KR20220110175A - Brd4 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

Brd4 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 BRD4 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 제조 방법 및 용도를 공개한다. 본 발명의 BRD4 억제 활성을 갖는 화합물의 구조는 식 I로 표시되고, 각 치환기의 정의는 명세서 및 특허청구범위에 기재된 바와 같다. 본 발명의 화합물은 매우 높은 브로모도메인 단백질 억제 활성, 특히는 BRD4를 표적화하는 억제 활성을 가지며, 브로모도메인 단백질에 의해 매개되는 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.

Description

BRD4 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 의약 화학 분야에 속한다. 구체적으로 본 발명은 새로운 구조를 갖는 BRD4 표적화 억제제인 새로운 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
브로모도메인(bromodomain)은 아세틸화 라이신 잔기를 인식할 수 있는 단백질 도메인이고, 이러한 인식은 일부 조절 단백질과 히스톤의 결합 및 염색질 구조의 리모델링을 위한 전제 조건이다. 브로모도메인 함유 단백질(bromodomain-containing protein, BCPs)은 구조 및 서열의 유사성에 따라 8개의 패밀리로 나뉘고, BET 패밀리는 현재 가장 많이 연구되는 패밀리로 BRD4, BRD3, BRD2 및 BRDT의 4개의 구성원을 포함한다. BET 브로모도메인 단백질은 2개의 N-말단 탠덤 BRD(BD1 및 BD2)가 아세틸화 인식과 관련되는 구조; 하나의 추가적인 단백질-단백질 상호작용 영역(ET); BRDT 및 BRD4의 긴 돌연변이체(BRD4L)가 모두 정방향 전사 신장 인자(P-TEFb)와 작용하는 하나의 C-말단 영역(CTM)을 포함하는 구조; 보존 영역 및 세린-글루탐산-아스파르트산이 풍부한 하나의 영역(SEED)과 같은 여러 모듈화 구조를 포함한다.
연구에 따르면, BRD4의 발현 조절 장애는 혈액암, 유방암 및 결장암과 같은 다양한 암 질환의 형성과 관련이 있다. BRD3 및 BRD4는 고환의 핵단백질(Nuclear Protein in Testis, NUT)과 잘못 융합되어 NUT에서 선암의 발생을 유발한다. BRD4 단백질은 RNA 중합 효소 II(Pol II), 정방향 전사 신장 인자(Positive transcription elongation factor, P-TEFb)에 결합되어 암 유전자 MYC, BCL2 및 BCL6과 같은 유전자의 전사 과정에 공동 참여할 수 있다. 2014년 NYU Langone Medical Center의 연구에 따르면, BRD4 단백질은 슈퍼 인핸서의 유전적 위치를 차지하여 암 세포를 상대적으로 미성숙한 유사 줄기 세포 상태로 유지하도록 할 수 있으며, 일정한 정도에서 암을 유발할 수 있다. BRD4를 표적화 및 억제하여 종양 세포의 사멸 즉, 증식을 늦추어 항종양 작용을 일으킬 수 있다. 따라서, BRD4는 잠재적인 항종양 표적으로서 최근 몇 년 동안 광범위한 관심과 개발을 받았다.
현재 일부 문헌에서는 저분자 BRD4 억제제에 대한 연구를 보고한 바, 예를 들어 특허 출원 WO2017/177955, WO2018/188047 등은 BRD4에 대해 억제 작용을 갖는 일부 화합물을 공개하였다. 다음과 같은 저분자 BRD4 억제제도 임상 연구 단계에 진입하였다.
화합물 Mivebresib(ABBV-075)는 Abbvie에서 개발한 피리돈 BRD4 표적화 억제제로, 우수한 DMPK 특성을 나타낸다. 화합물은 다양한 종양 모델에서 우수한 생물학적 활성을 나타내고, 현재 고형 종양 및 혈액암 치료를 위한 임상 1상 연구 단계에 있다.
화합물 Apabetalone(RVX-208)은 식물성 폴리페놀-레스베라트롤의 유도체에서 유래된다. 상기 화합물은 처음에는 Resverlogix에서 개발되었고, BRD4 BD2에 대해 더 강한 억제 활성(BRD4-BD2의 경우 Kd는 135 nM이고, BRD4-BD1의 경우 Kd는 1142 nM임)을 나타냈다. Apabetalone(RVX-208)은 당뇨병성 고지혈증 환자의 혈중 지질을 효과적으로 감소시킬 수 있으며, 당뇨병 전증 치료에 대한 연구는 임상 2상 단계에 있고, 죽상동맥경화증, 급성 관상동맥 증후군(ACS) 치료에 대한 연구는 임상 3상 단계에 있다.
화합물 CPI-0610은 Constellatio사에서 개발한 이소옥사졸 구조의 BRD4 억제제로, BRD4-BD1의 경우 IC50은 35 nM이고, BRD4-BD2의 경우 IC50은 6 nM이며, 비교적 약한 BD2 선택성을 갖는다. 이러한 화합물을 1일 60 mg/kg으로 마우스에 경구 투여했을 때 급성 백혈병 종양에 대한 종양 억제율은 41%였다. 림프종 환자에서도 비교적 우수한 약효를 보여주었고, 현재 임상 1상 시험 단계이다.
현재 보고된 Abbv744는 종양에 대한 유일한 BRD4-BD2 선택적 억제제로, 선택성(BD2/BD1)〉100배이고, 전임상 데이터에 따르면 상기 BD2 선택적 억제제 Abbv744는 보다 우수한 안전성을 가지며, 현재 임상에서 혈액 종양 및 고형 종양의 치료에 사용되고 임상 1상 단계에 있다.
Figure pct00001
그러나, 현재 성숙하고 안정적이며 약효가 우수하고 독성이 낮은 BRD4 억제제 약물은 여전히 연구 개발 중이며, 종양 및 다른 질환 분야에서 BRD4 억제제의 단일 약물 또는 병용 약물로서의 광범위한 전망을 고려할 때, 보다 효율적이고 안전한 BRD4 억제제를 발견하여 환자의 요구사항을 충족시키는 것은 여전히 중요한 실정이다.
본 발명의 목적은 BRD4 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 제조 방법 및 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 제1 양태에서, 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
Figure pct00002
여기서,
고리 A는 5원 헤테로 방향족 고리이며, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C, N, O 및 S로부터 선택되고 동시에 C가 아니며; 바람직하게는, X1, X2 및 X3 중 하나는 N이고 다른 두 개는 C이며;
R3, R2, R4는 각각 X1, X2 및 X3 상의 치환기이거나 존재하지 않고;
R1 및 R4 중 하나는 수소 및 할로겐(halogen)이거나 존재하지 않으며, 다른 하나는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(alkyl), 비치환 또는 치환된 C2-C6 알케닐(alkenyl), 비치환 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬(cycloalkyl), 비치환 또는 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 비치환 또는 치환된 5-12원 아릴옥시(aryloxy), 비치환 또는 치환된 아미노(amino), 비치환 또는 치환된 5-12원 헤테로아릴(heteroaryl), 비치환 또는 치환된 나프틸(naphthyl), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노아실(alkylaminoacyl), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미도(alkylamido)로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환은 =O, 히드록실(hydroxyl), 할로겐, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알콕시(alkoxy), 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시(cycloalkoxy), C1-C6 에스테르기(ester group), C1-C6 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), C1-C6 알킬카르보닐(alkylcarbonyl), C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, 비치환 또는 A 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C10 아릴(aryl), 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬아실(heterocycloalkylacyl), 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C8 아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하며; 상기 A 그룹 치환기는 아미노, 니트로(nitro), 시아노(cyano), 히드록실, 할로겐, 페닐(phenyl), 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화 C3-C6 시클로알콕시(cycloalkoxy)를 포함하고; 상기 B 그룹 치환기는 C1-C6 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 할로겐화 C1-C6 알킬, 히드록실, 히드록시메틸(hydroxymethyl), 아미노, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, -SO-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬)을 포함하며;
R2는 H, -COO-R6, -CO-NH-R6, -NH-CO-R6, -SO2-NHR6, 비치환 또는 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환은 비치환 또는 C 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록실, C5-C8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬아미도, 비치환 또는 D 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하며; 상기 C 그룹 치환기는 할로겐, 히드록실, C3-C6 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬로 치환된 3-12원 헤테로시클로알킬을 포함하고; 상기 D 그룹 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미도, C3-C6 시클로알킬을 포함하며; R6은 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C6 알킬, 할로겐, 비치환 또는 아미노 보호기(예를 들어 boc, Cbz, Fmoc 등)로 치환된 아미노, C1-C6 알킬아미도, 니트로, 시아노, 카르복실(carboxy) 또는 수소이며, 바람직하게는 수소이고;
식 (I)로 표시되는 화합물은 하기와 같은 화합물이 아니다.
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
이고,
여기서, R1, R2, R3, R4의 정의는 상술한 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은,
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
이고;
여기서, R1, R3, R6의 정의는 상술한 바와 같으며; Ra, Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 D 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아미노, C1-C6 알킬아미도, 니트로, 3-12원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 D 그룹 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미도, C3-C6 시클로알킬을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, R1 및 R4 중 하나는 수소이거나 존재하지 않고, 다른 하나는 비치환 또는 치환된 C1-C4 알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C4 알케닐, 비치환 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 N 함유 5원 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 N 함유 5-10원 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 나프틸, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노아실로부터 선택되며;
여기서, 상기 치환은 =O, 히드록실, 할로겐, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-O-, C1-C6 에스테르기, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬아미노아실, C1-C4 알킬아미도, 비치환 또는 A 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C10 아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬아실, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-C8 아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하고; R1 또는 R4가 치환된 C1-C4 알킬 또는 치환된 C2-C4 알케닐인 경우, 상기 치환은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알콕시, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C10 아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-C8 아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하며;
상기 A 그룹 치환기는 아미노, 니트로, 시아노, 히드록실, 할로겐, 페닐, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알콕시를 포함하고;
상기 B 그룹 치환기는 C1-C4 알킬, 니트로, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, -SO-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬)을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, N 함유 5원 헤테로시클로알킬은
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이다.
다른 바람직한 예에서, N 함유 5-10원 헤테로아릴은
Figure pct00020
으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R1 및 R4 중 하나는 수소 및 할로겐이거나 존재하지 않고, 다른 하나는,
Figure pct00021
으로부터 선택되며;
여기서, Y1, Y2 및 Y3은 각각 C 및 N으로부터 선택되고 동시에 질소가 아니며;
R7은 수소, 비치환 또는 할로겐화 C1-C5 알킬, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, 히드록실, 히드록실 치환된 C1-C4 알킬, 메톡시(methoxy), 할로겐, 페닐, 페닐메틸(phenylmethyl), 페녹시(phenoxy), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)로 치환된 페녹시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시로 치환된 페녹시, 5-8원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R8은 페닐 또는 6원 헤테로아릴 상의 치환기이며, m은 치환기 R8의 개수이고, m은 0 ~ 4의 정수(m은 바람직하게는 0, 1, 2임)로부터 선택되며; m≥2인 경우, R8은 동일하거나 상이하고; R8로 표시되는 치환기는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 3-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R9는 나프틸 상의 치환기이고, n은 치환기 R9의 개수이며, n은 0 ~ 4의 정수(n은 바람직하게는 0, 1, 2임)로부터 선택되고; n≥2인 경우, R9는 동일하거나 상이하며; R9로 표시되는 치환기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
R10은 페닐 상의 치환기이며, j는 치환기 R10의 개수이고, j는 0 ~ 4의 정수(j는 바람직하게는 0, 1, 2임)로부터 선택되며; j≥2인 경우, R10은 동일하거나 상이하고; R10으로 표시되는 치환기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시로부터 선택되며;
R11은 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
R12, R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시, 아미노, 히드록실, 히드록실 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도로부터 선택되고;
R15, R16, R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 페닐 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시클로헥실(cyclohexyl)로 치환된 C1-C6 알킬, 페닐, C1-C6 알킬로 치환된 페닐, 히드록실, 히드록시메틸, 히드록시에틸(hydroxyethyl), 트리플루오로메톡시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, 페녹시로부터 선택되며;
R18은 수소, C1-C6 알킬, 히드록실로부터 선택되고;
R19는 비치환 또는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알콕시, 히드록실, -SO-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬)로부터 선택되는 하나 이상에 의해 치환된 페닐로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R2는 H, -COO-R6, -CO-NH-R6, -NH-CO-R6, -SO2-NHR6, 비치환 또는 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환은 비치환 또는 C 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬, 할로겐, 히드록실, 아미노, C6-C8 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로시클로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 에스테르기, C1-C4 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, C1-C4 알킬아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하며; R6은 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 C 그룹 치환기는 할로겐, 히드록실, 4-6원 헤테로시클로알킬, C1-C4 알킬로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 구체적인 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 평면을 갖고, 라세미체, R-이성질체 또는 S-이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 당업자는 통상적인 기술수단으로 라세미체를 분리하여 R-이성질체 및/또는 S-이성질체를 얻을 수 있다.
본 발명의 제2 양태에서, 약학적 조성물을 제공하고, 상기 약학적 조성물은 제1 양태에 따른 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 신규 화합물 제공하고, 이는 단독으로 사용되거나 또는 약학적으로 허용 가능한 보조 물질(예를 들어 부형제, 희석제 등)과 혼합하여 경구 투여용의 정제, 캡슐제, 과립제 또는 시럽제 등으로 조제하여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약제학에서 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 제3 양태에서, 브로모도메인 단백질에 의해 매개되는 관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물; 또는 브로모도메인 단백질 억제제로 사용되는 제품의 제조에 사용되는 제1 양태에 따른 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제2 양태에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 브로모도메인 단백질에 의해 매개되는 관련 질환은 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 대사 질환, 장기 이식 급성 거부 반응 또는 다발성 장기 기능 장애 증후군 및 알츠하이머병으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징과 하기(예를 들어, 실시예)에서 설명되는 각 기술특징 사이는 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단으로 구성될 수 있음을 이해해야 한다. 명세서에서 개시되는 각 특징은 동일하거나 균등하거나 유사한 목적을 제공하는 임의의 대체적 특징으로 대체될 수 있다. 편폭에 한하여 여기에서 더 이상 일일이 설명하지 않는다.
광범위하고 심층적인 연구 끝에, 본 발명의 발명자는 화학식 (I)로 표시되는 신규 구조를 갖는 일련의 저분자 화합물을 설계 및 합성하였고, 이러한 화합물 또는 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 결정 형태 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 조성물은 매우 높은 브로모도메인 단백질 억제 활성, 특히는 BRD4를 표적화하는 억제 활성을 갖는다. 브로모도메인 단백질에 의해 매개되는 관련 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있고, 암 및 염증과 같은 질환의 치료에 새로운 치료 옵션을 제공한다. 이의 기초상에서 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에 사용된 하기 용어 및 부호는 컨텍스트에서 달리 설명하지 않는 한 하기와 같은 의미를 갖는다.
본 발명에 사용된 “중수소화 화합물”은 화합물 상의 임의의 수소가 중수소인 형태를 의미하고, 특히 하기 화합물을 포함하며,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
두 문자 또는 부호 사이에 있지 않는 붙임표(“-”)는 치환기의 연결 부위를 나타낸다. 예를 들어, C1-C6 알킬카르보닐-은 카르보닐을 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 C1-C6 알킬을 의미한다. 그러나, 할로겐 치환기와 같은 치환기의 연결 부위가 당업자에게 자명한 경우, “-”는 생략될 수 있고;
그룹의 원자가 결합이 물결선“
Figure pct00034
"을 가질 경우, 예를 들어"
Figure pct00035
" 에 있을 때, 물결선은 상기 그룹과 분자의 다른 부분의 연결점을 나타낸다.
본문에 사용된 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다.
본문에 사용된 용어 “ 알킬”은 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 의미한다.
본문에 사용된 용어 “헤테로아릴”은 5, 6 또는 7개의 고리 원자, 예를 들어 6개의 고리 원자를 갖는 단일 고리 방향족 탄화수소기를 의미하고, 이는 고리에 N, O 및 S(예를 들어, N)로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개, 예를 들어 1개 또는 2개의 고리 헤테로 원자를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고;
8 ~ 12개의 고리 원자, 예를 들어 9개 또는 10개의 고리 원자를 갖는 이중 고리 방향족 탄화수소기(축합)를 의미하며, 이는 고리에 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개 또는 2개의 고리 헤테로 원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족 고리이고;
헤테로아릴 중의 S 및 O 원자의 전체 개수가 1을 초과하는 경우, 이러한 S 및 O 원자는 서로 인접하지 않으며;
구체적으로 이미다졸릴(imidazolyl), 피리딜(pyridyl), 피롤릴(pyrroly), 티아졸릴(thiazolyl), 푸릴(furyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 티에닐(thienyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 1,2,4-트리아졸릴(1,2,4-triazolyl) 등이고; 바람직하게는 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 벤족사올릴(benzoxazolyl), 이미다조피리딜(imidazopyridyl), 트리아졸로피리딜(triazolopyridyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 피라졸로피리미디닐(pyrazolopyrimidinyl), 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinoliny) 등과 같은 5원 헤테로아릴이다.
본문에 사용된 용어 “헤테로시클로알킬”은 적어도 하나의 탄소 원자 및 O, S, N으로부터 선택되는 1 ~ 4개의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로시클로알킬(단일 고리, 브리지 고리, 스피로 고리를 포함함)을 의미하고, 예를 들어 3-12원 헤테로시클로알킬, 3-8원 헤테로시클로알킬, 3-6원 헤테로시클로알킬 등; 예를 들어 옥세타닐(oxetanyl), 옥사시클로헥실(oxacyclohexyl), 아제티디닐(azetidinyl), 옥시라닐(oxiranyl), 아지리디닐(aziridinyl), 티에타닐(thietanyl), 1,2-디티에타닐(1,2-dithietanyl), 1,3-디티에타닐, 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl), 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 아자비시클로[2.2.2]헥사닐, 2-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 8-아자비시클로[2.2.2]옥타닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵탄, 아자스피로[3.5]노나닐, 아자스피로[2.5]옥타닐, 아자스피로[4.5]데카닐, 아자스피로[5.5]운데카닐 등이다.
본문에 사용된 용어 “ 알킬카르보닐”, “알킬아실”은 카르보닐을 통해 다른 그룹에 연결된 알킬, 즉 알킬-C(O)-를 의미하고, 여기서 알킬은 본문에서 정의된 바와 같으며; 유사한 “시클로알킬카르보닐”, “시클로알킬아실”, “헤테로시클로알킬카르보닐”, “헤테로시클로알킬아실”은 모두 카르보닐을 통해 다른 그룹에 연결된다.
본문에 사용된 용어“알콕시카르보닐” 또는 “카르보알콕시”는 카르보닐을 통해 다른 그룹에 연결된 알콕시, 즉 알콕시-C(O)-를 의미한다.
본문에 사용된 용어 “C1-C6 에스테르기”는 그룹 C1-C6 알킬-C(O)-O-를 의미하고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
본문에 사용된 용어 “알킬아미노아실”은 알킬-NH-C(O)-, 예를 들어 C1-C6 알킬아미노아실, 즉 C1-C6 알킬-NH-C(O)-를 의미한다.
본문에 사용된 용어 “알킬아미도”는 알킬-C(O)-NH -, 예를 들어 C1-C6 알킬아미도, 즉 C1-C6 알킬-C(O)-NH-를 의미한다.
본문에 사용된 용어 “C3-C6 시클로알콕시” 또는 “C3-C6 시클로알콕시”는 C3-C6 시클로알킬-O-를 의미한다.
본문에 사용된 용어 “아릴옥시”는 아릴-O-를 의미한다.
본문에서 “치환”은 일치환 또는 다치환, 예를 들어 이치환, 삼치환, 사치환 또는 오치환이다.
본문에 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 개체에게 투여하기 적합하고 무독성이며 생물학적으로 허용 가능한 식 (I)로 표시되는 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미하고, 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 탄산염(carbonate), 중탄산염(bicarbonate), 인산염(phosphate), 황산염(sulfate), 아황산염(sulfite), 질산염(nitrate)과 같은 식 (I)로 표시되는 화합물과 무기산으로 형성된 산 부가염; 및 포름산염(formate), 아세트산염(acetate), 말산염(malate), 말레산염(maleate), 푸마르산염(fumarate), 타타르산염(tartrate), 숙신산염(succinate), 시트르산염(citrate), 젖산염(lactate), 메탄설폰산염(methanesulfonate), p-톨루엔설폰산염(p-toluenesulfonate), 2-히드록시에탄설폰산염(2-hydroxyethanesulfonate), 벤조산염(benzoate), 살리실산염(salicylate), 스테아르산염(stearate) 및 식 HOOC-(CH2)n--COOH(여기서, n은 0 ~ 4임)의 알칸디카르복실산(alkanedicarboxylic acid)과 형성된 염과 같은 식 (I)로 표시되는 화합물과 유기산으로 형성된 산 부가염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. “약학적으로 허용 가능한 염”은 산성 그룹을 갖는 식 (I)로 표시되는 화합물과 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄과 같은 약학적으로 허용 가능한 양이온으로 형성된 염기 부가염도 포함한다.
본 발명의 화합물은 용매화물의 형태로 존재할 수 있다. 용어 “용매화물”은 화학양론적 또는 비화학양론적 용매를 포함하는 용매 부가 형태를 의미한다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 에탄올인 경우 형성된 용매화물은 에탄올 화합물이다.
본문에 사용된 용어 “프로드러그”는 개체에게 투여된 후 가수분해 및 대사와 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형된 활성 또는 불활성 화합물을 의미한다. 프로드러그의 제조 및 사용에 관한 적합성 및 기술은 당업자에게 공지된 것이다. 예시적인 프로드러그는 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르 및 티올의 S-아실 유도체 및 알코올 또는 페놀의 O-아실 유도체이다. 적합한 프로드러그는 통상적으로 생리학적 조건 하에서 가용매 분해를 통해 모체 카르복실산의 약학적으로 허용 가능한 에스테르 유도체로 전환될 수 있고, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로탄화수소기 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르 등이며, 이들은 본 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것이다.
당업자는 일부 식 (I)로 표시되는 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있기에 2개 이상의 입체 이성질체가 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단일 입체이성질체(예를 들어 거울상이성질체, 부분입체이성질체) 및 이의 임의의 비율의 혼합물, 예를 들어 라세미체의 형태로 존재할 수 있고, 적절한 경우 이의 호변이성질체 및 기하이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
본문에 사용된 용어 “입체이성질체”는 동일한 화학적 구성을 갖지만 원자 또는 그룹의 공간 배열 측면에서 상이한 화합물을 의미한다. 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 형태이성질체 등을 포함한다.
본문에 사용된 용어 “거울상이성질체”는 서로 겹치치 않는 거울상인 화합물의 두 가지 입체이성질체를 의미한다.
본문에 사용된 용어 “부분입체이성질체”는 2개 이상의 키랄 중심을 갖고 이의 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동과 같은 고분해능 분석 방법 및 HPLC와 같은 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다.
용어 “라세미 혼합물” 및 “라세미체”는 광학적 활성을 갖지 않는 두 가지 거울상이성질체의 등몰 혼합물을 의미한다.
라세미 혼합물은 그 자체의 형태로 사용되거나 단일 이성질체로 분해되어 사용될 수 있다. 분해를 통해 입체화학적으로 순수한 화합물 또는 하나 이상의 이성질체가 풍부한 혼합물을 얻을 수 있다.
본문에 사용된 용어 “호변이성질체” 또는 “호변이성체”는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환 가능한 상이한 에너지의 구조이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자 전이 호변이성질체라고도 함)는 케토-에놀(keto-enol) 및 이민-엔아민(imine-enamine) 이성질체화와 같은 양성자 전이에 의한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재조합에 의한 상호 전환을 포함한다.
본문에 사용된 용어 “기하이성질체”는 이중 결합 또는 고리 탄소 원자의 단일 결합이 자유롭게 회전할 수 없는 것으로 인한 이성질체로, 시스-트랜스 이성질체라도고 하며, 평면의 동일한 측에 위치한 치환기는 시스이성질체이고, 평면의 반대 측에 위치한 치환기는 트랜스이성질체이다.
본문에 사용된 용어 “치료”는 질환 또는 상기 질환의 증상이 있는 개체에 하나 이상의 약물 물질을 투여하여 상기 질환 또는 상기 질환의 증상을 치유, 완화, 경감, 개변, 치료, 개선, 개진 또는 영향 주는 것을 의미한다.
본문에 사용된 용어 “예방”은 상기 질환에 걸리기 쉬운 체질을 가진 개체에 하나 이상의 약물 물질을 투여하여 상기 질환에 걸리지 않도록 방지하는 것을 의미한다.
제조 방법
다른 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기와 같은 방법으로부터 선택된다.
Figure pct00036
방법 1)에서, 화합물 A1을 Ar1-NH-R1a와 커플링 반응시켜 화합물 I-1-1을 얻는다.
방법 2)에서, 화합물 A1을 CO와 환원 반응시켜 화합물 A2를 얻고, 화합물 A2를 Ar1-MgBr과 커플링 반응시켜 화합물 I-1-2를 얻은 후, 화합물 I-1-2를 CBR4 또는 I2와 치환 반응시켜 화합물 I-1-3을 얻은 다음, 화합물 I-1-3을 R1a-붕산 또는 R1a-붕산 에스테르와 반응시켜 화합물 I-1-4를 얻거나; 또는 화합물 I-1-2를 R1a-할로겐과 커플링 반응시켜 화합물 I-1-5를 얻는다.
방법 3)에서, 화합물 A1을 Ar1-OH와 커플링 반응시켜 화합물 I-1-6을 얻는다.
방법 4)에서, 화합물 A1을
Figure pct00037
와 커플링 반응시켜 화합물 I-1-7을 얻은 다음, 환원 반응시켜 화합물 I-1-8을 얻는다.
여기서, 각 치환기의 정의는 상술한 바와 같고; 할로겐은 F, Cl, Br, I로부터 선택되며; Ar1은 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C10 아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5-8원 헤테로아릴이고; R1a는 수소, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, 비치환 또는 A 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C10 아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬아실, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C8 아릴옥시로부터 선택되며; 상기 치환은 =O, 히드록실, 할로겐, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-O-, C1-C6 에스테르기, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬아미노아실, C1-C4 알킬아미도, 비치환 또는 A 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C10 아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬아실, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-C8 아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하고;
상기 A 그룹 치환기는 아미노, 니트로, 시아노, 히드록실, 할로겐, 페닐, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알콕시를 포함하며;
상기 B 그룹 치환기는 C1-C4 알킬, 니트로, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, -SO-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬)을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법은,
Figure pct00038
(a) 화합물 C1을 이중 붕소와 Suzuki 커플링 반응시켜 붕산 에스테르 화합물 C2를 얻는 단계; 및
(b) 화합물 C2를 R1-Br 또는 R1-I 또는 R1-OTf와 Suzuki 커플링 반응시킨 다음 환원 반응시켜 화합물 I-2를 얻는 단계를 포함하고;
여기서, 각 치환기의 정의는 상술한 바와 같고, R1은 수소, 할로겐이 아니거나 존재하지 않는다.
다른 바람직한 예에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법은,
Figure pct00039
(a) 화합물 D1을 저온에서 LDA(리튬 디이소프로필아미드)로 수소 추출 후 요오드화 반응시켜 화합물 D2를 얻는 단계; 및
(b) 화합물 D2를 붕산-R2 또는 붕산 에스테르-R2와 Suzuki 커플링 반응시켜 화합물 I-3을 얻는 단계를 포함하고;
여기서, R1, R4의 정의는 상술한 바와 같으며; R2는 비치환 또는 치환된 5-8원 헤테로아릴이고; 상기 치환은 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록실, C5-C8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬아미도, 비치환 또는 D 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하며; 상기 D 그룹 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미도, C3-C6 시클로알킬을 포함한다.
응용
본 발명의 화합물 및 약학적 조성물은 브로모도메인 단백질에 의해 매개되는 관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물; 또는 브로모도메인 단백질 억제제로 사용되는 제품의 제조에 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 브로모도메인 단백질에 의해 매개되는 관련 질환은 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 대사 질환, 장기 이식 급성 거부 반응 또는 다발성 장기 기능 장애 증후군 및 알츠하이머병으로부터 선택된다.
상기 암은 일반적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 의미한다. 예를 들어, 상기 암은 혈액암, 폐암, 다발성 골수종, 신경모세포종, 결장암, 고환암, 난소암으로부터 선택된다. 특히, 상기 암은 폐암(예를 들어, 소세포폐암 또는 비소세포폐암), NUT 중간선 암(예를 들어, BRD3-NUT 중간선 암 또는 BRD4-NUT 중간선 암), 백혈병, 혼합형 백혈병(MLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 이중 표현형 B 골수 단핵구성 백혈병 또는 적백혈병으로부터 선택된다. 특히, 상기 암은 버킷림프종, 유방암, 결장암, 신경모세포종, 다형성 교모세포종, 만성 림프구성 백형병 및 편평세포암으로부터 선택된다.
상기 염증성 질환은 세균, 바이러스, 진균, 기생충 및/또는 원생동물 감염에 대한 염증 반응에 관한 질환이다. 특히, 상기 염증성 질환은 골관절염, 급성 통풍, 다발성 경화증, 염증성 장질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 신경염증, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐렴, 근염, 습진, 피부염, 여드름, 봉소염, 폐쇄성 질환, 혈전증, 탈모증, 신장염, 혈관염, 망막염, 포도막염, 공막염, 경화성 담관염, 뇌하수체염, 갑상선염, 패혈성 쇼크, 전신염증반응증후군(SIRS), 독성쇼크증후군, 급성 폐손상, ARDS(성인호흡곤란증후군), 급성 신부전, 화상, 췌장염(예를 들어, 급성 췌장염), 수술후 증후군, 사르코이드증, 헤르크스하이머반응, 뇌염, 척수염, 수막염 및 말라리아로부터 선택된다. 특히, 상기 염증성 질환은 급성 또는 만성 췌장염이다. 특히, 상기 염증성 질환은 화상이다. 특히, 상기 염증성 질환은 염증성 장질환이다. 특히, 상기 염증성 질환은 신경염증이다. 특히, 상기 염증성 질환은 패혈증 또는 패혈증 증후군이다. 특히, 상기 염증성 질환은 이식편대숙주병(GVHD)이다.
상기 심혈관 질환은 죽상동맥경화증의 발생, 죽상동맥경화증, 동맥 스텐트 폐쇄, 심부전(예를 들어, 울혈성 심부전), 관상동맥질환, 심근염, 심낭염, 심장판막증, 협착증, 재협착증, 스텐트내 협착증, 협심증, 심근경색증, 급성 관상동맥 증후군, 관상동맥 우회술, 심폐 바이패스, 내독소혈증, 허혈-재관류 손상, 뇌혈관 허혈(뇌졸중), 신장 재관류 손상, 색전증(예를 들어 폐 색전증, 신장 색전증, 간 색전증, 위장 색전증 또는 말초 사지 색전증) 또는 심근허혈로부터 선택되고;
상기 바이러스 감염은 DNA 바이러스 감염(예를 들어 dsDNA 바이러스 감염, ssDNA 바이러스 감염, RNA 바이러스 감염 및 dsRNA 바이러스 감염), RNA 바이러스 감염, 역전사(RT) 바이러스 감염, ssRNA-RT 바이러스 감염 및 dsDNART 바이러스 감염이다. 특히, 상기 바이러스 감염은 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 인유두종 바이러스(HPV) 감염, C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 헤르페스 바이러스 감염(예를 들어 단순 포진 바이러스(HSV) 감염), 에볼라 바이러스 감염, 중증급성호흡기증후군(SARS) 및 인플루엔자 바이러스 감염과 같은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염이다.
상기 섬유화 질환은 신장 섬유증, 수술후 협착증, 켈로이드 형성, 간경변증, 담즙성 간경변증, 심장 섬유증, 경피증, 특발성 폐섬유증으로부터 선택되고;
상기 대사 질환은 내분비 질환(예를 들어, 애디슨병), 당뇨병(예를 들어 I형 당뇨병, II형 당뇨병 또는 임신성 당뇨병), 비만, 지방간(NASH 또는 기타), 악액질, 고콜레스테롤혈증 또는 아포지질단백질 A1(APOA1)에 의해 조절되는 지질 대사 장애로부터 선택된다.
본 발명은 또한 브로모도메인 단백질 활성의 비치료적 억제 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물을 브로모도메인 단백질에 접촉시켜 브로모도메인 단백질을 억제하는 단계를 포함한다.
이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 제시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반적인 조건(예를 들어 Sambrook 등, 분자 클로닝: 실험실 매뉴얼(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에 기재된 조건) 또는 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율 및 부는 중량백분율 및 중량부이다. 다른 설명이 없는 한, 액체의 비율은 부피비이다.
달리 정의되지 않는 한, 본문에 사용된 모든 전문적 및 과학적 용어는 당업자에게 잘 알려진 의미와 동일하다. 또한, 기재된 내용과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 본문에 기재된 바람직한 실시형태 및 재료는 예시 목적으로만 제공된다.
하기 실시예에서 사용되는 실험 재료 및 시약은 특별한 설명이 없는 한 시중에서 구입하여 얻을 수 있다.
하기 실시예에서, 1H-NMR 스펙트럼은 Bluker AVANCE III 400Hz를 사용하고;
질량 스펙트럼은 Waters UPLC H-Class+QDa(ESI), shimadzu LCMS-2020 및 Agilent 1260_6120(ESI) 질량 분석기로 기록되며; 역상 분취용 HPLC는 Waters UV 가이드 전자동 정제 시스템(XBridge Prep C18 10μm OBD 컬럼)이고; SFC 분취 시스템의 모델은 Waters Prep-80이다.
본문에서, 화학식 또는 영문자로 나타내는 시약의 한글 명칭은 하기와 같다.
AcOH: 아세트산
AcONH4: 아세트산암모늄
AlMe3: 트리메틸알루미늄
BF3-Et2O: 삼불화붕소-디에틸에테르 용액
BOC: tert-부톡시카르보닐
BOC2O: 디-tert-부틸 디카보네이트
CD3OD: 중수소메탄올올
CDI: N,N'-카르보닐디이미다졸
CH3COOK 또는 AcOK: 아세트산칼륨
conc.: 농도
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에탄올아민
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘 또는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMEA: N,N-디메틸에탄올아민
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭시드
EA 또는 EtOAc : 에틸아세테이트
EDCI: 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOH: 에탄올
Et3N: 트리에틸아민
Et3SiH: 트리에틸실란
EtI: 요오도에탄
FA: 포름산
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOH 또는 IPA: 이소프로판올
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법의 병용
MeCN, ACN 또는 CH3CN: 아세토니트릴
MeI 또는 Me3I: 요오도메탄
MW: 마이크로웨이브
MeOH: 메탄올
N2H4: 히드라진
NBS: N-브로모숙신이미드
Pd/C: 팔라듐/탄소
Pd2dba3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd(dppf)Cl2 또는 PdCl2(dppf): 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드
PE: 석유에테르
PhMgBr: 페닐마그네슘 브로마이드
PPh3: 트리페닐포스핀
Py: 피리딘
r.t. 또는 RT: 실온
RuPhos Palladacycle: 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II)
SEM: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸
SEMCl: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
SFC(Supercritical Fluid Chromatography): 초임계 유체 크로마토그래피
tBuNC: 2-이소시아노-2-메틸프로판
t-BuONa: 나트륨 tert-부톡시드
T3P: 1-프로필포스폰산 무수물
TEA: 트리에틸아민
Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물
TLC: 박층 크로마토그래피
TFA 또는 CF3COOH: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TMSI: 트리메틸설폭소늄 요오다이드
X-Phos: 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐
중간체 7의 합성 경로
Figure pct00040
단계 1: 5-브로모-1-메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온(중간체 2)의 합성
중간체 1(7.0g, 32 mmol), 탄산칼륨(8.8g, 64 mmol) 및 요오도메탄(5.5g, 38.4 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(70 mL)에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 후 여액을 농축한 뒤 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v) =3/1)으로 분리하여 중간체 2(5.6g, 수율:75%)를 얻고, 제품은 황색 고체이다.
LCMS: m/z 232.9 (M+H).
단계 2: 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 3)의 합성
0℃에서 중간체 2(5.6 g, 24 mmol), 에틸 이소시아노아세테이트(4 g, 36 mmol), 1,8-디아자시클로운데센, 디아자비시클로(7.3 g, 48 mmol)를 테트라히드로푸란(56 mL)에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=1/2)으로 분리하여 중간체 3(4.6 g, 수율: 64%)을 얻고, 제품은 담황색 고체이다.
LCMS: m/z 299.0 (M+H).
단계 3: 7-브로모-5-메틸-2,5-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온(중간체 4)의 합성
중간체 3(4.6 g, 15.4 mmol), 5 M의 수산화나트륨(15.4 mL, 77 mmol)을 에탄올(50 mL)에 첨가하고, 밤새 환류시켰다. LC/MS(HHDED0032-129)로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 중간체 4(3.0 g, 수율: 86%)를 얻고, 제품은 담황색 고체이다.
LCMS: m/z 226.9 (M+H).
단계 4: 7-브로모-5-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,5-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온(중간체 5)의 합성
아이스 배스에서 60% 수소화나트륨(800 mg, 20.0 mmol)을 중간체 4(3.0 g, 13.3 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 용액에 첨가하고, 아이스 배스에서 0.5시간 동안 반응시켰다. SEMCl(2.7 g, 16 mmol)을 반응 시스템에 적가하고, 적가 후 아이스 배스에서 0.5시간 동안 반응시켰다. LC/MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축하여 중간체 5(4.5 g, 수율: 95%)를 얻었다.
LCMS: m/z 357.0 (M+H).
단계 5: 5-메틸-4-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 6)의 합성
실온에서 중간체 5(3.5g, 9.8 mmol), 트리에틸아민(3.0g, 29.4 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐디클로라이드(358 mg, 0.49 mmol)를 메탄올(35 mL)에 순차적으로 첨가하고, 일산화탄소로 3회 치환한 다음, 밤새 환류시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음 컬럼(석유에테르, 에틸아세테이트(v:v)=2/1)으로 분리하여 백색 고체의 중간체 6(2.5g, 수율:75%)을 얻었다.
LCMS: m/z 337.1 (M+H).
단계 6: 7-(히드록시메틸)-5-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,5-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온(중간체 7)의 합성
아이스 배스에서 중간체 6(2.5 g, 7.44 mmol), 수소화알루미늄리튬(707 mg, 18.6 mmol)을 테트라히드로푸란(20 mL)에 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. LC/MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=1/2)으로 분리하여 중간체 7(1.0 g, 수율: 43%)를 얻고, 제품은 백색 고체이다.
LCMS: m/z 309.1 (M+H).
실시예 A1 및 A2의 합성 경로
Figure pct00041
단계 1: (5-메틸-4-옥소-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-카르브알데히드)(중간체 8)의 합성
아이스 배스에서 데스-마틴 산화제(2.8 g, 6.5 mmol)를 중간체 7(1.0 g, 3.25 mmol)의 디클로로메탄(10 mL)에 첨가하고, 아이스 배스에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 디클로로메탄에 붓고, 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=5/1)으로 분리하여 중간체 8(400 mg, 수율: 40%)을 얻었다.
단계 2: 7-(히드록실(페닐)메틸)-5-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,5-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온(중간체 9)의 합성
0℃에서 질소 가스의 보호하에, 페닐마그네슘 브로마이드(3 mol/L, 0.7 mL, 1.97 mmol)를 중간체 8(400 mg, 1.31 mmol)의 THF(15 mL) 용액에 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 포화 염화암모늄으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=1:1)으로 분리하여 중간체 9(400 mg, 수율: 79%)를 얻고, 생성물은 백색 고체이다.
LCMS: m/z 385.2 (M+H).
단계 3: 7-벤질-2,5-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온(A1) 및 7-벤질-5-메틸-2,5-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온(A2)의 합성
중간체 9(150 mg, 0.39 mmol), 트리에틸실릴수소(135 mg, 1.17 mmol)를 트리플루오로아세트산(10 mL)에 첨가하고, 밤새 환류시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고, 잔류물 용액을 디클로로메탄에 용해시키며, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음 Prep-HPLC(디클로로메탄/메탄올(v:v)=10:1)로 분리하여 7-벤질-2,5-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온(A1)(55 mg, 60% 순도)을 얻었다. LCMS: m/z 239.0 (M+H).
7-벤질-5-메틸-2,5-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온(A2)(3 mg), 백색 고체.
LCMS: m/z 253.3 (M+H). 1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 7.44(s, 1H), 7.27-7.23(m, 4H), 7.19-7.17(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.64(s, 1H), 3.85(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.47 (s, 3H).
실시예 A3의 합성 경로
Figure pct00042
단계 1: 4-니트로페닐7-벤질-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복실레이트(중간체 10)의 합성
아이스 배스에서 60% 수소화나트륨(13 mg, 0.315 mmol)을 중간체 A1(50 mg, 0.21 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 첨가하고, 아이스 배스에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트(42 mg, 0.21 mmol)를 반응 시스템에 첨가하고, 첨가 후 아이스 배스에서 0.5시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축하여 중간체 10(60 mg, 조생성물)을 얻었다. 황색 오일상 물질의 조생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 7-벤질-N-에틸-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복사미드의 합성
중간체 10(60 mg, 조생성물)을 에틸아민(3 mol/L THF 용액, 2 mL)에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축하여 Prep-HPLC를 거쳐 실시예 A3(7-벤질-N-에틸-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복사미드)을 얻고, 2 mg의 백색 고체이다.
LCMS: m/z 310.3 (M+H).
1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 8.03 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 1.24-1.19 (m, 3H).
실시예 A4의 합성 경로
Figure pct00043
단계 1: 7-(메톡시(페닐)메틸)-5-메틸-2-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2,5-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온(중간체 11)의 합성
아이스 배스에서 60% 수소화나트륨(62 mg, 1.56 mmol)을 중간체 9(400 mg, 1.04 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 용액에 첨가하고, 아이스 배스에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 요오도메탄(162 mg, 1.144 mmol)을 반응 시스템에 적가하고, 적가 후 실온에서 밤새 반응시켰다. LC/MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축하여 중간체 11(400 mg, 수율: 75%)을 얻고, 제품은 담황색 고체이다.
LCMS: m/z 399.3 (M+H).
단계 2: 7-(메톡시(페닐)메틸)-5-메틸-2,5-디히드로-4H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-온(중간체 12)의 합성
중간체 11(400 mg, 1 mmol)을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 mol/L, 15 mL)에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. LC/MS(HHDED0032-130R3)로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음 컬럼(디클로로메탄/메탄올(v:v)=30/1)으로 분리하여 중간체 12(230 mg, 수율: 85%)를 얻고, 제품은 황색 오일상 물질이다.
LCMS: m/z 269.0 (M+H).
단계 3: 4-니트로페닐7-(메톡시(페닐)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복실레이트(중간체 13)의 합성
중간체 12(217 mg, 0.81 mmol), 수산화나트륨(97 mg, 2.43 mmol), 4-니트로페닐 클로로포르메이트(163 mg, 0.81 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(13 mg, 0.041 mmol)를 디클로로메탄(5 mL)에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과하고 농축하여 중간체 13(300 mg, 조생성물)을 얻고, 제품은 황색 고체이다.
단계 4: (N-에틸-7-(메톡시(페닐)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복사미드(A4)의 합성
중간체 13(300 mg, 조생성물)을 에틸아민(2 mol/L THF 용액, 3.5 mL)에 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축하여 Prep-TLC(디클로로메탄/메탄올(v:v)=20/1)를 거쳐 화합물 A4 N-에틸-7-(메톡시(페닐)메틸)-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카르복사미드(100 mg)를 얻고, 백색 고체이다.
A4를 SFC로 보내고 분해를 통해 A4-P1(16 mg) 및 A4-P2(18 mg)를 얻었다.
A4-P1: LCMS: m/z 308.1 (M-MeO); 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 8.64-8.61 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 5H), 1.15-1.12 (m, 3H).
A4-P2: LCMS: m/z 308.1 (M-MeO); 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 8.65-8.62 (m 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 5H), 1.15-1.12 (m, 3H).
중간체 19: 4-브로모-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 19)의 합성 경로
Figure pct00044
단계 1: 5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-아민의 합성(중간체 15)
실온에서 건조한 1000 mL의 삼구 플라스크에 중간체 14(39.0 g, 0.25 mol), 아세트산(400 mL), 아세트산나트륨(41.8 g, 0.51 mol)을 첨가하고, 15℃로 냉각시킨 다음, 액체 브롬(61 g)의 아세트산 용액(100 mL)을 적가하며, 적가 과정에서 시스템의 온도를 15℃로 유지하고, 2시간 내에 적가를 완료하며, LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물(2000 mL)에 붓고, 여과한 다음 고체를 얻으며, 고체를 에틸아세테이트(500 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(300 mL)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하며, 얻은 제품을 N,N-디메틸포름아미드(200 mL)에 용해시킨 다음, 얼음물(2000 mL)에 붓고, 여과 후 필터 케이크를 건조시켜, 5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-아민(중간체 15)(53.1 g, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 89.8%.
LCMS: m/z 231.8/233.8(M+H).
단계 2: 5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-페놀의 합성(중간체 16)
실온에서 건조한 1000 mL의 삼구 플라스크에 중간체 15(25 g, 0.11 mmol), 황산(25 mL)의 수용액(600 mL)을 순차적으로 첨가하고, 0℃로 냉각시키며, 아질산나트륨(18.6 g)의 수용액(90 mL)을 적가하고, 2시간 내에 적가를 완료하며, 실온으로 서서히 온도를 올리고, 100℃로 가열하여 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물(2000 mL)에 붓고, 여과한 다음 필터 케이크를 건조시켜, 5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-페놀(중간체 16)(21.3 g, 갈색 고체)을 얻었다. 수율: 77%.
LCMS: m/z 232.8/234.8(M+H).
단계 3: 5-브로모-1,4-디메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온의 합성(중간체 17)
실온에서 건조한 1000 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 16(41 g, 0.17 mol), N,N-디메틸포름아미드(400 mL), 탄산칼륨(72.8 g, 0.53 mol), 요오도메탄(50 g, 0.35 mol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물(2000 mL)에 붓고 여과한 다음, 얻은 고체를 건조시켜 5-브로모-1,4-디메틸-3-니트로피리딘-2(1H)-온(중간체 17)(38 g, 갈색 고체)을 얻었다. 수율: 87%.
LCMS: m/z 246.8/248.8(M+H).
단계 4: 에틸 3-(5-브로모-1-메틸-3-니트로-2-카르보닐-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2-카르보닐프로피오네이트의 합성(중간체 18)
실온에서 건조한 500 mL의 삼구 플라스크에 중간체 17(5.0 g, 0.02 mol), 디메틸옥살레이트(200 mL)를 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 3회 치환한 후, 영하 15℃로 냉각시키며, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(12.3 g, 0.08 mol)을 천천히 적가하고, 실온으로 서서히 온도를 올리며, 40℃로 가열하여 18시간 동안 교반하여 반응시킨 다음, LCMS로 반응을 모니터링하고, 50℃로 계속 가열하여 3시간 동안 교반하여 반응시킨 후, 중간체 17은 덜 남아있으며, 차가운 포화 황산수소나트륨 수용액(500 mL)으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트(500 mL)로 희석한 다음, 혼합액의 고체 불순물을 여과하여 제거하며, 에틸아세테이트(500 mL×3)로 추출하고, 유기상을 병합한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하며, 실리카겔 컬럼에 직접 붓고(습식법을 통해 샘플 로딩), 혼합 용매(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=5:1)로 4 ~ 5개의 컬럼 부피를 플러시한 다음, (석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=2:1)로 4 ~ 5개의 컬럼 부피를 플러시하며, 마지막으로 (석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=1:1)로 정제하여 에틸 3-(5-브로모-1-메틸-3-니트로-2-카르보닐-1,2-디히드로피리딘-4-일)-2-카르보닐프로피오네이트(중간체 18)(3.35 g, 짙은 녹색 고체)를 얻었다. 수율: 47.8%.
LCMS: m/z 346.7/348.7(M+H).
단계 5: 4-브로모-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온의 합성(HHX-B38-int)
실온에서 건조한 500 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 18(12.86 g, 0.037 mol), 철 분말(10.4 g, 0.18 mol), 아세트산(200 mL)을 순차적으로 첨가하고, 100℃로 가열하여 1시간 동안 교반하여 반응시키며, LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 감압하여 농축하고, 디클로로메탄:메탄올(v:v)=5:1 용액으로 희석하며, 포화 중탄산나트륨 용액으로 pH를 8 ~ 9로 조절한 다음, 여과하고 여액을 감압하여 농축하며, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올(v:v)=15:1)로 정제하고, 얻은 조생성물을 에틸아세테이트(50 mL)에 첨가하며, 여과하고 필터 케이크를 건조시켜, 4-브로모-2-(에톡시메틸)-6-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 19)(6.38 g, 갈색 고체)을 얻었다. 수율: 57.6%.
LCMS: m/z 298.8/300.7(M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H).
중간체 20: 4-브로모-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(중간체 20)의 합성
Figure pct00045
실온에서 건조한 25 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 19(500 mg, 1.67 mmol), 메탄올(10 mL), 물(3 mL) 및 수산화리튬 일수화물(210 mg, 5.01 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 감압하여 농축하고, 잔류물을 1 mol/ml의 염산 수용액을 사용하여 pH=4로 산성화하였다. 감압하여 여과하고 필터 케이크를 건조시켜, 생성물 4-브로모-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 7(중간체 20)(455 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 100%.
LCMS: m/z 272.9 (M+H).
중간체 21: 4-브로모-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 21)의 합성
Figure pct00046
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 20(455 mg, 1.68 mmol), 디메틸설폭시드(10 mL), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(957 mg, 2.52 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.83 mL, 5.04 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸아민테트라히드로푸란 용액(2.0 M, 1.26 mL, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 100 mL의 물에 부었다. 감압하여 여과하고 필터 케이크를 건조시켜, 생성물 4-브로모-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 21)(440 mg, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 87.92%.
LCMS: m/z 298.0 (M+H).
중간체 22: N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 22)의 합성
Figure pct00047
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 21(200 mg, 0.67 mmol), 2-메틸테트라히드로푸란(10 mL), 이중 붕소(341 mg, 1.34 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(21 mg, 0.03 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(13 mg, 0.03 mmol) 및 무수 아세트산칼륨(198 mg, 2.01 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 75℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 모니터링하고, 반응이 완료되면 감압하여 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 석유에테르로 세척하고, 필터 케이크를 수집하여 120 mg의 황색 고체의 생성물 N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 22)를 얻었다. 수율: 51.82%.
LCMS: m/z 346.1 (M+H).
실시예 A5의 합성 경로
Figure pct00048
단계 1: 4-브로모-N-에틸-6-메틸-7-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 23)의 합성
아이스 배스에서 60% 수소화나트륨(81 mg, 2.02 mmol)을 중간체 21(300 mg, 1.01 mmol,)의 DMF(5 mL) 용액에 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 2-클로로메톡시에틸-트리메틸실란(253 mg, 2.02 mmol)을 반응 시스템에 적가하고, 적가 후 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축하여 중간체 23(300 mg, 수율69%)을 얻고, 제품은 백색 고체이다.
단계 2: N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(1-페닐비닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 24)의 합성
실온에서 중간체 23(300 mg, 0.7 mmol), 1-스티릴보론산 피나콜 에스테르 (SM1, 177 mg, 0.77 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 디클로라이드(26 mg, 0.035 mmol) 및 탄산세슘(683 mg, 2.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드/톨루엔(2 mL/10 mL)에 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 3회 치환한 다음, 110℃에서 2일 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=5/1)으로 분리하여 중간체 24(162 mg, 수율: 44%)를 얻고, 제품은 백색 고체이다.
LCMS: m/z 452.4 (M+H).
단계 3: N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(1-페네틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 25)의 합성
중간체 24(70 mg, 0.16 mmol), 팔라듐/탄소(5 mg)을 메탄올(5 mL)에 첨가하고, 수소 가스로 치환한 다음, 0℃에서 3시간 동안 반응시켰다. LC/MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과하고 여액을 농축하여 중간체 25(70 mg, 조생성물)를 얻고, 제품은 백색 고체이다.
LCMS: m/z 454.4 (M+H).
단계 4: N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(1-페네틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A5)의 합성
중간체 25(70 mg, 0.155 mmol), 트리플루오로아세트산(5 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키며, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고 Prep-TLC(디클로로메탄:메탄올(v:v)=10:1)로 정제하여 23 mg의 화합물 A5 (N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(1-페네틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드)를 얻었다. 수율: 46%. LCMS: m/z 324.2 (M+H).
A5를 SFC보내고 분해를 통해 A5-P1(4 mg) 및 A5-P2(4 mg)를 얻었다.
A5-P1의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. LCMS: m/z 324.2 (M+H).
1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11-1.07 (m, 3H).
A5-P2의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. LCMS: m/z 324.2 (M+H). 1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 7.21-7.15 (m, 4H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.55 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.11-1.07 (m, 3H).
실시예 A6의 합성 경로
Figure pct00049
단계 1: 에틸 6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐비닐)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트의 합성(중간체 26)
실온에서 건조한 100 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 19(120 mg, 0.4 mmol), 중간체 2(120 mg, 0.52 mmol), 탄산칼륨(166 mg, 1.2 mmol) 및 1,4-디옥산(40 mL), 증류수(6 mL)를 순차적으로 첨가한 다음, [1,1'-비스(트리페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착물(33 mg, 0.04 mol)을 첨가하고, 질소 가스로 3회 교체하며, 80℃로 가열하여 18시간 동안 교반하여 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 감압하여 농축하고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(순수 에틸아세테이트)로 정제하여, 에틸 6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐비닐)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트(중간체 26)(60 mg, 연한 황색 오일)를 얻었다. 수율: 46.5%.
LCMS: m/z 322.9 (M+H).
단계 2: 에틸 6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트의 합성(중간체 27)
실온에서 건조한 100 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 26(40 mg, 0.12 mmol), 메탄올(40 mL)을 순차적으로 첨가한 다음, 물 함유 팔라듐탄소(40 mg)을 첨가하고, 1 대기압의 수소 가스 분위기하에 4시간 동안 교반하여 반응시키며, LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 여액을 농축하여, 에틸 6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트(중간체 27)(40 mg, 연한 백색 고체)를 얻었다. 수율: 99%.
LCMS: m/z 324.9(M+H).
단계 3: 6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산의 합성(중간체 28)
실온에서 건조한 100 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 27(40 mg, 0.12 mmol), 수산화리튬 일수화물(16 mg, 0.37 mmol), 증류수(5 mL), 메탄올(5 mL), 테트라히드로푸란(20 mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하여 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 감압하여 농축하고, 증류수(10 mL)를 첨가하여 얻은 잔류물을 용해시키며, 2 N의 염산 수용액으로 pH를 4 ~ 5로 조절한 다음, 여과하고 필터 케이크를 건조시켜, 6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(중간체 28)(26.6 mg, 연한 황색 고체)을 얻었다. 수율: 80%.
LCMS: m/z 296.9(M+H).
단계 4: 6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐에틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 합성(A6)
실온에서 건조한 100 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 28(30 mg, 0.09 mmol), 중간체 6(21 mg, 0.21 mmol), N,N-디메틸포름아미드(10 mL), 1-프로필포스폰산 무수물(258 mg, 0.39 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(51 mg, 0.39 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하여 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 8 ~ 9로 조절하고, 포화 식염수(30 mL)를 첨가하며, 에틸아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 유기상을 병합하고, 포화 식염수(30 mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하며, 얻은 잔류물을 pre-HPLC로 정제하여, 6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐에틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A6)(12 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 29%.
LCMS: m/z 379.8(M+H).
A6을 키랄 분해하여 A6-P1: 4.3 mg, 백색 고체, A6-P2: 4.2 mg, 백색 고체를 얻었다.
분해 조건: 키랄 컬럼: OJ-H;
이동상: 70% 이산화탄소+30% 에탄올(0.2% 디에틸아민)
유속: 40 g/min
A6-P1의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 380.0(M+H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.34-7.23 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 5H).
A6-P2의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 380.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.24 (m, 4H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 5H).
실시예 A7의 합성 경로
Figure pct00050
단계 1: tert-부틸 4-(6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3]피리딘-2-카르복사미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트의 합성(중간체 29)
실온에서 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 28(51 mg, 0.17 mmol), tert-부틸 -3-아미노피라졸카르복실레이트 2-(31 mg, 0.17 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(44 mg, 0.34 mmol) 및 디클로로메탄(10 mL)을 순차적으로 첨가한 다음 1-프로필포스폰산 무수물(50%의 에틸아세테이트 용액, 216 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 물(5 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(10 mL×2)하며, 유기상을 병합하였다. 감압하여 농축하고, 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올(v:v)=20:1)로 정제하여, tert-부틸 4-(6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐에틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3]피리딘-2-카르복사미도)-1H-피라졸-1-카르복실레이트(중간체 29)(21 mg, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 27%.
LCMS: m/z 362.2(M+H-Boc).
단계 2: 6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐에틸)-N-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3]피리딘-2-카르복사미드의 합성(A7)
실온에서 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 29(21 mg, 0.045 mmol), 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반하여 반응시켰다. 감압하여 농축하고, 얻은 잔류물을 역상 분취법으로 정제하여, 6-메틸-7-카르보닐-4-(1-페닐에틸)-N-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3]피리딘-2-카르복사미드(A7)(2.3 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 14%.
A7의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. LCMS:m/z 362.2(M+H). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.96-7.87(m, 2H), 7.35-7.25(m, 4H), 7.18(t, J=7.8 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.28(q, J=7.6 Hz 1H), 3.67(s, 3H), 1.68(d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 A8의 합성 경로
Figure pct00051
단계 1: N-시클로프로필-6-메틸-7-옥소-4-(1-페네틸)-6,7-디히드로-1H-피롤[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A8)의 합성
실온에서 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 28(100 mg, 0.337 mmol), 시클로프로필아민(57.8 mg, 1.01 mmol), HATU(192 mg, 0.506 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(262 mg, 2.02 mmol) 및 5 mL의 디메틸설폭시드를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄올:메탄올(v:v)=15:1)로 80 mg의 조생성물을 정제하고, 키랄 분해를 통해 생성물 A8(P1: 26 mg, 백색 고체; P2; 27 mg, 백색 고체)을 얻고, 분해 방법은 A6-P1 및 A6-P2와 같다.
A8-P1의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 336.4(M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.05 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.18-7.15 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.72-0.69 (m, 2H), 0.52-0.49 (m, 2H).
A8-P2의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 336.4 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.05 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.79-2.77 (m, 1H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.71-0.68 (m, 2H), 0.52-0.48 (m, 2H).
실시예 A9의 합성 경로
Figure pct00052
단계 1: 메틸 피리딘-2-포르밀 아세테이트(31)의 합성
실온에서 건조한 500 mL의 둥근바닥 플라스크에 테트라히드로푸란(200 mL), 수소나트륨(3.6 g, 89.25 mmol), 중간체 30(4.32 g, 35.70 mmol) 및 디메틸 카보네이트(12 mL, 142.80 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 4시간 동안 가열 환류한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 아이스 배스에서 아세트산(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 물(200 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(200 mL×3)로 추출하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 염화나트륨 수용액(300 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 생성물 메틸 피리딘-2-포르밀 아세테이트(중간체 31)(3.5 g, 황색 액체)를 얻었다. 수율: 54.0%.
단계 2: 3-히드록시-1-(2-피리딘)-1-프로판온(중간체 32)의 합성
0℃에서 건조한 250 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 31(8.0 g, 44.69 mmol), 리튬 헥사메틸디실라자이드(45.7 mL, 44.69 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 수소화알루미늄리튬(3.40 g, 89.38 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료됨을 검출하였다. 물(2.3 mL)을 첨가한 다음, 여과하고 에틸아세테이트(200 mL)로 세척하였다. 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 생성물 3-히드록시-1-(2-피리딘)-1-프로판온(중간체 32)(9.1 g, 조생성물, 황색 액체)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS: m/z 152.2 (M+H).
단계 3: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온(중간체 33)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 32(4.20 g, 27.8 mmol), N,N-디메틸포름아미드(50 mL), 이미다졸(1.89 g, 83.4 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(4.2 g, 41.7 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 물(200 mL)을 첨가하였다. 에틸아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여, 생성물 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온(중간체 33)(1.2 g, 황색 액체)을 얻었다. 2단계 수율: 35.29%.
단계 4: 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(피리딘-2-일)프로판-1-엔-1-일트리플루오로메탄설폰산(중간체 34)의 합성
아이스 배스에서 실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 33(530 mg, 2.0 mmol), 디클로로메탄(20 mL), 2,6-디 tert-부틸-4-메틸피리딘(615 mg, 3 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(677 mg, 2.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 아이스 배스에서 교반하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 물(50 mL)을 첨가하였다. 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하며, 농축물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=10/1)에 통과시켜 생성물 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(피리딘-2-일)프로판-1-엔-1-일트리플루오로메탄설폰산(중간체 34)(300 mg, 황색 액체)을 얻었다. 수율: 38.0%. LCMS: m/z 398.1 (M+H).
단계 5: 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(피리딘-2-일)프로판-1-엔-1-일)-6-메틸-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 35)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 34(300 mg, 0.6 mmol), 6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-p-톨릴-6,7-디히드로-1H-피롤[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(262 mg, 0.66 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(55 mg, 0.06 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(53 mg, 0.18 mmol), 탄산나트륨(191 mg, 1.8 mmol), 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 50℃에서 교반하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=10/1)에 통과시켜 생성물 4-(3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(피리딘-2-일)프로판-1-엔-1-일)-6-메틸-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 35(200 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 53.0%.
LCMS: m/z 622.3 (M+H).
단계 6: 4-(3-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로판-1-엔-1-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 36)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 35(180 mg, 0.6 mmol), 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 mL, 1 mmol) 및 테트라히드로푸란(5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 교반하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 농축물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=2/1)에 통과시켜 생성물 4-(3-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로판-1-엔-1-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 36)(55 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 54.0%. LCMS: m/z 354.2 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 7: 4-(3-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 37)의 합성
실온에서 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 36(50 mg, 0.14 mmol), 팔라듐탄소(50 mg) 및 에탄올(10 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 수소 벌룬하에 실온에서 교반하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 생성물 4-(3-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 37)(38 mg, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 76%.
LCMS: m/z 356.2 (M+H).
단계 8: 4-(3-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(중간체 38)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 37(38 mg, 0.11 mmol), 수산화리튬(0.33 mL, 0.33 mmol; 1 mol/L), 메탄올(2 mL) 및 물(1 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 교반하고 6시간 동안 반응시켰다. 감압하여 농축하고 PH를 3 ~ 4로 조절하였다. 감압하여 농축하고, 농축물을 역상 분취법을 통해 생성물 4-(3-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(중간체 38)(25 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 71%. LCMS: m/z 328.2 (M+H).
단계 9: N-시클로프로필-4-(3-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A9)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 38(25 mg, 0.076 mmol), 시클로프로필아민(22 mg, 0.382 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(50 mg, 0.382 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 마지막으로 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(44 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 교반하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 N-시클로프로필-4-(3-히드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A9)(2 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 12.5%. LCMS: m/z 367.3 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.57 - 0.46 (m, 2H).
실시예 A10의 합성 경로
Figure pct00053
단계 1: 2-(에틸카르바모일)-6-메틸-7-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 39)의 합성
실온에서 중간체 23(800 mg, 1.87 mmol), 트리에틸아민(567 mg, 5.61 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센)팔라듐 디클로라이드(137 mg, 0.187 mmol)를 메탄올(50 mL)에 순차적으로 첨가하고, 일산화탄소로 3회 치환한 다음, 밤새 환류시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=4/1)으로 분리하여 중간체 39(540 mg, 수율: 70%)를 얻고, 제품은 담황색 고체이다. LCMS: m/z 380.2 (M-Et).
단계 2: N-에틸-4-(히드록시메틸)-6-메틸-7-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 40)의 합성
중간체 39(540 mg, 1.33 mmol), 수소화붕소리튬(146 mg, 6.65 mmol)을 THF(10 mL)에 순차적으로 첨가하고, 50℃에서 밤새 반응시켰다. LC/MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 중간체 40(277 mg, 수율: 55%)을 얻고, 제품은 백색 고체이다.
LCMS: m/z 380.2 (M+H).
단계 3: N-에틸-4-포르밀-6-메틸-7-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 41)의 합성
중간체 40(277 mg, 0.73 mmol), 이산화망간(635 mg, 7.3 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. LC/MS(HHC16015-038R)로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과하고 여액을 농축하여 중간체 41(240 mg, 수율: 87%)을 얻었다.
LCMS: m/z 378.2 (M+H).
단계 4: N-에틸-4-(히드록실(페닐)메틸)-6-메틸-7-옥소-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 42)의 합성
0℃에서 질소 가스의 보호하에, 페닐마그네슘 브로마이드(3 mol/L, 0.64 mL, 1.92 mmol)를 중간체 41(240 mg, 0.64 mmol) 테트라히드로푸란(20 mL) 용액에 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 포화 염화암모늄으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음 Prep-TLC(디클로로메탄/메탄올(v:v)=20:1)로 분리하여 중간체 42(240 mg, 수율: 82%)를 얻고, 생성물은 백색 고체이다. LCMS: m/z 456.2 (M+H).
단계 5: 4-벤질-N-에틸아미노-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 합성
중간체 42(50 mg, 0.11 mmol), 트리에틸실릴수소(38 mg, 0.33 mmol)를 TFA(5 mL)에 첨가하고, 50℃에서 2일 동안 반응시켰다. LC/MS(HHC16015-040C)로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고, 잔류물 용액을 디클로로메탄에 용해시키며, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음 Prep-HPLC(디클로로메탄/메탄올(v:v)=15:1)로 분리하여 화합물 A10(7 mg, 수율: 20%)을 얻었다.
LCMS: m/z 310.2 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.16(br, 1H), 8.32 (br, 1H), 7.29 (br, 4H), 7.15 (br, 2H), 6.78(s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.26 (br, 2H), 1.13 (br, 3H).
실시예 A11의 합성 경로
Figure pct00054
단계 1: 1-(피리딘-3-일)비닐 트리플루오로메탄설포네이트(중간체 44)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 삼구 플라스크에 중간체 43(3.00 g, 24.76 mmol), 테트라히드로푸란(60 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환하였다. 시스템을 -70℃로 냉각시키고, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2 M, 18.57 mL, 37.15 mmol)를 천천히 적가하였다. -40℃에서 교반하고 1시간 동안 반응시키며, N-페닐비스(트리플루오로메탄설폰)이미드(8.85 g, 24.76 mmol)의 테트라히드로푸란(15 mL) 용액을 천천히 첨가하였다. 0℃에서 교반하고 4시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 -70℃에서 메탄올/에틸아세테이트(1/10, 33 mL)로 반응을 퀀칭한 다음, 감압하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=5:1)로 정제하여, 생성물 1-(피리딘-3-일)비닐 트리플루오로메탄설포네이트(중간체 44)(1.8 g, 황색 오일)를 얻었다. 순도: 50%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.73-8.72 (m, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 2: N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(1-(피리딘-3-일)비닐)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 45)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 44(150 mg, 0.43 mmol), 중간체 22(440 mg, 1.74 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), 물(1 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(50 mg, 0.04 mmol) 및 탄산나트륨(115 mg, 1.09 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올(v:v)=10:1)로 정제하여, 생성물 N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(1-(피리딘-3-일)비닐)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 45)(110 mg, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 78.53%. LCMS: m/z 323.1 (M+H).
단계 3: N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(1-(피리딘-3-일)에틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A11)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 45(110 mg, 0.34 mmol), 메탄올(5 mL) 및 팔라듐탄소(11 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 수소 가스로 3회 치환하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올(v:v)=10:1)로 정제하여, 생성물 N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(1-(피리딘-3-일)에틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 A11(30 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 27.2%. 최종적으로 중간체를 SFC로 보내고 분해를 통해 A11-P1(15 mg) 및 A11-P2(15 mg)를 얻었다.
A11-P1의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. LCMS: m/z 325.2 (M+H). RT=0.731min (2.50 min). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.12 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
A11-P2의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. LCMS: m/z 335.2 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.14 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39-8.37 (m, 1H), 8.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A12의 합성 경로
Figure pct00055
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 28(200 mg, 0.67 mmol), 디메틸설폭시드(3 mL), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(385 mg, 1.01 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.67 mL, 4.04 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고, 중간체 1-메틸4-아미노피라졸염산염(135 mg, 1.01 mmol)의 유리 형태를 첨가하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 감압하여 농축하였다. 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올(v:v)=10:1)로 정제하여, 생성물 6-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-4-(1-페네틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 A12(52 mg, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 20.50%. 최종적으로 중간체를 SFC로 보내고 분해를 통해 A12-P1(29 mg) 및 A12-P2(23 mg)를 얻었다.
실시예 A12-P1의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. LCMS: m/z 376.2 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.21 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.60-1.57 (m, 3H).
실시예 A12-P2의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. LCMS: m/z 376.1 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.24-12.19 (m, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A13의 합성 경로
Figure pct00056
단계 1: 에틸 6-메틸-4-(1-나프탈렌-2-일)비닐)-7-옥소-1-메틸벤젠설포-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산의 합성(중간체 47)
실온에서 10 mL의 1, 4디옥산 및 2.5 mL의 물이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 22A (180 mg, 0.773 mmol), 중간체 46(464 mg, 0.930 mmol), 탄산나트륨(246 mg, 2.31 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(70 mg, 0.077 mmol) 및 아다만탄(67 mg, 0.23 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. N2의 보호하에 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=1:1)로 정제하여 생성물 47(145 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 32.2%.
LCMS: m/z 527.1 (M+H).
단계 2: 에틸 6-메틸-4-(1-나프탈렌-2-일)에틸)-7-옥소-1-p-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산의 합성(중간체 48)
실온에서 10 mL의 메탄올이 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 47(145 mg, 0.276 mmol) 및 Pd/C(15 mg, Wt10%)를 순차적으로 첨가하고, 수소 가스 환경하에 실온에서 밤새 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후 시스템을 여과하고, 여액을 농축하여 조생성물(중간체 48)(130 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 89.2%.
LCMS: m/z 529.2 (M+H).
단계 3: 6-메틸-4-(1-나프탈렌-2-일)에틸)-7-6-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산의 합성(중간체 49)
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 48(130 mg, 0.25 mmol), 수산화나트륨(29.5 mg, 0.73 mmol), 12 mL의 메탄올 및 4 mL의 물을 순차적으로 첨가하였다. 60℃에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축하고, 잔류물에 소량의 물을 첨가하며, 4 mol의 염산으로 PH를 5 ~ 6으로 조절하였다. 여과한 다음, 필터 케이크를 건조시켜 중간체 49(80 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 82.3%. LCMS: m/z 347.1 (M+H).
단계 4: 6-메틸-7-옥소-4-(1-페네틸)-N-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-1H-피롤[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A13)
실온에서 5 mL의 디메틸설폭시드가 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 49(80 mg, 0.23 mmol), HATU(132 mg, 0.34 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(179 mg, 1.39 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(93 mg, 0.69 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 생성물 A13(16 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 16.3%.
실시예 A13의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. LCMS: m/z 426.4(M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.26 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 4H), 7.49-7.44 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 A14의 합성 경로
Figure pct00057
중간체 20(120 mg, 0.41 mmol)을 디메틸설폭시드(5 mL)에 용해시킨 다음, 시스템에 2-(7-벤조트리아졸 옥시드)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(232 mg, 0.61 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(159 mg, 1.23 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸아민(60 mg, 0.61 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS에서 원료가 소모되고 새로운 중간체가 생성됨을 나타내면, 반응 시스템을 물(10 mL)에 붓고, 에틸아세테이트(10 mL)로 3회 추출한 다음, 병합된 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(10 mL)으로 3회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 농축된 유기상을 prep-TLC(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 분리하여 화합물 A14(115 mg, 수율: 74.4%)를 얻고, 제품은 황색 고체이다. 최종적으로 얻은 중간체를 SFC로 보내고 분해를 통해 A14-P1(17 mg) 및 A14-P2(24 mg)를 얻었다.
A14-P1의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 378.3 (M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 12.28(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.26-7.18(m, 4H), 7.14-7.07(m, 2H), 6.75(s, 1H), 4.14-3.96(m, 3H), 3.48 (s, 3H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -70.56(s).
A14-P2의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 378.3 (M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 4.25 - 4.03 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 19F NMR (377 MHz, DMSO) δ -70.28 (s).
중간체 55의 합성 경로
Figure pct00058
단계 1: (E)-2-(5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-N,N-디메틸에텐-1-아민(중간체 51)
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 화합물 1(1.5g, 6 mmol) 및 15 mL의 DMF를 첨가하고, 80℃로 가열한 다음, 7 mL(48 mmol)의 DMF-DMA를 천천히 적가하며, 적가 후 95℃로 온도를 올리고, 밤새 반응시켰다. TLC로 반응이 완료된 것을 검출하면, 실온으로 냉각시키고 반응물을 차가운 물에 첨가한 다음, 여과하여 생성물 (E)-2-(5-브로모-2-메톡시-3-니트로피리딘-4-일)-N, N-디메틸에텐-1-아민 1.2 g 붕산을 얻을 수 있다.
단계 2: 4-브로모-7-메톡시-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(중간체 52)의 합성
건조한 2000 mL의 삼구 플라스크에 중간체 51(40 g, 0.14 mol), 철 분말(39 g, 0.7 mol), 염화암모늄(37 g, 0.7 mol) 및 800 mL의 메탄올과 100 mL의 물을 순차적으로 첨가하고, 90℃에서 밤새 환류시키며, 뜨거울 때 여과하고, 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 52(18 g, 0.08 mol)을 얻을 수 있다.
단계 3: 1-p-톨루엔설포닐-N-4-브로모-7-메톡시-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(중간체 53)의 합성
건조한 250 mL의 삼구 플라스크에 화합물 52(18 g, 0.08 mol) 및 70 mL의 DMF를 첨가하고, 아이스 배스에서 NaH(9.6 g, 0.24 mol)를 천천히 첨가하며, 아이스 배스에서 1 h 동안 반응시킨 다음, TosCl(23 g, 0.12 mol)의 DMF 용액을 첨가하고, 첨가 후 실온에서 2 h 동안 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 컬럼 크로마토그래피로 중간체 53(25 g, 0.07 mol)을 얻을 수 있다.
단계 4: 1-N-p-톨루엔설포닐-4-브로모-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(중간체 54)의 합성
건조한 250 mL의 삼구 플라스크에 중간체 53(14 g, 0.04 mol) 및 HBr(70 mL, 40%수용액)과 40 mL의 에탄올을 첨가하고, 90℃에서 2 h 동안 반응시키며, 실온으로 냉각시킨 다음 여과하여 중간체 54(12 g, 0.03 mol)를 얻을 수 있다.
단계 5: 4-브로모-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘(중간체 55)의 합성
건조한 250 mL의 삼구 플라스크에 화합물 5(12g, 0.04 mol), 탄산세슘(16g, 0.05 mol) 및 100 mL의 DMF를 순차적으로 첨가한 다음, 실온에서 요오도메탄(22g, 0.16 mol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키며, 물을 첨가하여 퀀칭한 뒤 추출하고, 컬럼크로마토그래피로 분리하여 중간체 55(8.5g, 0.03 mol)를 얻었다.
실시예 A15의 합성 경로
Figure pct00059
단계 1: 6-메틸-4-(1-페닐비닐)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 56)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 4-브로모-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 55)(1 g, 2.63 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-페닐비닐)-1,3,2-디옥사보롤란(604 mg, 2.63 mmol), Pd2(dba)3(241 mg, 0.26 mmol), K3PO4(1.2 g, 5.26 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(77 mg, 0.26 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음 8 mL의 1,4-디옥산 용액과 2 mL의 H2O를 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 70℃에서 12 h 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 필터 케이크를 대량의 에틸아세테이트로 세척하며, 여액을 스핀 건조시킨 다음, 조생성물에 100 mL의 물을 천천히 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출(100 mL×3)하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 식염수로 세척(50 mL×3)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 600 mg의 6-메틸-4-(1-페닐비닐)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 56)을 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 405.1 (M+H).
단계 2: 6-메틸-4-(1-페네틸)-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(57)의 합성
건조한 100 mL의 삼구 플라스크에 6-메틸-4-(1-페닐비닐)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 56)(600 mg, 1.49 mmol) 및 40 mL의 에틸아세테이트를 순차적으로 첨가한 후, 수소 가스로 치환하고 220 mg의 Pd/C를 첨가하며, 수소 가스로 치환하고 밤새 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 필터 케이크를 대량의 에틸아세테이트로 세척하며, 여액을 스핀 건조시켜 600 mg의 6-메틸-4-(1-페네틸)-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 57)을 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 407.1 (M+H).
단계 3: 2-요오도-6-메틸-4-(1-페네틸)-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 58)의 합성
건조한 100 mL의 삼구 플라스크에 6-메틸-4-(1-페네틸)-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(57)(250 mg, 0.615 mmol) 및 4 mL의 THF를 순차적으로 첨가한 다음, 영하 70℃에서 LDA(0.9 mL, 1.8 mmol)를 천천히 첨가하고, 영하 70℃에서 40분 동안 반응시키며, 요오드 단체(460 mg, 1.8 mmol)를 첨가하고 10분 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 포화 염화암모늄을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출(50 mL×3)하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 식염수로 세척(50 mL×3)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 130 mg의 2-요오도-6-메틸-4-(1-페네틸)-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 58)을 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 533.0 (M+H).
단계 4: 6-메틸-4-(1-페네틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 59)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 2-요오도-6-메틸-4-(1-페네틸)-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 58)(50 mg, 0.1 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(6)(60 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3(9 mg, 0.01 mmol), K3PO4(53 mg, 0.25 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(3 mg, 0.01 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음 4 mL의 1,4-디옥산 용액과 1 mL의 H2O를 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 70℃에서 12 h 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 필터 케이크를 대량의 에틸아세테이트로 세척하며, 여액을 스핀 건조시킨 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출(50 mL×3)하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 식염수로 세척(50 mL×3)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 30mg의 6-메틸-4-(1-페네틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 59)을 얻을 수 있다. LCMS: m/z 473.0 (M+H).
단계 5: 6-메틸-4-(1-페네틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A15)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 6-메틸-4-(1-페네틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(7)(30 mg, 0.064 mmol), 2 mL의 메탄올 및 0.5 mL의 물을 순차적으로 첨가한 다음, 수산화나트륨(7 mg, 0.18 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2 h 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 7 mg의 6-메틸-4-(1-페네틸)-2-(1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A15)을 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 319.0 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.92 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H),7.09 (s, 1H), 6.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A16의 합성 경로
Figure pct00060
단계 1: 6-메틸-4-(1-페네틸)-1-톨루엔설포닐-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 60)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 2-요오도-6-메틸-4-(1-페네틸)-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 58)(50 mg, 0.1 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘(82 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3(9 mg, 0.01 mmol), K3PO4(53 mg, 0.25 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(3 mg, 0.01 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음 4 mL의 1,4-디옥산 용액과 1 mL의 H2O를 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 70℃에서 12 h 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 필터 케이크를 대량의 에틸아세테이트로 세척하며, 여액을 스핀 건조시킨 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출(50 mL×3)하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 식염수로 세척(50 mL×3)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 40mg의 6-메틸-4-(1-페네틸)-1-톨루엔설포닐-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 60)을 얻었다.
LCMS: m/z 552.0 (M+H).
단계 2: 6-메틸-4-(1-페네틸)-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A16)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 6-메틸-4-(1-페네틸)-1-톨루엔설포닐-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(60)(40 mg, 0.73 mol) 및 2 mL의 메탄올 및 0.5 mL의 물을 순차적으로 첨가한 다음, 수산화나트륨(8 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2 h 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 12 mg의 6-메틸-4-(1-페네틸)-2-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A16)을 얻을 수 있다.
실시예 A16의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 398.0 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A17의 합성 경로
Figure pct00061
단계 1: 6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페네틸)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 61)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 2-요오도-6-메틸-4-(1-페네틸)-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 58)(130 mg, 0.24 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (92 mg, 0.37 mmol), Pd2(dba)3(22 mg, 0.024 mmol), K2HPO4(63 mg, 0.36 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(7 mg, 0.024 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음 4 mL의 1,4-디옥산 용액 및 1 mL의 H2O를 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 50℃에서 12 h 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 필터 케이크를 대량의 에틸아세테이트로 세척하며, 여액을 스핀 건조시킨 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출(50 mL×3)하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 식염수로 세척(50 mL×3)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 40 mg의 6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페네틸)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 61)을 얻을 수 있다. LCMS: m/z 529.1 (M+H).
단계 2: 6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페네틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A17)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페네틸)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 61)(40 mg, 0.076 mmol), 2 mL의 메탄올 및 0.5 mL의 물을 순차적으로 첨가한 다음, 탄산세슘(74 mg, 0.23 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 12 h 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 18 mg의 6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페네틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A17)을 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 375.0 (M+H).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.07 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 14.8, 7.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 2.1Hz, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 4.93 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A18의 합성 경로
Figure pct00062
단계 1: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페네틸)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 62)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 2-요오도-6-메틸-4-(1-페네틸)-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 58)(130 mg, 0.24 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(76 mg, 0.37 mmol), Pd2(dba)3(22 mg, 0.024 mmol), K2HPO4(63 mg, 0.36 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(7 mg, 0.024 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음 4 mL의 1,4-디옥산 용액 및 1 mL의 H2O를 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 50℃에서 12 h 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 필터 케이크를 대량의 에틸아세테이트로 세척하며, 여액을 스핀 건조시킨 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출(50 mL×3)하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 식염수로 세척(50 mL×3)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 57 mg의 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페네틸)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 62)을 얻을 수 있다. LCMS: m/z 487.1 (M+H).
단계 2: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페네틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A18)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페네틸)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 62)(57 mg, 0.18 mmol), 2 mL의 메탄올 및 0.5 mL의 물을 순차적으로 첨가한 다음, 수산화나트륨(22 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2 h 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 9.7 mg의 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(1-페네틸)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A18)을 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 333.0 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.02 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz,1H), 3.83 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A19의 합성 경로
Figure pct00063
단계 1: 4-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 63)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 4-브로모-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 55)(307 mg, 0.81 mmol), 2-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(200 mg, 0.81 mmol), Pd2(dba)3(73 mg, 0.08 mmol), K3PO4(342 mg, 1.62 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(24 mg, 0.08 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음 4 mL의 1,4-디옥산 용액 및 1 mL의 H2O를 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 70℃에서 12 h 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 필터 케이크를 대량의 에틸아세테이트로 세척하며, 여액을 스핀 건조시킨 다음, 조생성물에 100 mL의 물을 천천히 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출(100 mL×3)하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 식염수로 세척(50 mL×3)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 210 mg의 4-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 63)을 얻을 수 있다. LCMS: m/z 405.1 (M+H).
단계 2: 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 64)의 합성
건조한 100 mL의 삼구 플라스크에 4-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 63)(210 mg, 0.50 mmol) 및 40 mL의 에틸아세테이트를 순차적으로 첨가한 다음, 수소 가스로 치환하고 80 mg의 Pd/C를 첨가하며, 수소 가스로 치환하고 밤새 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 필터 케이크를 대량의 에틸아세테이트로 세척하며, 여액을 스핀 건조시켜 200 mg의 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 64)를 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 407.1 (M+H).
단계 3: 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-요오도-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 65)의 합성
건조한 100 mL의 삼구 플라스크에 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 64)(200 mg, 0.47 mmol) 및 4 mL의 THF를 순차적으로 첨가한 다음, 영하 70℃에서 LDA(0.7 mL, 1.41 mmol)를 천천히 첨가하고, 영하 70℃에서 40분 동안 반응시키며, 요오드 단체(360 mg, 1.41 mmol)를 첨가하고 10분 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 포화 염화암모늄을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출(50 mL×3)하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 식염수로 세척(50 mL×3)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 210 mg의 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-요오도-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 65)을 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 533.0 (M+H).
단계 4: 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 66)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-요오도-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 65)(210 mg, 0.38 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(111 mg, 0.57 mmol), Pd2(dba)3(35 mg, 0.038 mmol), K2HPO4(100 mg, 0.57 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(11 mg, 0.038 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음 4 mL의 1,4-디옥산 용액 및 1 mL의 H2O를 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 50℃에서 12 h 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 필터 케이크를 대량의 에틸아세테이트로 세척하며, 여액을 스핀 건조시킨 다음, 50 mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출(50 mL×3)하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 식염수로 세척(50 mL×3)하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 마지막으로 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 90 mg의 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 66)을 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 491.0 (M+H).
단계 5: 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A19)의 합성
건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 66)(90 mg, 0.18 mmol), 2 mL의 메탄올 및 0.5 mL의 물을 순차적으로 첨가한 다음, 수산화나트륨(22 mg, 0.54 mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2 h 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 감압하여 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 25 mg의 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A19)을 얻을 수 있다.
LCMS: m/z 337.1 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.92 (s, 1H), 12.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 2H), 7.16 -6.95 (m, 3H), 6.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz,1H), 3.53 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A20의 합성 경로
Figure pct00064
단계 1: 42-요오도-6-메틸-4-(1-페네틸)-1H-피롤[2,3-c]피리딘-7(6H)-온(중간체 67)
실온에서 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 58(150 mg, 0.28 mmol), 수산화나트륨(56.4 mg, 1.41 mmol), 9 mL의 메탄올 및 3 mL의 물을 순차적으로 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 온도를 실온으로 내리고, 반응액을 물에 첨가한 후 백색 고체가 석출되며, 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 조생성물의 제품(중간체 67)(90 mg, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: m/z 379.2 (M+H).
단계 2: 2-(이소옥사졸-4-일)-6-메틸-4-(1-페네틸)-1H피롤[2,3-c]피리딘-7(6H)-온(A20)
실온에서 3.2 mL의 1,4디옥산 및 0.8 mL의 물이 있는 25 mL의 삼구 플라스크에 중간체 5(70 mg, 0.132 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥솔란-2-일)이소옥사졸(28.4 mg, 0.146 mmol), 인산수소이칼륨(45 mg, 0.198 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(6.0 mg, 0.007 mmol) 및 아다만탄(3.9 mg, 0.013 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 제조로 보내어 생성물 A20(7 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 11.8%.
LCMS: m/z 320.1 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.33 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.35-7.14 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A21의 합성 경로
실시예 A20에 따라 원료 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥솔란-2-일)-3-메틸이소옥사졸을 사용하여 실시예 A21을 합성하였고, 구조는 하기와 같다.
Figure pct00065
생성물 A21(81 mg, 백색 고체)을 얻고, 키랄 분해를 통해 생성물(P1: 32 mg, 백색 고체; P2; 33 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 45.7%.
LCMS: m/z 334.4 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.22 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.37-7.14 (m, 6H), 6.31 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
A21-P1의 데이터는 하기와 같다.
LCMS: m/z 334.1 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.21 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
A21-P2의 데이터는 하기와 같다.
LCMS: m/z 334.1 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.22 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A22의 합성 경로
Figure pct00066
단계 1: N-에틸-6-메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일)비닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 68)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 46(150 mg, 0.43 mmol), 중간체 3(122 mg, 0.52 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), 물(1 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(50 mg, 0.04 mmol) 및 탄산나트륨(115 mg, 1.09 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올(v:v)=20:1)로 정제하여, 생성물 N-에틸-6-메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일)비닐)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 68)(120 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 74.35%.
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 8.28-8.26 (m, 1H), 7.93-7.86 (m, 4H), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 6.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.21-3.15 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: N-에틸-6-메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A22)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 68(110 mg, 0.30 mmol), 메탄올(10 mL) 및 팔라듐탄소(11 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 수소 가스로 3회 치환하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올(v:v)=20:1)로 정제하여, 생성물 N-에틸-6-메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(화합물 A22)(41 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 37.10%. 최종적으로 중간체를 SFC로 보내고 분해를 통해 A22-P1(20 mg) 및 A22-P2(21 mg)를 얻었다.
A22-P1의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 374.1 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.11 (s, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
A22-P1의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 374.1 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.10 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A23의 합성 경로
Figure pct00067
단계 1: (4 -(2,6-디메틸벤젠)(히드록실)메틸)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 합성(중간체 69)
실온에서 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 중간체 41(190 mg, 0.503 mmol) 및 10 테트라히드로푸란을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 3회 치환하며, 0℃에서 6 mL의 디메틸페닐 그리냐드 시약을 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 조생성물의 제품(4 -(2,6-디메틸벤젠)(히드록실)메틸)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 69)(270 mg, 황색 오일상 물질)를 얻었다.
LCMS: m/z 484.3 (M+H).
단계 2: (4 -(2,6-디메틸벤젠)(히드록실)메틸)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드의 합성(A23)
실온에서 5 mL의 테트라부틸암모늄 플루오라이드가 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 69(20 mg)를 첨가하였다. 60℃에서 밤새 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. Prep-HPLC로 정제하여 생성물 (4 -(2,6-디메틸벤젠)(히드록실)메틸)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(화합물 A23)(9 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 61.6%.
LCMS: m/z 354.4 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.19 (s,1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.22-6.21 (m,1H), 5.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.18-1.15 (m, 3H).
실시예 A24의 합성 경로
Figure pct00068
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 22C(160 mg, 0.54 mmol), 중간체 22B(214 mg, 0.70 mmol), 1,4-디옥산(2 mL), 물(0.5 mL), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(39 mg, 0.05 mmol) 및 탄산칼륨(148 mg, 1.07 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. N2의 보호하에 100℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 잔류물을 prep-TLC(디클로로메탄:메탄올(v:v)=10:1)로 정제하여, 생성물 (E)-4-(1,2-디페닐비닐)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A24)(113.8 mg, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 53.38%.
LCMS: m/z 398.2(M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.24(s, 1H), 8.32(t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.36-7.34(m, 3H), 7.22-7.08(m, 6H), 7.03(d, J=6.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.40(s, 1H), 3.52(s, 3H), 3.26-3.19(m, 2H), 1.09(t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 A25의 합성 경로
Figure pct00069
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 A24(110 mg, 0.28 mmol), 메탄올(15 mL) 및 팔라듐탄소(11 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 수소 가스로 3회 치환하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올(v:v)=10:1)로 정제하여, 생성물 N-에틸-6-메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 HHX-M63(37 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 33.5%. 최종적으로 중간체를 SFC로 보내고 분해를 통해 A25-P1(16 mg) 및 A25-P2(21 mg)를 얻었다.
A25-P1의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 400.1 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.11 (s, 1H), 8.30 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.25-7.08 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 4.37-4.33 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
A25-P2의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 400.1 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 8.23 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.24-7.09 (m, 9H), 6.82 (s, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A26의 합성 경로
Figure pct00070
실온에서 무수 디클로로메탄(8 mL)이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 42(100 mg, 0.21 mmol), 아니솔(70 mg, 0.65 mmol) 및 무수 FeCl3(4 mg, 0.02 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음, 질소 가스의 보호하에 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 시스템에 TsOH.H2O(50 mg, 0.2 mmol) 및 아니솔(70 mg, 0.65 mmol)을 첨가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하며, LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 농축하고 prep-TLC(DCM/MeOH=10/1)으로 분리하여 A26(16 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 7%. 1H-NMR(d-DMSO,400Hz): 12.17 (s, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.27-3.21 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 74의 합성 경로
Figure pct00071
단계 1: 4-(히드록시메틸)-6-메틸-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 71)의 합성
30 mL의 1,4-디옥산이 있는 100 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 화합물 4-브로모-6-메틸-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 22D)(2.0 g, 4.4 mmol), (트리부틸스탄닐)메탄올(중간체 70, 2.1 g, 6.6 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(508 mg, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환한 다음, 80℃로 가열하여 밤새 반응시켰다. TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 시스템을 여과하고 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트)로 분리하여 백색 고체의 생성물 71(550 mg, 수율: 30%)을 얻었다. LCMS: m/z 405.2(M+H).
단계 2: 4-포르밀-6-메틸-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 72)
실온에서 20 mL의 디클로로메탄이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 71(550 mg, 1.36 mmol) 및 이산화망간(1.2 g, 13.6 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키며, TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과 및 농축하여 백색 고체의 중간체 72(475 mg, 수율: 86%)를 얻었다. LCMS: m/z 403.1(M+H).
단계 3: 4-(히드록실(페닐)메틸)-6-메틸-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 74)
10 mL의 테트라히드로푸란이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 PhMgBr(중간체 73) 및 중간체 72(300 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 반응 시스템을 0℃로 온도를 낮추며, 질소 가스의 보호하에 페닐마그네슘 브로마이드(3 mol/L, 0.28 mL, 0.825 mmol)를 적가하고, 적가 후 실온에서 1시간 동안 반응시키며, TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축한 다음 Prep-TLC(디클로로메탄/메탄올(v:v)=15/1)로 분리하여 백색 고체의 중간체 74(300 mg, 수율: 83%)를 얻었다.
실시예 A27 및 A28의 합성 경로
Figure pct00072
단계 1: 4-((4-히드록실페닐)(페닐)메틸)-6-메틸-7-옥소-1-톨릴-6,7-디히드로-1H-피롤[2,3-c]피리딘-2-포름산에틸(75) 및 4-((2-히드록실페닐)(페닐)메틸)-6-메틸-7-옥소-1-톨릴-6,7-디히드로-1H-피롤[2,3-c]피리딘-2-포름산에틸(중간체 76)의 합성
실온에서 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 74(200 mg, 0.42 mmol), 페놀(40 mg, 0.45 mmol), 염화제2철(6.7 mg, 0.021 mmol) 및 6 mL의 디클로로메탄을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=1:1)로 정제하여, 중간체 75(80 mg, 백색 고체) 및 중간체 76(30 mg, 주황색 고체)을 얻었다.
LCMS: m/z 557.2 (M+H).
실시예 A27의 합성 경로
Figure pct00073
실온에서 100 mL의 밀폐 용기에 중간체 75(80 mg, 0.144 mmol), 에틸아민의 테트라히드로푸란 용액(0.58 mL, 1.151 mmol) 및 7%의 마그네슘 메톡시드 용액(37 mg, 0.432 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 55℃에서 15시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고, 조생성물을 Prep-HPLC로 정제하여, 생성물 A27(16 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 27.7%.
LCMS: m/z 402.3 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.20 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.36-7.23(m, 5H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 2H), 1.17-1.14 (m, 3H).
실시예 A28
A27과 유사한 방법을 사용하여, 원료로서 중간체 75를 중간체 76으로 대체하여 3 mg의 백색 고체인 화합물 A28을 합성하였다. 수율: 13.8%.
Figure pct00074
A28의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. LCMS: m/z 402.2 (M+H). 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.20-7.17(m, 2H), 7.12(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.06(d, J=7.2 Hz, 2H), 6.98-6.96(m, 1H), 6.73-6.69(m, 2H), 6.65-6.63(m, 1H), 6.58(s, 1H), 6.26(s, 1H), 5.87(s, 1H), 3.39(s, 3H), 3.26-3.23(m, 2H), 1.09-1.05(m, 3H).
실시예 A29의 합성 경로
Figure pct00075
단계 1: 디페닐메틸트리메틸-1,4-아자트리플루오로메탄설폰산염(중간체 78)
0℃에서 10 mL의 무수 에틸에테르가 있는 100 mL의 일구 둥근바닥 플라스크에 중간체 77(900 mg, 4.26 mmol) 및 메틸 트리플루오로설포네이트(699 mg, 4.26 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 0℃에서 반응 시스템을 3시간 교반하며, TLC로 반응 완료시까지 모니터링한 후, 여과하고 필터 케이크를 무수 에틸에테르로 세척하여 백색 고체의 생성물 78(500 mg, 수율: 31%)을 얻었다. LCMS: m/z 375.1 (M-OTf).
단계 2: 4-디페닐메틸-N-에틸아미노-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A29)
실온에서 혼합 용매 디옥산/물(v:v)=3/1(5 mL)이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 78(100 mg, 0.26 mmol), 중간체 22(120 mg, 0.34 mmol), 탄산나트륨(57 mg, 1.57 mmol) 및 촉매량의 Pd(PPh3)4를 순차적으로 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 70℃에서 3시간 동안 반응시키며, LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 물로 희석하고 EA로 추출하며, 유기상을 병합하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 prep-TLC(DCM/MeOH(v:v)=15/1)를 통해 중간체 A29(45 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 45%.
A29의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. 1H-NMR(d-DMSO, 400Hz): 12.23(s, 1H), 8.35-8.32(m, 1H), 7.39-7.35(m, 4H), 7.30-7.25(m, 6H), 6.58(s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.65(s, 1H), 3.43(s, 3H), 3.31-3.24(m, 2H), 1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 A30의 합성 경로
Figure pct00076
단계 1: N-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-2-니트로 - 피리딘-3-아민(중간체 81)의 합성
실온에서 건조한 50 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 79(500 mg, 3.15 mmol), 4-플루오로-3,5-디메틸아닐린(438 mg, 3.15 mmol), 4,5-비스디페닐포스피노-9,9-디메틸크산텐(365 mg, 0.63 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(289 mg, 0.315 mmol), 탄산세슘(2054 mg, 6.3 mmol) 및 N,N-디메틸아세트아미드(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃에서 밤새 가열하였다. 물(100 mL)로 희석하고, 에틸아세테이트(200 mL×3)로 추출하며, 유기상을 병합한 다음, 포화 염화나트륨 수용액(300 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 농축물을 컬럼크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)= 5/1)에 통과시켜 생성물 N-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-2-니트로-피리딘-3-아민(중간체 81)(200mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 24.0%, LCMS: m/z 262.0(M+H).
단계 2: N-3-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)피리딘-2,3-디아민(중간체 82)의 합성
0℃에서 건조한 50 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 81(370 mg, 1.42 mmol), 철 분말(397.6 mg, 7.1 mmol), 염화암모늄(383.4 mg7.1 mmol), 에탄올(20 mL) 및 물(5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료됨을 검출하였다. 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=2/1)에 통과시켜 생성물 N3-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)피리딘-2,3-디아민(중간체 82)(200 mg, 담황색 고체)을 얻었다. 수율: 60.9%. LCMS: m/z 232.1 (M+H).
단계 3: 1-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티온(중간체 83)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 82(180 mg, 0.78 mmol), 페닐티오이소시아네이트(212 mg, 1.56 mmol) 및 톨루엔(10 mL)을 순차적으로 첨가한 다음 120℃에서 가열 교반하고, 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 여과하고 필터 케이크를 감압하여 건조시켜 생성물 1-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-티온(중간체 83)(120 mg, 갈색 고체)을 얻었다. 수율: 56.3%. LCMS: m/z 274.2 (M+H).
단계 4: 2-브로모-1-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(중간체 84)의 합성
아이스 배스하에 실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 83(120 mg, 0.34 mmol), 브롬화수소산(86 mg, 0.51 mmol, 48%), 브롬 단체(218 mg, 1.36 mmol) 및 아세트산(15 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 아이스 배스에서 교반하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 물(20 mL), 암모니아수(30 mL)를 첨가하고, 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하며, 농축물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)에 통과시켜 생성물 2-브로모-1-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘(중간체 84)(64 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 42.8%. LCMS: m/z 320.1 (M+H).
단계 5: N-에틸-4-(1-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A30)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 84(50 mg, 0.16 mmol), N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(65 mg, 0.18 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(19 mg, 0.016 mmol), 탄산나트륨(34 mg, 0.32 mmol), 디옥산(6 mL) 및 물(1.5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃에서 가열 교반하고, 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 용매를 감압하여 농축하고, 농축물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 N-에틸-4-(1-(4-플루오로-3,5-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A30)(34 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 45.9%.
LCMS: m/z 459.3 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.41 (s, 1H), 8.50 (d, J=3.7 Hz, 1H), 8.4-8.39(m, 1H), 7.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 5H), 3.37(s, 3H), 3.30-3.23(m, 2H), 2.28(s, 6H), 1.13(t, J=7.2 Hz, 3H).
중간체 85의 합성 경로
Figure pct00077
중간체 85의 합성 방법은 중간체 84를 참조하고, 중간체 80을 3,5-디메틸아닐린으로 대체하며, 동일한 경로에 따라 중간체 85를 얻을 수 있다.
실시예 A31의 합성 경로
Figure pct00078
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 22(750 mg, 2.17 mmol), 중간체 85(788 mg, 2.61 mmol), 1,4-디옥산(6 mL), 물(2 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(251 mg, 0.22 mmol) 및 탄산나트륨(576 mg, 5.43 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 103℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올(v:v)=20:1)로 정제하여, 생성물 4-(1-(2,6-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A31)(315 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 32.90%.
실시예 A31의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다. LCMS: m/z 441.2(M+H). 1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 12.38(s, 1H), 8.51(m, 1H), 8.45-8.42(m, 1H), 7.66-7.64(m, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 7.22-7.21(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.19-7.18(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.13(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.29-3.25(m, 2H), 2.31(s, 6H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 A32의 합성 경로
Figure pct00079
단계 1: 1-시클로프로폭시-4-디니트로나프탈렌(중간체 87)의 합성
건조한 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)가 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 수소화나트륨(132 mg, 3.31 mmol)를 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후 중간체 86(160 mg, 2.76 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 천천히 첨가하며, 0℃에서 30분 동안 반응시킨 후, 시클로프로판올(580 mg, 3.03 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 천천히 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 시스템을 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 물로 희석하며, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 조생성물을 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=10/1)으로 정제하여 중간체 87(500 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 60%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 0.98-0.93 (m, 4H).
단계 2: 4-시클로프로폭시나프틸-1-아민(중간체 88)의 합성
실온에서 메탄올/물(v:v, 7/1)의 혼합 용액이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 87(100 mg, 0.436 mmol), 환원 철 분말(122 mg, 2.18 mmol) 및 염화암모늄(128 mg, 2.40 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과하고, 여액에 물을 첨가하여 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 prep-TLC(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=10/1)로 정제하여 중간체 88(60 mg, 갈색 고체)을 얻었다. 수율: 86%. LCMS: m/z 200.1 (M-H2O).
단계 3: 1-시클로프로폭시-4-요오도나프탈렌(중간체 89)의 합성
실온에서 아세토니트릴(5 mL)이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 88(140 mg, 0.703 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(400 mg, 2.1 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 아질산나트륨(97 mg, 1.41 mmol) 및 요오드화칼륨(291 mg, 1.75 mmol)의 수용액을 적가한 다음, 반응 시스템을 실온에서 1시간 동안 교반하며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 prep-TLC(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=10/1)로 정제하여 중간체 89(100 mg, 무색 오일상 물질)를 얻었다. 수율: 46%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 0.88-0.87 (m, 4H).
단계 4: 4-시클로프로폭시-1-나프토산 메틸 에스테르(중간체 90)의 합성
실온에서 메탄올(5 mL)이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 89(100 mg, 0.322 mmol), 트리에틸아민(0.13 mL, 0.967 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(20 mg)를 순차적으로 첨가하고, 일산화탄소하에 70℃에서 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축하고 prep-TLC(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=5/1)로 정제하여 중간체 90(80 mg, 무색 오일상 물질)을 얻었다. 수율: 100%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 9.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 4H), 0.92-0.91 (m, 4H).
단계 5: 3-브로모-4-시클로프로폭시-1-나프토산 메틸 에스테르(중간체 91)의 합성
실온에서 빙초산(5 mL)이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 90(77 mg, 0.318 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(62 mg, 0.35 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, EA로 추출하며, 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음 prep-TLC(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=5/1)로 정제하여 중간체 91(60 mg, 무색 오일상 물질)을 얻었다. 수율: 67%.
LCMS: m/z 321.1,323.1 (M+H).
단계 6: (3-브로모-4-시클로프로필나프탈렌-1-일)메탄올(중간체 92)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 중간체 91(80 mg, 0.25 mmol), 디클로로메탄(2 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환하였다. 시스템을 0℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(0.33 mL, 0.50 mmol)를 천천히 적가하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭하며, 디클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여, 생성물 (3-브로모-4-시클로프로필나프탈렌-1-일)메탄올(중간체 92)(50 mg, 황색 오일)을 얻었다. 수율: 68.47%.
LCMS: m/z 275.0 (M-H2O).
단계 7: 4-(1-시클로프로필-4-(히드록시메틸)나프탈렌-2-일)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A32)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(40 mg, 0.12 mmol), 중간체 22(50 mg, 0.17 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), 물(1 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(13 mg, 0.01 mmol) 및 탄산나트륨(31 mg, 0.22 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 4-(1-시클로프로필-4-(히드록시메틸)나프탈렌-2-일)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A32)(13 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 26.0%.
LCMS: m/z 432.1 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.03 (s, 1H), 8.10 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.05-0.00 (m, 2H).
실시예 A33의 합성 경로
Figure pct00080
단계 1: 1-메틸-3-(1-페닐비닐)-1H-피라졸(중간체 94)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 93(199 mg, 0.956 mmol), 중간체 1-스티릴보론산 피나콜 에스테르(200 mg, 0.869 mmol), 톨루엔/DMF(5 mL, v:v, 20/1), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(10 mg, 0.01 mmol) 및 탄산세슘(424 mg, 1.3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃로 가열하고 질소 가스하에 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 잔류물을 중간체 94(100 mg, 황색 오일상 물질)를 얻었다. 수율: 63%.
LCMS: m/z 185.2 (M+H).
단계 2: 1-메틸-3-(1-페닐에틸)-1H-피라졸(중간체 95)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 94(30 mg, 0.09 mmol), 팔라듐/탄소(20 mg)를 순차적으로 첨가하고, 수소 가스하에 실온에서 밤새 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여 중간체 95(100 mg, 조생성물)를 얻었다.
LCMS: m/z 187.2 (M+H).
단계 3: 4-브로모-1-메틸-3-(1-페닐에틸)-1H-피라졸(중간체 96)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 95(90 mg, 0.48 mmol), 중간체 N-브로모숙신이미드(94 mg, 0.532 mmol) 및 사염화탄소(5 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과하고 여액을 농축한 다음 prep-TLC(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=10/1))로 분리하여 중간체 96(80 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 63%.
1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 7.32-7.25 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.65 (d, J=7.6 Hz, 3H).
단계 4: N-에틸-6-메틸-4-(1-메틸-3-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3c]피리딘-2-카르복사미드(A33)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 96(30 mg, 0.09 mmol), 중간체 5(46 mg, 0.17 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), 물(1 mL), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(10 mg, 0.01 mmol) 및 탄산나트륨(23 mg, 0.22 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 N-에틸-6-메틸-4-(1-메틸-3-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3c]피리딘-2-카르복사미드(A33)(5 mg, 갈색 고체)를 얻었다. 수율: 14.26%.
LCMS: m/z 404.3 (M+H). 1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 7.68(s, 1H), 7.19-7.15(m, 2H), 7.11-7.06(m, 3H), 6.75(s, 1H), 6.51(s, 1H), 4.20-4.16(m, 1H), 3.97(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.42-3.36(m, 2H), 1.60(d, J=7.6 Hz, 3H), 1.23-1.20(m, 3H).
실시예 A34의 합성 경로
Figure pct00081
단계 1: 3,5-디브로모-1H-피라졸(중간체 98)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 삼구 플라스크에 중간체 97(2.00 g, 6.56 mmol) 및 테트라히드로푸란(30 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 시스템을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(2.5 M, 5.25 mL, 13.12 mmol)을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반하여 반응시키고, 시스템에 메탄올:테트라히드로푸란=2:3(10 mL)을 천천히 첨가하였다. 실온으로 천천히 회복한 다음, 1.5시간 동안 교반하였다. 감압하여 농축하고, 잔류물을 25 mL의 에틸아세테이트로 희석하며, 3 mL의 0.5 mol/mL 염산 수용액으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여, 생성물 3,5-디브로모-1H-피라졸(중간체 98)(1.33 g, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 89.73%.
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 6.18 (s, 1H).
단계 2: 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피라졸(중간체 99)의 합성
0℃에서 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 수소화나트륨(60% wt, 353 mg, 8.83 mmol), 테트라히드로푸란(20 mL) 및 중간체 98(1.33 g, 5.89 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 요오도메탄(0.55 mL, 8.83 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 50 mL의 물에 붓고, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=5:1)으로 정제하여, 생성물 3,5-디브로모-1-메틸-1H-피라졸(중간체 99)(630 mg, 황색 오일)을 얻었다. 수율: 44.60%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 6.30 (s, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 3: 3,5-디시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸(중간체 100)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 99(530 mg, 2.21 mmol), 톨루엔(25 mL), N,N-디메틸포름아미드(2.5 mL), 시클로프로필붕산(569 mg, 6.63 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(323 mg, 0.44 mmol) 및 탄산세슘(2880 mg, 8.84 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=3:1)으로 정제하여 생성물 3,5-디시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸(중간체 100)(160 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 44.64%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 5.47 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.88-1.71 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 0.94-0.83 (m, 4H), 0.67-0.61 (m, 4H).
단계 4: 4-브로모-3,5-디시클로프로필메틸-1-메틸-1H-피라졸(중간체 101)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 100(160 mg, 0.99 mmol), 사염화탄소(3 mL) 및 N-브로모숙신이미드(176 mg, 0.99 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 20 mL의 물에 붓은 다음, 에틸아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하여, 생성물 4-브로모-3,5-디시클로프로필메틸-1-메틸-1H-피라졸(중간체 101)(160 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 67.28%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 3.80 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.90-0.84 (m, 6H).
단계 5: 4-(3,5-디시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A34)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 101(100 mg, 0.29 mmol), 중간체 5(70 mg, 0.29 mmol), 테트라히드로푸란(4 mL), 물(1 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(27 mg, 0.03 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(14 mg, 0.03 mmol) 및 탄산나트륨(123 mg, 1.16 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 75℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 4-(3,5-디시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A34)(4.1 mg, 갈색 고체)를 얻었다. 수율: 3.72%.
LCMS: m/z 380.3 (M+H). 1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 7.11(s, 1H), 6.78(s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.41-3.36(m, 2H), 1.83-1.79(m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.20(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.78-0.76(m, 6H), 0.42-0.34(m, 2H).
실시예 A35의 합성 경로
Figure pct00082
단계 1: 1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 103)의 합성
실온에서 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 NaH(342 mg, 8.56 mmol) 및 무수 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)를 첨가하고, 0℃로 냉각시킨 후 중간체 102(1.0 g, 7.14 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 첨가하며, 상기 온도에서 30분 동안 반응시킨 후, (1-브로모에틸)벤젠(1.58 g, 8.56 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 시스템을 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=10/1))으로 정제하여 중간체 103(1.7 g, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 99%. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 2H), 5.53-5.49 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 2H), 1.90 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.35-1.31 (m, 3H).
단계 2: 5-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 104)의 합성
실온에서 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 103(100 mg, 0.409 mmol) 및 무수 THF를 첨가하고, -78℃로 냉각시킨 후 n-부틸리튬(0.256 mL, 0.409 mmol)을 천천히 첨가하며, 상기 온도에서 60분 동안 반응시킨 후, 1,1,2,2-테트라클로로-1,2-디브로모에탄(147 mg, 0.45 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 천천히 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 시스템을 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 prep-TLC(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=10/1)로 정제하여 중간체 104(1.7 g, 황색 오일상 물질)를 얻었다. 수율: 38%. 1H-NMR(CDCCl3, 400 MHz): 7.95 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 5H), 5.72-5.67 (m, 1H), 4.26-4.21 (m, 2H), 1.85 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.25 (m, 3H).
단계 3: 5-브로모-1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산(중간체 105)의 합성
실온에서 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 104(1.8 g, 5.59 mmol), 수산화리튬(441 mg, 11.2 mmol), 15 mL의 메탄올 및 5 mL의 물을 첨가하였다. 실온에서 밤샌 후, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링하고, 시스템에서 메탄올을 제거하며, 소량의 물을 첨가하고, 4 mol의 염산으로 pH를 3~4로 조절하였다. 여과하고 건조시켜 중간체 105(1.6 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 88%. LCMS: m/z 295.0 (M+H).
단계 4: 5-브로모-N-에틸-1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드(중간체 106)의 합성
실온에서 20 mL의 100 mL N,N-디메틸포름아미드가 있는 일구 플라스크에 중간체 105(1.6 g, 5.4 mmol), 2-(7-벤조트리아졸 옥시드)-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(2.46 g, 6.5 mmol), 트리에틸아민(1.64 g, 16 mmol) 및 에틸아민 염산염(570 mg, 7.0 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=3:1)로 정제하여, 중간체 106(1.6 g, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 91.7%.
1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 7.98 (s, 1H), 7.33-7.21(m, 5H), 5.87-5.82 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 2H), 1.88 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.20-1.17 (m, 3H).
단계 5: N-에틸-4-(4-(에틸카르바모일)-1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A35)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 N-에틸-6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(중간체 22, 30 mg, 0.09 mmol), 중간체 106(56 mg, 0.17 mmol), 테트라히드로푸란(3 mL), 물(1 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(10 mg, 0.01 mmol) 및 탄산나트륨(23 mg, 0.22 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 N-에틸-4-(4-(에틸카르바모일)-1-(1-페닐에틸)-1H-피라졸-5-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A35)(5.3 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 13.24%.
LCMS: m/z 461.4 (M+H). 1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 8.13-8.05 (m, 1H), 7.36-7,24 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.61-5.29 (m, 1H), 3.69-3.45 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 3H), 1.02-0.90 (m, 3H).
실시예 A36의 합성 경로
Figure pct00083
단계 1: 1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-카보니트릴(중간체 109)의 합성
실온에서 DMF(10 mL)이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 107(1.0 g, 10.74 mmol), 중간체 108(2.8 mg, 12.89 mmol), 탄산세슘(7.0 g, 21.43 mmol), 트랜스 1,2-N,N 디메틸시클로헥산디아민(100 mg) 및 요오드화제일구리(100 mg)를 순차적으로 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 100℃에서 밤새 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 물로 희석하고, EA로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척하고 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=1/1)으로 정제하여 중간체 109(1.0 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 51%.
단계 2: 2-브로모-1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-카보니트릴(중간체 110)의 합성
실온에서 건조한 THF(10 mL)가 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 109(1.0 g, 5.46 mmol)를 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 -78도로 냉각시킨 후 리튬 디이소프로필아미드(2.73 mL, 5.46 mmol)를 적가하며, 상기 온도에서 1시간 동안 반응시킨 후, 1,1,2,2-테트라클로로-1,2-디브로모에탄(1.95 g, 6.01 mmol)의 THF 용액을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 퀀칭하고, 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음, 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=5/1)으로 정제하여 중간체 110(240 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 17%.
LCMS: m/z 262.0 264.0 (M+H).
단계 3: 2-브로모-1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 111)의 합성
실온에서 염산 메탄올(3 mL)이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 110(35 mg, 0.133 mmol)를 첨가하고, 65도에서 밤새 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 물로 희석하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH 값을 10으로 조절한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여, prep-TLC(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=5/1)로 정제하여 중간체 111(35 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 89%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.74 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
단계 4: (2-브로모-1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄올(중간체 112)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 중간체 111(160 mg, 0.54 mmol), 디클로로메탄(5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환하였다. 시스템을 0℃로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(0.72 mL, 1.08 mmol)를 천천히 적가하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭하며, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=1:1)로 정제하여, 생성물 (2-브로모-1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-4-일)메탄올(중간체 112)(100 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 69.05%.
LCMS: m/z 267.0 (M+H).
단계 5: N-에틸-4-(4-(히드록시메틸)-1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-2-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A36)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 112(60 mg, 0.17 mmol), 중간체 22(70 mg, 0.26 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), 물(1 mL), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(13 mg, 0.02 mmol) 및 탄산칼륨(48 mg, 0.34 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 N-에틸-4-(4-(히드록시메틸)-1-(p-톨릴)-1H-이미다졸-2-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A36)(5 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 7.10%.
LCMS: m/z 406.21 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.25-12.17 (m, 1H), 8.29 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21-7.17 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A37의 합성 경로
Figure pct00084
단계 1: 5-니트로-8-플루오로퀴놀린(중간체 114)의 합성
아이스 배스 0℃에서 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 113(5 g, 34 mmol), 진한 황산(17.5 mL), 진한 질산(7.5 mL)을 순차적으로 첨가하고, 아이스 배스를 제거한 후 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 반응액을 얼음으로 퀀칭하며, 탄산칼륨으로 pH를 7로 조절하였다. 수상을 디클로로메탄으로 5회 추출하고, 건조 및 농축한 후, 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=1/1)으로 정제하여, 생성물 5-니트로-8-플루오로퀴놀린(중간체 114)(3.9 g, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 69.2%.
LCMS: m/z 193.1 (M+H).
단계 2: 5-니트로-8-시클로프로폭시-퀴놀린(중간체 115)의 합성
아이스 배스 0℃에서 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 중간체 114(1.9 g, 9.9 mmol), N,N-디메틸포름아미드(20 mL), 시클로프로판올(861 mg, 14.8 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(1.42 g, 14.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 아이스 배스 0℃에서 교반하고 6시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 물로 반응을 퀀칭하며, 수상을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 건조 및 농축한 후, 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=3/1)으로 정제하여 생성물 5-니트로-8-시클로프로폭시-퀴놀린(중간체 115)(1.3 g, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 57%.
LCMS: m/z 231.1 (M+H).
단계 3: 5-아미노-8-시클로프로폭시-퀴놀린(중간체 116)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 115(1.3 g, 5.7 mmol), 메탄올(30 mL), 철 분말(1.58 g, 28.3 mmol) 및 염화암모늄(1.51 g, 28.3 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 75℃로 가열하고 6시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 여과하고 감압하여 농축하며, 유기 용매를 제거하여 생성물 5-아미노-8-시클로프로폭시-퀴놀린(중간체 116)(800 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 70.8%.
LCMS: m/z 201.2 (M+H).
단계 4: 5-요오도-8-시클로프로폭시-퀴놀린(중간체 117)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 116(800 mg, 4 mmol), 아세토니트릴(15 mL), 물(15 mL), p-톨루엔설폰산 일수화물(4.56 g, 24 mmol), 아질산나트륨(304 mg, 4.4 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후 요오드화칼륨(1.99 g, 12 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하고 6시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 여과하고 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 건조 및 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=10/1)으로 정제하여, 생성물 5-요오도-8-시클로프로폭시-퀴놀린(중간체 117)(720 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 57.7%.
LCMS: m/z 312.0 (M+H).
단계 5: 메틸 5-카르복실레이트-8-시클로프로폭시퀴놀린(중간체 118)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 117(1.1 g, 3.73 mmol), 메탄올(20 mL), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드(549 mg, 0.75 mmol) 및 트리에틸아민(753 mg, 7.46 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 일산화탄소로 3회 치환하였다. 75℃에서 교반하고 12시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=5/1)으로 정제하여, 생성물 메틸 5-카르복실레이트-8-시클로프로폭시퀴놀린(중간체 118)(645 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 72.1%. LCMS: m/z 228.2 (M+H).
단계 6: 메틸 5-카르복실레이트-7-브로모-8-히드록시퀴놀린(중간체 119)의 합성
실온에서 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 118(900 mg, 3.7 mmol), 진한 황산(10 mL), N-브로모숙신이미드(791 mg, 4.4 mmol)를 순차적으로 첨가한 다음 실온에서 교반하고 6시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 반응을 얼음으로 퀀칭하며, 중탄산나트륨으로 시스템의 pH를 9로 조절하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 건조시키고 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼(에틸아세테이트)으로 정제하여, 생성물 메틸 5-카르복실레이트-7-브로모-8-히드록시퀴놀린(중간체 119)(600 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 57.7%. LCMS: m/z 282.2 (M+H).
단계 7: 7-브로모-8-메톡시퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 120)의 합성
실온에서 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 119(250 mg, 0.89 mmol), 아세톤(10 mL) 및 탄산칼륨(244 mg, 1.77 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반하고 요오도메탄(0.11 mL, 1.77 mmol)을 첨가하였다. 60℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 감압하여 농축하였다. 잔류물을 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=3:1)로 정제하여, 생성물 7-브로모-8-메톡시퀴놀린-5-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 120)(130 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 49.54%.
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 9.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.94 (s, 3H).
단계 8: 1-(7-브로모-8-메톡시퀴놀린-5-일)에탄-1-온(중간체 121)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 중간체 120(100 mg, 0.34 mmol) 및 테트라히드로푸란(5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환하고, 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(3M, 0.23 mL, 0.68 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 교반하고 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 1 mL의 메탄올을 첨가하여 반응을 퀀칭한 다음, 감압하여 농축하였다. 잔류물을 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=5:1)로 정제하여, 생성물 1-(7-브로모-8-메톡시퀴놀린-5-일)에탄-1-온(중간체 121)(60 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 63.43%. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 9.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).
실시예 A37의 합성 경로의 합성
Figure pct00085
실온에서 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 중간체 121(55 mg, 0.16 mmol), 중간체 22(44 mg, 0.16 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), 물(1 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(18 mg, 0.02 mmol) 및 탄산나트륨(42 mg, 0.40 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃로 가열 후 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압 농축하고, 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올(v:v)=10:1)로 정제하여, 생성물 4-(5-아세틸-8-메톡시퀴놀린-7-일)-N-에틸-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A37)(17mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 25.50%.
LCMS: m/z 419.2 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.36 (brs, 1H), 9.29-9.26 (m, 1H), 9.09-9.08 (m, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A38
실시예 A29와 유사한 합성 방법을 사용하여 4-((4-메톡시페닐)(페닐)메틸)-6-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A38)를 얻었다.
Figure pct00086
실시예 A38의 스펙트럼 데이터는 다음과 같다.
LCMS: m/z 468.3(M+H); 1H-NMR(MeOD,400Hz): 7.98(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.31-7.30(m, 2H), 7.20-7.18(m, 3H), 7.11-7.09(m, 2H), 6.89-6.87(m, 2H), 6.80(s, 1H), 6.41(s, 1H), 5.60(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.51(s, 3H).
실시예 A39의 합성 경로
Figure pct00087
단계 1: 4-(히드록실(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-6-메틸-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(중간체 123)의 합성
8 mL의 무수 THF가 있는 25 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 중간체 72(80 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 -78℃로 냉각시킨 후, 반응 시스템에 n-부틸리튬(0.14 mL, 0.22 mmol, 1.6N)을 적가하며, 적가 후 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. -78℃에서, 중간체 122(63 mg, 0.3 mmol)의 테트라히드로푸란 (2 mL) 용액을 반응 시스템에 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LC/MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 시스템을 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 prep-TLC(에틸아세테이트)로 분리하여 백색 고체의 중간체 123(30 mg, 수율: 28%)을 얻었다.
LCMS: m/z 534.2(M+H).
단계 2: N-에틸-4-(히드록실(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A39)
실온에서 스터피 탱크에 중간체 123(30mg, 0.06 mmol), 마그네슘 메톡시드의 메탄올 용액(7%, 2 mL) 및 에틸아민의 테트라히드로푸란 용액(1 mol/L, 2 mL)을 순차적으로 첨가하고, 50℃에서 밤새 반응시키며, 반응액 농축 후 prep-TLC(디클로로메탄/메탄올(v:v)=10/1)로 분리하여 A39(1 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 4%.
LCMS: m/z 379.2(M+H).
1H-NMR(MeOD,400Hz): 7.65 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 1.18-1.15 (t, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 A40의 합성 경로
Figure pct00088
단계 1: 2-(7-브로모-8-메틸퀴놀린-5-일)프로판-2-알코올(중간체 124)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 중간체 119(80 mg, 0.27 mmol) 및 테트라히드로푸란(5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환하고, 0℃에서 메틸마그네슘 브로마이드(3 M, 0.0 mL, 2.70 mmol)를 천천히 첨가하였다. 0℃에서 교반하고 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 1 mL의 메탄올을 첨가하여 반응을 퀀칭한 다음, 감압하여 농축하였다. 잔류물을 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트(v:v)=2:1)로 정제하여, 생성물 2-(7-브로모-8-메틸퀴놀린-5-일)프로판-2-알코올(중간체 124)(32 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 42.28%.
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 9.24(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.92(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.57-7.55(m, 1H), 5.51 (d, J=2.8 Hz, 1H), 2.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 1.67(s, 6H).
단계 2: N-에틸-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-메틸퀴놀린-7-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A40)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 중간체 124(40 mg, 0.12 mmol), 중간체 22(32 mg, 0.12 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), 물(1 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(13 mg, 0.01 mmol) 및 탄산나트륨(31 mg, 0.29 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 감압하여 농축하고, 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올(v:v)=10:1)로 정제하여, 생성물 N-에틸-4-(5-(2-히드록시프로판-2-일)-8-메틸퀴놀린-7-일)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A40)(14 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 28.87%.
LCMS: m/z 419.2 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.33 (s, 1H), 9.35-9.32 (m, 1H), 8.96-8.94 (m, 1H), 8.33 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.24-3.21 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 126의 합성 경로
Figure pct00089
단계 1: 4-브로모-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸(중간체 126)의 합성
실온에서 10 mL의 물이 있는 50 mL의 일구 플라스크 중간체 125(500 mg, 2.62 mmol) 및 수산화칼륨(147 mg, 2.62 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 0℃에서 디메틸설페이트(297 mg, 2.36 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하여 필터 케이크를 얻고, 필터 케이크를 물로 2회 세척하여 생성물 중간체 126(270 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 51%. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.55 (s, 1H), 4.01 (s, 3H).
단계 2: 1-메틸-3-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(중간체 127)의 합성
실온에서 건조한 1,4-디옥산이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 126(600 mg, 2.91 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.1 g, 4.37 mmol), 무수 아세트산칼륨(855 mg, 8.73 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(100 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 90℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=1/1)으로 정제하여 중간체 127(600 mg, 일부 브롬 생성물 함유, 백색 고체)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.55 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.26 (s, 12H).
실시예 A41 및 A42의 합성 경로
Figure pct00090
단계 1: 7-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 129)의 합성
아이스 배스 0℃에서 30 mL의 N,N-디메틸포름아미드가 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 128(2.7 g, 17.8 mmol)를 첨가한 다음, N-브로모숙신이미드(3.5 g, 19.58 mmol)를 천천히 첨가하여 아이스 배스를 제거하고 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 조생성물 129(2.7 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 68%. LCMS: m/z 232.1 (M+H).
단계 2: 7-브로모-5-메틸티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 130)의 합성
아이스 배스 0℃에서 건조한 N,N-디메틸포름아미드가 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 129(2.2 g, 9.56 mmol) 및 탄산세슘(4.66 g, 14.34 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음, 요오도메탄(1.2 mL, 19.12 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 물로 반응 시스템을 희석하고, 수상을 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 건조 및 농축한 후, 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=3/1)으로 정제하여 중간체 130(2.0 g, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 87%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.31 s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.62 (s, 3H).
단계 3: 5-메틸-7-(1-페닐비닐)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 131)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 중간체 130(1.2 g, 4.91 mmol), 스티릴 보레이트(1.35 g, 5.90 mmol), 무수 탄산칼륨(2.03 g, 14.73 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(100 mg) 및 디옥산:물(20 mL, 3/1)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 100℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물로 희석하며, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=3/1)으로 정제하여 중간체 131(1.1 g, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 85%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.23 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.58 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H).
단계 4: 5-메틸-7-(1-페닐에틸)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 132)의 합성
실온에서 메탄올(20 mL)이 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 131(1.1 g, 4.12 mmol) 및 팔라듐탄소(100 mg)를 순차적으로 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링하며, 여과 후 여액을 농축하여 조생성물 132(1.1 g, 황색 고체)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 100%. LCMS: m/z 270.2 (M+H).
단계 5: 2-브로모-5-메틸-7-(1-페닐에틸)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 133)의 합성
실온에서 N,N-디메틸포름아미드가 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 132(1.0 g, 3.71 mmol) 및 10 방울의 아세트산을 순차적으로 첨가한 다음, N-브로모숙신이미드(661 mg, 3.71 mmol)를 천천히 첨가하였다. 60℃에서 10분 동안 교반하여 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하여 희석하며, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=3/1)으로 정제하여 중간체 133(980 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 73%,
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.58 (s, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H).
단계 6: 5-메틸-2-(1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-4-일)-7-(1-페닐에틸)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(A41)의 합성
실온에서 혼합 용매 디옥산/물(3/1,8 mL)이 있는 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 133(180 mg, 0.517 mmol), 1-메틸-3-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(중간체 124, 400 mg, 1.56 mmol), 무수 탄산칼륨(142 mg, 1.03 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(100 mg)를 순차적으로 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하여 희석하며, 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 잔류물을 prep-TLC(에틸아세테이트)로 정제하여, 생성물 A40(55 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 27%.
1H-NMR(d-DMSO, 400 MHz): 8.43 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.61 (d, J=7.2 Hz, 3H).
단계 7 2-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-7-(1-페닐에틸)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(A41)의 합성
실온에서 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 화합물 5-메틸-2-(1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-4-일)-7-(1-페닐에틸)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(40 mg, 0.1mmol) 및 팔라듐탄소(10 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반하고 TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링하며, 여과 뒤 여액을 농축 후 prep-TLC(디클로로메탄/메탄올=20:1)로 정제하여 생성물 A42(12 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 33%.
1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 7.55 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.67 (d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 A43의 합성 경로
Figure pct00091
단계 1: 6-메틸-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 134)
20 mL의 메탄올이 있는 50 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 화합물 4-브로모-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(1.5 g, 3.95 mmol), 트리에틸아민(1.2 g, 11.85 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드(288 mg, 0.395 mmol)를 첨가하였다. 일산화탄소로 3회 치환한 다음, 가열 환류하여 밤새 반응시켰다. TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 시스템을 여과하고, 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르(v:v)=1:1)로 분리하여 백색 고체의 중간체 134(1.2 g, 수율: 84%)를 얻었다.
LCMS: m/z 361.1(M+H).
단계 2: 4-(히드록시메틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온
영하 50℃에서 질소 가스의 보호하에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(1 mol/L의 톨루엔 용액, 5 mL, 5 mmol)를 6-메틸-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르(900 mg, 2.5 mmol)의 테트라히드로푸란 (15 mL) 용액에 적가하고, 적가 후 영하 50℃에서 반시간 동안 반응시켰다. LC/MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축하여 백색 고체의 중간체 135(800 mg, 수율: 96%)를 얻었다.
LCMS: m/z 333.1(M+H).
단계 3: 6-메틸-7-옥소-1-p-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르브알데히드
실온에서, 20 mL의 디클로로메탄이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 4-(히드록시메틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(800 mg, 2.4 mmol) 및 이산화망간(1.2 g, 24 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시키며, TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과 및 농축하여 백색 고체의 중간체 136(770 mg, 수율: 96%)을 얻었다.
단계 4: 4-(히드록실(페닐)메틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 137)의 합성
10 mL의 테트라히드로푸란이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 6-메틸-7-옥소-1-p-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-카르브알데히드(770 mg, 2.33 mmol)를 첨가하고, 반응 시스템을 0℃로 온도를 낮추며, 질소 가스의 보호하에 페닐마그네슘 브로마이드(3 mol/L, 1.2 mL, 3.5 mmol)를 적가하고, 적가 후 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=1/1)로 분리하여 백색 고체의 중간체 137(770 mg, 수율: 80%)을 얻었다.
LCMS: m/z 409.1(M+H).
단계 5: 4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 138)의 합성
실온에서 10 mL의 디클로로메탄이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 4-(히드록실(페닐)메틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(440 mg, 1.1 mmol), 염화제2철(232 mg, 1.43 mmol) 및 메탄올(0.1 mL)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 반시간 동안 반응시키며, TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과 및 농축하고 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=2/1)로 분리하여 백색 고체의 중간체 138(400 mg, 수율: 87%)을 얻었다.
LCMS: m/z 423.2(M+H); 1H-NMR(CDCl3,400Hz): 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.40 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
단계 6: 2-요오도-4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(139)
실온에서 10 mL의 테트라히드로푸란이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(400 mg, 0.95 mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 영하 78℃로 온도를 낮추며, 질소 가스의 보호하에 리튬 디이소프로필아미드(2 mol/L, 0.7 mL, 1.43 mmol)를 적가하고, 적가 후 영하 78℃에서 반시간 동안 반응시켰다. 영하 78℃에서 질소 가스의 보호하에 요오드 단체(267 mg, 1.05 mmol)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액을 반응 시스템에 적가하고, 적가 후 영하 78℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LC/MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 아황산나트륨 수용액 및 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축하여 백색 고체의 중간체 139(350 mg, 수율: 67%)를 얻었다.
LCMS: m/z 549.1(M+H).
단계 7: 4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 140)
실온에서 15 mL의 1,4-디옥산 및 5 mL의 물이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 2-요오도-4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(350 mg, 0.64 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)붕산(88 mg, 0.704 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(58 mg, 0.064 mmol), 인산수소이칼륨 삼수화물(292 mg, 1.28 mmol) 및 1,3,5,7-테트라키스(4-포르밀페닐)아다만탄(35 mg, 0.064 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 3회 치환한 다음, 100℃에서 밤새 반응시켰다. TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과 및 농축하고 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=2/1)로 분리하여 백색 고체의 중간체 140(170 mg, 수율: 53%)을 얻었다.
LCMS: m/z 503.2(M+H).
단계 8: 4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(실시예 A43)
실온에서 5 mL의 메탄올 및 3 mL의 물이 있는 25 mL의 일구 플라스크에 4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(40 mg, 0.08 mmol), 수산화나트륨(16 mg, 0.4 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 반응시키며, LC/MS(HHC16015-097R1)로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축하고 Prep-TLC(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 분리하여 백색 고체의 실시예 A43(18 mg, 수율: 64%)을 얻었다.
LCMS: m/z 349.2(M+H). 1H-NMR(DMSO,400Hz): 12.08 (br, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.30 (s, 3H).
실시예 A44
Figure pct00092
A43과 유사한 합성 방법을 사용하여 실시예 A44(수율: 93%)를 합성하였다.
A44의 데이터는 하기와 같다. LCMS: m/z 335.2(M+H); 1H-NMR(DMSO,400Hz): 12.02 (br, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
실시예 A45의 합성
Figure pct00093
실시예 A15의 합성 방법에 따라,
Figure pct00094
을
Figure pct00095
으로 대체하여 화합물 A45를 합성하였다. 화합물 A45의 데이터는 하기와 같다. LCMS: m/z 331.1 (M+H).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 9.29 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 7.41-7.13 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A46
Figure pct00096
실시예 A15의 합성 방법에 따라,
Figure pct00097
을
Figure pct00098
으로 대체하여 화합물 A46을 합성하였다. 화합물 A46의 데이터는 하기와 같다. LCMS: m/z 319.1 (M+H).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.10 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35-7.11 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H)
A46을 SFC로 보내고 분해를 통해 A46-P1 및 A46-P2를 얻으며, 데이터는 하기와 같다.
A46-P1: LCMS: m/z 319.4 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.10 (s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.70-7.69(m, 1H), 7.35-7.11(m, 6H), 6.97(d, J=1.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.19-4.14(m, 1H), 3.53(s, 3H), 1.59(d, J=7.2 Hz, 3H).
A46-P2: LCMS: m/z 319.4 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.11 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.35-7.11 (m, 6H), 6.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A47
Figure pct00099
실시예 A15의 합성 방법에 따라,
Figure pct00100
을
Figure pct00101
으로 대체하여 화합물 A47을 합성하였다.
화합물 A47의 데이터는 하기와 같다. 1H-NMR(d-DMSO,400Hz): 12.5-11.5 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33-7.24 (m, 4 H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 3H).
중간체 143의 합성 경로
Figure pct00102
단계 1: 메틸 4-옥소-4-(p-톨릴)부티레이트(중간체 142)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 둥근바닥 플라스크에 4-옥소-4-(p-톨릴)부티르산(4.5 g, 23.4 mmol), 메탄올(50 mL) 및 황산(1 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 70℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 용매를 제거하고, 물(50 mL)을 첨가한 다음, 디클로로메탄으로 추출(50×3)하였다. 유기상을 병합한 다음, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축하여 생성물 메틸 4-옥소-4-(p-톨릴)부티레이트(중간체 142)(4.8 g, 황색 오일)를 얻었다. 수율: 100%. LCMS: m/z 207.2 (M+H).
단계 2: 5-(p-톨릴)피롤리딘-2-온(중간체 143)의 합성
건조한 250 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 142(8.2 g, 40.0 mmol), 아세트산암모늄(30.8 g, 400.0 mmol), 나트륨 시아노보로하이드라이드(5.04 g, 80.0 mmol) 및 메탄올(200 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료됨을 검출하였다. 용매를 제거하고, 물(50 mL)을 첨가한 다음, 포화 탄산나트륨으로 PH 값을 약 11로 조절하였다. 에틸아세테이트로 추출(100×3)하였다. 유기상을 병합한 다음, 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)를 거쳐 생성물 5-(p-톨릴)피롤리딘-2-온(중간체 143)(1.5 g, 백색 고체)을 얻었다. LCMS: m/z 176.2 (M+H).
실시예 A48의 합성 경로
Figure pct00103
단계 1: 4-브로모-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 144)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 화합물 55(1572 mg, 3.1 mmol), (1H-피라졸-4-일)붕산(521 mg, 4.65 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(284 mg, 0.31 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(88 mg, 0.31 mmol), 탄산나트륨(822 mg, 7.75 mmol), 1,4-디옥산(100 mL) 및 물(25 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 여과하고 감압하여 농축하며, 농축물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)에 통과시켜 생성물 4-브로모-6-메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 144)(700 mg, 갈색 고체)을 얻었다. 수율: 53%.
LCMS: m/z 449.1 (M+H).
단계 2: 4-브로모-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 145)의 합성
무수 테트라히드로푸란이 있는 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 수소나트륨(65 mg, 1.61 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 질소 가스의 보호하에 중간체 144(600 mg, 1.34 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 천천히 적가하며, 30분 동안 반응시킨 후 시스템에 요오도메탄(0.1 mL)을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링하며, 반응을 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하고, 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 얻은 조생성물을 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)으로 정제하여 중간체 145(300 mg, 수율: 49%)를 얻고, 생성물은 백색 고체이다. LCMS: m/z 461.1(M+H).
단계 3: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(2-옥소-5-(p-톨릴)피롤리딘-1-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(화합물 A48)의 합성
건조한 톨루엔이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 145(270 mg, 0.59 mmol), 탄산세슘(290 mg, 0.885 mmol), 5-(p-톨릴)피롤리딘-2-온(123 mg, 0.703 mmol), 요오드화제일구리(50 mg) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(50 mg)을 순차적으로 첨가한 다음, 질소 가스의 보호하에 130℃에서 4시간 동안 반응시키고, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키며, 여과하고 농축한 다음 prep-TLC(에틸아세테이트)로 정제하여 마지막 생성물 A48(10 mg, 수율: 4%)을 얻고, 생성물은 백색 고체이다.
화합물 A48의 데이터는 하기와 같다.
1H-NMR(d-DMSO,400Hz): 12.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 5.21-5.19 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.62-2.59 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 1H).
실시예 A49의 합성 경로
Figure pct00104
Figure pct00105
단계 1: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-톨루엔설포닐1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(146)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 145(800 mg, 1.74 mmol), 1,4-디옥산(20 mL), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비스(1,3,2-디옥사보리난) (663 mg, 2.61 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리이소프로필비페닐(83 mg, 0.17 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(159 mg, 0.17 mmol) 및 아세트산칼륨(341mg, 3.48mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환한 다음, 100℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 감압하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트=10:1)으로 정제하여, 생성물 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 -디옥사보롤란-2-일)-1-톨루엔설포닐1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 146, 440 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 49.94%. LCMS: m/z 508.9 (M+H).
중간체 147: 중간체 84의 합성 방법에 따라 3,5-디메틸-4-플루오로아닐린을 3,5-디메틸아닐린으로 대체하여 중간체 147을 합성하였다.
Figure pct00106
단계 2: 중간체 148: 4-(1-(3,5-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 148)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 146(120 mg, 0.24 mmol), 중간체 147(71 mg, 0.24 mmol), 1,4-디옥산(3 mL), 물(1 mL), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(27 mg, 0.02 mmol) 및 탄산나트륨(63 mg, 0.59 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 103℃로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 감압하여 농축하며, 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, 생성물 4-(1-(3,5-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 148, 125 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 87.72%.
LCMS: m/z 604.5 (M+H).
단계 3: 4-(1-(3,5-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A49)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 화합물 148(60 mg, 0.10 mmol), 메탄올(4 mL), 물(1 mL) 및 수산화나트륨(12 mg, 0.30 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 60℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 감압하여 농축하였다. 잔류물을 순수 에틸아세테이트로 세척하고 여과한 다음, 고체를 수집하여 생성물 4-(1-(3,5-디메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(화합물 A49, 13 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 29.10%.
실시예 A49의 데이터는 하기와 같다. LCMS: m/z 450.2 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.29 (s, 6H).
실시예 A50
Figure pct00107
화합물 A49의 합성 방법에 따라,
Figure pct00108
을
Figure pct00109
으로 대체하여 화합물 A50을 합성하였다.
화합물 A50의 데이터는 하기와 같다. LCMS: m/z 436.3 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.24 (s, 1H), 8.51-8.49 (m, 1H), 8.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 6H), 6.52-6.51 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
실시예 A51
Figure pct00110
화합물 A49의 합성방법에 따라,
Figure pct00111
을
Figure pct00112
으로 대체하여 화합물 A51을 합성하였다.
화합물 A51의 데이터는 하기와 같다.
LCMS: m/z 493.2 (M+H). 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.61 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.58(s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
실시예 A52
Figure pct00113
화합물 A51의 합성 방법에 따라,
Figure pct00114
을
Figure pct00115
으로 대체하여 화합물 A52를 합성하였다.
화합물 A52의 데이터는 하기와 같다.
LCMS: m/z 511.0 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.47 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 4H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.24 (d, J = 1.1 Hz, 6H).
실시예 A53
Figure pct00116
화합물 A51의 합성 방법에 따라,
Figure pct00117
을
Figure pct00118
으로 대체하여 화합물 A53을 합성하였다.
LCMS: m/z 465.4(M+H); 1H NMR(DMSO,400Hz): 12.62 (br, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 5H), 7.35-7.31(m, 3H), 6.57 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 3H).
실시예 A54
Figure pct00119
화합물 A48의 합성 조건에 따라
Figure pct00120
을
Figure pct00121
으로 대체하여 화합물 A54를 합성하였다.
SFC의 합성 방법을 사용하여 키랄 분해로 화합물 A54-P1 및 화합물 A54-P2를 얻고, 데이터는 각각 하기와 같다.
A54-P1:1H-NMR(d-DMSO,400Hz): 12.70 (s, 1H), 12.37 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Hz, 3H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 3H), 5.23-5.19 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.98-1.92 (m, 1H).
A54-P2:1H-NMR(d-DMSO,400Hz): 12.70 (s, 1H), 12.37 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.20 (d, J=12.0 Hz, 3H), 7.05 (d, J=7.6 Hz, 3H), 5.23-5.19 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.67-2.57 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H).
중간체 151
Figure pct00122
단계 1: 3-히드록시-3-(p-톨릴)이소인돌린-1-온(중간체 150)의 합성
20 mL의 디클로로메탄이 있는 50 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 화합물 이소디히드로인돌-1,3-디온(2.0g, 13.6 mmol)을 첨가하고, 시스템을 0℃로 온도를 낮추며, 질소 가스의 보호하에 p-페닐마그네슘 브로마이드(1 mol/L, 41 mL, 40.8 mmol)를 적가하고, 적가 후 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며, 농축 후 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르=1:2)로 분리하여 백색고체의 중간체 150(1.5g, 수율:46%)을 얻었다. LCMS: m/z 222.2(M-OH).
단계 2: 3-(p-톨릴)이소인돌린-1-온(중간체 151)의 합성
실온에서 30 mL의 디클로로메탄이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 3-히드록시-3-(p-톨릴)이소인돌린-1-온(1.5 g, 6.3 mmol)을 첨가한 다음 반응 시스템을 영하 15℃로 온도를 낮추고, 질소 가스의 보호하에 트리에틸실릴수소(7.3 g, 63 mmol) 및 40% 삼불화붕소 에틸에테르(5.7 g, 18.9 mmol)를 적가하며, 적가 후 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 및 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)를 거쳐 백색 고체의 중간체 151(1.2 g, 수율: 86%)을 얻었다.
중간체 151의 데이터는 하기와 같다. LCMS: m/z 224.2(M+H); 1H-NMR(DMSO,400Hz): 9.04 (br, 1H), 7.71 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 4H), 5.69 (s, 1H), 2.28 (s, 3H).
실시예 A55
Figure pct00123
화합물 A54의 합성 조건에 따라, 중간체 151로 중간체 143을 대체하여 화합물 A55를 합성하고, 데이터는 하기와 같다. 1H-NMR(d-DMSO,400Hz): 12.66 (d, J=10.0 Hz, 1H), 12.32-12.29 (m, 1H), 10.33 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.66-7.52 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 5H), 6.30 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
실시예 A56의 합성 경로
Figure pct00124
단계 1: 4-브로모-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸(중간체 153)의 합성
실온에서 건조한 250 mL의 둥근바닥 플라스크에 4-브로모-3-니트로-1H-피라졸(6.0 g, 31.25 mmol), 수산화칼륨(3.6 g, 89.25 mmol), 물(60 mL) 및 디메틸설페이트(3938 mg, 31.25 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 여과하고 필터 케이크를 에탄올/물(50 mL/50 mL)로 세척한 다음, 필터 케이크를 건조시켜 생성물 4-브로모-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸 153(4.2 g, 갈색 분말)을 얻었다. 수율: 65.0%, LCMS: m/z 206.1 (M+H).
단계 2: 1-메틸-3-니트로-4-(p-톨릴)-1H-피라졸(중간체 154)의 합성
건조한 250 mL의 둥근바닥 플라스크에 중간체 153(4120 mg, 20.0 mmol), p-메틸페닐붕산(4080mg, 30.0 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(2312 mg, 2.0 mmol), 탄산칼륨(5520 mg, 40.0 mmol), 1,4-디옥산(100 mL) 및 물(25 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완료됨을 검출하였다. 여과하고 여액을 스핀 건조시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=2/1)를 거쳐 생성물 1-메틸-3-니트로-4-(p-톨릴)-1H-피라졸(중간체 154, 2.5g, 황색 고체)을 얻었다. 수율:57%. LCMS:m/z 218.2 (M+H).
단계 3: 1-메틸-4-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-아민(중간체 155)의 합성
실온에서 건조한 500 mL의 일구 플라스크에 화합물 154(1.5 g, 6.9 mmol), 팔라듐탄소(750 mg) 및 메탄올(300 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 수소 가스하에 실온에서 3시간 동안 교반하여 반응시켰다. 여과하고 여액을 감압하여 농축하여, 생성물 1-메틸-4-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-아민(중간체 155, 1.25 g, 갈색 고체)을 얻었다. 수율: 97%, LCMS: m/z 188.2 (M+H).
단계 4: 3-요오도-1-메틸-4-(p-톨릴)-1H-피라졸(중간체 156)의 합성
아이스 배스하에 실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 155(374 mg, 2 mmol), 아세토니트릴(15 mL), p-톨루엔설폰산 일수화물(1140 mg, 6 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 아이스 배스에서 혼합액을 10분 동안 교반한 다음, 요오드화칼륨(830 mg, 5 mmol) 및 아질산나트륨(276 mg, 4 mmol)의 수용액을 상기 용액에 천천히 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료되면 물(50 mL)을 첨가하였다. 에틸아세테이트(50 mL×3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하며, 농축물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=10/1)에 통과시켜 생성물 3-요오도-1-메틸-4-(p-톨릴)-1H-피라졸(중간체 156, 300 mg, 갈색 고체)을 얻었다. 수율: 50%. LCMS: m/z 299.1 (M+H).
단계 5: 6-메틸-4-(1-메틸-4-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤 알킬[2,3]-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 157)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 화합물 6-메틸-7-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤 알킬[2, 3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(460 mg, 0.92 mmol), 중간체 156(250 mg, 0.84 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(77 mg, 0.084 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(73 mg, 0.25 mmol), 탄산나트륨(265 mg, 2.5 mmol), 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(5 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 50℃에서 교반하고 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 여과하고 감압하여 농축한 다음, 농축물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=2/1)에 통과시켜 생성물 6-메틸-4-(1-메틸-4-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-7-옥소-1-톨루엔설포닐-6,7-디히드로-1H-피롤 알킬[2,3]-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 157(280 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 51.0%. LCMS: m/z 545.2 (M+H).
단계 6: 6-메틸-4-(1-메틸-4-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(중간체 158)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 화합물 157(100 mg, 0.18 mmol), 수산화나트륨(36 mg, 0.9 mmol), 메탄올(6 mL), 테트라히드로푸란(3 mL) 및 물(2 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 60℃에서 교반하고 3시간 동안 반응시켰다. 감압하여 농축하고, pH를 3 ~ 4로 조절하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 건조시키며, 여과하고 감압하여 농축하여 생성물 6-메틸-4-(1-메틸-4-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산(중간체 158, 60 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 92%. LCMS: m/z 363.2 (M+H).
단계 7: 6-메틸-4-(1-메틸-4-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-7-옥소-N-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A56)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 158(60 mg, 0.16 mmol), 1H-피라졸-4-아민(21 mg, 0.25 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(95 mg, 0.25 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(62 mg, 0.48 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 교반하고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 6-메틸-4-(1-메틸-4-(p-톨릴)-1H-피라졸-3-일)-7-옥소-N-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A56)(5 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 7%.
LCMS:m/z 428.2(M+H). 1H NMR(400MHz, DMSO) δ12.64(s, 1H), 12.35(s, 1H), 10.28(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.18(d, J=9.2 Hz, 3H), 7.05(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.74(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.49(s, 3H), 2.22(s, 3H).
실시예 A57의 합성 경로
Figure pct00125
단계 1: 7-브로모-5H-푸로[3,2-C]피리딘-4-온(중간체 160)의 합성
아이스 배스 0℃에서 25 mL의 N,N-디메틸포름아미드가 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 159(2.0 g, 14.8 mmol)를 첨가한 후, N-브로모숙신이미드(2.9 g, 16.3 mmol)를 천천히 첨가하고 아이스 배스를 제거한 다음 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 중간체 160(1.5 g, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 47%. LCMS: m/z 216.0 (M+H).
단계 2: 7-브로모-5-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 161)의 합성
아이스 배스 0℃에서 20 mL의 건조한 N,N-디메틸포름아미드가 있는 100 mL의 일구 플라스크에 화합물 160(1.5 g, 7.0 mmol) 및 탄산세슘(3.4 g, 10.5 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음, 요오도메탄(2.0 g, 14.0 mmol)을 적가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 물로 희석하고, 수상을 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 건조 및 농축한 다음, 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=1/1)으로 정제하여 중간체 161(1.0 g, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 63%. LCMS: m/z 230.1 (M+H).
단계 3: 5-메틸-7-(1-페닐비닐)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 162)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 중간체 161(1.0g, 4.39 mmol), 스티릴 보레이트(1.21g, 5.26 mmol), 무수 탄산칼륨(1.51g, 11.00 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(161 mg)및 디옥산:물(18 mL, 5/1)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 100℃로 가열하고 5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트(v:v)=1/1)으로 정제하여 중간체 162(0.74 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 67%. LCMS: m/z 252.1 (M+H).
단계 4: 5-메틸-7-(1-페닐에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 163)의 합성
실온에서 메탄올(60 mL)이 있는 100 mL의 일구 플라스크에 화합물 4(0.74 g, 2.94 mmol) 및 팔라듐탄소(37 mg)를 순차적으로 첨가하고, 수소 가스의 보호하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하며, 여과 후 여액을 농축하여 중간체 163(0.61 g, 황색 고체)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 82%. LCMS: m/z 254.3 (M+H).
단계 5: 2-브로모-5-메틸-7-(1-페닐에틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(중간체 164)의 합성
실온에서 N,N-디메틸포름아미드가 있는 100 mL의 일구 플라스크에 화합물 5(560 mg, 2.21 mmol) 및 6방울의 아세트산을 순차적으로 첨가한 다음, N-브로모숙신이미드(590 mg, 3.32 mmol)를 천천히 첨가하였다. 60℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물을 첨가하여 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과 농축하였다. 잔류물을 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=2/1)으로 정제하여 중간체 164(420 mg, 담황색 고체)를 얻었다. 수율: 57%. LCMS: m/z 332.1(M+H).
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.36-7.23 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz 1H), 3.55 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 6: 5-메틸-2-(1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-4-일)-7-(1-페닐에틸)티에노[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(A57)의 합성
실온에서 혼합 용매 디옥산/물(5/1,12 mL)이 있는 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 164(50 mg, 0.15 mmol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)이소옥사졸(35 mg, 0.17 mmol), 인산수소이칼륨(78 mg, 0.45 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(9 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(14 mg)을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 60℃에서 4시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 화합물 A57(7 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 14%. LCMS: m/z 335.1 (M+H).
1H-NMR(d-DMSO, 400 MHz): 9.30 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 A58의 합성 경로
Figure pct00126
단계 1: 4-니트로-1-(((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(중간체 166)의 합성
아이스 배스 0℃에서 50 mL의 테트라히드로푸란이 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 165(6.6 g, 58.4 mmol)를 첨가한 다음, 수소나트륨(4.8 g, 120.8 mmol, 60%)을 첨가하고, 아이스 배스 후 실온에서 10분 동안 반응시켰다. 그런 다음 (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(12.0 mL, 67.8 mmol)을 천천히 적가하고, 아이스 배스를 제거한 후 실온에서 1.5시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 포화 염화암모늄으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=10/1)으로 정제하여 중간체 166(12 g, 황색 액체)을 얻었다. 수율: 84%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.63 (t, J = 8.4 Hz 2H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz 2H), 0.02 (s, 9H).
단계 2: 5-메틸-2-(4-니트로 - 1 -((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(1-페네틸)푸로[3,2-c]피리딘 -4(5H)-온(중간체 167)의 합성
20 mL의 건조한 N,N-디메틸아세트아미드가 있는 100 mL의 삼구 플라스크에 중간체 166(228 mg, 0.94 mmol), 중간체 164(280 mg, 0.84 mmol), 탄산칼륨(348 mg, 2.52 mmol), 아세트산팔라듐(18 mg, 0.08 mmol), 피발산(17 mg, 0.17 mmol) 및 디(1-아다만틸)n-부틸포스핀(29 mg, 0.08 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 물로 희석하고, 수상을 에틸아세테이트로 3회 추출하며, 건조 및 농축한 다음, 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=1/2)으로 정제하여 중간체 167(140 mg, 황색 액체)을 얻었다. 수율: 30%.
LCMS: m/z 495.2 (M+H).
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 5.49-5.38 (m, 2H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 2H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
단계 3: 2-(4-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-7-(1-페네틸)푸로[3,2-c]피리딘 -4(5H)-온(중간체 168)의 합성
실온에서 20 mL의 무수 에틸아세테이트가 있는 100 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 중간체 167(140 mg, 0.28 mmol) 및 팔라듐탄소(20 mg, 10%)를 순차적으로 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 여과하고 농축하여 중간체 168(100 mg, 무색 액체)을 얻었다. 수율: 76%.
LCMS: m/z 465.2 (M+H).
단계 4: 2-(4-아미노-1H-피라졸-3-일)-5-메틸-7-(1-페네틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(A58)의 합성
0℃에서 디클로로메탄(4 mL)이 있는 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 168(30 mg, 0.06 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 6시간 동안 교반한 다음 LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하며, 여과 후 여액을 농축하고 prep-HPLC(알칼리성)로 정제하여, 화합물 A58(5 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 23%. LCMS: m/z 335.1 (M+H).
1H-NMR(d-DMSO, 400 MHz): 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.61 (s, 3H),1.64 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A59의 합성 경로
Figure pct00127
5-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-7-(1-페네틸)푸로[3,2-c]피리딘-4(5H)-온(A59)의 합성
실온에서 혼합 용매 디옥산/물(5/1, 12 mL)이 있는 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 164(50 mg, 0.15 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-피라졸(41 mg, 0.17 mmol), 인산수소이칼륨(78 mg, 0.45 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(9 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(14 mg)을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 60℃에서 4시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 화합물 A59(30 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 53%. LCMS: m/z 376.2 (M+H).
1H-NMR(d-DMSO, 400 MHz): 8.31(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.42(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.32-7.28(m, 2H), 7.19-7.16(m, 1H), 6.99(s, 1H), 5.64(q, J=6.8 Hz, 1H), 4.96-4.88(m, 4H), 4.30-4.38(m, 1H), 3.52(s, 1H), 1.66(d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 A60의 합성 경로
Figure pct00128
단계 1: 3-히드록시-4-옥소-2,3,4,5,6,7-헥사히드로푸란[3,2-c]피리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 169)의 합성
아이스 배스 0℃에서 250 mL의 무수 메탄올이 있는 500 mL의 일구 플라스크에 수산화칼륨(9.9 g, 176.8 mmol)을 첨가한 다음, 중간체 168(20 g, 176.8 mmol)을 천천히 첨가하고, 아이스 배스 후 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(36.2 g, 185.7 mmol)를 천천히 적가하고, 아이스 배스를 제거한 후 실온에서 2.5시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 농축하고 컬럼(디클로로메탄/메탄올=10/1)으로 정제하여 중간체 169(19 g, 황색 액체)를 얻었다. 수율: 46.6%. LCMS: m/z 228.1 (M+H).
단계 2: 4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로푸란[3,2-c]피리딘-3-카르복실산(중간체 170)의 합성
300 mL의 건조한 테트라히드로푸란이 있는 500 mL의 삼구 플라스크에 중간체 169(19 g, 83.6 mmol)를 첨가한 다음, 염산 수용액(40 mL, 4 M)을 천천히 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 농축하여 일부 용매를 제거하고, 여과하여 중간체 170(10 g, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 65.5%. LCMS: m/z 182.1 (M+H).
단계 3: 5-메틸-4-옥소-4,5,6,7-테트라히드로푸란[3,2-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 171)의 합성
0도에서 500 mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드가 있는 1000 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 중간체 170(9 g, 49.7 mmol), 수소나트륨(5.6 g, 60%)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 분위기하에 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 요오도메탄(35.3 g, 248.5 mmol)을 천천히 적가하고, 아이스 배스를 제거한 후 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 포화 염화암모늄으로 퀀칭하고, 물을 첨가하여 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=0/1)으로 정제하여 중간체 171(4.7 g, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 45.2%. LCMS: m/z 210.1 (M+H).
단계 4: 7-브로모-5-메틸-4-옥소-4,5-디히드로푸란[3,2-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 172)의 합성
실온에서 500 mL의 무수 사염화탄소가 있는 1000 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 중간체 171(2.5 g, 12.0 mmol), N-브로모숙신이미드(4.3 g, 24.0 mmol) 및 과산화벤조일(581 mg, 2.4 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 분위기하에 90℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)으로 정제하여 중간체 172(1.15 g, 황색 고체)를 얻었다. 수율: 33.6%. LCMS: m/z 288.0 (M+H).
단계 5: 5-메틸-4-옥소-7-(1-페닐비닐)-4,5-디히드로푸란[3,2-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 173)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 삼구 둥근바닥 플라스크에 중간체 172(1.15 g, 4.02 mmol), 스티릴보론산 피나콜 에스테르(1.11 g, 4.86 mmol), 무수 탄산칼륨(1.66 g, 12.06 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(292 mg) 및 디옥산:물(18 mL, 5/1)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 70℃로 가열하고 4시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)으로 정제하여 중간체 173(0.9 g, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 72.4%. LCMS: m/z 310.1 (M+H).
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.28 (s, 5H), 7.64 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 5H), 5.71 (d, J = 14.8 Hz 2H), 3.93 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
단계 6: 5-메틸-4-옥소-7-(1-페네틸)-4,5-디히드로푸란[3,2-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 174)의 합성
실온에서 메탄올(60 mL)이 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 173(0.9 g, 2.91 mmol) 및 팔라듐탄소(90 mg)를 순차적으로 첨가하고, 수소 가스의 보호하에 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하며, 여과 후 여액을 농축하여 중간체 174(0.8 g, 황색 고체)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 수율: 88.3%. LCMS: m/z 312.1 (M+H).
단계 7: 2-브로모-5-메틸-4-옥소-7-(1-페네틸)-4,5-디히드로푸란[3,2-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(175)의 합성
실온에서 N,N-디메틸포름아미드가 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 174(0.8 mg, 2.57 mmol) 및 6방울의 아세트산을 순차적으로 첨가한 다음, N-브로모숙신이미드(686 mg, 3.86 mmol)를 천천히 첨가하였다. 60℃에서 3시간 동안 교반하여 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과한 다음 농축하였다. 잔류물을 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=2/1)으로 정제하여 중간체 175(520 mg, 담황색 고체)를 얻었다. 수율: 51.9%. LCMS: m/z 390.1 (M+H).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 7.73 (s, 1H), 7.31-7.29 (m, 4H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 8: 5-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-7-(1-페네틸)-4,5-디히드로푸란[3,2-c]피리딘-3-카르복실산 메틸 에스테르(중간체 176)의 합성
실온에서 혼합 용매 디옥산/물(5/1,30 mL)이 있는 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 175(520 mg, 1.33 mmol), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)붕산(201 mg, 1.60 mmol), 인산수소이칼륨(694 mg, 3.99 mmol), 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(30 mg) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(60 mg)을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 60℃에서 4시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 잔류물을 컬럼(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)으로 정제하여 중간체 176(315 mg, 담황색 고체)을 얻었다. 수율: 60.4%. LCMS: m/z 392.2 (M+H).
단계 9: 5-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-7-(1-페네틸)-4,5-디히드로푸란[3,2-c]피리딘-3-카르복실산(A60)의 합성
실온에서 테트라히드로푸란/물(3/1, 20 mL)이 있는 100 mL의 일구 플라스크에 화합물 9(315 mg, 0.8 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(168 mg, 4 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하며, 묽은 염산 수용액으로 pH를 5 ~ 6으로 조절하고 여과하며, 순수로 필터 케이크를 세척하고 건조시켜 화합물 A60(0.2 g, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 65.9%. LCMS: m/z 378.1 (M+H).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 8.68 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.21-7.18 (m, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A61의 합성 경로
Figure pct00129
tert-부틸(5-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-옥소-7-(1-페네틸)-4,5-디히드로푸란[3,2-c]피리딘-3-일카바메이트(A61)의 합성
실온에서 건조한 tert-부탄올(15 mL)이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 실시예 A60(50 mg, 0.13 mmol), 디페닐 아지도포스페이트(54 mg, 0.20 mmol), 트리에틸아민(20 mg, 0.20 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 90℃로 가열하고 18시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시키고 물로 희석한 다음, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=20/1)로 정제하여, 실시예 A61(20 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 33.7%.
LCMS: m/z 449.5 (M+H).
1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 7.84 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H).
실시예 A62의 합성 경로
Figure pct00130
단계 1: 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 177)
실온에서 12 mL의 1, 4-디옥산 및 3 mL의 물이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 65(200 mg, 0.36 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-피라졸(109 mg, 0.44 mmol), 인산수소이칼륨(124 mg, 0.55 mmol), 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐(50 mg) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(60 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 50도에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 제조로 보내어 중간체 177(130 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 65.3%. LCMS: m/z 546.9 (M+H).
단계 2: 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-(1-(1-히드록시-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(A62)
-78℃에서 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 N-메틸피페라진(6 mg, 0.06 mmol), 테트라히드로푸란(5 mL) 및 n-부틸리튬(0.1 mL, 0.08 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 중간체 177(20 mg, 0.04 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 천천히 첨가하였다. 실온으로 회복한 다음 1시간 동안 계속 교반하였다. LC-MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후 메탄올을 첨가하여 퀀칭하고, 용액을 농축 및 건조시키며, 디메틸설폭시드를 첨가하고 여과한 다음 prep-HPLC(알칼리성)로 보내어, 실시예 A62(4 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 22.2%. LCMS: m/z 493.1 (M+H).
1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.57-2.38 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H) .
실시예 A63의 합성 경로
Figure pct00131
(Z)-4-메틸-N'-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)에틸렌)벤젠포닐히드라지드(179)
실온에서 40 mL의 메탄올이 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 178(2.0 g, 9.2 mmol), p-톨루엔설포닐히드라지드(5.2 g, 27.5 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 75도에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고, 샘플을 교반하여 컬럼에 통과시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=40:1)로 정제하여, 중간체 179(2.7 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 75.8%. LCMS: m/z 387.5 (M+H).
단계 2: 6-메틸-4-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)비닐)-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 180)
실온에서 15 mL의 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르가 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 179(46 mg, 0.12 mmol), 4-브로모-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(50 mg, 0.100 mmol), 리튬 tert-부톡시드(24 mg, 0.30 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 및 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(10 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 90에서 4시간 동안 반응시키고, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, 중간체 180(30 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 48.3%. LCMS: m/z 625.7 (M+H).
단계 3: 6-메틸-4-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)에틸)-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 181)
실온에서 10 mL의 메탄올이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 180(30 mg, 0.05 mmol) 및 Pd/C(3 mg, Wt10%)를 순차적으로 첨가하고, 수소 가스 환경하에 실온에서 밤새 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후 시스템을 여과하고 여액을 농축하여, 중간체 181(30 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 99.7%.
LCMS: m/z 627.7 (M+H).
단계 4: 6-메틸-4-(1-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)에틸)-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(A63)
실온에서 8 mL의 메탄올이 있는 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 181(30 mg, 0.05 mmol), 수산화나트륨(6 mg, 0.15 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 60도에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고, 디메틸설폭시드를 첨가하여 용해시키며, 여과하고 prep-HPLC(알칼리성)로 보내어, 실시예 A63(6 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 26.5%. LCMS: m/z 473.1 (M+H).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.04 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.93-4.83 (m, 4H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.04-3.02 (m, 4H), 2.41-2.38 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 A64의 합성 경로
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
단계 1: 1-(1-브로모비닐)-4-클로로벤젠(중간체 183)의 합성
실온에서 건조한 250 mL의 삼구 플라스크에 트리페닐포스파이트(18.30 g, 58.90 mmol), 디클로로메탄(30 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환하였다. 시스템을 -70℃로 냉각시키고, 액체 브롬(11.00 g, 68.00 mmol)을 천천히 적가하였다. -70℃에서 교반하고 30분 동안 반응시킨 다음, 트리에틸아민(9.20 g, 90.60 mmol) 및 중간체 182(7.00 g, 45.30 mmol)의 디클로로메탄(30 mL) 용액을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. 50℃로 가열하고 2시간 동안 계속 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 100 mL의 물에 붓은 다음, 2 mol/L의 수산화나트륨 수용액으로 pH=8로 조절하며, 디클로로메탄(100 mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(순수 석유에테르)으로 정제하여, 생성물 1-(1-브로모비닐)-4-클로로벤젠(중간체 183)(3.00 g, 황색 오일)을 얻었다. 수율: 61.15%. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 7.54-7.50 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 2H), 6.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
단계 2: 4-(1-(4-클로로페닐)비닐)-6-메틸-7-옥소-1-톨릴-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 184)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 SM2(1000 mg, 2.00 mmol), 중간체 183(650 mg, 3.00 mmol), 1,4-디옥산(9 mL), 물(3 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(92 mg, 0.10 mmol) 및 인산칼륨(1100 mg, 5.00 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환한 다음, 70℃로 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. LCMS로 모니터링하고, 반응이 완료되면 감압하여 농축한 다음, 잔류물을 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)으로 정제하여, 생성물 4-(1-(4-클로로페닐)비닐)-6-메틸-7-옥소-1-톨릴-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(184)(525 mg, 황색 고체, 순도: 50%)를 얻었다. 수율: 30.47%. LCMS: m/z 511.1 (M+H).
단계 3: 4-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-메틸-7-옥소-1-톨릴-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(중간체 185)의 합성
실온에서 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 화합물 3(525 mg, 0.54 mmol, 순도: 50%), 테트라히드로푸란(10 mL) 및 팔라듐탄소 촉매(50 mg)를 순차적으로 첨가하였다. 수소 가스로 3회 치환하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 여과한 다음 여액을 감압하여 농축하여, 생성물 4-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-메틸-7-옥소-1-톨릴-6,7-디히드로-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 185(550 mg, 황색 고체, 순도: 50%)를 얻었다. 수율: 99.61%. LCMS: m/z 513.1 (M+H).
단계 4: 4-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 (중간체 186)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 185(550 mg, 0.64 mmol; 순도: 50%), 메탄올(6 mL), 물(2 mL) 및 수산화나트륨(64 mg, 1.61 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 60℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 감압하여 농축하였다. 잔류물을 1 mol/L의 염산 수용액을 사용하여 pH=6로 조절한 후, 백색 고체가 석출되며, 여과하고 고체를 수집하여, 생성물 4-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-메틸-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 186(80mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율:45.12%. LCMS: m/z 331.1 (M+H).
단계 5: 4-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드(A64)의 합성
실온에서 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 186(80 mg, 0.24 mmol), 디메틸설폭시드(3 mL), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(138 mg, 0.36 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.24 mL, 1.45 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 염산염(65 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하고 20시간 동안 반응시켰다. 반응액을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 생성물 4-(1-(4-클로로페닐)에틸)-6-메틸-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-옥소-6,7-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-카르복사미드 A64(42 mg, 백색 유사 고체)를 얻었다. 수율: 42.37%. LCMS: m/z 451.1 (M+H+MeCN).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.22 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H).
실시예 A65의 합성 경로
Figure pct00135
Figure pct00136
단계 1: 4-(1-(4-플루오로페닐)비닐)-6-메틸-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 187)
실온에서 10 mL의 2-메틸테트라히드로푸란이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 화합물 5(300 mg, 0.55 mmol), 피나콜보레이트(104 mg, 0.82 mmol), 트리에틸아민(137 mg, 1.36 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(50 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 85도에서 5시간 동안 반응시키고, LC-MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여, 혼합물의 조생성물로서 조생성물 187(400 mg, 황색 오일상 물질)을 얻었다. LCMS: m/z 551.0 (M+H).
단계 2: 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-톨루엔-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 188)
실온에서 10 mL의 1, 4디옥산 및 3 mL의 물이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 187(200 mg, 0.36 mmol), 2-브로모-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(77 mg, 0.47 mmol), 탄산칼륨(151 mg, 1.1 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 팔라듐 디클로라이드(촉매량)를 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 110도에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 제조로 보내어 중간체 188(25 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 13.6%.
LCMS: m/z 507.1 (M+H).
단계 3: 4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(A65)
실온에서 8 mL의 메탄올이 있는 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 188(25 mg, 0.05 mmol), 수산화나트륨(6 mg, 0.15 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 60도에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하면 백색 고체가 석출되고, 여과한 다음 prep-TLC(디클로로메탄/메탄올=20/1)를 통해 제품 실시예 A65(10 mg, 무색 투명 오일)를 얻었다. 수율: 57.8%. LCMS: m/z 353.1 (M+H).
1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 7.33-7.30 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.92-6.98 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H),
실시예 A66의 합성 경로
Figure pct00137
단계 1: (Z)-4-메틸-N'-(1-(나프탈렌-2-일)에틸렌)벤젠설포닐히드라지드(중간체 190)
실온에서 10 mL의 메탄올이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 189(200 mg, 1.18 mmol), p-톨루엔설포닐히드라지드(284 mg, 1.53 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고, 샘플을 교반하여 컬럼에 통과시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여, 중간체 190(350 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 88%. LCMS: m/z 339.2 (M+H).
단계 2: 6-메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일)비닐)-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 191)
실온에서 10 mL의 1,4디옥산이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 190(52 mg, 0.15 mmol), 4-브로모-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(50 mg, 0.12 mmol), 탄산세슘(96 mg, 0.29 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 및 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(촉매량)를 순차적으로 첨가하였다. 90도에서 밤새 반응시키고, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여, 중간체 191(45 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 64%. LCMS: m/z 577.1 (M+H).
단계 3: 6-메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로 -7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 192)
실온에서 10 mL의 메탄올이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 191(45 mg, 0.15 mmol) 및 Pd/C(10 mg, Wt10%)를 순차적으로 첨가하고, 수소 가스 환경하에 실온에서 밤새 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후 시스템을 여과하고 여액을 농축하여, 중간체 192(40 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 89%. LCMS: m/z 579.0 (M+H).
단계 4: 6-메틸-4-(1-(나프탈렌-2-일)에틸)-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A66)
실온에서 8 mL의 메탄올이 있는 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 192(40 mg, 0.07 mmol), 수산화나트륨(14 mg, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 60
Figure pct00138
에서 2.5시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시키고 알칼리성 제조 및 분리로 보내어, 실시예 A66(9 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 31%. LCMS: m/z 425.1 (M+H).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 8.33(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.87-7.80(m, 4H), 7.50-7.43(m, 3H), 7.17(s, 1H), 6.36(s, 1H), 5.53 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.92-4.82(m, 4H), 4.34-4.32(m, 1H), 3.55(s, 3H), 1.68(d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 A67의 합성 경로
Figure pct00139
단계 1: 2. 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페네틸)-6-메틸-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 193)의 합성
실온에서 20 mL의 N,N-디메틸포름아미드가 있는 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 137(1.4 g, 3.32 mmol), 이미다졸(316 mg, 4.64 mmol), tert-부틸디메틸클로로실란(750 mg, 4.98 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 밤새 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 100 mL의 물에 붓고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여, 중간체 193(960 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 54.0%. LCMS: m/z 537.1 (M+H).
단계 2: 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페네틸)-2-요오도-6-메틸-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 194)의 합성
-78℃에서 10 mL의 테트라히드로푸란이 있는 건조한 100 mL의 삼구 플라스크에 중간체 193(400 mg, 0.74 mmol), 리튬 디이소프로필아미드(0.58 mL, 1.10 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N-요오도숙신이미드(218 mg, 0.96 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 천천히 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. LC-MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후 포화 염화암모늄을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하며, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=3/1)로 정제하여, 중간체 194(310 mg, 황색 오일)를 얻었다. 수율: 62.8%. LCMS: m/z 663.0 (M+H).
단계 3: 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-페네틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 195)의 합성
실온에서 8 mL의 1,4디옥산 및 2 mL의 물이 있는 100 mL의 삼구 플라스크에 중간체 194(310 mg, 0.47 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(140 mg, 0.56 mmol), 인산수소이칼륨(160 mg, 0.70 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(촉매량) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(촉매량)을 순차적으로 첨가하였다. 50도에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/2)로 정제하여, 중간체 195(260 mg, 황색고체)를 얻었다. 수율: 84.4%. LCMS: m/z 659.1 (M+H).
단계 4: 4-(2-히드록시-1-페네틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(A67)
실온에서 1.5 mL의 메탄올 및 0.5 mL의 물이 있는 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 195(50 mg, 0.08 mmol), 수산화나트륨(46 mg, 1.20 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 70도에서 6시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 실시예 A67(16 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 54.1%. LCMS: m/z 391.2 (M+H).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.07 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38-7.14 (m, 6H), 6.43 (s, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 4.96-4.81 (m, 4H), 4.12-3.92 (m, 3H), 3.53 (s, 3H).
실시예 A68의 합성 경로
Figure pct00140
단계 1: 6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-페녹시-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A68)의 합성
디옥산(10 mL)이 있는 30 mL의 마이크로웨이브 튜브에 화합물 2(80 mg, 0.16 mmol), 페놀(75 mg, 0.8 mmol), 요오드화제일구리(15 mg, 0.08 mmol), 테트라메틸에틸렌디아민(19 mg, 0.16 mmol), 탄산세슘(261 mg, 0.8 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음, 질소 가스의 보호하에 마이크로웨이브에서 2.5시간 동안 반응시키고 LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링하며, 여과 후 여액을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여, 실시예 A68(2 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 3.5%. LCMS: m/z 363.1 (M+H); 1H-NMR(MeOD, 400 MHz): 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.21 (s, 1H), 5.58-5.55 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 4H), 3.63 (s, 3H).
실시예 A69의 합성 경로
Figure pct00141
단계 1: 6-메틸-4-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 197)의 합성
4 mL의 톨루엔 및 2 mL의 1,2-디클로로에탄이 있는 50 mL의 둥근바닥 플라스크에 화합물 6-메틸-4-(프로판-1-엔-2-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(380 mg, 1.11 mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산(921 mg, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 100도로 가열하고 밤새 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=15/1)로 정제하여, 백색 고체의 중간체 197(300 mg, 수율: 96.4%)을 얻었다.
LCMS: m/z 281.2(M+H).
1H-NMR(CD3OD,400Hz): 7.17-7.14 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 3H), 5.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.67 (s, 6H).
단계 2: 6-메틸-4-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 198)의 합성
0℃에서 질소 가스의 보호하에, 수소나트륨(128 mg, 3.21 mmol, 60% wt)을 6-메틸-4-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(300 mg, 1.07 mmol)의 테트라히드로푸란(10 mL) 용액에 첨가하고, 첨가 후 0℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 그런 다음 p-톨루엔설포닐 클로라이드(306 mg, 1.61 mmol)를 첨가하고, 첨가 후 0℃에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여, 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여, 백색 고체의 중간체 198(220 mg, 수율: 47.3%)을 얻었다. LCMS: m/z 435.3(M+H).
단계 3: 2-요오도-6-메틸-4-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 199)의 합성
실온에서 10 mL의 테트라히드로푸란이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 6-메틸-4-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(220 mg, 0.51 mmol)을 첨가하고, 반응 시스템을 영하 78℃로 온도를 낮추며, 질소 가스의 보호하에 리튬 디이소프로필아미드(2 mol/L, 0.38 mL, 0.76 mmol)를 적가하고, 적가 후 영하 78℃에서 반시간 동안 반응시켰다. 영하 78℃에서 질소 가스의 보호하에 요오드 단체(193 mg, 0.76 mmol)의 테트라히드로푸란(2 mL) 용액을 상기 반응 시스템에 적가하고, 적가 후 영하 78℃에서 1시간 동안 반응시켰다. LC/MS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 포화 아황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 백색 고체의 중간체 199(250 mg, 수율: 88%)를 얻었다. LCMS: m/z 561.1(M+H).
단계 4: 6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)-1-톨릴-1,6디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 200)의 합성
Figure pct00142
실온에서 5 mL의 1,4-디옥산 및 1 mL의 물이 있는 25 mL의 삼구 플라스크에 2-요오도-6-메틸-4-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(100 mg, 0.18 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-피라졸(54 mg, 0.22 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(18 mg, 0.02 mmol), 인산수소이칼륨 삼수화물(93 mg, 0.54 mmol) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(12 mg, 0.04 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 3회 치환한 다음, 60℃에서 3시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과하고 농축하며, 제조 플레이트(석유에테르/에틸아세테이트=1/2)로 정제하여, 백색 고체의 중간체 200(68 mg, 수율: 68.5%)을 얻었다. LCMS: m/z 557.3(M+H).
단계 5: 6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)-1,6-디히드로-7H 피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A69)의 합성
Figure pct00143
실온에서 6 mL의 메탄올 및 2 mL의 물이 있는 25 mL의 일구 플라스크에 6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-(2-(p-톨릴)프로판-2-일)-1-톨릴-1,6 디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(68 mg, 0.12 mmol), 수산화나트륨 (24 mg, 0.6 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 70℃로 가열하고 2시간 동안 반응시키며, LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고 여과한 다음, 필터 케이크를 수집하고 건조시켜, 백색 고체의 화합물 HHX-M136-1(20 mg, 수율: 40.7%)을 얻었다. LCMS: m/z 403.2(M+H).
1H-NMR(DMSO,400Hz): 12.01 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.20-7.05 (m, 5H), 5.79 (s, 1H), 5.54 (m, 1H), 4.93-4.83 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).
실시예 A70의 합성 경로
Figure pct00144
단계 1: 4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤로[ 2,3-c]피리딘-7-온(중간체 201)의 합성
실온에서 10 mL의 1,4-디옥산 및 2 mL의 물이 있는 25 mL의 삼구 플라스크에 2-요오도-4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(135 mg, 0.246 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-피라졸(68 mg, 0.271 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(23 mg, 0.025 mmol), 인산수소이칼륨 삼수화물(10 mg, 0.492 mmol) 및 1,3,5,7-테트라키스(4-포르밀페닐)아다만탄(7 mg, 0.025 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 3회 치환한 다음, 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과 및 농축하고 Prep-TLC(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)로 분리하여 백색 고체의 화합물 8(90 mg, 수율: 67%)을 얻었다. LCMS: m/z 545.2(M+H).
단계 2: 4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤로[ 2,3-c]피리딘-7-온(A70)의 합성
실온에서 5 mL의 메탄올 및 2 mL의 물이 있는 25 mL의 일구 플라스크에 4-(메톡시(페닐)메틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(90mg, 0.165 mmol), 수산화나트륨(33 mg, 0.825 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축하고 Prep-TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 분리하여 백색 고체의 실시예 A70(17 mg, 수율: 64%)을 얻었다.
LCMS: m/z 391.1(M+H).
1H-NMR(DMSO,400Hz): 8.41 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.58-5.55 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.95-4.91 (m, 2H), 4.89-4.85 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
실시예 A71의 합성 경로
Figure pct00145
단계 1: 4-디페닐메틸-6-메틸-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 202)
실온에서 10 mL의 혼합 용매 디옥산:물(3:1)이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 78(500 mg, 1.33 mmol), 6-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c] 피리딘-7-온(855 mg, 1.99 mmol), 인산칼륨(561 mg, 2.66 mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(100 mg)을 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스의 보호하에 70℃에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축한 다음 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여, 중간체 202(600 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 96%.
1H-NMR(CDCl3,400Hz): 8.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 8H), 7.13-7.10 (m, 4H), 6.28 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
단계 2: 4-벤질-2-요오도-6-메틸-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(203)
실온에서 8 mL의 무수 테트라히드로푸란이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 202(100 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 질소 가스의 보호하에 -78℃로 냉각시킨 후, 리튬 디이소프로필아미드(0.14 mL, 0.28 mmol, 2N)를 적가하며, 적가 후 상기 온도에서 45분 동안 반응시키고, N-요오도숙신이미드(58 mg, 0.25 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 천천히 적가하며, -78℃에서 1시간 동안 반응시키고, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭하며, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 prep-TLC(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여, 중간체 203(63 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 51%.
1H-NMR(CDCl3,400Hz): 8.28(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37-7.25(m, 8H), 7.10-7.18(m, 4H), 6.46(s, 1H), 6.30(s, 1H), 5.38(s, 1H), 3.40(s, 3H), 2.43(s, 3H).
단계 3: 4-벤젠포르밀-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c] 피리딘-7-온(중간체 204)
실온에서, 10 mL의 1,4-디옥산 및 2 mL의 물이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 203(63 mg, 0.105 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1H-피라졸(32 mg, 0.127 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(23 mg, 0.025 mmol), 인산수소이칼륨 삼수화물(28 mg, 0.158 mmol) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(7 mg, 0.025 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 질소 가스로 3회 치환한 다음, 60℃에서 밤새 반응시켰다. TLC 로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 여과 및 농축하고 Prep-TLC(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)로 분리하여 백색 고체의 중간체 204(40 mg, 수율: 66%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3,400Hz): 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.24 (m, 8H), 7.10 (d, J=7.2 Hz, 4H), 6.36 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.08-5.03 (s, 2H), 5.08-5.03 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
단계 4: 4-벤젠포르밀-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A71)
실온에서 5 mL의 메탄올 및 2 mL의 물이 있는 25 mL의 일구 플라스크에 204(40 mg, 0.067 mmol), 수산화나트륨(5 mg, 0.135 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축하고 Prep-HPLC(알칼리성)로 분리하여 백색 고체의 실시예 A71(20 mg, 수율: 69%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d,400Hz): 8.32 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.23-7.20 (m, 6H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.56-5.50 (m, 2H), 4.92-4.88 (m, 2H), 4.85-4.82 (m, 2H), 3.40 (s, 3H).
실시예 A72의 합성 경로
Figure pct00146
단계 1: (Z)-N'-(1-(4-(메톡시페닐)에틸렌)-4-메틸벤젠설포닐히드라지드(중간체 206)의 합성
실온에서 10 mL의 메탄올이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 205(1.0 g, 6.7 mmol), p-톨루엔설포닐히드라지드(1.86 g, 10.0 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여, 중간체 206(1.5 g, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 70.8%. LCMS: m/z 319.1 (M+H).
단계 2: 4-(1-(4-메톡시페닐)비닐)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 207)의 합성
실온에서 20 mL의 1,4-디옥산이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 206(1 g, 3.14 mmol), 4-브로모-6-메틸-1-톨루엔-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(1.2 g, 3.14 mmol), 탄산세슘(3.1 g, 9.42 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(촉매량) 및 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(촉매량)를 순차적으로 첨가하였다. 90도에서 밤새 반응시키고, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:1)로 정제하여, 중간체 207(1 g, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 73.3%. LCMS: m/z 435.1 (M+H).
단계 3: 4-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 208)의 합성
실온에서 100 mL의 메탄올이 있는 250 mL의 일구 플라스크에 화합물 3(1.0 g, 2.30 mmol) 및 팔라듐탄소 촉매(100 mg, 10% wt)를 순차적으로 첨가하고, 수소 가스 환경하에 실온에서 15시간 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후 시스템을 여과하고 여액을 농축하여, 제품 4(900 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 89.7%. LCMS: m/z 437.1 (M+H).
단계 4: 2-요오도-4-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 209)의 합성
-78℃에서 건조한 100 mL의 삼구 플라스크에 중간체 207(900 mg, 2.06 mmol), 테트라히드로푸란(15 mL) 및 리튬 디이소프로필아미드(1.55 mL, 3.10 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N-요오도숙신이미드(695 mg, 3.1 mmol)의 테트라히드로푸란 용액을 천천히 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. LCMS로 모니터링하고, 반응이 완료되면 포화 염화암모늄을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여, 중간체 208(580 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 50.0%. LCMS: m/z 563.1 (M+H).
단계 5: 4-(1-(4-히드록실페닐)에틸)-2-요오도-6-메틸-1-p-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 210)의 합성
0도에서 15 mL의 디클로로메탄이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 208(100 mg, 0.18 mmol), 삼브롬화붕소(0.27 mL, 0.54 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 0도에서 5시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 메탄올을 첨가하여 퀀칭하고, 반응액을 농축하였다. 잔류물을 제조 플레이트(석유에테르:에틸아세테이트=0:1)로 정제하여, 중간체 209(60 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 61.5%. LCMS: m/z 549.0 (M+H).
단계 6: 4-(1-(4-히드록실페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H- 피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 211)
실온에서 15 mL의 1,4-디옥산 및 3 mL의 물이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 중간체 209(60 mg, 0.11 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(36 mg, 0.14 mmol), 인산수소이칼륨(75 mg, 0.33 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(촉매량) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(촉매량)을 순차적으로 첨가하였다. 60도에서 4시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액에 물을 첨가하여 희석하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 제조 플레이트(디클로로메탄/메탄올=10/1)로 정제하여, 중간체 211(50 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 83.9%. LCMS: m/z 545.2 (M+H).
단계 7: 4-(1-(4-히드록실페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤로[2, 3-c]피리딘-7-온(A72)의 합성
실온에서 3 mL의 메탄올 및 1 mL의 물이 있는 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 211(50 mg, 0.092 mmol), 수산화나트륨(18 mg, 0.46 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 60도에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 여과하고 여액을 제조 및 분리하여 실시예 A72(12 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 33.5%. LCMS: m/z 391.2 (M+H).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.07(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.11(d, J=8.4Hz, 2H), 7.03(s, 1H),6.65(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34(s, 1H), 5.58-5.55(m, 1H), 4.95-4.85(m, 4H), 4.05-4.03(m, 1H), 3.52(s, 3H), 1.54(d, J=7.2 Hz, 3H).
실시예 A73의 합성 경로
Figure pct00147
단계 1: 4-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 206)
실온에서 8 mL의 1,4-디옥산 및 2 mL의 물이 있는 100 mL의 삼구 플라스크에 화합물 1(100 mg, 0.18 mmol), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(53 mg, 0.21 mmol), 인산수소이칼륨(61 mg, 0.27 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(촉매량) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만탄(촉매량)을 순차적으로 첨가하였다. 50도에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 반응액에 물을 첨가하여 희석한 다음, 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/2)로 정제하여, 생성물 206(70 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 71.8%. LCMS: m/z 559.1 (M+H).
단계 2: 4-(1-(4-메톡시페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(A73)
실온에서 9 mL의 메탄올 및 3 mL의 물이 있는 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 206(70 mg, 0.13 mmol), 수산화나트륨(15 mg, 0.38 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 70도에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응 종료 후 반응액에 30 mL의 물을 첨가하면 백색 고체가 석출되며, 여과하고 필터 케이크를 수집한 다음 건조시켜, 제품 A73(37 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 73.0%,
LCMS: m/z 405.2 (M+H).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.07 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 4H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H),
실시예 A74의 합성 경로
Figure pct00148
단계 1: ((Z)-N'-(1-(2-(2-, 3-디플루오로페닐)에틸렌)-4-메틸벤젠설포닐히드라지드(중간체 214)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 213(1.0 g, 6.40 mmol), 메탄올(40 mL) 및 p-톨루엔설포닐히드라지드(1.79 g, 9.61 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 반응액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여, 생성물 (Z)-N'-(1-(2-(2-,3-디플루오로페닐)에틸렌)-4-메틸벤젠설포닐히드라지드(중간체 214)(2.00 g, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 96.27%. LCMS: m/z 325.2 (M+H).
단계 2: 4-(1-(2,3-디플루오로페닐)비닐)-6-메틸-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 215)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 화합물 Int-10(1.00 g, 2.62 mmol), 중간체 214(1.28 g, 3.93 mmol), 1,4-디옥산(20 mL), 탄산세슘(1.71 g, 5.25 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(101 mg, 0.26 mmol) 및 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(68 mg, 0.26 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환한 다음, 90도로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 50 mL의 물에 붓은 다음, 에틸아세테이트(30 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여, 조생성물 4-(1-(2,3-디플루오로페닐)비닐)-6-메틸-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 215)(0.80 g, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 69.24%. LCMS: m/z 441.1 (M+H).
단계 3: 4-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-6-메틸-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 216)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 일구 플라스크에 중간체 215(800 mg, 1.82 mmol), 테트라히드로푸란(30 mL) 및 팔라듐탄소 촉매(80 mg, 10% Wt)를 순차적으로 첨가하였다. 수소 가스로 3회 치환한 다음, 실온에서 교반하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 반응액을 여과한 다음, 여액을 수집하며, 감압하여 농축하여 제품 4-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-6-메틸-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 216)(800 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 99.54%.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 4: 4-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-2-요오도-6-메틸-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 217)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 삼구 플라스크에 중간체 216(400 mg, 0.90 mmol) 및 테트라히드로푸란(20 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 시스템을 질소 가스로 3회 치환한 다음, -78℃로 온도를 낮추고, 리튬 디이소프로필아미드(2M, 0.59 mL, 1.18 mmol)를 천천히 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, N-요오도숙신이미드(244 mg, 1.08 mmol)의 테트라히드로푸란(5 mL) 용액을 천천히 적가하였다. -78℃에서 교반하고 1시간 동안 반응시켰다. LCMS로 모니터링하고, 반응이 완료되면 포화 염화암모늄 수용액(30 mL)을 첨가하여 퀀칭한 다음, 에틸아세테이트(25 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=3/1)로 정제하여, 생성물 4-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-2-요오도-6-메틸-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 217)(270 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 52.55%. 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 5: 4-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 218)의 합성
실온에서 건조한 100 mL의 삼구 플라스크에 중간체 217(100 mg, 0.185 mmol), 1,4-디옥산(6 mL), 물(2 mL), 1-(옥세탄-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(57 mg, 0.23 mmol), 탄산세슘(115 mg, 0.35 mmol) 및 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(12 mg, 0.02 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 질소 가스로 3회 치환한 다음, 85도로 가열하고 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응이 완료되면 20 mL의 물에 붓은 다음, 에틸아세테이트(20 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:2)로 정제하여, 생성물 4-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6-디히드로 -7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 218)(80 mg, 황색 고체)을 얻었다. 수율: 80.53%. LCMS: m/z 565.1 (M+H).
단계 6: 4-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤 [2,3-c]피리딘-7-온(A74)의 합성
실온에서 건조한 50 mL의 일구 플라스크에 중간체 218(80 mg, 0.14 mmol), 메탄올(3 mL), 물(1 mL) 및 수산화나트륨(17 mg, 0.43 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 70도로 가열하고 4시간 동안 반응시켰다. TLC로 모니터링하고, 반응 종료 후 9 mL의 물에 첨가하면 백색 고체가 석출되며, 여과하고 필터 케이크를 수집한 다음 건조시켜, 제품 4-(1-(2,3-디플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H-피롤 [2,3-c]피리딘-7-온 A74(13 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 22.35%.
LCMS: m/z 411.1 (M+H); 1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.15 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.26 d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 4.93-4.87 (m, 4H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 A75의 합성 경로
Figure pct00149
단계 1: (Z)-N'-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)에틸렌)-4-메틸벤젠포닐히드라지드(중간체 220)의 합성
실온에서 5 mL의 메탄올이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 화합물 1(500 mg, 2.9 mmol), p-톨루엔설포닐히드라지드(809 mg, 4.35 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 농축 및 건조시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여, 중간체 220(900 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 91.2%. LCMS: m/z 341.0 (M+H).
단계 2: 4-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)비닐)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐1.6 디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 221)의 합성
실온에서 10 mL의 1,4-디옥산이 있는 50 mL의 삼구 플라스크에 화합물 2(44 mg, 0.13 mmol), 4-브로모-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨릴-1,6-디히드로-7H-피롤[2,3-c]피리딘-7-온(50 mg, 0.10 mmol), 탄산세슘(98 mg, 0.30 mmol), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드(촉매량) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(촉매량)을 순차적으로 첨가하였다. 90도에서 밤새 반응시키고, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 에틸아세테이트로 2회 추출하며, 유기상을 수집하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압하여 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:1.5)로 정제하여, 중간체 221(50 mg, 백색 고체)을 얻었다. 수율: 86.9%, LCMS: m/z 579.6 (M+H).
단계 3: 4-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-톨루엔설포닐-1,6 디히드로-7H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(중간체 222)의 합성
실온에서 10 mL의 메탄올이 있는 50 mL의 일구 플라스크에 화합물 3(50 mg, 0.09 mmol) 및 Pd/C(5 mg, 10% Wt)를 순차적으로 첨가하고, 수소 가스 환경하에 실온에서 밤새 반응시켰다, TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 시스템을 여과하고 여액을 농축하여, 중간체 222(50 mg, 무색 액체)을 얻었다. 수율: 99.7%.
LCMS: m/z 581.0 (M+H).
단계 4: 4-(1-(3-클로로-2-플루오로페닐)에틸)-6-메틸-2-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,6-디히드로-7H 피롤로[2,3-c]피리딘-7-온(A75)의 합성
실온에서 3 mL의 메탄올 및 1 mL의 물이 있는 건조한 25 mL의 일구 플라스크에 중간체 222(50 mg, 0.086 mmol), 수산화나트륨(34 mg, 0.86 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC로 반응이 완료될 때까지 모니터링한 후, 반응액을 감압하여 농축하고, 잔류물을 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여, 제품 A75(7 mg, 백색 고체)를 얻었다. 수율: 19.1%. LCMS: m/z 468.1 (M+H+CH3CN).
1H-NMR(DMSO, 400 MHz): 12.15 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.58-5.55 (m, 1H), 4.95-4.91 (m, 2H), 4.88-4.85 (m, 2H), 4.47-4.45 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
효과 실시예: 시험관 내 효소 활성 분석
본 실시예에서는 브로모도메인 단백질 BRD4 BD1에 대한 본 발명의 화합물의 반수 억제 활성(IC50)을 측정하였다.
1. 테스트 방법
균질 시간 분해 형광 기술(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence, HTRF)을 사용하여 BRD4 BD1에 대한 화합물의 억제 활성을 테스트하였다.
2. 시약, 소모품 및 기기
실험에서 사용되는 단백질 BRD4 BD1/BD2는 Active Motif사(제품 번호 31380/31446)에서 구입하였고; Streptavidin XL-665(# 610SAXLA) 및 EPIgeneous Binding Domain Kit A(# 62BDAPEG)는 모두 Cisbio Bioassays사에서 구입하였으며, [Lys(5,8,12,16)Ac] H4(1-21)-biotin(# 64989), [Lys(5,8,12,16)Ac] H4(1-25)는 AnaSpec사의 제품이고; OTX015 및 ABBV-075는 SelleckChem사에서 구입하였다. 384웰 ProxiPlate(#6008280)는 PerkinElmer사에서 구입하였다. 실험용 다기능 마이크로플레이트 리더는 PerkinElmer사의 제품이고, 모델은 Envision 2104이다. 실험수는 Millipore-Q 순수이다.
3. 화합물의 조제
10 mM의 화합물 DMSO 저장 용액을 DMSO로 1 mM까지 희석하여 보존한 후, Binding Domain 희석 버퍼(Cisbio Bioassays사에서 구입)로 10배 희석하여 비축(최종 시스템에서 DMSO의 농도는 0.1%임)하였고, 1:5 구배 희석으로 총 5개 농도가 있다.
4. 실험 방법: 1 배치, 2 중복웰
1) 5μL의 테스트할 화합물을 45 μL의 Binding Domain 희석 버퍼로 옮겼다.
2) 2μL의 10×화합물(4 μL의 Binding Domain 희석 버퍼:양성대조군; 6 μL의 효소 버퍼(Cisbio Bioassays사에서 구입):음성대조군)을 반응 플레이트에 옮겼다.
3) 반응 플레이트에 4 μL의 5×BRD4(1) 또는 BRD4(2)(최종 시스템에서 30 nM)를 첨가하였다.
4) 반응 플레이트에 4 μL의 5×[Lys(5,8,12,16)Ac] H4(1-21)-biotin을 첨가한 다음, 필름을 부착하고 37℃에서 30 min 동안 배양하였다.
5) 검출 버퍼(Cisbio Bioassays사에서 구입)로 SA-XL665(2×) 및 anti-H3K9me0-Eu(K)(2×)의 검출 혼합물을 조제하였다.
6) 각 웰에 10 μL의 검출 혼합물(2×)을 첨가하고, 실온에서 3 h 동안 배양한 다음, 다기능 마이크로플레이트 리더 Envision을 사용하여 mp 값을 판독하며, 파라미터의 설정은 하기와 같다.
Top mirror LANCE/DELFIA Dual/Bias(446)
Exc. Filter UV2 (TRF) 320
Ems. Filter APC 665
2nd Ems. Filter Europium 615
5. 실험 결과
본 발명의 실시예의 화합물은 모두 1 μM보다 작거나 같은 브로모도메인 단백질 BRD4 BD1 및 BRD4 BD2에 대한 억제 활성 데이터(IC50)를 갖고, 바람직하게는 100 nM보다 작거나 같은 브로모도메인 단백질 BRD4 BD1에 대한 억제 활성 데이터(IC50)를 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 일부 화합물은 브로모도메인 단백질 BRD4 BD1 및 BRD4 BD2에 대한 억제 활성 데이터(IC50)가 하기 표 2에 나타낸 바와 같다. 여기서,
A: 화합물의 IC50이 10 nM보다 작거나 같다.
B: 화합물의 IC50이 10 nM보다 크지만 100 nM보다 작거나 같다.
C: 화합물의 IC50이 100 nM보다 크지만 1 μM보다 작거나 같다.
BRD4 BD1 결합 억제에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값(nM)
화합물
번호		 BRD4(BD1)
IC50 		BRD4(BD2)
IC50 		화합물
번호		 BRD4(BD1)
IC50 		BRD4(BD2)
IC50
A1 C B A2 C B
A3 C B A4 C B
A5 C A A6 C A
A7 C A A8 C A
A9 C B A10 C B
A11 C A A12 C A
A13 C A A14 C A
A15 C A A16 C B
A17 C A A18 C A
A19 C A A20 C B
A21 C B A22 C B
A23 C B A24 C B
A25 C B A26 C B
A27 C B A28 C B
A29 C B A30 B A
A31 B A A32 B A
A33 C B A34 C B
A35 C B A36 C B
A37 C B A38 C B
A39 C B A40 B A
A41 C C A42 C B
A43 C B A44 C B
A45 B A A46 B A
A47 B A A48 C B
A49 B A A50 B B
A51 B A A52 B A
A53 C B A54 C B
A55 C B A56 C B
A57 C A A58 C A
A59 C B A60 C B
A61 C A A62 C A
A63 C B A64 C B
A67 C B A68 C B
A69 C B A70 C B
A71 C B A72 C B
A73 C A A74 C A
A75 C A
볼 수 있다시피, 본 발명의 화합물은 BRD4-BD2에 대한 억제 활성이 매우 우수함과 동시에 BD1에 대한 활성이 비교적 낮기 때문에, 본 발명의 분자는 BRD4-BD2 선택적 억제제로, 새롭고 효과적인 치료 선택성을 제공한다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 단독으로 참조로서 인용된 것처럼 본 발명에 참조로서 인용된다. 또한, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 이룰 수 있고, 이러한 등가 형태는 본 발명의 특허청구범위에 의해 한정되는 범위에 포함됨을 이해해야 한다.

Claims (11)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00150

    고리 A는 5원 헤테로 방향족 고리이며, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C, N, O 및 S로부터 선택되고 동시에 C가 아니며; 바람직하게는, X1, X2 및 X3 중 하나는 N이고 다른 두 개는 C이며;
    R3, R2, R4는 각각 X1, X2 및 X3 상의 치환기이거나 존재하지 않고;
    R1 및 R4 중 하나는 수소 및 할로겐(halogen)이거나 존재하지 않으며, 다른 하나는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬(alkyl), 비치환 또는 치환된 C2-C6 알케닐(alkenyl), 비치환 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬(cycloalkyl), 비치환 또는 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl), 비치환 또는 치환된 5-12원 아릴옥시(aryloxy), 비치환 또는 치환된 아미노(amino), 비치환 또는 치환된 5-12원 헤테로아릴(heteroaryl), 비치환 또는 치환된 나프틸(naphthyl), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노아실(alkylaminoacyl), 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미도(alkylamido)로부터 선택되되; 상기 치환은 =O, 히드록실(hydroxyl), 할로겐, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알콕시(alkoxy), 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시(cycloalkoxy), C1-C6 에스테르기(ester group), C1-C6 알콕시카르보닐(alkoxycarbonyl), C1-C6 알킬카르보닐(alkylcarbonyl), C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, 비치환 또는 A 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C10 아릴(aryl), 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬아실(heterocycloalkylacyl), 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C8 아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하고; 상기 A 그룹 치환기는 아미노, 니트로(nitro), 시아노(cyano), 히드록실, 할로겐, 페닐(phenyl), 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화 C3-C6 시클로알콕시(cycloalkoxy)를 포함하며; 상기 B 그룹 치환기는 C1-C6 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 할로겐화 C1-C6 알킬, 히드록실, 히드록시메틸(hydroxymethyl), 아미노, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, -SO-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬)을 포함하고;
    R2는 H, -COO-R6, -CO-NH-R6, -NH-CO-R6, -SO2-NHR6, 비치환 또는 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되되; 상기 치환은 비치환 또는 C 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록실, C5-C8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬아미도, 비치환 또는 D 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하며; 상기 C 그룹 치환기는 할로겐, 히드록실, C3-C6 시클로알킬, 3-12원 헤테로시클로알킬, C1-C6 알킬로 치환된 3-12원 헤테로시클로알킬을 포함하고; 상기 D 그룹 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미도, C3-C6 시클로알킬을 포함하며; R6은 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R3은 C1-C6 알킬, 할로겐, 비치환 또는 아미노 보호기로 치환된 아미노, C1-C6 알킬아미도, 니트로, 시아노, 카르복실(carboxy) 또는 수소이며, 바람직하게는 수소이고;
    식 (I)로 표시되는 화합물은 화합물
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    ,
    Figure pct00154
    ,
    Figure pct00155
    이 아닌 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 5원 헤테로 방향족 고리이며, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 C, N, O 및 S로부터 선택되고 동시에 C가 아니며; 바람직하게는, X1, X2 및 X3 중 하나는 N이고 다른 두 개는 C이며;
    R3, R2, R4는 각각 X1, X2 및 X3 상의 치환기이거나 존재하지 않고;
    R1 및 R4 중 하나는 수소 및 할로겐이거나 존재하지 않으며, 다른 하나는 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 5-12원 아릴옥시, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 5-12원 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 나프틸, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노아실, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미도로부터 선택되되; 상기 치환은 =O, 히드록실, 할로겐, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알콕시, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, 비치환 또는 A 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C10 아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬아실, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C8 아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하고; 상기 A 그룹 치환기는 아미노, 니트로, 시아노, 히드록실, 할로겐, 페닐, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화 C3-C6 시클로알콕시를 포함하며; 상기 B 그룹 치환기는 C1-C6 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 할로겐화 C1-C6 알킬, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 3-8원 헤테로시클로알킬, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, -SO-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬)을 포함하고;
    R2는 H, -COO-R6, -CO-NH-R6, -NH-CO-R6, -SO2-NHR6, 비치환 또는 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되되; 상기 치환은 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록실, C5-C8 아릴, 5-8원 헤테로아릴, 3-12원 헤테로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, C1-C6 알킬아미도, 비치환 또는 D 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하며; 상기 D 그룹 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미도, C3-C6 시클로알킬을 포함하고; R6은 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    R3은 C1-C6 알킬, 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬아미도, 니트로, 시아노 또는 수소이고, 바람직하게는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    ,
    Figure pct00158
    ,
    Figure pct00159
    ,
    Figure pct00160
    또는
    Figure pct00161
    이되,
    R1, R2, R3, R4는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00162

    Figure pct00163

    Figure pct00164
    또는
    Figure pct00165
    이되;
    R1, R3, R6은 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같고;
    Ra, Rb, Rc, Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 또는 D 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아미노, C1-C6 알킬아미도, 니트로, 3-12원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며; 상기 D 그룹 치환기는 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬아미도, C3-C6 시클로알킬을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R4 중 하나는 수소이거나 존재하지 않고, 다른 하나는 치환된 C1-C4 알킬, 치환된 C2-C4 알케닐, 비치환 또는 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 N 함유 5원 헤테로시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아미노, 비치환 또는 치환된 N 함유 5-10원 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 나프틸, 비치환 또는 치환된 C1-C6 알킬아미노아실로부터 선택되되;
    상기 치환은 =O, 히드록실, 할로겐, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬-O-, C1-C6 에스테르기, C1-C4 알콕시카르보닐, C1-C4 알킬카르보닐, C1-C4 알킬아미노아실, C1-C4 알킬아미도, 비치환 또는 A 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C10 아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬아실, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-C8 아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하며; R1 또는 R4가 치환된 C1-C4 알킬 또는 치환된 C2-C4 알케닐인 경우, 상기 치환은 할로겐, 히드록실, C1-C4 알콕시, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C5-C10 아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 B 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-C8 아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하고;
    상기 A 그룹 치환기는 아미노, 니트로, 시아노, 히드록실, 할로겐, 페닐, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알콕시를 포함하며;
    상기 B 그룹 치환기는 C1-C4 알킬, 니트로, 시아노, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메톡시(trifluoromethoxy), 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, -SO-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬)을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R4 중 하나는 수소 및 할로겐이거나 존재하지 않으며, 다른 하나는,
    Figure pct00166

    으로부터 선택되되;
    Y1, Y2 및 Y3은 각각 C 및 N으로부터 선택되고 동시에 질소가 아니며;
    R7은 수소, 비치환 또는 할로겐화 C1-C5 알킬, 비치환 또는 할로겐화 C3-C8 시클로알킬, 히드록실, 히드록실 치환된 C1-C4 알킬, 메톡시(methoxy), 할로겐, 페닐, 페닐메틸(phenylmethyl), 페녹시(phenoxy), 트리플루오로메틸 (trifluoromethyl)로 치환된 페녹시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시로 치환된 페녹시, 5-8원 헤테로아릴, 3-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R8은 페닐 또는 6원 헤테로아릴 상의 치환기이며, m은 치환기 R8의 개수이고, m은 0 ~ 4의 정수(m은 바람직하게는 0, 1, 2임)로부터 선택되며; m≥2인 경우, R8은 동일하거나 상이하고; R8로 표시되는 치환기는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 3-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    R9는 나프틸 상의 치환기이고, n은 치환기 R9의 개수이며, n은 0 ~ 4의 정수(n은 바람직하게는 0, 1, 2임)로부터 선택되고; n≥2인 경우, R9는 동일하거나 상이하며; R9로 표시되는 치환기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 4-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
    R10은 페닐 상의 치환기이며, j는 치환기 R10의 개수이고, j는 0 ~ 4의 정수(j는 바람직하게는 0, 1, 2임)로부터 선택되며; j≥2인 경우, R10은 동일하거나 상이하고; R10으로 표시되는 치환기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 니트로, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 히드록실, 히드록시메틸, 아미노, C1-C6 알콕시, C3-C6 시클로알콕시로부터 선택되며;
    R11은 수소 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    R12, R13은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 알콕시, 아미노, 히드록실, 히드록실 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되며;
    R14는 C1-C6 알킬, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도로부터 선택되고;
    R15, R16, R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 페닐 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 시클로헥실(cyclohexyl)로 치환된 C1-C6 알킬, 페닐, C1-C6 알킬로 치환된 페닐, 히드록실, 히드록시메틸, 히드록시에틸(hydroxyethyl), 트리플루오로메톡시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬카르보닐, C1-C6 에스테르기, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알킬아미노아실, C1-C6 알킬아미도, 페녹시로부터 선택되며;
    R18은 수소, C1-C6 알킬, 히드록실로부터 선택되고;
    R19는 비치환 또는 할로겐, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알킬, 비치환 또는 할로겐화 C1-C6 알콕시, 히드록실, -SO-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬)로부터 선택되는 하나 이상에 의해 치환된 페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 H, -COO-R6, -CO-NH-R6, -NH-CO-R6, -SO2-NHR6, 비치환 또는 치환된 5-8원 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되되; 상기 치환은 비치환 또는 C 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-C4 알킬, 할로겐, 히드록실, 아미노, C6-C8 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-8원 헤테로시클로알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알콕시, C1-C6 에스테르기, C1-C4 알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, C1-C4 알킬아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 의미하고; R6은 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 비치환 또는 C1-C6 알킬로 치환된 5-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되며; 상기 C 그룹 치환기는 할로겐, 히드록실, 4-6원 헤테로시클로알킬, C1-C4 알킬로 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 구체적인 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00167

    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171

    Figure pct00172

    Figure pct00173

    Figure pct00174

    Figure pct00175
    .
  9. 약학적 조성물로서,
    제1항 또는 제2항에 따른 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물, 이의 중수소화 화합물, 입체이성질체, 라세미체, 기하이성질체, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제9항에 따른 약학적 조성물의 용도로서,
    브로모도메인(bromodomain) 단백질에 의해 매개되는 관련 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물; 또는 브로모도메인 단백질 억제제로 사용되는 제품의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 브로모도메인 단백질에 의해 매개되는 관련 질환은 암, 염증성 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 섬유화 질환, 대사 질환, 장기 이식 급성 거부 반응 또는 다발성 장기 기능 장애 증후군 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
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