BR112020026545A2 - Compostos heterocíclicos e de heteroarila para o tratamento da doença de huntington - Google Patents

Compostos heterocíclicos e de heteroarila para o tratamento da doença de huntington Download PDF

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Anthony R Mazzotti
Young-Choon Moon
Jana Narasimhan
Jigar Patel
Anthony Turpoff
Matthew G. Woll
Nanjing Zhang
Wuming Yan
Md Rauful Alam
Michael A. Arnold
Suresh Babu
Anuradha Bhattacharyya
Guangming Chen
Aleksey I Gerasyuto
Gary Mitchell Karp
Andrew J. Kassick
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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos, formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos para tratar ou melhorar a doença de huntington. (i) em particular, a presente invenção refere-se a compostos de heterocíclicos e de heteroarila bicíclicos substituídos de fórmula (i), formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos para o tratamento ou melhoria da doença de huntington.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS HETEROCÍCLICOS E DE HETEROARILA PARA O TRA- TAMENTO DA DOENÇA DE HUNTINGTON".
[001] Um aspecto da presente descrição refere-se a compostos, formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos, úteis para o tratamento ou melhoria da doença de Huntington. Em particular, outro aspecto da presente descrição refere-se a compostos heterocíclicos e de heteroarila bicíclicos substituídos, formas e composições farmacêu- ticas dos mesmos e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos para tratar ou melhorar a doença de Hun- tington.
ANTECEDENTE
[002] A doença de Huntington (HD) é uma doença neurodegene- rativa autossômica dominante, progressiva do cérebro, tendo sintomas caracterizados por movimentos involuntários, comprometimento cogni- tivo e deterioração mental. A morte, tipicamente causada por pneumo- nia ou doença arterial coronariana, geralmente ocorre 13 a 15 anos após o início dos sintomas. A prevalência da HD é de três a sete indi- víduos por 100.000 em populações de descendência Europeia ociden- tal. Na América do Norte, estima-se que 30.000 pessoas tenham HD, enquanto outras 200.000 pessoas correm o risco de herdar a doença de um dos pais afetados. A doença é causada por uma expansão de repetições de CAG de trinucleotídeo ininterruptas no gene "mutante" da huntingtina (Htt), levando à produção de HTT (proteína Htt) com um trecho expandido de poli-glutamina (poliQ), também conhecido uma sequência de "repetição CAG ". Atualmente, não existem terapias de pequenas moléculas direcionadas à causa subjacente da doença, dei- xando uma grande necessidade não atendida de medicamentos que podem ser usados para tratar ou melhorar a HD. Consequentemente,
permanece a necessidade de identificar e fornecer compostos de pe- quenas moléculas para tratar ou melhorar a HD.
[003] Todos os outros documentos aqui referidos são incorpora- dos por referência no presente pedido como se estivessem totalmente aqui mencionados.
SUMÁRIO
[004] Um aspecto da presente descrição se refere a compostos que compreendem um composto de Fórmula (I): (I) ou uma forma do mesmo, em que R1, R2, W1, W2, W3, W4 e W5 são como definidos aqui.
[005] Um aspecto da presente descrição também se refere a um método para o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indi- víduo de uma quantidade eficaz do composto ou uma forma ou com- posição do mesmo.
[006] Um aspecto da presente descrição refere-se ainda ao uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, com- preendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto ou uma forma do mesmo.
[007] Um aspecto da presente descrição refere-se ainda ao uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para a pre- paração de um medicamento útil para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administra- ção ao indivíduo de uma quantidade eficaz do medicamento.
[008] Um aspecto da presente descrição refere-se ainda ao uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo usado em combinação com outros agentes úteis para o tratamento ou melhoria da HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um produto de combinação para tratar ou melhorar a HD.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[009] Um aspecto da presente descrição se refere a compostos que compreendem um composto de Fórmula (I): (I) ou uma forma do mesmo, em que: as linhas tracejadas representam uma ou mais ligações du- plas opcionalmente presentes onde permitido por valências disponí- veis; W1 é independentemente C-Ra, CH-Ra, N, N-Rb, O, ou S onde permitido por valências disponíveis; W2 é independentemente C-Ra, CH-Ra, N, ou N-Rb onde permitido por valências disponíveis, e; W3 é independentemente C, CH, ou N onde permitido por valências disponíveis; em que pelo menos um dentre W1, W2, ou W3 é N ou N-Rb; W4 e W5 são independentemente C-Ra ou N, em que quando W1 for S ou O, W2 seja C-Ra, e W3 seja C; Ra é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alqui-
la, e hidróxi-C1-6 alquila; Rb é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R1 é selecionado a partir de C3-10 cicloalquila e heterociclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R3 e op- cionalmente, com um substituinte R4 adicional, ou, em que, alternativamente, cada exemplo de C3-10 cicloalqui- la e heterociclilas opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substituintes R3; R2 é selecionado a partir de fenila, heterociclila, e heteroari- la, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de fenila, heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R5, e opcionalmente, com um substituinte R6 adicional; R3 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-
C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, ami- no, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi- C1-6 alquila; R4 é selecionado a partir de C3-10 cicloalquila, fenila, hete- roarila, e heterociclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila, fenila, heteroci- clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R7; R5 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, oxima, amino, C1-6 alquil- amino, (C1-6 alquil)2-amino, e C1-6 alquil-tio; R6 é selecionado a partir de fenila e heteroarila, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de fenila e heteroarila é opcional- mente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R8; R7 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-
C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, ami- no, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila; e R8 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo- C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, ami- no, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila; em que a forma do composto é selecionada a partir do gru- po consistindo em forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enantiôme- ro, diastereômero, estereoisômero, e tautômero dos mesmos.
ASPECTOS DA DESCRIÇÃO
[0010] Um aspecto da presente descrição inclui um composto de Fórmula (I) compreendendo, um composto de Fórmula (I,1): (I) ou uma forma do mesmo, em que: as linhas tracejadas representam uma ou mais ligações du- plas opcionalmente presentes onde permitido pelas valências disponí- veis; W1 é independentemente C-Ra, CH-Ra, N, N-Rb, O, ou S onde permitido por valências disponíveis; W2 é independentemente C-Ra, CH-Ra, N, ou N-Rb onde permitido por valências disponíveis, e; W3 é independentemente C, CH, ou N onde permitido por valências disponíveis; em que pelo menos um dentre W1, W2, ou W3 é N ou N-Rb; W4 e W5 são independentemente C-Ra ou N,
em que quando W1 for S ou O, W2 seja C-Ra, e W3 seja C; Ra é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alqui- la, e hidróxi-C1-6 alquila; Rb é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R1 é selecionado a partir de C3-10 cicloalquila e heterociclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila e heterociclilas opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte R4 adicional, ou, em que, alternativamente, cada exemplo de C3-10 cicloalqui- la e heterociclilas opcionalmente substituídas com um, dois, três ou quatro substituintes R3; R2 é selecionado a partir de fenila, heterociclila, e heteroari- la, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de fenila, heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R5, e opcionalmente, com um substituinte R6 adicional; R3 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo- C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, ami- no, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi- C1-6 alquila; R4 é selecionado a partir de C3-10 cicloalquila, fenila, hete- roarila, e heterociclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila, fenila, heteroci- clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R7; R5 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, oxima, amino, C1-6 alquil- amino, (C1-6 alquil)2-amino, e C1-6 alquil-tio; R6 é selecionado a partir de fenila e heteroarila, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N,
O, ou S, e em que, cada exemplo de fenila e heteroarila é opcional- mente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R8; R7 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo- C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, ami- no, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila; R8 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo- C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, ami- no, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, ou C3-10 cicloalquila.
[0011] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb e W4 é N.
[0012] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb, W2 é C-Ra, W3 é C, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0013] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb, W2 é CH-Ra, W3 é CH, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0014] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2 é N-Rb e W4 é N.
[0015] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é CH-Ra, W2 é N-Rb, W3 é CH, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0016] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W3 e W4 são N.
[0017] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é C-Ra, W2 é C-Ra, W3 é N, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0018] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é CH-Ra, W2 é CH-Ra, W3 é N, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0019] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1,
W2 e W4 são N.
[0020] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é N, W3 é CH, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0021] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 e W2 são N-Rb e W4 é N.
[0022] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 e W2 são N-Rb, W3 é CH, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0023] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1, W3 e W4 são N.
[0024] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é C-Ra, W3 é N, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0025] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb e W3 e W4 são N.
[0026] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb, W2 é CH-Ra, W3 é N, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0027] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2, W3 e W4 são N.
[0028] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é C-Ra, W2 é N, W3 é N, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0029] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2 é N-Rb e W3 e W4 são N.
[0030] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é CH-Ra, W2 é N-Rb, W3 é N, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0031] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1, W2, W3 e W4 são N.
[0032] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é N, W3 é N, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0033] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é S e W4 é N.
[0034] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que
W1 é S, W2 é C-Ra, W3 é C, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0035] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é O e W4 é N.
[0036] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é O, W2 é C-Ra, W3 é C, W4 é N e W5 é C-Ra.
[0037] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb e W5 é N.
[0038] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb, W2 é C-Ra, W3 é C, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0039] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb, W2 é CH-Ra, W3 é CH, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0040] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2 é N-Rb e W5 é N.
[0041] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é CH-Ra, W2 é N-Rb, W3 é CH, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0042] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W3 e W5 são N.
[0043] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é C-Ra, W2 é C-Ra, W3 é N, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0044] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é CH-Ra, W2 é CH-Ra, W3 é N, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0045] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1, W2 e W5 são N.
[0046] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é N, W3 é CH, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0047] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 e W2 são N-Rb e W5 é N.
[0048] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 e W2 são N-Rb, W3 é CH, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0049] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1,
W3 e W5 são N.
[0050] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é C-Ra, W3 é N, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0051] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb e W3 e W5 são N.
[0052] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb, W2 é CH-Ra, W3 é N, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0053] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2, W3 e W5 são N.
[0054] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é C-Ra, W2 é N, W3 é N, W4 é C-Rb e W5 é N.
[0055] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2 é N-Rb e W3 e W5 são N.
[0056] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é CH-Ra, W2 é N-Rb, W3 é N, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0057] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1, W2, W3 e W5 são N.
[0058] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é N, W3 é N, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0059] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é S e W5 é N.
[0060] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é S, W2 é C-Ra, W3 é C, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0061] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é O e W5 é N.
[0062] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é O, W2 é C-Ra, W3 é C, W4 é C-Ra e W5 é N.
[0063] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb.
[0064] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que
W1 é N-Rb, W2 é C-Ra, W3 é C e W4 e W5 são C-Ra.
[0065] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb, W2 é CH-Ra, W3 é CH e W4 e W5 são C-Ra.
[0066] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2 é N-Rb.
[0067] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é C-Ra, W2 é N-Rb, W3 é C e W4 e W5 são C-Ra.
[0068] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é CH-Ra, W2 é N-Rb, W3 é CH e W4 e W5 são C-Ra.
[0069] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W3 é N.
[0070] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é C-Ra, W2 é C-Ra, W3 é N e W4 e W5 são C-Ra.
[0071] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é CH-Ra, W2 é CH-Ra, W3 é N e W4 e W5 são C-Ra.
[0072] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 e W2 são N.
[0073] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é N, W3 é CH e W4 e W5 são C-Ra.
[0074] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 e W2 são N-Rb.
[0075] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 e W2 são N-Rb, W3 é CH e W4 e W5 são C-Ra.
[0076] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 e W3 são N.
[0077] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é C-Ra, W3 é N e W4 e W5 são C-Ra.
[0078] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb e W3 é N.
[0079] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que
W1 é N-Rb, W2 é CH-Ra, W3 é N e W4 e W5 são C-Ra.
[0080] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2 e W3 são N.
[0081] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é C-Ra, W2 é N, W3 é N e W4 e W5 são C-Ra.
[0082] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2 é N-Rb e W3 é são N.
[0083] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é CH-Rb, W2 é N-Rb, W3 é N e W4 e W5 são C-Ra.
[0084] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1, W2 e W3 são N.
[0085] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é N, W3 é N e W4 e W5 são C-Ra.
[0086] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é S.
[0087] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é S, W2 é C-Ra, W3 é C e W4 e W5 são C-Ra.
[0088] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é O.
[0089] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é O, W2 é C-Ra, W3 é C e W4 e W5 são C-Ra.
[0090] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb e W4 e W5 são N.
[0091] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb, W2 é C-Ra, W3 é C e W4 e W5 são N.
[0092] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb, W2 é CH-Ra, W3 é CH e W4 e W5 são N.
[0093] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2 é N-Rb e W4 e W5 são N.
[0094] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que
W1 é CH-Ra, W2 é N-Rb, W3 é CH e W4 e W5 são N.
[0095] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W3, W4 e W5 são N.
[0096] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é C-Ra, W2 é C-Ra, W3 é N e W4 e W5 são N.
[0097] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é CH-Ra, W2 é CH-Ra, W3 é N e W4 e W5 são N.
[0098] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1, W2, W4 e W5 são N.
[0099] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é N, W3 é CH e W4 e W5 são N.
[00100] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 e W2 são N-Rb e W4 e W5 são N.
[00101] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 e W2 são N-Rb, W3 é CH e W4 e W5 são N.
[00102] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1, W3,W4 e W5 são N.
[00103] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é C-Ra, W3 é N e W4 e W5 são N.
[00104] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb e W3,W4 e W5 são N.
[00105] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N-Rb, W2 é CH-Ra, W3 é N e W4 e W5 são N.
[00106] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2, W3,W4 e W5 são N.
[00107] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é C-Ra, W2 é N, W3 é N e W4 e W5 são N.
[00108] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W2 é N-Rb e W3,W4 e W5 são N.
[00109] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que
W1 é CH-Ra, W2 é N-Rb, W3 é N e W4 e W5 são N.
[00110] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1, W2, W3, e W4 e W5 são N.
[00111] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é N, W2 é N, W3 é N, e W4 e W5 são N.
[00112] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é S e W4 e W5 são N.
[00113] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é S, W2 é C-Ra, W3 é C e W4 e W5 são N.
[00114] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é O e W4 e W5 são N.
[00115] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que W1 é O, W2 é C-Ra, W3 é C e W4 e W5 são N.
[00116] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que Ra é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de hidrogê- nio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1- 6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila.
[00117] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que Ra é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de hidro- gênio, hidróxi, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, e C1-6 alquil-amino.
[00118] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que Ra é hidrogênio.
[00119] Outro aspecto inclui um composto de Fomula (I), em que Ra é hidróxi.
[00120] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que Ra é C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila.
[00121] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que
Ra é metila.
[00122] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que Ra é C1-6 alcóxi selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, isopro- póxi, e terc-butóxi.
[00123] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que Ra é metóxi.
[00124] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que Ra é C1-6 alquil-amino em que C1-6 alquila é selecionada a partir de me- tila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[00125] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que Ra é C1-6 alquil-amino selecionado a partir de metilamino e etilamino.
[00126] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que Rb é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila.
[00127] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que Rb é hidrogênio.
[00128] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é selecionado a partir de C3-10 cicloalquila e heterociclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila e heterociclilas opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte R4 adicional, ou, em que, alternativamente, cada exemplo de C3-10 cicloalqui- la e heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3.
[00129] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte R4 adicional, ou alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro R3 substituintes.
[00130] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é C3-10 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, bici- clo[2,2,1]hexanila, e adamantila, opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte R4 adicional, ou alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3.
[00131] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é C3-10 cicloalquila selecionada a partir de cilcobutila e ciclo-hexila, opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes R3 e op- cionalmente, com um substituinte R4 adicional, ou alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3.
[00132] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila selecionada a partir de azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 1,4-diazepanila, 1,2,5,6-tetra- hidropiridinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexila, (1R,5S)-3-azabiciclo[3,1,0]hexila, 8-azabiciclo[3,2,1]octila, (1R,5S)-8- azabiciclo[3,2,1]octila, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-ila, (1R,5S)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-ila, 9-azabiciclo[3,3,1]nonila, (1R,5S)-9- azabiciclo[3,3,1]nonila, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonila, e 3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]non-6-en-ila,opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte R4 adici- onal, ou, alternativamente, opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro substituintes R3.
[00133] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila selecionada a partir de piperidinila, piperazinila,
1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 8-azabiciclo[3,2,1]octila, (1R,5S)-8- azabiciclo[3,2,1]octila, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-ila, 3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]nonila, e 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-ila, opcio- nalmente substituídos com um, dois ou três substituintes R3 e opcio- nalmente, com um substituinte R4 adicional, ou, alternativamente, op- cionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3.
[00134] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila selecionada a partir de azetidin-1-ila, tetra-hidrofuran- 3-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-ila, 1,4- diazepan-1-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-5-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-ila,8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ila, 8- azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-ila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3- ila, 9-azabiciclo[3,3,1]non-7-ila, (1R,5S)-9-azabiciclo[3,3,1]non-3-ila, 3- oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-7-ila, e 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-7- ila, opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte R4 adicional, ou, alternativamente, opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro substituintes R3.
[00135] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R1 é heterociclila selecionada a partir de piperidin-4-ila, piperazin-1-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ila, (1R,5S)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-3-ila, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-ila, 3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]non-7-ila, e 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-7-ila, opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte R4 adicional, ou, alternativamente, opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro substituintes R3.
[00136] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é selecionado a partir de fenila, heterociclila, e heteroarila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par-
cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de fenila, heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R5, e opcionalmente, com um substituinte R6 adicional.
[00137] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é fenila, opcionalmente substituída com um, dois ou três substituin- tes R5 e opcionalmente, com um substituinte R6 adicional.
[00138] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é heterociclila selecionada a partir de azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 1,4-diazepanila, 1,2,5,6-tetra- hidropiridinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, e 2,3-di-hidro-1H-indenila, opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte R6 adicional.
[00139] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é 2,3-di-hidro-1H-indenila, opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte R6 adici- onal.
[00140] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é heterociclila selecionada a partir de azetidin-1-ila, tetra-hidrofuran- 3-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-ila, 1,4- diazepan-1-ila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridin-5-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-ila, e 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ila, opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte
R6 adicional.
[00141] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é 2,3-di-hidro-1H-inden-5-ila opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte R6 adicional.
[00142] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é heteroarila selecionada a partir de furanila, 1H-pirrolila, 1H- pirazolila, 1H-imidazolila, 1,3-oxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidini- la, pirazinila, 1H-indolila, 1H-indazolila, benzofuranila, 1H- benzimidazolila, 1H-benzotriazolila, e quinolinila, opcionalmente substi- tuídos com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte R6 adicional.
[00143] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é heteroarila selecionada a partir de piridinila, 1H-indazolila, 1H- benzimidazolila, 1H-benzotriazolila, e quinolinila, opcionalmente substi- tuída com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte R6 adicional.
[00144] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R2 é heteroarila selecionada a partir de furan-3-ila, 1H-pirrol-3-ila, 1H- pirazol-1-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, , 1H-imidazol-1-ila, 1H- imidazol-2-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1,3-oxazol-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3- ila, piridin-4-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, piridazin-5-ila, pirimidin-4- ila, pirimidin-5-ila, pirazin-2-ila, pirazin-3-ila, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-4- ila, 1H-indol-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila, benzofuran-2-ila, benzofuran-5-ila, 1H-benzimidazol-5-ila, 1H- benzimidazol-6-ila, 1H-benzotriazol-4-ila, 1H-benzotriazol-5-ila, 1H- benzotriazol-6-ila, 1H-benzotriazol-7-ila, e quinolin-7-ila, opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte R6 adicional.
[00145] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que
R2 é heteroarila selecionada a partir de piridin-2-ila, 1H-indazol-6-ila, 1H-benzimidazol-6-ila, 1H-benzotriazol-7-ila, e quinolin-7-ila, opcio- nalmente substituídos com um, dois ou três substituintes R5 e opcio- nalmente, com um substituinte R6 adicional.
[00146] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil- amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila.
[00147] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de halo- gênio, C1-6 alquila, e C1-6 alquil-amino.
[00148] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, flúor, e iodo.
[00149] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é flúor.
[00150] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila.
[00151] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é metila.
[00152] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é C1-6 alquil-amino em que C1-6 alquila é selecionada a partir de me- tila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[00153] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R3 é terc-butilamino.
[00154] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R4 é selecionado a partir de C3-10 cicloalquila, fenila, heteroarila, e hetero- ciclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par-
cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila, fenila, heteroci- clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R7.
[00155] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de halogê- nio, hidróxi, ciano, nitro, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 al- quila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, oxima, amino, C1-6 alquil-amino, (C1- 6 alquil)2-amino, e C1-6 alquil-tio.
[00156] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de halo- gênio, hidróxi, C1-6 alquila, e oxima.
[00157] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, flúor, e iodo.
[00158] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é halogênio selecionado a partir de cloro e flúor.
[00159] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é hidróxi.
[00160] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila.
[00161] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 metila.
[00162] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R5 é oxima.
[00163] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é selecionado a partir de fenila e heteroarila, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de fenila e heteroarila é opcional- mente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R8.
[00164] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes R8.
[00165] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que R6 é heteroarila selecionada a partir de furanila, tienila, 1H-pirrolila, 1H- pirazolila, 1H-imidazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila,1H- 1,2,4-triazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 1,3-tiazolila, 1,2-oxazolila, 1,3- oxazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazol-ila, piridinila, piridin-2(1H)- on-ila, piridazinila, pirimidinila, pirimidin-4(3H)-on-ila, pirazinila, 1,3,5- triazinila, 1H-indolila, 1H-indazolila, benzofuranila, 1H-benzimidazolila, 1H-benzotriazolila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2- c]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imi- dazo[1,5-a]piridinila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridinila, 1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridinila, 3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazinila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinila, e quinolinila, opcionalmente substituí- dos com um, dois, três ou quatro substituintes R8.
[00166] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que R6 é heteroarila selecionada a partir de furanila, tienila, 1H-pirrolila, 1H-
pirazolila, 1H-imidazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H- 1,2,4-triazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 1,3-tiazolila, 1,2-oxazolila, 1,3- oxazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazol-ila, piridinila, piridin-2(1H)- on-ila, piridazinila, pirimidinila, pirimidin-4(3H)-on-ila, pirazinila, 1,3,5- triazinila, 1H-benzotriazolila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, imidazo[1,2- a]piridinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imi- dazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[1,5-a]piridinila, [1,2,3]triazolo[1,5- a]piridinila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridinila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridinila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, e [1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes R8.
[00167] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é heteroarila selecionada a partir de furan-2-ila, furan-3-ila, tien-2- ila, tien-3-ila, 1H-pirrol-3-ila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H- pirazol-4-ila, 1H-pirazol-5-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-2-ila,1H- imidazol-4-ila, 1H-1,2,3-triazol-1-ila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 2H-1,2,3- triazol-2-ila, 2H-1,2,3-triazol-4-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 4H-1,2,4- triazol-4-ila, 1,3-tiazol-2-ila, 1,3-tiazol-5-ila,1,2-oxazol-4-ila, 1,3-oxazol- 2-ila, 1,3-oxazol-3-ila, 1,3-oxazol-4-ila,1,3-oxazol-5-ila, 1,2,4-tiadiazol- 5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridin- 2(1H)-on-4-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5- ila, pirimidin-4(3H)-on-6-ila, pirazin-1-ila,pirazin-2-ila, 1,3,5-triazin-2-ila, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-4-ila, 1H-indol-5-ila, 1H-indol-6-ila, 1H-indazol- 5-ila, 1H-indazol-6-ila, benzofuran-2-ila, benzofuran-5-ila, 1H- benzimidazol-2-ila, 1H-benzimidazol-5-ila,1H-benzimidazol-6-ila, 1H- benzotriazol-4-ila, 1H-benzotriazol-5-ila, 1H-benzotriazol-6-ila, 1H- benzotriazol-7-ila,1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 5-ila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ila, pirrolo[1,2-a]pirimidin-7-ila, pirro- lo[1,2-a]pirazin-7-ila, pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ila, pirazolo[1,5-a]piridin- 2-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ila, 2H-
pirazolo[4,3-c]piridin-5-ila, pirazolo[1,5-a]pirazin-2-ila, imidazo[1,2- a]piridin-2-ila, imidazo[1,2-a]piridin-6-ila, imidazo[1,2-a]piridin-7-ila, imi- dazo[1,2-a]pirimidin-2-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ila, imidazo[1,2- c]pirimidin-2-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-6- ila, imidazo[1,2-a]pirazin-2-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo[1,2- a]pirazin-6-ila, imidazo[1,5-a]piridine-6-ila, imidazo[1,5-a]piridin-7-ila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ila, 1H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-ila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-ila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-ila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- ila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila, e quinolin-8-ila, opcionalmente substituí- dos com um, dois, três ou quatro substituintes R8.
[00168] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R6 é heteroarila selecionada a partir de furan-3-ila, tien-3-ila, 1H-pirrol- 3-ila, 1H-pirazol-1-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 1H-pirazol-5-ila, 1H-imidazol-1-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1H-1,2,3-triazol- 1-ila, 1H-1,2,3-triazol-4-ila, 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2H-1,2,3-triazol-4-ila, 1H-1,2,4-triazol-1-ila, 4H-1,2,4-triazol-4-ila, 1,3-tiazol-2-ila, 1,3-tiazol-5- ila, 1,2-oxazol-4-ila, 1,3-oxazol-2-ila, 1,3-oxazol-5-ila, 1,2,4-tiadiazol-5- ila, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridin- 2(1H)-on-4-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5- ila, pirimidin-4(3H)-on-6-ila, pirazin-2-ila, 1,3,5-triazin-2-ila, 1H- benzotriazol-6-ila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ila,1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 4-ila, imidazo[1,2-a]piridin-7-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ila, imi- dazo[1,2-b]piridazin-6-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-3-ila, imidazo[1,2- a]pirazin-6-ilimidazo[1,5-a]piridin-7-ila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-7-ila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-ila, 1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-ila, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-ila, e [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-ila, opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro substituintes R8.
[00169] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que R7 é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil- amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila.
[00170] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que R8 é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil- amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila.
[00171] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que R8 é, em cada caso, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2- amino, e C3-10 cicloalquila.
[00172] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que R8 é ciano.
[00173] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, flúor, e iodo.
[00174] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, e flúor.
[00175] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que R8 é hidróxi.
[00176] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila.
[00177] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, e propila.
[00178] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que R8 é deutero-C1-4 alquila em que C1-4 alquila é selecionada a partir de me-
tila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila parcialmente ou completamente substituídas com um ou mais átomos de deutério onde permitido por valências disponíveis.
[00179] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que R8 é (2H3)metila.
[00180] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é halo-C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é selecionada a partir de me- tila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila parcialmente ou completamente substituídas com um ou mais halogê- nios selecionados a partir de bromo, cloro, flúor, e iodo onde permitido por valências disponíveis.
[00181] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é halo-C1-6 alquila selecionado a partir de triflurometila e difluorome- tila.
[00182] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é C1-6 alcóxi selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, isopro- póxi, e terc-butóxi.
[00183] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é C1-6 alcóxi selecionado a partir de metóxi e etóxi.
[00184] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é halo-C1-6 alcóxi, em que C1-6 alcóxi é selecionado a partir de me- tóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, e terc-butóxi parcialmente ou comple- tamente substituídos com um ou mais halogênios selecionados a partir de bromo, cloro, flúor, e iodo onde permitido por valências disponíveis.
[00185] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é difluorometóxi.
[00186] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I) em que R8 é amino.
[00187] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é C1-6 alquil-amino em que C1-6 alquila é selecionada a partir de me-
tila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[00188] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é metilamino.
[00189] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é (C1-6 alquil)2-amino em que C1-6 alquila é independentemente se- lecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[00190] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é dimetilamino.
[00191] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é C3-10 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-hexila.
[00192] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (I), em que R8 é ciclopropila.
[00193] Um aspecto do composto de Fórmula (I) inclui um compos- to selecionado a partir de Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Id), Fórmula (Ie), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih),Fórmula (Ii), Fór- mula (Ij), Fórmula (Ik), Fórmula (Il), Fórmula (Im), Fórmula (In), Fórmu- la (Io), Fórmula (Ip), Fórmula (Iq), Fórmula (Is), Fórmula (It), Fórmula (Iu), Fórmula (Iv), Fórmula (Iw), Fórmula (Ix), Fórmula (Ii),Fórmula (Iz), Fórmula (Iaa), Fórmula (Ibb), Fórmula (Icc), Fórmula (Idd), Fórmula (Iee), Fórmula (Iff), Fórmula (Igg), Fórmula (Ihh), Fórmula (Iii), Fórmula (Ijj), Fórmula (Ikk), Fórmula (Ill), Fórmula (Imm), Fórmula (Inn), Fórmula (Ioo), Fórmula (Ipp), Fórmula (Iqq), Fórmula (Irr), Fórmula (Iss), Fórmu- la (Itt), Fórmula (Iuu), Fórmula (Iww), Fórmula (Ixx), Fórmula (Iii), Fór- mula (Izz), Fórmula (Iaaa), Fórmula (Ibbb), Fórmula (Iccc), Fórmula (Iddd), Fórmula (Ieee), Fórmula (Ifff), Fórmula (Iggg), ou Fórmula (Ihhh):
(Ia) (Ib) (Id)
(Ie) (If) (Ig)
(Ih) (Ii) (Ij)
(Ik) (Il) (Im)
(In) (Io) (Ip)
(Iq) (Is) (It)
(Iu) (Iv) (Iw)
(Ix) (Ii) (Iz)
(Iaa) (Ibb) (Icc)
(Idd) (Iee) (Iff)
(Igg) (Ihh) (Iii)
(Ijj) (Ikk) (Ill)
(Imm) (Inn) (Ioo)
(Ipp) (Iqq) (Irr)
(Iss) (Itt) (Iuu)
(Iww) (Ixx) (Iii)
(Izz) (Iaaa) (Ibbb)
(Iccc) (Iddd) (Ieee)
(Ifff) (Iggg) e (Ihhh); ou uma forma do mesmo.
[00194] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui um com- posto selecionado a partir de Fórmula (Ie), Fórmula (Ii), Fórmula (Ik), Fórmula (Ip), Fórmula (Iq), Fórmula (It), Fórmula (Iu), Fórmula (Ix), Fórmula (Iz), Fórmula (Ibb), Fórmula (Icc), ou Fórmula (Idd): (Ie) (Ii) (Ik) (Ip) (Iq) (It) (Iu) (Ix) (Iz) (Ibb) (Icc) and (Idd); ou uma forma do mesmo.
[00195] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui um com- posto selecionado a partir de Fórmula (Ia1), Fórmula (Ib1), Fórmula
(Id1), Fórmula (Ie1), Fórmula (If1), Fórmula (Ig1), Fórmula (Ih1), Fór- mula (Ii1), Fórmula (I1j), Fórmula (Ik1), Fórmula (Il1), Fórmula (Im1), Fórmula (In1), Fórmula (Io1), Fórmula (Ip1), Fórmula (Iq1), Fórmula (Is1), Fórmula (It1), Fórmula (Iu1), Fórmula (Iv1), Fórmula (Iw1), Fór- mula (Ix1), Fórmula (Ii1), Fórmula (Iz1), Fórmula (Iaa1), Fórmula (Ibb1), Fórmula (Icc1), Fórmula (Idd1), Fórmula (Iee1), Fórmula (Iff1), Fórmula (Igg1), Fórmula (Ihh1), Fórmula (Iii1), Fórmula (Ijj1), Fórmula (Ikk1), Fórmula (Ill1), Fórmula (Imm1), Fórmula (Inn1), Fórmula (Ioo1), Fórmula (Ipp1), Fórmula (Iqq1), Fórmula (Irr1), Fórmula (Iss1), Fórmula (Itt1), Fórmula (Iuu1), Fórmula (Iww1), Fórmula (Ixx1), Fórmula (Iii1), Fórmula (Izz1), Fórmula (Iaaa1), Fórmula (Ibbb1), Fórmula (Iccc1), Fórmula (Iddd1), Fórmula (Ieee1), Fórmula (Ifff1), Fórmula (Iggg1), ou Fórmula (Ihhh1): Rb
N N R2
Ra
N Ra R1
(Ia1) (Ib1) (Id1)
(Ie1) (If1) (Ig1)
(Ih1) (Ii1) (Ij1)
(Ik1) (Il1) (Im1)
(In1) (Io1) (Ip1)
(Iq1) (Is1) (It1)
(Iu1) (Iv1) (Iw1)
(Ix1) (Ii1) (Iz1)
(Iaa1) (Ibb1) (Icc1) Ra Rb
N R2
Ra
N Ra R1
(Idd1) (Iee1) (Iff1)
(Igg1) (Ihh1) (Iii1)
(Ijj1) (Ikk1) (Ill1)
(Imm1) (Inn1) (Ioo1)
(Ipp1) (Iqq1) (Irr1) Rb N N R2 Ra
N
N R1 (Iss1) (Itt1) (Iuu1) (Iww1) (Ixx1) (Iii1) (Izz1) (Iaaa1) (Ibbb1) (Iccc1) (Iddd1) (Ieee1) (Ifff1) (Iggg1) e (Ihhh1);
ou uma forma do mesmo.
[00196] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui um com- posto selecionado a partir de Fórmula (Ie1), Fórmula (Ii1), Fórmula (Ik1), Fórmula (Ip1), Fórmula (Iq1), Fórmula (It1), Fórmula (Iu1), Fór- mula (Ix1), Fórmula (Iz1), Fórmula (Ibb1), Fórmula (Icc1), ou Fórmula (Idd1): (Ie1) (Ii1) (Ik1) (Ip1) (Iq1) (It1) (Iu1) (Ix1) (Iz1) (Ibb1) (Icc1) e (Idd1); ou uma forma do mesmo.
[00197] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Ie1):
(Ie1) ou uma forma do mesmo.
[00198] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Ii1): (Ii1) ou uma forma do mesmo.
[00199] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Ik1): (Ik1) ou uma forma do mesmo.
[00200] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Ip1): (Ip1) ou uma forma do mesmo.
[00201] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Iq1): (Iq1) ou uma forma dos mesmos.
[00202] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (It1): (It1) ou uma forma do mesmo.
[00203] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Is1): (Iu1) ou uma forma do mesmo.
[00204] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Ix1):
(Ix1) ou uma forma do mesmo.
[00205] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Iz1): (Iz1) ou uma forma do mesmo.
[00206] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Ibb1): (Ibb1) ou uma forma do mesmo.
[00207] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Icc1): (Icc1)
ou uma forma do mesmo.
[00208] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) inclui o compos- to de Fórmula (Idd1): (Idd1) ou uma forma do mesmo.
[00209] Um aspecto do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo inclui um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
HN N OH N N N N
NH 1 2 3 4 5
HN N OH N N N N N
NH 6 7 8 9 10
HN N F F N N N N N
NH 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
N O OH N N N N N
NH 36 37 38 39 40
N O OH N N N N N
NH 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83
N N OH N N N N N
NH 84 85 86 87 88
N N OH N N N N N
NH 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103
HN N HN N F OH OH N N N N N N N N N N
NH NH 104 105 106 107 108
HN N CN OH N N N N N
NH 109 110 111 112 113
N S N OH N N N N N
NH 114 115 116 117 118
N O N OH N N N N N
NH 124 125 126 127 128
HN N Cl
OH N N N N N
NH 129 130 131 132 133
HN N N OH N N N N
NH 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148
N N N N N S N N N OH OH OH N N N N N N N N N N N N N N N NH NH
NH 149 150 151 152 153
N O OH N N N N N
NH 154 155 156 157 158
N N N OH N N N N N
NH 159 160 161 162 163
HN N OH N N N F N N
NH 164 165 166 167 168
HN N F OH N N N F N N
NH 169 170 171 172 173 174 175, e 176; em que a forma do composto é selecionada a partir do grupo consis-
tindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enantiômero, diastereômero, estereoisômero e tautômero.
[00210] Um aspecto do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (em que o composto número (# 1) indica que a forma de sal foi isolada) inclui um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: Comp Nome 11 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]fenol 21 5-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina 31 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol 41 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina 51 2-[6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 61 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina 71 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 81 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol 91 3-[2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-ol 101 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H- pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol 111 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5H- pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol 121 2-[7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol- 4-il)fenol 131 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina 141 6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina
Comp Nome 151 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)tieno[3,2- c]piridazin-3-il]fenol 161 2-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina 171 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol 181 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol 191 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol- 4-il)fenol 201 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol 211 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 221 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 231 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol 241 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol 251 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-7-il)tieno[3,2- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 261 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol 271 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin- 3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 281 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-7-il)-5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 291 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol 301 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-7-il)-5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 311 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H- pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol
Comp Nome 321 3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina 331 4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 34 5-(1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 351 4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 361 7-[(3-exo)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-3-[2,3-difluoro-4-(1H- pirazol-4-il)fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina 37 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-one 381 4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]bifenil-3,4'-diol 391 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 401 2-[6-metóxi-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 421 2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 43 2-[7-(piperazin-1-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol 46 5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 47 5-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 48 5-(1H-pirazol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 491 2-[6-(etilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 50 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 51 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
Comp Nome 521 2-[3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 531 6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il][1,1'-bifenil]-3,4'-diol 541 2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 551 4-{2-fluoro-5-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-one 561 2-[3-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 571 2-{3-[(1R,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 581 2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]benzeno-1,4-diol 591 3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 601 5-(pirazin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 611 5-(piridin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 621 4-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 631 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol 641 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenol 651 5-(piridin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 661 5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 671 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-3-ol 681 2-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-5-ol
Comp Nome 691 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 701 5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 711 5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 721 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenol 731 5-(2-metilpiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 741 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]fenol 751 5-(pirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 761 5-(piridazin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 771 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 78 5-(pirimidin-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 791 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridazin-3-ol 80 5-(1H-pirrol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 811 6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]quinolin-7-ol 82 (3E)-3-(hidroxi-imino)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-2,3-di-hidro-1H-inden-5-ol 831 4-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 84 5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 85 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
Comp Nome 86 1-ciclopropil-4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-one 871 4-fluoro-5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 88 5-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 891 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(tiofen-3-il)fenol 90 5-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 91 5-(1H-imidazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 92 1-metil-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-benzimidazol-6-ol 931 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-one 94 5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-1H-indazol-6-ol 951 5-(furan-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 961 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-2-il)fenol 97 2-metil-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-1H-benzimidazol-6-ol 981 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 99 5-(2-aminopiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 100 5-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 101 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1021 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol
Comp Nome 1031 5-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il]-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 104 5-[2-(metilamino)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1051 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol 1061 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1071 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-5-il)fenol 1081 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1091 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1H-pirazol-3-carbonitrila 1101 2-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1,3-tiazol-5-carbonitrila 1111 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 112 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol 113 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1141 5-[2-(difluorometóxi)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 115 5-(1H-imidazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1161 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol 1171 6-[4-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzotriazol-7-il]-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina 1181 5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
Comp Nome 1191 5-(2-metoxipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1201 5-(1,2-oxazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1211 5-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 1221 5-(1-etil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 1231 5-(2-etoxipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1241 5-(6-etoxipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1251 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol 1261 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)fenol 1271 5-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 1281 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-4(3H)-one 1291 5-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1301 5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 1311 5-(3-metóxi-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1321 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metil-1H-pirazol-3- carbonitrila 1331 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
Comp Nome 1341 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol 1351 5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 1361 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol 1371 5-(3-bromo-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1381 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1391 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenol 1401 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]piridin-3-ol 1411 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol 1421 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1431 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1441 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1451 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)fenol 1461 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)fenol 1471 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol 148 5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 1491 5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1501 5-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol
Comp Nome 1511 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1521 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenol 1531 5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 154 5-(4-fluoro-2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 1551 5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 156 5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol 1571 5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol 158 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 1591 5-(4-metóxi-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol 1601 5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol 1611 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)fenol 1621 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol 1631 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol 1641 2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 1651 5-(piridin-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 1661 5-(piridin-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 1671 5-(pirimidin-5-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol
Comp Nome 1681 2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 1691 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 1701 2-{3-[3-(terc-butilamino)ciclobutil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 1711 4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroxifenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-one 1721 6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroxifenil)-3- metilpirimidin-4(3H)-one 173 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il}fenol 1741 2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4- c]piridazin-5-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol 1751 2-{3-[3-(terc-butilamino)ciclopentil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol, e 1762-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin- 3-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol; em que a forma do composto é selecionada a partir do grupo consis- tindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enantiômero, diastereômero, estereoisômero, e tautômero do mesmo.
[00211] Outro aspecto do composto de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos é um sal do composto selecionado a partir do grupo que consiste em: Comp Nome 1 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]fenol 2 cloridrato de 5-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina 3 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol
Comp Nome 4 cloridrato de 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina 5 cloridrato de 2-[6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 6 cloridrato de 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-7- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina 7 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 8 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol 9 cloridrato de 3-[2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-ol 10 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol 11 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol 12 cloridrato de 2-[7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3- il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 13 cloridrato de 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina 14 cloridrato de 6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina 15 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol 16 cloridrato de 2-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina 17 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol 18 cloridrato de 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)tieno[3,2- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 19 cloridrato de 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5- il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Comp Nome 20 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3- il]fenol 21 cloridrato de 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin- 5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 22 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 23 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazin- 3-il]fenol 24 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol 25 cloridrato de 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-7- il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 26 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol 27 cloridrato de 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)-5H- pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 28 cloridrato de 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-7-il)- 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 29 cloridrato de 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 30 cloridrato de 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-7-il)-5H- pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 31 cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-3-il]fenol 32 cloridrato de 3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina 33 cloridrato de 4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 35 bromidrato de 4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol
Comp Nome 36 cloridrato de 7-[(3-exo)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-3-[2,3- difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3- c]piridazina 38 bromidrato de 4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]bifenil-3,4'-diol 39 bromidrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 40 cloridrato de 2-[6-metóxi-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 42 cloridrato de 2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 49 cloridrato de 2-[6-(etilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 52 dicloridrato de 2-[3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 53 bromidrato de 6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il][1,1'-bifenil]-3,4'-diol 54 dicloridrato de 2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 55 cloridrato de 4-{2-fluoro-5-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-ona 56 cloridrato de 2-[3-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 57 cloridrato de 2-{3-[(1R,5S)-1,5-dimetil-8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 58 dicloridrato de 2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]benzeno-1,4-diol 59 dicloridrato de 3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol
Comp Nome 60 dicloridrato de 5-(pirazin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 61 dicloridrato de 5-(piridin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 62 cloridrato de 4-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 63 cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol 64 cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenol 65 dicloridrato de 5-(piridin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 66 dicloridrato de 5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 67 dicloridrato de 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-3-ol 68 dicloridrato de 2-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-5-ol 69 dicloridrato de 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 70 cloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 71 dicloridrato de 5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenol 72 cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenol 73 cloridrato de 5-(2-metilpiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol
Comp Nome 74 dicloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[2-(trifluorometil)piridin-4- il]fenol 75 dicloridrato de 5-(pirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 76 cloridrato de 5-(piridazin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 77 dicloridrato de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 79 cloridrato de 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridazin-3-ol 81 bromidrato de 6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]quinolin-7-ol 83 dibromidrato de 4-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 87 dibromidrato de 4-fluoro-5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol 89 cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(tiofen-3-il)fenol 93 cloridrato de 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-ona 95 cloridrato de 5-(furan-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 96 cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-2-il)fenol 98 dicloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 102 dicloridrato de 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol
Comp Nome formiato de 5-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il]-2-[3-(2,2,6,6- 103 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil- 105 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol cloridrato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 106 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- 107 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-5-il)fenol cloridrato de 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 108 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 109 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1H-pirazol-3- carbonitrila cloridrato de 2-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 110 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1,3-tiazol-5- carbonitrila formiato de 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6- 111 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 5-[2-(difluorometóxi)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6- 114 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- 116 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol trifluoroacetato de 6-[4-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzotriazol-7-il]- 117 3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazina cloridrato de 5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 118 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol
Comp Nome cloridrato de 5-(2-metoxipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 119 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 5-(1,2-oxazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 120 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 5-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 121 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 5-(1-etil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 122 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 5-(2-etoxipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 123 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 5-(6-etoxipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 124 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- 125 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,3]triazolo[1,5- a]piridin-5-il)fenol cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- 126 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-7-il)fenol cloridrato de 5-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 127 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 128 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-4(3H)-ona cloridrato de 5-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 129 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 130 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol
Comp Nome cloridrato de 5-(3-metóxi-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 131 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 132 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metil-1H-pirazol- 3-carbonitrila cloridrato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6- 133 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- 134 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-il)-2-[3-(2,2,6,6- 135 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6- 136 tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]piridin-3- ol cloridrato de 5-(3-bromo-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 137 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 138 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- 139 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[3-(trifluorometil)-1H- pirazol-4-il]fenol cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 140 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]piridin-3-ol dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6- 141 tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]piridin- 3-ol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(2,2,6,6- 142 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol
Comp Nome dicloridrato de 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6- 143 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol dicloridrato de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6- 144 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol dicloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- 145 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-6-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- 146 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridin-6-il)fenol dicloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- 147 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-5-il)fenol dicloridrato de 5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6- 149 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol dicloridrato de 5-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6- 150 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- 151 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- 152 [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazin-6-il)fenol cloridrato de 5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6- 153 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol dicloridrato de 5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6- 155 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol
Comp Nome dicloridrato de 5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6- 157 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il)fenol dicloridrato de 5-(4-metóxi-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(2,2,6,6- 159 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il)fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6- 160 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il)fenol cloridrato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6- 161 tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)fenol cloridrato de 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6- 162 tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il)fenol 163 cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol 164 dicloridrato de 2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol 165 cloridrato de 5-(piridin-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 166 cloridrato de 5-(piridin-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 167 cloridrato de 5-(pirimidin-5-il)-2-[1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 168 dicloridrato de 2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol 169 cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol 170 dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)ciclobutil]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 171 cloridrato de 4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}- 3-hidroxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona
Comp Nome 172 dicloridrato de 6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}- 3-hidroxifenil)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona 174 cloridrato de 2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol, e 175dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)ciclopentil]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; em que a forma do sal do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de hidrato, solvato, racemato, enantiômero, diastereômero, estereoisômero e tautômero dos mesmos.
[00212] Um aspecto da presente descrição inclui um método de uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, com- preendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma ao indivíduo.
[00213] Outro aspecto da presente descrição inclui um método de uso do sal do composto da Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do sal do composto da Fórmula (I) ou uma forma para o indivíduo.
[00214] Um aspecto da presente descrição inclui um uso do com- posto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do m esmo ao indivíduo.
[00215] Outro aspecto da presente descrição inclui o uso do sal do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para o tratamento ou melhoria da HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, com- preendendo a administração de uma quantidade eficaz do sal do com- posto de Fórmula (I) ou uma forma ao indivíduo.
DEFINIÇÕES QUÍMICAS
[00216] Os termos químicos usados acima e ao longo da descrição aqui, a menos que especificamente definido de outra forma, devem ser entendidos por alguém versado na técnica como tendo os seguintes significados indicados.
[00217] Quando aqui usado, o termo "C1-6 alquila" geralmente se refere a radicais hidrocarbonetos saturados tendo de um a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada, inclu- indo, porém, não se limitando a, metila, etila, n-propila (também referi- da como propila ou propanila), isopropila, n-butila (também referido como butila ou butanila), isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila (também referido como pentila ou pentanila), n-hexila (também referido como hexila ou hexanila), e similares. Em certos aspectos, C1-6 alquila inclui, porém, não está limitado a C1-4 alquila e similares. Um radical C1-6 alquila é opcionalmente substituído com espécies substituintes, conforme descrito neste documento, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00218] Quando aqui usado, o termo "C2-8 alquenila" geralmente se refere a radicais hidrocarbonetos parcialmente insaturados tendo de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono nela, incluindo, porém, não se limitando a, etenila (também referido como vinila), alila, propenila e similares. Em certos aspectos, C2-8 alquenila inclui, porém, não está limitado a, C2-6 alquenila, C2-4 alquenila e simi- lares. Um radical C2-8 alquenila é opcionalmente substituído com es- pécies substituintes, conforme descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00219] Quando aqui usado, o termo "C2-8 alquinila" geralmente se refere a radicais hidrocarbonetos parcialmente insaturados tendo de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono nela,
incluindo, porém, não se limitando a, etinila, propinila, butinila e simila- res. Em certos aspectos, C2-8 alquinila inclui, porém, não está limitado a, C2-6 alquinila, C2-4 alquinila e similares. Um radical C2-8 alcinila é opcionalmente substituído com espécies substituintes conforme des- crito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00220] Quando aqui usado, o termo "C1-6 alcóxi" geralmente se refere a radicais hidrocarbonetos saturados tendo de um a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada da fórmula: A C1-6 alquila, incluindo, porém, não se limitando a, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi e similares. Em certos aspectos, C1-6 alcóxi inclui, porém, não está limitado a C1-4 alcóxi e similares. Um radical C1-6 al- coxila opcionalmente substituído com espécies substituintes como aqui descrito, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00221] Quando aqui usado, o termo "C3-10 cicloalquila" geralmente se refere a um radical de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou poli- cíclico saturado ou parcialmente insaturado, incluindo, porém, não se limitando a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- hexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, 1H-indanila, indenila, tetra-hidro- naftalenila e similares. Em certos aspectos, C3-10 cicloalquila inclui, po- rém, não está limitada a C3-8 cicloalquila, C5-8 cicloalquila, C3-10 ciclo- alquila e similares. Um radical C3-10 cicloalquila é opcionalmente subs- tituído com espécies substituintes, conforme descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00222] Quando aqui usado, o termo "arila" geralmente se refere a uma estrutura de anel de átomo de carbono aromático monocíclico, bicíclico ou policíclico, incluindo, porém, não se limitando a, fenila, naf- tila, antracenila, fluorenila, azulenila, fenantrenila e similares. Um radi- cal arila é opcionalmente substituído com espécies substituintes con- forme descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00223] Quando aqui usado, o termo "heteroarila" geralmente se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono aromáti- co monocíclico, bicíclico ou policíclico em que um ou mais membros do anel de átomo de carbono foram substituídos, quando permitido pela estabilidade estrutural, com um ou mais heteroátomos, como um átomo de O, S ou N, incluindo, porém, não se limitado a, furanila, tieni- la, pirrolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, 1,3- tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirimi- dinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, indolila, indazolila, indolizinila, isoindolila, benzofuranila, benzotienila, benzoimidazolila, 1,3- benzotiazolila, 1,3-benzoxazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,3-diazinila, 1,2-diazinila, 1,2-diazolila, 1,4- diazanaftalenila, acridinila, furo[3,2-b]piridinila, furo[3,2-c]piridinila, fu- ro[2,3-c]piridinila, 6H-tieno[2,3-b]pirrolila, tieno[3,2-c]piridinila, tie- no[2,3-d]pirimidinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3- c]piridinila, 1H-pirrolo[3,2-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirazinila, pirrolo[1,2- b]piridazinila, pirazolo[1,5-a]piridinila, pirazolo[1,5-a]pirazinila, imi- dazo[1,2-a]piridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2- a]pirimidinila, imidazo[1,2-c]pirimidinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imi- dazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolila, imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazolila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3- a]piridinila, e similares. Um radical heteroarila opcionalmente substitu- ído em um membro no anel do átomo de carbono ou nitrogênio com espécie de substituinte como descrito aqui onde permitido por valên- cias disponíveis.
[00224] Em certos aspectos, a nomenclatura para um radical hete- roarila pode diferir, tal como em exemplos não limitantes onde furanila também pode ser referida como furila, tienila também pode ser referida como tiofenila, piridinila também pode ser referida como piridila, ben- zotienila pode também ser referida como benzotiofenila e 1,3-
benzoxazolila também pode ser referida como 1,3-benzo-oxazolila.
[00225] Em certos outros aspectos, o termo para um radical hetero- arila também pode incluir outros regioisômeros, tal como em exemplos não limitantes em que o termo pirrolila também pode incluir 2H- pirrolila, 3H-pirrolila, e similares, o termo pirazolila pode da mesma forma incluir 1H-pirazolila, e similares, o termo imidazolila pode da mesma forma incluir 1H-imidazolila, e similares, o termo triazolila pode da mesma forma incluir 1H-1,2,3-triazolila, e similares, o termo oxadi- azolila pode da mesma forma incluir 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, e similares, o termo tetrazolila pode da mesma forma in- cluir 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, e similares, o termo indolila pode da mesma forma incluir 1H-indolila, e similares, o termo indazolila pode da mesma forma incluir 1H-indazolila, 2H-indazolila e similares, o ter- mo benzoimidazolila pode da mesma forma incluir 1H- benzoimidazolila, e o termo purinila pode da mesma forma incluir 9H- purinila e similares.
[00226] Quando aqui usado, o termo "heterociclila" geralmente se refere a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono monocí- clico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado em que um ou mais átomos de carbono membros do anel foram substituí- dos, quando permitido pela estabilidade estrutural, com um heteroáto- mo tal como um átomo de O, S ou N, incluindo, porém, não se limitan- do a, oxiranila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolinila, pir- rolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, isoxa- zolinila, isoxazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, oxazolinila, oxazo- lidinila, tiazolinila, tiazolidinila, triazolinila, triazolidinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tetrazolinila, tetrazolidini- la, piranila, di-hidro-2H-piranila, tiopiranila, 1,3-dioxanila, 1,2,5,6-tetra- hidropiridinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 1,4-diazepanila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-
benzodioxanila, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila, hexa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-(1H)-ila, (3aS,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aR)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-(2H)-ila, (3aS,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, (3aR,6aR)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aR)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, octa-hidro-5H- pirrolo[3,2-c]piridinila, octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, (4aR,7aR)- octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, (4aS,7aS)-octa-hidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridinila, hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (7R,8aS)-hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aS)-hexa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aR)-hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin- (1H)-ila, (8aS)-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aR)-octa- hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(2H)- ona, octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexila, (1R,5S)-3-azabiciclo[3,1,0]hexila, 8-azabiciclo[3,2,1]octila, (1R,5S)-8- azabiciclo[3,2,1]octila, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-enila, (1R,5S)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-2-enila, 9-azabiciclo[3,3,1]nonila, (1R,5S)-9- azabiciclo[3,3,1]nonila, 2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptila, (1S,4S)-2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptila, 2,5-diazabiciclo[2,2,2]octila, 3,8- diazabiciclo[3,2,1]octila, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3,2,1]octila, 1,4- diazabiciclo[3,2,2]nonila, azaespiro[3,3]heptila, 2,6- diazaespiro[3,3]heptila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonila, 5,8- diazaespiro[3,5]nonila, 2,7-diazaespiro[4,4]nonila, 6,9- diazaespiro[4,5]decila, e similares. Um radical heterociclila é opcio- nalmente substituído em um membro no anel do átomo de carbono ou nitrogênio com espécie de substituinte como descrito aqui onde permi- tido por valências disponíveis.
[00227] Em certos aspectos, a nomenclatura para um radical hete- rociclila pode diferir-se, tal como em exemplos não limitantes onde 1,3-
benzodioxolila pode da mesma forma ser referida como ben- zo[d][1,3]dioxolila e 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila pode da mesma forma ser referida como 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxinila.
[00228] Quando aqui usado, o termo "deutero-C1-4 alquila," refere- se a um radical da fórmula: -C1-4 alquil-deutero, em que C1-4 alquila é parcialmente ou completamente substituída com um ou mais átomos de deutério onde permitido por valências disponíveis.
[00229] Quando aqui usado, o termo "C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila" refe- re-se a um radical da fórmula: -C1-6 alquil-O-C1-6 alquila.
[00230] Quando aqui usado, o termo "C1-6 alquil-amino" refere-se a um radical da fórmula: -NH-C1-6 alquila.
[00231] Quando aqui usado, o termo "(C1-6 alquil)2-amino" refere-se a um radical da fórmula: -N(C1-6 alquil)2.
[00232] Quando aqui usado, o termo "C1-6 alquil-tio" refere-se a um radical da fórmula: -S-C1-6 alquila.
[00233] Quando aqui usado, o termo "amino-C1-6 alquila" refere-se a um radical da fórmula: -C1-6 alquil-NH2.
[00234] Quando aqui usado, o termo "halo" ou "halogênio" geral- mente refere-se a um radical do átomo de hidrogênio, incluindo flúor, cloro, bromo e iodo.
[00235] Quando aqui usado, o termo "halo-C1-6 alcóxi" refere-se a um radical da fórmula: -O-C1-6 alquil-halo, em que C1-6 alquila é parci- almente ou completamente substituída com um ou mais átomos de halogênio onde permitido por valências disponíveis.
[00236] Quando aqui usado, o termo "halo-C1-6 alquila" refere-se a um radical da fórmula: -C1-6 alquil-halo, em que C1-6 alquila é parcial- mente ou completamente substituída com um ou mais átomos de ha- logênio onde permitido por valências disponíveis.
[00237] Quando aqui usado, o termo "hidróxi" refere-se a um radical da fórmula: -OH.
[00238] Quando aqui usado, o termo "hidróxi-C1-6 alquila" refere-se a um radical da fórmula: -C1-6 alquil-OH, em que C1-6 alquila é parcial ou completamente substituída por um ou mais radicais hidróxi, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00239] Quando aqui usado, o termo "substituinte" significa variá- veis posicionais nos átomos de uma molécula de núcleo que são subs- tituídos em uma posição de átomo designada, substituindo um ou mais hidrogênios no átomo designado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Alguém versado na técnica deve observar que qualquer car- bono, bem como heteroátomo com valências que parecem estar insa- tisfeitas como descrito ou mostrado aqui, é assumido como tendo um número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valên- cias descritas ou mostradas. Em certos exemplos, um ou mais substi- tuintes tendo uma ligação dupla (por exemplo, "oxo" ou "= O") como o ponto de ligação pode ser descrito, mostrado ou listado aqui dentro de um grupo substituinte, em que a estrutura pode mostrar apenas uma ligação simples como o ponto de ligação à estrutura central da Fórmu- la (I). Alguém versado na técnica entenderia que, embora apenas uma ligação simples seja mostrada, uma ligação dupla se destina a esses substituintes.
[00240] Quando aqui usado, o termo "e similares", com referência às definições de termos químicos aqui fornecidos, significa que as va- riações nas estruturas químicas que poderiam ser esperadas por al- guém versado na técnica incluem, sem limitação, isômeros (incluindo cadeia, ramificação ou isômeros estruturais posicionais), hidratação de sistemas de anel (incluindo saturação ou insaturação parcial de estru- turas de anel monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas) e todas as outras variações quando permitidas por valências disponíveis que resultam em um composto estável.
[00241] Para os fins desta descrição, onde uma ou mais variáveis substituintes para um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mes- mo abrangem funcionalidades incorporadas em um composto de Fór- mula (I), cada funcionalidade que aparece em qualquer local dentro do composto descrito pode ser independentemente selecionado e, con- forme apropriado, independentemente e/ou opcionalmente substituído.
[00242] Quando aqui usados, os termos "selecionado independen- temente" ou "cada qual selecionado" referem-se a variáveis funcionais em uma lista de substituintes que podem ocorrer mais de uma vez na estrutura da Fórmula (I), o padrão de substituição em cada ocorrência é independente do padrão em qualquer outra ocorrência. Além disso, o uso de uma variável de substituinte genérico em qualquer fórmula ou estrutura para um composto aqui descrito é entendido como incluindo a substituição do substituinte genérico por substituintes de espécies que estão incluídos dentro do gênero particular, por exemplo, arila po- de ser substituída por fenila ou naftalenila e similares, e que o compos- to resultante deve ser incluído no composto dos compostos aqui des- critos.
[00243] Quando aqui usado, os termos "cada exemplo de" ou "em cada exemplo, quando presente", quando usados precedendo uma frase como "…C3-14 cicloalquila, C3-14 cicloalquil-C1-4 alquila, arila, aril- C1-4 alquila, heteroarila, heteroaril-C1-4 alquila, heterociclila e heteroci- clil-C1-4 alquila," são pretendidos referir-se a sistemas de anel C3-14 ci- cloalquila, arila, heteroarila e heterociclila quando cada qual está pre- sente sozinho ou como um substituinte.
[00244] Quando aqui usado, o termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcional com as variáveis, grupos, radicais ou porções de substituintes especificados.
FORMAS DE COMPOSTO
[00245] Quando aqui usado, o termo "forma" significa um composto de Fórmula (I) tendo uma forma selecionada a partir do grupo consis- tindo em uma forma de ácido livre, base livre, sal, hidrato, solvato, ra- cemato, enantiômero, diastereômero, estereoisômero e tautômero dos mesmos.
[00246] Em certos aspectos aqui apresentados, a forma do com- posto de Fórmula (I) é um ácido livre, base livre ou sal do mesmo.
[00247] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (I) é um sal do mesmo.
[00248] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (I) é um isotopólogo do mesmo.
[00249] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (I) é um estereoisômero, racemato, enantiômero ou diaste- reômero do mesmo.
[00250] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (I) é um tautômero do mesmo.
[00251] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (I) é uma forma farmaceuticamente aceitável.
[00252] Em certos aspectos aqui descritos, o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é isolado para uso.
[00253] Quando aqui usado, o termo "isolado" significa o estado físico de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo após ser isolado e/ou purificado de um processo sintético (por exemplo, de uma mistura de reação) ou fonte natural ou combinação do mesmo de acordo com um processo ou processos de isolamento ou purificação aqui descritos ou que são bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, cromatografia, recristalização e similares) em pureza suficiente para ser caracterizada por técnicas analíticas padrão aqui descritas ou bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
[00254] Quando aqui usado, o termo "protegido" significa que um grupo funcional em um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo está em uma forma modificada para impedir reações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Os grupos de proteção adequados serão reconhecidos pelos versados na técnica, bem como por referência a livros de texto padrão, como, por exemplo, T.W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Esses grupos funcionais incluem hidróxi, fenol, amino e ácido carboxílico. Grupos de proteção adequa- dos para hidróxi ou fenol incluem trialquilsilila ou diarilalquilsilila (por exemplo, tbutildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilila), tetra- hidropiranila, benzila, benzila substituído, metila, metoximetanol e simi- lares. Os grupos de proteção adequados para amino, amidino e guani- dino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem alquil, aril ou arilalquil ésteres. Em certos exemplos, o grupo de proteção também pode ser uma resina de polímero, como uma resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritila. Os grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e conforme descrito neste documento. Também será apreciado por aqueles versados na técnica, embora tais derivados protegidos de compostos descritos nes- te documento possam não ter atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados a um indivíduo e posteriormente metaboliza- dos no corpo para formar compostos descritos neste documento que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "pró-fármacos". Todos os pró-fármacos dos compostos aqui descritos estão incluídos no composto de uso aqui descrito.
[00255] Quando aqui usado, o termo "pró-fármaco" significa uma forma de um presente composto (por exemplo, um precursor de fár-
maco) que é transformado in vivo para produzir um composto ativo de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos químicos metabó- licos e/ou não metabólicos), como, por exemplo, por hidrólise e/ou me- tabolismo no sangue, fígado e/ou outros órgãos e tecidos. Uma dis- cussão sobre o uso de pró-fármacos é fornecida por T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drug as Novel Delivery Systems", Vol. 14 do A.C.S. Sym- posium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Perga- mon Press, 1987.
[00256] Em um exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional de ácido carboxílico, um pró-fármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo funcional, tal como alquila, e similares. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional hi- droxila, uma forma de pró-fármaco pode ser preparada substituindo o átomo de hidrogênio da hidroxila por outro grupo funcional, tais como alquila, alquilcarbonila ou um éster de fosfonato, e similares. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mes- mo contém um grupo funcional amina, uma forma de pró-fármaco po- de ser preparada substituindo um ou mais átomos de hidrogênio de amina por um grupo funcional, tal como alquila ou carbonila substituí- do. Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos incluem aqueles compostos substituídos com um ou mais dos seguintes grupos: ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfonato e ésteres de mono-, di- ou trifosfato ou substituintes alquila, quando apropriado. Conforme descrito neste documento, é entendido por uma pessoa versada na técnica que um ou mais de tais substituin-
tes podem ser usados para fornecer um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo como um pró-fármaco.
[00257] Um ou mais compostos aqui descritos podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, com solven- tes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares, e a descrição aqui se destina a abranger as formas solvatada e não solvatada.
[00258] Quando aqui usado, o termo "solvato" significa uma associ- ação física de um composto aqui descrito com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve vários graus de ligações iônicas e covalentes, incluindo ligações de hidrogênio. Em certos exemplos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na trelilça de cristal do sólido cristalino. Quando aqui usado, "solvato" abrange tanto solvatos em fase de solução quanto solvatos isoláveis. Exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares.
[00259] Quando aqui usado, o termo "hidrato" significa um solvato em que a molécula de solvente é água.
[00260] Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais, que se destinam a ser incluídos no composto desta descrição. A referência a um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo aqui é entendi- da como incluindo referência às formas de sal do mesmo, a menos que indicado de outra forma. O termo "sal(sais)", conforme aqui em- pregado, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com bases inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo contém uma porção básica, tal como, sem limi- tação, uma porção amina, e uma porção ácida, tal como, porém, não se limitado a um ácido carboxílico, zwitteríons ("sais interno") podem ser formados e estão incluídos no termo "sal(sais)" quando aqui usado.
[00261] O termo "sal(sais) farmaceuticamente aceitá- vel(aceitáveis)", quando aqui usado, significa aqueles sais de compos- tos aqui descritos que são seguros e eficazes (isto é, não tóxicos, fisio- logicamente aceitáveis) para uso em mamíferos e que têm atividade biológica, embora outros sais também sejam úteis. Os sais dos com- postos da Fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto da Fórmula (I) ou uma forma do mesmo com uma quantidade de ácido ou base, como uma quantidade equivalente, em um meio como um em que o sal precipita ou em meio aquoso seguido de liofilização.
[00262] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais sais de grupos ácidos ou básicos presentes nos compostos aqui des- critos. Aspectos particulares dos sais de adição de ácido incluem, e não estão limitados a, acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfona- to, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cloreto, citrato, can- forato, canforossulfonato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gentisi- nato, gliconato, glucaronato, glutamato, iodeto, isonicotinato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pa- moato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, também conhecido como sais de tiocianato, toluenossulfonato e similares. Certos aspec- tos particulares dos sais de adição de ácido incluem cloreto, brometo ou dicloreto.
[00263] Além disso, os ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washing- ton, D.C. em sua website). Estas descrições são incorporadas neste documento por referência às mesmas.
[00264] Os sais básicos adequados incluem, porém, não estão limi- tados a, sais de alumínio, amônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, só- dio e zinco.
[00265] Todos esses sais ácidos e sais básicos pretendem ser in- cluídos no composto dos sais farmaceuticamente aceitáveis como aqui descritos. Além disso, todos esses sais de ácido e base são conside- rados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins desta descrição.
[00266] Os compostos de Fórmula (I) e suas formas podem ainda existir em uma forma tautomérica. Todas essas formas tautoméricas são contempladas e pretendem ser incluídas no escopo dos compos- tos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos como aqui descrito.
[00267] Os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. A presente descrição pretende incluir todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (I), bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas.
[00268] Os compostos aqui descritos podem incluir um ou mais centros quirais e, como tal, podem existir como misturas racêmicas (R/S) ou como enantiômeros e diastereômeros substancialmente pu- ros. Os compostos também podem existir como enantiômeros (R) ou (S) substancialmente puros (quando um centro quiral está presente). Em um aspecto particular, os compostos descritos neste documento são isômeros (S) e podem existir como composições enantiomerica- mente puras que compreendem substancialmente apenas o isômero
(S). Em outro aspecto particular, os compostos descritos neste docu- mento são isômeros (R) e podem existir como composições enantio- mericamente puras que compreendem substancialmente apenas o isômero (R). Visto que alguém versado na técnica reconhecerá, quan- do mais de um centro quiral está presente, os compostos descritos neste documento também podem existir como isômero (R,R), (R,S), (S,R) ou (S,S), conforme definido pelas recomendações de nomencla- tura da IUPAC.
[00269] Quando aqui usado, o termo "substancialmente puro" refe- re-se a compostos que consistem substancialmente em um único isô- mero em uma quantidade maior ou igual a 90 %, em uma quantidade maior ou igual a 92 %, em uma quantidade maior ou igual a 95 %, em uma quantidade maior ou igual a 98 %, em uma quantidade maior ou igual a 99 %, ou em uma quantidade igual a 100 % do isômero único.
[00270] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é uma forma de enantiômero (S) substanci- almente pura presente em uma quantidade maior ou igual a 90 %, em uma quantidade maior ou igual a 92 %, em um valor maior ou igual a 95 %, em um valor maior ou igual a 98 %, em um valor maior ou igual a 99 %, ou em um valor igual a 100 %.
[00271] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo é uma forma de enantiômero (R) substanci- almente pura presente em uma quantidade maior ou igual a 90 %, em uma quantidade maior ou igual a 92 %, em um valor maior ou igual a 95 %, em um valor maior ou igual a 98 %, em um valor maior ou igual a 99 %, ou em um valor igual a 100 %.
[00272] Quando aqui usado, um "racemato" é qualquer mistura de formas isométricas que não são "enantiomericamente puras", incluindo misturas tais como, sem limitação, em uma relação de cerca de 50/50, cerca de 60/40, cerca de 70/30 ou cerca de 80/20.
[00273] Além disso, a presente descrição abrange todos os isôme- ros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fór- mula (I) ou uma forma do mesmo incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como as misturas, es- tão incluídas no escopo da descrição. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, por cromatogra- fia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separa- dos pelo uso de coluna de HPLC quiral ou outros métodos cromatográ- ficos conhecidos por aqueles versados na técnica. Os enantiômeros também podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto otica- mente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos de Fórmula (I) podem ser atropisômeros (por exemplo, bia- rilas substituídas) e são considerados como parte desta descrição.
[00274] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geomé- tricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, são contemplados no esco- po desta descrição, assim como os isômeros posicionais (como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Os estereoisômeros individuais dos compostos descritos neste documento podem, por exemplo, estar substancialmente livres de outros isômeros, ou podem estar presentes em uma mistura racêmica, como supra descrito.
[00275] O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e similares, destina-se a se aplicar igualmente ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautôme- ros, isômeros posicionais, racematos ou isotopólogos dos presentes compostos.
[00276] O termo "isotopólogo" refere-se a compostos enriquecidos isotopicamente aqui descritos que são idênticos aos recitados aqui, porém, pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natu- reza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compos- tos aqui descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 32 35 18 35 36 P, P, S, F, Cl e Cl, respectivamente, cada um dos quais tam- bém está dentro do escopo desta descrição.
[00277] Certos compostos enriquecidos isotopicamente aqui descri- tos (por exemplo, aqueles marcados com 3H e 14 C) são úteis em en- saios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos triciados (isto é, 3H) e carbono-14 (isto é, 14 C) são particularmente pre- feridos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[00278] As formas polimórficas cristalinas e amorfas dos compostos de Fórmula (I) e dos sais, solvatos, hidratos, ésteres e pró-fármacos dos compostos de Fórmula (I) pretendem ainda ser incluídos na pre-
sente descrição.
USOS DE COMPOSTO
[00279] Um aspecto da presente descrição se refere a um método de uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do com- posto ou uma forma do mesmo ao indivíduo.
[00280] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para tratar ou me- lhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00281] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo tendo atividade pa- ra HD.
[00282] Um aspecto da presente descrição refere-se ao uso do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma terapia de combinação para fornecer atividade aditiva ou sinérgica, permitindo assim o desenvolvimento de um produto de combinação para tratar ou melhorar a HD.
[00283] Além do uso monoterapêutico, os presentes compostos são úteis em uma terapia de combinação com o padrão atual de agentes, tendo atividade aditiva ou sinérgica com um ou mais agentes conheci- dos.
[00284] Uma terapia de combinação compreendendo os compostos descritos neste documento em combinação com um ou mais medica- mentos conhecidos pode ser usada para tratar a HD independente- mente de uma HD responder ao fármaco conhecido.
[00285] Certos aspectos da presente descrição incluem o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma terapia de combinação para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em ne- cessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quan-
tidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo e uma quantidade eficaz de um ou mais agente(s).
[00286] Certos aspectos particulares da presente descrição incluem o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma terapia de combinação para tratar ou melhorar a HD em um indi- víduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo e uma quantidade eficaz de um ou mais agente(s).
[00287] Em um aspecto de um uso ou método fornecido neste do- cumento, os compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos usados em combinação com um ou mais agentes adicionais podem ser administrados a um indivíduo ou contatados com um indivíduo ou célula(s) do paciente antes de, simultaneamente com, ou subsequente à administração ao indivíduo ou paciente ou colocados em contato com a célula com um agente(s) adicional(ais). Um(s) composto(s) de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo e um(s) agente(s) adicional(ais) pode(m) ser administrado(s) a um indivíduo ou colocados em contato com uma célula em uma única composição ou em diferentes composi- ções. Em um aspecto específico, um(s) composto(s) de Fórmula (I) ou uma forma do(s) mesmo(s) é(são) usado(s) em combinação com tera- pia gênica para inibir a expressão de HTT (usando, por exemplo, veto- res de liberação viral) ou a administração de outro inibidor de HTT de molécula pequena. Em outro aspecto específico, um(s) composto(s) de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos (é)são usado(s) em combi- nação com a substituição de células usando células tronco de HTT não mutantes diferenciadas. Em outro aspecto específico, um(s) com- posto(s) de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos é(são) usado(s) em combinação com a substituição de células usando células tronco de HTT diferenciadas.
[00288] Em um aspecto, é fornecido aqui o uso de compostos de Fórmula (I) ou uma forma destes em combinação com padrão de su- porte de terapias de cuidados, incluindo cuidados paliativos.
[00289] Um aspecto da presente descrição inclui o uso de um com- posto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo na preparação de um kit compreendendo o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo e instruções para a administração de uma quantidade eficaz do compos- to de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo e uma quantidade eficaz de um ou mais agente(s) em uma terapia de combinação para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00290] Consequentemente, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar a HD. De acordo com o uso da presente descrição, os compostos que são úteis no tratamento ou melhora seletiva da HD, foram identificados, e o uso desses compostos para o tratamento ou melhoria da HD foi fornecido.
[00291] Outro aspecto do uso da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para tra- tar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do com- posto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo ao indivíduo.
[00292] Outro aspecto do uso da presente descrição se refere a um método de uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto ao indivíduo.
[00293] Outro aspecto do uso da presente descrição se refere a um método de uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto ao indivíduo.
[00294] Outro aspecto do uso da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo na fabri- cação de um medicamento para tratar ou melhorar a HD em um indiví- duo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do medicamento ao indivíduo.
[00295] Outro aspecto do uso da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo na pre- paração de um kit compreendendo o composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo e instruções para administrar o composto para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo com necessidade do mesmo.
[00296] Em um aspecto, para cada um de tais aspectos, o indivíduo é ingênuo ao tratamento. Em outro aspecto, para cada um desses as- pectos, o indivíduo não é ingênuo ao tratamento.
[00297] Quando aqui usado, o termo "tratar" refere-se a: (i) prevenir a ocorrência de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, distúrbio e/ou condição, porém, ainda não foi diagnosticado como portador da doença , distúrbio e/ou condição; (ii) inibir uma doença, distúrbio ou condição, isto é, interrom- per o seu desenvolvimento; e/ou (iii) aliviar uma doença, distúrbio ou condição, isto é, causar a regressão da doença, distúrbio e/ou condi- ção.
[00298] Quando aqui usado, o termo "indivíduo" refere-se a um animal ou qualquer organismo vivo tendo sensação, e o poder do mo- vimento voluntário, e que requer oxigênio e alimentos orgânicos. Exemplos não limitantes incluem membros da espécie humana, prima- ta, equina, suína, bovina, murina, rattus, canina e felina. Em certos as- pectos, o indivíduo é um mamífero ou um animal vertebrado de san- gue quente. Em outros aspectos, o indivíduo é um humano. Quando aqui usado, o termo "paciente" pode ser usado alternadamente com
"indivíduo" e "humano".
[00299] Quando aqui usado, os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significam uma quantidade do composto de Fórmula (I) ou uma forma, composição ou medicamento do mesmo que atinge uma concentração plasmática alvo que é eficaz no tratamento ou melhoria da HD, conforme descrito aqui e assim pro- duzindo o efeito terapêutico, melhorador, inibidor ou preventivo dese- jado em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em um aspecto, a quantidade eficaz pode ser a quantidade necessária para tratar a HD em um indivíduo ou paciente, mais especificamente, em um humano.
[00300] Em outro aspecto, as relações concentração-efeito biológi- co observadas em relação a um composto de Fórmula (I) ou uma for- ma do mesmo indicam uma concentração plasmática alvo variando de aproximadamente 0,001 μg/mL a aproximadamente 50 µg/mL, de aproximadamente 0,01 µg/mL a aproximadamente 20 µg/mL, de apro- ximadamente 0,05 µg/mL a aproximadamente 10 µg/mL, ou de apro- ximadamente 0,1 µg/mL a aproximadamente 5 µg/mL. Para atingir tais concentrações plasmáticas, os compostos aqui descritos podem ser administrados em doses que variam, como, por exemplo, sem limita- ção, de 0,1 ng a 10.000 mg.
[00301] Em um aspecto, a dose administrada para atingir uma con- centração plasmática alvo eficaz pode ser administrada com base nos fatores específicos do indivíduo ou paciente, em que as doses admi- nistradas com base no peso podem estar na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cer- ca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 0,1 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cer- ca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cer- ca de 0,1 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cer- ca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia.
[00302] Quantidades eficazes para um determinado indivíduo po- dem ser determinadas por experimentação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento de um clínico ou um profissional versado na técnica à luz de fatores relacionados ao indivíduo. A dosagem, e a administração podem ser ajustadas para fornecer níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito desejado. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem rastreamento gené- tico, gravidade do estado da doença, estado de progressão da doença, saúde geral do indivíduo, etnia, idade, peso, gênero, dieta, hora do dia e frequência de administração, combinação(ões) de fármaco, sensibili- dades de reação, experiência com outras terapias e tolerân- cia/resposta à terapia.
[00303] A dose administrada para atingir uma concentração plas- mática alvo eficaz pode ser administrada por via oral uma vez (uma vez em um período de aproximadamente 24 horas; isto é, "q.d"), duas vezes (uma vez em um período de aproximadamente 12 horas; isto é, "b.i.d" ou "q.12h"), três vezes (uma vez em um período de aproxima- damente 8 horas; isto é, "t.i.d" ou "q.8h"), ou quatro vezes (uma vez em um período de aproximadamente 6 horas; isto é, "q.d.s.", "q.i.d." ou "q.6h.") diariamente.
[00304] Em certos aspectos, a dose administrada para atingir uma concentração plasmática alvo eficaz também pode ser administrada em uma dose única, dividida ou contínua para um paciente ou indiví- duo com um peso em uma faixa de cerca de 40 a cerca de 200 kg (cu- ja dose pode ser ajustada para pacientes ou indivíduos acima ou abai- xo desta faixa, particularmente crianças com menos de 40 kg). Espera- se que o indivíduo adulto típico tenha um peso médio na faixa de cerca de 70 kg. As composições farmacêuticas de ação prolongada podem ser administradas a cada 2, 3 ou 4 dias, uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e da taxa de de- puração da fórmulação particular.
[00305] Os compostos e composições aqui descritos podem ser administrados ao indivíduo por meio de qualquer rotina de liberação de fármaco conhecida na técnica. Exemplos não limitantes incluem as rotinas de administração oral, ocular, retal, bucal, tópica, nasal, sublin- gual, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa (bolo e in- fusão), intracerebral e pulmonar.
[00306] Em outro aspecto, a dose administrada pode ser ajustada com base em uma forma de dosagem aqui descrita formulada para liberação em cerca de 0,02, 0,025, 0,03, 0,05, 0,06, 0,075, 0,08, 0,09, 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,50, 0,60, 0,75, 0,80, 0,90, 1,0, 1,10, 1,20, 1,25, 1,50, 1,75, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 ou 4000 mg/dia.
[00307] Para qualquer composto, a quantidade eficaz pode ser es- timada inicialmente em ensaios de cultura de células ou em modelos animais relevantes, tais como modelo animal de camundongo, porqui- nho da índia, chimpanzé, sagui ou mico. Modelos animais relevantes também podem ser usados para determinar a faixa de concentração apropriada, e a rotina de administração. Essa informação pode, então, ser usada para determinar doses úteis e rotinas de administração em humanos. A eficácia terapêutica, e a toxicidade podem ser determina-
das por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, ED50 (a dose terapeuticamen- te eficaz em 50 % da população) e LD50 (a dose letal para 50 % da po- pulação). A relação da dose entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a relação, LD50/ED50. Em certos aspectos, a quantidade eficaz é tal que um grande índice tera- pêutico é alcançado. Em outros aspectos particulares, a dosagem está dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem uma ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar den- tro desta faixa, dependendo da forma de dosagem empregada, da sensibilidade do paciente e da rotina de administração.
[00308] Em um aspecto, são fornecidos aqui métodos para modular a quantidade de HTT (proteína huntingtina), compreendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, são fornecidos aqui métodos para modular a quantidade de HTT, compreendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo que modula a expressão de HTT. A célula humana pode ser colocada em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo in vitro, ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou em um humano. Em um aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD, causada por uma repetição CAG no gene Htt, resultando em uma perda de expres- são e/ou função de HTT. Em outro aspecto, a célula humana é de um humano com HD. Em outro aspecto, a célula humana está em um hu- mano com HD. Em um aspecto, o composto é uma forma do composto de Fórmula (I).
[00309] Em um aspecto específico, é fornecido aqui um método pa-
ra aumentar a inibição de HTT mutante transcrita do gene Htt, com- preendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. A célula humana pode ser conta- tada com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo in vi- tro, ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou em um humano. Em um aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD, causada por uma repe- tição CAG no gene Htt, resultando em uma perda de expressão e/ou função de HTT "normal" tipo selvagem. Em outro aspecto, a célula humana é de um humano com HD. Em outro aspecto, a célula humana está em um humano com HD. Em um aspecto, o composto é uma for- ma do composto de Fórmula (I).
[00310] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para modu- lar a inibição de HTT mutante transcrita do gene Htt, compreendendo a administração a um modelo animal não humano para HD de um com- posto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto especí- fico, é fornecido neste documento um método para modular a inibição de HTT mutante transcrita do gene Htt, compreendendo a administra- ção a um modelo animal não humano para HD de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, o composto é uma forma do composto de Fórmula (I).
[00311] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para diminu- ir a quantidade de HTT mutante, compreendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, é fornecido aqui um método para diminuir a quantidade de HTT mutante, compreendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (I) que inibe a transcrição de HTT mutante (mRNA de huntingtina) a partir do gene
Htt. Em outro aspecto específico, é fornecido aqui um método para di- minuir a quantidade de HTT, compreendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (I) que inibe a expressão de HTT mutante transcrita a partir do gene Htt. A célula humana pode ser colocada em contato com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo in vitro, ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou em um humano. Em um aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD, causada por uma repetição CAG no gene Htt, resultando em uma perda de expres- são e/ou função de HTT. Em outro aspecto, a célula humana é de um humano com HD. Em outro aspecto, a célula humana está em um hu- mano com HD. Em um aspecto, o composto é uma forma do composto de Fórmula (I).
[00312] Em certos aspectos, tratar ou melhorar a HD com um com- posto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combi- nação com um agente adicional) tem um efeito terapêutico e/ou efeito benéfico. Em um aspecto específico, o tratamento da HD com um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta em um, dois ou mais dos seguintes efeitos: (i) reduz ou melhora a gravidade da HD; (ii) atrasa o início da HD; (iii) inibe a progressão da HD; (iv) reduz a hospi- talização de um indivíduo; (v) reduz o tempo de hospitalização de um indivíduo; (vi) aumenta a sobrevida de um indivíduo; (vii) melhora a qualidade de vida de um indivíduo; (viii) reduz o número de sintomas associados à HD; (ix) reduz ou melhora a gravidade de um(s) sinto- ma(s) associado(s) à HD; (x) reduz a duração de um sintoma associa- do à HD; (xi) evita a recorrência de um sintoma associado à HD; (xii) inibe o desenvolvimento ou início de um sintoma de HD; e/ou (xiii) ini-
be a progressão de um sintoma associado à HD.
METABÓLITOS
[00313] Também incluído no escopo da presente descrição está a utilização de produtos metabólicos in vivo dos compostos aqui descri- tos. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administra- do, principalmente devido a processos enzimáticos. Consequentemen- te, a descrição inclui o uso de compostos produzidos por um processo que compreende o contato de um composto aqui descrito com um te- cido de mamífero ou um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste.
[00314] Tais produtos são tipicamente identificados pela preparação 14 de um isotopólogo radiomarcado (por exemplo, C ou 3H) de um com- posto aqui descrito, administrando o composto radiomarcado em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um mamífero tal como um rato, camundongo, porquinho-da-índia, cachor- ro, macaco ou humano, permitindo tempo suficiente para que o meta- bolismo ocorra (normalmente cerca de 30 segundos a cerca de 30 ho- ras) e identificando os produtos de conversão metabólica de urina, bi- le, sangue ou outras amostras biológicas. Os produtos de conversão são facilmente isolados, uma vez que são "radiomarcados" em virtude de serem enriquecidos isotopicamente (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligar a epítopos que sobrevivem no me- tabólito). As estruturas do metabólito são determinadas de forma con- vencional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em geral, a análi- se de metabólitos pode ser feita da mesma maneira que estudos con- vencionais de metabolismo de fármaco bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Os produtos de conversão, desde que não sejam encontrados de outra forma in vivo, são úteis em ensaios de diagnósti- co para dosagem terapêutica dos compostos aqui descritos, mesmo que não possuam atividade biológica própria.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00315] Os aspectos da presente descrição incluem o uso de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em uma composi- ção farmacêutica para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou um forma deste em mistura com um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitá- vel(éis).
[00316] Um aspecto da presente descrição inclui o uso de uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo na preparação de um kit compreendendo a composição farmacêutica do composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo e instruções para administração do composto para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo.
[00317] Quando aqui usado, o termo "composição" significa um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantida- des especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[00318] A composição farmacêutica pode ser formulada para atingir um pH fisiologicamente compatível, variando de cerca de pH 3 a cerca de pH 11. Em certos aspectos, a composição farmacêutica é formula- da para atingir um pH de cerca de pH 3 a cerca de pH 7. Em outros aspectos, a composição farmacêutica é formulada para atingir um pH de cerca de pH 5 a cerca de pH 8.
[00319] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um excipiente para administração de um agente farmacêutico, como os compostos aqui descritos. O termo refere-se a qualquer excipiente farmacêutico que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Ex-
cipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser determinados em parte pela composição particular a ser administrada, bem como pelo modo particular de administração e/ou forma de dosagem. Exemplos não limitantes de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem transportadores, solventes, estabilizadores, adjuvantes, diluentes, etc. Consequentemente, existe uma grande variedade de formulações adequadas de composições farmacêuticas para os presentes compos- tos descritos neste documento (veja, por exemplo, Remington's Phar- maceutical Sciences).
[00320] Os excipientes adequados podem ser moléculas transpor- tadoras que incluem macromoléculas grandes e metabolizadas lenta- mente, como proteínas, polissacarídeos, ácidos poliláticos, ácidos po- liglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos e anticorpos inativos. Outros excipientes exemplares incluem antioxidan- tes, tal como ácido ascórbico; agentes quelantes tal como EDTA; car- boidratos, tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetil- celulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, também conhecido como HPMC), ácido esteárico; líquidos, tais como óleos, água, solução salina, glicerol e etanol; agentes umectantes ou emulsificantes; subs- tâncias de tamponamento de pH; e similares. Os lipossomas também estão incluídos na definição de excipientes farmaceuticamente aceitá- veis.
[00321] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas em qualquer forma adequada para o uso pretendido aqui descrito. As formulações adequadas para administração oral incluem sólidos, soluções líquidas, emulsões e suspensões, enquanto as for- mulações inaláveis adequadas para administração pulmonar incluem líquidos e pós. As formulações alternativas incluem xaropes, cremes, pomadas, comprimidos e sólidos liofilizados que podem ser reconstitu- ídos com um solvente fisiologicamente compatível antes da adminis-
tração.
[00322] Quando destinados ao uso oral, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, soluções não aquosas, pós ou grânulos dispersíveis (incluindo partículas microniza- das ou nanopartículas), emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires podem ser preparados. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes con- servantes, a fim de fornecer uma preparação saborosa.
[00323] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso em conjunto com comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como celuloses, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, fos- fato de cálcio ou sódio; agentes desintegrantes, tais como croscarme- lose sódica, povidona reticulada, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, tal como povidona, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser re- vestidos por técnicas conhecidas, incluindo microencapsulação para atrasar a desintegração, e a adsorção no trato gastrointestinal e, as- sim, fornecer uma ação prolongada por um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera pode ser empregado.
[00324] As formulações para uso oral também podem ser apresen- tadas como cápsulas de gelatina dura, onde o ingrediente ativo é mis- turado com um diluente sólido inerte, por exemplo, celuloses, lactose, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com meio aquoso ou oleoso, tal como glicerina, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[00325] Em outros aspectos, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas como suspensões compreendendo um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo em mistura com um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis) adequados para a fabricação de uma suspensão. Em ainda outros aspectos, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas co- mo pós e grânulos dispersíveis adequados para a preparação de uma suspensão pela adição de um ou mais excipiente(s).
[00326] Excipientes adequados para uso em relação a suspensões incluem agentes de suspensão, tais como carboximatilcelulose de só- dio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivi- nilpirrolidona, goma tragacanto, goma acácia, agentes dispersantes ou umectantes, tal como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exem- plo, lecitina), produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol), um produto de con- densação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, mono-oleato de po- lioxietileno sorbitano); e agentes espessantes, tal como carbômero, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. As suspensões tam- bém podem conter um ou mais conservantes, tais como ácido acético, p-hidroxibenzoato de metila e/ou n-propila; um ou mais agentes coran- tes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes ado- çantes, tal como sacarose ou sacarina.
[00327] As composições farmacêuticas aqui descritas também po- dem estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, tal como parafina líquida, ou uma mistura destes. Os agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto; fosfatídeos de ocorrência natu- ral, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, tal como mono-oleato de sorbitano; e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de eti- leno, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão também pode conter agentes adoçantes e aromatizantes. Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, como glice- rol, sorbitol ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcente, um conservante, um aromatizante ou um agente corante.
[00328] Além disso, as composições farmacêuticas aqui descritas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma emulsão aquosa injetável estéril ou suspensão oleosa. Tal emul- são ou suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica co- nhecida usando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitá- vel, tal como uma solução em 1,2-propanodiol. A preparação injetável estéril também pode ser preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis podem ser empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico, também podem ser usados na preparação de injetáveis.
[00329] Os compostos aqui descritos podem ser substancialmente insolúveis em água e moderadamente solúveis na maioria dos solven-
tes próticos farmaceuticamente aceitáveis e óleos vegetais, porém, geralmente solúveis em ácidos graxos de cadeia média (por exemplo, ácidos caprílico e cáprico) ou triglicerídeos e em ésteres de propileno glicol de ácidos graxos de cadeia média. Assim, contemplados na des- crição estão compostos que foram modificados por substituições ou adições de porções químicas ou bioquímicas que os tornam mais ade- quados para liberação (por exemplo, aumentar a solubilidade, bioativi- dade, palatabilidade, diminuir reações adversas, etc.), por exemplo, por esterificação, glicosilação, PEGilação, etc.
[00330] Em certos aspectos, o composto aqui descrito é fórmulado para administração oral em uma composição à base de lipídios ade- quada para compostos de baixa solubilidade. As formulações à base de lipídios geralmente podem aumentar a biodisponibilidade oral de tais compostos. Como tal, as composições farmacêuticas aqui descri- tas podem compreender uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo, juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de ácidos graxos de cadeia média ou seus ésteres de propileno glicol (por exemplo, és- teres de propileno glicol de ácidos graxos comestíveis, tais como áci- dos graxos caprílico e cáprico) e tensoativos farmaceuticamente acei- táveis, tal como polissorbato 20 ou 80 (também referido como Tween® 20 ou Tween® 80, respectivamente) ou óleo de rícino hidrogenado de polioxila 40.
[00331] Em outros aspectos, a biodisponibilidade de compostos de baixa solubilidade pode ser realçada usando técnicas de otimização de tamanho de partícula, incluindo a preparação de nanopartículas ou nanossuspensões usando técnicas conhecidas pelos versados na téc- nica. As formas de compostos presentes em tais preparações incluem formas amorfas, parcialmente amorfas, parcialmente cristalinas ou cristalinas.
[00332] Em aspectos alternativos, a composição farmacêutica pode ainda compreender um ou mais realçadores de solubilidade aquosos, tal como uma ciclodextrina. Exemplos não limitantes de ciclodextrina incluem derivados de hidroxipropila, hidroxietila, glicosila, maltosila e maltotriosila de α-, β- e -ciclodextrina e hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPBC). Em certos aspectos, a composição farmacêutica compreende ainda HPBC em uma faixa de cerca de 0,1 % a cerca de 20 %, de cer- ca de 1 % a cerca de 15 % ou de cerca de 2,5 % a cerca de 10 %. A quantidade de realçador de solubilidade empregada pode depender da quantidade do composto na composição.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
[00333] Conforme descrito neste documento, os métodos gerais para a preparação dos compostos de Fórmula (I) ou uma forma dos mesmos, conforme descrito neste documento, estão disponíveis atra- vés da metodologia sintética padrão bem conhecida. Muitos dos mate- riais de partida estão comercialmente disponíveis ou, quando não dis- poníveis, podem ser preparados usando as rotinas descritas abaixo usando técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Os es- quemas sintéticos fornecidos neste documento compreendem múlti- plas etapas de reação, cada uma das quais se destina a funcionar por conta própria e podem ser realizadas com ou sem qualquer(quaisquer) etapa(s) anterior(es) ou posterior(es). Em outras palavras, cada uma das etapas de reação individuais dos esquemas sintéticos fornecidos aqui isoladamente é contemplada. Esquema A:
[00334] Os compostos de Fórmula (I), em que R1 é C3-10 cicloalquila ou sistemas de anel heterociclila e R2 é sistemas de anel fenila, hete- rociclila ou heteroarila, podem ser preparados como descrito no Es- quema A abaixo.
[00335] Composto A1 (onde X1 e X2 são independentemente bro- mo, cloro e similares; W2 e W3, são independentemente CH ou N) é convertido no Composto A2 por uma substituição nucleofílica com uma amina primária na presença de uma base adequada (tal como Et3N e similares) em um solvente adequado (tal como decanol e similares). Alternativamente, o Composto A1 é convertido no Composto A2 por meio de acoplamento cruzado com uma amina primária na presença de um catalisador adequado (tal como RuPhos Pd G2 e similares) e base (tal como terc-butóxido de sódio e similares) em um solvente apropriado tais como 1,4-dioxano e similares). O Composto A2 é con- vertido no Composto A3 por uma sequência de diazotização/ciclização após tratamento com um reagente apropriado (tal como nitrito de sódio e similares) em um solvente apropriado (tal como ácido acético e simi- lares). O Composto A3 é convertido no Composto A4 por um acopla- mento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como aquoso K2CO3 e similares) em um sol- vente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Alternativamente, o Composto A3 é convertido no Composto A4 por um acoplamento de Stille com um aril- ou heteroaril-estanano na presença de um catalisa- dor (tal como Pd2(dba)3 e similares), um ligante (tal como X-Phos, e similares) e uma base (tal como CsF e similares) em um solvente ade- quado (tal como 1,4-dioxano e similares). Quaisquer grupos de prote- ção em R1 e R2 são removidos após tratamento com um reagente adequado (tal como HCl em dioxano para um grupo de proteção Boc e similares) em um solvente adequado (tal como dioxano e similares). Esquema B:
[00336] Os compostos de Fórmula (I), em que R1 é sistemas de anel C3-10 cicloalquila ou heterociclila e R2 é sistemas de anel fenila, heterociclila ou heteroarila, podem ser preparados como descrito no Esquema B abaixo.
[00337] Composto B1 (onde X1 e X2 são independentemente bro- mo, cloro e similares; W2 e W3, são independentemente CH ou N) é convertido no Composto B2 através de uma sequência de substitui- ção/ciclização nucleofílica por tratamento com hidrazina (R1NH2NH2) e uma base adequada (tal como Et3N e similares) em um solvente ade- quado (tal como metanol e similares). O Composto B2 é convertido no Composto B3 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na presença de um ca- talisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Alternativamente, o Composto B2 é convertido no Compos- to B3 por um acoplamento de Stille com um aril- ou heteroaril- estanano na presença de um catalisador (tal como Pd2(dba)3 e simila- res), um ligante (tal como X-Phos, e similares) e uma base (tal como CsF e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). O Composto B3 é convertido no Composto B4 por trata- mento com um triflato ativado (tal como Tf2O ou Tf2NPh e similares) na presença de uma base adequada (tal como Et3N e similares) em um solvente adequado (tal como diclorometano e similares). O Composto B4 é convertido no Composto B5 por hidrogenação usando uma fonte de hidrogênio apropriada (tal como formiato de amônio e similares) na presença de um catalisador adequado (tal como Pd(dppf)Cl2 e simila- res) em um solvente adequado (tal como tetra-hidrofurano e similar). Quaisquer grupos de proteção em R1 e R2 são removidos após trata- mento com um reagente adequado (tal como HCl em dioxano para um grupo de proteção Boc e similares) em um solvente adequado (tal co- mo dioxano e similares). Esquema C:
[00338] Os compostos de Fórmula (I), em que R1 é sistemas de anel C3-10 cicloalquila ou heterociclila e R2 é sistemas de anel fenila, heterociclila ou heteroarila, podem ser preparados como descrito no Esquema C abaixo.
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 desproteção
[00339] Composto C1 (em que X1 e X2 são independentemente bromo, cloro e similares; W2 e W3, são independentemente CH ou N) é convertido no Composto C2 por um acoplamento de Sonogashira com um acetileno protegido por TMS na presença de um catalisador ade- quado (tal como Pd(PPh3)2Cl2 e similares e CuI e similares) e base adequada (tal como Et3N e similares) em um solvente adequado (tal como acetonitrilo e similares). O Composto C2 é convertido no Com- posto C3 por aquecimento em um solvente adequado (tal como DMF e similares) na presença de uma base adequada (tal como K2CO3 e si-
milares). O Composto C3 é convertido no Composto C4 por um aco- plamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como aquoso K2CO3 e similares) em um sol- vente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Alternativamente, o Composto C3 é convertido no Composto C4 por um acoplamento de Stille com um aril- ou heteroaril-estanano na presença de um catalisa- dor (tal como Pd2(dba)3 e similares), um ligante (tal como X-Phos, e similares) e uma base (tal como CsF e similares) em um solvente ade- quado (tal como 1,4-dioxano e similares). O Composto C4 é convertido no Composto C5 (onde X3 é iodo, bromo e similares) por halogenação com um reagente adequado (tal como NIS, similares) em um solvente adequado (tal como DMF e similares). O Composto C5 é convertido no Composto C6 por um acoplamento de Suzuki com um éster de cicloal- quil/cicloalquenil pinacol borônico contendo amino opcionalmente substituído e apropriadamente protegido na presença de um catalisa- dor (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e simila- res). Alternativamente, o Composto C5 é convertido no Composto C6 por um acoplamento de Negishi com um haleto de cicloalquil zinco contendo amino opcionalmente substituído e apropriadamente protegi- do na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Após o tratamento com um agente de desproteção apropriado para o grupo de proteção (tal como HCl em dioxano para um grupo de proteção Boc e similares), o Composto C6 é convertido no Composto C7. Nos casos em que existe insaturação no anel contendo o grupo amino básico, o composto pode ser convertido no análogo totalmente saturado sob uma atmosfera de H2 em um solvente adequado (tal como metanol e similares) e na presença de catalisador (tal como Pd/C 10 % e simila-
res). Esquema D:
[00340] Os compostos de Fórmula (I), em que R1 é sistemas de anel C3-10 cicloalquila ou heterociclila e R2 é sistemas de anel fenila, heterociclila ou heteroarila, podem ser preparados como descrito no Esquema D abaixo.
Etapa 1
[00341] Composto D1 (onde X1, X2 e X3 são independentemente bromo, cloro e similares; W2 e W3, são independentemente CH ou N) é convertido no Composto D2 por um acoplamento de Suzuki com um éster vinil pinacol borônico na presença de um catalisador ( tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). O Com- posto D2 é convertido no Composto D3 por aquecimento com uma amina primária (R1NH2) em um solvente adequado (tal como acetonitri- la e similares). O Composto D3 é convertido no Composto D4 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Alterna- tivamente, o Composto D3 é convertido no Composto D4 por um aco- plamento de Stille com um aril- ou heteroaril-estanano na presença de um catalisador (tal como Pd2(dba)3 e similares), um ligante (tal como X-Phos, e similares) e uma base (tal como CsF e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). O Composto D4 é convertido no Composto D5 por tratamento com um agente de oxi- dação adequado (tal como dióxido de manganês e similares) em um solvente adequado (tal como tolueno e similares). Quaisquer grupos de proteção em R1 e R2 são removidos após tratamento com um rea- gente adequado (tal como HCl em dioxano para um grupo de proteção Boc e similares) em um solvente adequado (tal como dioxano e simila- res). Esquema E:
[00342] Os compostos de Fórmula (I), em que R1 é sistemas de anel C3-10 cicloalquila ou heterociclila e R2 é sistemas de anel fenila, heterociclila ou heteroarila, podem ser preparados como descrito no Esquema E abaixo. Etapa 2 Etapa 1 Etapa 3 Etapa 6 Etapa 5 Etapa 4
[00343] O Composto E1 (onde X1 e X2 são independentemente bromo, cloro e similares; W2 e W3, são independentemente CH ou N) é convertido no Composto E2 através de uma sequência de condensa- ção/ciclização na presença de uma base adequada (tal como Et3N, e similares) em um solvente adequado (tal como acetonitrila e similares). O Composto E2 é convertido no Composto E3 por proteção de TIPS do grupo hidroxila usando um reagente apropriado (tal como TIPSCl ou TIPSOTf e similares) na presença de uma base adequada (tal co- mo imidazol e similares) em um solvente adequado (tal como como
DMF e similares). O Composto E3 é convertido no Composto E4 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Alterna- tivamente, o Composto E3 é convertido no Composto E4 por um aco- plamento de Stille com um aril- ou heteroaril-estanano na presença de um catalisador (tal como Pd2(dba)3 e similares), um ligante (tal como X-Phos, e similares) e uma base (tal como CsF e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). O Composto E4 é convertido no Composto E5 através da hidrólise do éster metílico na presença de uma base adequada (tal como NaOH aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como metanol e similares) seguido por descarboxilação do ácido carboxílico resultante após aquecimento no solvente apropriado (tal como DMSO e similares). O Composto E5 é convertido no Composto E6 por tratamento com um triflato ativado (tal como Tf2O ou Tf2NPh e similares) na presença de uma base adequada (tal como Et3N e similares) em um solvente adequado (tal como diclo- rometano e similares). O Composto E6 é convertido no Composto E7 por um acoplamento de Suzuki com um éster de cicloal- quil/cicloalquenil pinacol borônico contendo amino opcionalmente substituída e apropriadamente protegida na presença de um catalisa- dor (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e simila- res). Alternativamente, o Composto E6 é convertido no Composto E7 por um acoplamento de Negishi com um haleto de cicloalquil zinco contendo amino opcionalmente substituído e apropriadamente protegi- do na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Nos ca- sos em que existe insaturação no anel contendo o grupo amino básico,
o composto pode ser convertido no análogo totalmente saturado sob uma atmosfera de H2 em um solvente adequado (tal como metanol e similares) e na presença de catalisador (tal como Pd/C 10 % e simila- res). Quaisquer grupos de proteção em R1 e R2 são removidos após tratamento com um reagente adequado (tal como HCl em dioxano pa- ra um grupo de proteção Boc e similares) em um solvente adequado (tal como dioxano e similares). Esquema F:
[00344] Os compostos de Fórmula (I), em que R1 é sistemas de anel C3-10 cicloalquila ou heterociclila e R2 é sistemas de anel fenila, heterociclila ou heteroarila, podem ser preparados como descrito no Esquema F abaixo.
[00345] O Composto F1 (onde X1 e X2 são independentemente bromo, cloro e similares; W2 e W3, são independentemente CH ou N) é convertido no Composto F2 através da substituição nucleofílica com 2- hidroxiacetato de metila na presença de uma base adequada (tal como NaH e similares) em um solvente adequado (tal como THF e simila- res). O Composto F2 é convertido no Composto F3 por ciclização após tratamento com uma base apropriada (tal como NaOMe e similares) em um solvente adequado (tal como THF e similares). O Composto F3 é convertido no Composto F4 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na pre- sença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Alternativamente, o Composto F3 é converti- do no Composto F4 por um acoplamento de Stille com um aril- ou he- teroaril-estanano na presença de um catalisador (tal como Pd2(dba)3 e similares), um ligante (tal como X-Phos, e similares) e uma base (tal como CsF e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4- dioxano e similares). O Composto F4 é convertido no Composto F5 através de uma sequência de hidrólise/descarboxilação na presença de uma base adequada (tal como NaOH aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como DMSO e similares). O Composto F5 é convertido no Composto F6 por tratamento com um triflato ativado (tal como Tf2O ou Tf2NPh e similares) na presença de uma base adequada (tal como Et3N e similares) em um solvente adequado (tal como diclo- rometano e similares). O Composto F6 é convertido no Composto F7 por um acoplamento de Suzuki com um éster de cicloal- quil/cicloalquenil pinacol borônico contendo amino opcionalmente substituído e apropriadamente protegido na presença de um catalisa- dor (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e simila- res). Alternativamente, o Composto F6 é convertido no Composto F7 por um acoplamento de Negishi com um haleto de cicloalquil zinco contendo amino opcionalmente substituído e apropriadamente protegi- do na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Nos ca- sos em que existe insaturação no anel contendo o grupo amino básico, o composto pode ser convertido no análogo totalmente saturado sob uma atmosfera de H2 em um solvente adequado (tal como metanol e similares) e na presença de catalisador (tal como Pd/C 10 % e simila- res). Quaisquer grupos de proteção em R1 e R2 são removidos após tratamento com um reagente adequado (tal como HCl em dioxano pa-
ra um grupo de proteção Boc e similares) em um solvente adequado (tal como dioxano e similares). Esquema G:
[00346] Os compostos de Fórmula (I), em que R1 é sistemas de anel C3-10 cicloalquila ou heterociclila e R2 é sistemas de anel fenila, heterociclila ou heteroarila, podem ser preparados como descrito no Esquema F abaixo.
[00347] Composto G1 (onde X1 e X2 são independentemente bro- mo, cloro e similares; W2 e W3, são independentemente CH ou N) é convertido no Composto G2 por uma substituição nucleofílica com uma amina primária na presença de uma base adequada (tal como Et3N e similares) em um solvente adequado (tal como decanol e simi- lares). Alternativamente, o Composto G1 é convertido no Composto G2 via acoplamento cruzado com uma amina primária na presença de um catalisador adequado (tal como RuPhos Pd G2 e similares) e base (tal como terc-butóxido de sódio e similares) em um solvente apropria- do tal como 1,4-dioxano e similares). O Composto G2 é convertido no Composto G3 (onde R3 é H, Me, Et e similares) por meio de ciclização usando um reagente apropriado (tal como trietilortoformiato e simila- res) na presença de um catalisador apropriado (tal como HCl e simila- res). O Composto G3 é convertido no Composto G4 por um acopla- mento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como aquoso K2CO3 e similares) em um sol- vente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Alternativamente, o Composto G3 é convertido no Composto G4 por um acoplamento de Stille com um aril- ou heteroaril-estanano na presença de um catalisa- dor (tal como Pd2(dba)3 e similares), um ligante (tal como X-Phos, e similares) e uma base (tal como CsF e similares) em um solvente ade- quado (tal como 1,4-dioxano e similares). Quaisquer grupos de prote- ção em R1 e R2 são removidos após o tratamento com um reagente adequado (tal como HCl em dioxano para um grupo de proteção Boc e similares) em um solvente adequado (tal como dioxano e similares). Esquema H:
[00348] Os compostos de Fórmula (I), em que R1 é alquila, cicloal- quila, heterociclila, arila ou heteroarila, R2 é hidrogênio, flúor, cloro, hidróxi, metóxi, arila ou heteroarila, e R3 é sistemas de anel heteroarila ou heterociclila monocíclico ou bicíclico, podem ser preparados con- forme descrito no Esquema H abaixo.
Acoplamento de Suzuki ou Stillie ou Buchwald- Hartwig desproteção
[00349] Composto H1 (onde X1, X2 e X3 são independentemente bromo, cloro e similares; W2 e W3, são independentemente CH ou N) é convertido no Composto H2 por uma substituição nucleofílica com benzenossulfinato de sódio em um solvente adequado (tal como THF, DMSO e similares). O Composto H2 é convertido no Composto H3 por uma substituição nucleofílica com uma amina primária na presença de uma base adequada (tal como K2CO3 e similares) em um solvente adequado (tal como dioxano e similares). Alternativamente, o Compos- to H2 é convertido no Composto H3 por meio de acoplamento cruzado com uma amina primária na presença de um catalisador adequado (tal como RuPhos Pd G2 e similares) e base (tal como terc-butóxido de sódio e similares) em um solvente apropriado tal como 1,4-dioxano e similares). O Composto H3 é convertido no Composto H4 por trata- mento com azida de sódio em um solvente apropriado (tal como DMSO e similares). O Composto H4 é convertido no Composto H5 por uma redução após tratamento com um reagente apropriado (tal como zinco metálico e similares) na presença de um ácido apropriado (tal como ácido acético e similares) no solvente apropriado (tal como CH2Cl2 e similares). O Composto H5 é convertido no Composto H6 por meio de uma sequência de diazotização/ciclização após tratamento com um reagente apropriado (tal como nitrito de sódio e similares) em um solvente apropriado (tal como ácido acético e similares). O Com- posto H6 é convertido no Composto H8 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril-borônico (ou éster pinacol borônico) H7 (onde X4 é bromo, cloro e similares; R2 é hidrogênio, flúor, cloro, hidróxi, metóxi, arila ou heteroarila; e P é um grupo protetor, tal como MOM e simila- res) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). O Composto H8 é convertido no Composto H9 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na presença de um ca- talisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e uma base (tal como
K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4- dioxano e similares). Alternativamente, o Composto H8 é convertido no Composto H9 por um acoplamento de Stille com um aril- ou heteroaril- estanano na presença de um catalisador (tal como Pd2(dba)3 e simila- res), um ligante (tal como X-Phos, e similares) e uma base (tal como CsF e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Alternativamente, o Composto H8 é convertido no Compos- to H9 por tratamento com pinacolatodiboro e uma base (tal como KO- Ac e similares) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) em um solvente apropriado (tal como 1,4-dioxano e simila- res), seguido pela adição de um haleto de arila ou heteroarila na pre- sença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e uma base (tal como K2CO3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Alternativamente, o Composto H8 é convertido no Composto H9 por um acoplamento de Buchwald-Hartwig com uma heteroarila ou amina na presença de um catalisador (tal co- mo Pd2(dba)3 e similares), um ligante (tal como tBuX-Phos e similares ) e uma base (tal como K3PO4 e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). O Composto H9 é convertido no Composto H10 após tratamento com condições apropriadas para a remoção dos grupos de proteção (tal como HCl em dioxano para um grupo de proteção MOM) em um solvente adequado (tal como dioxano e similares).
EXEMPLOS SINTÉTICOS ESPECÍFICOS
[00350] Para descrever em mais detalhes e auxiliar na compreen- são, os seguintes exemplos não limitantes são oferecidos para ilustrar mais completamente o escopo dos compostos descritos neste docu- mento e não devem ser interpretados como limitando especificamente o seu escopo. Tais variações dos compostos descritos neste docu- mento que podem ser agora conhecidos ou desenvolvidos posterior-
mente, que estariam dentro da competência de alguém versado na técnica para determinar, são consideradas como estando dentro do escopo dos compostos como aqui descritos e reivindicados a seguir. Estes exemplos ilustram a preparação de certos compostos. Aqueles versados na técnica entenderão que as técnicas descritas nestes exemplos representam técnicas, conforme descritas por aqueles ver- sados na técnica, que funcionam bem na prática sintética e, como tal, constituem modos preferidos para a sua prática. No entanto, deve ser apreciado que aqueles versados na técnica devem, à luz da presente descriçãoo, apreciar que muitas mudanças podem ser feitas nos mé- todos específicos que são descritos e ainda obter um resultado igual ou semelhante sem se afastar do espírito e escopo da presente des- crição.
[00351] Exceto nos seguintes exemplos dos compostos incorpora- dos, a menos que indicado ao contrário, todos os números que ex- pressam quantidades de ingredientes, condições de reação, dados experimentais e assim por diante usados na especificação e reivindi- cações devem ser entendidos como sendo modificados pelo termo "cerca de". Assim, todos esses números representam aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas a serem obtidas por uma reação ou como resultado de condições experimen- tais variáveis. Portanto, dentro de uma faixa esperada de reprodutibili- dade experimental, o termo "cerca de" no contexto dos dados resultan- tes, refere-se a uma faixa de dados fornecidos que pode variar de acordo com um desvio padrão da média. Além disso, para resultados experimentais fornecidos, os dados resultantes podem ser arredonda- dos para cima ou para baixo para apresentar os dados de forma con- sistente, sem perda de algarismos significativos. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser in-
terpretado à luz do número de dígitos significativos e técnicas de arre- dondamento usadas por aqueles versados na técnica.
[00352] Embora as faixas numéricas e parâmetros que estabelecem o amplo escopo da presente descrição sejam aproximações, os valo- res numéricos apresentados nos exemplos apresentados abaixo são relatados com a maior precisão possível. Qualquer valor numérico, en- tretanto, contém inerentemente certos erros necessariamente resultan- tes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.
EXEMPLOS DE COMPOSTO
[00353] Conforme usado acima, e ao longo da presente descrição, as seguintes abreviaturas, salvo indicação em contrário, devem ser entendidas como tendo os seguintes significados: Abreviação Significado  aquecimento (química) ou deleção (biologia) AcOH ou HOAc ácido acético Ac2O anidrido acético Ar argônio ACN ou CH3CN ou acetonitrila MeCN atm atmosfera(s) BBr3 tribrometo de boro BnOH álcool benzílico Boc terc-butóxi-carbonila Boc2O di-terc-butil dicarbonato B2pin2 bis(pinacolato)diboro BuOH n-butanol (t-Bu)3P HBF4 Tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio o C graus Centígrados Celite® ou Celite terra diatomácea
Abreviação Significado (COCl)2 cloreto de oxalila CsCl cloreto de césio Cs2CO3 carbonato de césio CsF fluoreto de césio CuI iodeto de cobre(I) d/h/hr/hrs/min/s dia(d)/hora(h, hr ou hrs)/minuto(min)/segundos(s) DAST trifluoreto de (dietilamino) de enxofre DCM ou CH2Cl2 diclorometano DIEA ou DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMAP 4-(dimetilamino)piridina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EtI iodoetano Et3N trietilamina EtOAc acetato de etila EtOH etanol Et2O dietil éter H2 hidrogênio HCl ácido hidroclórico H2SO4 ácido sulfúrico HCOOH ácido fórmico K2CO3 carbonato de potássio KOAc acetato de potássio KOtBu t-butóxido de potássio KOH hidróxido de potássio KSCN tiocianato de potássio
Abreviação Significado LAH alumino hidreto de lítio LC/MS, LCMS ou espectroscopia de massa cromatográfica líqui- LC-MS da LDA di-isopropilamina de lítio LiOH hidróxido de lítio MeOH metanol MeI iodometano MgSO4 sulfato de magnésio MOM metóxi metila MOMCl clorometil metil éter MS espectroscopia de massa NBS N-bromossuccinimida NCS N-clorossuccinimida NH4Cl cloreto de amônio NH4OAc acetato de amônio NH4OH hidróxido de amônio ou amônia aquosa NH2OH·HCl cloridrato de hidroxilamina NaBH4 boro-hidreto de sódio Na2CO3 carbonato de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio NaH hidreto de sódio NaOAc acetato de sódio NaOH hidróxido de sódio NaOMe metóxido de sódio Na2SO4 sulfato de sódio N2 nitrogênio NH4Cl cloreto de amônio NMP N-metilpirrolidona
Abreviação Significado RMN ressonância magnética nuclear NOESY Espectroscopia de aprimoramento Nuclear Overhauser Pd paládio Pd/C paládio sobre carbono Pd2(dba)3 ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Pd2dba3 Pd(dppf)Cl2 ou [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalá- Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 dio(II), complexo com diclorometano Pd(PPh3)4 ou tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) Pd(Ph3P)4 Pd(PPh3)2Cl2, dicloridrato bis(trifenilfosfina)paládio(II) PdCl2(PPh3)2 ou PdCl2(Ph3P)2 PhMe tolueno Psi libras por pressão de polegada quadrada Pt2O óxido de platina(IV) PiBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio PiBroP® hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio RT tempo de retenção RuPhos Pd G2 cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-di-isopropóxi- 1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) SOCl2 cloreto de tionila SO2Cl2 cloreto de sulfurila TEA, Et3N ou NEt3 trietilamina TFA ácido trifluoroacético
Abreviação Significado Tf2NPh N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) ou 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- [(trifluorometil)sulfonil]metanossulfonamida ou N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina ou N-fenil- trifluorometanossulfonimida Tf2O anidrido trifluorometanossulfônico THF tetra-hidrofurano THP tetra-hidropiranila TIPS tri-isopropilsilano TIPSCl cloreto de tri-isopropilsilila TIPSOTf trifluorometanossulfonato de tri-isopropilsilila ou tri-isopropilsilila éster de ácido trifluorome- tanossulfônico ou triflato de tri-isopropilsilila TLC cromatografia de camada fina TMEDA tetrametiletilenodiamina TMS trimetilsilano TMSCl trimetilclorossilano ou cloreto de trimetilsilila t-Bu terc-butila UPLC cromatografia líquida de alto desempenho Exemplo 1 Preparação do Composto 11
H
H N Cl Boc H2 N Cl N Cl Boc Etapa step 11 Boc Etapa step 22 Etapa step 33 N Cl
N
N N N Cl N Cl N N
TMS N Br Br Br OMe BBr3, CH2Cl2, OH sodium t-pentoxide t-pentóxido de sódio OMOM Etapa step 4 4 Etapa step 5
I I I
N PinB Etapa step 6 6
N THP
MOMO B2Pin2,
N MOMO PinB N step 77 Etapa N THP Br
N THP N
N THP Boc MOMO Boc N Cl
N N + PinB N N step 8 8 N THP Etapa N O
N MOM step 99 Etapa
N N N THP N THP
H Boc N
N N O
N MOM N O step 10 Etapa 10
N MOM I I
O step 11 Etapa 11 Boc N B
O N N NH N THP
H Boc N
N N OH
N O N N MOM Etapa 12 step 12 HCl
N
N H Boc
[00354] Etapa 1: À suspensão de 3,6-dicloropiridazin-4-amina (1,48 g, 9,02 mmol) em CH2Cl2 (25 mL) foi adicionado dicarbonato de di- tercbutila (2,2 g, 10 mmol) em uma porção seguido por adição de al- guns cristais de DMAP. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Foi observada conversão quase completa acompanhada por formação de material de di-Boc. O solvente foi removido sob pres- são reduzida, e o produto foi isolado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com gradiente de EtOAc/hexanos (0-20 % de EtOAc) para proporcionar N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)carbamato de terc-butila (1,71 g, 72 %) como um sólido branco.
[00355] Etapa 2: A uma mistura de N-(3,6-dicloropiridazin-4- il)carbamato de terc-butila (1,71 g, 6,47 mmol), CuI (75 mg, 0,39 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0,20 mmol) em CH3CN (25 mL) sob uma at- mosfera de argônio foi adicionado Et3N (4,50 mL, 32,3 mmol) seguido por etinil(trimetil)silano (1,10 mL, 7,78 mmol). A mistura foi aquecida sob uma atmosfera de argônio durante 1 h, depois disso, nenhum ma- terial de partida foi detectado por UPLC. O solvente foi concentrado, e o resíduo foi tratado com EtOAc. O sólido foi filtrado, lavado bem com EtOAc e descartado. O líquido-mãe foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com gra- diente de EtOAc/hexanos (0-20 % de EtOAc) para proporcionar terc- butil N-[6-cloro-3-(2-trimetilsililetinil)piridazin-4-il]carbamato (1,12 g, 53 %) como um óleo que solidificou em repouso.
[00356] Etapa 3: A uma solução de terc-butil N-[6-cloro-3-(2- trimetilsililetinil)piridazin-4-il]carbamato (1,1 g, 3,4 mmol) em DMF (10mL) foi adicionado K2CO3 em pó (1,00 g, 7,24 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C durante 30 min. A reação foi em seguida diluída com água e extraída com EtOAc. Após a secagem da fase orgânica em Na2SO4 e concentração do solvente, o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica gel eluindo com gradiente de EtO- Ac/hexanos (0-50 % de EtOAc) para proporcionar terc-butil 3- cloropirrolo[3,2-c]piridazina-5-carboxilato de terc-butila (0,600 g, 70 %) como um sólido branco. MS m/z 254,3 [M+H]+.
[00357] Etapa 4: 1-Bromo-4-iodo-2-metoxibenzeno (50 g, 160 mmol) foi suspenso em diclorometano (75 mL) a -10 ºC. BBr3 1 N em
CH2Cl2 (250 mL, 250 mmol) foi canulado durante 30 minutos, com a temperatura interna permanecendo abaixo de 0 ºC ao longo da adição. Depois da adição, a mistura foi agitada a 0 ºC durante 1 h, e em se- guida em temperatura ambiente durante um adicional de 16 h. A mistu- ra foi resfriada em um banho de gelo. Na2CO3 aquoso 10 % (250 mL) foi adicionado em porções. A mistura foi em seguida dividida entre H2O e diclorometano. A camada de diclorometano foi secada em MgSO4, e em seguida filtrada. 2-Bromo-5-iodofenol (46 g, 96 %) foi obtido a partir do filtrado como um sólido branco rosado. 1
[00358] H RMN (acetona-d6) δ: 9,24 (br s, 1 H), 7,38 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,5 Hz, 2 Hz, 1 H).
[00359] Etapa 5: 2-Bromo-5-iodofenol (54,9 g, 184 mmol), foi dis- solvido em DMF (240 mL) a 0 ºC. terc-Pentóxido de sódio 2,5 M em THF (90 mL, 230 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota. A rea- ção foi agitada a 0 ºC durante 15 minutos depois que a adição foi con- cluída. Clorometil metil éter (18 mL, 225 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi aquecida em temperatura ambi- ente e foi agitada durante 16 h. A mistura foi diluída com H2O (1500 mL) e foi extraída em EtOAc (2 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (300 mL), e em seguida com salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concen- trada sob vácuo. O produto bruto foi estimulado através de um tampão de sílica usando CH2Cl2 em hexanos (0-10 %) para produzir 1-bromo- 4-iodo-2-(metoximetóxi)benzeno (61 g, 97 %) como um líquido claro. 1 H RMN (acetona-d6) δ: 7,56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 3,50 (s, 3 H).
[00360] Etapa 6: 1-Bromo-4-iodo-2-(metoximetóxi)benzeno (49 g, 143 mmol), 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (48,4 g, 174 mmol), aduzido de PdCl2(dppf)-diclorometano (3,1 g, 3,6 mmol), dioxano (500 mL), e
K2CO3 1 N aquoso (350 mL, 350 mmol) foram aquecidos a 90 ºC du- rante 2 h. A mistura de reação foi em seguida dividida entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concen- trada sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc em hexanos, 20-50 %), seguido por trituração com hexanos, produziu 4-(4-bromo-3-(metoximetóxi)fenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol (40,4 g, 77 %) como um sólido esbranquiçado. 1 H RMN (acetona-d6) δ: 8,22 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,5 Hz, 2 Hz, 1 H), 5,44 (dd, J = 9,5 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 5,38 (S, 2 H), 4,01 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,1-2,23 (m, 1 H), 2,0-2,1 (m, 2 H), 1,7-1,8 (m, 1 H), 1,6- 1,7 (m, 2 H).
[00361] Etapa 7: Acetato de potássio (22 g, 224 mmol) foi bombea- do seco a 180 ºC durante 2 h, e em seguida o frasco foi carregado com argônio. 4-(4-Bromo-3-(metoximetóxi)fenil)-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol (20 g, 54,5 mmol), aduzido de PdCl2(dppf)- diclorometano (1,22 g, 1,47 mmol), bis(pinacolato)diboro (20,8 g, 81,9 mmol), e tolueno seco (200 mL) foi adicionado. Esta mistura foi aque- cida a 110 ºC durante 2 dias. A mistura foi filtrada através de Celite®, eluindo com éter. O filtrado foi concentrado sob vácuo, redissolvido em éter, e foi filtrado novamente através de Celite® para remover as impu- rezas sólidas. Purificação por cromatografia em sílica gel (EtOAc em hexanos, 20-50 %) produziu produto bruto (12 g) que estava pratica- mente livre de subproduto protodesboronado. Este foi dissolvido em éter (100 mL) e lavado com NaHCO3 aquoso (2 x 1,5 L) e salmoura, em seguida secado em MgSO4, e em seguida filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer produto puro (7,05 g, 32 %) como um se- missólido vítreo. 1 H RMN (500 MHz, acetona-d6): δ 8,24 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8 Hz, 1,5 Hz, 1
H), 5,45 (dd, J = 10 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,01 (m, 1 H), 3,69- 3,74 (m, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 2,15-2,2 (m, 1 H), 2,0-2,1 (m, 2 H), 1,7-1,8 (m, 1 H), 1,6-1,68 (m, 2 H), 1,35 (s, 12 H).
[00362] Etapa 8: Uma mistura de terc-butil 3-cloropirrolo[3,2- c]piridazina-5-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,59 mmol), 4-[3- (metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1- tetra-hidropiran-2-il-pirazol (0,300 g, 0,724 mmol), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (25 mg, 0,033 mmol) e K2CO3 (250 mg, 1,81 mmol) em um frasco foi evacuado e recarregado com argônio. 1,4-Dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados a uma mistura, e esta foi aquecida a 90 °C durante 5 h. A mistura foi res- friada em temperatura ambiente, diluída com água, e o produto foi ex- traído com CH2Cl2 (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica gel eluindo com gradiente de EtO- Ac/hexanos (70-100 % de EtOAc) para proporcionar 3-[2- (metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2- c]piridazina-5-carboxilato de terc-butila (0,15 g, 0,297 mmol, 100 % em massa, 50,2 %) como um sólido branco. MS m/z 506,6 [M+H]+; 1H RMN (acetona-d6) δ: 8,67 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 3,8, 0,9 Hz, 1 H), 5,49 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 3,98-4,06 (m, 1 H), 3,70-3,79 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 2,17-2,26 (m, 1 H), 2,03-2,09 (m, 2 H), 1,81 (s, 1 H), 1,74 (s, 9 H), 1,57-1,68 (m, 2 H).
[00363] Etapa 9: Uma mistura de 3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazina-5-carboxilato de terc-butila (140 mg, 0,28 mmol) em difenil éter (1,6 mL) foi aquecida a 200 °C durante 15 min, e monitorada por UPLC. Uma vez concluída, a reação foi resfriada em temperatura ambiente, e um precipitado foi formado. A mistura foi em seguida diluída com pentano. O sólido foi filtrado e lavado com pentano adicional. Depois de secar, 3-[2- (metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirrolo[3,2- c]piridazina (110 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e N- iodossuccinimida (68 mg, 0,30 mmol) foi adicionada. A reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 15 min, e a produto precipitado da solução. A reação foi diluída com água, e o sólido foi filtrado e lava- do com água e secado. 7-Iodo-3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirrolo[3,2-c]piridazina (140 mg, 97 %) foi obtido como um sólido castanho. MS m/z 532,4 [M+H]+;
[00364] Etapa 10: 7-Iodo-3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran- 2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirrolo[3,2-c]piridazina (140 mg, 0,26 mmol) foi suspenso em CH2Cl2 (2 mL) e di-tercbutil dicarbonato (80 mg, 0,37 mmol) foi adicionado seguido por alguns cristais de DMAP. A reação foi agitada em temperatura ambiente e monitorada por UPLC até o consumo completo do material de partida ter sido observado (20 min). O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna em sílica gel (60-100 % de EtOAc em hexanos) para proporcionar 7-iodo-3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazina-5-carboxilato de terc-butila (122 mg, 71 %) como uma espuma amarela pálida. MS m/z 632,5 [M+H]+; 1H RMN (acetona-d6) δ: 8,66 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H), 5,49 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2 H), 3,98-4,06 (m, 1 H), 3,69-3,80 (m, 1 H), 3,45 (s, 3 H), 2,14-2,28 (m, 1 H), 2,02-2,08 (m, 2 H), 1,77- 1,84 (m, 1 H), 1,75 (s, 9 H), 1,60-1,69 (m, 2 H).
[00365] Etapa 11: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 7-iodo-3-[2-
(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2- c]piridazina-5-carboxilato de terc-butila (122 mg, 0,19 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxilato (75 mg, 0,24 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) e K2CO3 (80 mg, 0,58 mmol). O frasco foi selado com um septo de bor- racha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (3 X). 1,4- Dioxano (1,2 mL) e água (0,3 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90°C durante 6 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (5 mL), e em seguida extraída com CH2Cl2 (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica gel eluindo com gradiente de EtO- Ac/hexanos (60-100 % de EtOAc) para proporcionar 7-(1-terc- butoxicarbonil-3,6-di-hidro-2H-piridin-4-il)-3-[2-(metoximetóxi)-4-(1- tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazina-5-carboxilato de terc-butila (38 mg, 29 %) e terc-butil 4-[3-[2-(metoximetóxi)-4-(1- tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-7-il]-3,6- di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (25 mg, 22 %).
[00366] Etapa 12: Ao 7-(1-terc-butoxicarbonil-3,6-di-hidro-2H-piridin- 4-il)-3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4- il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazina-5-carboxilato de terc-butila (38 mg, 0,055 mmol) foi adicionado HCl 4N em dioxano (1 mL, 4,0 mmol) seguido por MeOH (1 mL). A reação foi aquecida a 55 °C durante 8 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi triturado em Et2O. O sólido resultante foi filtrado, lavado bem com Et2O em excesso e secada sob um fluxo de nitrogênio para proporcionar 5-(1H-pirazol-4- il)-2-[7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-1-io-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3- il]fenol cloridrato (15 mg, 71 %) como um sólido amarelo brilhante. MS m/z 359,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 13,26 (br s, 1 H), 9,49 (s, 2 H), 8,60 (s, 1 H), 8,50 (br. s., 1 H), 8,20 (s, 2 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz,
1 H), 7,41 (td, J = 4,3, 1,9 Hz, 2 H), 6,97-7,16 (m, 1 H), 3,81-4,00 (m, 2 H), 3,35-3,55 (m, 2 H), 2,77-2,97 (m, 2H); 1 H não observado (NH ou OH).
[00367] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 1, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 20 MS m/z 415,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,61 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 3,73-3,79 (m, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,57-3,63 (m, J = 5,0 Hz, 1 H), 1,71 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 4 Hs não observados (3 NHs e OH). 27 MS m/z 385,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,60 (s, 1 H), 8,42-8,49 (m, J = 2,5 Hz, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,54 (dd, J = 6,3, 5,4 Hz, 1 H), 4,43 (dd, J = 7,3, 4,1 Hz, 1 H), 3,35-3,41 (m, 1 H), 2,87 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 2,42-2,52 (m, 1 H), 2,37-2,42 (m, 1 H), 2,25- 2,36 (m, 1 H), 2,03-2,16 (m, 1H); 4 Hs não observados (3 NHs e OH). 28 MS m/z 401,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,62 (s, 1 H), 8,50 (s, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,11-4,15 (m, 2 H), 4,06 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1 H), 3,97 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J = 18,6, 8,2 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J = 18,3, 1,6 Hz, 1H); 4 Hs não observados (3 NHs e OH). Exemplo 2 Preparação do Composto 30
[00368] Etapa 1: Uma solução de 7-[5-terc-butoxicarbonil-3-[2- (metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2- c]piridazin-7-il]-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]non-6-eno-9-carboxilato de terc-butila (preparado seguindo o método descrito no Exemplo 1, etapa 11) (100 mg, 0,14 mmol) em MeOH (2 mL) e EtOAc (0,2 mL) foi hidro- genado em Pd/C 10 % (20 mg, 0,02 mmol, 10 % em massa) e Pd(OH)2/C a 10 % (20 mg, 0,014 mmol, 10 % em massa) em um agi- tador de Parr a 3,51 kg/cm2 (50 psi) de H2 durante 72 h. Os catalisado- res foram filtrados e lavados com MeOH. O líquido-mãe foi concentra- do, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-10 % de MeOH) para proporcionar 7-[5-terc-butoxicarbonil-3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazin-7-il]-3-oxa-9- azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de terc-butila (46 mg, 46 %) co- mo uma espuma amarela pálida. MS m/z 631,4 [M+H]+.
[00369] Etapa 2: Ao 7-[5-terc-butoxicarbonil-3-[2-(metoximetóxi)-4- (1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazin-7-il]-3-oxa- 9-azabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de terc-butila (46 mg, 0,063 mmol) foi adicionado HCl 4N em dioxano (0,5 mL, 2 mmol) seguido por MeOH (1 mL). A reação foi agitada a 50 °C durante 16h. Os voláteis foram em seguida removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi em seguida triturado com Et2O, e o sólido foi filtrado e secado em um fluxo de nitrogênio para proporcionar cloridrato de 2-[7-(3-oxa-9- azoniabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol (16 mg, 58 %) como um sólido amarelo. A estereo- química foi designada com base nos dados de NOESY.
MS m/z 403,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,53 (s, 1 H), 8,46 (s, 2 H), 8,26 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 2 H), 3,90 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,85 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 2 H), 3,66-3,78 (m, 1 H), 2,82 (ddd, J = 14,5, 9,4, 6,0 Hz, 2 H), 2,51 (ddd, J = 14,5, 11,4, 3,2 Hz, 2H); 4 Hs não observados (3 NHs e OH).
[00370] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 2, acima, os compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 12 MS m/z 361,3 [M+H]+ 29 MS m/z 387,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,53 (s, 1 H), 8,49 (s, 2 H), 8,20 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,20-4,27 (m, 2 H), 3,74-3,84 (m, 1 H), 3,66-3,71 (m, 2 H), 2,33-2,41 (m, J = 2,5 Hz, 3 H), 2,25-2,32 (m, 3H); 4 Hs não observados (3 NHs e OH). 31 MS m/z 417,5 [M+H]+; 1H RMN (D2O) δ: 8,15 (s, 1 H), 7,89 (s, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,81-6,92 (m, 1 H), 3,60-3,70 (m, 1 H), 2,01 (dd, J = 14,2, 2,8 Hz, 2 H), 1,70 (t, J = 14,2 2 H), 1,54 (s, 6 H), 1,40 (s, 6H); 4 Hs não observados (3 NHs e OH).
Exemplo 3 Preparação do Composto 43
[00371] Etapa 1: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 7-iodo-3-[2-
(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2- c]piridazina-5-carboxilato de terc-butila (43 mg, 0,07 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (15 mg, 0,08 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (6,3 mg, 0,007 mmol), S-Phos (5,7 mg, 0,014 mmol) e Cs2CO3 (45 mg, 0,14 mmol). O frasco foi sela- do com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). DME (3 mL) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de Celite, e em seguida concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com gradiente de EtOAc/hexanos (40- 80 % de EtOAc) para proporcionar terc-butil 7-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazina-5-carboxilato (18 mg, 38 %) como um sólido acastanhado. MS m/z 690,4 [M+H]+.
[00372] Etapa 2: A uma solução de 7-(4-terc- butoxicarbonilpiperazin-1-il)-3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran- 2-ilpirazol-4-il)fenil]pirrolo[3,2-c]piridazina-5-carboxilato de terc-butila (18 mg, 0,026 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) mais 1 gota de MeOH foi adicionado HCl 4M em 1,4-dioxano (0,03 mL, 0,12 mmol), e a mistura de reação foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para fornecer 2-(7-piperazin-1-il-5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (5 mg, 53 %) como um sólido laranja. MS m/z 362,0 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,45 (s, 1 H), 8,15 (br s, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 3,69-3,76 (m, 4 H), 3,50-3,56 (m, 4H); 4 Hs não observados (3 NHs e OH).
Exemplo 4 Preparação do Composto 8
[00373] Etapa 1: Uma mistura de 2-bromo-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (50 mg, 0,25 mmol), 4-[3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (107 mg, 0,28 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (19 mg, 0,025 mmol) foi purgada com argônio. 1,4-Dioxano (2 mL) e K2CO3 2 M aquoso (0,35 mL, 0,7 mmol) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e diluída com água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combina- das foram secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (50-100 % de EtOAc) para pro- porcionar 2-[2-metóxi-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H- pirrolo[2,3-b]pirazina (76 mg, 80 %) como uma espuma amarela. MS m/z 376,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,67 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,82-7,88 (m, 1 H), 7,71-7,76 (m, 1 H), 7,39-7,44 (m, 1 H), 7,32-7,38 (m, 1 H), 6,63-6,69 (m, 1 H), 5,41-5,46 (m, 1 H), 3,94- 4,00 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,63-3,71 (m, 1 H), 2,10-2,20 (m, 2 H), 1,94-1,98 (m, 2 H), 1,52-1,60 (m, 2 H).
[00374] Etapa 2: Uma mistura de 2-[2-metóxi-4-(1-tetra-hidropiran- 2-ilpirazol-4-il)fenil]-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina (76 mg, 0,20 mmol), (2,2,6,6-tetrametil-1,3-di-hidropiridin-4-il) trifluorometanossulfonato (120 mg, 0,42 mmol), K3PO4 1 M aquoso (0,1 mL, 0,1 mmol), XPhos (18 mg, 0,04 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (19 mg, 0,02 mmol), e 1,4-dioxano (2 mL) foram aquecidos sob uma atmosfera de argônio a 90 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com água. A camada aquosa foi extra- ída com CH2Cl2 (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram seca das em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O re- síduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/EtOAc (0-10 % de MeOH) para proporcionar 5- [2-metóxi-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil- 1,3-di-hidropiridin-4-il)pirrolo[3,2-b]piridina (40 mg, 39 %) como uma espuma laranja. MS m/z 513,3 [M+H]+; 1H RMN (CDCl3) δ: 8,73 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 6,06 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,37 (dd, J = 9,1, 3,3 Hz, 1 H), 4,02-4,05 (m, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,63-3,73 (m, 1 H), 2,56 (d, J = 1,4 Hz, 2 H), 2,00-2,16 (m, 3 H), 1,54-1,71 (m, 3 H), 1,29 (s, 6 H), 1,26 (s, 6 H).
[00375] Etapa 3: Uma solução de 2-[2-metóxi-4-(1-tetra-hidropiran- 2-ilpirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-di-hidropiridin-4- il)pirrolo[2,3-b]pirazina (40 mg, 0,08 mmol) e NaSEt (85 mg, 0,8 mmol) em NMP (2 mL) foi aquecida a 180 °C no micro-ondas durante 30 min. A mistura de reação foi em seguida resfriada em temperatura ambien- te e diluída com CH2Cl2 (10 mL). O precipitado foi filtrado por filtração a vácuo. O filtrado foi concentrado e usado sem outra purificação.
[00376] Uma mistura de 5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-[5-
(2,2,6,6-tetrametil-1,3-di-hidropiridin-4-il)pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol bruto (0,039 g, 0,08 mmol) e HCl 4 M em dioxano (0,5 mL, 2 mmol) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O precipitado formado foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com CH2Cl2 (10 mL) para proporcionar cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6- tetrametil-1,3-di-hidropiridin-4-il)pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol (7 mg, 43 %) como um sólido amarelo. MS m/z 415,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,15-9,25 (m, 2 H), 8,16- 8,20 (m, 1 H), 8,13-8,16 (m, 2 H), 8,08-8,12 (m, 1 H), 7,22-7,27 (m, 2 H), 6,92-6,97 (m, 1 H), 6,40-6,46 (m, 1 H), 3,02-3,06 (m, 2 H), 1,63 (s, 6 H), 1,56 (s, 6 H). Exemplo 5 Preparação do Composto 10
TMS N Cl N Cl Br N Cl N Cl step 1 step 2 step 3 Cl N HN N HN N HN N
N N N H H H
THP NH N step 4
N N N step 6 N step 5 N Cl
OH OMOM
N N N N N N HCl
N N N H H H
[00377] Etapa 1: A uma mistura de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- amina (4,2 g, 27 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado 2,5- dicloropirazina (4,0 g, 27 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120 °C durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida permitida resfria- da em temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado por filtração a vácuo para proporcionar 5-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)pirazin-2-amina como um sólido amarelo claro (3,1 g, 43 %).
MS m/z 269,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,02 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 7,7, 3,7 Hz, 1 H), 1,77 (dd, J = 12,4, 3,7 Hz, 2 H), 1,16 (s, 6 H), 1,03 (s, 6 H), 0,95-0,99 (m, 2 H).
[00378] Etapa 2: A uma suspensão de 5-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametil- 4-piperidil)pirazin-2-amina (0,7 g, 3 mmol) em ácido acético (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionado NBS (0,5 g, 3 mmol). Depois de agitar durante 30 min, formou-se um precipitado amarelo. O precipita- do foi coletado por filtração a vácuo para proporcionar 3-bromo-5- cloro-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazin-2-amina (0,7 g, 80 %) co- mo um sólido amarelo. MS m/z 347,2,349,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,19 (s, 1 H), 6,91- 6,95 (m, 1 H), 4,31-4,36 (m, 1 H), 1,90-1,96 (m, 2 H), 1,72-1,76 (m, 2 H), 1,39-1,45 (m, 12 H).
[00379] Etapa 3: Uma mistura de 3-bromo-5-cloro-N-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)pirazin-2-amina (1,4 g, 4,0 mmol), CuI (0,05 g, 0,3 mmol), e PdCl2(PPh3)2 (0,17 g, 0,24 mmol) foi purgada com argônio. THF (20 mL), Et3N (2,2 mL, 16 mmol) e etinil(trimetil)silano (0,8 mL, 6 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de argônio a 60 °C durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e con- centrada. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-10 % de MeOH) para proporcionar 5-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-3-(2- trimetilsililetinil)pirazin-2-amina (1,42 g, 97 %) como um sólido amarelo escuro. MS m/z 365,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,19 (s, 1 H), 4,32-4,37 (m, 1 H), 1,98-2,03 (m, 2 H), 1,63-1,67 (m, 2 H), 1,43 (s, 6 H), 1,40 (s, 6 H), 0,26 (s, 9 H).
[00380] Etapa 4: A uma solução de 5-cloro-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-
piperidil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazin-2-amina (1,42 g, 3,89 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado solução de TBAF 1M em THF (12 mL). A mistura de reação foi agitada sob argônio a 60 °C durante 2 h, em se- guida resfriada em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-10 % de MeOH) para proporcionar 2- cloro-5-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirrolo[2,3-b]pirazina (450 mg, 56 %) como um óleo vermelho escuro. MS m/z 293,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,36 (s, 1 H), 8,16-8,19 (m, 1 H), 6,64-6,68 (m, 1 H), 5,07-5,12 (m, 1 H), 1,72-1,81 (m, 4 H), 1,26 (s, 6 H), 1,11 (s, 6 H).
[00381] Etapa 5: Uma mistura de 2-cloro-5-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)pirrolo[2,3-b]pirazina (50 mg, 0,1708 mmol), 4-[3- (metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1- tetra-hidropiran-2-il-pirazol (85 mg, 0,2052 mmol) e PdCl2(dppf) (13 mg, 0,01741 mmol) foi purgada com argônio. K2CO3 2 N aquoso (0,5 mL, 1 mmol) e 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida sob argônio a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e diluída com CH2Cl2, e em seguida filtrada através de uma coluna de separação de fase, e em seguida concentrada. O resíduo bruto foi purificado usando croma- tografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-10 % de MeOH) para proporcionar 2-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)pirrolo[2,3-b]pirazina (55 mg, 59 %) como um óleo marrom escuro contaminado com ~20 % de 2-cloro-5-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)pirrolo[2,3-b]pirazina. MS m/z 545,5 [M+H]+.
[00382] Etapa 6: A uma solução de 2-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)pirrolo[2,3-b]pirazina (55 mg, 0,10 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado HCl 4N em dioxano (0,5 mL, 2 mmol), e a reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido amarelo que preci- pitou foi coletado por filtração a vácuo, enxaguado com CH2Cl2 e se- cada para proporcionar cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(5-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il)fenol (18 mg, 23 %). MS m/z 417,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1 H), 8,06-8,19 (m, 4 H), 7,20-7,27 (m, 2 H), 6,81-6,85 (m, 1 H), 5,20-5,24 (m, 1 H), 2,33-2,45 (m, 2 H), 2,12-2,17 (m, 2 H), 1,59 (s, 6 H), 1,50 (s, 6 H).
[00383] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 5, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 16 MS m/z 437,2 [M+H]+. 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 1,3 Hz, 2 H), 8,11 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 11,3, 6,3 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 11,3, 6,6 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 5,34-5,46 (m, 1 H), 2,49 (t, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,29 (dd, J = 13,9, 3,8 Hz, 2 H), 1,70 (s, 6 H), 1,58 (s, 6H); 2 Hs não observados (2 NHs).
Exemplo 6 Preparação do Composto 23
[00384] Etapa 1: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 4-bromo-3,6- dicloropiridazina (0,227 g, 1,0 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (75,0 mg, 0,1 mmol), e 4 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil- 1,3,2-dioxaborolano (0,171mL, 1,0 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). Dioxano (6 mL) e K2CO3 aq. 2N (1,5 mL, 3,0 mmol) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 50 °C durante 3 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (2 mL) e extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e puri- ficadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtOAc) para fornecer 3,6-dicloro-4- vinilpiridazina (0,145 g, 82 %).
[00385] Etapa 2: Uma mistura de 3,6-dicloro-4-vinilpiridazina (0,34 g, 1,94 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (0,72 mL, 4,6 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (5 mL), e a solução resultante foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel elu- indo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtOAc) para fornecer 3-cloro-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[2,3-c]piridazina (0,29 g, 62 %). MS m/z 295,4 [M+H]+.
[00386] Etapa 3: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 3-cloro-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina (0,15g, 0,5 mmol), 4-(3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (0,32 mg, 0,76 mmol, preparado no Exemplo 1, etapa 7), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio (0) (58 mg, 0,05 mmol) e Na2CO3 (160 mg, 1,5 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em segui-
da evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (10 mL) e água (1,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (2 mL), e extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concen- tradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20 % de MeOH) para proporcionar 3-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[2,3-c]piridazina (0,145 mg, 52 %) como um sólido laranja. MS m/z 547,3 [M+H]+.
[00387] Etapa 4: 3-(2-(Metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[2,3-c]piridazina (20 mg, 0,037 mmol) foi dissolvido em 1 mL de metanol, em seguida HCl 4 N em 1,4-dioxano (0,5 mL, 2 mmol) foi adi- cionado, e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi concentrada, e em seguida triturado com 20 % de MeOH/éter. O precipitado foi filtrado e secado para proporcionar clori- drato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di- hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)fenol (10 mg, 66 %) como um sólido amarelo. MS m/z 419,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,17 (s, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,49-4,58 (m, 1 H), 3,94 (t, J = 7,9 Hz, 2 H), 3,42 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 2 H), 2,12 (dd, J = 13,9, 3,5 Hz, 2 H), 2,00 (t, J = 13,9 Hz, 2 H), 1,61 (s, 6 H), 1,55 (s, 6H); 3 Hs não observados (1 OH e 2 NHs).
[00388] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 6, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de:
Comp Dados 32 MS m/z 439,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,23 (s, 2 H), 7,93 (s, 1 H), 7,69-7,76 (m, 1 H), 7,55-7,64 (m, 1 H), 4,55- 4,67 (m, 1 H), 4,01-4,07 (m, 2 H), 3,44 (br s, 2 H), 2,12-2,19 (m, 2 H), 2,02-2,08 (m, 2 H), 1,64 (s, 6 H), 1,57 (s, 6H); 2 Hs não observados (2 NHs). 36 MS m/z 409,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,17 (s, 2 H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,66-7,74 (m, 1 H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 4,48-4,58 (m, 1 H), 4,21-4,26 (m, 2 H), 3,99 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,39-3,43 (m, 2 H), 2,22-2,31 (m, 6 H), 2,08-2,16 (m, 2H); 2 Hs não observados (2 NHs).
Exemplo 7 Preparação do Composto 26
[00389] Etapa 1: Uma mistura de 3-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina (0,28 g, 0,49 mmol, prepara- da no Exemplo 6, etapa 3) e dióxido de manganês (0,28g, 3,21 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 125 °C em um tubo selado durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente, fil- trada durante uma pequena almofada de Celite e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20 % de MeOH) para fornecer 3-(2- (metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (0,2 g, 71 %) como um sólido castanho. MS m/z 545,4 [M+H]+.
[00390] Etapa 2: A uma solução de 3-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (0,2 g, 0,36 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (0,5 mL, 2 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada, triturada com 20 % de MeOH/éter, e o precipitado foi fil- trado e secado para proporcionar cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il)fenol (120 mg, 78 %) como um sólido laranja. MS m/z 417,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,84 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 8,39 (br s, 2 H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,33-7,39 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 5,42-5,58 (m, 1 H), 2,53 (t, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,42 (dd, J = 13,6, 3,2 Hz, 2 H), 1,72 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 3 Hs não observados (1 OH e 2 NHs).
[00391] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 7, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 176 MS m/z 418,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,64 (s, 1 H), 8,09-8,19 (m, 1 H), 8,02-8,06 (m, 1 H), 7,97 (s, 2 H), 7,70- 7,76 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,47-5,60 (m, 1 H), 2,51-2,59 (m, 2 H), 2,37 (br d, J = 13,7 Hz, 2 H), 1,74 (s, 6 H), 1,60 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH).
Exemplo 8 Preparação do Composto 17
[00392] Etapa 1: A uma solução de 4,6-dicloropiridazina-3- carboxilato de metila (2,05 g, 9,9 mmol) em CH3CN (26 mL) foi adicio- nado a solução de 2-sulfanilacetato de metila (0,90 mL, 10,0 mmol) em CH3CN (8,5 mL) gota a gota a 0 °C. Depois da conclusão da adição, Et3N (1,40 mL, 10,0 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agi- tada a 0 °C durante 15 min. Depois de 15 min, uma porção adicional de Et3N (1,40 mL, 10,0 mmol) foi adicionada, e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi diluída com água e concentrada. A mistura foi acidificada com HCl 4N em pH ≈ 3, e o solução amarela brilhante se tornou incolor, e um precipitado branco foi formado. O sólido foi coletado por filtração e la- vado com água para proporcionar 3-cloro-7-hidróxi-tieno[3,2- c]piridazina-6-carboxilato de metila (2,26 g, 93,1 % de rendimento) como um sólido branco. MS m/z 245,1 [M+H]+.
[00393] Etapa 2: A uma solução de 3-cloro-7-hidróxi-tieno[3,2- c]piridazina-6-carboxilato de metila (2,26 g, 9,24 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados imidazol (1,0 g, 15 mmol) e TIPSCl (2,25 mL, 10 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, e em seguida aquecida a 50 °C durante 24 h. Depois da conclu-
são, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e foi em seguida diluída com água, e o produto foi extraído com EtOAc. As fases orgâ- nicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas, e o resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAc/CH2Cl2 (0-5 % de EtOAc), para fornecer 3-cloro-7-tri-isopropilsililóxi-tieno[3,2-c]piridazina-6-carboxilato de meti- la (2,04 g, 55,1 % de rendimento) como um sólido esbranquiçado.
[00394] Etapa 3: Uma mistura de 3-cloro-7-tri-isopropilsililóxi- tieno[3,2-c]piridazina-6-carboxilato de metila (800 mg, 1,9 mmol), 4-[3- (metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1- tetra-hidropiran-2-il-pirazol (preparado no exemplo 1, etapa7, 1,00 g, 2,4 mmol), complexo de [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) com diclorometano (85 mg, 0,10 mmol) e K2CO3 (830 mg, 6,0 mmol) em um frasco foi evacuada e recarregada com N2 (repetido 3 X), 1,4-dioxano (7 mL) e água (1,8 mL) foram adicionados, e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 16h. A reação foi resfriada em temperatu- ra ambiente, diluída com água e acidificada com HCl 4N. O produto foi extraído com CH2Cl2 (3 X). As fases orgânicas foram combinadas, se- cadas em Na2SO4 e concentradas. 7-hidróxi-3-[2-(metoximetóxi)-4-(1- tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazina-6-carboxilato de metila bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purifica- ção.
[00395] Etapa 4: 7-hidróxi-3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran- 2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazina-6-carboxilato de metila bruto obtido acima foi misturado com NaOH 5 N (3 mL, 15 mmol) e MeOH (15 mL) e aquecido a 95 °C até que foi observada a hidrólise completa (6h). Uma vez concluída, a reação foi resfriada em temperatura ambi- ente e cuidadosamente acidificada com HCl 4N em pH 3-4. O ácido carboxílico intermediário foi extraído com CH2Cl2/MeOH. A fase orgâ- nica foi secada em Na2SO4. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DMSO (10 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 60 min, depois disso, descarboxilação com- pleta do α-cetoácido intermediário foi observada. Depois de resfriar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água, e o produto foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, e o sol- vente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de colu- na em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-5 % de MeOH) para proporcionar 3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2- ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7-ol (0,64 g, 76 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS m/z 439,4 [M+H]+.
[00396] Etapa 5: A uma solução de 3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7-ol (204 mg, 0,47 mmol) em CH2Cl2 (2,5 mL) foi adicionado DIPEA (0,16 mL, 0,92 mmol). A reação foi resfriada a 0 °C e anidrido tríflico (0,09 mL, 0,53 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada a 0 °C durante 30 min, em seguida diluída com água, e os produtos foram extraídos com CH2Cl2. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/EtOAc (0-5 % de MeOH) para proporcionar [3-[2- (metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2- c]piridazin-7-il] trifluorometanossulfonato (0,13 g, 48 % de rendimento) como uma espuma branca. MS m/z 571,3 [M+H]+.
[00397] Etapa 6: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com [3-[2-(metoximetóxi)-4-(1- tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]tieno[3,2-c]piridazin-7-il] trifluorome- tanossulfonato (127 mg, 0,22 mmol), 2,2,6,6-tetrametil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-di-hidropiridina (64 mg, 0,24 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) e (18 mg, 0,02 mmol), K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). Dioxano (1,2 mL) e água (0,8 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (5 mL), e em seguida extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH (com 2,5 % de NH4OH)/CH2Cl2 (0 a 10 % de MeOH/NH4OH) para proporcionar 3-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazina (55,6 mg, 45 % de rendi- mento) como uma espuma acastanhada. MS m/z 560,5 [M+H]+.
[00398] Etapa 7: Ao 3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2- ilpirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-di-hidropiridin-4-il)tieno[3,2- c]piridazina (13,8 mg, 0,025mmol) foram adicionados HCl 4 N em dioxano (0,5 mL, 2 mmol) e MeOH (0,5 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e em seguida ~2 h a 50 °C. Os voláteis foram em seguida removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com Et2O, e o sólido foi filtrado e secado para proporcionar cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-di- hidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol (7 mg, 60 % de rendimen- to) como um sólido amarelo. MS m/z 432,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,37 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,22 (s, 2 H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 3,56-3,77 (m, 2 H), 1,72 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 3 Hs não observados (2 NHs e OH).
[00399] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 8, acima, compostos adicionais aqui descritos podem ser preparados substituin- do os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condi- ções de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 15 MS m/z 376,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,41 (brs, 2 H), 9,38 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 8,11 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,58-7,68 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,37-7,39 (m, 1 H), 3,84-4,03 (m, 2 H), 3,41-3,51 (m, 2 H), 2,87-3,02 (m, 2H); 1H não observado (NH ou OH). 18 MS m/z 402,3 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 9,47 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,36 (s, 2 H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,59 (dt, J = 6,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,57 (dd, J = 6,6, 6,0 Hz, 1 H), 4,45 (dd, J = 6,6, 5,0 Hz, 1 H), 3,38-3,46 (m, 1 H), 2,84-3,01 (m, 1 H), 2,40-2,53 (m, 2 H), 2,24-2,37 (m, 1 H), 2,06-2,19 (m, 1H); 3 Hs não observados (2 NHs e OH). 25 MS m/z 418,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,51 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,43 (s, 2 H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,44-7,47 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 12,6, 1,9 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 3,39-3,48 (m, 1 H), 3,18 (dd, J = 18,3, 1,9 Hz, 1H); 3 Hs não observados (2 NHs e OH).
Exemplo 9 Preparação do Composto 24
[00400] Etapa 1: Uma solução de 3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,3-di-hidropiridin-4- il)tieno[3,2-c]piridazina (50 mg, 0,089 mmol, do Exemplo 8, etapa 6) em MeOH (3 mL) foi hidrogenada em um agitador de Parr em Pt2O (100 mg, 0,44 mmol) durante 72 h a 3,51 kg/cm2 (50 psi) de H2. O ca- talisador foi em seguida filtrado e lavado com MeOH. O líquido-mãe foi concentrado, e o resíduo, 3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2- ilpirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tieno[3,2-c]piridazina bruto, foi levado diretamente na próxima etapa.
[00401] Etapa 2: Uma solução de 3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tieno[3,2- c]piridazina bruta obtido da etapa 1 acima em MeOH (1 mL) foi tratado com HCl 4N em dioxano (0,5 mL, 2 mmol) . A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e em seguida ~2 h a 50 °C. Os voláteis foram em seguida removidos sob pressão reduzida, o resíduo foi triturado com Et2O, e o sólido foi filtrado e lavado com Et2O. O pro- duto bruto foi purificado por HPLC prep. usando o método polar (20-65 % de CH3CN/H2O). Depois da concentração das frações desejadas e tratamento do resíduo com HCl 4N em dioxano (0,5 mL, 2 mmol), di- cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il)fenol (2,4 mg, 6 % de rendimento) foi obtido como um sólido amarelo. MS m/z 434,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) d: 9,32 (br s 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,15 (br. s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,27-7,36 (m, 2 H), 3,91-4,00 (m, 1 H), 2,18 (dd, J = 12,3, 2,5 Hz, 2 H), 1,89-2,07 (m, 2 H), 1,60 (s, 6 H), 1,50 (s, 6H); 1H não observado (NH ou OH). Exemplo 10 Preparação do Composto 98
[00402] Etapa 1: metil 3,6-dicloropiridazina-4-carboxilato de metila (500 mg, 2,42 mmol), (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)hidrazina (590 mg, 2,84 mmol), e DIPEA (1,3 mL, 7,26 mmol) foram misturados em MeOH (2 mL) e aquecidos a 70 °C durante a noite. UPLC mostrou 2 picos com a massa desejada em uma relação de aproximadamente 2:3. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 %) para fornecer 5-cloro-2-(2,2,6,6-tetrametil- 4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (230 mg, 31 %) como um sólido violeta escura e 5-cloro-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4- c]piridazin-3-ol (200 mg, 13,4 %) como um sólido laranja acastanhado. MS m/z 310,8 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 7,84 (s, 1 H), 5,24 (tt, J = 12,3, 3,8 Hz, 1 H), 2,30 (dd, J = 14,2, 12,3 Hz, 2 H), 2,05 (dd, J = 14,2, 3,8 Hz, 2 H), 1,66 (s, 6 H), 1,54 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH).
[00403] Etapa 2: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 5-cloro-1-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (500 mg, 1,61 mmol),
tri-isopropil-[3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenóxi]silano (775 mg, 1,78 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (121 mg, 0,16 mmol) e K2CO3 (451 mg, 3,23 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacua- do e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). Dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, dilu- ída com água e extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para fornecer 5-[2-(metoximetóxi)-4-tri-isopropilsililóxi-fenil]-1- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (200 mg, 21 %) como um sólido acastanhado. MS m/z 584,4 [M+H]+.
[00404] Etapa 3: A uma suspensão de 5-[2-(metoximetóxi)-4-tri- isopropilsililóxi-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4- c]piridazin-3-ol (200 mg, 0,34 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foram adicio- nados N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (247 mg, 0,69 mmol) e Et3N (0,15 mL, 1,03 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para for- necer [5-[2-(metoximetóxi)-4-tri-isopropilsililóxi-fenil]-1-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-il] trifluorometanossulfo- nato (236 mg, 96 %) como um sólido castanho. MS m/z 716,6 [M+H]+.
[00405] Etapa 4: A uma mistura de [5-[2-(metoximetóxi)-4-tri- isopropilsililóxi-fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4- c]piridazin-3-il] trifluorometanossulfonato (236 mg, 0,33 mmol), dppf (38 mg, 0,066 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (49 mg, 0,066 mmol), e formiato de amônio (104 mg, 1,65 mmol)
em THF seco (4 ml) foi adicionado Et3N (0,23 mL, 1,65 mmol). A mistu- ra foi purgada com argônio, e em seguida aquecida a 60 °C durante 6 h em um tubo selado. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em síli- ca gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 15 % de MeOH) para fornecer tri-isopropil-[3-(metoximetóxi)-4-[1-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenóxi]silano (170 mg, 91 %) como um sólido cinza. MS m/z 568,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,45 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 5,74 (tt, J = 12,6, 3,8 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 2,06-2,33 (m, 4 H), 1,56 (s, 6 H), 1,39 (s, 6 H), 1,35 (spt, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,19 (d, J = 7,6 Hz, 18H); 1 H não observado (NH).
[00406] Etapa 5: A uma solução de tri-isopropil-[3-(metoximetóxi)-4- [1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenóxi]silano (273 mg, 0,48 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado TBAF 1,0 M em THF (0,53 mmol, 0,53 mL), e a reação foi agitada em temperatura am- biente durante 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para fornecer 3-(metoximetóxi)-4-[1-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol (101 mg, 51 %) como um só- lido claro. MS m/z 412,4 [M+H]+.
[00407] Etapa 6: A uma suspensão de 3-(metoximetóxi)-4-[1- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol (101 mg, 0,25 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foram adicionados N,N- bis(trifluorometilsulfonil)anilina (133 mg, 0,37 mmol) e Et3N (0,104 mL, 0,74 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. UPLC mostrou conversão completa. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtO- Ac/hexanos (20 a 100 % de EtOAc) para fornecer [3-(metoximetóxi)-4- [1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5- il]fenil]trifluorometanossulfonato (121 mg, 91 %) como um sólido claro. MS m/z 544,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,53 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1 H), 5,79 (tt, J = 12,6, 3,8 Hz, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 2,39 (t, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,28 (dd, J = 13,6, 3,8 Hz, 2 H), 1,66 (s, 6 H), 1,50 (s, 6H); 1 H não observado (NH).
[00408] Etapa 7: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com [3-(metoximetóxi)-4-[1- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenil] trifluoro- metanossulfonato (51 mg, 0,094 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (23 mg, 0,11 mmol), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (7 mg, 0,009 mmol), e K2CO3 (26 mg, 0,19 mmol). O frasco foi selado com um septo de bor- racha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (1 mL) e água (0,25 mL) foram adiciona- dos, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfria- da em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para fornecer 5-[2- (metoximetóxi)-4-(1-metilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazina (40 mg, 89 %) como um sólido laran- ja. MS m/z 476,5 [M+H]+.
[00409] Etapa 8: A uma solução de 5-[2-(metoximetóxi)-4-(1-
metilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4- c]piridazina (40 mg, 0,084 mmol) em 1 mL de CH2Cl2 e 2 gotas de MeOH foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (42 µL, 0,17 mmol), e a reação foi agitada durante 5h até que UPLC mostrou o consumo com- pleto do material de partida. O solvente foi removido sob pressão re- duzida, e o resíduo foi triturado em Et2O, e o precipitado foi coletado por filtração. O sólido também foi lavado com dietil éter e secado para proporcionar dicloridrato de 5-(1-metilpirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol (32 mg, 75 %) como um sólido amarelo. MS m/z 432,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,74 (tt, J = 12,6, 4,0 Hz, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 2,52 (t, J = 13,8 Hz, 2 H), 2,44 (dd, J = 13,8, 4,0 Hz, 2 H), 1,76 (s, 6 H), 1,62 (s, 6H); 2 NH não observado (NH e OH).
[00410] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 10, acima, compostos adicionais descritos neste documento foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles seleci- onados a partir de: Comp Dados 21 MS m/z 362,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,12 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,42 (s, 2 H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,52 (tt, J = 10,4, 4,4 Hz, 1 H), 3,67-3,72 (m, 2 H), 3,43 (td, J = 12,3, 3,2 Hz, 2 H), 2,58-2,70 (m, 2 H), 2,46-2,55 (m, 2H); 3 Hs não observados (2 NHs e OH).
Comp Dados 102 MS m/z 435,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,84 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 5,78 (tt, J = 12,4, 3,4 Hz, 1 H), 2,51 (t, J = 13,7 Hz, 2 H), 2,40 (dd, J = 13,7, 3,4 Hz, 2 H), 1,76 (s, 6 H), 1,60 (s, 6H); 2 Hs não ob- servados (NH e OH). 148 MS m/z 450,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ:8,81 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,77-7,86 (m, 2 H), 7,25-7,32 (m, 1 H), 6,91- 7,00 (m, 1 H), 5,56-5,72 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 2,42 (t, J = 13,4 Hz, 2 H), 2,28 (dd, J = 13,4, 2,8 Hz, 2 H), 1,65 (s, 6 H), 1,50 (s, 6H); 2 Hs não observados (OH e N H). 161 MS m/z 436,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,86-8,07 (m, 2 H), 7,23-7,31 (m, 1 H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,61-5,74 (m, 1 H), 1,98-2,18 (m, 4 H), 1,48 (s, 6 H), 1,30 (s, 6 H), 3 Hs não observados (2 NHs e OH).
Exemplo 11 Preparação do Composto 22 Etapa 1: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agi- tadora magnética e carregado com 5-cloro-1-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (186 mg, 0,60 mmol), 4-[3- (metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1- tetra-hidropiran-2-il-pirazol (preparado no exemplo 1, etapa 7, 298,5 mg, 0,72 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (45 mg, 0,06 mmol), e K2CO3 (252 mg, 1,80 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram se- cadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-30 % de MeOH) para fornecer 5-(2-(metoximetóxi)-4- (1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (229 mg, 68 %) como um sólido amarelo escuro. MS m/z 562,5 [M+H]+.
[00411] Etapa 2: A uma solução de 5-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ol (229 mg, 0,41 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foram adicionados N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (294 mg, 0,82 mmol) e Et3N (0,17 mL, 1,22 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi resfriada em tempe- ratura ambiente, diluída com água e extraída com CH2Cl2 (3 X). As fa- ses orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluin- do com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-25 % de MeOH) para forne- cer trifluorometanossulfonato de 5-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ila (166 mg, 59 %) como um sólido claro. MS m/z 694,3 [M+H]+; 1H RMN (acetona-d6) δ: 8,50 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 5,73 (tt, J = 12,3, 4,0 Hz, 1 H), 5,34 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 3,85-3,92 (m, 1 H), 3,54-3,64 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 2,15-2,27 (m, 4 H), 1,60-1,68
(m, 2 H), 1,54 (s, 6 H), 1,45-1,52 (m, 4 H), 1,37 (s, 6 H), 1 H não ob- servado (NH).
[00412] Etapa 3: A uma solução de trifluorometanossulfonato de 5- (2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-ila (166 mg, 0,24 mmol) , Pd(OAc)2 (11 mg, 0,048 mmol), dppf (27 mg, 0,048 mmol) e Et3N (0,17 mL, 1,2 mmol) em THF seco (0,5 ml) foi adicionado formiato de amônio (77 mg, 1,2 mmol). A mistura foi purgada com ar- gônio e aquecida a 60 °C durante 2,5 h em um tubo selado. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 20 % de MeOH) para fornecer 5-(2- (metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazina (115 mg, 88 %) como uma espuma clara. MS m/z 546,5 [M+H]+.
[00413] Etapa 4: A uma solução de 5-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazina (115 mg, 0,21 mmol) em 1 ml CH2Cl2 e 1 gota de MeOH foi adicionado HCl 4N em dioxano (0,11 mL, 0,44 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido amarelo que precipitou foi coletado por filtração a vácuo, enxa- guado com CH2Cl2, Et2O e secada para proporcionar cloridrato de 5- (1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4- c]piridazin-5-il)fenol (78 mg, 89 %) como um sólido amarelo: MS m/z 418,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,20 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,62 (s, 2 H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,75 (tt, J = 12,0, 4,1 Hz, 1 H), 2,53 (t, J = 14,2 Hz, 2 H), 2,46 (dd, J = 14,2, 4,1 Hz, 2 H), 1,76 (s, 6 H), 1,63 (s,
6H); 3 Hs não observados (2 NHs e OH).
[00414] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 11, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 165 MS m/z 429,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,90 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 8,41 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,79 (br d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,61-5,75 (m, 1 H), 1,94-2,16 (m, 4 H), 1,45 (s, 6 H), 1,26 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 166 MS m/z 429,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,31 (br s, 1 H), 9,01-9,10 (m, 2 H), 8,92 (br d, J = 3,1 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,17-8,31 (m, 2 H), 7,56 (br s, 2 H), 5,71-5,88 (m, 1 H), 2,49-2,60 (m, 2 H), 2,35-2,48 (m, 2 H), 1,77 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 167 MS m/z 430,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19 (s, 1 H), 9,16 (br s, 2 H), 8,93 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,35-7,50 (m, 2 H), 5,76-5,89 (m, 1 H), 2,49-2,56 (m, 2 H), 2,42 (br dd, J = 13,6, 3,2 Hz, 2 H), 1,77 (s, 6 H), 1,61 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 169 MS m/z 432,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,83 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,93-8,05 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,35-7,54 (m, 2 H),6,65-6,78 (m, 1 H), 5,54-5,83 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 2,12-2,46 (m, 4 H), 1,61 (br s, 6 H), 1,44 (br s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 174 MS m/z 419,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,77-8,95 (m, 1 H), 8,38 (br s, 1 H), 8,01-8,14 (m, 1 H), 7,97 (s, 2 H), 7,55- 7,78 (m, 2 H), 5,58-5,73 (m, 1 H), 1,94-2,22 (m, 4 H), 1,46 (s, 6 H), 1,26 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH).
Exemplo 12 Preparação do Composto 19
O H N Br N Br N H N N Br N H2 N step 1 N step 2
N N + N N Br N Cbz Cbz Br N
N Cbz N step 3
N N N THP NH N THP
N N step 5 step 4 N
N N O N OH N N MOM O N N N N MOM N N H N
H Cbz
[00415] Etapa 1: 3,6-Dibromopirazina-2-carbaldeído (340 mg, 1,28 mmol) e dicloridrato de benzil 4-hidrazinopiperidina-1-carboxilato (412 mg, 1,28 mmol) foram misturados em DMF (3 mL) e agitados em tem- peratura ambiente durante 5 min. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0 % a 30 % de EtOAc) para fornecer 4-[(2E)-2- [(3,6-dibromopirazin-2-il)metileno]hidrazino]piperidina-1-carboxilato de benzila (550 mg, 87 %) como um sólido amarelo. MS m/z 496,0, 498,0, 500,0 [M+H]+; 1H RMN (acetona-d6) δ: 8,27-8,33 (m, 1 H), 8,17 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,36-7,45 (m, 4 H), 7,29-7,36 (m, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,05-4,15 (m, 2 H), 3,64-3,74 (m, 1 H), 2,08-2,10 (m, 2 H), 2,01-2,05 (m, 2 H), 1,49-1,64 (m, 2 H).
[00416] Etapa 2: Uma solução de 4-[(2E)-2-[(3,6-dibromopirazin-2- il)metileno]hidrazino]piperidina-1-carboxilato de benzila (550 mg, 1,11 mmol) em CH3CN (2 mL) foi aquecida em um micro-ondas a 200 °C durante 1h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAc/CH2Cl2 (0 % a 60 % de EtOAc) para fornecer benzil 4-(5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-1-il)piperidina-1-carboxilato (78 mg, 16 %). MS m/z 416,0, 418,0 [M+H]+.
[00417] Etapa 3: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com4-(5-bromopirazolo[3,4- b]pirazin-1-il)piperidina-1-carboxilato de benzila (78 mg, 0,19 mmol), 4- [3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1- tetra-hidropiran-2-il-pirazol (preparado no Exemplo 1, etapa 7, 93 mg, 0,23 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (14 mg, 0,019 mmol) e K2CO3 (78 mg, 0,56 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de EtOAc/CH2Cl2 (0-60 % de EtOAc) para fornecer benzil 4-(5-(2-(metoximetóxi)-4-(1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4- b]pirazin-1-il)piperidina-1-carboxilato (69 mg, 59 %) como um sólido acastanhado. MS m/z 624,3 [M+H]+;
[00418] Etapa 4: A uma solução de 4-[5-[2-(metoximetóxi)-4-(1- tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]pirazolo[3,4-b]pirazin-1-il]piperidina- 1-carboxilato de benzila (69 mg, 0,11 mmol) em EtOH (3 mL) foi adici- onado Pd/C 10 % (10 mg), e a mistura de reação foi hidrogenados sob 1 atm de H2 durante 16h. O catalisador foi removido por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-30 % de MeO H). 5-[2-(Metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-b]pirazina (15 mg, 28 %) foi obtido como um sólido branco. MS m/z 490,4 [M+H]+;
[00419] Etapa 5: A uma solução de 5-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-1-(4-piperidil)pirazolo[3,4-b]pirazina (15 mg, 0,031 mmol) em CH2Cl2 (1 mL, com uma gota de MeOH) foi adici-
onado HCl 4 N em 1,4-dioxano (15 µL, 0,06 mmol), e a reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 2 h. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com Et2O (3 X) e secado para fornecer 2-[1-(4- piperidil)pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato (8 mg, 66 %) como um sólido amarelo. MS m/z 362,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,68 (br s, 1 H), 10,09 (br s, 1 H), 9,38 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,95 (br s, 1 H), 8,68 (br s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,14 (br s, 1 H), 8,05 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,27 (s, 2 H), 5,18-5,28 (m, 1 H), 3,58-3,66 (m, 1 H), 3,42-3,53 (m, 1 H), 3,17- 3,39 (m, 2 H), 2,76-2,88 (m, 1 H), 2,34-2,45 (m, 1 H), 2,14-2,31 (m, 2 H). Exemplo 13 Preparação do Composto 80
[00420] Etapa 1: A uma suspensão de 3,6-dicloropiridazin-4-amina (2,0 g, 12,2 mmol) em 1-decanol (3,5 mL) foram adicionados 2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-amina (2,3 mL, 1,1 equiv.) e N,N-di- isopropiletilamina (3 mL, 1,4 equiv.) em um tubo com tampa de rosca selado de 60 mL. A reação foi agitada a 150 °C durante 72 h, depois disso, a mistura de reação parcialmente solidificada foi transferida para um frasco de fundo redondo com o auxílio de metanol. Os componen- tes orgânicos foram concentrados para proporcionar a óleo grosso, que foi enxaguado com hexanos para remover 1-decanol (isto pode levar à solidificação). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH(com 2,5 % de NH4OH)/CH2Cl2 (5 a 30 % de MeOH/NH4O H). O primeiro composto a eluir foi o material de partida não reagido, 3,6-dicloropiridazin-4-amina. Em seguida, uma mistura de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazina-3,4-diamina e 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazina-3,5-diamina elui (eles coeluem), seguido por N3,N6- bis(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazina-3,4,6-triamina. Cromato- grafia de coluna geralmente resulta em um rendimento de 50-60 % de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazina-3,4-diamina e 6- cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazina-3,5-diamina (relação de 2:1). A mistura de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazina-3,4-diamina e 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)piridazina-3,5-diamina (2,7 g, 77 %) obtida depois da cromatografia foi usada na próxima etapa sem outra purificação.
[00421] Etapa 2: A uma solução de uma mistura de 6-cloro-N3- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazina-3,4-diamina e 6-cloro-N3- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazina-3,5-diamina (2. 7 g, 9,5 mmol) em AcOH (8 mL) foi adicionado NaNO2 (1,3g, 19 mmol) em porções, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de bicarbonato de sódio sa- turado aquoso lentamente até alcançar o pH ~ 7. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica foi seca- da em Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20 % de MeOH) para produzir 6-cloro-3- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (1,22 g, 43 %) como um sólido acastanhado: MS m/z 295,8 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ: 8,56 (s, 1 H), 5,76 (tt, J = 12,6, 4,1 Hz, 1 H), 2,30 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, 2 H), 2,23 (t,
J = 12,6 Hz, 2 H), 1,47 (s, 6 H), 1,32 (s, 6 H).
[00422] Etapa 3: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 6-cloro-3-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (1,11 g, 3,77 mmol), tri- isopropil(3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi)silano (1,81 g, 4,15 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (138 mg, 0,19 mmol) e K2CO3 (1,56 g, 11,31 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacua- do e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (18 mL) e água (4 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, dilu- ída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgâni- cas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas sob pres- são reduzida, para fornecer 6-(2-(metoximetóxi)-4-((tri- isopropilsilil)óxi)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina bruto (1,67 g, 78 %) como um sólido marrom que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00423] Etapa 4: A uma solução de 6-(2-(metoximetóxi)-4-((tri- isopropilsilil)óxi)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (1,67 g, 2,94 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TBAF 1,0 M em THF (3,1 mL, 3,1 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h até que TLC mostrou o consumo completo do material de partida. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (10-80 % de EtOAc) para produzir 3-(metoximetóxi)-4- (3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il)fenol (985 mg, 81 %) como um óleo castanho. A uma solução de 3- (metoximetóxi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol (985 mg, 2,39 mmol) em CH2Cl2
(8 mL) foram adicionados N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (1,71 g, 4,78 mmol) e Et3N (1,0 mL, 7,2 mmol). A reação foi agitada durante 5h até que UPLC mostrou conversão completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0- 60 % de EtOAc) para produzir trifluorometanossulfonato de 3- (metoximetóxi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenila (20 mg, 71 %). MS m/z 545,6 [M+H]+; 1H RMN (acetona-d6) δ: 8,68 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 5,67 (tt, J = 11,2, 5,4 Hz, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 2,04-2,27 (m, 4 H), 1,36 (s, 6 H), 1,16 (s, 6 H), 1H não observado (NH).
[00424] Etapa 5: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com [3-(metoximetóxi)-4-[3- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil] trifluoro- metanossulfonato (50 mg, 0,092 mmol), terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol-1-carboxilato (32 mg, 0,11 mmol), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (7 mg, 0,009 mmol) e K2CO3 (26 mg, 0,18 mmol). O frasco foi selado com um septo de bor- racha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (18 mL) e água (4 mL) foram adiciona- dos, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfria- da em temperatura ambiente, diluída com água (5 mL), e extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para fornecer 3-[3- (metoximetóxi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil]pirrol-1-carboxilato de terc-butila (40 mg, 78 %) como um sólido laranja. MS m/z 562,3 [M+H]+.
[00425] Etapa 6: A uma solução de 3-[3-(metoximetóxi)-4-[3- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil]pirrol-1- carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,071 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) mais 2 gotas de MeOH foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (36 µL). A reação foi agitada durante 5h até que UPLC mostrou o consumo com- pleto do material de partida. Os solventes foram removidos sob pres- são reduzida, e o produto foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (com 2,5 % de NH4OH) (5 a 30 % de MeOH/NH4OH) para fornecer 5-(1H-pirrol-3-il)-2-(3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol (22 mg, 74 %) como um sólido laranja. MS m/z 418,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,00 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,22-7,24 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 2,8, 1,9 Hz, 1 H), 6,52 (dd, J = 2,8, 1,6 Hz, 1 H), 5,89 (tt, J = 10,4, 5,5 Hz, 1 H), 2,47-2,68 (m, 4 H), 1,72 (s, 6 H), 1,57 (s, 6H); 3 Hs não observados (2 NHs e OH).
[00426] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 13, acima, os compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 37 MS m/z 460,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1 H), 5,99 (tt, J = 10,4, 4,7 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 2,64-2,74 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH).
Comp Dados 38 MS m/z 445,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,17 (s, 1 H), 8,97-9,06 (m, 1 H), 8,15 (br. s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,49-7,61 (m, 2 H), 7,29 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 6,80-6,96 (m, 2 H), 5,93 (tt, J = 12,0, 4,4 Hz, 1 H), 2,53-2,67 (m, 4 H), 1,66 (s, 6 H), 1,53 (s, 6H); 1H não observado (NH). 39 MS m/z 433,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,97 (tt, J = 12,3, 4,0 Hz, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 2,56-2,76 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6 H), 2 Hs não observados (NH e OH). 46 MS m/z 447,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,32 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,97 (tt, J = 10,1, 6,3 Hz, 1 H), 4,30 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,55- 2,76 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6 H), 1,55 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2 Hs não observados (NH e OH). 47 MS m/z 461,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,03 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,82 (tt, J = 12,3, 4,6 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,23-2,45 (m, 4 H), 1,95 (sxt, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,54 (s, 6 H), 1,38 (s, 6 H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 2 Hs não observa- dos (NH e OH). 48 MS m/z 419,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,45-7,57 (m, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 5,97 (tt, J = 12,1, 4,7 Hz, 1 H), 2,59-2,76 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,65 (s, 6 H), 3 Hs não observados (2 NHs e OH). 50 MS m/z 433,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,95-8,06 (m, 1 H), 7,21-7,37 (m, 2 H), 6,72-6,81 (m, 1 H), 5,99 (tt, J = 11,3, 5,5 Hz, 1 H), 4,11 (s, 3 H), 2,59-2,76 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH).
Comp Dados 51 MS m/z 433,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,20 (s, 1 H), 8,14 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 5,98 (tt, J = 10,7, 5,7 Hz, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 2,59-2,78 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,66 (s, 6 H), 2 Hs não observados (NH e OH). 65 MS m/z 430,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,29 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,54 (s, 2 H), 5,96 (s, 1 H), 2,52-2,68 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 66 MS m/z 430,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 8,38 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 8,24 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,56-7,65 (m, 2 H), 5,88-6,02 (m, 1 H), 2,53- 2,63 (m, 4 H), 1,68 (s, 6 H), 1,54 (s, 6H); 2 Hs não observa- dos (NH e OH). 69 MS m/z 436,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,97 (tt, J = 11,0, 5,7 Hz, 1 H), 2,61-2,74 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6 H), 2 Hs não observados (NH e OH). 71 MS m/z 469,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 59,9 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,97 (tt, J = 10,1, 6,3 Hz, 1 H), 2,56-2,73 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,64 (s, 6 H), 2Hs não observados (NH e OH). 77 MS m/z 460,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,22 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,60-7,65 (m, 2 H), 5,97-6,02 (m, 1 H), 4,31 (s, 3 H), 2,62-2,78 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 93 MS m/z 446,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,17 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,08 (br s, 1 H), 5,89-6,05 (m, 1 H), 2,58-2,76 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 3 Hs não observados (NH e 2 OHs).
Exemplo 14 Preparação do Composto 67
[00427] Etapa 1: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com [3-(metoximetóxi)-4-[3- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil] trifluoro- metanossulfonato (preparado no exemplo 13, etapa 4, 60 mg, 0,11 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (35 mg, 0,14 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) com diclorometano (5 mg, 0,006 mmol) e acetato de potássio (33 mg, 0,33 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarre- gado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (1 mL) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 90 minutos, de- pois disso, UPLC mostrou conversão completa ao produto borilado. O produto bruto foi resfriado em temperatura ambiente e usado direta- mente na próxima etapa.
[00428] Etapa 2: Ao 6-(2-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina bruto (~0,11 mmol) foi adicionado 6- bromopiridin-3-ol (25 mg, 0,14 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) com diclorometano (9 mg, 0,011 mmol) e K2CO3 2 M aquoso (141 μL, 0,282 mmol). A mistura foi purga-
da com argônio durante 5 min, em seguida aquecida a 85 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas fo- ram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purifi- cadas usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para fornecer 6-[3- (metoximetóxi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil]piridin-3-ol (37,5 mg, 68 %) como um sólido mar- rom claro. MS m/z 490,3 [M+H]+.
[00429] Etapa 3: 6-[3-(metoximetóxi)-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil]piridin-3-ol (37,5 mg, 0,077 mmol) foi dissolvido em 1 mL de metanol, em seguida HCl 4 N em 1,4- dioxano (0,5 mL, 2 mmol) foi adicionado, e a reação agitada em tem- peratura ambiente durante 2 h. A reação foi concentrada, triturada com 20 % de MeOH/éter, e o precipitado resultante foi filtrado para propor- cionar dicloridrato de 6-[3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil]piridin-3-ol (31 mg, 78 %) como um sólido marrom claro. MS m/z 446,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ : 9,23 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1 H), 7,54-7,59 (m, 2 H), 5,95-6,04 (m, 1 H), 2,62- 2,77 (m, 4 H), 1,75 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 3 Hs não observados (NH e 2 OHs).
[00430] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 14, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de:
Comp Dados 60 MS m/z 431,3 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 9,23 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,79-8,00 (m, 2 H), 5,95-6,02 (m, 1 H), 2,55-2,75 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 61 MS m/z 430,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,25 (s, 1 H), 8,91 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,76 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,13 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,63-7,71 (m, 2 H), 6,00 (m, 1 H), 2,59-2,79 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 1,66 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 68 MS m/z 447,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15 (s, 1 H), 8,47 (s, 2 H), 8,13-8,19 (m, 1 H), 7,98-8,02 (m, 2 H), 5,92- 6,04 (m, 1 H), 2,65-2,74 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 3 Hs não observados (NH e 2 OHs). 73 MS m/z 444,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,23 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,32-8,37 (m, 2 H), 8,26 (dd, J = 6,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,63-7,71 (m, 2 H), 5,98-6,02 (m, 1 H), 2,90 (s, 3 H), 2,64-2,75 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 74 MS m/z 498,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,18 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,89-6,05 (m, 1 H), 2,57-2,79 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 75 MS m/z 431,5 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 9,42 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,97-9,03 (m, 1 H), 8,35 (dd, J = 6,0, 1,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 5,98-6,02 (m, 1 H), 2,63-2,76 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH).
Comp Dados 76 MS m/z 431,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,96 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1 H), 9,57 (dd, J = 6,0, 0,9 Hz, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,71 (dd, J = 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,71-7,78 (m, 2 H), 5,98-6,02 (m, 1 H), 2,57-2,78 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 78 MS m/z 431,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,24 (s, 1 H), 9,20 (s, 3 H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 5,68 (tt, J = 12,5, 3,4 Hz, 1 H), 2,21 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 2 H), 2,11 (t, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,36 (s, 6 H), 1,19 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 79 MS m/z 447,5 [M+H]+, 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,12 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 5,74-5,90 (m, 1 H), 2,27-2,44 (m, 4 H), 1,52 (s, 6 H), 1,36 (s, 6H); 3 Hs não observados (2 OH e N H). 84 MS m/z 473,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,19 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1 H), 7,18-7,36 (m, 2 H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 5,67 (tt, J = 12,5, 3,9 Hz, 1 H), 3,09 (s, 6 H), 2,20 (dd, J = 12,5, 3,9 Hz, 2 H), 2,11 (t, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,28-1,42 (m, 6 H), 1,18 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 85 MS m/z 470,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,19 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,72 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,41-7,45 (m, 2 H), 5,69 (tt, J = 12,2, 3,7 Hz, 1 H), 2,22 (dd, J = 12,2, 3,7 Hz, 2 H), 2,13 (t, J = 12,2 Hz, 2 H), 1,37 (s, 6 H), 1,20 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 86 MS m/z 486,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,13 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,24-7,42 (m, 2 H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,54 (dd, J = 7,3, 2,0 Hz, 1 H), 5,64-5,82 (m, 1 H), 3,10-3,21 (m, 1 H), 2,08-2,33 (m, 4 H), 1,42 (s, 6 H), 1,26 (s, 6 H), 0,98-1,07 (m, 2 H), 0,83-0,95 (m, 2H); 2 Hs não observados (NH e OH).
Comp Dados 88 MS m/z 469,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,69 (br s, 2 H), 9,18 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1 H), 5,68 (tt, J = 13,0, 3,9 Hz, 1 H), 2,21 (dd, J = 12,5, 3,7 Hz, 2 H), 2,11 (t, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,36 (s, 6 H), 1,19 (s, 6 H). 89 MS m/z 435,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,94-9,13 (m, 1 H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 1,9 Hz, 2 H), 7,38 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,76-5,96 (m, 1 H), 2,42-2,58 (m, 4 H), 1,63 (s, 6 H), 1,48 (s, 6H); 2 Hs não observados (OH e N H). 90 MS m/z 469,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) d: 11,64 (br s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,12-8,24 (m, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1 H), 5,75 (tt, J = 12,5, 4,0 Hz, 1 H), 2,17-2,36 (m, 4 H), 1,44 (s, 6 H), 1,28 (s, 6 H). 91 MS m/z 419,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,64 (br s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,30 (br s, 1 H), 7,08 (br s, 1 H), 5,67 (tt, J = 12,2, 3,7 Hz, 1 H), 2,20 (dd, J = 12,2, 3,7 Hz, 2 H), 2,10 (t, J = 12,2 Hz, 2 H), 1,35 (s, 6 H), 1,18 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 95 MS m/z 419,5 [M+H]+, 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,01-8,03 (m, 1 H), 7,61-7,63 (m, 1 H), 7,30 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,86-6,89 (m, 1 H), 5,92-6,03 (m, 1 H), 2,65-2,70 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 2 Hs não observados (OH e N H). 96 MS m/z 436,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,16 (s, 1 H), 8,16-8,29 (m, 1 H), 7,96-8,07, (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,68 (s, 2 H), 5,84-6,06 (m, 1 H), 2,67 (d, J = 4,4 Hz, 4 H), 1,77 (s, 6 H), 1,62 (s, 6H); 2 Hs não observados (OH e NH).
Comp Dados 99 MS m/z 445,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,50 (br s, 2 H), 9,12 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,19-7,40 (m, 2 H), 6,81 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 5,60-5,77 (m, 1 H), 2,20 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,11 (t, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,36 (s, 6 H), 1,19 (s, 6 H). 100 MS m/z 473,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,17 (s, 1 H), 8,08-8,22 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 5,67 (tt, J = 12,2, 3,7 Hz, 1 H), 3,10 (s, 6 H), 2,20 (dd, J = 12,2, 3,7 Hz, 2 H), 2,11 (t, J = 12,2 Hz, 2 H), 1,35 (s, 6 H), 1,18 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 101 MS m/z 448,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,13 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,69 (tt, J = 12,2, 4,2 Hz, 1 H), 2,21 (dd, J = 12,2, 4,2 Hz, 2 H), 2,12 (t, J = 12,2 Hz, 2 H), 1,36 (s, 6 H), 1,19 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 103 MS m/z 496,7[M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,14 (s, 1 H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,79-7,84 (m, 2 H), 7,71 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,21-7,58 (m, 1 H), 5,69-5,72 (m, 1 H), 2,13- 2,27 (m, 4 H), 1,40 (s, 6 H), 1,23 (s, 6H); 1 H é não observa- do (NH ou OH). 104 MS m/z 459,8 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,13 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,30-7,34 (m, 2 H), 6,81 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1 H), 6,72(s, 1 H), 6,58- 6,62 (m, 1 H), 5,63-5,72 (m, 1 H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 2,17-2,22 (m, 2 H), 2,06-2,14 (m, 2 H), 1,35 (s, 6 H), 1,18 (s, 6 H). 106 MS m/z 437,5 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 9,10 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 5,93-6,01 (m, 1 H), 2,65-2,70 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 3Hs não observados (1 OH e 2 NHs).
Comp Dados 107 MS m/z 436,5 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 9,58 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 10,2, 3,2 Hz, 2 H), 5,90-6,04 (m, 1 H), 2,61-2,75 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2Hs não observados (1 OH e 1 N H). 108 MS m/z 433,6 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,41-9,58 (m, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 8,23-8,37 (m, 1 H), 8,8 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,86-7,91 (m, 1 H), 7,14-7,19 (m, 2 H), 5,83-5,95 (m, 1 H), 2,56-2,65 (m, 2 H), 2,46-2,56 (m, 2 H), 2,44 (s, 3 H), 1,66 (s, 6 H), 1,54 (s, 6H); 1H não observado (NH ou OH). 109 MS m/z 444,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,17 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,18(d, J = 10,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,34-7,38 (m, 1 H), 5,65-5,83 (m, 1 H), 2,11-2,34 (m, 4 H), 1,41 (s, 6 H), 1,24 (s, 6H); 3Hs não observados (2 NHs e OH). 110 MS m/z 461,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,16 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,68-7,74 (m, 2 H), 5,95-6,02 (m, 1 H), 2,65-2,71 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2Hs não observados (OH e NH). 111 MS m/z 420,2[M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1 H), 8,30-8,39 (m, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71(d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 5,68-5,71 (m, 1 H), 2,11-2,25 (m, 4 H), 1,38 (s, 6 H), 1,21 (s, 6 H). 112 MS m/z 420,1[M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,13 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H), 5,66-5,69 (m, 1 H), 2,06- 2,23 (m, 4 H), 1,36 (s, 6 H), 1,19 (s, 6H); 3 Hs não observa- dos (2NHs e OH). 113 MS m/z 461,2[M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,14 (s, 1 H), 8,89 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,80(dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 5,64-5,71 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,07-2,22 (m, 4 H), 1,35 (s, 6 H), 1,18 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH).
Comp Dados 114 MS m/z 496,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 - 7,78 (m, 1 H), 7,57 (dd, J = 5,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,43 - 7,50 (m, 2 H), 7,32 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 5,99 (tt, J = 10,9, 5,4 Hz, 1 H), 2,63 - 2,75 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2 Hs não obser- vados (NH e OH). 115 MS m/z 419,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,27 (s, 1 H), 11,59 (m, 1 H), 9,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,10-7,76 (m, 2 H), 7,40-7,53 (m, 2 H), 5,61-5,70 (m, 1 H), 2,06-2,22 (m, 4 H), 1,35 (s, 6 H), 1,18 (s, 6H); 1 H não observado (NH ou OH). 116 MS m/z 437,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,53 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1 H), 5,87-6,00 (m, 1 H), 2,57 (d, J = 7,6 Hz, 4 H), 1,70 (s, 6 H), 1,55 (s, 6H); 2 Hs não ob- servados (OH e N H). 118 MS m/z 469,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,22 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,33 - 8,38 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 2 H), 7,13 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 5,96 -6,05 (m, 1 H), 2,64 - 2,76 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 3 Hs não observados (2NHs e OH). 119 MS m/z 461,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,24 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 6,00 (tt, J = 11,0, 5,5 Hz, 1 H), 4,33 (s, 3 H), 2,61 - 2,77 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,65 (s, 6 H),;2 Hs não observa- dos (NH e OH). 120 MS m/z 420,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19-9,22 (m, 1 H), 9,12-9,15 (m, 1 H), 8,91-8,95 (m, 1 H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 14,2, 8,4 Hz, 2 H), 5,94-6,02 (m, 1 H), 2,64-2,71 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 2Hs não ob- servados (NH e OH).
Comp Dados 121 MS m/z 451,5 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,77-7,89 (m, 1 H), 7,27 (s, 2 H), 5,91-6,02 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 2,59-2,70 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 122 MS m/z 465,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,04 (s, 1 H), 8,10-8,08 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,24- 7,31 (m, 2 H), 5,74-5,88 (m, 1 H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,24-2,41 (m, 4 H), 1,51 (s, 6 H), 1,50 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,40 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 123 MS m/z 474,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,21 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 2 H), 5,99 (tt, J = 10,7, 5,6 Hz, 1 H), 4,65 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,63 - 2,75 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6 H), 1,59 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2 Hs não observados (NH e OH). 124 MS m/z 475,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,23 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 - 7,74 (m, 3 H), 5,98 - 6,02 (m, 1 H), 4,71 - 4,79 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,59 - 2,79 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,65 (s, 6 H), 1,54 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 2 Hs não observados (NH e OH). 125 MS m/z 470,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,17 (s, 1 H), 9,01 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,98 (ddd, J = 16,3, 10,2, 6,4 Hz, 1 H), 2,60 - 2,76 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 126 MS m/z 470,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,21 (s, 1 H), 9,14 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,27 - 8,35 (m, 2 H), 7,97 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,59 - 7,64 (m, 2 H), 6,00 (tt, J = 10,9, 5,5 Hz, 1 H), 2,64 -2,75 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,65 (s, 6 H), 2 Hs não observados (NH e OH). 127 MS m/z 467,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,12 (s, 1 H), 8,08-8,10 (m, 1 H), 8,07-8,11 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,28- 7,44 (m, 2 H), 5,89-6,05 (m, 1 H), 3,90-3,96 (m, 3 H), 2,63- 2,71 (m, 4 H), 1,76-1,80 (s, 6 H), 1,59-1,66 (s, 6H); 1H não observado (NH ou OH).
Comp Dados 128 MS m/z 447,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,17 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 5,99 (tt, J = 10,9, 5,5 Hz, 1 H), 2,61 - 2,77 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6 H), 3 Hs não observados (2NHs e OH). 129 MS m/z 453,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,08 (s, 1 H), 8,01-8,11 (m, 2 H), 7,30-7,41 (m, 2 H), 5,86-5,99 (m, 1 H), 2,56-2,63 (m, 4 H), 1,71 (s, 6 H), 1,56 (s, 6H); 3Hs não ob- servados (2 NHs e OH). 130 MS m/z 451,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,00-9,11 (m, 1 H), 8,07-8,07 (m, 1 H), 8,07-8,08 (m, 1 H), 8,04-8,10 s, 1 H), 7,97 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,93-7,99 (s, 1 H), 7,22-7,29 (m, 2 H), 5,67-5,94 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,28-2,42 (m, 4 H), 1,53 (s, 6 H), 1,37 (s, 6H); 1 H não observado (NH ou OH). 131 MS m/z 449,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,06 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,44-7,46 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 5,90-6,01 (m, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 2,62-2,74 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 3Hs não ob- servados (2 NHs e OH). 132 MS m/z 458,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,06-9,15 (m, 1 H), 8,11-8,23 (m, 1 H), 7,98-8,07 (m, 1 H), 7,41-7,49 (m, 2 H), 5,78-5,93 (m, 1 H), 4,09-4,18 (m, 3 H), 2,39-2,53 (m, 4 H), 1,56 (s, 6 H), 1,44 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 133 MS m/z 450,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,20 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,68 (m, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 5,94- 6,05 (m, 1 H), 2,61-2,73 (m, 4 H), 2,61 (s, 3 H), 1,79 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 134 MS m/z 437,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,16 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 5,87- 5,97 (m, 1 H), 2,49-2,58 (m, 4 H), 1,66 (s, 6 H), 1,51 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH).
Comp Dados 135 MS m/z 488,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,15 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 5,95 - 6,02 (m, 1 H), 2,63 - 2,76 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6 H), 3 Hs não observados (2NHs e OH). 137 MS m/z 497,4, 499,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1 H), 5,92-6,01 (m, 1 H), 2,64-2,70 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 3Hs não observados (2NHs e OH). 138 MS m/z 434,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,17 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,52-7,57 (m, 2 H), 5,92-6,03 (m, 1 H), 4,22-4,26 (m, 3 H), 2,66-2,71 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 139 MS m/z 487,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,19 (s, 2 H), 5,93 (s, 1 H), 2,40-2,53 (m, 4 H), 1,57-1,66 (m, 6 H), 1,42-1,50 (m, 6H); 3Hs não observados (NH e OH). 142 MS m/z 470,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,12-9,15 (m, 3 H), 8,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H), 5,83-5,95 (m, 1 H), 2,23-2,69 (m, 4 H), 1,63 (s, 6 H), 1,49 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 145 MS m/z 471,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,65 (br s, 1 H), 9,23 (br s, 1 H), 9,09 (br s, 1 H), 8,71 (br s, 1 H), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,45 - 7,64 (m, 2 H), 7,37 (br s, 1 H), 5,92 (br s, 1 H), 2,56 - 2,72 (m, 4 H), 1,67 (s, 6 H), 1,55 (s, 6H); 1H não observado (NH ou OH). 146 MS m/z 471,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,89 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H), 6,00 (tt, J = 10,8, 5,6 Hz, 1 H), 2,62 - 2,76 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 3 Hs não observados (2NHs e OH).
Comp Dados 147 MS m/z 471,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,18 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H), 5,99 (tt, J = 10,8, 5,5 Hz, 1 H), 2,61 - 2,76 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 3 Hs não observados (2NHs e OH). 150 MS m/z 450,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,51 (br s, 2 H), 9,27 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,92 (tt, J = 12,3, 3,9 Hz, 1 H), 2,72 (s, 3 H), 2,52-2,66 (m, 4 H), 1,66 (s, 6 H), 1,54 (s, 6 H). 151 MS m/z 434,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09-9,13 (m, 1 H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,49-7,60 (m, 2 H), 5,91-6,05 (m, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 2,65-2,70 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 152 MS m/z 471,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,56 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,77-7,86 (m, 2 H), 5,83-5,91 (m, 1 H), 2,42 (d, J = 2,9 Hz, 4 H), 1,57 (s, 6 H), 1,42 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 153 MS m/z 451,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 5,82-5,90 (m, 1 H), 2,73 (s, 3 H), 2,35-2,44 (m, 4 H), 1,55 (s, 6 H), 1,39 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH). 154 MS m/z 468,4 [M+H]+; 1H RMN (1:1 CDCl3: metanol-d4) δ: 8,88 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H), 5,66-5,77 (m, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 2,26-2,34 (m, 4 H), 1,47 (s, 6 H), 1,32 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 158 MS m/z 434,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,89 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,26-7,34 (m, 3 H), 5,76 (tt, J = 12,5, 4,0 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 2,47 (t, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,39 (dd, J = 13,1, 4,0 Hz, 2 H), 1,60 (s, 6 H), 1,47 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH).
Comp Dados 159 MS m/z 462,6 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) d: 9,16 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 7,92-8,46 (m, 3 H), 5,89-6,08 (m, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 2,54-2,79 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 160 MS m/z 470,2 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 9,18 (s, 1 H), 8,23-8,28 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 3 H), 5,94-6,03 (m, 1 H), 2,63- 2,71 (m, 4 H), 1,79 (s, 6H); 1,63 (s, 6 H), 2Hs não observa- dos (NH e OH). 162 MS m/z 470,4 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 9,25-9,29 (m, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,42-7,47 (m, 2 H), 5,80-5,85 (m, 1 H), 2,34-2,42 (m, 4 H), 1,55 (s, 6 H), 1,39 (s, 6H); 2Hs não observados (NH e OH).
Exemplo 15 Preparação do Composto 70
[00431] Etapa 1: Uma mistura imidazol (0,1 g, 1,47 mmol), 1-bromo- 4-iodo-2-metoxibenzeno (0,5 g, 1,6 mmol), 2-(2-piridil)benzimidazol (58,0 mg, 0,3 mmol), carbonato de césio (1,2 g, 3,66 mmol), iodeto de cobre (I) (56 mg 0,29 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 100 °C du- rante 48h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente,
filtrada através de Celite, lavada com EtOAc e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexano (0-80 % de EtOAc) para fornecer 1-(4- bromo-3-metoxifenil)-1H-imidazol (0,25 g, 62 %). MS m/z 253,3, 255,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,19 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,14-7,17 (m, 1 H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H).
[00432] Etapa 2: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 1-(4-bromo-3-metoxifenil)- 1H-imidazol (127,0 mg, 0,5 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (254,0 mg, 1,0 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio (II) com diclorometano (38,0 mg, 0,05 mmol) e acetato de po- tássio (200,0 mg, 2,0 mmol). O frasco foi selado com um septo de bor- racha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). Dioxano (1 mL) foi adicionado, e a reação foi aqueci- da a 90 °C durante 90 min, depois disso, UPLC mostrou conversão completa ao produto borilado. A mistura bruta foi resfriada em tempe- ratura ambiente e usada diretamente na próxima etapa.
[00433] Etapa 3: À mistura bruta da reação acima foi adicionado complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) com diclorometano (38,0 mg, 0,05 mmol) e 6-cloro-3-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparado no exemplo 13, etapa 2, 100,0 mg, 0,34 mmol). O tubo foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repeti- do um total de 3 X). K2CO3 2,0 M aquoso (0,75 mL, 1,5 mmol) foi adi- cionado, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por croma-
tografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para fornecer 6-(4-(1H-imidazol-1-il)-2-metoxifenil)-3- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (85 mg, 39 %). MS m/z 433,3 [M+H]+.
[00434] Etapa 4: A uma solução de 6-(4-(1H-imidazol-1-il)-2- metoxifenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazina (50 mg, 0,115 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicio- nado BBr3 1 M em CH2Cl2 (0,6 mL, 0,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. Metanol (3 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada durante um adicional de 3 h. A mistura foi concen- trada em pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (com 2,5 % de NH4OH) (0 % a 30 % de MeOH/ NH4OH) para fornecer 5-(1H-imidazol- 1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il)fenol (33 mg, 70 %) como um sólido amarelo. MS m/z 419,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,08 (s, 1 H), 8,25 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 7,19 (t, J = 0,9 Hz, 1 H), 5,72-5,87 (m, 1 H), 2,24- 2,40 (m, 4 H), 1,51 (s, 6 H), 1,35 (s, 6H); 2 Hs não observados (OH e NH).
[00435] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 15, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 63 MS m/z 420,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,20 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 5,75-5,91 (m, 1 H), 2,30-2,47 (m, 4 H), 1,55 (s, 6 H), 1,40 (s, 6H); 2 Hs não observados (OH e NH).
Comp Dados 64 MS m/z 420,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,17 (s, 1 H), 9,12 (s, 2 H), 8,30 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,35-7,41 (m, 2 H), 5,93-6,03 (m, 1 H), 2,67 (s, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2 Hs não observados (OH e NH). 72 MS m/z 420,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 5,77-5,87 (m, 1 H), 2,28-2,39 (m, 4 H), 1,51 (s, 6 H), 1,36 (s, 6H); 2 Hs não observados (OH e NH). 143 MS m/z 437,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,05 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 9,14 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 8,13 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,92 (tt, J = 12,2, 4,0 Hz, 1 H), 4,02-4,16 (m, 1 H), 2,52-2,66 (m, 4 H), 1,66 (s, 6 H), 1,53 (s, 6 H). 144 MS m/z 433,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,50 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,44 (br s, 2 H), 5,93-6,05 (m, 1 H), 2,62-2,78 (m, 4 H), 2,45-2,54 (m, 3 H), 1,80 (s, 6 H), 1,67 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 149 MS m/z 447,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,21-7,29 (m, 2 H), 5,95-6,05 (m, 1 H), 2,67-2,75 (m, 4 H), 2,66 (s, 3 H), 2,43 (d, J = 1,2 Hz, 3 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2 Ns não observados (NH e OH). 155 MS m/z 433,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,18 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,27 (sxt, J = 2,1 Hz, 2 H), 6,52-6,55 (m, 1 H), 5,99 (spt, J = 5,5 Hz, 1 H), 2,64-2,75 (m, 4 H), 2,50 (s, 3 H), 1,79 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 156 MS m/z 433,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,70 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,92-9,04 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,61-7,64 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 5,89-5,97 (m, 1 H), 2,53-2,67 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 1,65 (s, 6 H), 1,52 (s, 6 H).
Comp Dados 157 MS m/z 433,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,14 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 10,7, 2,1 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,97 (tt, J = 10,4, 5,8 Hz, 1 H), 2,64-2,75 (m, 4 H), 2,41 (s, 3 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH).
Exemplo 16 Preparação do Composto 52 Etapa 1: Uma mistura de 3,6-dicloropiridazin-4-amina (1,0 g, 6,0 mmol), 1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (1,0 g, 6,1 mmol) e DI- PEA (1,6 mL, 9,1 mmol) em decanol (10 mL) foi aquecida a 150 °C du- rante 7 dias. O solvente foi removido por sopro de ar, e o resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradien- te de MeOH/CH2Cl2 (2,5 % de NH4OH) (0 % a 30 % de MeOH/ NH4OH) para fornecer uma mistura de 6-cloro-N3-(1,2,2,6,6- pentametil-4-piperidil)piridazina-3,5-diamina e 6-cloro-N3-(1,2,2,6,6- pentametil-4-piperidil)piridazina-3,4-diamina (0,85 g, 47 %) como um sólido marrom que foi usado no estado em que se encontra na próxi- ma etapa.
[00436] Etapa 2: A uma solução de 6-cloro-N3-(1,2,2,6,6- pentametil-4-piperidil)piridazina-3,4-diamina, preparada acima (0,85 g,
2,9 mmol, ~59 % puro), em AcOH (4 mL) foi adicionado NaNO2 (0,50 g, 1,21 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te 1 h. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de bicarbo- nato de sódio saturado aquoso lentamente até que pH ≈ 7. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgâni- ca foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20 % de MeOH) para produzir 6-cloro-3-(1,2,2,6,6-pentametil-4-piperidil)triazolo[4,5- c]piridazina (375 g, 43 %) como um sólido castanho. MS m/z 309,1 [M+H]+.
[00437] Etapa 3: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com [6-cloro-3-(1,2,2,6,6- pentametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (72 mg, 0,23 mmol), 4-[3- (metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1- tetra-hidropiran-2-il-pirazol (preparado no exemplo 1, etapa 7, 116 mg, 0,28 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (17 mg, 0,023 mmol), e K2CO3 (65mg, 0,47 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para fornecer 6-(2- (metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3- (1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (75 mg, 57 %). MS m/z 561,4 [M+H]+.
[00438] Etapa 4: A uma solução de 6-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-
hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(1,2,2,6,6-pentametil-4- piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (61 mg, 0,11 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (0,14 mL, 0,54 mmol), e a mis- tura de reação foi agitada durante 16h. O precipitado formado durante este tempo foi coletado por filtração, lavado com CH2Cl2 (3 X), e seca- do para fornecer dicloridrato de 2-[3-(1,2,2,6,6-pentametil-4- piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (41 mg, 75 %) como um sólido amarelo. MS m/z 433,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13 (s, 1 H), 8,52 (s, 2 H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,95 (tt, J = 12,9, 3,5 Hz, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,95 (t, J = 14,2Hz, 2 H), 2,77 (dd, J = 14,2, 3,5 Hz, 2 H), 1,76 (s, 6 H), 1,70 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH).
[00439] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 16, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 56 MS m/z 391,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1 H), 8,37 (br s, 2 H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 5,70-5,90 (m, 1 H), 3,57-3,64 (m, 2 H), 2,70 (br. s., 4 H), 1,68 (s, 3 H), 1,58 (s, 3H); 3 Hs não obser- vados (OH e 2 NHs). 57 MS m/z 417,6 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,80-5,92 (m, 1 H), 2,76 (dd, J = 13,6, 12,6 Hz, 2 H), 2,61-2,66 (m, 2 H), 2,50 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 2,17 (d, J = 9,1 Hz, 2 H), 1,64 (s, 6H); 3 Hs não observados (OH e 2 NHs).
Exemplo 17 Preparação do Composto 7
[00440] Etapa 1: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 6-cloro-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (preparado no exemplo 13, etapa 2, 75 mg, 0,25 mmol), 4-(3-(metoximetóxi)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran- 2-il)-1H-pirazol (preparado no exemplo 1, etapa 7, 150 mg, 0,36 mmol), e complexo de [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) com diclorometano (25 mg, 0,029 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com ar- gônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (4 mL) e K2CO3 2,0 M aquoso (0,3 mL, 0,60 mmol) foram adicionados, e a reação foi aqueci- da a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambi- ente, diluída com água (2 mL), e extraída com EtOAc (3 X). As cama- das orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluin- do com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20 % de MeOH) para forne- cer 6-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazina (125 mg, 90 %) como um sólido amarelo. MS m/z 547,4 [M+H]+.
[00441] Etapa 2: A uma solução de 6-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (125 mg, 0,23 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado HCl 4N em dioxano (3 mL, 12 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido amarelo que precipitou foi coletado por filtração a vácuo, lavado com CH2Cl2 e Et2O e secado para proporcionar dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(3- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il)fenol (95 mg, 91 %). MS m/z 419,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1 H), 8,34 (s, 2 H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,97 (tt, J = 11,0, 5,4 Hz, 1 H), 2,62-2,74 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,64 (s, 6H); 3 Hs não observados (2NHs e OH). Exemplo 18 Preparação do Composto 34
[00442] Etapa 1: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 6-cloro-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (preparado no exemplo 13, etapa 2, 50 mg, 0,17 mmol), 1-[3-metóxi-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirazol (61 mg, 0,20 mmol), [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (13 mg, 0,17 mmol), e K2CO3 (71 mg, 0,51 mmol). O frasco foi selado com um septo de bor- racha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). Dioxano (4 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (2 mL) e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20 % de MeOH) para fornecer 6-(2-metóxi-4-pirazol-1-il-fenil)-3-(2,2,6,6-
tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (55 mg, 75 %) como um sólido amarelo. MS m/z 433,5 [M+H]+.
[00443] Etapa 2: A uma solução de 6-(2-metóxi-4-pirazol-1-il-fenil)- 3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (55 mg, 0,13 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado BBr3 1 M em CH2Cl2 (0,64 mL, 0,64 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16h, depois disso, UPLC mostrou o consumo completo do material de partida. A reação foi interrompida bruscamente com MeOH (10 mL), concentrada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (2,5 % de NH4OH) (0 % a 30 % de MeOH/ NH4OH) para fornecer 5-pirazol-1-il-2- [3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol (38 mg, 71 %) como um sólido amarelo. MS m/z 419,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,18 (s, 1 H), 8,97-9,07 (m, 1 H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,11-8,17 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1 H), 5,93 (tt, J = 12,3, 4,1 Hz, 1 H), 2,52-2,65 (m, 4 H), 1,66 (s, 6 H), 1,53 (s, 6 H). Exemplo 19 Preparação do Composto 14
[00444] Etapa 1: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 1,4-dibromo-2,5-difluoro- benzeno (3,2 g, 12 mmol), 1-tetra-hidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (2,95 g, 10,6 mmol) e Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (430 mg, 0,50 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (50 mL) e K2CO3 2,0 M aquoso (15 mL, 30 mmol) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e puri- ficadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtOAc) para fornecer 4-(4-bromo-2,5- difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (1,51 g, 42 %) como um óleo marrom. MS m/z 343,0, 345,0 [M+H]+.
[00445] Etapa 2: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (200 mg, 0,23 mmol), 4-(4-bromo-2,5-difluoro-fenil)-1-tetra-hidropiran-2-il- pirazol (1,51 g, 4,40 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,90 g, 11,4 mmol) e KOAc (1,73 g, 17,6 mmol). O frasco foi selado com um septo de borra- cha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (22 mL) foi adicionado, e a reação foi aque- cida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura am- biente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgâni- cas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pres- são reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (5-50 % de EtOAc) para fornecer 4- [2,5-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetra- hidropiran-2-il-pirazol (1,54 g, 89 %) como um sólido acastanhado. 1 H RMN (CDCl3) δ: 8,09 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,47 (dd, J =
10,7, 4,7 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 9,5, 5,7 Hz, 1 H), 5,38-5,51 (m, 1 H), 4,01-4,16 (m, 1 H), 3,73-3,78 (m, 1 H), 2,05-2,20 (m, 3 H), 1,66-1,79 (m, 3 H), 1,39 (s, 12 H).
[00446] Etapa 3: Um tubo de reação secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 6-cloro-3- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparado no exemplo 13, etapa 2, 75 mg, 0,25 mmol), 4-[2,5-difluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (199 mg, 0,51 mmol), e Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (25 mg, 0,029 mmol). O tubo foi selado com uma tampa de rosca de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4- Dioxano (1 mL) e K2CO3 2,0 M aquoso (0,3 mL, 0,6 mmol) foram adici- onados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por croma- tografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para fornecer 6-[2,5-difluoro-4-(1-tetra-hidropiran-2- ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5- c]piridazina (96 mg, 72 %) como um sólido marrom. MS m/z 523,4 [M+H]+;
[00447] Etapa 4: A uma solução de 6-[2,5-difluoro-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (96 mg, 0,18 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado HCl 4N em dioxano (2 mL, 8 mmol), e a reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido amarelo que pre- cipitou foi coletado por filtração a vácuo, enxaguado com CH2Cl2 e Et2O e secado para proporcionar dicloridrato de 6-(2,5-difluoro-4-(1H- pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina.
MS m/z 439,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,56 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,70-7,91 (m, 1 H), 5,93 (tt, J = 12,9, 4,1 Hz, 1 H), 2,59-2,67 (m, 4 H), 1,67 (s, 6 H), 1,56 (s, 6 H), 2 Hs não observados (2 NHs).
[00448] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 19, acima, os compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 13 MS m/z 439,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,64 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,92-7,99 (m, 1 H), 5,93 (tt, J = 12,3, 3,8 Hz, 1 H), 2,58-2,65 (m, 4 H), 1,67 (s, 6 H), 1,56 (s, 6H); 2 Hs não observados (2 NHs). 58 MS m/z 435,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,02 (s, 1 H), 8,79 (s, 2 H), 7,61 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 5,97 (tt, J = 11,7, 4,7 Hz, 1 H), 2,60-2,77 (m, 4 H), 1,79 (s, 6 H), 1,66 (s, 6H); 4 Hs não observados (2 NHs e 2 OHs).
Exemplo 20 Preparação do Composto 53
[00449] Etapa 1: Um frasco secado ao forno equipado com uma barra agitadora magnética foi carregado com 1-bromo-4-cloro-2-fluoro- 5-metóxi-benzeno (100 mg, 0,42 mmol), ácido (4-metoxifenil)borônico (69,8 mg, 0,46 mmol) e complexo de [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) com diclorometano (17,1 mg, 0,021 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recar- regado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (1,0 mL) e K2CO3 1 M aquoso (0,5 mL, 0,5 mmol) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 2 h. A reação foi resfriada em temperatu- ra ambiente, diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-10 % de EtOAc) para produzir 1-cloro-5-fluoro-2-metóxi-4-(4- metoxifenil)benzeno (89,2 mg, 80 %) como um sólido esbranquiçado. MS m/z 267,8 [M+H]+; 1H RMN (CDCl3) δ: 7,39 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,85 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H).
[00450] Etapa 2: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 1-cloro-5-fluoro-2-metóxi- 4-(4-metoxifenil)benzeno (56 mg, 0,21 mmol), bis(pinacolato)diboro (66,6 mg, 0,26 mmol), acetato de potássio (61,8 mg, 0,63 mmol), e cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1′-bifenil)[2-(2′- amino-1,1′-bifenil)]paládio (II) (8,3 mg, 0,011 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarre- gado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (1,4 mL) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 120 °C durante 64 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e K2CO3 1 M aq. (0,7 mL, 0,7 mmol) foi adicionado seguido por 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparado no exemplo 13, etapa 2, 40,9 mg, 0,14 mmol), e complexo de dicloreto de 1,1'-
bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) com diclorometano (8,6 mg, 0,011 mmol). A mistura foi purgada com argônio e aquecida a 90 °C durante 3 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluin- do com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-30 % de MeOH) para pro- duzir 6-[5-fluoro-2-metóxi-4-(4-metoxifenil)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (28,5 mg, 29 %). MS m/z 491,5 [M+H]+.
[00451] Etapa 3: 6-[5-Fluoro-2-metóxi-4-(4-metoxifenil)fenil]-3- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (28,5 mg, 0,058 mmol) foi combinado com diclorometano (2 mL) e BBr3 1N em dicloro- metano (0,6 mL, 0,6 mmol). A mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 3 h. Metanol (0,5 mL) foi adicionado, e a reação foi agi- tada durante 3 h. A mistura foi concentrada em pressão reduzida, e o resíduo foi triturado com MeOH (3 x 2 mL) e secado sob vácuo para produzir bromidrato de 6-fluoro-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-[1,1'-bifenil]-3,4'-diol como um sólido esbranquiçado (11,3 mg, 36 %). MS m/z 463,5 [M+H]+;1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,22 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 8,95 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 2 H), 7,13 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 5,94 (tt, J = 12,3, 4,1 Hz, 1 H), 2,59 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,54 (d, J = 10,1 Hz, 2 H), 1,66 (s, 6 H), 1,52 (s, 6 H).
[00452] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 20, acima, compostos adicionais descritos neste documento foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles seleci-
onados a partir de: Comp Dados 33 MS m/z 437,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 10,13-10,31 (m, 1 H), 9,55-9,70 (m, 1 H), 8,82 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,32-8,42 (m, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 7,70 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,91 (tt, J = 12,3, 3,8 Hz, 1 H), 2,56-2,70 (m, 4 H), 1,67 (s, 6 H), 1,56 (s, 6 H). 55 MS m/z 478,2 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 9,18 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,22 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,70 (dt, J = 6,9, 1,9 Hz, 1 H), 5,99 (tt, J = 11,3, 5,4 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 2,63-2,71 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). 59 MS m/z 437,5 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 8,75 (s, 1 H), 8,06 (s, 2 H), 7,04 - 7,18 (m, 2 H), 5,99 (tt, J = 12,0, 4,7 Hz, 1 H), 2,62 - 2,74 (m, 4 H), 1,78 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 3 Hs não observados (2 NHs e OH). 62 MS m/z 451,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,51 (br s, 2 H), 9,48 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 5,91 (tt, J = 12,6, 4,1 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 2,59 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,50-2,54 (m, 2 H), 1,67 (s, 6 H), 1,55 (s, 6 H). 87 MS m/z 448,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,26 (s, 1 H), 8,96-9,03 (m, 2 H), 8,44 (dd, J = 6,9, 1,3 Hz, 2 H), 8,21 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,01 (tt, J = 10,7, 5,5 Hz, 1 H), 2,63-2,73 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH, e OH).
Exemplo 21 Preparação do Composto 35
[00453] Etapa 1: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 4-bromo-5-fluoro-2- metóxi-anilina (1,0 g, 4,5 mmol), 1-tetra-hidropiran-2-il-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (1,6 g, 5,5 mmol), Pd(dppf)Cl2(340 mg, 0,45 mmol) e K2CO3 (1,9 g, 14 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarre- gado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (20 mL) e água (2 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C duran- te 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas fo- ram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purifi- cadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de EtO- Ac/hexanos (0-60 % de EtOAc) para fornecer 5-fluoro-2-metóxi-4-(1- tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)anilina (1,25 g, 94 %) como um óleo in- color. MS m/z 292,3 [M+H]+.
[00454] Etapa 2: A uma suspensão bem agitada de 5-fluoro-2- metóxi-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)anilina (1,25 g, 4,29 mmol) em THF (40 mL) sob um fluxo de nitrogênio foram sequencialmente adicionados CsI (1,67g, 6,44 mmol), I2 (1,09 g, 4,29 mmol), CuI (0,41 g, 2,15 mmol) e tBuONO (1,33 mL, 10,7 mmol). A mistura de reação foi agitada vigorosamente a 65-70 °C durante 6 h. Depois de resfriar em uma banho com gelo-água, o sólido foi filtrado. O filtrado foi diluído com diclorometano (500 mL), lavado com hidróxido de amônio aq. 30 % (150 mL), tiossulfato de sódio (300 mL), salmoura, e secado em Na2SO4 anidroso e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-80 % de EtOAc) para fornecer 4-(2-fluoro-4-iodo-5- metóxi-fenil)-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (0,92 g, 53 %) como um só- lido acastanhado. MS m/z 403,1 [M+H]+.
[00455] Etapa 3: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 4-(2-fluoro-4-iodo-5- metóxi-fenil)-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (0,92 g, 2,23 mmol), Pd(dppf)Cl2 (171 mg, 0,23 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,17 g, 4,57 mmol), e KOAc (0,68 g, 6,85 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (re- petido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (10 mL) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em tempera- tura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtOAc) para fornecer 4-(2-fluoro-5-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (0,745 g, 81 %) como um óleo claro. MS m/z 403,3 [M+H]+.
[00456] Etapa 4: Um tubo de reação secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 6-cloro-3- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparado no exemplo 13, etapa 2, 98 mg, 0,33 mmol), 4-(2-fluoro-5-metóxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran- 2-il)-1H-pirazol (267 mg, 0,66 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (50 mg,
0,066 mmol) e K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol). O tubo foi selado com uma tampa de rosca de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 25 % de MeOH) para fornecer 6-(5-fluoro-2- metóxi-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (150 mg, 42 %) como um sólido acastanhado. MS m/z 535,4 [M+H]+.
[00457] Etapa 5: 6-(5-Fluoro-2-metóxi-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (80 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em di- clorometano (2 mL) e tratado com BBr3 1 N em diclorometano (0,74 mL, 0,74 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te 3 h. Metanol (0,5 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 1 h. A reação foi concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi tritu- rado em MeOH, o sólido resultante foi filtrado, lavado com Et2O e se- cado sob vácuo para produzir 4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-(3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol di- bromidrato (33 mg, 41 %) como um sólido laranja. MS m/z 437,5 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 11,51 (br s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 8,92-9,03 (m, 1 H), 8,07-8,16 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,93 (tt, J = 12,3, 4,8 Hz, 1 H), 2,53-2,63 (m, 4 H), 1,66 (s, 6 H), 1,52 (s, 6H); 1H não observado (NH ou OH).
[00458] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 21, acima, os compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 83 MS m/z 453,9 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,18 (s, 1 H), 8,63 (s, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 5,98 (tt, J = 12,0, 4,5 Hz, 1 H), 2,61-2,79 (m, 4 H), 1,80 (s, 6 H), 1,66 (s, 6H); 3 Hs não observados (2 NHs e OH).
Exemplo 22 Preparação do Composto 54
[00459] Etapa 1: Ácido (4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenil)borônico (200 mg, 0,98 mmol) foi combinado com 4-bromo-1-tetra-hidropiran-2-il- pirazol (271 mg, 1,17 mmol) e complexo de [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) com diclorometano (80,0 mg, 0,098 mmol), seguido por adição de 1,4-dioxano (2,0 mL) e K2CO3 1 M aquoso (1,0 mL, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a 110 °C durante 2 h. A mistura foi em seguida dividida entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com 0-20 % de EtOAc em hexa- nos para produzir 4-(4-cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenil)-1-tetra-hidropiran-
2-il-pirazol (165,7 mg, 54 %) como um sólido esbranquiçado. MS m/z 311,0 [M+H]+; 1H RMN (CDCl3) δ: 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1 H), 5,37 (dd, J = 9,0, 3,0 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,67 (td, J = 11,2, 2,8 Hz, 1 H), 2,08-2,18 (m, 2 H), 1,88 - 2,01 (m, 1 H), 1,60 - 1,72 (m, 2 H), 1,57 (d, J = 2,5 Hz, 1 H).
[00460] Etapa 2: 4-(4-Cloro-2-fluoro-3-metóxi-fenil)-1-tetra- hidropiran-2-il-pirazol (48,0 mg, 0,15 mmol) foi combinado com bis(pinacolato)diboro (49,0 mg, 0,19 mmol), acetato de potássio (45,5 mg, 0,46 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-dimetóxi-1,1′- bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio (II) (5,6 mg, 0,008 mmol), e 1,4-dioxano (1,0 mL). A mistura foi agitada a 120 °C durante 24 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente. À mistura foram adicio- nados K2CO3 1 M aquoso (0,5 mL, 0,5 mmol), 6-cloro-3-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparado no exemplo 13, etapa 2, 30,0 mg, 0,102 mmol) e complexo de [1,1′- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) com diclorometano (4,2 mg, 0,008 mmol). A mistura foi agitada a 90 °C durante 6 h. A mistura foi em seguida dividida entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi ex- traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em sílica gel, eluindo com 0-30 % de MeOH em CH2Cl2 para produzir 6-[3- fluoro-2-metóxi-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (10,6 mg, 20 %). MS m/z 535,5 [M+H]+.
[00461] Etapa 3: 6-[3-Fluoro-2-metóxi-4-(1-tetra-hidropiran-2- ilpirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5- c]piridazina (11 mg, 0,02 mmol) foi combinado com diclorometano (0,5 mL) e BBr3 1 N em diclorometano (0,10 mL, 0,10 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. Metanol (0,5 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 16 h. A reação foi concen- trada em pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtra- das e concentradas. O material foi cromatografado em sílica gel, eluin- do com 0-30 % de MeOH em CH2Cl2, e em seguida também purificado por cromatografia de fase reversa em C18 sílica gel, eluindo com 10- 100 % de MeCN em H2O, para fornecer dicloridrato de 2-fluoro-3-(1H- pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazin-6- il]fenol (1,1 mg, 11 %). MS m/z 437,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,11 (s, 1 H), 8,19 (br s, 1 H), 8,10 (br s, 1 H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,2, 6,9 Hz, 1 H), 5,88-5,95 (m, 1 H), 2,52-2,63 (m, 4 H), 1,71 (s, 6 H), 1,56 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). Exemplo 23 Preparação do Composto 81
[00462] Etapa 1: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 6-cloro-3-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (preparado no exemplo 13, etapa 2, 85 mg, 0,29 mmol), ácido (7-metóxi-6-quinolil)borônico (70 mg, 0,35 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (22 mg, 0,029 mmol), e K2CO3 (811 mg, 0,58 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). Dioxano (2 mL) e água (0,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram se- cadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 30 % de MeOH) para fornecer 7- metóxi-6-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il)quinolona (110 mg, 91 %) como um sólido castanho. MS m/z 418,4 [M+H]+.
[00463] Etapa 2: 7-Metóxi-6-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)quinolona (110 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL) e BBr3 1 N em diclorometano (1,3 mL, 1,3 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Metanol (5 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 2 h. A reação foi concentrada em pressão reduzida, o resíduo foi triturado em Et2O, e o precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com CH2Cl2, Et2O e secado para proporcionar bromidrato de 6-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)quinolin-7-ol (97 mg, 76 %) como um sólido laranja. MS m/z 404,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,21-9,25 (m, 2 H), 9,11 (dd, J = 5,7, 1,3 Hz, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 6,00-6,08 (m, 1 H), 2,60-2,80 (m, 4 H), 1,81 (s, 6 H), 1,66 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). Exemplo 24 Preparação do Composto 97
[00464] Etapa 1: A uma solução de 5-bromo-6-metóxi-2-metil-1H- benzo[d]imidazol (360 mg, 1,5 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 60 % de NaH em óleo mineral (90 mg, 2,25 mmol) a 0 °C sob N2. A mistu- ra foi agitada a 0 °C durante 15 min, e em seguida SEMCl (400 µL, 2,25 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 2 h, e a mistura foi interrompida bruscamente com gelo- água (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL X 2). A cama- da orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o resíduo, que foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (2 % a 5 % de MeOH) para obter uma mistura de 5- bromo-6-metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- benzo[d]imidazol e (5-metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)bromônio como um óleo marrom (416 mg, 75 %). MS m/z 371 [M+H]+.
[00465] Etapa 2: Uma mistura de 5-bromo-6-metóxi-2-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol e (5-metóxi-2-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bromônio (370 mg, 1 mmol), B2(pin)2 (280 mg, 1,1 mmol), Pd (dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol) e KOAc (196 mg, 2 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 90 °C sob N2 durante 3 h. A solução foi concentrada para produzir uma mistura bruta de 6-metóxi-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol e 2-(5-metóxi-2-metil- 1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-1-io, que foi usada na próxima etapa sem purificação.
[00466] Etapa 3: Uma mistura de 6-metóxi-2-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- benzo[d]imidazol e 2-(5-metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-1-io bruto acima (150 mg, 0,51 mmol), 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (preparado no Exemplo 13, etapa 2, 147 mg, 0,5 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol), e K2CO3 (178 mg, 1,3 mmol) em 1,4-dioxano-H2O (4 mL, 3/1, v/v) foi agitada a 90 °C sob N2 durante 3 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de CH2Cl2/MeOH (0 % a 5 % de MeOH) para produzir uma mistura de 6-(6-metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol- 5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina e 6-(5-metóxi-2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- benzo[d]imidazol-6-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina como um óleo marrom (220 mg, 79 %). MS m/z 551 [M+H]+.
[00467] Etapa 4: A uma solução de uma mistura de 6-(6-metóxi-2- metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina e 6-(5-metóxi- 2-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (220 mg, 0,4 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado TFA (912 mg, 8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada para produzir 6-(6-metóxi-2-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina bruto, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação (151 mg, 90 %). MS m/z 421 [M+H]+.
[00468] Etapa 5: A uma solução de 6-(6-metóxi-2-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (150 mg, 0,36 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado BBr3 1,0M em CH2Cl2 (3 mL, 3 mmol). A reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 16 h, em seguida interrompida bruscamente com MeOH (5 mL) e concentrada. O resíduo foi dissolvi-
do em MeOH (com 2,5 % de NH4O H), filtrado, concentrado e purifica- do por HPLC prep. para obter 2-metil-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol como um sólido amarelo (30 mg, 21 %). MS m/z 407,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ 9,00 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 5,83 - 5,79 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 2,39 -2,24 (m, 4 H), 2,18 (s, 1 H), 1,50 (s, 6 H), 1,35 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). Exemplo 25 Preparação do Composto 92
[00469] Etapa 1: 5-Metóxi-2-nitroanilina (7,2 g, 43 mmol) e NBS (7,5 g, 43 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (70 mL) e resfriados a 0 °C. Em seguida, TFA (3,2 mL, 43 mmol) foi adicionado gota a gota na mistura. O banho com gelo foi removido, e a reação foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada, e o pH foi ajustado em 8 adicionando NaOH 2,5 M. O precipitado formado foi re- cristalizado a partir de metanol para produzir 4-bromo-5-metóxi-2- nitroanilina como um sólido amarelo (9,65 g, 82 %). MS m/z 247, 249 [M+H]+
[00470] Etapa 2: A uma solução de 4-bromo-5-metóxi-2-nitroanilina (4,92 g, 20 mmol) e TEA (5,6 mL, 40 mmol) em CH2Cl2 (50 mL) foi adi- cionado TFAA (5,6 mL, 40 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agi-
tada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi concentrada para produzir um intermediário bruto, que foi purificado por cromato- grafia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de EtO- Ac/hexanos (4 % a 10 % de EtOAc) para obter N-(4-bromo-5-metóxi-2- nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida como um sólido amarelo (4,5 g, 66 %). MS m/z 343,345 [M+H]+.
[00471] Etapa 3: A uma solução de N-(4-bromo-5-metóxi-2- nitrofenil)-2,2,2-trifluoroacetamida (3,42 g, 10 mmol) e Cs2CO3 (9,78 g, 3 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado MeI (3,8 mL, 25 mmol). A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. NaOH 1 M (10 mL) foi adicionado, e a reação foi agitada durante mais uma 1 h. A mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para produzir 4-bromo-5-metóxi-N-metil- 2-nitroanilina como um óleo amarelo sem outra purificação (2,34 g, 90 %). MS m/z 261,263 [M+H]+.
[00472] Etapa 4: Uma mistura de 4-bromo-5-metóxi-N-metil-2- nitroanilina (2,0 g, 7,7 mmol) e Fe (4,3 g, 77 mmol) em ácido formico (20 mL) foi agitada a 100 °C durante a noite. A mistura foi diluída com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado, e em seguida dividido en- tre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidroso e concentrada para produzir 5-bromo-6-metóxi-1- metil-1H-benzo[d]imidazol, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação (1,63 g, 88 %). 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H).
[00473] Etapa 5: Uma mistura de 5-bromo-6-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol (240mg, 1 mmol), B2(pin)2 (280 mg, 1,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol) e KOAc (196 mg, 2 mmol) em 1,4- dioxano (4 mL) foi agitada a 90 °C sob N2 durante 3 horas. A solução foi filtrada através de Celite e concentrada para produzir o 6-metóxi-1-
metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol bruto sem purificação para a próxima etapa. MS m/z 289 [M+H]+.
[00474] Etapa 6: Uma mistura de 6-metóxi-1-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol bruto acima, 6- cloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazina (preparado no exemplo 13, etapa 2, 200 mg, 0,68 mmol), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,068 mmol) e K2CO3 (188 mg, 1,36 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi agitada a 90 °C sob N2 durante 3 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 5 % de MeOH) para produzir 6-(6-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina como um óleo marrom (228 mg, 80 %). MS m/z 421 [M+H]+.
[00475] Etapa 7: A uma solução de 6-(6-metóxi-1-metil-1H- benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (100 mg, 0,24 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado BBr3 1 M em CH2Cl2 (3 mL, 3 mmol). A reação foi agita- da em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi interrompida bruscamente com MeOH (5 mL) e concentrada. O resíduo foi dissolvi- do em MeOH (com 2,5 % de NH4O H), filtrado, concentrado e purifica- do por TLC prep. eluindo com CH2Cl/MeOH 30 % (com 2,5 % de NH4OH) para obter 1-metil-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-ol, como um sólido amarelo (48 mg, 50 %). MS m/z 407,1 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,95 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,41 (s, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 5,74 (tt, J = 11,0, 5,5 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,10-2,39 (m, 4 H), 1,48 (s, 6 H), 1,33 (s, 6 H). Exemplo 26 Preparação do Composto 94
[00476] Etapa 1: A uma solução de 5-bromo-6-metóxi-1H-indazol (250 mg, 1,1 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 60 % de NaH em óleo mineral (66 mg, 1,65 mmol) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada a 0 °C durante 15 min, e em seguida SEMCl (300 µL, 1,65 mmol) foi adi- cionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, e em seguida foi interrompida bruscamente com gelo-água (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL X 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 3 % de MeOH) para produzir uma mistura de 5-bromo-6-metóxi-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol e 5-bromo-6-metóxi-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol como um óleo marrom (315 mg, 80 %). MS m/z 357, 359[M+H]+ .
[00477] Etapa 2: Uma mistura de 5-bromo-6-metóxi-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol e 5-bromo-6-metóxi-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol (300 mg, 0,84 mmol), B2(pin)2 (235 mg, 0,924 mmol), Pd(dppf)Cl2 (61 mg, 0,084 mmol) e KOAc (165 mg, 1,68 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi agitada a 90 °C sob N2 durante 3 h. A solução foi concentrada para produzir uma mistura bruta de 6- metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol e 6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/z 405 [M+H]+.
[00478] Etapa 3: Uma mistura de 6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol e 6- metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol, 6-cloro-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (preparadA no exemplo 13, etapa 2, 170 mg, 0,58 mmol), Pd(dppf)Cl2 (42 mg, 0,058 mmol) e K2CO3 (199 mg, 1,45 mmol) em 1,4-dioxano-H2O (4 mL) foi agitada a 90 °C sob N2 durante 3 h. A solução foi concentrada, e o re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 % a 3 % de MeOH) para pro- duzir uma mistura de 6-(6-metóxi-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H- indazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazina e 6-(6-metóxi-2-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)- 3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina como um óleo marrom (217 mg, 70 %). MS m/z 537 [M+H]+ .
[00479] Etapa 4: A uma solução de 6-(6-metóxi-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina e 6-(6-metóxi-2-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-2H-indazol-5-il)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (217 mg, 0,4 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado TFA (912 mg, 8 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada para produzir o sal de ácido trifluoroacético de 6-(6-metóxi-1H-indazol-5-il)- 3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina bru- to, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação (150 mg, 90 %). MS m/z 407 [M+H]+.
[00480] Etapa 5: A uma solução de 6-(6-metóxi-1H-indazol-5-il)-3- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (150 mg, 0,37 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado BBr3 1 M em CH2Cl2
(3 mL, 3 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi interrompida bruscamente com MeOH (5 mL) e con- centrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (com 2,5 % de NH4O H), filtrado e concentrado para produzir o produto bruto, que foi purificado por TLC prep. eluindo com CH2Cl/MeOH 30 % (com 2,5 % de NH4OH) para obter 5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il)-1H-indazol-6-ol como um sólido amarelo (70 mg, 48 %). MS m/z 393,8 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,79 (br s, 1 H), 11,00 (br s, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 5,58- 5,87 (m, 1 H), 2,17-2,35 (m, 4 H), 1,43 (s, 6 H), 1,26 (s, 6H); 1 H não observado (NH). Exemplo 27 Preparação do Composto 82
[00481] Etapa 1: Uma mistura de 6-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona (1,04 g, 3,6 mmol), 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazina (preparado no exemplo 13, etapa 2, 882 mg, 3 mmol), Pd (dppf)Cl2 (220 mg, 0,3 mmol) e K2CO3 (828 mg, 6 mmol) em 1,4- dioxano (12 mL) e água (3 mL) foi agitada a 90 °C sob N2 durante 3 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 a 5 % de MeOH) para proporcionar 6-metóxi-5-(3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-ona como um sólido amarelo alaranjado (1 g, 79 %). MS m/z 421 [M+H]+; 1H RMN (CDCl3) δ 8,75 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,85 – 5,67 (m, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,26 – 3,13 (m, 2 H), 2,88 – 2,72 (m, 2 H), 2,28 (d, J = 7,3 Hz, 4 H), 1,27 (d, J = 21,2 Hz, 12 H).
[00482] Etapa 2: Uma mistura de 6-metóxi-5-(3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-ona (210 mg, 0,5 mmol), NH2OH·HCl (69 mg, 1 mmol) e Et3N (0,17 mL, 1,25 mmol) em EtOH (4 mL) foi agitada a 90 °C durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada em temperatura am- biente. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com Et2O e se- cado para proporcionar 6-metóxi-5-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona oxi- ma como um sólido branco (174 mg, 80 %). MS m/z 436 [M+H]+.
[00483] Etapa 3: A uma solução de 6-metóxi-5-(3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-2,3-di- hidro-1H-inden-1-ona oxima (66 mg, 0,15 mmol) em CH2Cl2 (3 mL) foi adicionado BBr3 1 M em CH2Cl2 (2 mL, 2 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, em seguida interrompida bruscamente com MeOH (5 mL) e concentrada. O resíduo foi dissolvi- do em MeOH (com 2,5 % de NH4O H), filtrado, concentrado, e em se- guida purificado por HPLC prep. para proporcionar 6-hidróxi-5-(3- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)- 2,3-di-hidro-1H-inden-1-ona oxima como um sólido amarelo (33mg, 52 %). MS m/z 421,9 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 10,93-11,19 (m, 2 H), 9,02 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,67 (tt, J = 12,3, 3,4 Hz, 1 H), 2,91-3,08 (m, 2 H), 2,74-2,91 (m, 2 H), 2,20 (dd, J = 12,1, 3,3 Hz, 2 H),
2,11 (t, J = 12,3 Hz, 2 H), 1,35 (s, 6 H), 1,18 (s, 6H); 1 H não observa- do (NH ou OH). Exemplo 28 Preparação do Composto 42
[00484] Etapa 1: Uma mistura de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)piridazina-3,4-diamina (preparado no exemplo 13, etapa 1, 200 mg, 0,35 mmol) em trietilortoformiato (8 mL) e aq. HCl 4N (1 gota) foi agitada a 100 °C durante 24 h. A mistura de reação bruta foi diluída com MeOH para proporcionar uma solução clara e concentrada. O re- síduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH (2,5 % de NH4OH)/CH2Cl2 (0 a 20 % de MeOH/NH4OH) para proporcionar 3-cloro-7-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (144 mg, 70 %) como um óleo claro que se solidificou sob alto vácuo. MS m/z 294,5 [M+H]+.
[00485] Etapa 2: A uma suspensão de 3-cloro-7-(2,2,6,6-tetrametil- 4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (95 mg, 0,32 mmol) em CHCl3 (0,5 mL) e MeOH (0,5 mL) foi adicionado N-bromossuccinimida (178 mg, 0,98 mmol). A reação foi aquecida a 70 °C durante 48 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH (com 2,5 % de NH4OH)/CH2Cl2 (0 a 10 % de MeOH/NH4OH) para proporcionar 6-bromo-3-cloro-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-
piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (80 mg, 66 %) como um sólido bran- co.
[00486] Etapa 3: A uma solução de 6-bromo-3-cloro-7-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (25 mg, 0,07 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionado metilamina 8 M em MeOH (63 µL, 0,5 mmol). A reação foi agitada a 50 °C até que conversão completa de material de partida seja obtida. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH (com 2,5 % de NH4OH)/CH2Cl2 (0 a 30 % de MeOH/NH4OH) para proporcionar 3-cloro-N-metil-7-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-6-amina (20 mg, 65 %) como um sólido claro. MS m/z 323,2 [M+H]+.
[00487] Etapa 4: Uma mistura de 3-cloro-N-metil-7-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-6-amina (20 mg, 0,062 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (3,3 mg, 0,004 mmol), e 4-[3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (preparado no exemplo 1, etapa 7, 32 mg, 0,077 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) foi purgada com argônio durante 10 min. Em seguida, a solução de car- bonato de potássio (15 mg, 0,11 mmol) em água (0,2 mL) foi adiciona- da, e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 3h. A reação foi diluída com EtOAc e filtrada através de uma pequena almofada de Ce- lite (lavagem com 20 % de MeOH/CH2Cl2). A solução orgânica foi con- centrada e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0 - 20 % de MeOH) para propor- cionar 3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)fenil]-N- metil-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-6-amina (17 mg, 68 %) como um sólido marrom claro. MS m/z 575,4 [M+H]+.
[00488] Etapa 5: Ao 3-[2-(metoximetóxi)-4-(1-tetra-hidropiran-2- ilpirazol-4-il)fenil]-N-metil-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-
c]piridazin-6-amina (17 mg, 0,03 mmol) foi adicionado HCl 4 N em dioxano (1 mL, 4 mmol). A reação foi agitada durante 4h, e em seguida filtrada para coletar o precipitado sólido. O sólido também foi lavado com dietil éter e secado para proporcionar dicloridrato de 2-[6- (metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazin-3- il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol como um sólido amarelo (12,6 mg, 60 %). MS m/z 447,9 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ : 8,79 (s, 1 H), 8,50-8,62 (m, 2 H), 7,44-7,55 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 5,26-5,41 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 2,50-2,64 (m, 2 H), 2,32-2,49 (m, 2 H), 1,71 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 4 Hs não observados (3 NHs e OH).
[00489] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 28, acima, compostos adicionais descritos neste documento foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles seleci- onados a partir de: Comp Dados 9 MS m/z 434,4 [M+H]+, 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,15 (br s, 2 H), 7,99 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,96-5,07 (m, 1 H), 2,71 (t, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,18 (dd, J = 13,6, 3,5 Hz, 2 H), 1,66 (s, 6 H), 1,58 (s, 6H); 4 Hs não observados (2 OH e 2 NH). 40 MS m/z 448,2 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ : 9,13 (s, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 5,40-5,51 (m, 1 H), 4,79 (s, 3 H), 2,54-2,70 (m, 4 H), 1,73 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 3 Hs não ob- servados (2 NHs e OH). 49 MS m/z 461,9 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ : 8,78 (s, 1 H), 8,28-8,36 (m, 2 H), 7,34-7,50 (m, 2 H), 7,30 (s, 1 H), 5,25-5,41 (m, 1 H), 4,11-4,15 (q, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,51-2,65 (m, 2 H), 2,33-2,49 (m, 2 H), 1,71 (s, 6 H), 1,63 (s, 6 H), 1,38-1,41 (t, J = 6,0 Hz, 3H); 4 Hs não observados (3 NHs e OH).
Exemplo 29
Preparação do Composto 3
[00490] Etapa 1: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 3-cloro-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (preparado no exemplo 29, etapa 1, 60 mg, 0,15 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (25 mg, 0,015 mmol), e 4-[3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (preparado no exemplo 1, etapa 7, 75 mg, 0,15 mmol) e Na2CO3 (46mg, 0,45 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4- Dioxano (3 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (2 mL), e extraída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluin- do com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20 % de MeOH) para forne- cer 3-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (60 mg, 75 %) como um sólido amarelo. MS m/z 546,2 [M+H]+.
[00491] Etapa 2: 3-(2-(Metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5- c]piridazina (35 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 1 mL de metanol. HCl 4 N em 1,4-dioxano (500 μL, 2 mmol) foi adicionado, e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi concentra- da, triturada com 20 % de MeOH/éter, e o precipitado foi filtrado e se- cado para proporcionar 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-
tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il)fenol (25 mg, 86 %). MS m/z 418,1 [M+H]+, 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,39-5,58 (m, 1 H), 2,68 (t, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,48 (dd, J = 13,9, 3,5 Hz, 2 H), 1,72 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 3 Hs não observados (OH e 2 NHs).
[00492] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 29, acima, os compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles selecionados a partir de: Comp Dados 4 MS m/z 438,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,29 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 1,3 Hz, 2 H), 7,84-7,95 (m, 2 H), 5,44-5,65 (m, 1 H), 2,73 (t, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,51 (dd, J = 13,9, 3,2 Hz, 2 H), 1,74 (s, 6 H), 1,65 (s, 6H); 2 Hs não observados (2 NHs).
Exemplo 30 Preparação do Composto 5
[00493] Etapa 1: Uma mistura de 6-cloro-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)piridazina-3,4-diamina (preparado no exemplo 13, etapa 1, 180 mg, 0,63 mmol) em trietilortoacetato (4 mL) e HCOOH (0,2 mL) foi agitada a 100 °C durante 24 h. A reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, e o precipitado foi coletado por filtração e seca- do sob vácuo para proporcionar 3-cloro-7-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (112 mg, 56 %). MS m/z 308,2
[M+H]+.
[00494] Etapa 2: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 3-cloro-6-metil-7-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (50 mg, 0,14 mmol), te- tracis(trifenilfosfina)paládio (0) (25 mg, 0,015 mmol),4-[3- (metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1- tetra-hidropiran-2-il-pirazol (preparado no exemplo 1, etapa 7, 75 mg, 0,15 mmol) e Na2CO3 (46 mg, 0,45 mmol). O frasco foi selado com um septo de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (1 mL) e água (0,25 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água e extraída com EtOAc três vezes. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20 % de MeOH) para fornecer 3-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (60 mg, 66 %) como um sólido ama- relo. MS m/z 560,5 [M+H]+.
[00495] Etapa 3: A uma solução de 3-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-6-metil-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (45 mg, 0,05 mmol) em 1 mL de metanol foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (500 μL, 2 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi concentrada, o resíduo foi triturado em 20 % de MeOH/éter, e o precipitado foi filtrado e secado para proporcionar cloridrato de 2- (6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3- il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol (30 mg, 88 %) como um sólido amarelo. MS m/z 432,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,74 (s, 1 H), 8,31-8,44 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,37
(s, 1 H), 5,05-5,20 (m, 1 H), 3,02 (s, 3 H), 2,96 (t, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,30-2,40 (m, 2 H), 1,71 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 3 Hs não observados (OH e 2 NHs).
[00496] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 30, acima, compostos adicionais descritos neste documento foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles seleci- onados a partir de: Comp Dados 6 MS m/z 452,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,65 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 7,90 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 10,7, 6,0 Hz, 1 H), 5,09-5,22 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 3,02 (t, J = 13,6 Hz, 2 H), 2,37 (dd, J = 13,6, 3,8 Hz, 2 H), 1,72 (s, 6 H), 1,63 (s, 6H); 2 Hs não observados (2 NHs).
Exemplo 31 Preparação do Composto 1
[00497] Etapa 1: A uma solução de 3,6-dibromopirazin-2-amina (504 mg, 2 mmol) e 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (0,35 mL, 2 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado DIEA (0,38 mL, 2 mmol). A mis- tura de reação foi submetida à irradiação de micro-ondas a 180 °C du- rante 3,5 h. A mistura de reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH (2,5 % de NH4OH)/CH2Cl2 (0-30 % de MeOH/NH4OH) para fornecer 5-bromo-N2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)pirazina-2,3-diamina (0,35 g, 54 %). MS m/z 328,0, 330,0 [M+H]+.
[00498] Etapa 2: 5-Bromo-N2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)pirazina-2,3-diamina (0,18 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em ácido formico (0,36 mL), e a solução resultante foi aquecida a 100 °C duran- te 3 h. A solução foi concentrada para produzir 5-bromo-1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina bruto (0,18 g, 97 %). MS m/z 338,1, 340,1 [M+H]+.
[00499] Etapa 3: Um frasco secado ao forno foi equipado com uma barra agitadora magnética e carregado com 5-bromo-1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (50 mg, 0,15 mmol), 4-(3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (preparado no exemplo 1, etapa 7, 62 mg, 0,15 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (25 mg, 0,015 mmol) e Na2CO3 (46 mg, 0,45 mmol). O frasco foi selado com um sep- to de borracha, e em seguida evacuado e recarregado com argônio (repetido um total de 3 X). 1,4-Dioxano (3 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 °C durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com água (2 mL), e ex- traída com EtOAc (3 X). As fases orgânicas combinadas foram seca- das em Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromatografia de coluna, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-20 % de MeOH) para fornecer 5-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazina (60 mg, 75 %) como um sólido amarelo. MS m/z 546,4 [M+H]+.
[00500] Etapa 4: 5-(2-(Metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-4-il)fenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazina (30 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em metanol (1 mL), em seguida HCl 4 N em 1,4-dioxano (500 μL, 2 mmol) foi adicionado, e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A reação foi concentrada, triturada com 20 % de MeOH/éter, e o precipitado foi fil- trado e secado para proporcionar cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(1- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)fenol (22 mg, 86 %) como um sólido amarelo. MS m/z 418,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,29 (s, 1 H), 8,96-9,07 (m, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 8,08-8,15 (m, 1 H), 7,21-7,39 (m, 2 H), 5,29- 5,44 (m, 1 H), 2,59-2,72 (m, 2 H), 2,39-2,49 (m, 2 H), 1,70 (s, 6 H), 1,59 (s, 6H); 3 Hs não observados (OH e 2 NHs).
[00501] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 31, acima, compostos adicionais descritos neste documento foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles seleci- onados a partir de: Comp Dados 2 MS m/z 438,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,33 (s, 1 H), 9,09 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 1,3 Hz, 2 H), 7,97 (dd, J = 11,7, 6,3 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 12,0, 6,3 Hz, 1 H), 5,39- 5,49 (m, 1 H), 2,67 (t, J = 13,9 Hz, 2 H), 2,46 (dd, J = 13,9, 3,5 Hz, 2 H), 1,71 (s, 6 H), 1,61 (s, 6 H). 2 Hs não observa- dos (2 NHs).
Exemplo 32 Preparação do Composto 140
[00502] Etapa 1: A uma solução de 5-bromo-2-cloro-piridin-3-ol (5 g, 23,9 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,2 g, 30 mmol, 60 % em massa em óleo mineral), e a mistura de reação foi agi- tada durante 30 min em temperatura ambiente. MOMCl (2,2 mL, 29,1 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante mais uma hora. A reação foi interrompida bruscamente com água e dividida entre EtOAc e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-25 % de EtOAc) para proporcionar 5-bromo-2-cloro-3-(metoximetóxi)piridina (4,8 g) como um sólido branco. 1 H RMN (CDCl3) δ: 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 3,55 (s, 3 H).
[00503] Etapa 2: Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-3- (metoximetóxi)piridina (1g, 3,96 mmol), 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,5 g, 5,40 mmol), complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) com diclorometano (0,33 g, 0,40 mmol) e acetato de potássio (1,3 g, 13 mmol) foi purgada com argônio. 1,4-Dioxano (12 mL) e água (3 mL) foram adicionados, e a mistura de reação foi aquecida a 90 ºC durante 2h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de Celite e lavada com MeOH. As camadas orgânicas foram concentra-
das, e o resíduo cromatografado em sílica gel, eluindo com um gradi- ente de EtOAc/hexanos (0-50 % de EtOAc) para proporcionar 2-cloro- 3-(metoximetóxi)-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)piridina(1,2 g, 93 %). MS m/z 324,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3) δ: 8,20 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,42 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2 H), 4,08-4,16 (m, 1 H), 3,74 (td, J = 11,2, 2,8 Hz, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 2,03-2,18 (m, 3 H), 1,61-1,78 (m, 3 H).
[00504] Etapa 3: A um frasco de micro-ondas foram adicionados 2- cloro-3-(metoximetóxi)-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)piridina (110 mg, 0,34 mmol), tributil(tributilestanil)estanano (410 mg, 0,71 mmol,), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (40 mg, 0,03 mmol), e cloreto de lítio (90 mg, 2,0 mmol). A mistura foi purgada com argônio. 1,4-Dioxano (2 mL) foi adicionado, e a reação foi aquecida no micro-ondas durante 1,5 h a 150 ºC. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtra- da através de Celite e lavada com MeOH. As camadas orgânicas fo- ram concentradas, e o resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0- 50 % de EtOAc) para proporcionar 3-(metoximetóxi)-5-(1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2-(tributilestanil)piridina (106 mg, 55 %). MS m/z 580,6 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3) δ: 8,58 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 5,38-5,45 (m, 1 H), 4,03 (br d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,93-4,07 (m, 1 H), 3,66-3,77 (m, 1 H), 3,63 (s, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 1,26-1,40 (m, 18 H), 1,11-1,18 (m, 6 H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 9 H).
[00505] Etapa 4: A um frasco de micro-ondas foram adicionados 3- (metoximetóxi)-5-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-2- (tributilestanil)piridina (0,11 g, 0,19 mmol), 6-cloro-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (300 mg, 0,10 mmol) tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (12 mg, 0,01 mmol) e 1,4- dioxano (2 mL). A mistura foi pulverizada com argônio e aquecida no micro-ondas durante 1,5 h a 150 ºC. O solvente foi removido, e a mis- tura bruta foi purificada por cromatografia em sílica gel usando um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-15 % de MeOH) para proporcionar 6-(2- (metoximetóxi)-4-(4-metil-1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4-triazin-3-amina (0,04 g, 72 %) com impu- rezas menores. MS m/z 548,6 [M+H]+. O composto foi usado na pró- xima etapa sem outra purificação.
[00506] Etapa 5: A uma solução de 6-(2-(metoximetóxi)-4-(4-metil- 1H-imidazol-1-il)fenil)-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,2,4- triazin-3-amina (0,02 g, 0,04 mmol) em MeOH (0,5 mL) foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (1 mL). A mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido, e a mistura bruta foi purificada por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-15 % de MeOH) para proporcionar 5-(1H-pirazol-4-il)- 2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il)piridin-3-ol (7 mg) como um sólido amarelo. MS m/z 420,5 [M+H]+. 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,13-9,20 (m, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 5,97 (dt, J = 11,1, 5,5 Hz, 1 H), 2,65-2,75 (m, 4 H), 1,77-1,80 (m, 6 H), 1,64 (s, 6H); 3Hs não observados (1 OH e 2 NH). Exemplo 33 Preparação do Composto 136
[00507] Etapa 1: 1-Tetra-hidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol (5,57 g, 20,0 mmol), 5-bromo-2-cloro-3-fluoro- piridina (4,01 g, 19,05 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno(dicloropaládio (II) (493,4 mg, 0,60 mmol), 1,4-dioxano (20,0 mL), e aquosa carbonato de potássio (2,0 M, 12,0 mL) foram combinados, purgados com argônio e agitados a 80 °C du- rante 3 h. A reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cro- matografia em sílica gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (0-60 % de EtOAc) para produzir 2-cloro-3-fluoro-5-(1-tetra-hidropiran- 2-ilpirazol-4-il)piridina (3,89 g, 73 %). MS m/z 282,3 [M+H]+.
[00508] Etapa 2: Cloreto de níquel (II) (484,4 mg, 2,04 mmol), trife- nilfosfina (2,14 g, 8,14 mmol), e N,N-dimetilformamida (11,0 mL) foram combinados, desgaseificados com argônio, em seguida agitados a 50 °C durante 45 min. 2-Cloro-3-fluoro-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4- il)piridina (286,7 mg, 1,02 mmol) e 3-cloro-7-(2,2,6,6,-tetrametil-4- piperidil)-5,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridazina (300,0 mg, 1,02 mmol) fo- ram adicionados, a reação foi desgaseificada com argônio, e em se- guida agitada a 50 °C durante 16 h. A reação foi dividida entre CH2Cl2, MeOH, salmoura, e hidróxido de amônio aquoso (30 %) (grosseira-
mente 9:1:5:5). A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2/MeOH (9:1), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, e em seguida filtradas e concen- tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-30 % de MeOH com 2,5 % em v/v de aditivo de hidróxido de amônio aquoso 30 %) para produzir 3-[3- fluoro-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil- 4-piperidil)-5,6-di-hidropirrolo[2,3-c]piridazina (735,0 mg, 19 %). MS m/z 506,4 [M+H]+.
[00509] Etapa 3: 3-[3-Fluoro-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2- piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-5,6-di-hidropirrolo[2,3- c]piridazina (413,7 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em metóxido de sódio metanólico (25 % em peso, 15,0 mL) e agitado a 50 °C durante 3 h. A reação foi dividida entre CH2Cl2 e H2O, a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 e As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi combinado com dióxi- do de manganês (ativado, 3,56 g, 41,11 mmol) em CH2Cl2(6,0 mL) e agitado a 50 °C em um tubo selado durante 16 h. A reação foi filtrada através de Celite e enxaguada com CH2Cl2 mínimo. O filtrado foi com- binado com dióxido de manganês (ativado, 3,7 g, 42,5 mmol) e agitado a 60 °C em um tubo selado durante 24 h. A reação foi filtrada através de Celite, enxaguada com CH2Cl2/MeOH, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-100 % de MeOH com 2,5 % em v/v de aditivo de hidróxido de amônio aquoso 30 %) para produzir 3-[3- metóxi-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-7-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)pirrolo[2,3-c]piridazina (47,3 mg, 11 %). MS m/z 516,3 [M+H]+.
[00510] Etapa 4: 3-[3-Metóxi-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2- piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)pirrolo[2,3-c]piridazina (47,3 mg,
0,09 mmol) e tribrometo de boro (1,0 M em CH2Cl2, 2,0 mL, 2,0 mmol) foram combinados e agitados em temperatura ambiente sob argônio durante 20 h. A reação foi interrompida bruscamente de forma reversa em MeOH e concentrada. O resíduo foi cromatografado em uma colu- na C18 de fase reversa, eluindo com um gradiente de 0-100 % de CH3CN em H2O (0,1 % em v/v de aditivo de TFA) para produzir diclo- ridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol (33,6 mg, 75 %). MS m/z 418,4 [M+H]+. 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,53 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 8,67 (br s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 5,57 (tt, J = 13,1, 2,8 Hz, 1 H), 2,61 (t, J = 13,1 Hz, 2 H), 2,42 (dd, J = 13,4, 2,7 Hz, 2 H), 1,74 (s, 6 H), 5,55 (s, 6 H), 3 Hs não observados (2 NHs e OH). Exemplo 34 Preparação do Composto 141
[00511] Etapa 1: Hexa-hidrato de cloreto de níquel (II) (515,8 mg, 10,6 mmol), trifenilfosfina (11,1 g, 42,3 mmol), e N,N-dimetilformamida (52,5 mL) foram combinados, desgaseificados com argônio, e em se- guida agitados a 50 °C durante 45 min. 2-Cloro-3-fluoro-5-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)piridina (1,49 g, 5,3 mmol) e 6-cloro-N3-
(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazina-3,4-diamina (1,5 g, 5,3 mmol) foram adicionados, a reação foi desgaseificada com argônio, e agitada a 50 °C durante 16 h. A reação foi dividida entre CH2Cl2, MeOH, sal- moura, e hidróxido de amônio aquoso (30 %) (grosseiramente 9:1:5:5). A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2/MeOH (9:1), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em uma coluna C18 de fase reversa, eluindo com 0-100 % de CH3CN em H2O para produzir 6-[3-fluoro-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2- piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazina-3,4-diamina (540,0 mg, 21 %). MS m/z 495,5 [M+H]+.
[00512] Etapa 2: 6-[3-Fluoro-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2- piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazina-3,4-diamina (102,0 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em metóxido de sódio metanólico (25 % em peso, 4,0 mL) e agitado a 50 °C durante 2 h. A reação foi dividida entre CH2Cl2 e H2O, a camada aquosa extraída com CH2Cl2 e as ca- madas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-100 % de MeOH com 2,5 % em v/v de aditivo de hidróxido de amônio aquoso 30 %) para produzir 6-[3-metóxi-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-N3- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazina-3,4-diamina (48,1 mg, 46 %). MS m/z 507,4 [M+H]+.
[00513] Etapa 3: 6-[3-Metóxi-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2- piridil]-N3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)piridazina-3,4-diamina (48,1 mg, 0,095 mmol), N,N-dimetilformamida (3,0 mL) e reagente de Brede- reck (0,2 mL, 0,99 mmol) foram combinados e agitados a 100 °C du- rante 20 min. A reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi di- vidido entre salmoura e CH2Cl2, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em
Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir 3-[3-metóxi-5-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2-piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (50,9 mg, 104 %). MS m/z 517,3 [M+H]+.
[00514] Etapa 4: 3-[3-Metóxi-5-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-2- piridil]-7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5-c]piridazina (50,9 mg, 0,099 mmol) e tribrometo de boro (1,0 M em CH2Cl2, 2,0 mL, 2,0 mmol) foram combinados e agitados em temperatura ambiente sob argônio durante 16 h. A reação foi interrompida bruscamente de forma reversa em MeOH e concentrada. O resíduo foi purificado em uma co- luna C18 de fase reversa, eluindo com 0-100 % de CH3CN em H2O (0,1 % em v/v de aditivo de TFA), e subsequentemente cromatografa- da em sílica gel, eluindo com 0-100 % de MeOH (2,5 % em v/v de adi- tivo de hidróxido de amônio aquoso 30 %) em CH2Cl2 para produzir 5- (1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)imidazo[4,5- c]piridazin-3-il]piridin-3-ol (12,3 mg, 25 %). MS m/z 419,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,28 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,52 (s, 2 H), 8,01 (s, 1 H), 5,50 (br t, J = 12,7 Hz, 1 H), 2,67 (br t, J = 13,0 Hz, 2 H), 2,41 (br d, J = 11,6 Hz, 2 H), 1,64 (s, 6 H), 1,56 (s, 6 H), 3 Hs não observados (2 NHs e OH). Exemplo 35 Preparação do Composto 117
[00515] Etapa 1: 1-Tetra-hidropiran-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol (105,0 mg, 0,38 mmol), 4,7-dibromo-1H- benzotriazol (195,7 mg, 0,71 mmol), [1,1'- bis(difenilfosfino(ferroceno]dicloropaládio (II) (16,1 mg, 0,020 mmol), 1,4-dioxano (2,0 mL) e carbonato de potássio aquoso (1,0 M, 1,0 mL) foram combinados e agitados a 80 °C durante 16 h. A reação foi divi- dida entre EtOAc, H2O, e AcOH, e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de EtO- Ac/hexanos (0-100 % de EtOAc) para produzir 7-bromo-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-1H-benzotriazol (67,6 mg, 51 %). MS m/z 348,2 [M+H]+.
[00516] Etapa 2: 7-Bromo-4-(1-tetra-hidropiran-2-ilpirazol-4-il)-1H- benzotriazol (67,6 mg, 0,19 mmol), carbonato de césio (238,5 mg, 0,73 mmol), acetonitrila (2,0 mL), e 1-(clorometil)-4-metóxi-benzeno (70,0 µL, 0,516 mmol) foram combinados e agitados em temperatura ambi- ente durante 18 h. A reação foi concentrada, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H2O. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtO- Ac, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de EtOAC/hexanos (0-100 % de EtOAc) para produzir 7-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)benzotriazol (26,4 mg, 29 %). MS m/z 490,3 [M+Na]+.
[00517] Etapa 3: 7-Bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)benzotriazol (26,4 mg, 0,056 mmol), cloro(2- diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paládio (II) (4,8 mg, 0,0065 mmol), bis(pinacolato)diboro (18,5 mg, 0,072 mmol), e acetato de potássio (secado a 250 °C sob vácuo imediatamente antes de usar, 21,7 mg, 0,22 mmol), e 1,4-dioxano (1,0 mL) foram combinados, desgaseificados com argônio e agitados a 110 °C durante 1 h. 6-cloro-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5- c]piridazina (do Exemplo 13, etapa 2, 16,6 mg, 0,0563 mmol), cloro(2- diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- bifenil)paládio (II) (4,1 mg, 0,006 mmol), e carbonato de potássio aquoso (1,0 M, 0,5 mL) foram adicionados, a solução desgaseificada com argônio, e em seguida agitada a 80 °C durante 64 h. A reação foi dividida entre EtOAc e H2O, e a camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado usando cro- matografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-30 % de MeOH) para produzir 6-[3-[(4-metoxifenil)metil]-7-(1-tetra- hidropiran-2-ilpirazol-4-il)benzotriazol-4-il]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (9,2 mg, 25 %). MS m/z 648,7 [M+H]+.
[00518] Etapa 4: 6-[3-[(4-Metoxifenil)metil]-7-(1-tetra-hidropiran-2- ilpirazol-4-il)benzotriazol-4-il]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)triazolo[4,5-c]piridazina (9,2 mg, 0,014 mmol) foi dissolvido em ácido trifluoroacético (2,0 mL) e agitado a 60 °C durante 2 h. A reação foi concentrada até a secura, e o resíduo foi cromatografado em uma coluna C18 de fase reversa, eluindo com 0-100 % de CH3CN em H2O
(0,1 % em v/v de aditivo de TFA) para produzir 6-[7-(1H-pirazol-4-il)- 3H-benzotriazol-4-il]-3-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)triazolo[4,5- c]piridazina; ácido 2,2,2-trifluoroacético (1,7 mg, 21 %). MS m/z 444,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,24 (br s, 1 H), 8,64 (s, 2 H), 8,37-8,41 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,03 (ddd, J = 16,1, 10,8, 5,5 Hz, 1 H), 2,66-2,74 (m, 4 H), 1,76-1,85 (m, 6 H), 1,61-1,70 (m, 6 H), 3 Hs não observados (NHs). Exemplo 36 Preparação do Composto 105
[00519] Etapa 1: A uma solução de 2-hidroxiacetato de metila (218 mg, 2,37 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado NaH (93 mg, 2,33 mmol, 60 % em massa) a 0 ºC. A reação foi agitada durante 30 min a 0 ºC, e a suspensão resultante foi adicionada lentamente a uma solução de 4,6-dicloropiridazina-3-carboxilato de metila (500 mg, 2,37 mmol) em THF (3 mL) a 0 ºC. A mistura foi agitada durante 30 min em tempe- ratura ambiente. A reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl aq. sat. e diluída com EtOAc e H2O. A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (20-50 % de EtOAc) para produzir 6-cloro-4-(2-metóxi-2-oxoetóxi)piridazina-3- carboxilato de metila (284 mg, 46 %) como um sólido branco. MS m/z 261,4 [M+H]+.
[00520] Etapa 2: A uma solução de 6-cloro-4-(2-metóxi-2-
oxoetóxi)piridazina-3-carboxilato de metila (284 mg, 1,09 mmol) em THF (11,0 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,22 mL, 1,2 mmol, 5,4 mol/L em MeOH) gota a gota em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, em seguida inter- rompida bruscamente com HCl 1 M. A mistura foi dividida entre H2O e EtOAc, e as fases orgânicas foram coletadas e lavadas com salmoura e concentradas para proporcionar metil 3-cloro-7-hidroxifuro[3,2- c]piridazina-6-carboxilato (230 mg, 92 %) como um sólido esbranqui- çado. MS m/z 229,2 [M+H]+.
[00521] Etapa 3: Uma mistura de complexo de dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) com diclorometano (18 mg, 0,022 mmol), 4-(3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (118 mg, 0,29 mmol), metil 3-cloro-7-hidroxifuro[3,2-c]piridazina-6-carboxilato (50 mg, 0,22 mmol), e K2CO3 2 M aquoso (0,22 mL, 0,44 mmol) em dioxano (1 mL) foi pulverizada com argônio durante 10 minutos, em seguida aquecida a 90 ºC durante 3h. A reação foi resfriada em tempe- ratura ambiente e filtrada através de Celite, lavando com MeOH. As camadas orgânicas foram concentradas, e o resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (5-20 % de MeOH) para produzir 7-hidróxi-3-(2- (metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- il)fenil)furo[3,2-c]piridazina-6-carboxilato de metila (75 mg, 71 %) como um sólido marrom claro. MS m/z 481,4 [M+H]+.
[00522] Etapa 4: A uma solução de 7-hidróxi-3-(2-(metoximetóxi)-4- (1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)furo[3,2-c]piridazina-6- carboxilato de metila (280 mg, 0,58 mmol) em DMSO (7 mL) foi adicio- nado NaOH 1M aq. (1,5 mL, 1,5 mmol). A reação foi aquecida a 50 ºC durante 1h, em seguida resfriada em temperatura ambiente. DMF (7 mL), Cs2CO3 (360 mg, 1,1 mmol) e 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-
((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (300 mg, 0,84 mmol) foram adicionados, e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi dividida entre CH2Cl2 e H2O, e a camada aquosa foi extraída uma vez com CH2Cl2. A fase orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada, e o resíduo foi purificado usando cromato- grafia em sílica gel eluindo com um gradiente de EtOAc/hexanos (20- 60 % de EtOAc) para produzir trifluorometanossulfonato de 3-(2- (metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4- il)fenil)furo[3,2-c]piridazin-7-ila (43 mg, 13 %) como um sólido branco. MS m/z 555,2 [M+H]+.
[00523] Etapa 5: Uma mistura de 2,2,6,6-tetrametil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (27 mg, 0,10 mmol), complexo de dicloreto de 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio (II) com diclorometano (7 mg, 0,0085 mmol), trifluorometanos- sulfonato de 3-(2-(metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H- pirazol-4-il)fenil)furo[3,2-c]piridazin-7-ila (43 mg, 0,078 mmol), e K2CO3 2 M aquoso (0,12 mL, 0,24 mmol) em dioxano (0,5 mL) foi pulverizada com argônio durante 10 minutos, em seguida aquecida a 90 ºC duran- te 2h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada em celite, lavando com MeOH. As camadas orgânicas foram coletadas, e o resíduo foi purificado usando cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-50 % de MeOH) para produzir 3-(2- (metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil)-7- (2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazina (7 mg, 16 %) como um filme amarelo. MS m/z 544,5 [M+H]+.
[00524] Etapa 6: 3-(2-(Metoximetóxi)-4-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol-4-il)fenil)-7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)furo[3,2-c]piridazina (7 mg, 0,013 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 mL). HCl (0,3 mL, 1,2 mmol, 4M em dioxano) foi adicionado, e a rea- ção foi agitada a 40 ºC durante 30 min. A reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa, elu- indo com 0 - 100 % de MeCN/H2O (TFA 0,1 %). O produto foi dissolvi- do em HCl (2 mL, 1,25 M em MeOH) e concentrado para proporcionar cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-(7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin-3-il)fenol como um filme amarelo (2,0 mg, 34 %). MS m/z 416,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 8,96 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,39 (br s, 2 H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 2,85 (s, 2 H), 1,72 (s, 6 H), 1,60-1,66 (m, 6 H), 3Hs não observados (2 NHs e OH). Exemplo 37 Preparação do Composto 163
[00525] Etapa 1: Uma mistura de Pd2(dba)3 (4,3 mg, 0,0047 mmol), (Me)4tButilXPhos (5,8 mg, 0,012 mmol), tolueno (0,6 mL) e 1,4-dioxano (0,15 mL) foi pulverizada com argônio, em seguida aquecida a 120 ºC durante 5 min, e resfriada em temperatura ambiente. K3PO4 anidroso (41,0 mg, 0,19 mmol), triazol (9,5 mg, 0,11 mmol) e trifluorometanos- sulfonato de 3-(metoximetóxi)-4-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenila (Exemplo 13, etapa 4, 50,0 mg, 0,091 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi pulverizada com argônio e agitada a 120 ºC durante 2 h. Depois da conclusão, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, concentrada, e o resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH//CH2Cl2 (0-30 % de MeOH) para produzir 6-(2-(metoximetóxi)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (30,0 mg, 71
% de rendimento) como um sólido amarelo claro. MS m/z 464,4 [M+H]+ .
[00526] Etapa 2: 6-(2-(Metoximetóxi)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-3- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (30,0 mg, 0,065 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 mL) e HCl em dioxano (1,0 mL, 4,0 mmol, 4,0 mol/L) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 45 ºC durante 1 h, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/NH4OH/CH2Cl2 (0-30 % de MeOH/NH4OH 2,5 %) para produzir 2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol (19,0 mg, 70 % de rendimento) como um sólido amarelo. MS m/z 420,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,09 (s, 1 H), 8,19-8,25 (m, 1 H), 7,98 (s, 2 H), 7,71-7,83 (m, 2 H), 5,74-5,94 (m, 1 H), 2,31- 2,41 (m, 4 H), 1,53 (s, 6 H), 1,37 (s, 6H); 2 Hs não observados (NH e OH). Exemplo 38 Preparação do Composto 171
[00527] Etapa 1: A uma solução de 3,4,6-tricloropiridazina (20,04 g, 106 mmol) em uma mistura de THF e DMSO (5:1, 200 mL) foi adicio- nado benzenossulfinato de sódio (18,6 g, 111,1 mmol), e a mistura foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente. A conversão com- pleta foi observada em 40 minutos. Depois da conclusão, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água e salmoura. As fases orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4. O volume de solvente foi reduzido por evaporação. A recristalização de EtO- Ac/hexanos produziu 3,6-dicloro-4-(fenilsulfonil)piridazina (28,5 g, 93 % de rendimento) como um sólido branco. MS m/z 289,0 [M+H]+; 1H RMN (CDCl3) δ: 8,34 (s, 1 H), 8,07 - 7,98 (m, 2 H), 7,80 - 7,74 (m, 1 H), 7,68 - 7,61 (m, 2 H).
[00528] Etapa 2: A um frasco de fundo redondo foram adicionados 3,6-dicloro-4-(fenilsulfonil)piridazina (1,0 g, 3,46 mmol), (3S,4S)-3- fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina (1,3 g, 5,2 mmol), K2CO3 (2,18 g, 15,6 mmol) e dioxano (14,0 mL). A mistura foi agitada a 100ºC durante 16 h, em seguida resfriada em temperatura ambiente. A rea- ção foi dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, e o solvente foi removido em vácuo para fornecer 6-cloro-N-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-4- (fenilsulfonil)piridazin-3-amina bruto, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/z 427,2, 429,2 [M+H]+; 1H RMN (CDCl3) δ: 8,00 - 7,93 (m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,76 - 7,73 (m, 1 H), 7,64-7,61 (m, 2 H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,04 - 4,88 (m, 1 H), 4,34 (d, J = 50,0 Hz, 1 H), 1,81 - 1,72 (m, 1 H), 1,61 - 1,49 (m, 1 H), 1,29 (s, 6 H), 1,22 (s, 6H); 1H (NH) não observado.
[00529] Etapa 3: A mistura bruta da Etapa 2 foi dissolvida em dioxano (8 mL) e DMSO (2 mL). NaN3 (400,0 mg, 6,15 mmol) foi adici- onado, e a mistura foi agitada a 50 ºC durante 16 h, e em seguida res-
friada em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (4 vezes) para remover DMSO. As fa- ses orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4 e concentradas para fornecer 4-azido-6-cloro-N-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazin-3-amina bruto como um óleo marrom escuro, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. MS m/z 328,2, 330,2 [M+H]+; 1H RMN (CDCl3) δ: 6,88 (s, 1 H), 4,90 - 4,69 (m, 2 H), 4,33 (d, J = 50,0 Hz, 1 H), 1,73 - 1,63 (m, 1 H), 1,46 - 1,35 (m, 1 H), 1,23 (s, 6 H), 1,11 (s, 6H); 1H (NH) não observado.
[00530] Etapa 4: O produto bruto da Etapa 3 foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e AcOH (2 mL), e a mistura foi resfriada a 0 ºC. Malha de zinco (640,0 mg, 9,8 mmol) foi adicionada em porções, e a mistura foi agitada durante 3 h a 0 ºC. Depois da conclusão, a reação foi inter- rompida bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4, e o solvente foi removido em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-30 % de MeOH) para produzir 6-cloro-N3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)piridazina-3,4-diamina (860,0 mg, 82 % de ren- dimento durante 3 etapas). MS m/z 302,2, 304,2 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 6,46 (s, 2 H), 6,41 (s, 1 H), 6,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,76 - 4,62 (m, 1 H), 4,45 (d, J = 55,0 Hz, 1 H), 1,61 - 1,54 (m, 2 H), 1,23 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,09 (s, 3H); 1H (NH) não observado.
[00531] Etapa 5: Uma solução de 6-cloro-N3-((3S,4S)-3-fluoro- 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)piridazina-3,4-diamina (860 mg, 2,8 mmol) em AcOH (6 mL) foi resfriada a 0 ºC. NaNO2 (280 mg, 4,0 mmol) foi dissolvido em água (1 mL), e a solução foi lentamente adici- onado gota a gota à mistura de reação. A mistura foi em seguida gra- dualmente aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 1h em temperatura ambiente. Depois da conclusão, o solvente foi removi- do em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-10 % de MeOH) para fornecer biscloridrato de 6-cloro-3-((3S,4S)-3-fluoro- 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (450 mg, 50 % de rendimento). MS m/z 313,1, 315,1 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 9,87 (br s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,59 (br s, 1 H), 6,31 - 6,16 (m, 1 H), 5,30 (d, J = 45,0 Hz, 1 H), 3,08 (t, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,61 - 2,54 (m, 1 H), 1,73 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 1,52 (s, 3H); extra 2Hs são devido ao sal de bis HCl.
[00532] Etapa 6: Um frasco com tampa de rosca seco foi carregado com 6-cloro-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (200,0 mg, 0,64 mmol), Pd(PPh3)4 (70,0 mg, 10 % em mol) e 2-(4-cloro-2-(metoximetóxi)fenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (270,0 mg, 0,90 mmol). O frasco foi evacuado sob vácuo e purgado com argônio, seguido pela adição de dioxano (2,2 mL) e Solução de K2CO3 aquosa (2,0 M, 0,8 mL, 1,92 mmol). A mistura foi aquecida a 70 ºC durante 16h. Depois da conclu- são, o solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-15 % de MeOH) para produzir 6-(4-cloro-2- (metoximetóxi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (279,0 mg, 97 %) como um sólido acastanhado. MS m/z 449,4, 451,4 [M+H]+.
[00533] Etapa 7: Um frasco com tampa de rosca seco foi carregado com 6-(4-cloro-2-(metoximetóxi)fenil)-3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina (40,0 mg, 0,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (30,0 mg, 0,12 mmol), Pd X-Phos G3 (4,0 mg, 0,05 mmol) e KOAc (18,0 mg, 0,18 mmol). O frasco foi eva-
cuado sob vácuo e recarregado com argônio. O ciclo de argônio/vácuo foi realizado pelo menos três vezes, e em seguida dioxano (0,5 mL) foi adicionado ao frasco sob pressão de Ar. A reação foi em seguida aquecida a 100 ºC durante 2 h. 3-((3S,4S)-3-Fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-6-(2-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina foi usado para a próxima etapa sem isolamento. MS m/z 541,4 [M+H]+.
[00534] Etapa 8: À mistura da Etapa 7, foram adicionados K2CO3 2 M aquoso (0,1 mL), Pd X-Phos G3 (4,0 mg, 0,05 mmol) e 4-bromo-1- metilpiridin-2(1H)-ona (20,0 mg, 0,11 mmol). A reação foi em seguida aquecida a 100 ºC durante 12 h. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/CH2Cl2 (0-30 % de MeOH) para produzir 4-(4-(3-((3S,4S)-3- fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il)-3-(metoximetóxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (35 mg, 75 % de rendimento). MS m/z 522,4 [M+H]+.
[00535] Etapa 9: À solução de 4-(4-(3-((3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-3- (metoximetóxi)fenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (35,0 mg, 0,067 mmol) em diclorometano ( 1,0 mL) e MeOH (100 µL) foi adicionado HCl 2,0 M em Et2O (1,5 mL, 0,75 mmol), e a mistura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 5h. O volume de solvente foi reduzido por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente de MeOH/NH4OH/CH2Cl2 (0-30 % de MeOH/NH4OH 2,5 %) para produzir 4-(4-(3-((3S,4S)-3-fluoro- 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)-3- hidroxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)-ona (16,0 mg, 50 % de rendimento) como um sólido castanho. MS m/z 478,4 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,00 (br d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,49 - 7,36 (m, 2 H), 7,15 -
7,04 (m, 2 H), 6,30 - 6,21 (m, 1 H), 5,42 (d, J = 50 Hz 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,55 - 3,45 (m, 1 H), 2,80 - 2,69 (m, 1 H), 1,88 (s, 3 H), 1,81 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,67 (s, 3H); 2Hs não observados (NH e OH).
[00536] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 38, acima, compostos adicionais descritos neste documento foram preparados substituindo os materiais de partida apropriados, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos tais como aqueles seleci- onados a partir de: Comp Dados 164 MS m/z 437,3 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 10,74 - 10,49 (m, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,47 (br d, J = 12,2 Hz, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 8,13 - 8,05 (m, 1 H), 7,32 (br s, 2 H), 6,32 - 6,16 (m, 1 H), 5,37 (d, J = 45 Hz, 1 H), 3,09 (t, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,67 - 2,57 (m, 1 H), 1,79 (s, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 1,68 - 1,61 (m, 3 H), 1,61 - 1,49 (m, 3H); 1H não observado (O H). 168 MS m/z 437,3 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,19 (s, 1 H), 8,70 (s, 2 H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,47 - 7,39 (m, 2 H), 6,22 - 6,10 (m, 1 H), 5,52 (dd, J = 50,0, 10,0 Hz, 1 H), 3,17 - 3,05 (m, 1 H), 2,73 - 2,62 (m, 1 H), 1,89 - 1,79 (m, 6 H), 1,75 (s, 3 H), 1,68 (s, 3H); 3Hs não observados (OH e 2 NHs). 170 MS m/z 405,5 [M+H]+;1H RMN (metanol-d4) δ: 9,00 (s, 1 H), 8,03 (br d, J = 8,2 Hz, 3 H), 7,16-7,37 (m, 2 H), 5,44-5,61 (m, 1 H), 3,52-3,65 (m, 1 H), 3,13-3,19 (m, 2 H), 2,93 (br dd, J = 9,2, 2,5 Hz, 2 H), 1,21 (s, 9H); 3 Hs não observados (2NHs e OH). 172 MS m/z 479,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,22 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 - 7,55 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 6,36 - 6,15 (m, 1 H), 5,42 (d, J = 55,0 Hz, 1 H), 3,72 - 3,65 (m, 1 H), 3,68 (s, 4 H), 2,75 (br d, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,88 (s, 3 H), 1,81(s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,67 (s, 3H); 2Hs não observados (NH e OH).
Comp Dados 173 MS m/z 455,4 [M+H]+; 1H RMN (DMSO-d6) δ: 12,69 (s, 1 H), 11,55 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 10 Hz, 1 H), 7,29 – 7,26 (m, 2 H), 6,10-5,90 (m, 1 H), 5,95 (d, J = 55 Hz, 1 H), 2,67 - 2,57 (m, 1 H), 2,19-2,25 (m, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,26 (m, 3 H), 1,14 (m, 3H); 1H não obser- vado. 175 MS m/z 419,5 [M+H]+; 1H RMN (metanol-d4) δ: 9,00 (s, 1 H), 8,02 (br d, J = 8,1 Hz, 3 H), 7,24-7,30 (m, 2 H), 5,92-6,00 (m, 1 H), 4,30 (br t, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,98-3,06 (m, 1 H), 2,75 (br dd, J = 8,6, 4,0 Hz, 1 H), 2,55-2,67 (m, 3 H), 1,99-2,11 (m, 1 H), 1,45 (s, 9H); 3 Hs não observados (2 NHs e OH).
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
[00537] Os seguintes exemplos biológicos in vitro demonstram a utilidade dos compostos da presente descrição para o tratamento da doença de Huntington.
[00538] Para descrever em mais detalhes e auxiliar na compreen- são da presente descrição, os seguintes exemplos biológicos não limi- tantes são oferecidos para ilustrar mais completamente o escopo da descrição e não devem ser interpretados como limitando especifica- mente o seu escopo. Tais variações da presente descrição que podem ser agora conhecidas ou desenvolvidas posteriormente, que estariam dentro da competência de uma pessoa versada na técnica para verifi- car, são consideradas como estando dentro do escopo da presente descrição e como reivindicado a seguir.
[00539] Os compostos de Fórmula (I) foram testados usando o En- saio Meso Scale Discovery (MSD) fornecido no Pedido Internacional No. PCT/US2016/066042, depositado em 11 de dezembro de 2016 e reivindicando a prioridade do Pedido Provisório dos Estados Unidos US 62/265.652 depositado em 10 de dezembro de 2015, todo o conte- údo o qual é incorporado neste documento por referência.
[00540] O ensaio de proteína de Huntingtina endógena usado no Exemplo 1 foi desenvolvido usando a plataforma de ensaio de eletro- quimioluminescência MSD baseado em ELISA. Exemplo 1 Ensaio de Proteína Huntingtina Endógena
[00541] Placas de 96 cavidades ou 384 cavidades de Meso Scale Discovery (MSD) foram revestidas durante a noite a 4 °C com MW1 (poliglutamina expandida) ou anticorpo monoclonal MAB2166 (para captura) a uma concentração de 1 µg/mL em PBS (30 µL por poço) As placas foram então lavadas três vezes com 300 µL de tampão de la- vagem (0,05 % de Tween-20 em PBS) e bloqueadas (100 µL de tam- pão de bloqueio; 5 % de BSA em PBS) por 4-5 horas em temperatura ambiente com agitação rotacional e depois lavadas três vezes com tampão de lavagem.
[00542] As amostras (25 µL) foram transferidas para a placa de MSD revestida com anticorpo e incubadas durante a noite a 4 °C. Após a remoção dos lisados, a placa foi lavada três vezes com tampão de lavagem e 25 µL de anticorpo secundário # 5656S (sinalização ce- lular; monoclonal de coelho) (diluído para 0,25 µg/mL em Tween-20 0,05 % em tampão de bloqueio) foram adicionados a cada cavidade e incubados com agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. Após a incubação com o anticorpo secundário, as cavidades foram enxaguadas com tampão de lavagem, após o que 25 µL de anticorpo de detecção secundária SULFO TAG anti-coelho de cabra (aspecto necessário do sistema MSD) (diluído para 0,25 µg/mL em Tween-20 a 0,05 % em tampão de bloqueio) foram adicionados a cada cavidade e incubados com agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. Depois de enxaguar três vezes com tampão de lavagem, 150 µL de tampão de leitura T com tensoativo (MSD) foram adicionados a cada cavidade vazia, e a placa foi fotografada em um gerador de imagens
SI 6000 (MSD) de acordo com as instruções do fabricante fornecidas para placas de 96 ou 384 cavidades. Os valores de IC50 resultantes (µM) para os compostos testados são mostrados na Tabela 1.
[00543] Como mostrado na Tabela 1, os compostos teste aqui des- critos tinham os seguintes valores de IC50, um valor de IC50 entre > 3 µM e ≤ 9 µM é indicado por um único asterisco (*), um valor de IC50 entre > 1 µM e ≤ 3 µM é indicado por dois asteriscos (**), um valor de IC50 entre > 0,5 µM e ≤ 1 µM é indicado por três asteriscos (***), um valor de IC50 entre> 0,1 µM e ≤ 0,5 µM é indicado por quatro asteriscos (****) e um valor de IC50 de ≤ 0,1 µM é indicado por cinco asteriscos (*****). Tabela 1 Comp IC50 Comp IC50 Comp IC50 1 **** 62 ***** 121 ***** 2 **** 63 ***** 122 ** 3 ***** 64 ** 123 * 4 ***** 65 *** 124 ***** 5 ***** 66 ***** 125 **** 6 *** 67 ***** 126 **** 7 ***** 68 ***** 127 ***** 8 ** 69 ***** 128 ***** 9 ** 70 ***** 129 ***** 10 ***** 71 **** 130 ***** 11 ** 72 **** 131 ***** 12 **** 73 ***** 132 *** 13 **** 74 **** 133 **** 14 **** 75 **** 134 ***** 15 ** 76 **** 135 ***** 16 **** 77 ***** 136 ***** 17 ***** 78 ** 137 ***** 18 ***** 79 *** 138 **** 19 ** 80 **** 139 ****
Comp IC50 Comp IC50 Comp IC50 20 ***** 81 ** 140 ***** 21 ** 82 **** 141 ***** 22 ***** 83 ***** 142 ***** 23 ***** 84 ** 143 ***** 24 ***** 85 ** 144 ***** 25 ***** 86 ** 145 ** 26 ***** 87 **** 146 ** 27 ***** 88 **** 147 ** 28 ** 89 **** 148 ***** 29 ***** 90 **** 149 ** 30 *** 91 ** 150 ***** 31 ***** 92 ** 151 ***** 32 **** 93 ***** 152 **** 33 *** 94 *** 153 ***** 34 **** 95 **** 154 ***** 35 ***** 96 ***** 155 * 36 **** 97 ***** 156 **** 37 ***** 98 ***** 157 **** 38 ***** 99 ***** 158 ***** 39 ***** 100 ** 159 ***** 40 * 101 *** 160 **** 42 **** 102 ***** 161 ***** 43 *** 103 **** 162 ***** 46 *** 104 ***** 163 ***** 47 ** 105 ***** 164 ***** 48 **** 107 ***** 165 ***** 49 ** 108 ***** 166 **** 50 **** 109 ***** 167 ** 51 **** 110 **** 168 ***** 52 *** 111 ***** 169 ***** 53 ***** 112 ***** 170 ** 54 ***** 113 ***** 171 **** 55 **** 114 ** 172 ****
Comp IC50 Comp IC50 Comp IC50 56 **** 115 **** 173 ***** 57 ***** 116 ***** 174 ***** 58 **** 117 * 175 *** 59 ***** 118 ** 176 ***** 60 ** 119 **** 61 ** 120 ****
[00544] Sem levar em consideração se um documento citado neste documento foi especificamente e individualmente indicado como sendo incorporado por referência, todos os documentos aqui referidos são incorporados por referência no presente pedido para todos e quaisquer fins, na mesma medida como se cada referência individual fosse to- talmente apresentada aqui.
[00545] Tendo agora descrito completamente o assunto das reivin- dicações, será entendido por aqueles versados na técnica que o mes- mo pode ser realizado dentro de uma ampla gama de equivalentes sem afetar o escopo do assunto ou aspectos particulares aqui descri- tos. Pretende-se que as reivindicações anexas sejam interpretadas como incluindo todos esses equivalentes.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): (I) ou uma forma dos mesmos, na qual: cada linha tracejada representa uma ligação opcional onde permitido por valências disponíveis; W1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C-Ra, CH-Ra, N, N-Rb, O, e S onde permitido por valências disponíveis; W2 é selecionado a partir do grupo consistindo em C-Ra, CH-Ra, N, eN-Rb onde permitido por valências disponíveis; e W3 é selecionado a partir do grupo consistindo em C, CH, e N onde permitido por valências disponíveis; em que pelo menos um dentre W1, W2, ou W3 é N ou N-Rb; em que quando W1 for S ou O, W2 é C-Ra, e W3 é C; W4 e W5 são independentemente C-Ra ou N, Ra é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcó- xi, C1-6 alcóxi, -C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila; Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê- nio e C1-6 alquila; R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-10 ci- cloalquila e heterociclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que cada exemplo de C3-10 cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R3 e op- cionalmente, com um substituinte R4 adicional, ou, em que, alternativamente, cada exemplo de C3-10 cicloalqui- la e heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, heterociclila, e heteroarila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que cada exemplo de fenila, heterociclila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R5, e op- cionalmente, com um substituinte R6 adicional; R3 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir do grupo consistindo em ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deu- tero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcó- xi, -C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-10 ci- cloalquila, fenila, heteroarila, e heterociclila,
em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente instaurado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila, fenila, heteroci- clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R7; R5 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-6 alquila, deutero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, oxi- ma, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, e C1-6 alquil-tio; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila e heteroarila, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que cada exemplo de fenila e heteroarila é opcional- mente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R8; R7 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir do grupo consistindo em ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deu- tero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcó- xi, -C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila; e R8 é, em cada caso, independentemente selecionado a par-
tir do grupo consistindo em ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, deu- tero-C1-4 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcó- xi, -C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)2-amino, amino-C1-6 alquila, e C3-10 cicloalquila; em que a forma do composto é selecionada a partir do gru- po consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enan- tiômero, diastereômero, estereoisômero, e tautômero dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é um composto de Fórmula (Ibb1): (Ibb1) ou uma forma do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R1 é heterociclila selecionada a partir do grupo consistindo em azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 1,4-diazepanila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridinila, 1,2,3,6-tetra- hidropiridinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexila, (1R,5S)-3- azabiciclo[3,1,0]hexila, 8-azabiciclo[3,2,1]octila, (1R,5S)-8- azabiciclo[3,2,1]octila, 8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-ila, (1R,5S)-8- azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-ila, 9-azabiciclo[3,3,1]nonila, 0(1R,5S)-9- azabiciclo[3,3,1]nonila, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonila, e 3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]non-6-en-ila, em que heterociclila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte R4 adicional, ou, alternativamente, em que hetero- ciclila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substi- tuintes R3.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
zado pelo fato de que R2 é fenila, opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte R6 adicional.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que a forma do composto é um sal do composto se- lecionado a partir do grupo consistindo em sais de cloridrato, bromidra- to, formiato, dicloridrato, e dibromidrato.
6. Composto, ou uma forma do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5- b]pirazin-5-il]fenol; 5-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5- c]piridazin-3-il]fenol; 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina; 2-[6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol; 3-[2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-ol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3- b]pirazin-2-il]fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-3-il]fenol; 2-[7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina; 6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)tieno[3,2- c]piridazin-3-il]fenol; 2-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H- pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)tieno[3,2- c]piridazin-3-il]fenol; 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-7-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol;
5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3- c]piridazin-3-il]fenol; 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-7-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin- 3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-7-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-3-il]fenol; 3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina; 4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 7-[(3-exo)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4- il)fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina; 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-ona; 4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]bifenil-3,4'-diol; 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[6-metóxi-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[7-(piperazin-1-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4- il)fenol; 5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1-propil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1H-pirazol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[6-(etilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il][1,1'-bifenil]-3,4'-diol; 2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 4-{2-fluoro-5-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-ona; 2-[3-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 2-{3-[(1R,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]benzeno-1,4-diol;
3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(pirazin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(piridin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 4-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenol; 5-(piridin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil}piridin-3-ol; 2-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-5-ol; 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenol; 5-(2-metilpiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]fenol; 5-(pirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(piridazin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(pirimidin-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil}piridazin-3-ol; 5-(1H-pirrol-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]quinolin-7-ol; (3E)-3-(hidroxi-imino)-6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-2,3-di-hidro-1H-inden-5-ol; 4-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 1-ciclopropil-4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-ona; 4-fluoro-5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(imidazo[1,5-a]piridin-7-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(tiofen-3-il)fenol; 5-(imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1H-imidazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 1-metil-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-1H-benzimidazol-6-ol; 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-ona; 5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-1H-indazol-6-ol; 5-(furan-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(1,3-tiazol-2-il)fenol; 2-metil-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-1H-benzimidazol-6-ol; 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; 5-(2-aminopiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-[2-(dimetilamino)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(3-fluoropiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; 5-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-[2-(metilamino)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)furo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(1,3-tiazol-5-il)fenol; 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil}-1H-pirazol-3-carbonitrila; 2-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil}-1,3-tiazol-5-carbonitrila; 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)fenol; 5-(6-metoxipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-[2-(difluorometóxi)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1H-imidazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol; 6-[4-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzotriazol-7-il]-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina; 5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
5-(2-metoxipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1,2-oxazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1-etil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(2-etoxipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(6-etoxipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)fenol; 5-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-4(3H)-ona; 5-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol 5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(3-metóxi-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]fenil}-1-metil-1H-pirazol-3-carbonitrila; 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol; 5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3- c]piridazin-3-il]piridin-3-ol; 5-(3-bromo-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]fenol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]piridin-3-ol; 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5- c]piridazin-3-il]piridin-3-ol; 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il)fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6-il)fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5-il)fenol; 5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol;
5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-([1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6-il)fenol; 5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(4-fluoro-2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol; 5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol; 5-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; 5-(4-metóxi-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol; 5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol; 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)fenol; 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol; 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin- 6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol;
2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(piridin-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4- c]piridazin-5-il]fenol; 5-(piridin-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4- c]piridazin-5-il]fenol; 5-(pirimidin-5-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4- c]piridazin-5-il]fenol; 2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)ciclobutil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroxifenil)-1-metilpiridin-2(1H)- ona; 6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroxifenil)-3-metilpirimidin-4(3H)- ona; 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}fenol; 2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol; 2-{3-[3-(terc-butilamino)ciclopentil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6- il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; e 2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]-5- (2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol; em que a forma do composto é selecionada a partir do grupo consis- tindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enantiômero,
diastereômero, estereoisômero, e tautômero dos mesmos.
7. Sal de um composto, como definido na reivindicação 6, ou uma forma do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il]fenol; cloridrato de 5-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol; cloridrato de 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina; cloridrato de 2-[6-metil-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-6-metil-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol; cloridrato de 3-[2-hidróxi-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin-6-ol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il]fenol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-5H- pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; cloridrato de 2-[7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina;
cloridrato de 6-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; cloridrato de 2-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-5-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; cloridrato de 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)tieno[3,2-c]piridazin- 3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-5-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; cloridrato de 2-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)tieno[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; cloridrato de 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-7-il)tieno[3,2- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]fenol; cloridrato de 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-3-il)-5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-6-en-7-il)-5H- pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
cloridrato de 2-[7-(8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il)-5H-pirrolo[3,2-c]piridazin- 3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 2-[7-(3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]non-7-il)-5H-pirrolo[3,2- c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 5H-pirrolo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; cloridrato de 3-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-7-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina; cloridrato de 4-fluoro-2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; bromidrato de 4-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 7-[(3-exo)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-il]-3-[2,3-difluoro-4- (1H-pirazol-4-il)fenil]-6,7-di-hidro-5H-pirrolo[2,3-c]piridazina; bromidrato de 4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]bifenil-3,4'-diol; bromidrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 2-[6-metóxi-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 2-[6-(metilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 2-[6-(etilamino)-7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-7H- imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; dicloridrato de 2-[3-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; bromidrato de 6-fluoro-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il][1,1'-bifenil]-3,4'-diol; dicloridrato de 2-fluoro-3-(1H-pirazol-4-il)-6-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
cloridrato de 4-{2-fluoro-5-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metilpiridin-2(1H)-ona; cloridrato de 2-[3-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 2-{3-[(1R,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il]- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; dicloridrato de 2-(1H-pirazol-4-il)-5-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]benzeno-1,4-diol; dicloridrato de 3-fluoro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-(pirazin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-(piridin-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 4-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenol; dicloridrato de 5-(piridin-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-3-ol; dicloridrato de 2-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-5-ol; dicloridrato de 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H -[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
cloridrato de 5-(1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenol; cloridrato de 5-(2-metilpiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[2-(trifluorometil)piridin-4-il]fenol; dicloridrato de 5-(pirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(piridazin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-(2-metoxipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridazin-3-ol; bromidrato de 6-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]quinolin-7-ol; dibromidrato de 4-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dibromidrato de 4-fluoro-5-(piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(tiofen-3-il)fenol; cloridrato de 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}piridin-2(1H)-ona; cloridrato de 5-(furan-3-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-2-il)fenol; dicloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; dicloridrato de 5-[1-(2H3)metil-1H-pirazol-4-il]-2-[1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; formiato de 5-[5-(difluorometóxi)piridin-2-il]-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)furo[3,2-c]piridazin-3-il]fenol; cloridrato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3-tiazol-5-il)fenol; cloridrato de 5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1H-pirazol-3-carbonitrila; cloridrato de 2-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1,3-tiazol-5-carbonitrila; formiato de 5-(1,3-oxazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-[2-(difluorometóxi)piridin-4-il]-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol; trifluoroacetato de 6-[4-(1H-pirazol-4-il)-1H-benzotriazol-7-il]-3- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazina; cloridrato de 5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
cloridrato de 5-(2-metoxipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(1,2-oxazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(5-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(1-etil-5-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(2-etoxipiridin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(6-etoxipirimidin-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-5- il)fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il)fenol; cloridrato de 5-(3-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 6-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}pirimidin-4(3H)-ona; cloridrato de 5-(3-cloro-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(3-fluoro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(3-metóxi-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
cloridrato de 4-{3-hidróxi-4-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenil}-1-metil-1H-pirazol-3- carbonitrila; cloridrato de 5-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)fenol; cloridrato de 5-(4-fluoro-1H-benzotriazol-6-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol; cloridrato de 5-(3-bromo-1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-[3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- il]fenol; cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]piridin-3-ol; dicloridrato de 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[7-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 7H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il]piridin-3-ol; cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-(4-fluoro-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol;
dicloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6- il)fenol; dicloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-6- il)fenol; dicloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-5- il)fenol; dicloridrato de 5-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-(2-metil-1,3-tiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 5-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-([1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazin-6- il)fenol; cloridrato de 5-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-(5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-[3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]fenol; dicloridrato de 5-(3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-(3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol; dicloridrato de 5-(4-metóxi-1,3,5-triazin-2-il)-2-(3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol; cloridrato de 5-(imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol; cloridrato de 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)-2-(1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il)fenol;
cloridrato de 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(3-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il)fenol; cloridrato de 2-[3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol; dicloridrato de 2-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 5-(piridin-4-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; cloridrato de 5-(piridin-3-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; cloridrato de 5-(pirimidin-5-il)-2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H- pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; dicloridrato de 2-{3-[(3S,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[1-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-5-il]fenol; dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)ciclobutil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5- c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; cloridrato de 4-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroxifenil)-1-metilpiridin- 2(1H)-ona; dicloridrato de 6-(4-{3-[(3S,4S)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il]- 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-3-hidroxifenil)-3-metilpirimidin- 4(3H)-one; cloridrato de 2-[1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1H-pirazolo[3,4- c]piridazin-5-il]-5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenol; e dicloridrato de 2-{3-[3-(terc-butilamino)ciclopentil]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridazin-6-il}-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; em que a forma do composto é selecionada a partir do grupo consis- tindo em uma forma de hidrato, solvato, racemato, enantiômero, dias-
tereômero, estereoisômero, e tautômero dos mesmos.
8. Método para tratar ou melhorar a doença de Huntington (HD) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quanti- dade eficaz do composto, como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 7.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz do composto está em uma faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para tratar ou melhorar a doença de Huntington (HD) em um indivíduo em neces- sidade do mesmo.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto está em uma faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
12. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é na prepara- ção de um medicamento e/ou uma composição e/ou um kit para tratar ou melhorar a doença de Huntington (HD) em um indivíduo em neces- sidade do mesmo.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis em uma composição farmacêutica para tratar ou melhorar a doença de Hun- tington (HD) em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreen- dendo a administração de uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica ao indivíduo.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz do composto na composição far-
macêutica está na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 5, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 6 ou 7, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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