
  • Step 4 Synthesis of ethyl 3-(5-bromo-1-methyl-3-nitro-2-carbonyl-1,2-dihydropyridin-4-yl)-2-carbonylpropionate (intermediate 18)
  • Step 5 Synthesis of 4-bromo-2-(ethoxymethyl)-6-methyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (HHX- B38-int)
  • Step 1 4-Bromo-N-ethyl-6-methyl-7-oxo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-6,7-dihydro Synthesis of -1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (Intermediate 23)
  • Step 2 N-Ethyl-6-methyl-7-oxo-4-(1-phenylvinyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl) Synthesis of -6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (Intermediate 24)
  • Step 3 N-Ethyl-6-methyl-7-oxo-4-(1-phenethyl)-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)- Synthesis of 6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (Intermediate 25)
  • A5 sends SFC to split to get A5-P1 (4 mg) and A5-P2 (4 mg)
  • A6-P1 4.3 mg, a white solid
  • A6-P2 4.2 mg, a white solid.
  • Step 1 tert-Butyl 4-(6-methyl-7-carbonyl-4-(1-phenylethyl)-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3]pyridine-2-carbon Synthesis of weedamido)-1H-pyrazole-1-carboxylate (Intermediate 29)
  • Step 3 Synthesis of 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(pyridin-2-yl)propan-1-one (Intermediate 33)
  • Step 4 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(pyridin-2-yl)prop-1-en-1-yltrifluoromethanesulfonic acid (Intermediate 34) synthesis
  • Step 5 4-(3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-1-(pyridin-2-yl)prop-1-en-1-yl)-6-methyl-7 Synthesis of -oxo-1-tosyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (Intermediate 35)
  • Step 6 4-(3-Hydroxy-1-(pyridin-2-yl)prop-1-en-1-yl)-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrole Synthesis of [2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (Intermediate 36)
  • Step 7 4-(3-Hydroxy-1-(pyridin-2-yl)propyl)-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c ] Synthesis of ethyl pyridine-2-carboxylate (Intermediate 37)
  • Step 8 4-(3-Hydroxy-1-(pyridin-2-yl)propyl)-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c ] Synthesis of pyridine-2-carboxylic acid (Intermediate 38)
  • Step 9 N-cyclopropyl-4-(3-hydroxy-1-(pyridin-2-yl)propyl)-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo Synthesis of [2,3-c]pyridine-2-carboxamide (A9)
  • Step 4 N-ethyl-4-(hydroxy(phenyl)methyl)-6-methyl-7-oxo-1-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl )-6,7-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (Intermediate 42)
  • Step 5 Synthesis of 4-benzyl-N-ethylamino-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide
  • Example A12-P1 The spectrum data of Example A12-P1 is as follows: LCMS: m/z 376.2 (M+H).
  • Example A12-P2 The spectrum data of Example A12-P2 is as follows: LCMS: m/z 376.1 (M+H).
  • 1 H-NMR(DMSO,400MHz): 12.24-12.19(m,1H), 10.26(s,1H), 7.96(s,1H), 7.50(s,1H),7.33-7.26(m,4H), 7.20 -7.15 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.59 (d, J 7.2 Hz, 3H).
  • Step 1 Ethyl 6-methyl-4-(1-naphth-2-yl)vinyl)-7-oxo-1-methylbenzenesulfonyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[ Synthesis of 2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid (Intermediate 47)
  • Step 2 Ethyl 6-methyl-4-(1-naphth-2-yl)ethyl)-7-oxo-1-p-toluenesulfonyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2 ,3-c]Pyridine-2-carboxylic acid synthesis (Intermediate 48)
  • Step 1 (E)-2-(5-Bromo-2-methoxy-3-nitropyridin-4-yl)-N,N-dimethylethylene-1-amine (Intermediate 51)
  • Step 3 Synthesis of 1-p-toluenesulfonyl-N-4-bromo-7-methoxy-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine (Intermediate 53)
  • intermediate 53 14 g, 0.04 mol
  • HBr 70 ml, 40% aqueous solution
  • 40 ml ethanol 40 ml ethanol
  • Step 5 Synthesis of 4-bromo-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine (Intermediate 55)
  • 6-methyl-4-(1-phenylethyl)-1-tosyl-2 could be obtained -(2-(Trifluoromethyl)pyridin-4-yl)-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (Intermediate 60) 40 mg.
  • Step 1 6-Methyl-2-(1-(oxetan-3-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-(1-phenethyl)-1-tosyl Synthesis of -1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (Intermediate 61)
  • Step 1 4-(1-(4-Fluorophenyl)vinyl)-6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridine Synthesis of -7-one (Intermediate 63)
  • Step 2 4-(1-(4-Fluorophenyl)ethyl)-6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridine Synthesis of -7-one (Intermediate 64)
  • TLC monitors the reaction After completion, filter, wash the filter cake with a large amount of ethyl acetate, and spin-dry the filtrate to obtain 4-(1-(4-fluorophenyl)ethyl)-6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1, 6-Dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (Intermediate 64) 200 mg.
  • Step 3 4-(1-(4-Fluorophenyl)ethyl)-2-iodo-6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3 -c] Synthesis of pyridine-7-one (Intermediate 65)
  • Step 4 4-(1-(4-Fluorophenyl)ethyl)-6-methyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-1-tosyl-1,6-dihydro- Synthesis of 7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (Intermediate 66)
  • Step 5 4-(1-(4-Fluorophenyl)ethyl)-6-methyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2 ,3-c) Synthesis of pyridin-7-one (A19)
  • Step 1 42-iodo-6-methyl-4-(1-phenethyl)-1H-pyrrole[2,3-c]pyridine-7(6H)-one (Intermediate 67)
  • Example A21 was synthesized with the starting material 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxol-2-yl)-3-methylisoxazole ,
  • the structure is as follows:
  • Step 1 N-ethyl-6-methyl-4-(1-(naphth-2-yl)vinyl)-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3- c) Synthesis of pyridine-2-carboxamide (Intermediate 68)
  • Step 1 (4-(2,6-Dimethylbenzene)(hydroxy)methyl)-N-ethyl-6-methyl-7-oxo-1-(2-(trimethylsilyl) Synthesis of ethoxy)methyl)-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (Intermediate 69)
  • Step 2 4-Formyl-6-methyl-7-oxo-1-tosyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (Intermediate 72)
  • Step 3 4-(Hydroxy(phenyl)methyl)-6-methyl-7-oxo-1-tosyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine Ethyl-2-carboxylate (Intermediate 74)
  • Step 1 4-((4-Hydroxyphenyl)(phenyl)methyl)-6-methyl-7-oxo-1-tolyl-6,7-dihydro-1H-pyrrole [2,3 -c) Ethyl pyridine-2-carboxylate (75) and 4-((2-hydroxyphenyl)(phenyl)methyl)-6-methyl-7-oxo-1-tolyl-6,7 -Dihydro-1H-pyrrole[2,3-c]pyridine-2-ethyl carboxylate (Intermediate 76)
  • Step 1 Benzhydryl trimethyl-1,4-azatrifluoromethanesulfonate (Intermediate 78)
  • Step 2 4-Benzylmethyl-N-ethylamino-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (A29)
  • Step 1 Synthesis of N-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-2-nitro-pyridin-3-amine (Intermediate 81)
  • Step 2 Synthesis of N-3-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)pyridine-2,3-diamine (Intermediate 82)
  • Step 4 Synthesis of 2-bromo-1-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridine (Intermediate 84)
  • Step 5 N-ethyl-4-(1-(4-fluoro-3,5-dimethylphenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-methan Synthesis of phenyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (A30)
  • Example A31 The spectrum data of Example A31 is as follows: LCMS: m/z 441.2 (M+H).
  • Step 1 Synthesis of 1-cyclopropoxy-4-dinitronaphthalene (Intermediate 87)
  • Step 2 Synthesis of 4-cyclopropoxynaphthyl-1-amine (Intermediate 88)
  • Step 3 Synthesis of 1-cyclopropoxy-4-iodonaphthalene (Intermediate 89)
  • Step 4 Synthesis of methyl 4-cyclopropoxy-1-naphthoate (Intermediate 90)
  • Step 5 Synthesis of methyl 3-bromo-4-cyclopropoxy-1-naphthoate (Intermediate 91)
  • Step 6 Synthesis of (3-bromo-4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)methanol (Intermediate 92)
  • Step 7 4-(1-Cyclopropyl-4-(hydroxymethyl)naphthalen-2-yl)-N-ethyl-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H- Synthesis of pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (A32)
  • Step 1 Synthesis of 1-methyl-3-(1-phenylvinyl)-1H-pyrazole (Intermediate 94)
  • Step 3 Synthesis of 4-bromo-1-methyl-3-(1-phenylethyl)-1H-pyrazole (Intermediate 96)
  • Step 4 N-ethyl-6-methyl-4-(1-methyl-3-(1-phenylethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-7-oxo-6,7 Synthesis of -Dihydro-1H-pyrrolo[2,3c]pyridine-2-carboxamide (A33)
  • Step 5 4-(3,5-Dicyclopropyl-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N-ethyl-6-methyl-7-oxo-6,7-di Synthesis of Hydrogen-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (A34)
  • Step 1 Synthesis of 1-(1-phenylethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (Intermediate 103)
  • Step 2 Synthesis of 5-bromo-1-(1-phenylethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester (Intermediate 104)
  • Step 4 Synthesis of 5-bromo-N-ethyl-1-(1-phenylethyl)-1H-pyrazole-4-carboxamide (Intermediate 106)
  • Step 5 N-Ethyl-4-(4-(ethylcarbamoyl)-1-(1-phenylethyl)-1H-pyrazol-5-yl)-6-methyl-7-oxy Synthesis of Subo-6,7-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (A35)
  • Step 5 N-Ethyl-4-(4-(hydroxymethyl)-1-(p-tolyl)-1H-imidazol-2-yl)-6-methyl-7-oxo-6,7- Synthesis of Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (A36)
  • Step 4 Synthesis of 5-iodo-8-cyclopropoxy-quinoline (Intermediate 117)
  • Step 5 Synthesis of 5-carboxylic acid methyl ester-8-cyclopropoxyquinoline (Intermediate 118)
  • Step 7 Synthesis of methyl 7-bromo-8-methoxyquinoline-5-carboxylate (Intermediate 120)
  • Step 8 Synthesis of 1-(7-bromo-8-methoxyquinolin-5-yl)ethan-1-one (Intermediate 121)
  • Step 1 4-(Hydroxy(1-methyl-1H-indol-5-yl)methyl)-6-methyl-7-oxo-1-tosyl-6,7-dihydro-1H -Synthesis of Pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxylic acid (Intermediate 123)
  • Step 2 N-Ethyl-4-(hydroxy(1-methyl-1H-indol-5-yl)methyl)-6-methyl-7-oxo-6,7-dihydro-1H- Pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (A39)
  • Step 1 Synthesis of 2-(7-bromo-8-methylquinolin-5-yl)propan-2-ol (Intermediate 124)
  • Step 2 1-Methyl-3-nitro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyridine Synthesis of azole (Intermediate 127)
  • Step 5 Synthesis of 2-bromo-5-methyl-7-(1-phenylethyl)thieno[3,2-c]pyridine-4(5H)-one (Intermediate 133)
  • reaction system was cooled to room temperature and diluted with water, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the residue was concentrated with prep-TLC (ethyl acetate Ester) was purified to obtain product A40 (55 mg, yellow solid), yield: 27%.
  • Step 1 6-Methyl-7-oxo-1-tosyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-4-carboxylic acid methyl ester (Intermediate 134)
  • Step 2 4-(Hydroxymethyl)-6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one
  • Step 3 6-Methyl-7-oxo-1-p-toluenesulfonyl-6,7-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-4-carbaldehyde
  • Step 4 4-(Hydroxy(phenyl)methyl)-6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one Synthesis of (Intermediate 137)
  • Step 5 4-(Methoxy(phenyl)methyl)-6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-7 -Synthesis of Ketone (Intermediate 138)
  • Step 6 2-Iodo-4-(methoxy(phenyl)methyl)-6-methyl-1-p-toluenesulfonyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c ]Pyridin-7-one(139)
  • Step 7 4-(Methoxy(phenyl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-tosyl-1,6- Dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (Intermediate 140)
  • Step 8 4-(Methoxy(phenyl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,6-dihydro-7H-pyrrole And [2,3-c]pyridin-7-one (Example A43)
  • Example A44 was synthesized using a synthesis method similar to A43 (yield: 93%).
  • A46 sends SFC to split to get A46-P1 and A46-P2, the data is as follows:
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-oxo-4-(p-tolyl)butyrate (Intermediate 142)
  • Step 2 Synthesis of 5-(p-tolyl)pyrrolidin-2-one (Intermediate 143)
  • Step 1 4-Bromo-6-methyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-1-tosyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridine Synthesis of -7-one (Intermediate 144)
  • Step 1 6-Methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxboron Synthesis of cyclopentane-2-yl)-1-tosyl 1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (146)
  • Step 2 Intermediate 148: 4-(1-(3,5-Dimethylphenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-methyl-2-( 1-Methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-tosyl-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (Intermediate 148) synthesis
  • Step 3 4-(1-(3,5-Dimethylphenyl)-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-methyl-2-(1-methyl Synthesis of -1H-pyrazol-4-yl)-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (A49)
  • Example A49 The data of Example A49 is as follows: LCMS: m/z 450.2 (M+H).
  • the compound A54-P1 and compound A54-P2 were obtained by chiral resolution using the synthetic method of SFC.
  • the data are as follows:
  • Step 1 Synthesis of 3-hydroxy-3-(p-tolyl)isoindolin-1-one (Intermediate 150)
  • the compound isoindoline-1,3-dione (2.0 g, 13.6 mmol) was added to a 50 ml three-necked round bottom flask containing 20 ml of dichloromethane, the system was reduced to zero degrees Celsius, and added dropwise under the protection of nitrogen. P-phenylmagnesium bromide (1 mol/L, 41 mL, 40.8 mmol) was added and reacted at room temperature overnight.
  • intermediate 151 was used instead of intermediate 143 to synthesize compound A55.
  • Step 5 6-Methyl-4-(1-methyl-4-(p-tolyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7-oxo-1-tosyl-6,7-di Synthesis of Hydrogen-1H-pyrrolidinyl[2,3]-c]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester (Intermediate 157)
  • Step 7 6-Methyl-4-(1-methyl-4-(p-tolyl)-1H-pyrazol-3-yl)-7-oxo-N-(1H-pyrazol-4-yl) )-6,7-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine-2-carboxamide (A56)
  • Step 5 Synthesis of 2-bromo-5-methyl-7-(1-phenylethyl)furo[3,2-c]pyridine-4(5H)-one (Intermediate 164)

Abstract

本发明公开了一种具有BRD4抑制活性的化合物、其制备方法及用途。本发明的具有BRD4抑制活性的化合物，结构如式I所示，各取代基的定义如说明书和权利要求书所述。本发明的化合物，具有很高的溴结构域蛋白抑制活性，特别是靶向BRD4的抑制活性，可用于治疗或/和预防由溴结构域蛋白介导的相关疾病。

Description

一类具有BRD4抑制活性的化合物、其制备方法及用途 技术领域
本发明属于药物化学领域。具体地，本发明涉及一类新的化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物，它们是具有全新结构的靶向BRD4的抑制剂。
背景技术
溴结构域(bromodomain)是一种能识别乙酰化赖氨酸残基的蛋白结构域，这种识别是一些调节蛋白和组蛋白的结合以及染色质结构重塑的先决条件。含溴结构域蛋白(bromodomain-containing protein,BCPs)根据结构和序列的相似性分为8个家族，BET家族是目前最受研究关注的家族，其包括四个成员：BRD4、BRD3、BRD2和BRDT。BET溴结构域蛋白包含几组模块化的结构：两段N端串联BRD(BD1和BD2)与乙酰化识别有关；一个额外的蛋白-蛋白相互作用区域(ET)；BRDT以及BRD4的长突变体(BRD4L)都包含一个与正向转录延长因子(P-TEFb)作用的C-端区域(CTM)；保守区域以及一段富含丝氨酸-谷氨酸-天冬氨酸的区域(SEED)。
研究表明BRD4的表达失调与血癌、乳腺癌以及结肠癌等多种癌症疾病的形成有关。BRD3和BRD4与睾丸中的核蛋白(Nuclear Protein in Testis，NUT)错误融合，导致NUT中腺癌的发生。BRD4蛋白能够与RNA聚合酶II(Pol II)，正向转录延长因子(Positive transcription elongation factor，P-TEFb)结合共同参与癌基因MYC、BCL2和BCL6等基因的转录过程。2014年纽约大学朗格尼医学中心一项研究表明，BRD4蛋白占据了超级增强子的基因位置，能让癌细胞保持相对不成熟的类干细胞状态，在一定程度上驱动了癌症。通过靶向抑制BRD4，可以诱发肿瘤细胞凋亡即增殖减缓，从而达到抗肿瘤作用。因此，BRD4作为一种极具潜力的的抗肿瘤靶点，在近些年得到了广泛关注和开发。
目前已有一些文献报道了小分子BRD4抑制剂的研究，比如专利申请WO2017/177955、WO2018/188047等，公开了一些对BRD4具有抑制作用的化合物。也已有如下一批小分子BRD4抑制剂进入到了临床研究阶段。
化合物Mivebresib(ABBV-075)是由Abbvie研发的吡啶酮类BRD4靶向抑制剂，其显示出良好的DMPK性质。化合物在各种肿瘤模型中都显示出良好的生物学活性，目前正处于治疗实体瘤和血液癌症的临床I期研究阶段。
化合物Apabetalone(RVX-208)，来自于一种植物多酚-白藜芦醇的衍生物。该化合物最初由Resverlogix研发，显示出对BRD4 BD2更强的抑制活性(对BRD4-BD2的K d为135nM，对BRD4-BD1的K d为1142nM)。Apabetalone(RVX-208)能够有效降低高血脂糖尿病患者的血脂，用于治疗前驱糖尿病的研究处于临床二期，用于治疗动脉粥样硬化、 急性冠脉综合症(ACS)处于临床三期。
化合物CPI-0610为Constellation公司研发的异恶唑结构BRD4抑制剂，其针对BRD4-BD1的IC 50为35nM，BRD4-BD2的IC 50为6nM，有较弱的BD2选择性。这一化合物在小鼠口服给药60mg/kg每天时，对急性白血病肿瘤的抑瘤率为41％。在淋巴瘤患者上也显示出较好的疗效，目前正在开展临床I期试验。
目前报道的Abbv744是唯一一个用于肿瘤的BRD4-BD2选择性抑制剂，选择性(BD2/BD1)〉100倍，临床前数据表示该BD2选择性抑制剂Abbv744具有更好的安全性，目前临床用于血液瘤和实体瘤，处于一期临床阶段。
Figure PCTCN2020117478-appb-000001
但目前成熟、稳定、药效好、毒性低的BRD4抑制剂类药物还在研究开发中，鉴于BRD4抑制剂作为单药或者联合用药在肿瘤及其他疾病领域所具有广泛的前景，发现更高效和安全的BRD4抑制剂满足病人需求仍然至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有BRD4抑制活性的化合物、其制备方法及用途。
本发明的第一方面，提供一种式(I)化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2020117478-appb-000002
其中，
环A为五元杂芳环，X 1、X 2和X 3各自独立地选自C、N、O和S且不同时为C；优选地，X 1、X 2和X 3中一个为N，另两个为C；
R 3、R 2、R 4分别为X 1、X 2和X 3上的取代基或不存在；
R 1和R 4中一个为氢、卤素或不存在，另一个选自无取代或取代的C1-C6烷基，无取代或取代的C2-C6烯基，无取代或取代的C3-C6环烷基，无取代或取代的4-8元杂环烷基，无取代或取代的5-12元芳基氧基，无取代或取代的氨基，无取代或取代的5-12元杂芳基，无取代或取代的萘基，无取代或取代的C1-C6烷基氨基酰基，无取代或取代的C1-C6烷基酰胺基；其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：＝O、羟基，卤素，无取代或卤代C1-C6烷氧基，无取代或卤代C3-C8环烷基，C3-C6环 烷基氧基，C1-C6酯基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基，无取代或被选自A组的一个或多个取代基所取代的C1-C6烷基，无取代或被选自B组一个或多个的取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的4-8元杂环烷基酰基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C8芳氧基；所述A组取代基包括：氨基、硝基、氰基、羟基、卤素、苯基、无取代或卤代的C3-C8环烷基、无取代或卤代的C3-C6环烷氧基；所述B组取代基包括：C1-C6烷基、硝基、氰基、卤素、卤代C1-C6烷基、羟基、羟甲基、氨基、无取代或卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基、-SO-(C1-C6烷基)、-SO 2-(C1-C6烷基)；
R 2选自H、-COO-R 6，-CO-NH-R 6，-NH-CO-R 6，-SO 2-NHR 6，无取代或取代的5-8元杂芳基，无取代或取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：无取代或被选自C组的一个或多个取代基所取代的C1-C6烷基、卤素、羟基、C5-C8芳基、5-8元杂芳基、3-12元杂环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、硝基、氰基、C1-C6烷基酰胺基、无取代或被选自D组的一个或多个取代基所取代的氨基；所述C组取代基包括：卤素、羟基、C3-C6环烷基、3-12元杂环烷基、C1-C6烷基取代的3-12元杂环烷基；所述D组取代基包括：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基酰胺基、C3-C6环烷基；R 6选自无取代或被卤素取代的C1-C6烷基，无取代或被卤素取代的C3-C6环烷基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-8元杂芳基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-8元杂环烷基；
R 3为C1-C6烷基，卤素，无取代或被氨基保护剂(如boc、Cbz、Fmoc等)取代的氨基，C1-C6烷基酰胺基，硝基，氰基，羧基或氢，优选为氢；
且式(I)化合物不为以下化合物：
Figure PCTCN2020117478-appb-000003
在另一优选例中，所述化合物为：
Figure PCTCN2020117478-appb-000004
Figure PCTCN2020117478-appb-000005
其中，R 1、R 2、R 3、R 4的定义同前。
在另一优选例中，所述化合物为：
Figure PCTCN2020117478-appb-000006
其中，R 1、R 3、R 6的定义同前所述；Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自氢、卤素、无取代或被卤素取代的C1-C6烷基、无取代或被选自D组的一个或多个取代基所取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基，硝基、3-12元杂环烷基；所述D组取代基包括：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基酰胺基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R 1和R 4中一个为氢或不存在，另一个选自无取代或取代的C1-C4烷基，无取代或取代的C2-C4烯基，无取代或取代的C3-C6环烷基，无取代或取代的含N的5元杂环烷基，无取代或取代的氨基，无取代或取代的含N的5-10元杂芳基，无取代或取代的萘基，无取代或取代的C1-C6烷基氨基酰基；
其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：＝O，羟基，卤素，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-O-，C1-C6酯基，C1-C4烷氧基羰基，C1- C4烷基羰基，C1-C4烷基氨基酰基，C1-C4烷基酰胺基，无取代或被选自A组的一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的4-6元杂环烷基酰基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C6-C8芳氧基；当R 1或R 4为取代的C1-C4烷基或取代的C2-C4烯基时，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、无取代或被选自B组一个或多个的取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C6-C8芳氧基；
所述A组取代基包括：氨基、硝基、氰基、羟基、卤素、苯基、无取代或卤代的C3-C8环烷基、无取代或卤代的C3-C8环烷氧基；
所述B组取代基包括：C1-C4烷基、硝基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、氨基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的4-8元杂环烷基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基、-SO-(C1-C6烷基)、-SO 2-(C1-C6烷基)。
在另一优选例中，含N的5元杂环烷基为
Figure PCTCN2020117478-appb-000007
在另一优选例中，含N的5-10元杂芳基选自：
Figure PCTCN2020117478-appb-000008
Figure PCTCN2020117478-appb-000009
在另一优选例中，R 1和R 4中一个为氢、卤素或不存在，另一个选自：
Figure PCTCN2020117478-appb-000010
其中，Y 1、Y 2和Y 3分别选自C和N且不同时为氮；
R 7选自氢、无取代或卤代的C1-C5烷基、无取代或卤代的C3-C8环烷基、羟基、羟基取代的C1-C4烷基、甲氧基、卤素、苯基、苯甲基、苯氧基、三氟甲基取代的苯氧基、三氟甲氧基、三氟甲氧基取代的苯氧基、5-8元杂芳基、3-8元杂环烷基；
R 8为所在苯基或六元杂芳基上的取代基，m为取代基R 8的个数，m选自0～4的整数(m优选为0，1，2)；当m≥2时，R 8相同或不同；R 8所代表的取代基各自独立地选自：氢、C1-C6烷基、硝基、氰基、卤素、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、氨基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
R 9为所在萘基上的取代基，n为取代基R 9的个数，n选自0～4的整数(n优选为0，1，2)；当n≥2时，R 9相同或不同；R 9所代表的取代基各自独立地选自：C1-C6烷基、硝基、氰基、卤素、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、氨基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的4-8元杂环烷基；
R 10为所在苯基上的取代基，j为取代基R 10的个数，j选自0～4的整数(j优选为0，1，2)；当j≥2时，R 10相同或不同；R 10所代表的取代基各自独立地选自：C1-C6烷基、硝基、氰基、卤素、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、氨基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基；
R 11选自氢或C1-C6烷基；
R 12、R 13各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基；
R 14选自C1-C6烷基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基酰基、C1-C6烷基酰胺基；
R 15、R 16、R 17各自独立地选自氢、C1-C6烷基、苯基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、环己基取代的C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷基取代的苯基、羟基、羟甲基、羟乙基、三氟甲氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基酰基、C1-C6烷基酰胺基、苯氧基；
R 18选自氢、C1-C6烷基、羟基；
R 19选自无取代或被选自卤素、无取代或卤代C1-C6烷基、无取代或卤代C1-C6烷氧基、羟基、-SO-(C1-C6烷基)、-SO 2-(C1-C6烷基)中的一种或多种取代的苯基。
在另一优选例中，R 2选自H、-COO-R6，-CO-NH-R 6，-NH-CO-R 6，-SO 2-NHR 6，无取代或取代的5-8元杂芳基，无取代或取代的C1-C4烷基；其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：无取代或被选自C组的一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、氨基、C6-C8芳基、5-6元杂芳基、5-8元杂环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6酯基、C1-C4烷氧基羰基、硝基、氰基、C1-C4烷基酰胺基；R 6选自无取代或被卤素取代的C1-C4烷基，无取代或被卤素取代的C3-C6环烷基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-6元杂环烷基；所述C组取代基包括：卤素、羟基、4-6元杂环烷基、C1-C4烷基取代的4-6元杂环烷基。
在另一优选例中，式(I)化合物选自如下具体化合物：
Figure PCTCN2020117478-appb-000011
Figure PCTCN2020117478-appb-000012
Figure PCTCN2020117478-appb-000013
本发明的化合物具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且可以以外消旋体、R-异构体或S-异构体的形式存在。本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消旋体拆分获得R-异构体和/或S-异构体。
本发明的第二方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的化合物，其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明提供新型的化合物，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等。该药物组合物可以按照制药学上常规方法制得。
本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物，其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的 盐或第二方面所述的药物组合物的用途，用于制备用于治疗和/或预防与溴结构域蛋白介导相关的疾病的药物；或
用作溴结构域蛋白抑制剂的产品。
在另一优选例中，所述溴结构域蛋白介导相关的疾病选自：癌症、炎症疾病、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、移植器官的急性排斥或多器官功能障碍综合征和阿尔茨海默氏病。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，设计与合成了一系列如通式(I)表示的新型结构的小分子化合物，这些化合物或其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物、晶型或其药学上可接受的盐及药物组合物具有很高的溴结构域蛋白抑制活性，特别是靶向BRD4的抑制活性。可用于治疗或/和预防由溴结构域蛋白介导的相关疾病，为癌症和炎症等疾病的治疗提供了新的治疗选择。在此基础上，完成了本发明。
术语
本申请中所用的下列术语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明除外。
本发明中所说“氘代化合物”是指化合物上任意氢为氘的形式，尤其包括以下化合物：
Figure PCTCN2020117478-appb-000014
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C1-C6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C1-C6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略；
当基团价键上带有波浪线
Figure PCTCN2020117478-appb-000015
时，例如在
Figure PCTCN2020117478-appb-000016
中，波浪线表示该基团与分子其它部分的连接点；
本文所用术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘；
本文所使用术语“烷基”指的是直链或支链烷基；
本文所用术语“杂芳基”是指具有5、6或7个环原子、例如具有6个环原子的单环芳 族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2或3个、例如1或2个独立地选自N、O和S(例如N)的环杂原子，其余环原子是碳原子；和
具有8-12个环原子、例如具有9或10个环原子的二环芳族烃基(稠合)，其在环中包含一个或多个、例如1、2、3或4个、例如1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环；
当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻；
具体如咪唑基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、1,2,4-三氮唑基等；优选为五元杂芳基，如咪唑基、异噁唑基、1,2,4-三氮唑基、苯并噁唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并呋喃基、吡唑并嘧啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等；
本文所用术语“杂环烷基”是指含有至少1个碳原子和1-4个选自O、S、N的杂原子的杂环烷基(包括单环、桥环、螺环)，如3-12元杂环烷基，3-8元杂环烷基，3-6元杂环烷基等；如氧杂环丁基、氧杂环己基、氮杂环丁烷基、环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、6-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、2-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、8-氮杂二环[2.2.2]辛烷基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬烷基、氮杂螺[2.5]辛烷基、氮杂螺[4.5]癸烷基、氮杂螺[5.5]十一烷基等；
本文所用术语“烷基羰基”、“烷基酰基”指通过羰基与其它基团连接的烷基，即，烷基-C(O)-，其中烷基如本文所定义；类似的“环烷基羰基”、“环烷基酰基”、“杂环烷基羰基”、“杂环烷基酰基”均是通过羰基与其他基团相连接；
本文所用术语“烷氧基羰基”或“烷氧羰基”指通过羰基与其它基团连接的烷氧基，即，烷氧基-C(O)-；
本文所用术语“C1-C6酯基”指基团C1-C6烷基-C(O)-O-，其中烷基如上文所定义。
本文所用术语“烷基氨基酰基”是指烷基-NH-C(O)-，如C1-C6烷基氨基酰基，即C1-C6烷基-NH-C(O)-，；
本文所用术语“烷基酰胺基”是指烷基-C(O)-NH-，如C1-C6烷基酰胺基，即C1-C6烷基-C(O)-NH-；
本文所用术语“C3-C6环烷基氧基”或C3-C6环烷氧基是指C3-C6环烷基-O-；
本文所用术语“芳氧基”是指芳基-O-。
本文中“取代”为单取代或多取代，如二取代、三取代、四取代或五取代。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指式(I)化合物的无毒的、生物学上可耐受的适合给个体施用的酸加成盐或碱加成盐，包括但不限于：式(I)化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及式(I)化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸 盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH 2) n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式(I)化合物与药学上可接受的阳离子如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
本发明的化合物可以以溶剂化物的形式存在。术语“溶剂化物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂化物是乙醇合物。
本文所用的术语“前药”指施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。举例性的前药有例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。因此，本发明的化合物可以以单个立体异构体(例如对映异构体、非对映异构体)及其任意比例的混合物例如外消旋物的形式存在，以及在适当的情况下，可以以其互变异构体和几何异构体的形式存在。
本文所用的术语“立体异构体”指具有相同化学构成、但在原子或基团的空间排列方面不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和构象异构体等。
本文所用的术语“对映异构体”指化合物的彼此是不可重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的术语“非对映异构体”指具有两个或更多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体的混合物可以用高分辨率分析方法例如电泳和色谱例如HPLC分离。
术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指不具有光学活性的两种对映异构体的等摩尔混合物。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者拆分成单个异构体使用。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。
本文所用的术语“互变异构体”或“互变异构形式”指经由低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移进行的相互转化，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些键合电子的重组进行的相互转化。
本文所用的术语“几何异构体”是因双键或环碳原子的单键不能自由旋转而引起的 异构体，又称顺反异构体，取代基团位于平面的同侧为顺式异构体，位于平面的对侧为反式异构体。
本文所用的术语“治疗”指给患有疾病或者具有所述疾病的症状的个体施用一种或多种药物物质，用以治愈、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或者所述疾病的症状。
本文所用的术语“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质，用以防止个体罹患该疾病。
制备方法
在另一优选例中，本发明的化合物的制备方法选自如下方法：
Figure PCTCN2020117478-appb-000017
方法1)，化合物A1与Ar 1-NH-R 1a发生偶联反应，得到化合物I-1-1；或
方法2)，化合物A1与CO发生还原反应，得到化合物A2，化合物A2与Ar 1-MgBr发生偶联反应，得到化合物I-1-2，然后化合物I-1-2与CBr 4或I 2发生取代反应，得到化合物I-1-3，然后化合物I-1-3与R 1a-硼酸或R 1a-硼酸酯反应得到化合物I-1-4；或化合物I-1-2与R1a-卤素发生偶联反应，得到化合物I-1-5；或
方法3)，化合物A1与Ar 1-OH发生偶联反应，得到化合物I-1-6；或
方法4)，化合物A1与
Figure PCTCN2020117478-appb-000018
发生偶联反应，得到化合物I-1-7，然后发生还原反应，得到化合物I-1-8；
其中，各取代基的定义如前所述；卤素选自F、Cl、Br、I；Ar 1为无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取 代基所取代的5-8元杂芳基；R 1a选自氢，无取代或卤代C1-C6烷氧基，无取代或卤代C3-C8环烷基，C3-C6环烷基氧基，C1-C6酯基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基，无取代或被选自A组的一个或多个取代基所取代的C1-C6烷基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的4-8元杂环烷基酰基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C8芳氧基；；所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：＝O，羟基，卤素，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-O-，C1-C6酯基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基氨基酰基，C1-C4烷基酰胺基，无取代或被选自A组的一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的4-6元杂环烷基酰基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C6-C8芳氧基；
所述A组取代基包括：氨基、硝基、氰基、羟基、卤素、苯基、无取代或卤代的C3-C8环烷基、无取代或卤代的C3-C8环烷氧基；
所述B组取代基包括：C1-C4烷基、硝基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、氨基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的4-8元杂环烷基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基、-SO-(C1-C6烷基)、-SO 2-(C1-C6烷基)。
在另一优选例中，本发明的化合物的制备方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2020117478-appb-000019
(a)化合物C1与双联硼发生Suzuki偶联反应，得到硼酸酯化合物C2；
(b)化合物C2与R 1-Br或R 1-I或R 1-OTf发生Suzuki偶联反应，再通过还原反应得到化合物I-2；
其中，各取代基定义如前所述，R 1不为氢、卤素或不存在。
在另一优选例中，本发明的化合物的制备方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2020117478-appb-000020
(a)化合物D1低温下经过LDA(二异丙基氨基锂)拔氢后发生碘代反应，得到化合物D2；
(b)化合物D2与硼酸-R 2或硼酸酯-R 2发生Suzuki偶联反应，得到化合物I-3；
其中，R 1、R 4的定义如前所述；R 2为无取代或取代的5-8元杂芳基；所述取代是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、羟基、C5-C8芳基、5-8元杂芳基、3-12元杂环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、硝基、氰基、C1-C6烷基酰胺基、无取代或被选自D组的一个或多个取代基所取代的氨基；所述D组取代基包括：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基酰胺基、C3-C6环烷基。
应用
本发明的化合物和药物组合物，用于制备用于治疗和/或预防与溴结构域蛋白介导相关的疾病的药物；或用作溴结构域蛋白抑制剂的产品。
在另一优选例中，所述溴结构域蛋白介导相关的疾病选自：癌症、炎症疾病、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、移植器官的急性排斥或多器官功能障碍综合征和阿尔茨海默氏病。
所述癌症指哺乳动物的典型特征在于不受调节的细胞生长的生理学状况。例如，所述癌症选自血液恶性肿瘤、肺癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、睾丸癌、卵巢癌。特别地，所述癌症选自肺癌(例如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、NUT中线癌(例如BRD3-NUT中线癌或BRD4-NUT中线癌)、白血病、混合系白血病(MLL)、急性粒细胞性白血病(AML)、双表型B骨髓单核细胞性白血病或红白血病。特别地，所述癌症选自伯基特淋巴瘤、乳腺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、慢性淋巴细胞性白血病和鳞状细胞癌。
所述炎症疾病为涉及对细菌、病毒、真菌、寄生虫和/或原虫感染的炎症应答的疾病。特别地，所述炎症疾病选自骨关节炎、急性痛风、多发性硬化、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、神经炎症、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、肌炎、湿疹、皮炎、痤疮、蜂窝组织炎、闭塞性疾病、血栓形成、脱发、肾炎、血管炎、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、垂体炎、甲状腺炎、感染性休克、全身性炎症反应综合征(SIRS)、中毒性休克综合征、急性肺损伤、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、烧伤、胰腺炎(例如急性胰腺炎)、手术后综合征、结节病、赫克斯海默反应、脑炎、脊髓炎、髓膜炎和疟疾。特别地，所述炎症疾病为急性或慢性胰腺炎。特别地，所述炎症疾病为烧伤。特别地，所述炎症疾病为炎性肠病。特别地，所述炎症疾病为神经炎症。特别地，所述炎症疾病为败血症或败血症综合征。特别地，所述炎症疾病为移植物抗宿主病(GVHD)。
所述心血管疾病选自动脉粥样硬化生成、动脉粥样硬化、动脉支架阻塞、心力衰竭(例如充血性心力衰竭)、冠状动脉疾病、心肌炎、心包炎、心脏瓣膜疾病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄、心绞痛、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、冠状动脉旁路搭桥术、心肺转流术、内毒素血症、缺血-再灌注损伤、脑血管缺血(中风)、肾脏再灌注损伤、 栓塞(例如肺栓塞、肾栓塞、肝栓塞、胃肠道栓塞或外周肢体栓塞)或心肌缺血；
所述病毒感染为DNA病毒感染(如：dsDNA病毒感染、ssDNA病毒感染、RNA病毒感染和dsRNA病毒感染)、RNA病毒感染、逆转录(RT)病毒感染、ssRNA-RT病毒感染和dsDNART病毒感染。特别地，所述病毒感染为人免疫缺陷病毒(HIV)感染如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、人乳头状瘤病毒(HPV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、疱疹病毒感染(例如单纯疱疹病毒(HSV)感染)、埃波拉病毒感染、严重急性呼吸综合征(SARS)和流感病毒感染。
所述纤维化疾病选自肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕疙瘩形成、肝硬化、胆汁性肝硬化、心纤维化、硬皮病、特发性肺纤维化；
所述代谢疾病选自内分泌疾病(如阿迪生病)、糖尿病(如I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠糖尿病)、肥胖症、脂肪肝(NASH或其他)、恶病质、高胆固醇血症或经过载脂蛋白A1(APOA1)调节的脂质代谢的障碍。
本发明还提供了非治疗性地抑制溴结构域蛋白活性的方法，该方法包括将有效量的式(I)所示的化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或所述药物组合物与溴结构域蛋白接触，从而抑制溴结构域蛋白。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
在下列实施例中， 1H-NMR谱是用Bluker AVANCE III 400Hz；
质谱是用Waters UPLC H-Class+QDa(ESI)，shimadzu LCMS-2020与Agilent 1260_6120(ESI)型质谱仪记录的；反相制备HPLC为Waters UV引导的全自动纯化系统(XBridge Prep C18 10μm OBD柱)；SFC制备系统型号为Waters Prep-80。
文中，化学式或英文字母缩写代表的试剂中文名称表如下：
AcOH              醋酸
AcONH 4            乙酸铵
AlMe 3             三甲基铝
BF 3-Et 2O          三氟化硼---乙醚溶液
BOC               叔丁氧基羰基
BOC 2O            二碳酸二叔丁酯
CD 3OD            氘代甲醇
CDI              N,N'-羰基二咪唑
CH 3COOK或AcOK    醋酸钾
conc.            浓
DCM              二氯甲烷
DEA              二乙醇胺
DIAD             偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA或DIEA      N,N-二异丙基乙胺
DMAP             4-二甲氨基吡啶或N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMEA             N,N-二甲基乙醇胺
DMF              二甲基甲酰胺
DMSO             二甲基亚砜
EA或EtOAc        乙酸乙酯
EDCI             1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺
EtOH             乙醇
Et 3N             三乙胺
Et 3SiH           三乙基硅烷
EtI              碘乙烷
FA               甲酸
HOBt             1-羟基苯并三唑
HPLC             高效液相色谱法
iPrOH或IPA        异丙醇
LCMS             液相色谱法-质谱法联用
MeCN、ACN或CH 3CN 乙腈
MeI或Me 3I        碘甲烷
MW               微波
MeOH             甲醇
N 2H 4             肼
NBS              N-溴代丁二酰亚胺
Pd/C             钯/炭
Pd 2dba 3           三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl 2或PdCl 2(dppf) 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯
PE               石油醚
PhMgBr           苯基溴化镁
PPh 3             三苯基磷
Py                  吡啶
r.t.或RT            室温
RuPhos Palladacycle 氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基
                    乙基苯基)]钯(II)
SEM                 2-(三甲基硅)乙氧基甲基
SEMCl               2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯
SFC(Supercritical Fluid Chromatography) 超临界流体色谱
tBuNC                2-异氰基-2-甲基丙烷
t-BuONa             叔丁醇钠
T 3P                 1-丙基磷酸酐
TEA                 三乙胺
Tf 2O                三氟甲磺酸酐
TLC                 薄层色谱法
TFA或CF 3COOH        三氟乙酸
THF                 四氢呋喃
TMSI                三甲基碘化亚砜
X-Phos              2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯
中间体7的合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000021
步骤1：5-溴-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(中间体2)的合成
将中间体1(7.0克，32毫摩尔),碳酸钾(8.8克，64毫摩尔)和碘甲烷(5.5克，38.4毫摩尔)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(70毫升)中，室温反应过夜。TLC监测反应结束后，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝3/1)分离得到中间体2(5.6克，收率：75％)，产品为黄色固体。
LCMS:m/z：232.9(M+H)。
步骤2：7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-1-羧酸乙酯(中间体3)的合成
零摄氏度下将中间体2(5.6克，24毫摩尔)，异氰乙酸乙酯(4克，36毫摩尔)，1,8-二 氮杂环十一烯、二氮杂二环(7.3克，48毫摩尔)依次加入到四氢呋喃(56毫升)中，室温反应过夜。TLC监测反应结束后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝1/2)分离得到中间体3(4.6克，收率：64％)，产品为淡黄色固体。
LCMS:m/z 299.0(M+H)。
步骤3：7-溴-5-甲基-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(中间体4)的合成
中间体3(4.6克，15.4毫摩尔)，5M氢氧化钠(15.4毫升，77毫摩尔)加到乙醇(50毫升)中，回流过夜。LC/MS(HHDED0032-129)监测反应结束后，反应液浓缩干残留物溶于二氯甲烷中，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体4(3.0克，收率：86％)，产品为淡黄色固体。
LCMS:m/z 226.9(M+H)。
步骤4：7-溴-5-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(中间体5)的合成
在冰浴下，将60％氢化钠(800毫克，20.0毫摩尔)加入到中间体4(3.0克，13.3毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中，冰浴下反应0.5小时。SEMCl(2.7克，16毫摩尔)滴加到反应体系中，加完冰浴下反应0.5小时。LC/MS监测反应结束后，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到中间体5(4.5克，收率：95％)。
LCMS:m/z 357.0(M+H)；
步骤5：5-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-羧酸甲酯(中间体6)的合成
室温下将中间体5(3.5克，9.8毫摩尔)，三乙胺(3.0克，29.4毫摩尔)，1,1-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(358毫克，0.49毫摩尔)依次加入到甲醇(35毫升)中，一氧化碳置换三次，回流过夜。TLC监测反应结束后，反应液浓缩干残留物溶于乙酸乙酯中，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩柱(石油醚、乙酸乙酯(v:v)＝2/1)分离得到白色固体中间体6(2.5克，收率：75％)。
LCMS:m/z 337.1(M+H)。
步骤6：7-(羟甲基)-5-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(中间体7)的合成
冰浴下，将中间体6(2.5克，7.44毫摩尔)，四氢铝锂(707毫克，18.6毫摩尔)依次加到四氢呋喃(20毫升)中，室温反应过夜。LC/MS监测反应结束后，反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝1/2)分离得到中间体7(1.0克，收率：43％)，产品为白色固体。
LCMS:m/z 309.1(M+H)。
实施例A1和A2合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000022
步骤1：(5-甲基-4-氧代-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-7-甲醛)(中间体8)的合成
冰浴下将戴斯-马丁氧化剂(2.8克，6.5毫摩尔)加入到中间体7(1.0克，3.25毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)中，冰浴下反应1小时。TLC监测反应结束后，反应液倒入二氯甲烷中，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝5/1)分离得到中间体8(400毫克，收率：40％)。
步骤2：7-(羟基(苯基)甲基)-5-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(中间体9)的合成
零摄氏度氮气保护下，将苯基溴化镁(3摩尔/升,0.7毫升，1.97毫摩尔)滴加到中间体8(400毫克，1.31毫摩尔)THF(15毫升)溶液中，零摄氏度反应一小时。TLC监测反应结束后，反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝1：1)分离得到中间体9(400毫克，收率：79％)，产物为白色固体。
LCMS:m/z 385.2(M+H)。
步骤3：7-苄基-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(A1)和7-苄基-5-甲基-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(A2)的合成
将中间体9(150毫克，0.39毫摩尔)，三乙基硅氢(135毫克，1.17毫摩尔)加到三氟乙酸(10毫升)中，回流过夜。TLC监测反应结束后，反应液浓缩干，残留物溶液二氯甲烷中，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩Prep-HPLC(二氯甲烷/甲醇(v:v)＝10：1)分离得到7-苄基-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(A1)(55毫克，60％纯度)。LCMS:m/z 239.0(M+H)。
7-苄基-5-甲基-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(A2)(3毫克)，白色固体。
LCMS:m/z 253.3(M+H)。 1H-NMR(MeOD,400MHz)：7.44(s,1H),7.27-7.23(m,4H),7.19-7.17(m,1H),6.77(s,1H),6.64(s,1H),3.85(s,2H),3.82(s,3H),3.47(s,3H)。
实施例A3合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000023
步骤1：4-硝基苯基7-苄基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸酯(中间体10)的合成
在冰浴下，将60％氢化钠(13毫克，0.315毫摩尔)加入到中间体A1(50毫克，0.21毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，冰浴下反应0.5小时。对硝基苯基氯甲酸酯(42毫克，0.21毫摩尔)加到反应体系中，加完冰浴下反应0.5小时。TLC监测反应结束后，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到中间体10(60毫克，粗品)。黄色油状物，粗品直接用于下一步。
步骤2：7-苄基-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
中间体10(60毫克，粗品)加入到乙胺(3摩尔/升THF溶液，2毫升)中，室温反应2小时。TLC监测反应结束后，反应液浓缩Prep-HPLC得到实施例A3(7-苄基-N-乙基-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺)，2毫克，白色固体。
LCMS:m/z 310.3(M+H)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：8.03(s,1H),7.37(s,1H),7.37-7.25(m,4H),7.20-7.17(m,1H),6.70(s,1H),3.86(s,2H),3.38(s,3H),3.49-3.41(m,2H),1.24-1.19(m,3H)。
实施例A4合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000024
步骤1：7-(甲氧基(苯基)甲基)-5-甲基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(中间体11)的合成
在冰浴下，将60％氢化钠(62毫克，1.56毫摩尔)加入到中间体9(400毫克，1.04毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)溶液中，冰浴下反应0.5小时。碘甲烷(162毫克，1.144毫摩尔)滴加到反应体系中，加完室温过夜。LC/MS监测反应结束后，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到中间体11(400毫克，收率：75％)，产品为淡黄色固体。
LCMS:m/z：399.3(M+H)。
步骤2：7-(甲氧基(苯基)甲基)-5-甲基-2,5-二氢-4H-吡咯并[3,4-c]吡啶-4-酮(中间体12)的合成
将中间体11(400毫克，1毫摩尔)加入到四丁基氟化铵(1摩尔/升，15毫升)中，室温反应过夜。LC/MS(HHDED0032-130R3)监测反应结束后，反应液浓缩干残留物溶于乙酸乙酯中，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩柱(二氯甲烷/甲醇(v:v)＝30/1)分离得到中间体12(230毫克，收率：85％)，产品为黄色油状物。
LCMS:m/z 269.0(M+H)。
步骤3：4-硝基苯基7-(甲氧基(苯基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡 啶-2-羧酸酯(中间体13)的合成
中间体12(217毫克，0.81毫摩尔)，氢氧化钠(97毫克，2.43毫摩尔)，对硝基苯基氯甲酸酯(163毫克，0.81毫摩尔)和四丁基溴化铵(13毫克，0.041毫摩尔)加到二氯甲烷(5毫升)中，室温反应一小时。TLC监测反应结束后，反应液过滤，浓缩得到中间体13(300毫克，粗品)，产品为黄色固体。
步骤4：(N-乙基-7-(甲氧基(苯基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺(A4)的合成
中间体13(300毫克，粗品)加入到乙胺(2摩尔/升THF溶液，3.5毫升)中，室温反应2小时。TLC监测反应结束后，反应液浓缩Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇(v:v)＝20/1)得到化合物A4N-乙基-7-(甲氧基(苯基)甲基)-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-甲酰胺(100毫克)，白色固体。
A4送SFC拆分得到A4-P1(16毫克)和A4-P2(18毫克)
A4-P1：LCMS:m/z 308.1(M-MeO)； 1H-NMR(DMSO,400MHz)：8.64-8.61(m,1H),8.08(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.08(s,1H),5.21(s,1H),3.38(s,3H),3.32-3.23(m,5H),1.15-1.12(m,3H)。
A4-P2：LCMS:m/z 308.1(M-MeO)； 1H-NMR(DMSO,400MHz)：8.65-8.62(m 1H),8.08(s,1H),7.46-7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.08(s,1H),5.21(s,1H),3.38(s,3H),3.32-3.23(m,5H),1.15-1.12(m,3H)。
中间体19：4-溴-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体19)的合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000025
步骤1：5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺的合成(中间体15)
在干燥的1000毫升三口烧瓶中室温下加入中间体14(39.0克，0.25摩尔)，醋酸(400毫升)，醋酸钠(41.8g，0.51摩尔)，冷却至15摄氏度，滴加(液溴(61克)的醋酸溶液(100毫升)，滴加过程保持体系温度在15摄氏度，2小时滴加完毕，LCMS监测反应结束后，将反应液倒入冰水中(2000毫升)，过滤，得到固体，将固体溶解于乙酸乙酯(500毫升)中，饱和碳酸氢钠溶液(300毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得产品溶解于N,N-二甲基甲酰胺(200毫升)中，倒入冰水(2000毫升)，过滤，滤饼经干燥，得到5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(中间体15)(53.1克，黄色固体)，产率：89.8％。
LCMS:m/z 231.8/233.8(M+H)。
步骤2：5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-酚的合成(中间体16)
在干燥的1000毫升三口瓶中室温下依次加入中间体15(25g，0.11毫摩尔)，加入硫酸(25毫升)的水(600毫升)溶液，冷却至零摄氏度，滴加亚硝酸钠(18.6g)的水溶液(90毫升)，两小时滴加完毕，逐渐升室温，加热到100摄氏度搅拌反应2小时。LCMS监测反应结束后，将反应液倒入冰水中(2000毫升)，过滤，滤饼经干燥，得到5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-酚(中间体16)(21.3克，棕色固体)，产率：77％。
LCMS:m/z 232.8/234.8(M+H)。
步骤3：5-溴-1,4-二甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮的合成(中间体17)
在干燥的1000毫升圆底烧瓶中室温下依次加入中间体16(41g，0.17摩尔)，N,N-二甲基甲酰胺(400毫升)，碳酸钾(72.8克，0.53摩尔)，碘甲烷(50g，0.35摩尔)，室温搅拌18小时。LCMS监测反应结束后，LCMS监测反应结束后，将反应液倒入冰水中(2000毫升)，过滤，所得固体经干燥，得到5-溴-1,4-二甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(中间体17)(38克，棕色固体)，产率：87％。
LCMS:m/z 246.8/248.8(M+H)。
步骤4：乙基3-(5-溴-1-甲基-3-硝基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-羰基丙酸酯的合成(中间体18)
在干燥的500毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体17(5.0克，0.02摩尔)，乙二酸二甲酯(200毫升)，置换氮气三次，冷却至零下15摄氏度，缓慢滴加1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(12.3克，0.08摩尔)，逐渐升到室温，加热到40摄氏度搅拌反应18小时，LCMS监测反应，继续加热到50摄氏度搅拌反应3小时，中间体17剩余较少，用冷的饱和硫酸氢钠水溶液(500毫升)淬灭，乙酸乙酯(500毫升)稀释，过滤除掉混合液中的固体杂质，乙酸乙酯(500毫升*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，直接倒入硅胶柱中(湿法上样)，用混合溶剂(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5：1)冲4-5个柱体积，再用(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝2：1)冲4-5个柱体积，最后用(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝1：1)纯化，得到乙基3-(5-溴-1-甲基-3-硝基-2-羰基-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-羰基丙酸酯(中间体18)(3.35克，深绿色固体)，产率：47.8％。
LCMS:m/z 346.7/348.7(M+H)。
步骤5：4-溴-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的合成(HHX-B38-int)
在干燥的500毫升圆底烧瓶中室温下依次加入中间体18(12.86克，0.037摩尔)，铁粉(10.4克，0.18摩尔)，醋酸(200毫升)，加热到100摄氏度搅拌反应1小时，LCMS监测反应完毕后，减压浓缩，用二氯甲烷：甲醇(v:v)＝5：1溶液稀释，饱和碳酸氢钠溶液调节pH到8-9，过滤，滤液减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝15：1)纯化所得残余物，所得粗品加入乙酸乙酯(50毫升)，过滤，滤饼经干燥，得到4-溴-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体19).(6.38克,褐色固体)， 产率：57.6％。
LCMS:m/z 298.8/300.7(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.25(s,1H),7.63(s,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),3.51(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)。
中间体20：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(中间体20)的合成
Figure PCTCN2020117478-appb-000026
在干燥的25毫升圆底烧瓶中室温下依次加入中间体19(500毫克，1.67毫摩尔)，甲醇(10毫升)，水(3毫升)和一水合氢氧化锂(210毫克，5.01毫摩尔)。室温下搅拌反应16个小时。减压浓缩，残留物用1摩尔每毫升的盐酸水溶液酸化至pH＝4。减压过滤，滤饼烘干，得到产物4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸7(中间体20)(455毫克，黄色固体)，产率：100％。
LCMS:m/z 272.9(M+H)。
中间体21：4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体21)的合成
Figure PCTCN2020117478-appb-000027
在干燥的25毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体20(455毫克，1.68毫摩尔)，二甲基亚砜(10毫升)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(957毫克，2.52毫摩尔)和N,N-二异丙基乙基胺(0.83毫升，5.04毫摩尔)。室温下搅拌30分钟，加入乙胺四氢呋喃溶液(2.0M，1.26毫升，2.52毫摩尔)。室温下搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，倒入100毫升水中。减压过滤，滤饼烘干，得到产物4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体21)(440毫克，黄色固体)，收率：87.92％。
LCMS:m/z 298.0(M+H)。
中间体22.N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体22)的合成
Figure PCTCN2020117478-appb-000028
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体21(200毫克，0.67毫摩尔)，2-甲 基四氢呋喃(10毫升)，双联硼(341毫克，1.34毫摩尔)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(21毫克，0.03毫摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(13毫克，0.03毫摩尔)和无水乙酸钾(198毫克，2.01毫摩尔)。加热至75摄氏度，反应16个小时。LCMS监测，反应完毕，减压过滤，滤液减压浓缩。残留物用石油醚洗涤，收集滤饼，得到产物N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体22)，120毫克，黄色固体，产率：51.82％。
LCMS:m/z 346.1(M+H)。
实施例A5合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000029
步骤1：4-溴-N-乙基-6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体23)的合成
在冰浴下，将60％氢化钠(81毫克，2.02毫摩尔)加入到中间体21(300毫克，1.01毫摩尔,)的DMF(5毫升)溶液中，0摄氏度下反应一个小时。2-氯甲氧基乙基-三甲基硅烷(253毫克，2.02毫摩尔)滴加到反应体系中，加完室温反应2小时。TLC监测反应结束后，反应液倒入冰水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体23(300毫克，收率69％)，产品为白色固体。
步骤2：N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(1-苯基乙烯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体24)的合成
室温下将中间体23(300毫克，0.7毫摩尔)，1-苯乙烯基硼酸频哪醇酯(SM1，177毫克，0.77毫摩尔)，1,1-二(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(26毫克，0.035毫摩尔)和碳酸铯(683毫克，2.1毫摩尔)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺/甲苯(2毫升/10毫升)中，氮气置换三次，110摄氏度反应2天。TLC监测反应结束后，反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝5/1)分离得到中间体24(162毫克，收率：44％)，产品为白色固体。
LCMS:m/z 452.4(M+H)。
步骤3：N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(1-苯乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体25)的合成
中间体24(70毫克，0.16毫摩尔)，钯/碳(5毫克)加到甲醇(5毫升)中，氢气置换，零摄氏度反应3小时。LC/MS监测反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩得到中间体25(70毫克，粗品)，产品为白色固体。
LCMS:m/z 454.4(M+H)。
步骤4：N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(1-苯乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A5)的合成
将中间体25(70毫克，0.155毫摩尔)，三氟乙酸(5毫升)加到二氯甲烷(5毫升)中，室温反应过夜。TLC监测反应结束后，反应液浓缩,残留物溶于二氯甲烷中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩Prep-TLC(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝10:1)纯化得到化合物A5(N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(1-苯乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺)，23毫克，收率：46％。LCMS:m/z 324.2(M+H)。
A5送SFC拆分得到A5-P1(4毫克)和A5-P2(4毫克)
A5-P1的谱图数据如下：LCMS:m/z 324.2(M+H)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：7.21-7.15(m,4H),7.08-7.04(m,1H),6.98(s,1H),6.69(s,1H),4.17-4.11(m,1H),3.55(s,3H),3.29-3.23(m,2H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H),1.11-1.07(m,3H)。
A5-P2的谱图数据如下：LCMS:m/z 324.2(M+H)。 1H-NMR(MeOD,400MHz)：7.21-7.15(m,4H),7.08-7.04(m,1H),6.98(s,1H),6.69(s,1H),4.17-4.11(m,1H),3.55(s,3H),3.29-3.23(m,2H),1.55(d,J＝8Hz,3H),1.11-1.07(m,3H)。
实施例A6合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000030
步骤1：乙基6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙烯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯的合成(中间体26)
在干燥的100毫升圆底烧瓶中室温下依次加入中间体19(120毫克，0.4毫摩尔)，中间体2(120毫克，0.52毫摩尔)，碳酸钾(166毫克，1.2毫摩尔)和1,4-二氧六环(40毫升)，蒸馏水(6毫升)，加入[1，1’-双(三苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(33毫克,0.04摩尔)，置换氮气3次，加热至80摄氏度，搅拌反应18小时。LCMS监测反应完毕后，减压浓缩，用柱层析法(纯乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到乙基6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙烯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯(中间体26)(60毫克,浅黄色油)，产率：46.5％。
LCMS:m/z 322.9(M+H)；
步骤2：乙基6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯的合成(中间体27)
在干燥的100毫升圆底烧瓶中室温下依次加入中间体26(40毫克，0.12毫摩尔)，甲醇(40毫升)，加入含水钯碳(40毫克)，在1大气压氢气氛围下搅拌反应4小时，LCMS监测反应结束后，过滤，滤液浓缩，得到乙基6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸酯(中间体27)(40毫克，浅白色固体)，产率：99％。
LCMS:m/z 324.9(M+H)。
步骤3：6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸的合成(中间体28)
在干燥的100毫升圆底烧瓶中室温下依次加入中间体27(40毫克，0.12毫摩尔)，氢氧化锂合一水(16毫克，0.37毫摩尔)，蒸馏水(5毫升)，甲醇(5毫升)，四氢呋喃(20毫升)，室温搅拌反应18小时。LCMS监测反应结束后，减压浓缩，加入蒸馏水(10毫升)溶解所得残余物，用2N的盐酸水溶液调节pH至4-5，过滤，滤饼经干燥，得到6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(中间体28)(26.6毫克，浅黄色固体)，产率：80％。
LCMS:m/z 296.9(M+H)。
步骤4：6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成(A6)
在干燥的100毫升圆底烧瓶中室温下依次加入中间体28(30毫克，0.09毫摩尔)，中间体6(21毫克，0.21毫摩尔)，N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)，1-丙基磷酸环酐(258毫克，0.39毫摩尔)，N,N-二异丙基乙胺(51毫克，0.39毫摩尔)，室温搅拌反应18小时。LCMS监测反应结束后，用碳酸氢钠饱和水溶液调节pH至8-9，加入饱和食盐水(30毫升)，乙酸乙酯(20毫升*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用pre-HPLC纯化所得残余物，得到6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A6)(12毫克，白色固体)，产率：29％。
LCMS:m/z 379.8(M+H)。
A6经手性拆分得到A6-P1：4.3毫克，白色固体，A6-P2：4.2毫克，白色固体。
拆分条件：手性柱:OJ-H；
流动相:70％二氧化碳+30％乙醇(0.2％二乙胺)
流速：40g/min
A6-P1的谱图数据如下：
LCMS:m/z 380.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34–7.23(m,4H),7.19–7.14(m,1H),7.08(d,J＝0.8Hz,1H),6.86(s,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,1H),4.09–4.02(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.65(s,3H),3.53-3.47(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.69–1.56(m,5H)。
A6-P2的谱图数据如下：
LCMS:m/z 380.0(M+H)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32–7.24(m,4H),7.19–7.14(m,1H),7.08(d,J＝0.8Hz,1H),6.86(s,1H),4.24(q,J＝7.2Hz,1H),4.08–4.03(m,1H),3.98-3.95(m,2H),3.65(s,3H),3.53-3.47(m,2H),1.89-1.84(m,2H),1.68–1.59(m,5H)。
实施例A7合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000031
步骤1：叔丁基4-(6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3]吡啶-2-碳杂草酰氨基)-1H-吡唑-1-羧酸酯的合成(中间体29)
在干燥的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体28(51毫克,0.17毫摩尔)，叔丁基-3-氨基吡唑羧酸酯2-(31毫克,0.17毫摩尔)，N,N-二异丙基乙胺(44毫克,0.34毫摩尔)和二氯甲烷(10毫升)后再加入1-丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液,216毫克,0.34毫摩尔)。室温搅拌反应2小时。加入水(5毫升)，用二氯甲烷萃取(10毫升×2)，合并有机相。减压浓缩，用柱层析法(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝20:1)纯化所得残余物，得到叔丁基4-(6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3]吡啶-2-碳杂草酰氨基)-1H-吡唑-1-羧酸酯(中间体29)(21毫克,黄色固体)，收率：27％。
LCMS:m/z 362.2(M+H-Boc)；
步骤2：6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙基)-N-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3]吡啶-2-甲酰胺的合成(A7)
在干燥的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体29(21毫克,0.045毫摩尔)，三氟乙酸(1毫升)和二氯甲烷(10毫升)。室温搅拌反应4小时。减压浓缩，用反相制备法纯化所得残余物，得到6-甲基-7-羰基-4-(1-苯基乙基)-N-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3]吡啶-2-甲酰胺(A7)(2.3毫克,白色固体)，收率：14％。
A7的谱图数据如下：LCMS:m/z 362.2(M+H)。 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.96–7.87(m,2H),7.35–7.25(m,4H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(s,1H),6.95(s,1H),4.28(q,J＝7.6Hz 1H),3.67(s,3H),1.68(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A8合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000032
步骤1：N-环丙基-6-甲基-7-氧代-4-(1-苯乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺 (A8)的合成
在50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体28(100毫克，0.337毫摩尔)，环丙胺(57.8毫克，1.01毫摩尔)，HATU(192毫克，0.506毫摩尔)，N,N-二异丙基乙胺(262毫克，2.02毫摩尔)和5毫升的二甲亚砜。室温反应两个小时后。TLC监测反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用层析柱(二氯甲醇：甲醇(v:v)＝15:1)纯化粗产品80毫克，手性拆分得到产物A8(P1：26毫克，白色固体；P2；27毫克，白色固体)，拆分方法如A6-P1和A6-P2。
A8-P1的谱图数据如下：
LCMS:m/z 336.4(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.05(brs,1H),8.31(d,J＝3.6Hz,1H),7.32-7.25(m,4H),7.18-7.15(m,2H),6.67(s,1H),4.18-4.14(m,1H),3.55(s,3H),2.80-2.76(m,1H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),0.72-0.69(m,2H),0.52-0.49(m,2H)。
A8-P2的谱图数据如下：
LCMS:m/z 336.4(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.05(brs,1H),8.31(d,J＝4.0Hz,1H),7.32-7.25(m,4H),7.17-7.14(m,2H),6.67(s,1H),4.18-4.16(m,1H),3.55(s,3H),2.79-2.77(m,1H),1.57(d,J＝7.2Hz,3H),0.71-0.68(m,2H),0.52-0.48(m,2H)。
实施例A9合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000033
步骤1：吡啶-2-甲酰基乙酸甲酯(31)的合成
在干燥的500毫升圆底烧瓶中室温下依次加入四氢呋喃(200毫升)，钠氢(3.6克，89.25毫摩尔)，中间体30(4.32克，35.70毫摩尔)和碳酸二甲酯(12毫升，142.80毫摩尔)。加热回流4小时，然后室温下搅拌反应16个小时。冰浴下加入醋酸(20毫升)淬灭。用水(200毫升)稀释，乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(300毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物吡啶-2-甲酰基乙酸甲酯(中间体31)(3.5克，黄色液体)，产率：54.0％。
步骤2：3-羟基-1-(2-吡啶)-1-丙酮(中间体32)的合成
在干燥的250毫升圆底烧瓶中零摄氏度下依次加中间体31(8.0克，44.69毫摩尔)，六甲基二硅基胺基锂(45.7毫升，44.69毫摩尔)，零摄氏度搅拌30分钟。然后加入四氢铝锂(3.40克，89.38毫摩尔)，零摄氏度搅拌4小时。TLC检测反应完毕。加入水(2.3毫升)，过滤，用乙酸乙酯(200毫升)洗涤。滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物3-羟基-1-(2-吡啶)-1-丙酮(中间体32)(9.1克，粗品，黄色液体)，直接用于下一步。LCMS:m/z 152.2 (M+H)。
步骤3：3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(中间体33)的合成
在干燥的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体32(4.20克，27.8毫摩尔)，N,N-二甲基甲酰胺(50毫升)，咪唑(1.89克，83.4毫摩尔)和叔丁基氯二甲基硅烷(4.2克，41.7毫摩尔)。室温下搅拌，反应16个小时。反应完毕，加入水(200毫升)。用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物3-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(中间体33)(1.2克，黄色液体)，两步产率：35.29％。
步骤4：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基三氟甲磺酸(中间体34)的合成
冰浴下，在干燥的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体33(530毫克，2.0毫摩尔)，二氯甲烷(20毫升)，2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(615毫克，3毫摩尔)和三氟甲磺酸酐(677毫克，2.4毫摩尔)。冰浴下搅拌，反应3个小时。反应完毕，加入水(50毫升)。用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/1)得到产物3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基三氟甲磺酸(中间体34)(300毫克，黄色液体)，产率：38.0％。LCMS:m/z 398.1(M+H)。
步骤5：4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体35)的合成
在干燥的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体34(300毫克，0.6毫摩尔)，6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-对甲苯基-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(262毫克，0.66毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(55毫克，0.06毫摩尔)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(53毫克，0.18毫摩尔)，碳酸钠(191毫克，1.8毫摩尔)，1,4-二氧六环(20毫升)和水(5毫升)。50摄氏度搅拌，反应3个小时。反应完毕，减压浓缩，浓缩物柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/1)得到产物4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯35(200毫克，黄色固体)，产率：53.0％。
LCMS:m/z 622.3(M+H)。
步骤6：4-(3-羟基-1-(吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体36)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体35(180毫克，0.6毫摩尔)，四丁基氟化铵(1毫升，1毫摩尔)和四氢呋喃(5毫升)。室温搅拌，反应3个小时。反应完毕，减压浓缩，浓缩物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物4-(3-羟基-1-(吡啶-2-基)丙-1-烯-1-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体36)(55毫克，黄色固体)，产率：54.0％。LCMS:m/z 354.2(M+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.43(s,1H),8.60(d,J＝3.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.3Hz,1H),7.21–7.10(m,2H),7.05(m,1H),6.95(s,1H),6.51(d,J＝1.8Hz,1H),4.37–4.23(m,4H),3.65(s,3H),3.00–2.93(m,1H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤7：4-(3-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体37)的合成
在干燥的50毫升单口瓶中室温下依次加入中间体36(50毫克，0.14毫摩尔)，钯碳(50毫克)和乙醇(10毫升)。在氢气球下室温搅拌，反应3个小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩得到产物4-(3-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体37)(38毫克，黄色固体)，产率：76％。
LCMS:m/z 356.2(M+H)。
步骤8：4-(3-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(中间体38)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体37(38毫克，0.11毫摩尔)，氢氧化锂(0.33毫升，0.33毫摩尔；1摩尔每升)，甲醇(2毫升)和水(1毫升)。室温搅拌，反应6个小时。减压浓缩，调整PH到3-4。减压浓缩，浓缩物反向制备得到产物4-(3-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(中间体38)(25毫克，白色固体)，产率：71％。LCMS:m/z 328.2(M+H)。
步骤9：N-环丙基-4-(3-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A9)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体38(25毫克，0.076毫摩尔)，环丙胺(22毫克，0.382毫摩尔)，N,N-二异丙基乙基胺(50毫克，0.382毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)。最后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(44毫克，0.11毫摩尔)。室温下搅拌，反应2个小时。反应完毕，用高效液相反向制备柱纯化，得到产物N-环丙基-4-(3-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A9)(2毫克，白色固体)，产率：12.5％。LCMS:m/z 367.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.02(s,1H),8.51(d,J＝3.9Hz,1H),8.33(d,J＝3.8Hz,1H),7.67(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),7.25–7.10(m,2H),6.89(s,1H),4.48(t,J＝5.1Hz,1H),4.26(t,J＝7.5Hz,1H),3.51(s,3H),3.42-3.32(m,2H),2.83–2.76(m,1H),2.39–2.31(m,1H),2.25-2.16(m,1H),0.76–0.64(m,2H),0.57–0.46(m,2H)。
实施例A10合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000034
步骤1：2-(乙基氨基甲酰基)-6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸甲酯(中间体39)的合成
室温下将中间体23(800毫克，1.87毫摩尔)，三乙胺(567毫克，5.61毫摩尔)，1,1-二(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(137毫克，0.187毫摩尔)依次加入到甲醇(50毫升)中，一氧化碳置换三次，回流过夜。TLC监测反应结束后，反应液浓缩干残留物溶于乙酸乙酯中，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝4/1)分离得到中间体39(540毫克，收率：70％)，产品为淡黄色固体。LCMS:m/z380.2(M-Et)；步骤2：N-乙基-4-(羟甲基)-6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体40)的合成
中间体39(540毫克，1.33毫摩尔)，硼氢化锂(146毫克，6.65毫摩尔)依次加到THF(10毫升)中，50摄氏度反应过夜。LC/MS监测反应结束后，反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体40(277毫克，收率：55％)，产品为白色固体。
LCMS:m/z 380.2(M+H)。
步骤3：N-乙基-4-甲酰基-6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体41)的合成
将中间体40(277毫克，0.73毫摩尔)，二氧化锰(635毫克，7.3毫摩尔)加到二氯甲烷(15毫升)中，室温反应过夜。LC/MS(HHC16015-038R)监测反应结束后，反应液过滤，滤液浓缩得到中间体41(240毫克，收率：87％)。
LCMS:m/z 378.2(M+H)。
步骤4：N-乙基-4-(羟基(苯基)甲基)-6-甲基-7-氧代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体42)的合成
零摄氏度氮气保护下，将苯基溴化镁(3摩尔/升,0.64毫升，1.92毫摩尔)滴加到中间体41(240毫克，0.64毫摩尔)四氢呋喃(20毫升)溶液中，零摄氏度反应一小时。TLC监测反应结束后，反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇(v:v)＝20：1)分离得到中间体42(240毫克，收率：82％)，产物为白色固体。LCMS:m/z 456.2(M+H)。
步骤5：4-苄基-N-乙基氨基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成
将中间体42(50毫克，0.11毫摩尔)，三乙基硅氢(38毫克，0.33毫摩尔)加到TFA(5毫升)中，50摄氏度反应2天。LC/MS(HHC16015-040C)监测反应结束后，反应液浓缩干，残留物溶液二氯甲烷中，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩Prep-HPLC(二氯甲烷/甲醇(v:v)＝15：1)分离得到化合物A10(7毫克，收率：20％)。
LCMS:m/z 310.2(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.16(br,1H),8.32(br,1H),7.29(br,4H),7.15(br,2H),6.78 (s,1H),3.88(s,2H),3.50(s,3H),3.26(br,2H),1.13(br,3H)。
实施例A11合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000035
步骤1：1-(吡啶-3-基)乙烯基三氟甲磺酸酯(中间体44)的合成
在干燥的100毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体43(3.00克，24.76毫摩尔)，四氢呋喃(60毫升)。氮气置换3次。体系冷却至-70摄氏度，慢慢滴加双(三甲基硅基)氨基钠(2M，18.57毫升，37.15毫摩尔)。-40摄氏度搅拌，反应1个小时，慢慢加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(8.85克，24.76毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液。0摄氏度搅拌，反应4个小时。TLC监测，反应完毕，-70摄氏度下，用甲醇/乙酸乙酯(1/10，33毫升)淬灭反应，减压浓缩。残留物用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5:1)纯化，得到产物1-(吡啶-3-基)乙烯基三氟甲磺酸酯(中间体44)(1.8克，黄色的油)，纯度：50％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：8.73-8.72(m,1H),8.68-8.66(m,1H),7.65-7.57(m,2H),8.32(d,J＝4.8Hz,1H),5.75(d,J＝4.8Hz,1H)。
步骤2：N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(1-(吡啶-3-基)乙烯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体45)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体44(150毫克，0.43毫摩尔)，中间体22(440毫克，1.74毫摩尔)，1,4-二氧六环(3毫升)，水(1毫升)，四三苯基膦钯(50毫克，0.04毫摩尔)和碳酸钠(115毫克，1.09毫摩尔)。加热至100摄氏度，反应2个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用制备板(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝10：1)纯化，得到产物N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(1-(吡啶-3-基)乙烯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体45)(110毫克，黄色固体)，产率：78.53％。LCMS:m/z 323.1(M+H)。
步骤3：N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A11)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体45(110毫克，0.34毫摩尔)，甲醇(5毫升)和钯碳(11毫克)。氢气置换3次。室温搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩。残留物用制备板(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝10：1)纯化，得到产物N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺A11(30毫克，白 色固体)，产率：27.2％。最终中间体送SFC拆分得到A11-P1(15毫克)和A11-P2(15毫克)。
A11-P1的谱图数据如下：LCMS:m/z 325.2(M+H)。RT＝0.731min(2.50min). 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.12(s,1H),8.60(d,J＝1.6Hz,1H),8.39-8.37(m,1H),8.29-8.26(m,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.23(s,1H),6.70(s,1H),4.26-4.20(m,1H),3.55(s,3H),3.25-3.20(m,2H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
A11-P2的谱图数据如下：LCMS:m/z 335.2(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.14(s,1H),8.60(d,J＝2.0Hz,1H),8.39-8.37(m,1H),8.26(d,J＝4.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21(s,1H),6.69(s,1H),4.25-4.20(m,1H),3.54(s,3H),3.27-3.20(m,2H),1.61-1.56(m,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A12合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000036
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体28(200毫克，0.67毫摩尔)，二甲基亚砜(3毫升)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(385毫克，1.01毫摩尔)和N,N-二异丙基乙基胺(0.67毫升，4.04毫摩尔)。室温下搅拌30分钟，加入中间体1-甲基4-氨基吡唑盐酸盐(135毫克，1.01毫摩尔)的游离态。室温下搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，减压浓缩。残留物用制备板(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝10:1)纯化，得到产物6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧代-4-(1-苯乙基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺A12(52毫克，黄色固体)，产率：20.50％。最终中间体送SFC拆分得到A12-P1(29毫克)和A12-P2(23毫克)。
实施例A12-P1的谱图数据如下：LCMS:m/z 376.2(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.21(s,1H),10.27(s,1H),7.96(s,1H),7.50(s,1H),7.34-7.26(m,4H),7.20-7.14(m,2H),6.82(s,1H),4.22-4.17(m,1H),3.81(s,3H),3.55(s,3H),1.60-1.57(m,3H)。
实施例A12-P2的谱图数据如下：LCMS:m/z 376.1(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.24-12.19(m,1H),10.26(s,1H),7.96(s,1H),7.50(s,1H),7.33-7.26(m,4H),7.20-7.15(m,2H),6.82(s,1H),4.22-4.17(m,1H),3.81(s,3H),3.55(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A13合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000037
步骤1：乙基6-甲基-4-(1-萘-2-基)乙烯基)-7-氧代-1-甲基苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸的合成(中间体47)
在盛有10毫升1，4二氧六环和2.5毫升水的50毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体22A(180毫克，0.773毫摩尔)，中间体46(464毫克，0.930毫摩尔)，碳酸钠(246毫克，2.31毫摩尔)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(70毫克，0.077毫摩尔)和金刚烷(67毫克，0.23毫摩尔)。N2保护下100摄氏度反应两小时后。TLC监测反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用层析柱(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝1:1)纯化粗产品，得到产物47(145毫克，黄色固体)，产率：32.2％。
LCMS:m/z 527.1(M+H)。
步骤2：乙基6-甲基-4-(1-萘-2-基)乙基)-7-氧代-1-对甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸的合成(中间体48)
在盛有10毫升甲醇的100毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体47(145毫克，0.276毫摩尔)和Pd/C(15毫克，Wt10％)，氢气环境下室温反应过夜，TLC监测反应结束后体系过滤，滤液浓缩，得到粗产物(中间体48)(130毫克，黄色固体)，产率：89.2％。
LCMS:m/z 529.2(M+H)。
步骤3：6-甲基-4-(1-萘-2-基)乙基)-7-6-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸的合成(中间体49)
在干燥的100毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体48(130毫克，0.25毫摩尔)，氢氧化钠(29.5毫克，0.73毫摩尔)，12毫升的甲醇和4毫升的水。60摄氏度反应3小时。TLC监测反应结束后，反应液浓缩，残余物加入少量水，用4摩尔盐酸调节PH至5-6。过滤，滤饼干燥后得到中间体49(80毫克，白色固体)，产率：82.3％。LCMS:m/z 347.1(M+H)。
步骤4：6-甲基-7-氧代-4-(1-苯乙基)-N-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A13)
在盛有5毫升二甲基亚砜的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体49(80毫克，0.23毫摩尔)，HATU(132毫克，0.34毫摩尔)，N,N-二异丙基乙胺(179毫克，1.39毫摩尔)和1-甲基-1H-吡唑-4-胺(93毫克，0.69毫摩尔)。室温反应一小时后。TLC监测反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用层析柱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化粗产品，得到产物 A13(16毫克，白色固体)，产率：16.3％。
实施例A13的谱图数据如下：LCMS:m/z 426.4(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.26(s,1H),10.25(s,1H),7.93(s,1H),7.88-7.82(m,4H),7.49-7.44(m,4H),7.27(s,1H),6.83(s,1H),4.41-4.35(m,1H),3.80(s,3H),3.59(s,3H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例A14合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000038
将中间体20(120毫克，0.41毫摩尔)溶于二甲亚砜(5毫升)中，再依次往体系中添加，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(232毫克，0.61毫摩尔)，N,N-二异丙基乙胺(159毫克，1.23毫摩尔)，2,2,2-三氟乙胺(60毫克，0.61毫摩尔)，并在室温下反应16小时。当LCMS显示原料消耗完并有新中间体生成后，将反应体系倒入水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升)萃取三次，再将合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液(10毫升)饱水洗三次，无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩后的有机相用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离得到化合物A14(115毫克，收率：74.4％)，产品为黄色固体。最后将所得到的中间体SFC拆分得到A14-P1(17毫克)和A14-P2(24毫克)。
A14-P1的谱图数据如下：
LCMS:m/z 378.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.28(s,1H),8.81(s,1H),7.26-7.18(m,4H),7.14–7.07(m,2H),6.75(s,1H),4.14–3.96(m,3H),3.48(s,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H).
19F NMR(377MHz,DMSO)δ-70.56(s)。
A14-P2的谱图数据如下：
LCMS:m/z 378.3(M+H)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),7.34–7.25(m,4H),7.20-7.14(m,2H),6.85(s,1H),4.25–4.03(m,3H),3.55(s,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO)δ-70.28(s)。
中间体55的合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000039
步骤1：(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯-1-胺(中间体51)
在干燥的50毫升三口烧瓶中加入化合物1(1.5g，6毫摩尔)以及15毫升的DMF，加热至80℃，然后缓慢滴加7毫升(48毫摩尔)的DMF-DMA，滴加完毕后，升温至95℃，反应过夜。TLC检测反应完毕，冷却至室温，将反应物加入冷水中，过滤可得产物(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N，N-二甲基乙烯-1-胺1.2g硼酸。
步骤2：4-溴-7-甲氧基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(中间体52)的合成
在干燥的2000毫升三口烧瓶中依次加入中间体51(40g，0.14摩尔)、铁粉(39g，0.7摩尔)、氯化铵(37g，0.7摩尔)以及800毫升甲醇和100毫升水，90℃回流过夜，趁热过滤，柱层析分离可得中间体52(18克，0.08摩尔)。
步骤3：1-对甲苯磺酰基-N-4-溴-7-甲氧基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(中间体53)的合成
在干燥的250毫升三口烧瓶中加入化合物52(18克，0.08摩尔)以及70毫升DMF，冰浴下缓慢加入NaH(9.6克，0.24摩尔)，冰浴下反应1h，然后加入TosCl(23克，0.12摩尔)的DMF溶液，加完后，室温下反应2h。饱和氯化铵溶液淬灭，柱层析可得中间体53(25克，0.07摩尔)。
步骤4：1-N-对甲苯磺酰基-4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(中间体54)的合成
在干燥的250毫升三口烧瓶中中间体53(14克，0.04摩尔)以及HBr(70毫升，40％水溶液)和40毫升乙醇，90℃下反应2h，冷却至室温过滤可得中间体54(12克，0.03摩尔)。
步骤5：4-溴-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(中间体55)的合成
在干燥的250毫升三口烧瓶中依次加入化合物5(12克,0.04摩尔)、碳酸铯(16克，0.05摩尔)以及100毫升的DMF，室温下加入碘甲烷(22克，0.16摩尔)，室温反应过夜，加水淬灭，萃取，柱层析分离可得中间体55(8.5克，0.03摩尔)。
实施例A15合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000040
步骤1：6-甲基-4-(1-苯基乙烯基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体56)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入4-溴-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体55)(1克,2.63毫摩尔)、4,4,5,5-四甲基-2-(1-苯基乙烯 基)-1,3,2-二氧硼戊环(604毫克，2.63毫摩尔)、Pd 2(dba) 3(241毫克,0.26毫摩尔)、K 3PO 4(1.2克,5.26毫摩尔)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(77毫克,0.26毫摩尔)以及加入8毫升的1,4-二氧六环溶液和2毫升的H 2O，在氮气的保护下，70℃反应12h。TLC监测反应完毕后，过滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，滤液旋干，然后向粗品中缓慢加入100毫升水，乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，最后经过柱层析，可以得到6-甲基-4-(1-苯基乙烯基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体56)600毫克。
LCMS:m/z 405.1(M+H)。
步骤2：6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(57)的合成
在干燥的100毫升三口烧瓶中依次加入6-甲基-4-(1-苯基乙烯基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体56)(600毫克，1.49毫摩尔)以及40毫升乙酸乙酯，氢气置换后加入Pd/C 220毫克，氢气置换后反应过夜，TLC监测反应完毕后，过滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，滤液旋干即可得6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体57)600毫克。
LCMS:m/z 407.1(M+H)。
步骤3：2-碘-6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体58)的合成
在干燥的100毫升三口烧瓶中依次加入6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(57)(250毫克,0.615毫摩尔)以及4毫升的THF,在零下70℃下缓慢加入LDA(0.9毫升,1.8毫摩尔),零下70℃下反应40分钟，然后加入碘单质(460毫克，1.8毫摩尔)，反应十分钟，TLC监测反应完毕，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，最后经过柱层析，可以得到2-碘-6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体58)130毫克。
LCMS:m/z 533.0(M+H)。
步骤4：6-甲基-4-(1-苯乙基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体59)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入2-碘-6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体58)(50毫克,0.1毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(6)(60毫克，0.3毫摩尔)、Pd 2(dba) 3(9毫克,0.01毫摩尔)、K 3PO 4(53毫克,0.25毫摩尔)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(3毫克,0.01毫摩尔)以及加入4毫升的1,4-二氧六环溶液和1毫升的H 2O，在氮气的保护下，70℃反应12h。TLC监测反应完毕后，过滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，滤液旋干，然后向其中加入50毫升水，乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合并有机相， 饱和食盐水洗涤(50毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，最后经过柱层析，可以得到6-甲基-4-(1-苯乙基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体59)30毫克。LCMS:m/z 473.0(M+H)。
步骤5：6-甲基-4-(1-苯乙基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A15)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入6-甲基-4-(1-苯乙基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(7)(30毫克,0.064毫摩尔)，甲醇2毫升和水0.5毫升，然后向其中加入氢氧化钠(7毫克，0.18毫摩尔)，80℃反应2h，TLC监测反应完毕后，粗品减压浓缩得到，经过柱层析，可以得到6-甲基-4-(1-苯乙基)-2-(1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A15)7毫克。
LCMS:m/z 319.0(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ12.92(s,1H),11.99(s,1H),8.23(s,1H),7.96(s,1H),7.34(d,J＝7.4Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.15(t,J＝7.2Hz,1H),7.09(s,1H),6.33(d,J＝1.8Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,1H),3.53(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A16合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000041
步骤1：6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-甲苯磺酰基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体60)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入2-碘-6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体58)(50毫克,0.1毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(82毫克，0.3毫摩尔)、Pd 2(dba) 3(9毫克,0.01毫摩尔)、K 3PO 4(53毫克,0.25毫摩尔)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(3毫克,0.01毫摩尔)以及加入4毫升的1,4-二氧六环溶液和1毫升的H 2O，在氮气的保护下，70℃反应12h。TLC监测反应完毕后，过滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，滤液旋干，然后向其中加入50毫升水，乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，最后经过柱层析，可以得到6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-甲苯磺酰基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体60)40毫克。
LCMS:m/z 552.0(M+H)。步骤2：6-甲基-4-(1-苯乙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A16)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-甲苯磺酰基-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(60)(40毫克,0.73摩尔)以及2毫升甲醇和0.5毫升水，然后向其中加入氢氧化钠(8毫克，0.22毫摩尔)，80℃ 反应2h，TLC监测反应完毕后，粗品减压浓缩得到，经过柱层析，可以得到6-甲基-4-(1-苯乙基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A16)12毫克。
实施例A16的谱图数据如下：
LCMS:m/z 398.0(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ12.77(s,1H),8.71(d,J＝5.2Hz,1H),8.49(d,J＝0.9Hz,1H),8.15(dd,J＝5.2,1.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.27(dd,J＝14.8,7.2Hz,2H),7.19–7.12(m,3H),4.21(q,J＝7.2Hz,1H),3.54(s,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A17合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000042
步骤1：6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体61)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入2-碘-6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体58)(130毫克,0.24毫摩尔)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(92毫克，0.37毫摩尔)、Pd 2(dba) 3(22毫克,0.024毫摩尔)、K 2HPO 4(63毫克,0.36毫摩尔)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(7毫克,0.024毫摩尔)以及加入4毫升的1,4-二氧六环溶液和1毫升的H 2O，在氮气的保护下，50℃反应12h。TLC监测反应完毕后，过滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，滤液旋干，然后向其中加入50毫升水，乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，最后经过柱层析，可以得到6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体61)40毫克。LCMS:m/z 529.1(M+H)。
步骤2：6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A17)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体61)(40毫克,0.076毫摩尔)，甲醇2毫升和水0.5毫升，然后向其中加入碳酸铯(74毫克，0.23毫摩尔)，70℃反应12h，TLC监测反应完毕后，粗品减压浓缩得到，经过柱层析，可以得到6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A17)18毫克。
LCMS:m/z 375.0(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ12.07(s,1H),8.37(s,1H),8.08(s,1H),7.34(d,J＝ 7.2Hz,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(dd,J＝14.8,7.5Hz,2H),6.34(d,J＝2.1Hz,1H),5.61–5.50(m,1H),4.93(t,J＝7.1Hz,2H),4.86(t,J＝6.4Hz,2H),4.15(q,J＝7.3Hz,1H),3.53(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A18合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000043
步骤1：6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体62)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入2-碘-6-甲基-4-(1-苯乙基)-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体58)(130毫克,0.24毫摩尔)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(76毫克，0.37毫摩尔)、Pd 2(dba) 3(22毫克,0.024毫摩尔)、K 2HPO 4(63毫克,0.36毫摩尔)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(7毫克,0.024毫摩尔)以及加入4毫升的1,4-二氧六环溶液和1毫升的H 2O，在氮气的保护下，50℃反应12h。TLC监测反应完毕后，过滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，滤液旋干，然后向其中加入50毫升水，乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，最后经过柱层析，可以得到6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体62)57毫克。LCMS:m/z 487.1(M+H)。
步骤2：6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A18)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体62)(57毫克,0.18毫摩尔)，甲醇2毫升和水0.5毫升，然后向其中加入氢氧化钠(22毫克，0.54毫摩尔)，80℃反应2h，TLC监测反应完毕后，粗品减压浓缩得到，经过柱层析，可以得到6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯乙基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A18)9.7毫克。
LCMS:m/z 333.0(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ12.02(s,1H),8.13(s,1H),7.90(s,1H),7.36–7.30(m,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.28(d,J＝2.1Hz,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.53(s,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A19合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000044
步骤1：4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体63)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入4-溴-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体55)(307毫克,0.81毫摩尔)、2-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(200毫克，0.81毫摩尔)、Pd 2(dba) 3(73毫克,0.08毫摩尔)、K 3PO 4(342毫克,1.62毫摩尔)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(24毫克,0.08毫摩尔)以及加入4毫升的1,4-二氧六环溶液和1毫升的H 2O，在氮气的保护下，70℃反应12h。TLC监测反应完毕后，过滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，滤液旋干，然后向粗品中缓慢加入100毫升水，乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，最后经过柱层析，可以得到4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体63)210毫克。LCMS:m/z 405.1(M+H)。
步骤2：4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体64)的合成
在干燥的100毫升三口烧瓶中依次加入4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体63)(210毫克，0.50毫摩尔)以及40毫升乙酸乙酯，氢气置换后加入Pd/C 80毫克，氢气置换后反应过夜，TLC监测反应完毕后，过滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，滤液旋干即可得4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体64)200毫克。
LCMS:m/z 407.1(M+H)。
步骤3：4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-碘-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体65)的合成
在干燥的100毫升三口烧瓶中依次加入4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体64)(200毫克,0.47毫摩尔)以及4毫升的THF,在零下70℃下缓慢加入LDA(0.7毫升,1.41毫摩尔),零下70℃下反应40分钟，然后加入碘单质(360毫克，1.41毫摩尔)，反应十分钟，TLC监测反应完毕，加入饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，最后经过柱层析，可以得到4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-碘-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体 65)210毫克。
LCMS:m/z 533.0(M+H)。
步骤4：4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体66)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-碘-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体65)(210毫克,0.38毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(111毫克，0.57毫摩尔)、Pd 2(dba) 3(35毫克,0.038毫摩尔)、K 2HPO 4(100毫克,0.57毫摩尔)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(11毫克,0.038毫摩尔)以及加入4毫升的1,4-二氧六环溶液和1毫升的H 2O，在氮气的保护下，50℃反应12h。TLC监测反应完毕后，过滤，滤饼用大量乙酸乙酯洗涤，滤液旋干，然后向其中加入50毫升水，乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50毫升×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，最后经过柱层析，可以得到4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体66)90毫克。
LCMS:m/z 491.0(M+H)。
步骤5：4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A19)的合成
在干燥的50毫升三口烧瓶中依次加入4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体66)(90毫克，0.18毫摩尔)，甲醇2毫升和水0.5毫升，然后向其中加入氢氧化钠(22毫克，0.54毫摩尔)，80℃反应2h，TLC监测反应完毕后，粗品减压浓缩得到，经过柱层析，可以得到4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A19)25毫克。
LCMS:m/z 337.1(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：δ12.92(s,1H),12.00(s,1H),8.23(s,1H),7.96(s,1H),7.42–7.25(m,2H),7.16–6.95(m,3H),6.32(d,J＝2.1Hz,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,1H),3.53(s,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A20合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000045
步骤1：42-碘-6-甲基-4-(1-苯乙基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(中间体67)
在干燥的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体58(150毫克，0.28毫摩尔)，氢氧化钠(56.4毫克，1.41毫摩尔)，9毫升的甲醇和3毫升的水。60摄氏度反应2小时。TLC监测反应结束后，反应降至室温，反应液加入水后有白色固体析出，过滤，滤饼干燥后得到产品(中间体67)(90毫克，白色固体)，粗品。
LCMS:m/z 379.2(M+H)。
步骤2：2-(异恶唑-4-基)-6-甲基-4-(1-苯乙基)-1H吡咯[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(A20)
在盛有3.2毫升1,4二氧六环和0.8毫升水的25毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体5(70毫克，0.132毫摩尔)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊环-2-基)异恶唑(28.4毫克，0.146毫摩尔)，磷酸氢二钾(45毫克，0.198毫摩尔)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(6.0毫克，0.007毫摩尔)和金刚烷(3.9毫克，0.013毫摩尔)。50摄氏度反应三小时后。TLC监测反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。送制备，得到产物A20(7毫克，白色固体)，产率：11.8％。
LCMS:m/z 320.1(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.33(s,1H),9.34(s,1H),9.15(s,1H),7.35-7.14(m,6H),6.58(s,1H),4.19-4.14(m,1H),3.55(s,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A21合成路线：
依照实施例A20用原料4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊环-2-基)-3-甲基异恶唑合成实施例A21，结构如下：
Figure PCTCN2020117478-appb-000046
得到产物A21(81毫克，白色固体)，手性拆分得到产物(P1：32毫克，白色固体；P2；33毫克，白色固体)产率：45.7％。
LCMS:m/z 334.4(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.22(s,1H),9.21(s,1H),7.37-7.14(m,6H),6.31(s,1H),4.24-4.19(m,1H),3.55(s,3H),2.33(s,3H),1.59(d,J＝7.6Hz,3H)。
A21-P1数据如下：
LCMS:m/z 334.1(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.21(s,1H),9.22(s,1H),7.37-7.35(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.17-7.15(m,2H),6.31(s,1H),4.24-4.21(m,1H),3.55(s,3H),2.33(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)。
A21-P2数据如下：
LCMS:m/z 334.1(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.22(s,1H),9.22(s,1H),7.37-7.35(m,2H),7.29-7.25(m,2H),7.17-7.15(m,2H),6.32(s,1H),4.24-4.19(m,1H),3.55(s,3H),2.33(s,3H),1.59(d,J＝7.6Hz,3H)。
实施例A22合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000047
步骤1：N-乙基-6-甲基-4-(1-(萘-2-基)乙烯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体68)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体46(150毫克，0.43毫摩尔)，中间体3(122毫克，0.52毫摩尔)，1,4-二氧六环(3毫升)，水(1毫升)，四三苯基膦钯(50毫克，0.04毫摩尔)和碳酸钠(115毫克，1.09毫摩尔)。加热至100摄氏度，反应2个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用制备板(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝20：1)纯化，得到产物N-乙基-6-甲基-4-(1-(萘-2-基)乙烯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体68)(120毫克，白色固体)，产率：74.35％。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：8.28-8.26(m,1H),7.93-7.86(m,4H),7.58-7.49(m,3H),7.32(s,1H),6.28(d,J＝2.4Hz,1H),5.72(d,J＝2.4Hz,1H),4.34(d,J＝0.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.21-3.15(m,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：N-乙基-6-甲基-4-(1-(萘-2-基)乙基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A22)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体68(110毫克，0.30毫摩尔)，甲醇(10毫升)和钯碳(11毫克)。氢气置换3次。室温搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩。残留物用制备板(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝20：1)纯化，得到产物N-乙基-6-甲基-4-(1-(萘-2-基)乙基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物A22)(41毫克，白色固体)，产率：37.10％。最终中间体送SFC拆分得到A22-P1(20毫克)和A22-P2(21毫克)。
A22-P1的谱图数据如下：
LCMS:m/z 374.1(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.11(s,1H),8.25-8.23(m,1H),7.86-7.80(m,4H),7.49-7.42(m,3H),7.24(s,1H),6.67(s,1H),4.34(d,J＝7.2Hz,1H),3.57(s,3H),3.23-3.16(m,2H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
A22-P1的谱图数据如下：
LCMS:m/z 374.1(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.10(s,1H),8.26-8.23(m,1H),7.86-7.80(m,4H),7.49-7.42(m,3H),7.25(s,1H),6.67(s,1H),4.34(d,J＝7.2Hz,1H),3.57(s,3H),3.23-3.16(m,2H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A23合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000048
步骤1：(4-(2,6-二甲基苯)(羟基)甲基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成(中间体69)
在干燥的25毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体41(190毫克，0.503毫摩尔)和10四氢呋喃，氮气置换3次，零摄氏度下加入6毫升二甲基苯基格式试剂。室温反应过夜。TLC监测反应结束后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到产品(4-(2,6-二甲基苯)(羟基)甲基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体69)(270毫克，黄色油状物)，粗品。
LCMS:m/z 484.3(M+H)。
步骤2：(4-(2,6-二甲基苯)(羟基)甲基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺的合成(A23)
在盛有5毫升四丁基氟化铵的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体69(20毫克)。60摄氏度反应过夜后。TLC监测反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用Prep-HPLC纯化，得到产物(4-(2,6-二甲基苯)(羟基)甲基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(化合物A23)(9毫克，白色固体)，产率：61.6％。
LCMS:m/z 354.4(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.19(s,1H),8.35-8.33(m,1H),7.17-7.13(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.97(s,1H),6.42(s,1H),6.22-6.21(m,1H),5.89(d,J＝4.4Hz,1H),3.53(s,3H),3.33-3.28(m,2H),2.35(s,6H),1.18-1.15(m,3H)。
实施例A24合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000049
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体22C(160毫克，0.54毫摩尔)，中间体22B(214毫克，0.70毫摩尔)，1,4-二氧六环(2毫升)，水(0.5毫升)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(39毫克，0.05毫摩尔)和碳酸钾(148毫克，1.07毫摩尔)。N 2保护下加热至100摄氏度，反应3个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用prep-TLC(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝10：1)纯化，得到产物(E)-4-(1,2-二苯基乙烯基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A24)(113.8毫克，黄色固体)，产率：53.38％。
LCMS:m/z 398.2(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.24(s,1H),8.32(t,J＝5.2Hz,1H),7.36-7.34(m,3H),7.22-7.08(m,6H),7.03(d,J＝6.8Hz,2H),6.96(s,1H),6.40(s,1H),3.52(s,3H),3.26-3.19(m,2H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A25合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000050
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体A24(110毫克，0.28毫摩尔)，甲醇(15毫升)和钯碳(11毫克)。氢气置换3次。室温搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩。残留物用制备板(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝10：1)纯化，得到产物N-乙基-6-甲基-4-(1-(萘-2-基)乙基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺HHX-M63(37毫克，黄色固体)，产率：33.5％。最终中间体送SFC拆分得到A25-P1(16毫克)和A25-P2(21毫克)。
A25-P1的谱图数据如下：
LCMS:m/z 400.1(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.11(s,1H),8.30(t,J＝5.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,3H),7.25-7.08(m,8H),6.92(s,1H),4.37-4.33(m,1H),3.51(s,3H),3.45-3.40(m,2H),3.30-3.22(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
A25-P2的谱图数据如下：
LCMS:m/z 400.1(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：8.23(s,1H),7.34-7.32(m,2H),7.24-7.09(m,9H),6.82(s,1H),4.33-4.29(m,1H),3.49(s,3H),3.45(m,2H),3.29-3.23(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A26合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000051
在盛有无水二氯甲烷(8毫升)的50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体42(100毫克，0.21毫摩尔)，茴香醚(70毫克，0.65毫摩尔)和无水FeCl 3(4毫克，0.02毫摩尔)，氮气保护室温下反应3小时后，向体系中加入TsOH.H 2O(50毫克，0.2毫摩尔)和茴香醚(70毫克，0.65毫摩尔)，再在室温下搅拌3小时，LCMS监测反应结束后，浓缩后prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1)分离得到A26(16毫克，白色固体)，收率：7％。 1H-NMR(d-DMSO,400Hz):12.17(s,1H),8.29-8.26(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.24-7.19(m,3H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),6.48(s,1H),5.54(s,1H),3.73(s,3H),3.42(s,3H),3.27-3.21(m,2H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体74的合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000052
步骤1：4-(羟甲基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体71)的合成
在盛有30毫升1,4-二氧六环的100毫升三圆底烧瓶中加入化合物4-溴-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体22D)(2.0克，4.4毫摩尔)，(三丁基锡烷基)甲醇(中间体70，2.1克，6.6毫摩尔)和四三苯基磷钯(508毫克，0.44毫摩尔)。氮气置换三次，加热到80摄氏度反应过夜。TLC监测反应结束后，体系过滤，浓缩后用柱层析(乙酸乙酯)分离得到产物71(550毫克，收率：30％)为白色固体。LCMS:m/z 405.2(M+H)；
步骤2：4-甲酰基-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体72)
室温下，在盛有20毫升的二氯甲烷的50毫升单口瓶中依次加入中间体71(550毫克，1.36毫摩尔)和二氧化锰(1.2克，13.6毫摩尔)，室温反应过夜，TLC监测反应结束后，反应液过滤浓缩后得到中间体72(475毫克，收率：86％)为白色固体。LCMS:m/z403.1(M+H)；
步骤3：4-(羟基(苯基)甲基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体74)
在盛有10毫升的四氢呋喃的50毫升三口瓶中加入PhMgBr(中间体73)和中间体72(300毫克，0.75毫摩尔)，反应体系降到零摄氏度，氮气保护下滴加苯基溴化镁(3摩尔/升，0.28毫升，0.825毫摩尔)，加完室温反应一个小时，TLC监测反应结束后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇(v:v)＝15/1)分离得到中间体74(300毫克，收率：83％)为白色固体。
实施例A27和A28合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000053
步骤1：4-((4-羟基苯基)(苯基)甲基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯基-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(75)和4-((2-羟基苯基)(苯基)甲基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯基-6,7-二氢-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(中间体76)的合成
在50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体74(200毫克，0.42毫摩尔)，苯酚(40毫克，0.45毫摩尔)，氯化铁(6.7毫克，0.021毫摩尔)和6毫升的二氯甲烷。室温反应两个小时后。TLC监测反应完毕，反应液加水稀释，用二氯甲烷萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用层析柱(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝1:1)纯化粗产品，得到中间体75(80毫克，白色固体)和中间体76(30毫克，橙色固体)。
LCMS:m/z 557.2(M+H)。
实施例A27合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000054
在100毫升的密闭容器中室温下依次加入中间体75(80毫克，0.144毫摩尔)，乙胺的四氢呋喃溶液(0.58毫升，1.151毫摩尔)和7％的甲醇镁溶液(37毫克，0.432毫摩尔)。55摄氏度反应15个小时后。TLC监测反应完毕，反应液浓缩干，用Prep-HPLC纯化粗产品，得到产物A27(16毫克，白色固体)，产率：27.7％。
LCMS:m/z 402.3(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.20(s,1H),9.34(s,1H),8.33(m,1H),7.36-7.23(m,5H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.57(s,1H),6.52(s,1H),5.53(s,1H),3.47(s,3H),3.30-3.27(m,2H),1.17-1.14(m,3H)。
实施例A28：
用类似于A27的方法，将中间体75替换为中间体76为原料合成化合物A28，3毫克，白色固体，产率：13.8％。
Figure PCTCN2020117478-appb-000055
A28的谱图数据如下：LCMS:m/z 402.2(M+H)。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：7.20-7.17(m,2H),7.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.2Hz,2H),6.98-6.96(m,1H),6.73-6.69(m,2H),6.65-6.63(m,1H),6.58(s,1H),6.26(s,1H),5.87(s,1H),3.39(s,3H),3.26-3.23(m,2H),1.09-1.05(m,3H)。
实施例A29的合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000056
步骤1：二苯甲基三甲基-1,4-氮杂三氟甲磺酸盐(中间体78)
在盛有10毫升无水乙醚的100毫升单口圆底烧瓶中0摄氏度夏依次加入中间体77(900毫克，4.26毫摩尔)和三氟磺酸甲酯(699毫克，4.26毫摩尔)，反应体系在0摄氏度下搅拌3小时，TLC监测反应结束后，过滤，滤饼用无水乙醚洗涤得到产物78(500毫克，收率：31％)为白色固体。LCMS:m/z 375.1(M-OTf)；
步骤2：4-二苯甲基-N-乙基氨基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A29)
在盛有混合溶剂二氧六环/水(v:v)＝3/1(5毫升)的50毫升的三口烧瓶中室温下依次加入中间体78(100毫克，0.26毫摩尔)，中间体22(120毫克，0.34毫摩尔)，碳酸钠(57毫克，1.57毫摩尔)和催化量的Pd(PPh 3) 4，氮气保护下70摄氏度下反应3小时，LCMS监测反应结束后，反应液用水稀释，EA萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后prep-TLC(DCM/MeOH(v:v)＝15/1)得到中间体A29(45毫克，白色固体)，收率：45％。
A29的谱图数据如下： 1H-NMR(d-DMSO,400Hz)：12.23(s,1H),8.35-8.32(m,1H),7.39-7.35(m,4H),7.30-7.25(m,6H),6.58(s,1H),6.55(s,1H),5.65(s,1H),3.43(s,3H),3.31-3.24(m,2H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A30合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000057
步骤1：N-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-2-硝基-吡啶-3-胺(中间体81)的合成
在干燥的50毫升圆底烧瓶中室温下依次加入中间体79(500毫克，3.15毫摩尔)，4-氟-3,5-二甲基苯胺(438毫克，3.15毫摩尔)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(365毫克，0.63毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(289毫克，0.315毫摩尔)，碳酸铯(2054毫克，6.3毫摩尔)和N,N-二甲基乙酰胺(20毫升)。100摄氏度加热过夜。用水(100毫升)稀释，乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(300毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩物柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝5/1)得到产物N-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-2-硝基-吡啶-3-胺(中间体81)(200毫克，黄色固体)，产率：24.0％，
LCMS:m/z 262.0(M+H)。
步骤2：N-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)吡啶-2,3-二胺(中间体82)的合成
在干燥的50毫升圆底烧瓶中零摄氏度下依次加中间体81(370毫克，1.42毫摩尔)，铁粉(397.6毫克，7.1毫摩尔)，氯化铵(383.4毫克7.1毫摩尔)，乙醇(20毫升)和水(5毫升)。70摄氏度搅拌2小时。TLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩。浓缩物柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝2/1)得到产物N3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)吡啶-2,3-二胺(中间体82)(200毫克，淡黄色固体)，产率：60.9％。LCMS:m/z 232.1(M+H)。
步骤3：1-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(中间体83)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体82(180毫克，0.78毫摩尔)，硫代异氰酸苯酯(212毫克，1.56毫摩尔)和甲苯(10毫升)120摄氏度加热搅拌，反应16个小时。反应完毕，过滤，滤饼减压干燥得到产物1-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(中间体83)(120毫克，棕色固体)，产率：56.3％。LCMS:m/z 274.2(M+H)。
步骤4：2-溴-1-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(中间体84)的合成
冰浴下，在干燥的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体83(120毫克，0.34毫摩尔)，氢溴酸(86毫克，0.51毫摩尔，48％)，单质溴(218毫克，1.36毫摩尔)和乙酸(15毫升)。冰浴下搅拌，反应2个小时。反应完毕，加入水(20毫升)，氨水(30毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物 柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物2-溴-1-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(中间体84)(64毫克，黄色固体)，产率：42.8％。LCMS:m/z 320.1(M+H)。
步骤5：N-乙基-4-(1-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A30)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体84(50毫克，0.16毫摩尔)，N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(65毫克，0.18毫摩尔)，四三苯基膦钯(19毫克，0.016毫摩尔)，碳酸钠(34毫克，0.32毫摩尔)，二氧六环(6毫升)和水(1.5毫升)。100摄氏度加热搅拌，反应2个小时。反应完毕，溶剂减压浓缩，浓缩物用制备薄层色谱纯化，得到产物N-乙基-4-(1-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A30)(34毫克，白色固体)，产率：45.9％。
LCMS:m/z 459.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.41(s,1H),8.50(d,J＝3.7Hz,1H),8.4-8.39(m,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.34-7.24(m,5H),3.37(s,3H),3.30–3.23(m,2H),2.28(s,6H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体85的合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000058
中间体85的合成方法参考中间体84，将中间体80替换为3,5-二甲基苯胺，依照相同路线可得到中间体85。
实施例A31合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000059
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体22(750毫克，2.17毫摩尔)，中间体85(788毫克，2.61毫摩尔)，1,4-二氧六环(6毫升)，水(2毫升)，四(三苯基膦)钯(251毫克，0.22毫摩尔)和碳酸钠(576毫克，5.43毫摩尔)。加热至103摄氏度，反应2个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用制备板(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝20:1)纯化，得到产物4-(1-(2,6-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A31)(315毫克，白色固体)，产率：32.90％。
实施例A31的谱图数据如下：LCMS:m/z 441.2(M+H)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：12.38(s,1H),8.51(m,1H),8.45-8.42(m,1H),7.66-7.64(m,1H),7.32-7.27(m,2H),7.22-7.21(d,J＝4.4Hz,1H),7.19-7.18(d,J＝4.4Hz,1H),7.13(m,1H),3.37(s,3H),3.29-3.25(m,2H),2.31(s,6H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A32合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000060
步骤1：1-环丙氧基-4-二硝基萘(中间体87)的合成
在盛有干燥N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)的50毫升三口烧瓶中加入氢化钠(132毫克，3.31毫摩尔)，冷却到0摄氏度后向其中缓慢加入中间体86(160毫克，2.76毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，0摄氏度下反应30分钟后，缓慢加入环丙醇(580毫克，3.03毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温反应过夜后，TLC监测反应结束，体系用饱和氯化铵溶液淬灭，水稀释，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后粗品用柱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/1)后得到中间体87(500毫克，黄色固体)，收率：60％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz):8.77(d,J＝8.8Hz,1H),8.42(d,J＝8.8Hz,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),4.04-3.99(m,1H),0.98-0.93(m,4H)。
步骤2：4-环丙氧基萘基-1-胺(中间体88)的合成
在盛有甲醇/水(v:v，7/1)的混合溶液的50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体87(100毫克，0.436毫摩尔)，还原铁粉(122毫克，2.18毫摩尔)和氯化铵(128毫克，2.40毫摩尔)，70摄氏度下反应2小时后，TLC监测反应结束，反应液过滤，滤液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/1)纯化得到中间体88(60毫克，棕色固体)，收率：86％。
LCMS:m/z 200.1(M-H 2O)；
步骤3：1-环丙氧基-4-碘萘(中间体89)的合成
在盛有乙腈(5毫升)的50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体88(140毫克，0.703毫摩尔)和一水对甲苯磺酸(400毫克，2.1毫摩尔)，在0摄氏度下搅拌10分钟后，向其中滴加亚硝酸钠(97毫克，1.41毫摩尔)和碘化钾(291毫克，1.75毫摩尔)的水溶液，反应体系在室温下搅拌1小时后，TLC监测反应结束，反应液加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/1)纯化得到中间体89(100毫克，无色油状物)，收率：46％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz):8.14(d,J＝8.8Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.49-7.45(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.90-3.87(m,1H),0.88-0.87(m,4H)。
步骤4：4-环丙氧基-1-萘甲酸甲酯(中间体90)的合成
在盛有甲醇(5毫升)的50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入89(100毫克，0.322毫摩尔)，三乙胺(0.13毫升，0.967毫摩尔)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(20毫克)，一氧化碳下70摄氏度搅拌2小时后，TLC监测反应结束，反应液浓缩后prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝5/1)纯化得到中间体90(80毫克，无色油状物)，收率：100％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz):9.01(d,J＝8.8Hz,1H),8.26-8.22(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.99-3.97(m,4H),0.92-0.91(m,4H).
步骤5：3-溴-4-环丙氧基-1-萘甲酸甲酯(中间体91)的合成
在盛有冰乙酸(5毫升)的50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体90(77毫克，0.318毫摩尔)和N-溴代丁二酰亚胺(62毫克,0.35毫摩尔)，70摄氏度搅拌2小时后，TLC监测反应结束，反应液加水稀释后，EA萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝5/1)纯化得到中间体91(60毫克，无色油状物)，收率：67％。
LCMS:m/z 321.1,323.1(M+H)。
步骤6：(3-溴-4-环丙基萘-1-基)甲醇(中间体92)的合成
在干燥的25毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体91(80毫克，0.25毫摩尔)，二氯甲烷(2毫升)。氮气置换3次。体系冷却至0摄氏度，慢慢滴加二异丁基氢化铝(0.33毫升，0.50毫摩尔)。室温搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(20毫升×2)萃取。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物(3-溴-4-环丙基萘-1-基)甲醇(中间体92)(50毫克，黄色的油)，产率：68.47％。
LCMS:m/z 275.0(M-H 2O)；
步骤7：4-(1-环丙基-4-(羟甲基)萘-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A32)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(40毫克，0.12毫摩尔)，中间体22(50毫克，0.17毫摩尔)，1,4-二氧六环(3毫升)，水(1毫升)，四三苯基膦钯(13毫克，0.01毫摩尔)和碳酸钠(31毫克，0.22毫摩尔)。加热至100摄氏度，反应2个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用高效液相反向制备柱纯化，得到产物4-(1-环丙基-4-(羟甲基)萘-2-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A32)(13毫克，白色固体)，产率：26.0％。
LCMS:m/z 432.1(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.03(s,1H),8.10(t,J＝5.2Hz,1H),7.89-7.85(m,2H),7.35-7.33(m,2H),7.30(s,1H),7.19(s,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),5.08-5.05(m,1H),4.71(d,J＝4.8Hz,2H),3.43-3.39(m,1H),3.76(s,3H),3.02-2.97(m,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,2H),0.27(t,J＝7.2Hz,2H),0.05-0.00(m,2H)。
实施例A33合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000061
步骤1：1-甲基-3-(1-苯基乙烯基)-1H-吡唑(中间体94)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体93(199毫克，0.956毫摩尔)，中间体1-苯乙烯基硼酸频哪醇酯(200毫克，0.869毫摩尔)，甲苯/DMF(5毫升，v:v，20/1)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(10毫克，0.01毫摩尔)和碳酸铯(424毫克，1.3毫摩尔)。加热至100摄氏度，氮气下反应2个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用，得到中间体94(100毫克，黄色油状物)，产率：63％。
LCMS:m/z 185.2(M+H)。
步骤2：1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑(中间体95)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体94(30毫克，0.09毫摩尔)，钯/碳(20毫克)，氢气室温下反应过夜。LCMS监测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩得到中间体95(100毫克，粗品)。
LCMS:m/z 187.2(M+H)。
步骤3：4-溴-1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑(中间体96)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体95(90毫克，0.48毫摩尔)，中间体N-溴代丁二酰亚胺(94毫克，0.532毫摩尔)和四氯化碳(5毫升)。室温下反应1个小时。TLC监测反应完毕，反应液过滤，滤液浓缩后prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/1))分离得到中间体96(80毫克，白色固体)，产率：63％。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：7.32-7.25(m,5H),7.19-7.15(m,1H),4.23-4.18(m,2H),3.86(s,3H),1.65(d,J＝7.6Hz,3H)。
步骤4：N-乙基-6-甲基-4-(1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3c]吡啶-2-甲酰胺(A33)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体96(30毫克，0.09毫摩尔)，中间体5(46毫克，0.17毫摩尔)，1,4-二氧六环(3毫升)，水(1毫升)，四(三苯基膦)钯(10毫克，0.01毫摩尔)和碳酸钠(23毫克，0.22毫摩尔)。加热至100摄氏度，反应2个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用高效液相反向制备柱纯化，得到产物N-乙基-6-甲基-4-(1-甲基-3-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3c]吡啶-2-甲酰胺(A33)(5毫克，褐色固体)，产率：14.26％。
LCMS:m/z 404.3(M+H)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：7.68(s,1H),7.19-7.15(m,2H),7.11-7.06(m,3H),6.75(s, 1H),6.51(s,1H),4.20-4.16(m,1H),3.97(s,3H),3.44(s,3H),3.42-3.36(m,2H),1.60(d,J＝7.6Hz,3H),1.23-1.20(m,3H)。
实施例A34合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000062
步骤1：3,5-二溴-1H-吡唑(中间体98)的合成
在干燥的100毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体97(2.00克，6.56毫摩尔)和四氢呋喃(30毫升)。将体系冷却至-78摄氏度，慢慢加入正丁基锂(2.5M，5.25毫升，13.12毫摩尔)。-78摄氏度下搅拌反应30分钟，向体系中慢慢加入甲醇：四氢呋喃＝2：3(10毫升)。慢慢恢复至室温，搅拌1.5个小时。减压浓缩，残留物用25毫升乙酸乙酯稀释，用3毫升0.5摩尔每毫升的盐酸水溶液洗涤。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物3,5-二溴-1H-吡唑(中间体98)(1.33克，黄色固体)，产率：89.73％。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：6.18(s,1H).
步骤2：3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(中间体99)的合成
在干燥的50毫升三口瓶中零摄氏度下依次加入氢化钠(60％wt，353毫克，8.83毫摩尔)，四氢呋喃(20毫升)和中间体98(1.33克，5.89毫摩尔)。0摄氏度下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.55毫升，8.83毫摩尔)。室温下搅拌反应2个小时。TLC监测反应完毕，倒入50毫升水中，用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5：1)纯化，得到产物3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑(中间体99)(630毫克，黄色的油)，收率：44.60％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：6.30(s,1H),3.85(s,3H).
步骤3：3,5-二环丙基-1-甲基-1H-吡唑(中间体100)的合成
在干燥的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体99(530毫克，2.21毫摩尔)，甲苯(25毫升)，N,N-二甲基甲酰胺(2.5毫升)，环丙基硼酸(569毫克，6.63毫摩尔)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(323毫克，0.44毫摩尔)和碳酸铯(2880毫克，8.84毫摩尔)。加热至100摄氏度，反应3个小时。反应完毕，减压浓缩。残留物用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝3：1)纯化，得到产物3,5-二环丙基-1-甲基-1H-吡唑(中间体100)(160毫克，黄色固体)，产率：44.64％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：5.47(s,1H),3.80(s,3H),1.88-1.71(m,1H),1.69-1.59(m,1H),0.94-0.83(m,4H),0.67-0.61(m,4H)。
步骤4：4-溴-3,5-二环丙基甲基-1-甲基-1H-吡唑(中间体101)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体100(160毫克，0.99毫摩尔)，四氯化碳(3毫升)和N–溴代丁二酰亚胺(176毫克，0.99毫摩尔)。室温下搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，倒入20毫升水中，用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到产物4-溴-3,5-二环丙基甲基-1-甲基-1H-吡唑(中间体101)(160毫克，黄色固体)，产率：67.28％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：3.80(s,3H),1.85-1.79(m,1H),1.62-1.57(m,1H),1.02-0.98(m,2H),0.90-0.84(m,6H)。
步骤5：4-(3,5-二环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A34)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体101(100毫克，0.29毫摩尔)，中间体5(70毫克，0.29毫摩尔)，四氢呋喃(4毫升)，水(1毫升)，三(二亚苄基丙酮)二钯(27毫克，0.03毫摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(14毫克，0.03毫摩尔)和碳酸钠(123毫克，1.16毫摩尔)。加热至75摄氏度，反应16个小时。反应完毕，用高效液相反向制备柱纯化，得到产物4-(3,5-二环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A34)(4.1毫克，褐色固体)，产率：3.72％。
LCMS:m/z 380.3(M+H)。 1H-NMR(MeOD,400MHz)：7.11(s,1H),6.78(s,1H),3.88(s,3H),3.68(s,3H),3.41-3.36(m,2H),1.83-1.79(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),0.78-0.76(m,6H),0.42-0.34(m,2H)。
实施例A35合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000063
步骤1：1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体103)的合成
在干燥的50毫升三口瓶中室温下加入NaH(342毫克，8.56毫摩尔)和无水N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)，冷却到0摄氏度后加入中间体102(1.0克，7.14毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在该温度下反应30分钟后，加入(1-溴乙基)苯(1.58克，8.56毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温搅拌2小时后，TLC监测反应完毕，体系用饱和氯化铵溶液淬灭，水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/1))得到中间体103(1.7克，白色固体)，产率：99％。 1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：7.93(s,1H),7.89(s,1H),7.37-7.26(m,3H),7.23-7.21(m,2H),5.53-5.49(m,1H),4.30-4.24(m,2H),1.90(d,J＝7.2Hz,3H),1.35-1.31(m,3H)。
步骤2：5-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(中间体104)的合成
在干燥的50毫升三口瓶中室温下加入中间体103(100毫克，0.409毫摩尔)和无水THF，冷却到-78摄氏度后缓慢加入正丁基锂(0.256毫升，0.409毫摩尔)，在该温度下反应60分钟后，缓慢加入1,1,2,2-四氯-1,2-二溴乙烷(147毫克，0.45毫摩尔)的四氢呋喃溶液，室温搅拌2小时后，TLC监测反应完毕，体系用饱和氯化铵溶液淬灭，水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝10/1)纯化得到中间体104(1.7克，黄色油状物)，产率：38％。 1H-NMR(CDCCl 3,400MHz)：7.95(m,1H),7.27-7.17(m,5H),5.72-5.67(m,1H),4.26-4.21(m,2H),1.85(d,J＝7.2Hz,3H),1.29-1.25(m,3H)。
步骤3：5-溴-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(中间体105)的合成
在干燥的50毫升三口瓶中室温下加入中间体104(1.8克，5.59毫摩尔)，氢氧化锂(441毫克，11.2毫摩尔)，15毫升甲醇和5毫升水。室温过夜后，TLC监测反应完毕，体系旋掉甲醇，加入少量水，用4摩尔的盐酸调节pH至3-4。过滤，干燥，得到中间体105(1.6克，白色固体)，产率：88％。
LCMS:m/z 295.0(M+H)。
步骤4：5-溴-N-乙基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(中间体106)的合成
在盛有20毫升的100毫升N,N-二甲基甲酰胺单口烧瓶中室温下依次加入中间体105(1.6克，5.4毫摩尔)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(2.46克，6.5毫摩尔)，三乙胺(1.64克，16毫摩尔)和乙胺盐酸盐(570毫克，7.0毫摩尔)。室温反应两小时后。TLC监测反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用层析柱(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝3:1)纯化粗产品，得到中间体106(1.6克，黄色固体)，产率：91.7％。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：7.98(s,1H),7.33-7.21(m,5H),5.87-5.82(m,1H),3.37-3.31(m,2H),1.88(d,J＝6.0Hz,3H),1.20-1.17(m,3H)。
步骤5：N-乙基-4-(4-(乙基氨基甲酰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A35)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入N-乙基-6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(中间体22，30毫克，0.09毫摩尔)，中间体106(56毫克，0.17毫摩尔)，四氢呋喃(3毫升)，水(1毫升)，四三苯基膦钯(10毫克，0.01毫摩尔)和碳酸钠(23毫克，0.22毫摩尔)。加热至100摄氏度，反应2个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用高效液相反向制备柱纯化，得到产物N-乙基-4-(4-(乙基氨基甲酰基)-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-5-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A35)(5.3毫克，白色固体)，产率：13.24％。
LCMS:m/z 461.4(M+H)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：8.13-8.05(m,1H),7.36-7,24(m,3H),7.10-7.03(m,2H),6.95-6.93(m,1H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H),5.61-5.29(m,1H),3.69-3.45(s,3H),3.41-3.34(m,2H),3.24-3.08(m,2H),1.89-1.84(m,3H),1.22-1.12(m,3H),1.02-0.90(m,3H)。
实施例A36合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000064
步骤1：1-(对-甲苯基)-1H-咪唑-4-甲腈(中间体109)的合成
在盛有DMF(10毫升)的50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体107(1.0克，10.74毫摩尔)，中间体108(2.8毫克，12.89毫摩尔)，碳酸铯(7.0克，21.43毫摩尔)，反式1,2-N,N二甲基环己二胺(100毫克)和碘化亚铜(100毫克)，氮气保护下100摄氏度反应过夜，TLC监测反应结束后，反应体系用水稀释，EA萃取，有机相用水，饱和氯化钠洗涤，干燥，过滤，浓缩后柱纯化(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝1/1)得到中间体109(1.0克，白色固体)，收率：51％。
步骤2：2-溴-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-甲腈(中间体110)的合成
在盛有干燥THF(10毫升)的50毫升的三口烧瓶中室温下加入中间体109(1.0克，5.46毫摩尔)，氮气保护下冷却到-78度后向其中滴加二异丙基氨基锂(2.73毫升，5.46毫摩尔)，在该温度下反应1小时后，在其中滴加1,1,2,2-四氯-1,2-二溴乙烷(1.95克，6.01毫摩尔)的THF溶液，室温下搅拌2小时后，TLC监测反应结束，饱和氯化铵溶液淬灭反应，水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到中间体110(240毫克，白色固体)，收率：17％。
LCMS:m/z 262.0 264.0(M+H)。
步骤3：2-溴-1-(对-甲苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯(中间体111)的合成
在盛有盐酸甲醇(3毫升)的50毫升的单口烧瓶中室温下加入中间体110(35毫克，0.133毫摩尔)，65度下反应过夜后，TLC监测反应结束，水稀释，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到10，乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，prep-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝5/1)得到中间体111(35毫克，白色固体)，收率：89％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：7.74(s,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.23(m,2H),3.92(s,3H),2.44(s,3H).
步骤4.(2-溴-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(中间体112)的合成
在干燥的25毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体111(160毫克，0.54毫摩尔)，二氯甲烷(5毫升)。氮气置换3次。体系冷却至0摄氏度，慢慢滴加二异丁基氢化铝(0.72毫 升，1.08毫摩尔)。室温搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用制备板(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝1：1)纯化，得到产物(2-溴-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲醇(中间体112)(100毫克，白色固体)，产率：69.05％。
LCMS:m/z 267.0(M+H)。
步骤5：N-乙基-4-(4-(羟甲基)-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A36)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体112(60毫克，0.17毫摩尔)，中间体22(70毫克，0.26毫摩尔)，1,4-二氧六环(3毫升)，水(1毫升)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13毫克，0.02毫摩尔)和碳酸钾(48毫克，0.34毫摩尔)。加热至100摄氏度，反应2个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用高效液相反向制备柱纯化，得到产物N-乙基-4-(4-(羟甲基)-1-(对甲苯基)-1H-咪唑-2-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A36)(5毫克，白色固体)，产率：7.10％。
LCMS:m/z 406.21(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.25-12.17(m,1H),8.29(t,J＝5.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.21-7.17(m,4H),7.10(s,1H),6.70(s,1H),5.01(t,J＝5.6Hz,1H),4.48-4.45(m,2H),3.40(s,3H),3.27-3.19(m,2H),2.28(s,3H),1.10(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例A37合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000065
步骤1：5-硝基-8-氟喹啉(中间体114)的合成
在干燥的50毫升三口瓶中冰浴0℃下依次加入中间体113(5克，34毫摩尔)，浓硫酸(17.5毫升)，浓硝酸(7.5毫升)，撤去冰浴后室温下反应4个小时。TLC监测，反应完毕，将反应液用冰块淬灭，并用碳酸钾将pH调至7。水相用二氯甲烷萃取五次，待干燥浓缩后，过柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝1/1)纯化，得到产物5-硝基-8-氟喹啉(中间体114)(3.9g，黄色固体)，产率：69.2％。
LCMS:m/z 193.1(M+H)。
步骤2：5-硝基-8-环丙氧基-喹啉(中间体115)的合成
在干燥的25毫升三口瓶中冰浴0℃下依次加入中间体114(1.9克，9.9毫摩尔)，N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)，环丙醇(861毫克，14.8毫摩尔)和叔丁醇钠(1.42克，14.8毫摩尔)。氮气保护。冰浴0℃下搅拌，反应6个小时。TLC监测，反应完毕，用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相三次，干燥浓缩后，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到产物5-硝基-8-环丙氧基-喹啉(中间体115)(1.3克，黄色固体)，产率：57％。
LCMS:m/z 231.1(M+H)。
步骤3：5-氨基-8-环丙氧基-喹啉(中间体116)的合成
在干燥的100毫升圆底烧瓶中室温下依次加入中间体115(1.3克，5.7毫摩尔)，甲醇(30毫升)，铁粉(1.58克，28.3毫摩尔)和氯化铵(1.51克，28.3毫摩尔)。加热至75℃，反应6个小时。TLC监测，反应完毕，过滤减压浓缩，移除有机溶剂，得到产物5-氨基-8-环丙氧基-喹啉(中间体116)(800毫克，黄色固体)，产率：70.8％。
LCMS:m/z 201.2(M+H)。
步骤4：5-碘-8-环丙氧基-喹啉(中间体117)的合成
在干燥的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体116(800毫克，4毫摩尔)，乙腈(15毫升)，水(15毫升)，对甲苯磺酸一水合物(4.56克，24毫摩尔)，亚硝酸钠(304毫克，4.4毫摩尔)，0℃下搅拌30分钟后加入碘化钾(1.99克，12毫摩尔)。室温下搅拌，反应6个小时。TLC监测，反应完毕，过滤并用乙酸乙酯萃取三次，干燥过滤并浓缩。残留物过柱(石油醚/乙酸乙字(v:v)＝10/1)纯化，得到产物5-碘-8-环丙氧基-喹啉(中间体117)(720毫克，黄色固体)，产率：57.7％。
LCMS:m/z 312.0(M+H)。
步骤5：5-羧酸甲酯-8-环丙氧基喹啉(中间体118)的合成
在干燥的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体117(1.1克，3.73毫摩尔)，甲醇(20毫升)，1,1'-双(二苯膦基)二茂铁合氯化钯(549毫克，0.75毫摩尔)和三乙胺(753毫克，7.46毫摩尔)，抽换一氧化碳三次。75℃下搅拌，反应12个小时。TLC监测，反应完毕，过滤并浓缩。残留物过柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到产物5-羧酸甲酯-8-环丙氧基喹啉(中间体118)(645毫克，黄色固体)，产率：72.1％。
LCMS:m/z 228.2(M+H)。
步骤6：5-羧酸甲酯-7-溴-8-羟基喹啉(中间体119)的合成
在干燥的50毫升单口瓶中室温下依次加入中间体118(900毫克，3.7毫摩尔)，浓硫酸(10毫升)，N-溴代丁二酰亚胺(791毫克，4.4毫摩尔)室温下搅拌，反应6个小时。TLC监测，反应完毕，将反应用冰块淬灭，用碳酸氢钠将体系pH调至9，用乙酸乙酯萃取三次，干燥并过滤浓缩。残留物过柱(乙酸乙酯)纯化，得到产物5-羧酸甲酯-7-溴-8-羟基喹啉(中间体119)(600毫克，黄色固体)，产率：57.7％。
LCMS:m/z 282.2(M+H)。
步骤7：7-溴-8-甲氧基喹啉-5-羧酸甲酯(中间体120)的合成
在干燥的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体119(250毫克，0.89毫摩尔)，丙酮(10毫升)和碳酸钾(244毫克，1.77毫摩尔)。室温搅拌30分钟，加入碘甲烷(0.11毫升，1.77毫摩尔)。加热至60摄氏度，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，减压浓缩。残留物用制备板(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝3:1)纯化，得到产物7-溴-8-甲氧基喹啉-5-羧酸甲酯(中间体120)(130毫克，白色固体)，产率：49.54％。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：9.23(d,J＝8.8Hz,1H),9.03(s,1H),8.38(s,1H),7.77-7.74(m,1H),4.20(s,3H),3.94(s,3H)。
步骤8：1-(7-溴-8-甲氧基喹啉-5-基)乙-1-酮(中间体121)的合成
在干燥的25毫升三口瓶中室温下依次加入中间体120(100毫克，0.34毫摩尔)和四氢呋喃(5毫升)。氮气置换3次，0摄氏度下，慢慢加入甲基溴化镁(3M，0.23毫升，0.68毫摩尔)。0摄氏度搅拌，反应2个小时。TLC监测，反应完毕，加入1毫升甲醇淬灭反应，减压浓缩。残留物用制备板(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5：1)纯化，得到产物1-(7-溴-8-甲氧基喹啉-5-基)乙-1-酮(中间体121)(60毫克，白色固体)，产率：63.43％。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：9.18(d,J＝8.8Hz,1H),9.04(s,1H),8.34(s,1H),7.76-7.73(m,1H),3.95(s,3H),2.91(s,3H)。
实施例A37合成路线的合成
Figure PCTCN2020117478-appb-000066
在干燥的25毫升三口瓶中室温下依次加入中间体121(55毫克，0.16毫摩尔)，中间体22(44毫克，0.16毫摩尔)，1,4-二氧六环(3毫升)，水(1毫升)，四三苯基膦钯(18毫克，0.02毫摩尔)和碳酸钠(42毫克，0.40毫摩尔)。加热至100摄氏度，反应2个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用制备板(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝10：1)纯化，得到产物4-(5-乙酰基-8-甲氧基喹啉-7-基)-N-乙基-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A37)(17毫克，白色固体)，产率：25.50％。
LCMS:m/z 419.2(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.36(brs,1H),9.29-9.26(m,1H),9.09-9.08(m,1H),8.33-8.31(m,1H),8.17(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.42(s,1H),6.58(s,1H),3.93(s,3H),3.61(s,3H),3.26-3.19(m,2H),2.71(s,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A38
用类似实施例A29的合成方法得到4-((4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A38)
Figure PCTCN2020117478-appb-000067
实施例A38的谱图数据如下：
LCMS:m/z 468.3(M+H)； 1H-NMR(MeOD,400Hz):7.98(s,1H),7.56(s,1H),7.31-7.30(m,2H),7.20-7.18(m,3H),7.11-7.09(m,2H),6.89-6.87(m,2H),6.80(s,1H),6.41(s,1H),5.60(s,1H),3.86(s,3H),3.77(s,3H),3.51(s,3H)。
实施例A39合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000068
步骤1：4-(羟基(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(中间体123)的合成
在盛有8毫升无水THF的25毫升三圆底烧瓶中加入中间体72(80毫克，0.2毫摩尔)，氮气保护下冷却到-78摄氏度后，向反应体系中滴加正丁基锂(0.14毫升，0.22毫摩尔，1.6N)，加完在-78摄氏度下搅拌30分钟。-78摄氏度下，将中间体122(63毫克，0.3毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液滴加到反应体系中,-78摄氏度下反应一个小时。LC/MS监测反应结束后，体系用饱和氯化铵溶液淬灭，水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用prep-TLC(乙酸乙酯)分离得到中间体123(30毫克，收率：28％)为白色固体。
LCMS:m/z 534.2(M+H)；
步骤2：N-乙基-4-(羟基(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A39)
室温下，向闷罐中依次加入中间体123(30毫克，0.06毫摩尔)，甲醇镁的甲醇溶液(7％，2毫升)和乙胺的四氢呋喃溶液(1摩尔/升，2毫升)，50摄氏度下反应过夜，反应液浓缩后prep-TLC(二氯甲烷/甲醇(v:v)＝10/1)分离得到A39(1毫克，白色固体)，收率：4％。
LCMS:m/z 379.2(M+H)；
1H-NMR(MeOD,400Hz):7.65(s,1H),7.34-7.32(m,1H),7.25-7.22(m,1H),7.19(s,1H),7.14(s,1H),6.83(s,1H),6.41(s,1H),5.98(s,1H),3.78(s,3H),3.64(s,3H),3.36-3.30(m,2H),1.18-1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A40合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000069
步骤1：2-(7-溴-8-甲基喹啉-5-基)丙-2-醇(中间体124)的合成
在干燥的25毫升三口瓶中室温下依次加入中间体119(80毫克，0.27毫摩尔)和四氢呋喃(5毫升)。氮气置换3次，0摄氏度下，慢慢加入甲基溴化镁(3M，0.0毫升，2.70毫摩尔)。0摄氏度搅拌，反应2个小时。TLC监测，反应完毕，加入1毫升甲醇淬灭反应，减压浓缩。残留物用制备板(石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝2：1)纯化，得到产物2-(7-溴-8-甲基喹啉-5-基)丙-2-醇(中间体124)(32毫克，白色固体)，产率：42.28％。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：9.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.92(s,1H),7.73(s,1H),7.57-7.55(m,1H),5.51(d,J＝2.8Hz,1H),2.81(d,J＝2.4Hz,1H),1.67(s,6H)。
步骤2：N-乙基-4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-8-甲基喹啉-7-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A40)的合成
在干燥的25毫升三口瓶中室温下依次加入中间体124(40毫克，0.12毫摩尔)，中间体22(32毫克，0.12毫摩尔)，1,4-二氧六环(3毫升)，水(1毫升)，四三苯基膦钯(13毫克，0.01毫摩尔)和碳酸钠(31毫克，0.29毫摩尔)。加热至100摄氏度，反应2个小时。反应完毕，减压浓缩，残留物用制备板(二氯甲烷：甲醇(v:v)＝10：1)纯化，得到产物N-乙基-4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-8-甲基喹啉-7-基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A40)(14毫克，白色固体)，产率：28.87％。
LCMS:m/z 419.2(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.33(s,1H),9.35-9.32(m,1H),8.96-8.94(m,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.50(s,1H),7.31(s,1H),6.56(s,1H),5.43(s,1H),3.61(s,3H),3.24-3.21(m,2H),2.60(s,3H),1.70(s,6H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
中间体126合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000070
步骤1：4-溴-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(中间体126)的合成
在盛有10毫升水的50毫升单口瓶中室温下依次加入中间体125(500毫克，2.62毫摩尔)和氢氧化钾(147毫克，2.62毫摩尔)，0摄氏度下向其中慢慢加入硫酸二甲酯(297毫克，2.36毫摩尔)。室温下反应16小时。LCMS监测反应完毕，过滤得到滤饼，滤饼用水洗涤两遍得到产物中间体126(270毫克，白色固体)，产率：51％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：7.55(s,1H),4.01(s,3H).
步骤2：1-甲基-3-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体127)的合成
在盛有干燥1,4-二氧六环的50毫升三口瓶中室温下依次加入中间体126(600毫克，2.91毫摩尔)，联硼酸频那醇酯(1.1克，4.37毫摩尔)，无水醋酸钾(855毫克，8.73毫摩尔)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(100毫克)。氮气保护下加热至90摄氏度反应16小时。LCMS监测反应完毕，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝1/1)纯化得到中间体127(600毫克，含有一部分掉溴产物，白色固体)。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：7.55(s,1H),4.02(s,3H),1.26(s,12H).
实施例A41和A42合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000071
步骤1：7-溴噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体129)的合成
在盛有30毫升N,N-二甲基甲酰胺的100毫升单口瓶中冰浴0℃下加入中间体128(2.7克，17.8毫摩尔)，然后缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(3.5克，19.58毫摩尔)撤去冰浴后室温下反应16个小时。LCMS监测反应完毕，反应体系用水稀释，乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物129(2.7g，白色固体)，产率：68％。
LCMS:m/z 232.1(M+H)。
步骤2：7-溴-5-甲基噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体130)的合成
在盛有干燥N,N-二甲基甲酰胺的100毫升单口瓶中冰浴0℃下依次加入中间体129(2.2克，9.56毫摩尔)和碳酸铯(4.66克，14.34毫摩尔)，然后滴加碘甲烷(1.2毫升，19.12毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，室温下反应1个小时。TLC监测反应完毕，用水稀释反应体系，乙酸乙酯萃取水相三次，干燥浓缩后，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到中间体130(2.0克，白色固体)，产率：87％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：7.75(d,J＝5.6Hz,1H),7.37(d,J＝5.2Hz,1H),7.31s,1H),7.15(s,1H),3.62(s,3H).
步骤3：5-甲基-7-(1-苯基乙烯基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体131)的合成
在干燥的100毫升三口圆底烧瓶中室温下依次加入中间体130(1.2克，4.91毫摩尔)，苯乙烯基硼酸酯(1.35克，5.90毫摩尔)，无水碳酸钾(2.03克，14.73毫摩尔)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(100毫克)和二氧六环：水(20毫升，3/1)。氮气保护下加热至 100℃反应2个小时。TLC监测反应完毕，反应体系冷却到室温后用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝3/1)纯化得到中间体131(1.1克，白色固体)，产率：85％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：7.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.40-7.33(m,5H),7.23(d,J＝5.2Hz,1H),7.15(s,1H),5.58(d,J＝8.8Hz,2H),3.64(s,3H)。
步骤4：5-甲基-7-(1-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体132)的合成
在盛有甲醇(20毫升)的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体131(1.1克，4.12毫摩尔)和钯碳(100毫克)，氢气保护室温下搅拌4小时后TLC监测反应完毕，过滤后滤液浓缩后得到粗产品132(1.1克，黄色固体)直接用到下一步，产率：100％，
LCMS:m/z 270.2(M+H)。
步骤5：2-溴-5-甲基-7-(1-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体133)的合成
在盛有N,N-二甲基甲酰胺的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体132(1.0克，3.71毫摩尔)和10滴醋酸，然后缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(661毫克，3.71毫摩尔)。60℃下搅拌反应10分钟后。TLC监测反应完毕，反应体系冷却到室温后加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物过柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝3/1)纯化得到中间体133(980毫克，黄色固体)，产率：73％，
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：7.58(s,1H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.21(m,3H),7.00(s,1H),4.03-3.98(m,1H),3.62(s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6：5-甲基-2-(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-7-(1-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(A41)的合成
在盛有混合溶剂二氧六环/水(3/1,8毫升)干燥的50毫升三口瓶中室温下依次加入中间体133(180毫克，0.517毫摩尔)，1-甲基-3-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体124，400毫克，1.56毫摩尔)，无水碳酸钾(142毫克，1.03毫摩尔)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(100毫克)，氮气保护100摄氏度下反应16个小时。TLC监测反应完毕，反应体系冷却到室温后加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用prep-TLC(乙酸乙酯)纯化，得到产物A40(55毫克，黄色固体)，产率：27％。
1H-NMR(d-DMSO,400MHz)：8.43(s,1H),7.79(s,1H),7.69(s,1H),7.33-7.28(m,4H),7.22-7.19(m,1H),4.10-4.08(m,1H),3.95(s,3H),3.59(s,3H),1.61(d,J＝7.2Hz,3H)。
步骤7 2-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-7-(1-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(A41)的合成
在干燥的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入化合物5-甲基-2-(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-7-(1-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(40毫克，0.1毫摩尔)和钯碳(10毫克)。室温搅拌30分钟后TLC监测反应完毕，过滤，滤液浓缩后用prep-TLC(二氯甲烷 /甲醇＝20:1)纯化得到产物A42(12毫克，白色固体)，产率：33％。
1H-NMR(MeOD,400MHz)：7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.41(s,1H),7.29-7.25(m,4H),7.21-7.19(m,1H),4.15-4.13(m,1H),3.68(s,3H),3.67(s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A43合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000072
步骤1：6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸甲酯(中间体134)
在盛有20毫升甲醇的50毫升三圆底烧瓶中加入化合物4-溴-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(1.5克，3.95毫摩尔)，(三乙胺(1.2克，11.85毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(288毫克，0.395毫摩尔)。一氧化碳置换三次，加热到回流反应过夜。TLC监测反应结束后，体系过滤，浓缩后用柱层析(乙酸乙酯/石油醚(v:v)＝1:1)分离得到中间体134(1.2克，收率：84％)为白色固体。
LCMS:m/z 361.1(M+H)。
步骤2：4-(羟甲基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
零下50摄氏度氮气保护下，将二异丁基氢化铝(1摩尔/升甲苯溶液，5毫升，5毫摩尔)滴加到6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-羧酸甲酯(900毫克，2.5毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液中化合物，加完零下50摄氏度反应半小时。LC/MS监测反应结束后，反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到中间体135(800毫克，收率：96％)为白色固体。
LCMS:m/z 333.1(M+H)。
步骤3：6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲醛
室温下，在盛有20毫升的二氯甲烷的50毫升单口瓶中依次加入4-(羟甲基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(800毫克，2.4毫摩尔)和二氧化锰 (1.2克，24毫摩尔)，室温反应过夜，TLC监测反应结束后，反应液过滤浓缩后得到中间体136(770毫克，收率：96％)为白色固体。
步骤4：4-(羟基(苯基)甲基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体137)的合成
在盛有10毫升的四氢呋喃的50毫升三口瓶中加入6-甲基-7-氧代-1-对甲苯磺酰-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲醛(770毫克，2.33毫摩尔)，反应体系降到零摄氏度，氮气保护下滴加苯基溴化镁(3摩尔/升，1.2毫升，3.5毫摩尔)，加完零摄氏度反应一个小时。TLC监测反应结束后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝1/1)分离得到中间体137(770毫克，收率：80％)为白色固体。
LCMS:m/z 409.1(M+H)。
步骤5：4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体138)的合成
室温下，在盛有10毫升二氯甲烷的50毫升三口瓶中依次加入4-(羟基(苯基)甲基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(440毫克，1.1毫摩尔)，三氯化铁(232毫克，1.43毫摩尔)和甲醇(0.1毫升)，室温反应半小时，TLC监测反应结束后，反应液过滤浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝2/1)分离后得到中间体138(400毫克，收率：87％)为白色固体。
LCMS:m/z 423.2(M+H)；1H-NMR(CDCl 3,400Hz):8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝3.6Hz,1H),7.36-7.35(m,4H),7.32-7.26(m,4H),6.88(s,1H),6.40(d,J＝3.6Hz,1H),3.48(s,3H),3.37(s,3H),2.39(s,3H)。
步骤6：2-碘-4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(139)
室温下，在盛有10毫升四氢呋喃的50毫升三口瓶中4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(400毫克，0.95毫摩尔)，反应体系降至零下78摄氏度，氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2摩尔/升，0.7毫升，1.43毫摩尔)，加完后零下78摄氏度下反应半小时。零下78摄氏度氮气保护下碘单质(267毫克，1.05毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液滴加到反应体系中，加完零下78摄氏度下反应一个小时。LC/MS监测反应结束后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸钠水溶液和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到中间体139(350毫克，收率：67％)为白色固体。
LCMS:m/z 549.1(M+H)。
步骤7：4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体140)
室温下，在盛有15毫升1,4-二氧六环和5毫升水的50毫升三口瓶中依次加入2-碘-4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(350毫 克，0.64毫摩尔)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(88毫克，0.704毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(58毫克，0.064毫摩尔)，三水合磷酸氢二钾(292毫克，1.28毫摩尔)和1,3,5,7-四(4-苯甲醛基)金刚烷(35毫克，0.064毫摩尔)，氮气置换三次，100摄氏度反应过夜。TLC监测反应结束后，反应液过滤浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝2/1)分离后得到中间体140(170毫克，收率：53％)为白色固体。
LCMS:m/z 503.2(M+H)。
步骤8：4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(实施例A43)
室温下，在盛有5毫升甲醇和3毫升水的25毫升单口瓶中依次加入4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40毫克，0.08毫摩尔)，氢氧化钠(16毫克，0.4毫摩尔)，50摄氏度反应一个小时，LC/MS(HHC16015-097R1)监测反应结束后，反应液浓缩Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)分离后得到实施例A43(18毫克，收率：64％)为白色固体。
LCMS:m/z 349.2(M+H)。1H-NMR(DMSO,400Hz):12.08(br,1H),8.16(s,1H),7.92(s,1H),7.47-7.45(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.25-7.23(m,2H),6.36(s,1H),5.30(s,1H),3.84(s,3H),3.52(s,3H),3.30(s,3H)。
实施例A44
Figure PCTCN2020117478-appb-000073
用类似于A43的合成方法合成实施例A44(收率：93％)。
A44的数据如下：LCMS:m/z 335.2(M+H)； 1H-NMR(DMSO,400Hz):12.02(br,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.48-7.46(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.22-7.18(m,2H),6.35(s,1H),5.81(s,1H),5.70(s,1H),3.84(s,3H),3.52(s,3H)。
实施例A45的合成
Figure PCTCN2020117478-appb-000074
按照实施例A15的合成方法，将
Figure PCTCN2020117478-appb-000075
替换为
Figure PCTCN2020117478-appb-000076
合成化合物A45。化合物A45的数据如下：LCMS:m/z 331.1(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：9.29(s,2H),9.08(s,1H),7.41-7.13(m,6H),6.97(s,1H),4.23-4.18(m,1H),3.56(s,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A46
Figure PCTCN2020117478-appb-000077
按照实施例A15的合成方法，将
Figure PCTCN2020117478-appb-000078
替换为
Figure PCTCN2020117478-appb-000079
合成化合物A46。化合物A46的数据如下：LCMS:m/z 319.1(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.10(s,1H),8.23(s,1H),7.69(s,1H),7.35-7.11(m,6H),6.97(s,1H),6.41(s,1H),4.19-4.14(m,1H),3.54(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)
A46送SFC拆分得到A46-P1和A46-P2，数据如下：
A46-P1：LCMS:m/z 319.4(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.10(s,1H),8.23(s,1H),7.70-7.69(m,1H),7.35-7.11(m,6H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),3.53(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)。
A46-P2：LCMS:m/z 319.4(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.11(s,1H),8.23(s,1H),7.70-7.69(m,1H),7.35-7.11(m,6H),6.97(d,J＝1.2Hz,1H),6.41(s,1H),4.19-4.14(m,1H),3.54(s,3H),1.59(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例A47
Figure PCTCN2020117478-appb-000080
按照实施例A15的合成方法，将
Figure PCTCN2020117478-appb-000081
替换为
Figure PCTCN2020117478-appb-000082
合成化合物A47。
化合物A47的数据如下： 1H-NMR(d-DMSO,400Hz):12.5-11.5(m,2H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.33-7.24(m,4H),7.17-7.12(m,2H),6.31(s,1H),4.19-4.16(m,1H),3.63(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H)。
中间体143的合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000083
步骤1：4-氧代-4-(对甲苯基)丁酸甲酯(中间体142)的合成
在干燥的100毫升圆底烧瓶中室温下依次加入4-氧代-4-(对甲苯基)丁酸(4.5克，23.4毫摩尔)，甲醇(50毫升)和硫酸(1毫升)。70摄氏度搅拌反应5个小时。溶剂旋掉，加水(50毫升)，二氯甲烷萃取(50x 3)。合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到产物4-氧代-4-(对甲苯基)丁酸甲酯(中间体142)(4.8克，黄色油)，产率：100％。LCMS:m/z 207.2(M+H)。
步骤2：：5-(对甲苯基)吡咯烷-2-酮(中间体143)的合成
在干燥的250毫升圆底烧瓶中依次加中间体142(8.2克，40.0毫摩尔)，醋酸铵(30.8克，400.0毫摩尔)，氰基硼氢化钠(5.04克，80.0毫摩尔)和甲醇(200毫升)。70摄氏度搅拌24小时。TLC检测反应完毕。溶剂旋掉，加水(50毫升)，饱和碳酸钠调整PH值到11左右。乙酸乙酯萃取(100x3)。合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物5-(对甲苯基)吡咯烷-2-酮(中间体143)(1.5克，白色固体)。LCMS:m/z 176.2(M+H)。
实施例A48的合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000084
步骤1：4-溴-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体144)的合成
在干燥的100毫升单口瓶中室温下依次加入化合物55(1572毫克，3.1毫摩尔)，(1H-吡唑-4-基)硼酸(521毫克，4.65毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(284毫克，0.31毫摩尔)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(88毫克，0.31毫摩尔)，碳酸钠(822毫克，7.75毫摩尔)，1,4-二氧六环(100毫升)和水(25毫升)。50摄氏度搅拌过夜。反应完毕，过滤，减压浓缩，浓缩物柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物4-溴-6-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体144)(700毫克，棕色固体)，产率：53％。
LCMS:m/z 449.1(M+H)。
步骤2：4-溴-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体145)的合成
在盛有无水四氢呋喃干燥的50毫升三口瓶中加入钠氢(65毫克，1.61毫摩尔)，0摄氏度下氮气保护下缓慢滴加中间体144(600毫克，1.34毫摩尔)的四氢呋喃溶液，反应30分钟后再向体系中滴加碘甲烷(0.1毫升)，室温下反应1小时后，TLC监测反应结束，反应用饱和氯化铵溶液淬灭，水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品用柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到中间体145(300毫克，收率：49％)，产物为白色固体。
LCMS:m/z 461.1(M+H)。
步骤3：6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-氧代-5-(对甲苯基)吡咯烷-1-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物A48)的合成
在盛有干燥甲苯的50毫升的三口烧瓶中依次加入中间体145(270毫克，0.59毫摩尔)，碳酸铯(290毫克，0.885毫摩尔)，5-(对甲苯基)吡咯烷-2-酮(123毫克，0.703毫摩 尔)，碘化亚铜(50毫克)和N,N’-二甲基乙二胺(50毫克)，氮气保护下130摄氏度反应4小时后，TLC监测反应结束后，反应体系冷却到室温后，过滤，浓缩后prep-TLC(乙酸乙酯)纯化得到最后产物A48(10毫克，收率：4％)，产物为白色固体。
化合物A48的数据如下：
1H-NMR(d-DMSO,400Hz):12.10(s,1H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.20-7.17(m,2H),7.09-7.04(m,3H),6.52(s,1H),5.21-5.19(m,1H),3.87(s,3H),3.38(s,3H),2.62-2.59(m,3H),2.20(s,3H),1.92-1.84(m,1H)。
实施例A49的合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000085
步骤1：6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(146)的合成
在干燥的25毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体145(800毫克，1.74毫摩尔)，1,4-二氧六环(20毫升)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼烷)(663毫克，2.61毫摩尔)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(83毫克，0.17毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(159毫克，0.17毫摩尔)和乙酸钾(341毫克，3.48毫摩尔)。氮气置换3次，加热至100摄氏度，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，减压浓缩。残留物用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到产物6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体146，440毫克，黄色固体)，收率：49.94％。
LCMS:m/z 508.9(M+H)。
中间体147：依据中间体84的合成方法将3，5-二甲基苯胺代替3，5-二甲基-4-氟苯胺合成中间体147。
Figure PCTCN2020117478-appb-000086
步骤2：中间体148：4-(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体148)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体146(120毫克，0.24毫摩尔)，中间体147(71毫克，0.24毫摩尔)，1,4-二氧六环(3毫升)，水(1毫升)，四三苯基膦钯(27毫克，0.02毫摩尔)和碳酸钠(63毫克，0.59毫摩尔)。加热至103摄氏度，反应2个小时。TLC监测，反应完毕，减压浓缩，残留物用制备板(二氯甲烷：甲醇＝20：1)纯化，得到产物4-(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体148，125毫克，黄色固体)，产率：87.72％。
LCMS:m/z 604.5(M+H)。
步骤3：4-(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A49)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入化合物148(60毫克，0.10毫摩尔)，甲醇(4毫升)，水(1毫升)和氢氧化钠(12毫克，0.30毫摩尔)。加热至60摄氏度，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，减压浓缩。残留物用纯乙酸乙酯洗涤，过滤，收集固体，得到产物4-(1-(3,5-二甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物A49，13毫克，黄色固体)，产率：29.10％。
实施例A49数据如下：LCMS:m/z 450.2(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.25(s,1H),8.50(s,1H),8.20(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,J＝7.2Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,2H),7.14(s,3H),6.66(s,1H),3.86(s,3H),3.40(s,3H),2.29(s,6H)。
实施例A50
Figure PCTCN2020117478-appb-000087
依据化合物A49的合成方法，将
Figure PCTCN2020117478-appb-000088
替换为
Figure PCTCN2020117478-appb-000089
合成化合物A50。
化合物A50的数据如下：LCMS:m/z 436.3(M+H)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.24(s,1H),8.51-8.49(m,1H),8.16(d,J＝3.2Hz,1H),7.90(d,J＝3.2Hz,1H),7.68-7.65(m,1H),7.41-7.28(m,6H),6.52-6.51(m,1H),3.85(s,3H),3.42(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例A51：
Figure PCTCN2020117478-appb-000090
依据化合物A49的合成方法，将
Figure PCTCN2020117478-appb-000091
替换为
Figure PCTCN2020117478-appb-000092
合成化合物A51：
化合物例A51的数据如下：
LCMS:m/z 493.2(M+H)。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.61(s,1H),10.87(s,1H),8.51(d,J＝3.2Hz,1H),7.66(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(d,J＝1.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.32-7.29(m,1H),7.26(s,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,3H),6.58(s,1H),3.78(s,3H),3.38(s,3H),2.30(s,6H)。
实施例A52
Figure PCTCN2020117478-appb-000093
依据化合物A51的合成方法，将
Figure PCTCN2020117478-appb-000094
替换为
Figure PCTCN2020117478-appb-000095
合成化合物A52；
化合物A52的数据如下：
LCMS:m/z 511.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),10.86(s,1H),8.51(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.66(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.61(d,J＝2.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.40–7.20(m,4H),6.58(d,J＝2.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.41(s,3H),2.24(d,J＝1.1Hz,6H)。
实施例A53：
Figure PCTCN2020117478-appb-000096
依据化合物A51的合成方法，将
Figure PCTCN2020117478-appb-000097
替换为
Figure PCTCN2020117478-appb-000098
合成化合物A53。
化合物A53的数据如下：
LCMS:m/z 465.4(M+H)； 1H-NMR(DMSO,400Hz):12.62(br,1H),10.84(s,1H),8.53(d,J＝4.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.56-7.50(m,5H),7.35-7.31(m,3H),6.57(s,1H),3.78(s,3H),3.41(s,3H)。
实施例A54
Figure PCTCN2020117478-appb-000099
依据化合物A48的合成条件，将
Figure PCTCN2020117478-appb-000100
替换为
Figure PCTCN2020117478-appb-000101
合成化合物A54。
用SFC的合成方法手性拆分得到化合物A54-P1和化合物A54-P2，数据分别如下：
A54-P1: 1H-NMR(d-DMSO,400Hz):12.70(s,1H),12.37(s,1H),10.36(s,1H),8.00-7.96(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,3H),5.23-5.19(m,1H),3.39(s,3H),2.67-2.57(m,3H),2.21(s,3H),1.98-1.92(m,1H)。
A54-P2: 1H-NMR(d-DMSO,400Hz):12.70(s,1H),12.37(s,1H),10.36(s,1H),7.96-7.94(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.20(d,J＝12.0Hz,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,3H),5.23-5.19(m,1H),3.39(s,3H),2.67-2.57(m,3H),2.19(s,3H),2.01-1.92(m,1H)。
中间体151：
Figure PCTCN2020117478-appb-000102
步骤1：3-羟基-3-(对甲苯基)异吲哚啉-1-酮(中间体150)的合成
在盛有20毫升二氯甲烷的50毫升三口圆底烧瓶中加入化合物异二氢吲哚-1,3-二酮(2.0克，13.6毫摩尔)，体系降至零摄氏度，氮气保护下滴加对苯基溴化镁(1摩尔/升，41毫升，40.8毫摩尔)，加完室温反应过夜。TLC监测反应结束后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩后用柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1:2)分离得到中间体150(1.5克，收率：46％)为白色固体。
LCMS:m/z 222.2(M-OH)。
步骤2：3-(对甲苯基)异吲哚啉-1-酮(中间体151)的合成
室温下，在盛有30毫升的二氯甲烷的50毫升三口瓶中依次加入3-羟基-3-(对甲苯基)异吲哚啉-1-酮(1.5克，6.3毫摩尔)反应体系降至零下15摄氏度，氮气保护下滴加三乙基硅氢(7.3克，63毫摩尔)和40％三氟化硼乙醚(5.7克，18.9毫摩尔)，加完室温反应过夜。TLC监测反应结束后，反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗， 无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到中间体151(1.2克，收率：86％)为白色固体。
中间体151的数据如下：LCMS:m/z 224.2(M+H)； 1H-NMR(DMSO,400Hz):9.04(br,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.55-7.45(m,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(s,4H),5.69(s,1H),2.28(s,3H)。
实施例A55：
Figure PCTCN2020117478-appb-000103
依据化合物A54的合成条件，用中间体151代替中间体143合成化合物A55，数据如下： 1H-NMR(d-DMSO,400Hz):12.66(d,J＝10.0Hz,1H),12.32-12.29(m,1H),10.33(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.66-7.52(m,3H),7.45(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.18-7.05(m,5H),6.30(s,1H),3.56(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例A56的合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000104
步骤1：4-溴-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(中间体153)的合成
在干燥的250毫升圆底烧瓶中室温下依次加入4-溴-3-硝基-1H-吡唑(6.0克，31.25毫摩尔)，氢氧化钾(3.6克，89.25毫摩尔)，水(60毫升)和硫酸二甲酯(3938毫克，31.25毫摩尔)。室温下搅拌反应16个小时。过滤，滤饼用乙醇/水(50毫升/50毫升)洗涤，干燥滤饼得到产物4-溴-1-甲基-3-硝基-1H-吡唑153(4.2克，棕色粉末)，产率：65.0％，LCMS:m/z 206.1(M+H)。
步骤2：1-甲基-3-硝基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑(中间体154)的合成
在干燥的250毫升圆底烧瓶中依次加中间体153(4120毫克，20.0毫摩尔)，对甲基苯硼酸(4080毫克，30.0毫摩尔)，四三苯基膦钯(2312毫克，2.0毫摩尔)，碳酸钾(5520毫 克，40.0毫摩尔)，1,4-二氧六环(100毫升)和水(25毫升)。氮气保护下100摄氏度搅拌5小时。TLC检测反应完毕。过滤，滤液旋干，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物1-甲基-3-硝基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑(中间体154，2.5克，黄色固体)，收率：57％。
LCMS:m/z 218.2(M+H)。
步骤3：1-甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-胺(中间体155)的合成
在干燥的500毫升单口瓶中室温下依次加入化合物154(1.5克，6.9毫摩尔)，钯碳(750毫克)和甲醇(300毫升)。氢气下室温下搅拌反应3个小时。过滤，滤液减压浓缩，得到产物1-甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-胺(中间体155，1.25克，棕色固体)，产率：97％，
LCMS:m/z 188.2(M+H)。
步骤4：3-碘-1-甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑(中间体156)的合成
冰浴下，在干燥的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体155(374毫克，2毫摩尔)，乙腈(15毫升)，一水合对甲苯磺酸(1140毫克，6毫摩尔)。混合液冰浴下搅拌10分钟，然后把碘化钾(830毫克，5毫摩尔)和亚硝酸钠(276毫克，4毫摩尔)的水溶液缓慢滴加到上述溶液中。室温搅拌反应1个小时。反应完毕，加入水(50毫升)。用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物3-碘-1-甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑(中间体156，300毫克，棕色固体)，产率：50％。LCMS:m/z 299.1(M+H)。
步骤5：6-甲基-4-(1-甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯烷基[2,3]-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体157)的合成
在干燥的100毫升单口瓶中室温下依次加入化合物6-甲基-7-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯烷基[2，3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(460毫克，0.92毫摩尔)，中间体156(250毫克，0.84毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(77毫克，0.084毫摩尔)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(73毫克，0.25毫摩尔)，碳酸钠(265毫克，2.5毫摩尔)，1,4-二氧六环(20毫升)和水(5毫升)。50摄氏度搅拌，反应3个小时。反应完毕，过滤，减压浓缩，浓缩物柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物6-甲基-4-(1-甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯烷基[2,3]-c]吡啶-2-羧酸乙酯157(280毫克，黄色固体)，产率：51.0％。
LCMS:m/z 545.2(M+H)。
步骤6：6-甲基-4-(1-甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(中间体158)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入化合物157(100毫克，0.18毫摩尔)，氢氧化钠(36毫克，0.9毫摩尔)，甲醇(6毫升)，四氢呋喃(3毫升)和水(2毫升)。60摄氏度搅拌，反应3个小时。减压浓缩，调整pH到3-4。乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到产物6-甲基-4-(1-甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-羧酸(中间体158，60毫克，黄色固体)，产率：92％。
LCMS:m/z 363.2(M+H)。
步骤7：6-甲基-4-(1-甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-氧代-N-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A56)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体158(60毫克，0.16毫摩尔)，1H-吡唑-4-胺(21毫克，0.25毫摩尔)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(95毫克，0.25毫摩尔)，N,N-二异丙基乙基胺(62毫克，0.48毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)。室温下搅拌，反应2个小时。反应完毕，用高效液相反向制备柱纯化，得到产物6-甲基-4-(1-甲基-4-(对甲苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-氧代-N-(1H-吡唑-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A56)(5毫克，白色固体)，产率：7％。
LCMS:m/z 428.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.64(s,1H),12.35(s,1H),10.28(s,1H),8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.62(s,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,3H),7.05(d,J＝7.9Hz,2H),6.74(s,1H),3.93(s,3H),3.49(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例A57的合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000105
步骤1：7-溴-5H-呋喃并[3,2-C]吡啶-4-酮(中间体160)的合成
在盛有25毫升N,N-二甲基甲酰胺的100毫升单口瓶中冰浴0℃下加入中间体159(2.0克，14.8毫摩尔)，然后缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(2.9克，16.3毫摩尔)撤去冰浴后室温下反应2个小时。LCMS监测反应完毕，反应体系用水稀释，乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体160(1.5g，黄色固体)，产率：47％。
LCMS:m/z 216.0(M+H)；
步骤2：7-溴-5-甲基呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体161)的合成
在盛有20毫升干燥N,N-二甲基甲酰胺的100毫升单口瓶中冰浴0℃下依次加入化合物160(1.5克，7.0毫摩尔)和碳酸铯(3.4克，10.5毫摩尔)，然后滴加碘甲烷(2.0克，14.0毫摩尔)，室温下反应4个小时。LCMS监测反应完毕，用水稀释反应体系，乙酸乙酯萃取水相三次，干燥浓缩后，过柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝1/1)纯化得到中间体161(1.0克，白色固体)，产率：63％。
LCMS:m/z 230.1(M+H)；
步骤3：5-甲基-7-(1-苯基乙烯基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体162)的合成
在干燥的100毫升三口圆底烧瓶中室温下依次加入中间体161(1.0克，4.39毫摩尔)，苯乙烯基硼酸酯(1.21克，5.26毫摩尔)，无水碳酸钾(1.51克，11.00毫摩尔)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(161毫克)和二氧六环：水(18毫升，5/1)。氮气保护下加热至100℃反应5个小时。LCMS监测反应完毕，反应体系冷却到室温后用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用柱(石油醚/乙酸乙酯(v:v)＝1/1)纯化得到中间体162(0.74克，白色固体)，产率：67％。
LCMS:m/z 252.1(M+H)；
步骤4：5-甲基-7-(1-苯基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体163)的合成
在盛有甲醇(60毫升)的100毫升单口瓶中室温下依次加入化合物4(0.74克，2.94毫摩尔)和钯碳(37毫克)，氢气保护室温下搅拌3小时后LCMS监测反应完毕，过滤后滤液浓缩后得到中间体163(0.61克，黄色固体)直接用到下一步，产率：82％。
LCMS:m/z 254.3(M+H)；
步骤5：2-溴-5-甲基-7-(1-苯基乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体164)的合成
在盛有N,N-二甲基甲酰胺的100毫升单口瓶中室温下依次加入化合物5(560毫克，2.21毫摩尔)和6滴醋酸，然后缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(590毫克，3.32毫摩尔)。60℃下搅拌反应2小时后。LCMS监测反应完毕，反应体系冷却到室温后加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物过柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到中间体164(420毫克，淡黄色固体)，产率：57％。
LCMS:m/z 332.1(M+H)；
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：7.36-7.23(m,5H),6.89(s,1H),6.80(s,1H),4.29(q,J＝7.2Hz 1H),3.55(s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H).
步骤6：5-甲基-2-(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-4-基)-7-(1-苯基乙基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(A57)的合成
在盛有混合溶剂二氧六环/水(5/1,12毫升)干燥的50毫升三口瓶中室温下依次加入中间体164(50毫克，0.15毫摩尔)，3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)异恶唑(35毫克，0.17毫摩尔)，磷酸氢二钾(78毫克，0.45毫摩尔)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(9毫克)和三(二亚苄基丙酮)二钯(14毫克)，氮气保护60摄氏度下反应4个小时。LCMS监测反应完毕，反应体系冷却到室温后加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用prep-HPLC纯化，得到化合物A57(7毫克，白色固体)，产率：14％。
LCMS:m/z 335.1(M+H)；
1H-NMR(d-DMSO,400MHz)：9.30(s,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.31-7.28(m,2H),7.20-7.16(m,1H),7.12(s,1H),4.30(q,J＝7.6Hz,1H),3.55(s,3H),2.37(s,3H),1.65(d,J＝7.6Hz,3H).
实施例A58合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000106
步骤1：4-硝基-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(中间体166)的合成
在盛有50毫升四氢呋喃的100毫升单口瓶中冰浴0℃下加入中间体165(6.6克，58.4毫摩尔)，缓慢加入钠氢(4.8克，120.8毫摩尔，60％)，冰浴后室温下反应10分钟。然后缓慢滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(12.0毫升，67.8毫摩尔)，撤下冰浴后室温下反应1.5小时。TLC监测反应完毕，反应体系用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取3次，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩过柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到中间体166(12g，黄色液体)，产率：84％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：8.33(s,1H),8.11(s,1H),5.47(s,2H),3.63(t,J＝8.4Hz 2H),0.95(t,J＝8.0Hz 2H),0.02(s,9H).
步骤2：5-甲基-2-(4-硝基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-7-(1-苯乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体167)的合成
在盛有20毫升干燥N,N-二甲基乙酰胺的100毫升三口瓶中下依次加入中间体166(228毫克，0.94毫摩尔)，中间体164(280毫克，0.84毫摩尔)，碳酸钾(348毫克，2.52毫摩尔)，醋酸钯(18毫克，0.08毫摩尔)，特戊酸(17毫克，0.17毫摩尔)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(29毫克，0.08毫摩尔)，氮气保护下120℃反应6个小时。LCMS监测反应完毕，用水稀释反应体系，乙酸乙酯萃取水相三次，干燥浓缩后，过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化得到中间体167(140毫克，黄色液体)，产率：30％。
LCMS:m/z 495.2(M+H)；
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：8.26(s,1H),7.85(s,1H),7.38-7.30(m,5H),7.07(s,1H),5.49-5.38(m,2H),4.36-4.34(m,1H),3.67(s,3H),3.60-3.56(m,2H),1.75(d,J＝7.2Hz,3H),0.93-0.88(m,2H),0.01(s,9H).
步骤3：2-(4-氨基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-7-(1-苯乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中间体168)的合成
在盛有20毫升无水乙酸乙酯的100毫升三口圆底烧瓶中室温下依次加入中间体167(140毫克，0.28毫摩尔)和钯碳(20毫克，10％)。氢气氛围下室温反应2个小时。LCMS监测反应完毕，反应体系过滤，浓缩得到中间体168(100毫克，无色液体)，产率：76％。
LCMS:m/z 465.2(M+H)；
步骤4：2-(4-氨基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-7-(1-苯乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(A58)的合成
在盛有二氯甲烷(4毫升)的25毫升单口瓶中0℃下依次加入中间体168(30毫克，0.06毫摩尔)和三氟乙酸(2毫升)，氮气保护下搅拌6小时后LCMS监测反应完毕，过滤后滤液浓缩用prep-HPLC(碱性)纯化，得到化合物A58(5毫克，白色固体)，产率：23％。
LCMS:m/z 335.1(M+H)；
1H-NMR(d-DMSO,400MHz)：7.59(s,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,2H),7.30-7.26(m,2H),7.19-7.17(m,1H),7.12(s,1H),6.98(s,1H),4.36-4.34(m,1H),4.19(s,2H),3.61(s,3H),1.64(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例A59合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000107
5-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7-(1-苯乙基)呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(A59)的合成
在盛有混合溶剂二氧六环/水(5/1,12毫升)干燥的50毫升三口瓶中室温下依次加入中间体164(50毫克，0.15毫摩尔)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(41毫克，0.17毫摩尔)，磷酸氢二钾(78毫克，0.45毫摩尔)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(9毫克)和三(二亚苄基丙酮)二钯(14毫克)，氮气保护60摄氏度下反应4个小时。LCMS监测反应完毕，反应体系冷却到室温后加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后残留物用prep-HPLC纯化，得到化合物A59(30毫克，白色固体)，产率：53％。
LCMS:m/z 376.2(M+H)；
1H-NMR(d-DMSO,400MHz)：8.31(s,1H),7.98(s,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),7.19-7.16(m,1H),6.99(s,1H),5.64(q,J＝6.8Hz,1H),4.96-4.88(m,4H),4.30-4.38(m,1H),3.52(s,1H),1.66(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例A60合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000108
步骤1：3-羟基-4-氧代-2,3,4,5,6,7-六氢呋喃[3,2-c]吡啶-3-羧酸乙酯(中间体169)的合成
在盛有250毫升无水甲醇的500毫升单口瓶中冰浴0℃下加入氢氧化钾(9.9克，176.8毫摩尔)，缓慢加入中间体168(20克，176.8毫摩尔)，冰浴后室温下反应1小时。然后缓慢滴加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(36.2克，185.7毫摩尔)，撤下冰浴后室温下反应2.5小时。LCMS监测反应完毕，反应体系浓缩过柱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到中间体169(19g，黄色液体)，产率：46.6％。
LCMS:m/z 228.1(M+H)；
步骤2：4-氧代-4,5,6,7-四氢呋喃[3,2-c]吡啶-3-羧酸(中间体170)的合成
在盛有300毫升干燥四氢呋喃的500毫升三口瓶中下依次加入中间体169(19克，83.6毫摩尔)，缓慢加入盐酸水溶液(40毫升，4M)，80℃下反应3个小时。LCMS监测反应完毕，浓缩除去部分溶剂后，过滤得到中间体170(10克，黄色固体)，产率：65.5％。
LCMS:m/z 182.1(M+H)；
步骤3：5-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢呋喃[3,2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(中间体171)的合成
在盛有500毫升无水N,N-二甲基甲酰胺的1000毫升三口圆底烧瓶中零度下依次加入中间体170(9克，49.7毫摩尔)，钠氢(5.6克，60％)。氮气氛围下0℃反应1个小时。然后缓慢滴加碘甲烷(35.3克，248.5毫摩尔)，撤下冰浴后室温下反应16小时。LCMS监测反应完毕，反应体系饱和氯化铵淬灭，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩过柱(石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化得到中间体171(4.7克，白色固体)，产率：45.2％。
LCMS:m/z 210.1(M+H)；
步骤4：7-溴-5-甲基-4-氧代-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(中间体172)的合成
在盛有500毫升无水四氯化碳的1000毫升三口圆底烧瓶中室温下依次加入中间体171(2.5克，12.0毫摩尔)，N-溴代丁二酰亚胺(4.3克，24.0毫摩尔)和过氧苯甲酰(581毫克，2.4毫摩尔)。氮气氛围下90℃反应1个小时。LCMS监测反应完毕，反应体 系加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到中间体172(1.15克，黄色固体)，产率：33.6％。
LCMS:m/z 288.0(M+H)；
步骤5：5-甲基-4-氧代-7-(1-苯基乙烯基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(中间体173)的合成
在干燥的100毫升三口圆底烧瓶中室温下依次加入中间体172(1.15克，4.02毫摩尔)，苯乙烯基硼酸频哪醇酯(1.11克，4.86毫摩尔)，无水碳酸钾(1.66克，12.06毫摩尔)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(292毫克)和二氧六环：水(18毫升，5/1)。氮气保护下加热至70℃反应4个小时。LCMS监测反应完毕，反应体系冷却到室温后用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后用柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到中间体173(0.9克，白色固体)，产率：72.4％。
LCMS:m/z 310.1(M+H)；
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：8.28(s,5H),7.64(s,1H),7.41-7.39(m,5H),5.71(d,J＝14.8Hz 2H),3.93(s,3H),3.68(s,3H).
步骤6：5-甲基-4-氧代-7-(1-苯乙基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(中间体174)的合成
在盛有甲醇(60毫升)的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体173(0.9克，2.91毫摩尔)和钯碳(90毫克)，氢气保护室温下搅拌3小时后LCMS监测反应完毕，过滤后滤液浓缩后得到中间体174(0.8克，黄色固体)直接用到下一步，产率：88.3％。
LCMS:m/z 312.1(M+H)；
步骤7：2-溴-5-甲基-4-氧代-7-(1-苯乙基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(175)的合成
在盛有N,N-二甲基甲酰胺的100毫升单口瓶中室温下依次加入中间体174(0.8毫克，2.57毫摩尔)和6滴醋酸，然后缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(686毫克，3.86毫摩尔)。60℃下搅拌反应3小时后。LCMS监测反应完毕，反应体系冷却到室温后加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物过柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到中间体175(520毫克，淡黄色固体)，产率：51.9％。
LCMS:m/z 390.1(M+H)；
1H-NMR(DMSO,400MHz)：7.73(s,1H),7.31-7.29(m,4H),7.22-7.19(m,1H),4.26-4.24(m,1H),3.82(s,3H),3.52(s,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H).
步骤8：5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-7-(1-苯乙基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-3-羧酸甲酯(中间体176)的合成
在盛有混合溶剂二氧六环/水(5/1,30毫升)干燥的50毫升三口瓶中室温下依次加入中间体175(520毫克，1.33毫摩尔)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(201毫克，1.60毫摩尔)，磷酸氢二钾(694毫克，3.99毫摩尔)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚 (30毫克)和三(二亚苄基丙酮)二钯(60毫克)，氮气保护60摄氏度下反应4个小时。LCMS监测反应完毕，反应体系冷却到室温后加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，残留物过柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到中间体176(315毫克，淡黄色固体)，产率：60.4％。
LCMS:m/z 392.2(M+H)；
步骤9：5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-7-(1-苯乙基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-3-羧酸(A60)的合成
在盛有四氢呋喃/水(3/1,20毫升)的100毫升单口瓶中室温下依次加入化合物9(315毫克，0.8毫摩尔)和一水合氢氧化锂(168毫克，4毫摩尔)，氮气保护室温下搅拌16小时后LCMS监测反应完毕，用稀盐酸水溶液调节pH等于5到6，过滤，纯水洗涤滤饼，干燥后得到化合物A60(0.2克，白色固体)，产率：65.9％。
LCMS:m/z 378.1(M+H)；
1H-NMR(DMSO,400MHz)：8.68(s,1H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.44-7.42(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.21-7.18(m,1H),4.42-4.40(m,1H),3.94(s,3H),3.71(s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例A61合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000109
叔丁基(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-7-(1-苯乙基)-4,5-二氢呋喃[3,2-c]吡啶-3-基氨基甲酸酯(A61)的合成
在盛有干燥叔丁醇(15毫升)的50毫升三口瓶中室温下依次加入实施例A60(50毫克，0.13毫摩尔)，叠氮磷酸二苯酯(54毫克，0.20毫摩尔)，三乙胺(20毫克，0.20毫摩尔)。氮气保护，加热至90摄氏度，反应18个小时。LCMS监测反应完毕，反应体系冷却到室温后加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到实施例A61(20毫克，白色固体)，产率：33.7％.
LCMS:m/z 449.5(M+H)；
1H-NMR(MeOD,400MHz)：7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.39-7.37(m,2H),7.35(s,1H),7.31-7.25(m,2H),7.21-7.16(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.93(s,3H),3.60(s,3H),1.70(d,J＝7.6Hz,3H),1.51(s,9H).
实施例A62合成路线：
Figure PCTCN2020117478-appb-000110
步骤1：4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体177)
在盛有12毫升1，4-二氧六环和3毫升水的50毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体65(200毫克，0.36毫摩尔)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(109毫克，0.44毫摩尔)，磷酸氢二钾(124毫克，0.55毫摩尔)，三二亚苄基丙酮二钯(50毫克)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(60毫克)。氮气保护50度反应三小时后。TLC监测反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。送制备，得到中间体177(130毫克，白色固体)，产率：65.3％。
LCMS:m/z 546.9(M+H)；
步骤2：4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-(1-(1-羟基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(A62)
在干燥的25毫升三口瓶中-78摄氏度下依次加入N-甲基哌嗪(6毫克，0.06毫摩尔)，四氢呋喃(5毫升)和正丁基锂(0.1毫升，0.08毫摩尔)。-78摄氏度搅拌0.5小时，缓慢加入中间体177(20毫克，0.04毫摩尔)的四氢呋喃溶液。恢复至室温后继续搅拌1小时。LC-MS监测反应结束后加入甲醇淬灭，溶液浓缩干，加入二甲基亚砜，过滤送prep-HPLC(碱性)，得到实施例A62(4毫克，白色固体)，产率：22.2％。
LCMS:m/z 493.1(M+H)；
1H-NMR(MeOD,400MHz)：8.07(s,1H),7.85(s,1H),7.33-7.30(m,2H),7.03-6.97(m,3H),6.25(s,1H),4.49-4.46(m,1H),4.28-4.23(m,1H),3.86(d,J＝6.0Hz,2H),3.65(s,3H),2.92-2.79(m,2H),2.57-2.38(m,8H),2.23(s,3H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例A63合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000111
步骤1：(Z)-4-甲基-N'-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)亚乙基)苯磺酰肼(179)
在盛有40毫升甲醇的100毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体178(2.0克，9.2毫摩尔)，对甲苯磺酰肼(5.2克，27.5毫摩尔)。75度反应两小时后。TLC监测反应完毕，反应液浓缩干，拌样过柱子。用层析柱(二氯甲烷：甲醇＝40:1)纯化粗产品，得到中间体179(2.7克，白色固体)，产率：75.8％。
LCMS:m/z 387.5(M+H)；
步骤2：6-甲基-4-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙烯基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑 -4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体180)
在盛有15毫升乙二醇二甲醚的50毫升的三口烧瓶中室温下依次加入中间体179(46毫克，0.12毫摩尔)，4-溴-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(50毫克，0.100毫摩尔)，叔丁醇锂(24毫克，0.30毫摩尔)1,3-双(二苯基膦)丙烷和双(乙腈)氯化钯(II)(10毫克)。90度下反应4小时，TLC监测反应结束后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用层析柱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化粗产品，得到中间体180(30毫克，白色固体)，产率：48.3％.
LCMS:m/z 625.7(M+H)；
步骤3：6-甲基-4-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体181)
在盛有10毫升甲醇的50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体180(30毫克，0.05毫摩尔)和Pd/C(3毫克，Wt10％)，氢气环境下室温反应过夜，TLC监测反应结束后体系过滤，滤液浓缩，得到中间体181(30毫克,白色固体)，产率：99.7％。
LCMS:m/z 627.7(M+H)；
步骤4：6-甲基-4-(1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)乙基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(A63)
在盛有8毫升甲醇的干燥的25毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体181(30毫克，0.05毫摩尔)，氢氧化钠(6毫克，0.15毫摩尔)。60度反应两小时。TLC监测反应结束后，反应液浓缩干，加入二甲基亚砜溶解，过滤，送prep-HPLC(碱性)，得到实施例A63(6毫克，白色固体)，产率：26.5％。
LCMS:m/z 473.1(M+H)；
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.04(s,1H),8.37(s,1H),8.07(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.33(s,1H),5.56-5.51(m,1H),4.93-4.83(m,4H),4.06-4.01(m,1H),3.51(s,3H),3.04-3.02(m,4H),2.41-2.38(s,4H),2.18(s,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),
实施例A64合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000112
步骤1：1-(1-溴乙烯基)-4-氯苯(中间体183)的合成
在干燥的250毫升三口烧瓶中室温下依次加入亚磷酸三苯酯(18.30克，58.90毫摩尔)，二氯甲烷(30毫升)。氮气置换3次。体系冷却至-70摄氏度，慢慢滴加液溴(11.00克，68.00毫摩尔)。-70摄氏度搅拌，反应30分钟，依次加入三乙胺(9.20克，90.60毫摩尔)和中间体182(7.00克，45.30毫摩尔)的二氯甲烷(30毫升)溶液。室温搅拌，反应16个小时。加热至50摄氏度，继续反应2个小时。TLC监测，反应完毕，倒入100毫升水中，用2摩尔每升的氢氧化钠水溶液调节pH＝8，用二氯甲烷(100毫升×2)萃取。收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱(纯石油醚)纯化，得到产物1-(1-溴乙烯基)-4-氯苯(中间体183)(3.00克，黄色的油)，产率：61.15％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：7.54-7.50(m,2H),7.36-7.25(m,2H),6.10(d,J＝2.0Hz,1H),5.78(d,J＝2.0Hz,1H).
步骤2:4-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体184)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体SM2(1000毫克，2.00毫摩尔)，中间体183(650毫克，3.00毫摩尔)，1,4-二氧六环(9毫升)，水(3毫升)，三(二亚苄基丙酮)二钯(92毫克，0.10毫摩尔)和磷酸钾(1100毫克，5.00毫摩尔)。氮气置换3次，加热至70摄氏度，反应16个小时。LCMS监测，反应完毕，减压浓缩，残留物用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到产物4-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(184)(525毫克，黄色固体，纯度：50％)，产率：30.47％。
LCMS:m/z 511.1(M+H)；
步骤3：4-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯(中间体185)的合成
在干燥的50毫升单口瓶中室温下依次加入化合物3(525毫克，0.54毫摩尔，纯度：50％)，四氢呋喃(10毫升)和钯碳催化剂(50毫克)。氢气置换3次。室温搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，得到产物4-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-甲基-7-氧代-1-甲苯基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸乙酯185(550毫克，黄色固体，纯度：50％)，产率：99.61％。
LCMS:m/z 513.1(M+H)；
步骤4：4-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸(中间体186)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体185(550毫克，0.64毫摩尔；纯度：50％)，甲醇(6毫升)，水(2毫升)和氢氧化钠(64毫克，1.61毫摩尔)。加热至60摄氏度，反应3个小时。TLC监测，反应完毕，减压浓缩。残留物用1摩尔/升的盐酸水溶液调节至pH＝6，有白色固体析出，过滤，收集固体，得到产物4-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-羧酸186(80毫克，白色固体)，产率：45.12％。
LCMS:m/z 331.1(M+H)；
步骤5：4-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺(A64)的合成
在干燥的25毫升单口瓶中室温下依次加入中间体186(80毫克，0.24毫摩尔)，二甲基亚砜(3毫升)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(138毫克，0.36毫摩尔)和N,N-二异丙基乙基胺(0.24毫升，1.45毫摩尔)。室温下搅拌30分钟，加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(65毫克，0.48毫摩尔)。室温下搅拌，反应20个小时。反应液用高效液相反相柱纯化，得到产物4-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺A64(42毫克，近白色固体)，产率：42.37％。
LCMS:m/z 451.1(M+H+MeCN)；
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.22(s,1H),10.28(s,1H),7.97(s,1H),7.51(s,1H),7.34(s,4H),7.21(s,1H),6.79(s,1H),4.24-4.19(m,1H),3.82(s,3H),3.56(s,3H),1.56(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例A65合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000113
步骤1：4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-6-甲基-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体187)
在盛有10毫升2-甲基四氢呋喃的50毫升的三口烧瓶中室温下依次加入化合物5(300毫克，0.55毫摩尔)，频那醇硼酸酯(104毫克，0.82毫摩尔)，三乙胺(137毫克，1.36毫摩尔)，四-(三苯基膦)钯(50毫克)。氮气保护85度下反应5小时，LC-MS监测反应结束后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化粗产品，得到粗产物187(400毫克，黄色油状物)，混合物粗品。
LCMS:m/z 551.0(M+H)；
步骤2：4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)-1-甲苯-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体188)
在盛有10毫升1，4二氧六环和3毫升水的50毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体187(200毫克，0.36毫摩尔)，2-溴-5-甲基-1,3,4-恶二唑(77毫克，0.47毫摩尔)，碳酸 钾(151毫克，1.1毫摩尔)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(催化量)。氮气保护下110度反应5小时后。TLC监测反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。送制备，得到中间体188(25毫克，白色固体)，产率：13.6％。
LCMS:m/z 507.1(M+H)；
步骤3：4-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(A65)
在盛有8毫升甲醇的干燥的25毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体188(25毫克，0.05毫摩尔)，氢氧化钠(6毫克，0.15毫摩尔)。60度反应两小时。TLC监测反应结束后，反应液加入水有白色固体析出，过滤，prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到产品实施例A65(10毫克，无色透明油)，产率：57.8％。
LCMS:m/z 353.1(M+H)；
1H-NMR(MeOD,400MHz)：7.33-7.30(m,2H),7.15(s,1H),7.92-6.98(m,2H),6.77(s,1H),4.30-4.25(m,1H),3.67(s,3H),2.59(s,3H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H),
实施例A66合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000114
步骤1：(Z)-4-甲基-N'-(1-(萘-2-基)亚乙基)苯磺酰肼(中间体190)
在盛有10毫升甲醇的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体189(200毫克，1.18毫摩尔)，对甲苯磺酰肼(284毫克，1.53毫摩尔)。室温反应两小时后。TLC监测反应完毕，反应液浓缩干，拌样过柱子。用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化粗产品，得到中间体190(350毫克，白色固体)，产率：88％。
LCMS:m/z 339.2(M+H)；
步骤2：6-甲基-4-(1-(萘-2-基)乙烯基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体191)
在盛有10毫升1，4二氧六环的50毫升的三口烧瓶中室温下依次加入中间体190(52毫克，0.15毫摩尔)，4-溴-6-甲基-2-(1-(氧杂丁环-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(50毫克，0.12毫摩尔)，碳酸铯(96毫克，0.29毫摩尔)1,3-双(二苯基膦)丙烷和双(乙腈)氯化钯(II)(催化量)。90度下反应过夜，TLC监测反应结束后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液 减压浓缩。用层析柱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化粗产品，得到中间体191(45毫克，白色固体)，产率：64％。
LCMS:m/z 577.1(M+H)；
步骤3：6-甲基-4-(1-(萘-2-基)乙基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体192)
在盛有10毫升甲醇的50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体191(45毫克，0.15毫摩尔)和Pd/C(10毫克，Wt10％)，氢气环境下室温反应过夜，TLC监测反应结束后体系过滤，滤液浓缩，得到中间体192(40毫克，白色固体)，产率：89％。
LCMS:m/z 579.0(M+H)；
步骤4：6-甲基-4-(1-(萘-2-基)乙基)-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A66)
在盛有8毫升甲醇的干燥的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体192(40毫克，0.07毫摩尔)，氢氧化钠(14毫克，0.35毫摩尔)。600C反应2.5小时。TLC监测反应结束后，反应液浓缩干燥后送碱性制备分离，得到实施例A66(9毫克，白色固体)，产率：31％。
LCMS:m/z 425.1(M+H)；
1H-NMR(DMSO,400MHz)：8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.87-7.80(m,4H),7.50-7.43(m,3H),7.17(s,1H),6.36(s,1H),5.53(q,J＝6.8Hz,1H),4.92-4.82(m,4H),4.34-4.32(m,1H),3.55(s,3H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例A67合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000115
步骤1:2.4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-苯乙基)-6-甲基-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体193)的合成
在盛有20毫升N,N-二甲基甲酰胺的100毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体137(1.4克，3.32毫摩尔)，咪唑(316毫克，4.64毫摩尔)，叔丁基二甲基氯硅烷(750毫克，4.98毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(催化量)。室温下反应过夜，TLC监测反应结束后，倒入100毫升水中，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化粗产品，得到中间体193(960 毫克，白色固体)，产率：54.0％。
LCMS:m/z 537.1(M+H)；
步骤2：4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-苯乙基)-2-碘-6-甲基-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体194)的合成
在干燥盛有10毫升四氢呋喃的100毫升三口瓶中-78摄氏度下依次加入中间体193(400毫克，0.74毫摩尔)，二异丙基氨基锂(0.58毫升，1.10毫摩尔)。-78摄氏度搅拌1小时，缓慢滴加N-碘代丁二酰亚胺(218毫克，0.96毫摩尔)的四氢呋喃溶液。-78摄氏度继续搅拌1小时。LC-MS监测反应结束后加入饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到中间体194(310毫克，黄色油)，产率：62.8％。
LCMS:m/z 663.0(M+H)；
步骤3：4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-苯乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体195)的合成
在盛有8毫升1，4二氧六环和2毫升水的100毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体194(310毫克，0.47毫摩尔)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑(140毫克，0.56毫摩尔)，磷酸氢二钾(160毫克，0.70毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(催化量)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(催化量)。50度反应三小时后。TLC监测反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗产品用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到中间体195(260毫克，黄色固体)，产率：84.4％。
LCMS:m/z 659.1(M+H)；
步骤4：4-(2-羟基-1-苯乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(A67)
在盛有1.5毫升甲醇和0.5毫升水的干燥的25毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体195(50毫克，0.08毫摩尔)，氢氧化钠(46毫克，1.20毫摩尔)。70度反应6小时。TLC监测反应结束后，反应液用高效液相反相柱纯化，得到实施例A67(16毫克，白色固体)，产率：54.1％。LCMS:m/z 391.2(M+H)；
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.07(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.38-7.14(m,6H),6.43(s,1H),5.60-5.53(m,1H),4.96-4.81(m,4H),4.12-3.92(m,3H),3.53(s,3H).
实施例A68合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000116
步骤1：6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-苯氧基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A68)的合成
在盛有二氧六环(10毫升)的30毫升微波管中依次加入化合物2(80毫克，0.16毫摩尔)，苯酚(75毫克，0.8毫摩尔)，碘化亚铜(15毫克，0.08毫摩尔)，四甲基乙二胺(19毫 克，0.16毫摩尔)，碳酸铯(261毫克，0.8毫摩尔)，氮气保护下微波反应2.5小时后LCMS监测反应完毕，过滤后滤液浓缩用prep-HPLC纯化，得到实施例A68(2毫克，白色固体)，产率：3.5％。LCMS:m/z 363.1(M+H)； 1H-NMR(MeOD,400MHz)：8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,2H),7.09(s,1H),7.06-6.98(m,3H),6.21(s,1H),5.58-5.55(m,1H),5.06-5.01(m,4H),3.63(s,3H).
实施例A69合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000117
步骤1：6-甲基-4-(2-(对甲苯基)丙-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体197)的合成
在盛有4毫升甲苯和2毫升1,2-二氯乙烷的50毫升圆底烧瓶中加入化合物6-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(380毫克，1.11毫摩尔)和三氟甲磺酸(921毫克，5.55毫摩尔)。氮气保护，加热到100度，反应过夜。LCMS监测反应结束后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到中间体197(300毫克，收率：96.4％)为白色固体。
LCMS:m/z 281.2(M+H)；
1H-NMR(CD3OD,400Hz):7.17-7.14(m,3H),7.05-7.03(m,3H),5.65(d,J＝2.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.27(s,3H),1.67(s,6H).
步骤2：6-甲基-4-(2-(对甲苯基)丙-2-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体198)的合成
零摄氏度氮气保护下，将钠氢(128毫克，3.21毫摩尔，60％wt)加到6-甲基-4-(2-(对甲苯基)丙-2-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(300毫克，1.07毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中，加完零摄氏度反应1个小时。然后加入对甲苯磺酰氯(306毫克，1.61毫摩尔)，加完零摄氏度反应3个小时。LCMS监测反应结束后，反应液用水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到中间体198(220毫克，收率：47.3％)为白色固体。LCMS:m/z 435.3(M+H)；
步骤3：2-碘-6-甲基-4-(2-(对甲苯基)丙-2-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体199)的合成
室温下，在盛有10毫升四氢呋喃的50毫升三口瓶中加入6-甲基-4-(2-(对甲苯基)丙 -2-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(220毫克，0.51毫摩尔)，反应体系降至零下78摄氏度，氮气保护下滴加二异丙基氨基锂(2摩尔/升，0.38毫升，0.76毫摩尔)，加完后零下78摄氏度下反应半小时。零下78摄氏度氮气保护下，将碘单质(193毫克，0.76毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液滴加到上述反应体系中，加完零下78摄氏度下反应1个小时。LC/MS监测反应结束后，反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和亚硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体199(250毫克，收率：88％)为白色固体。
LCMS:m/z 561.1(M+H)；
步骤4：6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(对甲苯基)丙烷-2-基)-1-甲苯基-1,6二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体200)的合成
Figure PCTCN2020117478-appb-000118
室温下，在盛有5毫升1,4-二氧六环和1毫升水的25毫升三口瓶中依次加入2-碘-6-甲基-4-(2-(对甲苯基)丙-2-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100毫克，0.18毫摩尔)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(54毫克，0.22毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(18毫克，0.02毫摩尔)，三水合磷酸氢二钾(93毫克，0.54毫摩尔)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(12毫克，0.04毫摩尔)，氮气置换三次，60摄氏度反应3小时。LCMS监测反应结束后，反应液过滤，浓缩，用制备板(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到中间体200(68毫克，收率：68.5％)为白色固体。LCMS:m/z 557.3(M+H)；
步骤5：6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(对甲苯基)丙烷-2-基)-1,6-二氢-7H吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A69)的合成
Figure PCTCN2020117478-appb-000119
室温下，在盛有6毫升甲醇和2毫升水的25毫升单口瓶中依次加入6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(对甲苯基)丙烷-2-基)-1-甲苯基-1,6二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(68毫克，0.12毫摩尔)，氢氧化钠(24毫克，0.6毫摩尔)。加热至70摄氏度，反应2个小时，LCMS监测反应结束后，反应液加水稀释，过滤，收集滤饼，干燥，得到化合物HHX-M136-1(20毫克，收率：40.7％)为白色固体。LCMS:m/z403.2(M+H)；
1H-NMR(DMSO,400Hz):12.01(s,1H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),7.20-7.05(m,5H),5.79(s,1H),5.54(m,1H),4.93-4.83(m,4H),3.59(s,3H),2.24(s,3H),1.64(s,6H).
实施例A70合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000120
步骤1：4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体201)的合成
室温下，在盛有10毫升1,4-二氧六环和2毫升水的25毫升三口瓶中依次加入2-碘-4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(135毫克，0.246毫摩尔)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(68毫克，0.271毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(23毫克，0.025毫摩尔)，三水合磷酸氢二钾(10毫克，0.492毫摩尔)和1,3,5,7-四(4-苯甲醛基)金刚烷(7毫克，0.025毫摩尔)，氮气置换三次，50摄氏度反应两小时。TLC监测反应结束后，反应液过滤浓缩Prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离后得到化合物8(90毫克，收率：67％)为白色固体。LCMS:m/z 545.2(M+H)；
步骤2：4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A70)的合成
室温下，在盛有5毫升甲醇和2毫升水的25毫升单口瓶中依次加入4-(甲氧基(苯基)甲基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(90毫克，0.165毫摩尔)，氢氧化钠(33毫克，0.825毫摩尔)，70摄氏度反应两个小时，TLC监测反应结束后，反应液浓缩Prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)分离后得到实施例A70(17毫克，收率：64％)为白色固体。
LCMS:m/z 391.1(M+H)；
1H-NMR(DMSO,400Hz):8.41(s,1H),8.11(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.34-7.30(m,2H),7.25-7.23(m,2H),6.43(s,1H),5.58-5.55(m,1H),5.30(s,1H),4.95-4.91(m,2H),4.89-4.85(m,2H),3.52(s,3H),3.31(s,3H).
实施例A71合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000121
步骤1：4-二苯甲基-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体202)
在盛有10毫升混合溶剂二氧六环：水(3:1)的50毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体78(500毫克，1.33毫摩尔)，6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(855毫克，1.99毫摩尔)，磷酸钾(561毫克，2.66毫摩尔)和四-(三苯基膦)钯(100毫克)。氮气保护下70摄氏度反应三小时后。TLC监测反应完毕，反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化粗产品，得到中间体202(600克，白色固体)，产率：96％。
1H-NMR(CDCl 3,400Hz):8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(s,1H),7.31-7.24(m,8H),7.13-7.10(m,4H),6.28(s,1H),6.07(s,1H),5.45(s,1H),3.38(s,3H),2.40(s,3H).
步骤2：4-苯甲基-2-碘-6-甲基-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(203)
在盛有8毫升无水四氢呋喃的50毫升的三口烧瓶中室温加入中间体202(100毫克，0.21毫摩尔)氮气保护下冷却到-78摄氏度后，滴加二异丙基胺基锂(0.14毫升，0.28毫摩尔，2N)，滴加结束后在该温度下反应45分钟后，缓慢滴加N-碘代丁二酰亚胺(58毫克，0.25毫摩尔)的四氢呋喃溶液，在-78摄氏度下反应1小时后，TLC监测反应结束后，用饱和氯化铵溶液淬灭，水稀释后用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化粗产品，得到中间体203(63毫克，白色固体)，产率：51％。
1H-NMR(CDCl 3,400Hz):8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.37-7.25(m,8H),7.10-7.18(m,4H),6.46(s,1H),6.30(s,1H),5.38(s,1H),3.40(s,3H),2.43(s,3H).
步骤3：4-苯甲酰基-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体204)
室温下，在盛有10毫升1,4-二氧六环和2毫升水的50毫升三口瓶中依次加入203(63毫克，0.105毫摩尔)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(32毫克，0.127毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(23毫克，0.025毫摩尔)，三水合磷酸氢二钾(28毫克，0.158毫摩尔)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(7毫克，0.025毫摩尔)，氮气置换三次，60摄氏度反应过夜。TLC监测反应结束后，反应液过滤浓缩Prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离后得到中间体204(40毫克，收率：66％)为白色固体。
1H-NMR(CDCl 3,400Hz):7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.66(s,1H),7.52(s,1H),7.31-7.24(m,8H),7.10(d,J＝7.2Hz,4H),6.36(s,1H),6.00(s,1H),5.44(s,2H),5.08-5.03(s,2H),5.08-5.03(m,4H),3.43(s,3H),2.42(s,3H).
步骤4：4-苯甲酰基-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A71)
室温下，在盛有5毫升甲醇和2毫升水的25毫升单口瓶中依次加入204(40毫克，0.067毫摩尔)，氢氧化钠(5毫克，0.135毫摩尔)，60摄氏度反应两个小时，TLC监测反应结束后，反应液浓缩Prep-HPLC(碱性)分离后得到实施例A71(20毫克，收率：69％)为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d,400Hz):8.32(s,1H),8.03(s,1H),7.32-7.28(m,4H),7.23-7.20(m,6H),6.44(s,1H),6.13(s,1H),5.56-5.50(m,2H),4.92-4.88(m,2H),4.85-4.82(m,2H),3.40(s,3H).
实施例A72合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000122
步骤1：(Z)-N′-(1-(4-(甲氧基苯基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼(中间体206)的合成
在盛有10毫升甲醇的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体205(1.0克，6.7毫摩尔)，对甲苯磺酰肼(1.86克，10.0毫摩尔)，室温反应6小时后。TLC监测反应完毕，反应液浓缩。残留物用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到中间体206(1.5克，白色固体)，产率：70.8％。LCMS:m/z 319.1(M+H)；
步骤2：4-(1-(4-甲氧基苯基)乙烯基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体207)的合成
在盛有20毫升1,4-二氧六环的50毫升的三口烧瓶中室温下依次加入中间体206(1克，3.14毫摩尔)，4-溴-6-甲基-1-甲苯-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(1.2克，3.14毫摩尔)，碳酸铯(3.1克，9.42毫摩尔)，1,3-双(二苯基膦)丙烷(催化量)和双(乙腈)氯化钯(II)(催化量)。90度下反应过夜，TLC监测反应结束后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到中间体207(1克，白色固体)，产率：73.3％。LCMS:m/z 435.1(M+H)；
步骤3：4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体208)的合成
在盛有100毫升甲醇的250毫升的单口烧瓶中室温下依次加入化合物3(1.0克，2.30毫摩尔)和钯碳催化剂(100毫克，10％wt)，氢气环境下室温反应15小时，TLC监测反应结束后体系过滤，滤液浓缩，得到产品4(900毫克,白色固体)，产率：89.7％。LCMS:m/z 437.1(M+H)；
步骤4：2-碘-4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体209)的合成
在干燥的100毫升三口瓶中-78摄氏度下依次加入中间体207(900毫克，2.06毫摩尔)，四氢呋喃(15毫升)和二异丙基氨基锂(1.55毫升，3.10毫摩尔)。-78摄氏度搅拌1小时，缓慢滴加N-碘代丁二酰亚胺(695毫克，3.1毫摩尔)的四氢呋喃溶液。-78摄氏度继续搅拌2小时。LCMS监测，反应结束后加入饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取两次，收集 有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到中间体208(580毫克，白色固体)，产率：50.0％。
LCMS:m/z 563.1(M+H)；
步骤5：4-(1-(4-羟基苯基)乙基)-2-碘-6-甲基-1-对甲苯磺酰-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体210)的合成
在盛有15毫升二氯甲烷的50毫升单口烧瓶中零度下依次加入中间体208(100毫克，0.18毫摩尔)，三溴化硼(0.27毫升，0.54毫摩尔)。零度反应5小时后。TLC监测反应完毕，加入甲醇淬灭，反应液浓缩。残留物用制备板(石油醚：乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到中间体209(60毫克，白色固体)，产率：61.5％。
LCMS:m/z 549.0(M+H)；
步骤6：4-(1-(4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体211)
在盛有15毫升1,4-二氧六环和3毫升水的50毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体209(60毫克，0.11毫摩尔)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑(36毫克，0.14毫摩尔)，磷酸氢二钾(75毫克，0.33毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(催化量)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(催化量)。60度反应4个小时。LCMS监测反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用制备板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到中间体211(50毫克，白色固体)，产率：83.9％。
LCMS:m/z 545.2(M+H)；
步骤7：4-(1-(4-羟基苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-酮(A72)的合成
在盛有3毫升甲醇和1毫升水的干燥的25毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体211(50毫克，0.092毫摩尔)，氢氧化钠(18毫克，0.46毫摩尔)。60度反应3个小时。TLC监测反应结束后，过滤，滤液制备分离得到实施例A72(12毫克，白色固体)，产率：33.5％。LCMS:m/z 391.2(M+H)；
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.07(s,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(s,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),6.34(s,1H),5.58-5.55(m,1H),4.95-4.85(m,4H),4.05-4.03(m,1H),3.52(s,3H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例A73合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000123
步骤1：4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体206)
在盛有8毫升1,4-二氧六环和2毫升水的100毫升三口烧瓶中室温下依次加入化合物1(100毫克，0.18毫摩尔)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑(53毫克，0.21毫摩尔)，磷酸氢二钾(61毫克，0.27毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)二钯(催化量)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(催化量)。50度反应三小时。TLC监测，反应完毕，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到产物206(70毫克，白色固体)，产率：71.8％。LCMS:m/z 559.1(M+H)；
步骤2：4-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(A73)
在盛有9毫升甲醇和3毫升水的干燥的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体206(70毫克，0.13毫摩尔)，氢氧化钠(15毫克，0.38毫摩尔)。70度反应2小时。TLC监测，反应结束后，反应液加入30毫升水后有白色固体析出，过滤，收集滤饼，干燥，得到产品A73(37毫克，白色固体)，产率：73.0％，
LCMS:m/z 405.2(M+H)；
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.07(s,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(s,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(d,J＝2.4Hz,1H),5.60-5.53(m,1H),4.95-4.85(m,4H),4.13-4.07(m,1H),3.70(s,3H),3.53(s,3H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H),
实施例A74合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000124
步骤1：((Z)-N′-(1-(2-(2-，3-二氟苯基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼(中间体214)的合成
在干燥的100毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体213(1.0克，6.40毫摩尔)，甲醇(40毫升)和对甲苯磺酰肼(1.79克，9.61毫摩尔)。室温搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，反应液减压浓缩。残留物用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到产物(Z)-N′-(1-(2-(2-，3-二氟苯基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼(中间体214)(2.00克，白色固体)，产率：96.27％。LCMS:m/z 325.2(M+H)；
步骤2：4-(1-(2,3-二氟苯基)乙烯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体215)的合成
在干燥的100毫升的单口烧瓶中室温下依次加入化合物Int-10(1.00克，2.62毫摩 尔)，中间体214(1.28克，3.93毫摩尔)，1,4-二氧六环(20毫升)，碳酸铯(1.71克，5.25毫摩尔)，1,3-双(二苯基膦)丙烷(101毫克，0.26毫摩尔)和双(乙腈)氯化钯(II)(68毫克，0.26毫摩尔)。氮气置换3次，加热至90度，反应2个小时。TLC监测，反应完毕，倒入50毫升水中，用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取。收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到粗产物4-(1-(2,3-二氟苯基)乙烯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体215)(0.80克，白色固体)，产率：69.24％。
LCMS:m/z 441.1(M+H)；
步骤3：4-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体216)的合成
在干燥的100毫升的单口烧瓶中室温下依次加入中间体215(800毫克，1.82毫摩尔)，四氢呋喃(30毫升)和钯碳催化剂(80毫克，10％Wt)。氢气置换3次，室温搅拌，反应16个小时。TLC监测，反应完毕，反应液过滤，收集滤液，减压浓缩，得到产品4-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体216)(800毫克，白色固体)，产率：99.54％。
1H-NMR(CDCl 3,400MHz)：8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝3.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.03-6.94(m,2H),6.87(s,1H),6.83-6.80(m,1H),6.25(d,J＝3.6Hz,1H),4.50-4.45(m,1H),3.53(s,3H),2.40(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤4：4-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)-2-碘-6-甲基-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体217)的合成
在干燥的100毫升三口瓶中室温下依次加入中间体216(400毫克，0.90毫摩尔)和四氢呋喃(20毫升)。体系氮气置换3次，降至-78摄氏度，缓慢滴加二异丙基氨基锂(2M，0.59毫升，1.18毫摩尔)。-78摄氏度搅拌1小时，缓慢滴加N-碘代丁二酰亚胺(244毫克，1.08毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液。-78摄氏度搅拌，反应1小时。LCMS监测，反应完毕，加入饱和氯化铵水溶液(30毫升)淬灭，用乙酸乙酯(25毫升×2)萃取。收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到产物4-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)-2-碘-6-甲基-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体217)(270毫克，白色固体)，产率：52.55％。 1H-NMR(DMSO,400MHz)：8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,1H),7.31-7.25(m,1H),7.16-7.06(m,2H),6.83(s,1H),4.46-4.41(m,1H),3.44(s,3H),2.40(s,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H).
步骤5：4-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体218)的合成
在干燥的100毫升三口烧瓶中室温下依次加入中间体217(100毫克，0.185毫摩尔)，1,4-二氧六环(6毫升)，水(2毫升)，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环-2-基)-1H-吡唑(57毫克，0.23毫摩尔)，碳酸铯(115毫克，0.35毫摩尔)和双三苯基磷二氯化钯(12毫克，0.02毫摩尔)。氮气置换3次，加热至85度，反应2个 小时。TLC监测，反应完毕，倒入20毫升水中，用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取。收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残留物用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到产物4-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体218)(80毫克，黄色固体)，收率：80.53％。LCMS:m/z 565.1(M+H)；
步骤6：4-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(A74)的合成
在干燥的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体218(80毫克，0.14毫摩尔)，甲醇(3毫升)，水(1毫升)和氢氧化钠(17毫克，0.43毫摩尔)。加热至70度，反应4个小时。TLC监测，反应完毕，倒入9毫升水中，有白色固体析出，过滤，收集滤饼，干燥，得到产品4-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮A74(13毫克，白色固体)，产率：22.35％。
LCMS:m/z 411.1(M+H)；1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.15(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.26d,J＝6.0Hz,1H),7.12-7.07(m,3H),6.31(s,1H),5.60-5.53(m,1H),4.93-4.87(m,4H),4.50-4.45(m,1H),3.54(s,3H),1.60(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例A75合成路线
Figure PCTCN2020117478-appb-000125
步骤1：(Z)-N′-(1-(3-氯-2-氟苯基)亚乙基)-4-甲基苯磺酰肼(中间体220)的合成
在盛有5毫升甲醇的50毫升单口烧瓶中室温下依次加入化合物1(500毫克，2.9毫摩尔)，对甲苯磺酰肼(809毫克，4.35毫摩尔)。室温反应16小时后。TLC监测反应完毕，反应液浓缩干。用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化粗产品，得到中间体220(900毫克，白色固体)，产率：91.2％。LCMS:m/z 341.0(M+H)；
步骤2：4-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙烯基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基1.6二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体221)的合成
在盛有10毫升1,4-二氧六环的50毫升的三口烧瓶中室温下依次加入化合物2(44毫克，0.13毫摩尔)，4-溴-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯基-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮(50毫克，0.10毫摩尔)，碳酸铯(98毫克，0.30毫摩尔)，双(乙腈)氯化钯(II)(催化量)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(催化量)。90度下反应过夜，TLC监测反应结束后，用乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用层析柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1.5)纯化粗产品，得到中间 体221(50毫克，白色固体)，产率：86.9％，LCMS:m/z 579.6(M+H)；
步骤3：4-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲苯磺酰基-1,6二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(中间体222)的合成
在盛有10毫升甲醇的50毫升的单口烧瓶中室温下依次加入化合物3(50毫克，0.09毫摩尔)和Pd/C(5毫克，10％Wt)，氢气环境下室温反应过夜，TLC监测反应结束后，体系过滤，滤液浓缩，得到中间体222(50毫克，无色液体)，产率：99.7％。
LCMS:m/z 581.0(M+H)；
步骤4：4-(1-(3-氯-2-氟苯基)乙基)-6-甲基-2-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢-7H吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(A75)的合成
在盛有3毫升甲醇和1毫升水的干燥的25毫升单口烧瓶中室温下依次加入中间体222(50毫克，0.086毫摩尔)，氢氧化钠(34毫克，0.86毫摩尔)，700C反应2小时。TLC监测反应结束后，反应液减压浓缩，残留物用高效液相反相柱纯化，得到产品A75(7毫克，白色固体)，产率：19.1％。LCMS:m/z 468.1(M+H+CH 3CN)；
1H-NMR(DMSO,400MHz)：12.15(s,1H),8.40(s,1H),8.11(s,1H),7.44-7.39(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.15-7.12(m,2H),6.30(s,1H),5.58-5.55(m,1H),4.95-4.91(m,2H),4.88-4.85(m,2H),4.47-4.45(m,1H),3.54(s,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H).
效果实施例：体外酶活性测定
在本实施例中测定了本发明的化合物对溴结构域蛋白BRD4 BD1的半数抑制活性(IC 50)。
1.测试方法
使用均相时间分辨荧光技术(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence,HTRF)，测试化合物对BRD4 BD1和的抑制活性。
2.试剂、耗材与仪器
实验中所用蛋白BRD4 BD1/BD2购自Active Motif公司(货号31380/31446)；Streptavidin XL-665(#610SAXLA)和EPIgeneous Binding Domain Kit A(#62BDAPEG)均购自Cisbio Bioassays公司，[Lys(5,8,12,16)Ac]H4(1-21)-biotin(#64989)、[Lys(5,8,12,16)Ac]H4(1-25)为AnaSpec公司产品；OTX015和ABBV-075购自SelleckChem公司。384孔ProxiPlate(#6008280)购自PerkinElmer公司。实验读板用多功能酶标仪为PerkinElmer公司产品，型号：Envision 2104。实验用水为Millipore-Q纯水。
3.化合物配制
10mM化合物DMSO储液用DMSO稀释到1mM保存，然后用Binding Domain稀释缓冲液(购自Cisbio Bioassays公司)稀释10倍备用(终体系中DMSO浓度为0.1％)，1:5梯度稀释，共5个浓度。
4.试验方法:1批次，2复孔
1)转移5μL待测试化合物至45μL Binding Domain稀释缓冲液。
2)转移2μL 10x化合物(4μL Binding Domain稀释缓冲液：阳性对照；6μL酶缓冲 液(购自Cisbio Bioassays公司)：阴性对照)到反应板中。
3)在反应板中加入4μL 5x BRD4(1)或BRD4(2)(终体系中30nM)。
4)在反应板中加4μL 5x[Lys(5,8,12,16)Ac]H4(1-21)-biotin，贴上贴膜，37℃孵育30min。
5)用检测缓冲液(购自Cisbio Bioassays公司)配制SA-XL665(2x)和anti-H3K9me0-Eu(K)(2x)的检测混合物。
6)每孔加入10μL检测混合物(2x)，室温孵育3h，使用多功能酶标仪Envision读取mp值，参数设置如下：
Top mirror LANCE/DELFIA Dual/Bias(446)
Exc.Filter UV2(TRF)320
Ems.Filter APC 665
2 nd Ems.Filter Europium 615
5.实验结果
本发明的实施例的化合物均具有小于或等于1μM的对溴结构域蛋白BRD4 BD1和BRD4 BD2的抑制活性数据(IC 50)，优选小于或等于100nM的对溴结构域蛋白BRD4 BD1的抑制活性数据(IC 50)。例如，本发明的一些化合物对溴结构域蛋白BRD4 BD1和BRD4 BD2的抑制活性数据(IC 50)如下表1中所示，其中：
A:代表化合物的IC 50小于或等于10nM；
B：代表化合物的IC 50大于10nM但是小于或等于100nM；
C:代表化合物的IC 50大于100nM但是小于或等于1μM。
表1.本发明的化合物对BRD4 BD1结合抑制的IC 50值(nM)
Figure PCTCN2020117478-appb-000126
Figure PCTCN2020117478-appb-000127
可以看出，本申请的化合物具有非常好的抑制BRD4-BD2的活性，同时对BD1的活性较低，所以本发明分子为BRD4-BD2选择性的抑制剂，因此提供了一种新的和有效的治疗选择。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

  1. 式(I)化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2020117478-appb-100001
    其中，
    环A为五元杂芳环，X 1、X 2和X 3各自独立地选自C、N、O和S且不同时为C；优选地，X 1、X 2和X 3中一个为N，另两个为C；
    R 3、R 2、R 4分别为X 1、X 2和X 3上的取代基或不存在；
    R 1和R 4中一个为氢、卤素或不存在，另一个选自无取代或取代的C1-C6烷基，无取代或取代的C2-C6烯基，无取代或取代的C3-C6环烷基，无取代或取代的4-8元杂环烷基，无取代或取代的5-12元芳基氧基，无取代或取代的氨基，无取代或取代的5-12元杂芳基，无取代或取代的萘基，无取代或取代的C1-C6烷基氨基酰基，无取代或取代的C1-C6烷基酰胺基；其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：＝O、羟基，卤素，无取代或卤代C1-C6烷氧基，无取代或卤代C3-C8环烷基，C3-C6环烷基氧基，C1-C6酯基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基，无取代或被选自A组的一个或多个取代基所取代的C1-C6烷基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的4-8元杂环烷基酰基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C8芳氧基；所述A组取代基包括：氨基、硝基、氰基、羟基、卤素、苯基、无取代或卤代的C3-C8环烷基、无取代或卤代的C3-C6环烷氧基；所述B组取代基包括：C1-C6烷基、硝基、氰基、卤素、卤代C1-C6烷基、羟基、羟甲基、氨基、无取代或卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基、-SO-(C1-C6烷基)、-SO 2-(C1-C6烷基)；
    R 2选自H、-COO-R 6，-CO-NH-R 6，-NH-CO-R 6，-SO 2-NHR 6，无取代或取代的5-8元杂芳基，无取代或取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：无取代或被选自C组的一个或多个取代基所取代的C1-C6烷基、卤素、羟基、C5-C8芳基、5-8元杂芳基、3-12元杂环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、硝基、氰基、C1-C6烷基酰胺基、无取代或被选自D组的一个或多个取代基所取代的氨基；所述C组取代基包括：卤素、羟基、C3-C6环烷基、3-12元杂环烷基、C1-C6烷基取代的3-12元杂环烷基；所述D组取代基 包括：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基酰胺基、C3-C6环烷基；R 6选自无取代或被卤素取代的C1-C6烷基，无取代或被卤素取代的C3-C6环烷基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-8元杂芳基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-8元杂环烷基；
    R 3为C1-C6烷基，卤素，无取代或被氨基保护基取代的氨基，C1-C6烷基酰胺基，硝基，氰基，羧基或氢，优选为氢；
    且式(I)化合物不为以下化合物：
    Figure PCTCN2020117478-appb-100002
  2. 如权利要求1所述的化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A为五元杂芳环，X 1、X 2和X 3各自独立地选自C、N、O和S且不同时为C；优选地，X 1、X 2和X 3中一个为N，另两个为C；
    R 3、R 2、R 4分别为X 1、X 2和X 3上的取代基或不存在；
    R 1和R 4中一个为氢、卤素或不存在，另一个选自无取代或取代的C1-C6烷基，无取代或取代的C2-C6烯基，无取代或取代的C3-C6环烷基，无取代或取代的4-8元杂环烷基，无取代或取代的5-12元芳基氧基，无取代或取代的氨基，无取代或取代的5-12元杂芳基，无取代或取代的萘基，无取代或取代的C1-C6烷基氨基酰基，无取代或取代的C1-C6烷基酰胺基；其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：＝O、羟基，卤素，无取代或卤代C1-C6烷氧基，无取代或卤代C3-C8环烷基，C3-C6环烷基氧基，C1-C6酯基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6烷基羰基，C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基，无取代或被选自A组的一个或多个取代基所取代的C1-C6烷基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的4-8元杂环烷基酰基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C5-C8芳氧基；所述A组取代基包括：氨基、硝基、氰基、羟基、卤素、苯基、无取代或卤代的C3-C8环烷基、无取代或卤代的C3-C6环烷氧基；所述B组取代基包括：C1-C6烷基、硝基、氰基、卤素、卤代C1-C6烷基、羟基、羟甲基、氨基、无取代或卤代C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基、-SO-(C1-C6烷基)、-SO 2-(C1-C6烷基)；
    R 2选自H、-COO-R 6，-CO-NH-R 6，-NH-CO-R 6，-SO 2-NHR 6，无取代或取代的5-8元杂芳基，无取代或取代的C1-C6烷基；其中，所述取代是指被选自如下的一个或多 个取代基所取代：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、卤素、羟基、C5-C8芳基、5-8元杂芳基、3-12元杂环烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、硝基、氰基、C1-C6烷基酰胺基、无取代或被选自D组的一个或多个取代基所取代的氨基；所述D组取代基包括：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基酰胺基、C3-C6环烷基；R 6选自无取代或被卤素取代的C1-C6烷基，无取代或被卤素取代的C3-C6环烷基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-8元杂芳基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-8元杂环烷基；
    R 3为C1-C6烷基，卤素，氨基，C1-C6烷基酰胺基，硝基，氰基或氢，优选为氢。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
    Figure PCTCN2020117478-appb-100003
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4的定义同权利要求1。
  4. 如权利要求1或2所述的化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为：
    Figure PCTCN2020117478-appb-100004
    Figure PCTCN2020117478-appb-100005
    其中，R 1、R 3、R 6的定义同权利要求1或2所述；
    Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自氢、卤素、无取代或被卤素取代的C1-C6烷基、无取代或被选自D组的一个或多个取代基所取代的氨基、C1-C6烷基酰胺基，硝基、3-12元杂环烷基；所述D组取代基包括：C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基酰胺基、C3-C6环烷基。
  5. 如权利要求1或2所述的化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1和R 4中一个为氢或不存在，另一个选自取代的C1-C4烷基，取代的C2-C4烯基，无取代或取代的C3-C6环烷基，无取代或取代的含N的5元杂环烷基，无取代或取代的氨基，无取代或取代的含N的5-10元杂芳基，无取代或取代的萘基，无取代或取代的C1-C6烷基氨基酰基；
    其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：＝O，羟基，卤素，C1-C4烷氧基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-O-，C1-C6酯基，C1-C4烷氧基羰基，C1-C4烷基羰基，C1-C4烷基氨基酰基，C1-C4烷基酰胺基，无取代或被选自A组的一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基，无取代或被选自B组一个或多个的取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的4-6元杂环烷基酰基，无取代或被选自B组 的一个或多个取代基所取代的C6-C8芳氧基；当R 1或R 4为取代的C1-C4烷基或取代的C2-C4烯基时，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、无取代或被选自B组一个或多个的取代基所取代的C5-C10芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的5-8元杂芳基，无取代或被选自B组的一个或多个取代基所取代的C6-C8芳氧基；
    所述A组取代基包括：氨基、硝基、氰基、羟基、卤素、苯基、无取代或卤代的C3-C8环烷基、无取代或卤代的C3-C8环烷氧基；
    所述B组取代基包括：C1-C4烷基、硝基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、氨基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的4-8元杂环烷基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基氨基酰基，C1-C6烷基酰胺基、-SO-(C1-C6烷基)、-SO 2-(C1-C6烷基)。
  6. 如权利要求1或2所述的化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1和R 4中一个为氢、卤素或不存在，另一个选自：
    Figure PCTCN2020117478-appb-100006
    其中，
    Y 1、Y 2和Y 3分别选自C和N且不同时为氮；
    R 7选自氢、无取代或卤代的C1-C5烷基、无取代或卤代的C3-C8环烷基、羟基、羟基取代的C1-C4烷基、甲氧基、卤素、苯基、苯甲基、苯氧基、三氟甲基取代的苯氧基、三氟甲氧基、三氟甲氧基取代的苯氧基、5-8元杂芳基、3-8元杂环烷基；
    R 8为所在苯基或六元杂芳基上的取代基，m为取代基R 8的个数，m选自0～4的整数(m优选为0，1，2)；当m≥2时，R 8相同或不同；R 8所代表的取代基各自独立地选自：氢、C1-C6烷基、硝基、氰基、卤素、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、氨基、C1-C6烷氧 基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的3-8元杂环烷基；
    R 9为所在萘基上的取代基，n为取代基R 9的个数，n选自0～4的整数(n优选为0，1，2)；当n≥2时，R 9相同或不同；R 9所代表的取代基各自独立地选自：C1-C6烷基、硝基、氰基、卤素、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、氨基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、无取代或被C1-C6烷基取代的4-8元杂环烷基；
    R 10为所在苯基上的取代基，j为取代基R 10的个数，j选自0～4的整数(j优选为0，1，2)；当j≥2时，R 10相同或不同；R 10所代表的取代基各自独立地选自：C1-C6烷基、硝基、氰基、卤素、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、氨基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基；
    R 11选自氢或C1-C6烷基；
    R 12、R 13各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、羟基取代的C1-C6烷基；
    R 14选自C1-C6烷基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基酰基、C1-C6烷基酰胺基；
    R 15、R 16、R 17各自独立地选自氢、C1-C6烷基、苯基取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、环己基取代的C1-C6烷基、苯基、C1-C6烷基取代的苯基、羟基、羟甲基、羟乙基、三氟甲氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、C1-C6酯基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基酰基、C1-C6烷基酰胺基、苯氧基；
    R 18选自氢、C1-C6烷基、羟基；
    R 19选自无取代或被选自卤素、无取代或卤代C1-C6烷基、无取代或卤代C1-C6烷氧基、羟基、-SO-(C1-C6烷基)、-SO 2-(C1-C6烷基)中的一种或多种取代的苯基。
  7. 如权利要求1或2所述的化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 2选自H、-COO-R 6，-CO-NH-R 6，-NH-CO-R 6，-SO 2-NHR 6，无取代或取代的5-8元杂芳基，无取代或取代的C1-C4烷基；其中，所述取代是指被选自如下的一个或多个取代基所取代：无取代或被选自C组的一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、氨基、C6-C8芳基、5-6元杂芳基、5-8元杂环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C1-C6酯基、C1-C4烷氧基羰基、硝基、氰基、C1-C4烷基酰胺基；R 6选自无取代或被卤素取代的C1-C4烷基，无取代或被卤素取代的C3-C6环烷基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-6元杂芳基，无取代或被C1-C6烷基取代的5-6元杂环烷基；所述C组取代基包括：卤素、羟基、4-6元杂环烷基、C1-C4烷基取代的4-6元杂环烷基。
  8. 如权利要求1或2所述的化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)化合物选自如下具体化合物：
    Figure PCTCN2020117478-appb-100007
    Figure PCTCN2020117478-appb-100008
    Figure PCTCN2020117478-appb-100009
  9. 一种药物组合物，其特征在于，包含：
    如权利要求1或2所述的式(I)所示化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
  10. 如权利要求1或2所述的化合物、其氘代化合物、立体异构体、外消旋物、几何异构体、互变异构体、前药、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐，或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备用于治疗和/或预防与溴结构域蛋白介导相关的疾病的药物；或
    用作溴结构域蛋白抑制剂的产品。
  11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述溴结构域蛋白介导相关的疾病选自：癌症、炎症疾病、心血管疾病、病毒感染、纤维化疾病、代谢疾病、移植器官的急性排斥或多器官功能障碍综合征和阿尔茨海默氏病。
PCT/CN2020/117478 2019-10-08 2020-09-24 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途 WO2021068755A1 (zh)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20874532.3A EP4043462A4 (en) 2019-10-08 2020-09-24 COMPOUND HAVING BRD4 INHIBITORY ACTIVITY, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
JP2022520955A JP7405468B2 (ja) 2019-10-08 2020-09-24 Ｂｒｄ４阻害活性を有する化合物、その調製方法および用途
CN202080062423.XA CN114401964A (zh) 2019-10-08 2020-09-24 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
IL291947A IL291947A (en) 2019-10-08 2020-09-24 A compound with bromodomain-containing protein 4 (brd4) inhibitory activity, methods for its preparation and its uses
AU2020362763A AU2020362763B2 (en) 2019-10-08 2020-09-24 Compound having BRD4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
KR1020227014561A KR20220110175A (ko) 2019-10-08 2020-09-24 Brd4 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
CA3156547A CA3156547A1 (en) 2019-10-08 2020-09-24 COMPOUND HAVING A BRD4 INHIBITOR ACTIVITY, METHOD FOR PREPARING IT AND ITS USE
US17/766,601 US20240150343A1 (en) 2019-10-08 2020-09-24 Compound having brd4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
MX2022004143A MX2022004143A (es) 2019-10-08 2020-09-24 Compuesto que tiene actividad inhibidora de brd4, su método de preparación y su uso.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910951369.3 2019-10-08
CN201910951369.3A CN112625036A (zh) 2019-10-08 2019-10-08 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021068755A1 true WO2021068755A1 (zh) 2021-04-15

Family

ID=75283242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/117478 WO2021068755A1 (zh) 2019-10-08 2020-09-24 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20240150343A1 (zh)
EP (1) EP4043462A4 (zh)
JP (1) JP7405468B2 (zh)
KR (1) KR20220110175A (zh)
CN (2) CN112625036A (zh)
AU (1) AU2020362763B2 (zh)
CA (1) CA3156547A1 (zh)
IL (1) IL291947A (zh)
MX (1) MX2022004143A (zh)
TW (1) TW202115061A (zh)
WO (1) WO2021068755A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113402515A (zh) * 2021-05-12 2021-09-17 四川大学华西医院 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
WO2022012456A1 (en) * 2020-07-17 2022-01-20 Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic compounds as bet inhibitors
WO2023275542A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Tay Therapeutics Limited Pyrrolopyridone derivatives useful in the treatment of cancer

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121531B (zh) * 2021-04-20 2023-06-13 上海药明康德新药开发有限公司 N杂吲哚类化合物、其合成方法和医药上的用途

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015081246A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081203A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2016077380A1 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of bromodomain
WO2017177955A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
WO2018188047A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
US9085578B2 (en) 2012-02-20 2015-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2014078257A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Glaxosmithkline Llc Thieno[3,2-c]pyridin-4(5h)-ones as bet inhibitors
WO2014125408A2 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted 1h-pyrrolopyridinone derivatives as kinase inhibitors
US9670221B2 (en) 2013-03-14 2017-06-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Furopyridines as bromodomain inhibitors
TWI527811B (zh) 2013-05-09 2016-04-01 吉李德科學股份有限公司 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
RU2016102647A (ru) 2013-06-28 2017-08-01 Эббви Инк. Ингибиторы бромодомена
PL3640241T3 (pl) * 2013-10-18 2022-12-05 Celgene Quanticel Research, Inc. Inhibitory bromodomeny
NZ763740A (en) 2014-04-23 2023-06-30 Incyte Holdings Corp 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
WO2016123391A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
TW201825490A (zh) * 2017-01-11 2018-07-16 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 吡咯並［２，３－ｃ］吡啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP3630775B1 (en) * 2017-05-31 2022-12-14 ChemoCentryx, Inc. 6-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS
CN110769822A (zh) * 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
JP2021506903A (ja) * 2017-12-20 2021-02-22 貝達薬業股▲ふん▼有限公司Ｂｅｔｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ ブロモドメインタンパク質阻害剤である化合物、および組成物
WO2019152440A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 Foghorn Therapeutics Inc. Methods and compounds for treating disorders
WO2019151269A1 (ja) 2018-01-31 2019-08-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP3749672B1 (en) 2018-02-06 2022-07-27 Ontario Institute for Cancer Research (OICR) Inhibitors of the bcl6 btb domain protein-protein interaction and uses thereof
CN110305123B (zh) * 2018-03-27 2021-12-10 海创药业股份有限公司 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途
GB201905721D0 (en) * 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015081246A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015081203A1 (en) * 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2016077380A1 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of bromodomain
WO2017177955A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
CN109071534A (zh) * 2016-04-15 2018-12-21 艾伯维公司 布罗莫结构域抑制剂
WO2018188047A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LANGONE MEDICAL CENTER, 2014
SAMBROOK ET AL.: "Molecular Cloning: Laboratory Manual", 1989, COLD SPRING HARBOR LABORATORY PRESS
See also references of EP4043462A4

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022012456A1 (en) * 2020-07-17 2022-01-20 Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic compounds as bet inhibitors
CN115667237A (zh) * 2020-07-17 2023-01-31 成都苑东生物制药股份有限公司 作为bet抑制剂的新型杂环化合物
CN113402515A (zh) * 2021-05-12 2021-09-17 四川大学华西医院 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
CN113402515B (zh) * 2021-05-12 2022-05-27 四川大学华西医院 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
WO2023275542A1 (en) 2021-06-29 2023-01-05 Tay Therapeutics Limited Pyrrolopyridone derivatives useful in the treatment of cancer
GB2621505A (en) * 2021-06-29 2024-02-14 Tay Therapeutics Ltd Pyrrolopyridone derivatives useful in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN112625036A (zh) 2021-04-09
JP2022551299A (ja) 2022-12-08
MX2022004143A (es) 2022-07-21
EP4043462A1 (en) 2022-08-17
IL291947A (en) 2022-06-01
CN114401964A (zh) 2022-04-26
TW202115061A (zh) 2021-04-16
JP7405468B2 (ja) 2023-12-26
US20240150343A1 (en) 2024-05-09
AU2020362763A1 (en) 2022-04-28
KR20220110175A (ko) 2022-08-05
EP4043462A4 (en) 2023-11-01
CA3156547A1 (en) 2021-04-15
AU2020362763B2 (en) 2024-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2485731B1 (en) Heterocyclic compounds useful as pdk1 inhibitors
JP5989805B2 (ja) メチル基変更酵素の調節物質、組成物及びその使用
JP7405468B2 (ja) Ｂｒｄ４阻害活性を有する化合物、その調製方法および用途
KR101943680B1 (ko) 피라졸로퀴놀린 유도체
CN104837829B (zh) 抑制剂化合物
TW202214605A (zh) 免疫調節劑、組合物及其方法
BR112020026545A2 (pt) Compostos heterocíclicos e de heteroarila para o tratamento da doença de huntington
JP2018150358A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼインヒビター化合物
CN114144230B (zh) 作为eed和prc2调节剂的大环唑并吡啶衍生物
AU2022200478B2 (en) Inhibitors of KEAP1-Nrf2 protein-protein interaction
CA2954976A1 (en) Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
KR20160056896A (ko) Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물
CA3085460A1 (en) Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
TWI508968B (zh) 用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物
CA3185649A1 (en) Indole compounds as androgen receptor modulators
KR102351782B1 (ko) 피리도 5원 방향족 고리계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
CN112028877B (zh) 烷氧吡啶酮化合物及其制备方法和用途
CN110407854B (zh) 新的四环化合物
KR20160086930A (ko) 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
EP4313308A1 (en) Tead inhibitors and uses thereof
CN116635028A (zh) c-MYC mRNA翻译调节剂及其在治疗癌症中的用途
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
CN116981458A (zh) 具有四氢吲哚-1-甲酰胺作为bcl-2抑制剂的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20874532

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3156547

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022520955

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 17766601

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112022006501

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020362763

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20200924

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020874532

Country of ref document: EP

Effective date: 20220509

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112022006501

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20220404