BR112020026534A2 - Compostos de heteroarila para o tratamento da doença de huntington - Google Patents

Compostos de heteroarila para o tratamento da doença de huntington Download PDF

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BR112020026534A2
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Nanjing Zhang
Jana Narasimhan
Nadiya Sydorenko
Anthony Turpoff
Matthew G. Woll
Wuming Yan
Suresh Babu
Scott J. Barraza
Anuradha Bhattacharyya
Guangming Chen
Gary Mitchell Karp
Andrew J. Kassick
Anthony R Mazzotti
Young-Choon Moon
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Abstract

COMPOSTOS DE HETEROARILA PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE HUNTINGTON. A presente invenção refere-se a compostos, formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos para tratar ou melhorar a doença de Huntington, (I) (II) em particular, a presente descrição refere-se a compostos de benzotiazol substituídos de Fórmula (I) ou Fórmula (II), formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos para tratar ou melhorar a doença de Huntington.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM-
POSTOS DE HETEROARILA PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA DE HUNTINGTON".
[0001] A presente invenção refere-se em um aspecto a compos- tos, formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos, úteis pa- ra o tratamento ou melhoria da doença de Huntington. Em particular, outro aspecto da presente descrição refere-se a compostos de benzo- tiazol substituídos, formas e composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de uso de tais compostos, formas ou composições dos mesmos para tratar ou melhorar a doença de Huntington.
ANTECEDENTE
[0002] A doença de Huntington (HD) é uma doença neurodegene- rativa autossômica dominante progressiva do cérebro, tendo sintomas caracterizados por movimentos involuntários, comprometimento cogni- tivo e deterioração mental. A morte, geralmente causada por pneumo- nia ou doença arterial coronariana, geralmente ocorre 13 a 15 anos após o início dos sintomas. A prevalência da HD é de três a sete indi- víduos por 100.000 em populações de descendência Europeia ociden- tal. Na América do Norte, estima-se que 30.000 pessoas tenham HD, enquanto outras 200.000 pessoas correm o risco de herdar a doença de um dos pais afetados. A doença é causada por uma expansão de repetições GAG de trinucleotídeos ininterruptas no gene "mutante" da huntingtina (Htt), levando à produção de HTT (proteína Htt) com um trecho expandido de poli-glutamina (poliQ), também conhecido como sequência de "repetição CAG". Atualmente, não existem terapias de pequenas moléculas direcionadas à causa subjacente da doença, dei- xando uma grande necessidade não atendida de medicamentos que podem ser usados para tratar ou melhorar a HD. Consequentemente, permanece a necessidade de identificar e fornecer compostos de pe-
quenas moléculas para tratar ou melhorar a HD.
[0003] Todos os outros documentos aqui referidos são incorpora- dos por referência no presente pedido como se estivessem totalmente aqui definidos.
SUMÁRIO
[0004] Um aspecto da presente descrição inclui compostos que compreendem um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il): K Sr Sn x (1) (11) ou uma forma do mesmo, em que R1, R2, X, Wi, W2, e W3 são como aqui definidos.
[0005] Um aspecto da presente descrição inclui um método para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade efi- caz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[0006] Um aspecto da presente descrição inclui um método para o uso de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indi- víduo de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fór- mula (Il) ou uma forma ou composição dos mesmos.
[0007] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo para tratar ou me- lhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo.
[0008] Um aspecto da presente descrição inclui o uso de um com- posto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em ne- cessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do medicamento.
[0009] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar ou me- lhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreen- dendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0010] Um aspecto da presente descrição refere-se a compostos que compreendem um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il): MV,
AX ATX R Ri É >Ro gx (O) (11) ou uma forma do mesmo, em que: Wi, W2 eW;3 são independentemente C-R. ou N; Ra é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi- C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 al- quil).-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila; X é selecionado a partir de N-Rr, O, ou uma ligação; Ro» é selecionado a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R1 é selecionado a partir de C3-10 cicloalquila e heterociclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N,
O,ouS,e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte Ra adicional, ou,
em que, alternativamente, cada exemplo de C3-10º cicloalqui- la e heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois, três, qua- tro ou cinco substituintes R3;
R;3 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila,C1-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)>-amino, amino- C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila;
Ra é selecionado a partir de C3-10 cicloalquila, fenila, hete- rociclila, e heteroarila;
em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O,ouS,
em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ouS,e em que, cada exemplo de C3.10º cicloalquila, fenila, heteroci- clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R7;
R>2 é selecionado a partir de fenila e heteroarila,
em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de
N,O,ouS,
em que, cada exemplo de fenila e heteroarila é opcional- mente substituído com um, dois ou três substituintes Rs e opcional- mente, com um substituinte Rg adicional, ou,
em que, alternativamente, cada exemplo de fenila e hetero- arila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substi- tuintes Rs5;
R5 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, C1-6 alcóxi-carbonil-C1-6 alquila, carboxila, Ci-6 alquil-carboxila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)-amino, amino- C1-6 alquila, amino-carbonila, e hidróxi-C1-6 alquila;
Rs é selecionada a partir de C3-10 cicloalquila, fenila, fenil- C1-6 alcóxi, fenil-óxi, heterociclila, e heteroarila;
em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O,ouS,
em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ouS,e em que, cada exemplo de C3.10º cicloalquila, fenila, heteroci- clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R;7; e
R7 é, em cada caso, independentemente selecionado a par- tir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 al- quil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)>-amino, amino- C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enantiômero, diastereômero, estereoisômero, e tautômero dos mes- mos.
ASPECTOS DA DESCRIÇÃO
[0011] Outro aspecto da presente descrição inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il): MN,
AX ATX R Ri É >Ro gx (1) (11) ou uma forma do mesmo, em que : Wi, W2 e W;3 são independentemente C-R. ou N; Ra é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi- C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 al- quil).-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila; X é selecionado a partir de N-Rr, O, ou uma ligação; Ro» é selecionada a partir de hidrogênio e C1-6 alquila; R1 é selecionada a partir de C3-10 cicloalquila e heterociclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O,ouS,e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte Ra adicional, ou,
em que, alternativamente, cada exemplo de C3-10º cicloalqui- la e heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois, três, qua- tro ou cinco substituintes R3;
R;3 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)>-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila;
Ra é selecionado a partir de C3-105 cicloalquila, fenila, hetero- ciclila, e heteroarila;
em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O,ouS,
em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ouS,e em que, cada exemplo de C3.10º cicloalquila, fenila, heteroci- clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R7;
R>2 é selecionada a partir de fenila e heteroarila,
em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N,O,ouS,
em que, cada exemplo de fenila e heteroarila é opcional- mente substituído com um, dois ou três substituintes R5 e opcional- mente, com um substituinte Rg adicional, ou,
em que, alternativamente, cada exemplo de fenila e hetero- arila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substi- tuintes Rs5; R5 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, C1-6 alcóxi-carbonil-C1-6 alquila, carboxila, Ci-6 alquil-carboxila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)-amino, amino- C1-6 alquila, amino-carbonila, e hidróxi-C1-6 alquila; Rs é selecionada a partir de C3-10 cicloalquila, fenila, fenil- C1-6 alcóxi, fenil-óxi, heterociclila, e heteroarila; em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O,ouS, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ouS,e em que, cada exemplo de C3.10º cicloalquila, fenila, heteroci- clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R;7; e R7 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)>-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila.
[0012] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11), em que W1, W2 e W3 são C-Ra.
[0013] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11), em que W, é N.
[0014] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que W1 é N, e W2 e W3 são C-Ra.
[0015] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11), em que W2 é N.
[0016] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que W2 é N, e Wi: e W3 são C-Ra.
[0017] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11), em que W3 é N.
[0018] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que W3 é N, e Wi: e W2 são C-Ra.
[0019] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), em que Wi: e W2 são N.
[0020] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Wi: e W2 são N e W3 é C-Ra.
[0021] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), em que Wi: e W3 são N.
[0022] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Wi: e W3 são N e W2 é C-Ra.
[0023] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), em que W2 e W3 são N.
[0024] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que W2 e W3 são N e W2 é C-Ra.
[0025] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11), em que W1, W2 e W3 são N.
[0026] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), em que Ra é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-
C1-6 alquila, Ci-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 al- quil).-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila.
[0027] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Ra é, em cada exemplo, independentemente seleciona- do a partir de hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, e C1-6 alcóxi.
[0028] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Ra é, em cada exemplo, hidrogênio.
[0029] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Ra é, em cada exemplo, ciano.
[0030] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que Ra é, em cada exemplo, halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, flúor e iodo.
[0031] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que Ra é, em cada exemplo, halogênio selecionado a partir de cloro e flúor.
[0032] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Ra é, em cada exemplo, hidróxi.
[0033] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Ra é, em cada exemplo, C1-6 alcóxi selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, e terc-butóxi.
[0034] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Ra é, em cada exemplo, metóxi.
[0035] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), em que X é selecionado a partir de N-Rv, O, ou uma ligação.
[0036] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que X é N-Rr.
[0037] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Xé O.
[0038] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que X é uma ligação.
[0039] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), em que Rr é selecionada a partir de hidrogênio e C1-6 alquila.
[0040] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que Ro, é hidrogênio.
[0041] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que Rv é C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila.
[0042] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Rv é C1-6 alquila selecionada a partir de metila e etila.
[0043] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), em que R1 é selecionada a partir de C3-10 cicloalquila e heterocicli- la, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de he- teroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila e heterociclila é opcional- mente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opci- onalmente, com um substituinte Ra adicional, ou, em que, alternativamente, cada exemplo de C3-10 cicloalquila e hetero- ciclila é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes R3.
[0044] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R1 é C3-10 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, bici- clo[2.2.1]hexanila, e adamantila, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opcionalmente, com um substi- tuinte Ra adicional, ou, alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes R3.
[0045] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu-
la (11), em que R1 é C3-10 cicloalquila selecionada a partir de cilcobutila e ciclo-hexila, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte Ra adicional, ou, alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes R3.
[0046] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R1 é heterociclila selecionada a partir de azetidinila, tetra -hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 1H-azepinila, 2,3,6, 7-tetra-hidro-1H-azepinila, azepanila, 1,4-diazepanila, 1,2,5,6-tetra-hi- dropiridinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, octa-hidroindolizinila, octa- hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinila, (3aS,7aR)-octa-hidro-1H-pirrolo[3,2- clpiridinila, 1-azabiciclo[2.2.2]octila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexila, (1R,5S)- 3-azabiciclo[3,1,0]hexila, 3-azabiciclo[3.2.1]octila, 8-azabiciclo[3.2.1] octila, (1R,5S8)-8-azabiciclo[3.2.1]octila, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-ila, (1R,58)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-ila, 9-azabiciclo[3.3.1])nonila, (1R, 5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1])heptila, (1S,4S)- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, 1,4-diazabiciclo[3,1,1]heptila, 3,6-diazabi- ciclo[3,2,0]heptila, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octila, 1,4-diazabiciclo[3.2.1] octila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octila, (1R,5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octila, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonila, 3,8-diazabiciclo[4.2.0]octila, (18,6R)-3,8- diazabiciclo[4.2.0]octila, (1R,6S)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octila, 2-azaes- piro[3,3]heptila, 4,7-diazaespiro[2,5]octila, 2,6-diazaespiro[3,3]heptila, 2,6-diazaespiro[3,4]octila, 1,6-diazaespiro[3,5]nonila, 1,7-diazaespiro [3,5]nonila, 2,6-diazaespiro[3,5]nonila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonila, 5,8- diazaespiro[3,5]nonila, 1,7-diazaespiro[4,4]nonila, 2,7-diazaespiro[4,4] nonila, 2,7-diazaespiro[4,5]decila, e 6,9-diazaespiro[4,5]decila, opcio- nalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte Ra adicional, ou, alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substi- tuintes R3.
[0047] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R1 é heterociclila selecionada a partir de azetidinila, pir- rolidinila, piperidinila, piperazinila, 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepinila, aze- panila, 1,4-diazepanila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, octa-hidroindolizi- nila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinila, (3aS,7aR)-octa-hidro-1H-pir- rolo[3,2-c]piridinila, 1-azabiciclo[2.2.2]octila, 8-azabiciclo[3.2.1]octila, (1R,58)-8-azabiciclo[3.2.1]octila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonila, 3,8-diazabi- ciclo[4.2.0]octila, (1S,6R)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octila, (1R,6S)-3,8-dia- zabiciclo[4.2.0]octila, 2-azaespiro[3,3]heptila, 2,6-diazaespiro[3,3] hep- tila, 1,6-diazaespiro[3,5]nonila, 1,7-diazaespiro[3,5]nonila, 2,6-diazaes- piro[3,5]nonila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonila, e 2,7-diazaespiro[4,4]nonila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte Ra adicional, ou, alternativa- mente, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes R3.
[0048] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R1 é heterociclila selecionada a partir de azetidin-2-ila, azetidin-3-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, pirrolidin-2-ila, pirrolidin-3-ila, pipe- ridin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1-ila, piperazin-2-ila, 1H-azepin-2-ila, 1H-azepin-3-ila, 1H-azepin-4-ila, 2,3, 6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-ila, azepan-2-ila, azepan-3-ila, azepan-4- ila, 1,4-diazepan-1-ila, 1,4-diazepan-2-ila, 1,4-diazepan-3-ila, 1,2,5,6- tetra-hidropiridin-S-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, octa-hidroindolizin -7-ila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila, (3aS,7aR)-octa-hidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila, 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ila, 3-azabiciclo[3,1,0] hexan-3-ila, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ila, (1R,58)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-ila, (1R,58)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-ila, — 9-azabiciclo[3.3.1]non-3-ila, (1R,58)-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2- ila, (18,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ila, 1,4-diazabiciclo[3,1,1]
heptan-4-ila, 3,6-diazabiciclo[3,2,0]heptan-3-ila, 3,6-diazabiciclo[3,2,0] heptan-6-ila, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octan-2-ila, 1,4-diazabiciclo[3.2.1] octan-4-ila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ila, (1R,5S8)-3,8-diazabiciclo [3.2. 1]Joctan-3-ila, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonan-4-ila, 3,8-diazabiciclo [4.2.0]oct-8-ila, (18,6R)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]oct-8-ila, (1R,6S)-3,8-di- azabiciclo[4.2.0]oct-8-ila, 2-azaespiro[3,3]hept-2-ila, 2-azaespiro[3,3] hept-6-ila, 4,7-diazaespiro[2,5]oct-4-ila, 4,7-diazaespiro[2,5]oct-7-ila, 2,6-diazaespiro[3,3]hept-2-ila, 2,6-diazaespiro[3,4]oct-2-ila, 2,6-diaza- espiro[3,4]oct-6-ila, 1,6-diazaespiro[3,5]non-1-ila, 1,7-diazaespiro[3,5] non-Í-ila, 1,7,-diazaespiro[4,4]non-1-ila, 1,7-diazaespiro[4,4]non-7-ila, 2,6-diazaespiro[3,5]non-2-ila, 2,6-diazaespiro[3,5]non-6-ila, 2,7-diaza- espiro[3,5]non-7-ila, 5,8-diazaespiro[3,5]non-8-ila, 2,7-diazaespiro[4,4] non-2-ila, 2,7-diazaespiro[4,5]deca-2-ila, 2,7-diazaespiro[4,5]dec-7-ila, e 6,9-diazaespiro[4,5]dec-9-ila, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opcionalmente, com um substi- tuinte R4 adicional, ou, alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes R3.
[0049] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R1 é heterociclila selecionada a partir de azetidin-3-ila, pirrolidin-3-ila, piperidin-1-ila, piperidin-3-ila, piperidin-4-ila, piperazin-1- ila, 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-ila, azepan-4-ila, 1,4-diazepan-Í-ila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, octa-hidroindolizin-7-ila, octa-hidro-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila, (3aS,7aR)-octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin- 1-ila, 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ila, 3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, 8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-ila, — 9-azabiciclo[3.3.1])non-3-ila, — 3,8-diazabiciclo [4.2.0]oct-8-ila, (18,6R)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]oct-8-ila, (1R,6S)-3,8-dia- zabiciclo[4.2.0]oct-8-ila, — 2-azaespiro[3,3]hept-6-ila, — 2,6-diazaespiro [3,3] hept-2-ila, 1,6-diazaespiro[3,5]non-1-ila, 1,7-diazaespiro[3,5]non-1- ila, 2,6-diazaespiro[3,5]non-2-ila, 2,7-diazaespiro[3,5]non-7-ila, e 2,7- diazaespiro[4,4]non-2-ila, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte Ra adicional, ou, alternativamente, cada exemplo de heterociclila é opcio- nalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes R3.
[0050] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), em que R; é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)>-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila.
[0051] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R;3 é, em cada exemplo, independentemente seleciona- do a partir de halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)>-amino, e hidróxi-C1-6 alquila.
[0052] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R;3 é, em cada exemplo, halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, flúor e iodo.
[0053] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R3 é, em cada exemplo, flúor.
[0054] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R3 é, em cada exemplo, hidróxi.
[0055] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R3 é, em cada exemplo, C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila.
[0056] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R3 é, em cada exemplo, C1-6 alquila selecionada a partir de metila e etila.
[0057] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R3 é, em cada exemplo, halo-C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila,
isobutila, sec-butila, e terc-butila parcialmente ou completamente subs- tituída com um ou mais halogênios selecionados a partir de bromo, cloro, flúor, e iodo onde permitido por valências disponíveis.
[0058] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que R;3 é, em cada exemplo, halo-C1-6 alquila selecionada a partir de fluo- roetila.
[0059] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que R3 é, em cada exemplo, amino.
[0060] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R;3 é, em cada exemplo, C1-6 alquil-amino em que Ci1-6 alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[0061] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que R;3 é, em cada exemplo, metilamino.
[0062] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que R;3 é, em cada exemplo, (C1-6 alquil)-amino em que C1-6 alquila é in- dependentemente selecionada a partir de metila, etila, propila, isopro- pila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[0063] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que R;3 é, em cada exemplo, dimetilamino.
[0064] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que R3 é, em cada exemplo, hidróxi-C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila parcialmente ou completamente subs- tituída com um ou mais grupos hidróxi onde permitido por valências disponíveis.
[0065] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que R3 é, em cada exemplo, hidróxi-C1-6 alquila selecionada a partir de hi- droximetila e hidroxietila.
[0066] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula
(11), em que Ra é selecionado a partir de C3-10 cicloalquila, fenila, hete- rociclila e heteroarila; em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O,ouS, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ouS,e em que, cada exemplo de C3.10º cicloalquila, fenila, heteroci- clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R7.
[0067] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11), em que Ra é C3-10 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, bici- clo[2.2.1]hexanila, e adamantila, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R;.
[0068] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que Ra é ciclopropila, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R;.
[0069] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), em que R> é selecionada a partir de fenila e heteroarila, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N,O,ouS, em que, cada exemplo de fenila e heteroarila é opcional- mente substituído com um, dois ou três substituintes Rs e opcional-
mente, com um substituinte Rg adicional, ou, em que, alternativamente, cada exemplo de fenila e hetero- arila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substi- tuintes Rs.
[0070] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R>2 é fenila, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte Rg adicio- nal, ou, alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Rs.
[0071] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R2 é heteroarila selecionada a partir de furanila, 1H- pirazolila, 1H-imidazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pira- zinila, 1H-indolila, 2H-indolila, 1H-indazolila, 2H-indazolila, indolizinila, benzofuranila, 1H-benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, furo[2,3-b]piridi- nila, furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]piridinila, furo[3,2-c]piridinila, 1H- pirrolo[2,3-b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidi- nila, pirrolo[1,2-a]pirazinila, pirrolo[1,2-b]piridazinila, pirazolo[1,5-a]piri- dinila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 2H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 2H-pira- zolo[4,3-c]piridinila, pirazolo[1,5-a]lpirazinila, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]lpiridinila, imidazo[1,2-a]lpirimidinila, imidazo[1,2-a]pirazi- nila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-c]pirimidinila, imidazo[1,5- alpiridinila, imidazo[2,1-b][1,3]Jtiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, [1,3] oxazolo[4,5-b]piridinila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridnila, [1,2,4]tria- zolo[1,5-b]piridazinila, e quinolinila, opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte Re adicional, ou, alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Rs.
[0072] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R2 é heteroarila selecionada a partir de 1H-indazolila,
2H-indazolila, 1H-benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, furo[3,2-b]piri- dinila, pirrolo[1,2-alpirazinila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 2H-pirazolo [4,3-b]piridinila ,pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imi- dazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-alpirazinila, imidazo[1,2-b]piridazi- nila, imidazo[2,1-b][1,3]Jtiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, [1,2,4] triazolo [1,5-a]piridnila, e [1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazinila, opcionalmen- te substituído com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte Re adicional, ou, alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Rs5.
[0073] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R2 é heteroarila selecionada a partir de furan-2-ila, fu- ran-3-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 1H-pirazol-S-ila, 1H-imida- zol-1-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1H-1,2,3-triazol-1-ila, 4H-1,2 A-triazol-4-ila, 1,2,4-0xadiazol-3-ila, 1,3,4-0xadiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, piridazin-S-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-1-ila, 1H-indol-3-ila, 1H-indol-4-ila, 1H-indol-S-ila, 1H-indol-6-ila, 1H-indazol-5-ila, 1H-indazol-6-ila, 2H-indazol-5-ila, 2H-indazol-6-ila, indolizin-2-ila, benzofuran-2-ila, benzofuran-5-ila, 1H-benzimidazo|-2- ila, 1H-benzimidazol-5-ila, 1H-benzimidazol-6-ila, 1,3-benzoxazol-2-ila, 1,3-benzoxazol-5-ila, 1,3-benzoxazol-6-ila, furo[2,3-b]piridina-6-ila, fu- ro[2,3-c]piridin-2-ila, furo[3,2-b]piridin-2-ila, furo[3,2-c]piridin-2-ila, 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-ila, pirrolo[1,2-a]piri- midin-7-ila, pirrolo[1,2-alpirazin-7-ila, pirrolo[1,2-b]piridazin-2-ila, pira- zolo[1,5-a]piridin-2-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 1H-pirazolo[4,3-b]piri- din-5-ila, 2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ila, 2H-pirazolo[4,3-c]piridin-S5-ila, pirazolo[1,5-a]lpirazin-2-ila, pirazolo[1,5-a]lpirimidin-S-ila, imidazo[1,2- alpiridin-2-ila, imidazo[1,2-alpiridin-6-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ila, imidazo[1,2-alpirazin-2-ila, imidazo[1,2- alpirazin-3-ila, imidazo[1,2-alpirazin-6-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-2-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ila, imidazo[1,2-c]pirimidin-2-ila, imidazo[1,5-
alpiridin-6-ila, imidazo[1,5-a]piridin-7-ila, imidazo[2,1-b][1,3Jtiazol-6-ila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazo|-6-ila, [1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ila, [1,2 4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ila, [1,2,4] triazolo[1,5-b]piridn-6-ila, [1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-S-ila, [1,2,4]tria- zolo[1,5-b]piridazin-6-ila, quinolin-6-ila, quinolin-7-ila, e quinolin-8-ila, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R5 e op- cionalmente, com um substituinte Reg adicional, ou, alternativamente, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Rs.
[0074] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que R2 é heteroarila selecionada a partir de 1H-indazol-S-ila, 2H-indazol-5-ila, 1H-benzimidazol-6-ila, 1,3-benzoxazol-6-ila, furo[2,3- blpiridina-6-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-7-ila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-S-ila, 2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ila, — pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-ila, imidazo [1,2-a] piridin-6-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-6-ila, imidazo[1,2-a]pirazin- 2-ila, imidazo[1,2-alpirazin-6-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ila, imidazo [2,1-b] [1,3]tiazol-6-ila, imidazo([2,1-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila, [1,2,4]tria- zolo[1,5-a] piridin-6-ila, e [1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-ila, opcional- mente substituído com um, dois ou três substituintes R5 e opcional- mente, com um substituinte Rg adicional, ou, alternativamente, opcio- nalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Rs5.
[0075] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11), em que R5 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, C1-6 alcóxi-carbonil-C1-6 alquila, carboxila, Ci-6 alquil-carboxila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)-amino, amino- C1-6 alquila, amino-carbonila, e hidróxi-C1-6 alquila.
[0076] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que Rs é, em cada exemplo, independentemente seleciona-
do a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alcoxiC1-6s alcóxi-carbonil-C1-6 alquila, carboxila, C1-6 alquil-carbo- xila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)-amino, amino-C1-6 alquila, e amino-carbonila.
[0077] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Rs é, em cada exemplo, ciano.
[0078] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R; é, em cada exemplo, halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, flúor e iodo.
[0079] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Rs é, em cada exemplo, flúor.
[0080] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Rs é, em cada exemplo, hidróxi.
[0081] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Rs é, em cada exemplo, C1-6 alquila selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila.
[0082] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Rs é, em cada exemplo, C1-6 alquila selecionada a partir de metila e etila.
[0083] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Rs é, em cada exemplo, halo-C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila parcialmente ou completamente subs- tituída com um ou mais halogênios selecionados a partir de bromo, cloro, flúor, e iodo onde permitido por valências disponíveis.
[0084] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que Rs é, em cada exemplo, halo-C1-6 alquila selecionada a partir de trifluo- rometila.
[0085] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Rs é, em cada exemplo, C1-6 alcóxi selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, e terc-butóxi.
[0086] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Ra é, em cada exemplo, metóxi.
[0087] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R5 é, em cada exemplo, C1-6 alcóxi-carbonil-C1-6 alquila, em que C1-6 alcóxi é selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, e terc-butóxi, e em que C1-6 alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila.
[0088] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Rs é, em cada exemplo, -CH2CO2CHs:.
[0089] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Rs é, em cada exemplo, carboxila.
[0090] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R5 é, em cada exemplo, C1-6 alquil-carboxila, em que C1-6 alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila.
[0091] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Rs é, em cada exemplo, -CH2CO>2H.
[0092] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Rs é, em cada exemplo, amino.
[0093] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R5 é, em cada exemplo, C1-6 alquil-amino em que C1-6 alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[0094] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que R; é, em cada exemplo, metilamino.
[0095] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que Rs é, em cada exemplo, (C1-6 alquil)-amino em que C1-6 alquila é in- dependentemente selecionada a partir de metila, etila, propila, isopro- pila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[0096] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que R; é, em cada exemplo, dimetilamino.
[0097] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que R5 é, em cada exemplo, amino-C1-6 alquila em que C1-6 alquila é inde- pendentemente selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, e terc-butila.
[0098] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que R; é, em cada exemplo, metanamina.
[0099] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (|), em que R; é, em cada exemplo, amino-carbonila.
[00100] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Rs é selecionada a partir de C3-10 cicloalquila, fenila, fe- nil-C1-6 alcóxi, fenil-óxi, heterociclila e heteroarila; em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de he- teroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ou S, e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila, fenila, heterociclila, e hete- roarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes Rr.
[00101] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Reg é C3-10 cicloalquila selecionada a partir de ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, bici- clo[2.2.1]hexanila, e adamantila, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R;.
[00102] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu-
la (Il), em que Re é ciclopropila, opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes Rx.
[00103] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Re é fenil-C1-6 alcóxi, em que C1-6 alcóxi é selecionado a partir de metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, e terc-butóxi, e em que C1-6 alquila é selecionada a partir de metila, etila, propila, isopropila, e terc- butila, e em que, fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes R;.
[00104] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que Re6 é benzilóxi.
[00105] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Rs é fenil-óxi, em que, fenila é opcionalmente substituí- da com um, dois ou três substituintes R7.
[00106] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que Re6 é benzilóxi.
[00107] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que Rs: é heteroarila selecionada a partir de furanila, 1H- pirazolila, 1H-imidazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 4H-1,2,4-triazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, and- pirazinila, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes Rr.
[00108] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que Rg é heteroarila selecionada a partir de 1H-pirazolila e 1H-imidazolila, opcionalmente substituído com um, dois ou três substi- tuintes R7.
[00109] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que Re: é heteroarila selecionada a partir de furan-2-ila, fu- ran-3-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila, 1H-pirazol-5-ila, 1 H-imidazol- 1-ila, 1H-imidazol-4-ila, 1H-1,2,3-triazol-1-ila, 4H-1,2,A4-triazol-4-ila, 1,2,4-0xadiazol-3-ila, 1,3,4-0xadiazol-2-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila,
piridin-4-ila, piridazin-3-ila, piridazin-4-ila, piridazin-S-ila, pirimidin-4-ila, pirazin-1-ila, opcionalmente substituído com um, dois ou três substi- tuintes R7.
[00110] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que Rs é heteroarila selecionada a partir de 1H-pirazol-4-ila e 1H-imidazol-1-ila, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R7.
[00111] Um aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), em que R; é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir de ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)>-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila.
[00112] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (11), em que R; é, em cada exemplo, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)>-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila.
[00113] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (II), em que R; é, em cada exemplo, halogênio selecionado a partir de bromo, cloro, flúor e iodo.
[00114] Outro aspecto inclui um composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il), em que R; é, em cada exemplo, flúor.
[00115] Um aspecto do composto de Fórmula (1) inclui um compos- to selecionado a partir de Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), ou Fórmula (Ih): NA, NAN, Ne A
ELE ELE LA 1 ER 1 ER 1 E 'R (la) (Ib) (lc)
N 2" NA N Am RA, DUNA, ZARA R SN Ro Ri S É >R R AY Ro (1d) (le) (If) ATO) x AO) / / Ri Sr Ri Sr (Ig) e (Ih), ou uma forma do mesmo.
[00116] Outro aspecto do composto de Fórmula (1) inclui um com- posto selecionado a partir de Fórmula (la), Fórmula (Ib), Fórmula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), ou Fórmula (lg): N Ao. N An N AN AX EUA, ERA
R BR R BR R GR (la) (lb) (lc) Ne Ary, NA NA 2 2 AUX ADA, A R: NO SR Ri É >R R ST NSR, (1d) (le) (If) e AXO) / Ri Sr (Ig), ou uma forma do mesmo.
[00117] Um aspecto do composto de Fórmula (II) inclui um compos- to selecionado a partir de Fórmula (lla), Fórmula (IIb), Fórmula (llc), Fórmula (lld), Fórmula (Ile), Fórmula (IIf), Fórmula (llg) ou Fórmula (lh): MW, N MW, JP a "Wo 1 = Wo JP Pa AN PURA or MOURA A TUA or S x 1 A x 1 A x 1
(la) (Ilb) (llc) N. AT ATO a AT: 2 | A A Rn, R | SAS D 6 x 1 SAS (11d) [U) (11) P Hm P AN
A A
R SW R SAÀ a ds (lg) e (Ih), ou uma forma do mesmo.
[00118] Outro aspecto do composto de Fórmula (II) inclui um com- posto selecionado a partir de Fórmula (lla) ou Fórmula (Ilb): MW, N. ( em q É Ra SA R R Se R A x 1 SG x 1 (Ila) (1lb) ou uma forma do mesmo.
[00119] Um aspecto do composto de Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (lg) ou Fórmula (Ih) inclui um composto selecionado a partir de Fórmula (la1), Fórmula (Ib1), Fórmula (Ic1), Fórmula (Id1), Fórmula (lei), Fórmula (If1), Fórmula (191), ou Fórmula (Ih1): Ra Ra A Ra ) Ra PEA ] JP FF >N x É NR A | K Ro ? K, DR (la1) (I1b1) (Ic1)
Ra Ne ( 2X DN NAN Ra PP PÁ Ra Fá Ss | x VÁ | x | Ri R2 / SS K A Ss R . R N Ra (1d1) (lei) (If1) Ra O, AE
X A À / SW K SO Ri Nº OR, (191) e (Ih1), ou uma forma do mesmo.
[00120] Outro aspecto do composto de Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (lc), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If) ou Fórmula (lg) inclui um composto selecionado a partir de Fórmula (la1), Fórmula (Ib1), Fórmula (Ic1), Fórmula (Id1), Fórmula (le1), Fórmula (If1), ou Fórmula (191): Ra Ra NE ANN Ra Ra x h | NÓ N A Í x R: s R2 K DS ) K Ra 1 Ra (la1) (Ib1) (Ic1)
R N a 2ZN N N R, ND Ra A Ss | A = | a < | RR S Ra K SW K, S R . 1 N Ro (1d1) (lei) (Ifi)e Ra
FÃ O
CN (191), ou uma forma do mesmo.
[00121] Um aspecto do composto de Fórmula (lla), Fórmula (Ilb),
Fórmula (llc), Fórmula (Ild), Fórmula (Ile), Fórmula (IIf), Fórmula (llg) ou Fórmula (Ilh) inclui um composto selecionado a partir de Fórmula (lla1), Fórmula (IIb1), Fórmula (Ic1), Fórmula (I11d1), Fórmula (lle1), Fórmula (11f1), Fórmula (Il91) ou Fórmula (1Ih1): Ra AR Ra N. a 1 Ra Ro VÁ | FF >N Rz W Ri Ra | O x SS NEAAL (Ila1) (11b1) (Ilc1) Ra N. R RA TT TT Ne Ra NS a 2 / h SS Ri Ry | A | x DS Ri BW a X (11d1) (Nle1) (11) Ra
O IA Z>N R AX | / 2
R ? Ah e SAO
NX (Ilg1) e (11h1), ou uma forma do mesmo.
[00122] Outro aspecto do composto de Fórmula (lla) ou Fórmula (Ilb) inclui um composto selecionado a partir de Fórmula (lla1) ou Fór- mula (IIb1): Ra Ra Ra Ro A 2 | A W Ri O x (Ila1) (11b1) ou uma forma do mesmo.
[00123] Outro aspecto do composto de Fórmula (1) inclui o compos- to de Fórmula (la1): Ra Ra
A K Re (la1) ou uma forma do mesmo.
[00124] Outro aspecto do composto de Fórmula (1) inclui o compos- to de Fórmula (Ib1): Ne AN Ra am |
R DR (Ib1) ou uma forma do mesmo.
[00125] Outro aspecto do composto de Fórmula (1) inclui o compos- to de Fórmula (Ic1): Ra
NÉ
Á À Ri s Ra (lc1) ou uma forma do mesmo.
[00126] Outro aspecto do composto de Fórmula (1) inclui o compos- to de Fórmula (Id1): Ra R, Pa a
AX Ri AY Ro (1d1) ou uma forma do mesmo.
[00127] Outro aspecto do composto de Fórmula (1) inclui o compos- to de Fórmula (lei): N. Ri Ro (le1) ou uma forma do mesmo.
[00128] Outro aspecto do composto de Fórmula (1) inclui o compos- to de Fórmula (If1): Ne AN, Pa
A X 1 N Ro (If1) ou uma forma do mesmo.
[00129] Outro aspecto do composto de Fórmula (1) inclui o compos- to de Fórmula (191): Ra x Ê R < À (191) ou uma forma do mesmo.
[00130] Outro aspecto do composto de Fórmula (11) inclui o compos- to de Fórmula (lla1): Ra Ra Ri (lla1) ou uma forma do mesmo.
[00131] Outro aspecto do composto de Fórmula (11) inclui o compos-
to de Fórmula (1Ib1): Ne AN Ra RA |
DS R (11b1) ou uma forma do mesmo.
[00132] Um aspecto do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo inclui um composto selecionado a partir do gru- po que consiste em: /
NH NH
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[00133] Um aspecto do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo (em que o número do composto (tt!) indica que a forma de sal foi isolada) inclui um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: Comp Nome
Comp Nome
1 benzotiazol
2 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-
3 4-i1)-1,3-benzotiazol no 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol
5º 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(piperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol
6 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-i1)-1,3-benzotiazol
7 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperazin-1-i1)-1,3-benzotiazol
8 N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol-2-amina
9 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(1-metilpiperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol
2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1-metilpiperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol
1 N-metil-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-amina
12 N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridina-2-amina
13 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridin-2-amina
14 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- b]lpiridin-2-amina
6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-il)[1 ,3]tiazolo[4,5- b]lpiridin-2-amina
16 N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-amina
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18 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3-benzotiazol
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24 tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
N-metil-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
26 N-metil-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
27 N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
28 N,N-dimetil-1-[6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,3-benzotiazol-2- ilpiperidin-4-amina
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32 N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
33 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
34 6-(1H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol-2-amina
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38 N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(pirrolidin-3-i1)-1,3- benzotiazol-2-amina
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50 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-6-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol
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52 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol
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56 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4- il)-1,3-benzotiazol
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58 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2-metilpiperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol
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63 N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
64 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]-1,3-benzotiazol
65 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-i1)-1,3-benzotiazol
66 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2-metilpiperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol-2-amina
67 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(6-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-i1)-1,3-benzotiazol
68 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)oxi]-1,3-benzotiazol
70 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2-metil-1,3- benzoxazol
71 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazo|
72 4-fluoro-6-(2-metil-2H-indazol-5-11)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-i1)-1,3-benzotiazol
73 4-fluoro-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol
74 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-i1]-2H- indazol-7-carbonitrila
75 6-(7-etil-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- c]lpiridina
Comp Nome ço 9 (TTluoro-2-metil-aHrindazol-S-il)-2-(piperidinds iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridina
77 6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridina
78 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-1H- pirazolo[4,3-b]piridina
79 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2-metil-2H- pirazolo[4,3-b]piridina
80! 6-(7-ciclopropil-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
81 N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2-metilpiperidin-4-il)-1,3- benzotiazol-2-amina
82 6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-i1)-1,3-
ss benzotiazol
84 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]-2H-indazol-7- carbonitrila 6-(7-etil-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-il)-1,3-
ss benzotiazol
86 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
87 N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-
8 tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
89 N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
Comp Nome — 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-metil-N-(2,2,6,6-""
o tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina o1 5-f4-fluoro-2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3- benzotiazol-6-i1)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila
92 6-[4-fluoro-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina
93! 6-(8-etil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
94 6-(2,4-dimetil-1 H-benzimidazol|-6-il)-2-(piperidin-4-il)-1,3- benzotiazol
95 6-(2-metil-1H-benzimidazol|-6-il)-2-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol o6 N-metil-6-[2-metil-8-(trifluorometil)|Mmidazo[1,2-a]piridin-6-il]-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
97 2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-illimidazo[1,2- blpiridazina
98 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-4-metóxi-2-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazo|
99' 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-4-metóxi-2-(piperidin-4-il)-1,3- benzotiazol
100! 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3-benzotiazol-4-o0l
101 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-7-fluoro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
102 5-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6- i1])-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila
103! 1-(5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metil-2H- indazol-7-il)Ymetanamina
Comp Nome 9a ST EToro-2-(piperidin-4il)-1,3-benzotiazor6l-2-metir-2H-
indazol-7-carbonitrila
105 N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
106 6-[2-(1-etilpiperidin-4-i1)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina
107 6-[4-fluoro-2-(1-metilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
108 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-N- metil-1,3-benzotiazol-2-amina
109 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1]-2H- indazol-7-carbonitrila
110 5-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[5,4- djpirimidina
111 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
112 2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-1,3-benzoxazol
113 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol
114 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol
115 2-(2,2-dimetilpiperidin-4-i1)-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3- benzotiazol
116 N-metil-6-[2-metil-8-(trifluorometil)|Mmidazo[1,2-a]piridin-6-il]-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
117 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila
118 3-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina
Comp Nome 19h 26 1meti(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-iNamino][1,3Jtiazolo[4,5-
clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno!
120 6-[4-fluoro-2-(piperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
121 6-[2-(1 4-diazepan-1-il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
122 5-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
123 i)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2H-indazol-7- carbonitrila
124 5-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina
125 6-[2-(4,7-diazaespiro[2,5]oct-7-il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il]- 2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
126 4-fluoro-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-N-
127 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
128 5-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina N-metil-5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-(2,2,6,6-
12º tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
130! 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo[4,5- blpirazin-6-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-
1 tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina
132 6-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-i1)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
Comp Nome benzotiazol-6-i1)-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
134 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol- 4-ol
135 6-(2-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il )oxi]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)- 2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
136 N-metil-6-(2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
137 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridin-6-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol
138 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3- benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
139! 2,8-dimetil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]imidazo[1,2- blpiridazina
140 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila
” N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina
142 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo[5,4- d]Jpirimidin-5-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
143 1-[6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-1,3- benzotiazol-2-il]piperidin-4-ol
144 6-f4-fluoro-2-[(2R)-2-metilpiperidin-4-i1]-1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina
145 6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6- i1])-8-metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina
146 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-N- metil-1,3-benzotiazol-2-amina
Comp Nome — 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-
47 tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
148 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- i)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2H-indazol-7-carbonitrila
149 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo[5,4- b]lpiridin-5-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)feno!
150 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina
151 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-il]-8-metóxi-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina
152 4-fluoro-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol
153! 4-cloro-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazo|
154 B-[4-cloro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol|-6-il]- 2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila
155! N-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)- N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- 1,3-benzotiazol-2-amina
156 2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-illimidazo[1,2- alpirimidina
157 3-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina 2-metil-5-(6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
158 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-2H-indazol-7- carbonitrila
161 6-[2,3-difluoro-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina
162 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina
Comp Nome o 2-metil6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin4-
163 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-6-il)imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila
164 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-[(2S)- 2-metilpiperidin-4-i1]-1,3-benzotiazol-2-amina
165 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-N- [(2S)-2-metilpiperidin-4-il]-1,3-benzotiazol-2-amina
166 6-[4-fluoro-2-(octa-hidroindolizin-7-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina
167 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-il]-N,2- dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina
168! 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-il]-N, N,2- trimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina
169 2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-illimidazo[1,2- alpirazina 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
170 il)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila 5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-
mo tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina
172 6-(7-ciano-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 4-i1)-1,3-benzotiazol-4-carbonitrila
173 2-metil-6-[2-(piperazin-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazin-6- illimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
174 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperazin-1- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazina
175 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-N- metil-1,3-benzotiazol-2-amina
Comp Nome 1,3-benzotiazol-2-amina
17 5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
178 i)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-ilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
179 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il3imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila
180 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-2-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina
181 2-metil-6-(2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi][1,3]tiazolo[4,5- blpirazin-6-il)imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
182 6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(piperazin-1- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazina
183 5-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina 5-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-
184 tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina
185! 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
186 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-N- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
187 8-(benzilóxi)-6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina
188! 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina
Comp Nome 18h — SA Tluoro-2-(piperidin-4-i)-1,3-benzotiazolBMF2-
metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ol
190 2-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3- benzotiazol
191 4-fluoro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-1,3- benzotiazol
192 N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(2,8-dimetilimidazo[1,2- blpiridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-1,3-benzotiazol-2-amina
193! 2-metil-5-(2-[metil (piperidin-4-il )amino][1,3]tiazolo[5,4- d]Jpirimidin-5-il)-2H-indazol-7-carbonitrila
194 6-[2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-i1)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il]- 2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
195! 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2-metil-8- fenoxiimidazo[1,2-b]piridazina
196 2-metil-6-(2-[metil (piperidin-4-il )amino][1,3]tiazolo[5,4- d]Jpirimidin-5-ilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
197 5-(7-metóxi-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina
198! 2-metil-6-(2-[metil(piperidin-4-il )amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin- 6-illimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
199! 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino][1 ,3]tiazolo[4,5- clpiridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
200 4-fluoro-6-(8-metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
201 6-f4-fluoro-2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina
202! 4-fluoro-6-(8-metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-metil- N-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
Comp Nome
642[(3-exo)-B-azabiciclo[3.2.1Joct-ãa- — =
203' il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(8-fluoro-2-
204 metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin- 2-amina
205 N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(7-fluoro-2-metil-2H- indazol-5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 5-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
206º il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-2H-indazol- T7-carbonitrila 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
207 il(metil)amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila 5-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
208' il(metil)amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2-metil-2H- indazol-7-carbonitrila
209 N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-fluoro-N-metil-6-(2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
210 6-[4-fluoro-2-(4-metilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
211 N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(7-fluoro-2-metil-2H- indazol-5-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
212 N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
213 5-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino][1 ,3]tiazolo[4,5- clpiridin-6-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila
214 2-metil-5-(2-[metil(piperidin-4-il )amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin- 6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila
Comp Nome 2151 9 BTluoro-2-metilimidazo(1,2-alpiridin-6-il)-N-meti AE
(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
216 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(8-fluoro-2-
217 metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4- d]pirimidin-2-amina
218 N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(7-fluoro-2-metil-2H- indazol-5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina
219! 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilico ácido
220! metil 16-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)acetato
221 ácido 16-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)acético 2-metil-6-(2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
222 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il3imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila
223! 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxil[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
224 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamida
225 6-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-i1)-4-fluoro-N-metil-N- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
226 6-f4-fluoro-2-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-6-i1)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila N-[(8-anti)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-i1]-5-(8-fluoro-2-
227 metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4- d]pirimidin-2-amina
Comp Nome o 642[(8-anti)-3-azabiciclo[3.2.1Jocteg- =
228! il(metil)amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
229! 2-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-6,8- dimetilimidazo[1,2-a]pirazina
230! 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carbonitrila
231 6-f4-fluoro-2-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-6-i1)-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carbonitrila
232! 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
233 2-metil-5-(2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila
234 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]-4-fluoro-
235! 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8- carbonitrila 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]-4-fluoro-
236' 1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8- carboxamida
237 N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-fluoro-N-metil-6-(2- metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
238 2-metil-5-(2-fmetil[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- illaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)- 2H-indazol-7-carbonitrila 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-[(3-exo)-
239 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il][1,3Jtiazolo[4,5-c]piridin-2- amina
Comp Nome o 2-metil-6-(2-(metil[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1Joct-3--—-—-
240 illaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il )imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-[(3-ex0)-8-metil-8-
241 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
242 6-(2-[etil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1 ,3]tiazolo[5,4- d]Jpirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila N-etil-5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-(2,2,6,6-
293 tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina
244 2-metil-5-(2-f[(3-exo0)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- illaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)- 2H-indazol-7-carbonitrila 2-metil-6-(2-f[(3-exo0)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
245 illaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il )imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-N-[(3-exo)-8-metil-8-
246 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
247 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-[(3-exo)-8-metil- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
248 N-(azetidin-3-il)-6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4- fluoro-N-metil-1,3-benzotiazol-2-amina
249! 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2- metilpirazolo[1,5-a]pirimidina
250! 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)-N- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
251 6-(2-[9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5- clpiridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
252! 5-(2-[9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5- clpiridin-6-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila
Comp Nome 25h — N9azabicicio[3.3.1]non-31)-6-(7-fluoro-2-metil-2Hindazor-5- il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 5-(2-[(1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
254 iN)(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2-metil-2H- indazol-7-carbonitrila 6-(24[(1R)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
255 ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila 6-(2-[[(1R,58S)-9-azabiciclo[3.3.1])non-3-
256 il(metil)amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila N-[(1R,58S)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1]-5-(8-fluoro-2-
257 metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4- d]pirimidin-2-amina
258! 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N- [(28,4S)-2-metilpiperidin-4-il]-1,3-benzotiazol-2-amina
259! 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N- [(28,4R)-2-metilpiperidin-4-il]-1,3-benzotiazol-2-amina
260 N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)- N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
261 N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1)-6-(2,8-dimetilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
262! N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)- N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
263! N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1)-6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N- metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
264 N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-(7-metóxi-2-metil-2H-indazol- B5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
Comp Nome e -(1,3-dimetilpirrolo[1,2-aJpirazin-7-il)-N-metil-N-(2,2,6,6---
265 tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina 2-metil-6-(2-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-
266' il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il3imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila
267 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
268 2-metil-5-(2-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila
269! 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 2-metil-6-(2-[metil(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-
270 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il3imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(9-metil-
271 9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
272 2-metil-5-(2-[metil(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(9-metil-9-
273 azabiciclo[3.3.1]non-3-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
274 2-(2-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-5- (1H-pirazol--il)feno! 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
275 il)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-1,3-benzoxazol-4- carbonitrila 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
276' il(metil)amino][1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila
Comp Nome “ NI(3-exo)-B-azabiciclo[3.2.1Joct-3-il]-5-(8-fluoro-2--||||—
277 metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin- 2-amina 5-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
278! il(metil)amino][1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metil-2H-indazol- T7-carbonitrila 6-(2-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-
279! il(metil)amino][1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila N-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1]-5-(8-fluoro-2-
280! metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin- 2-amina 5-(2-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-
281 il(metil)amino][1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metil-2H-indazol- T7-carbonitrila
282! 2-(6-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)- 5-(1H-pirazol-4-il)feno!
283! 2-(6-[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! N-[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(8-
284 fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4- d]pirimidin-2-amina 6-(24[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
285 ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila N-[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-(8-
286' fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5- c]lpiridin-2-amina
Comp Nome o 5-(2H[(1R3s,58)-1,5-dimetil-B-azabiciclo[3.2.1Joctan-3--—""|À|À—
287 ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-2H-indazol- T7-carbonitrila
288! 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina N-[(1R)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(7-fluoro-2-
289 metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2- amina 6-(24[(1R)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
290 ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2-metil-1,3- benzoxazol-4-carbonitrila 6-(24[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
291 ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila N-[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(8-
292 fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4- b]lpiridin-2-amina 5-(24[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
293 ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metil-2H-indazol- T7-carbonitrila N-[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(7-
294 fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2- amina
295! N-(9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-i1)-5-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol- B5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
296 6-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
297 6-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
Comp Nome o NI(IR3s5S)1,5-dimetil-B-azabiciclo[3.2.1Joctan-3-i-6-(7-""-
298 fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- amina N-[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-(2,8-
299 dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3Jtiazolo[4,5-c]piridin- 2-amina N-[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-N-metil-
300 6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2- amina 6-(24[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
301 ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-1,3- benzoxazol-4-carbonitrila
302! N-metil-6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 6-(24[(1R,3r,58)-1,5-dietil-B-azabiciclo[3.2.1]octan-3-
303 ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila N-[(1R,3r,58)-1,5-dietil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(8-
304 fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4- d]pirimidin-2-amina
305 N-metil-6-(3-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
306 6-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
307 4-fluoro-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-[(piperidin-4- il)oxi]-1,3-benzotiazol
308! N-metil-6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazo|-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
Comp Nome 309 2meti6-(21(22,6 6-tetrametipiperidin-4-i)oxil[1,3Jtiazolo(4,5-
clpiridin-6-il)imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
310 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-2-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina
311 2-metil-5-(2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi][1,3]tiazolo[4,5- clpiridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila
312 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina
313 2-metil-6-(2-[(piperidin-4-il)oxi][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6- ilimidazo([1,2-a]piridina-8-carbonitrila
314 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-[(piperidin-4- il)oxi][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridina
315 2-metil-5-(2-[(piperidin-4-il)oxi][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H- indazol-7-carbonitrila
316 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-[(piperidin-4- il)oxi][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridina
317 6-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol-6-i1)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
318 5-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol-6-i1)-2-metil- 2H-indazol-7-carbonitrila
319 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-fluoro-2-[(piperidin-4- il)oxi]-1,3-benzotiazol
320 6-f4-fluoro-2-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
321 6-(2-[(1-etilpiperidin-4-il)oxi]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina N-[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-(6,8-
322 dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5- c]lpiridin-2-amina
Comp Nome o NI(IR3s5S)1,5-dimetil-B-azabiciclo[3.2.1Joctan-3-i)-5-(1,3-/"-—
323 dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4- d]pirimidin-2-amina 6-(24[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
324 ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila 6-(24[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-
325! alpiridina-8-carbonitrila N-[(1R,28,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-i1])-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-
326 metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 5-(1H-imidazol-1-i1)-2-(6-[metil(piperidin-4-
327 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol 3-[2,5-difluoro-4-(1 H-pirazol-4-il )fenil]- N-metil-N-(piperidin-4-
328! iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina 5-(3-fluoro-1H-pirazol|-4-i1)-2-(6-[metil(piperidin-4-
329 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol 5-(1H-imidazol|-1-i1)-2-(6-[metil(1-metilpiperidin-4-
330 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol 3-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenil]- N-metil-N-
331! (piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-11)-2-(6-[metil(1-metilpiperidin-4-
332 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol 2-(6-[(3R,58)-3,5-dimetilpiperazin-1-il][1,3]tiazolo[4,5-
333 clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! 2-[6-(piperazin-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-
334' — pirazol-4-il)fenol
Comp Nome — 5-(1H-pirazol-4-il)-2-[6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-
335! iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-il]fenol 2-(64[(3R,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-
336! illaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il )fenol 5-(1H-pirazol-4-i1)-2-[6-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-
337 hidropiridin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-il]fenol 2-[6-(2,6-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-
338! — 3-ill-5-(1H-pirazol-4-il)feno! 2-[6-(7-metil-1,7-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-
339! clpiridazin-3-i1]-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol 2-[6-(7-metil-2,7-diazaespiro[4,4]nonan-2-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-
340 clpiridazin-3-i1]-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol 2-[6-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-
341º? — 3-i1)-5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol 2-(64[(3S,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-
342! illaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il )fenol 2-(6-[metil(1-metilazetidin-3-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-
343 3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-(6-[(3aS,7aR)-octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-
344 i1[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il )fenol 2-(6-(metil[(1s,4s)-4-(metilamino)ciclo- hexilJaminoX1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-
345º —ilfenol 2-(64[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-
346º ilfenol 2-(6-[(3aS,7aR)-5-metilocta-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-
347! i1[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il )fenol
Comp Nome o 2-(6-(metil[(8R)-piperidin-3-iljaminoy[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin- 348! — 3-iI)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-(6-(metil[(3S)-piperidin-3-ilJamino)X[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin- 349º — 3-i)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-(6-(metil[3-(metilamino)ciclobutilJamino)[1,3]tiazolo[4,5- 350º — clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! 2-(6f[(1r,4r)-4-(dimetilamino)ciclo- hexil](metil)amino)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol- 351º — 4iilfenol 2-(6-(metil[(3S)-1-metilpiperidin-3-ilJaminoX[1,3]tiazolo[4,5- 352' — clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno| 2-(6-[(azetidin-3-il )(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)- 353! — 5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-[6-(1,7-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin- 354' — 3i)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-(6-[(3,3-dimetilpiperidin-4-il |(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5- 355º — clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! 2-(6-[(2-azaespiro[3,3]heptan-6-il)(metil )amino][1,3]tiazolo[4,5- 356º — clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno| 2-(6-[(piperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H- 357 pirazol-4-il)fenol 2-(6X[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4- 358 iNfenol 5-(2-[(2R,4r7,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il]-4-fluoro-1,3- 359! benzotiazol-6-i1)-2,7-dimetil[1,3]Joxazolo[5,4-b]piridina 2-(6-[metil(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- 360' — clpiridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)feno!
Comp Nome o 2-(6meti((1s,35)-3 = m0l/) 1 sAs"0 (metilamino)ciclobutilJaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5- 361º — (IH-pirazol-4-il)feno! 2-(6-[(3aR,7aS)-octa-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1- 362! i1[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il )fenol 2-[6-(1,6-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin- 363! — 3-i1l-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-(6[(1s,3s)-3- (dimetilamino)ciclobutil](metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin- 364º — 3-iI)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-(6[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4- 365º — ilfenol 2-(6-[(1-metilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3- 366 i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 5-(1H-pirazol-4-i1)-2-f6-[(pirrolidin-3-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- 367º — clpiridazin-3-ilYfenol 2-[6-(2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin- 368! — 3-i1)-5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)feno! 2-(6-[(3aR,7aS)-6-metilocta-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1- 369! i1[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il )fenol 2-[6-(6-metil-1,6-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- 370! clpiridazin-3-i1]-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol 2-(64[(2S,4S)-2-(hidroximatil)piperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4- 371º — iDfenol 2-(64[(2S,4S)-2-(hidroximatil)-1-metilpiperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4- 372º — ilfenol
Comp Nome — 246-(I-metilpirrolidin-3-il)amino]l[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3--—- 373 i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol 2-(6-[metil(pirrolidin-3-il)amino][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)- 374 5-(1H-pirazol-4-il)feno! 2-(6-[metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- 375 clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! 2-(6-(metil[(1r,3r)-3- (metilamino)ciclobutilJaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5- 376º — (IH-pirazol-4-il)feno! 5-(2-[(1,2-dimetilpiperidin-4-il )|(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5- 377 clpiridin-6-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila N-(1,2-dimetilpiperidin-4-i1)-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- 378 N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 6-(2-[(1,2-dimetilpiperidin-4-il )|(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5- 379 clpiridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- 380! a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 2-(64[(3S,4S)-4-fluoropirrolidin-3- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4- 381 iNfenol 2-(64[(3S,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4- 382 iNfenol 2-(6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il) (metil)amino][1,3]tiazolo[4,5- 383 clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! 2-(6-f[1-(2-fluoroetil )piperidin-4-il](metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5- 384 clpiridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! 5-(3-fluoro-1H-pirazol|-4-i1)-2-[6-(6-metil-2,6- 385 diazaespiro[3,3]heptan-2-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol
Comp Nome 2461(1S,6R)-3,8-diazabiciclo[4.2.0Joctan-8-il][1,3Jtiazolo[4,5-
386º — clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! 5-(3-fluoro-1H-pirazol|-4-i1)-2-(6-[metil(pirrolidin-3-
387 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol 2-(6-[(1S,6R)-3-metil-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8-
388! i1[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il )fenol 2-(6-[(1R,6S)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il][1,3]Jtiazolo[4,5-
389º — clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno| 2-(6-[(1R,6S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8-
390! i1[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il )fenol 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-11)-2-(6-[metil(1-metilpirrolidin-3-
391 il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol 5-(3-fluoro-1H-pirazol|-4-i1)-2-[6-(7-metil-2,7-
392 diazaespiro[3,5]nonan-2-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol 2-(6-[metil(1-propilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-
393 clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! 2-(6-(metil[(2S,4S)-2-metilpiperidin-4-ilJaminoX[1 ,3]tiazolo[4,5-
394' — clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno| 2-(6[(2S8,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-
395º ilfenol 2-(6-(metil[(2R,4S)-2-metilpiperidin-4-ilJamino)[1,3]tiazolo[4,5-
396º — clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno| 2-(6[(2R,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-
397' — ilfenol 2-(6-[(azepan-4-il )(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-
398 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol, e
Comp Nome o 2-64[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)(metil)amino)y[1,3Jtiazolo[4,5- 399 c] piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo con- sistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enantiômero, diastereômero, estereoisômero, e tautômero dos mesmos.
[00134] Outro aspecto do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo é um sal do composto selecionado a partir do grupo que consiste em: Comp Nome 1 hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol cloridrato de 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol 6 cloridrato de 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1-metil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol 8 cloridrato de N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- il)-1,3-benzotiazol-2-amina e cloridrato de 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1-metilpiperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol cloridrato de N-metil-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- n il)-1,3-benzotiazol-6-amina 12 cloridrato de N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N- Di (piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridin-2-amina 14 cloridrato — de — 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-N-(piperidin-4- iN)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-amina
Comp Nome
18 hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol
19 cloridrato de 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridina
22 cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol cloridrato de — N-metil-5-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina
26 cloridrato de N-metil-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina cloridrato de N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-
27 iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
28 cloridrato = de —N,N-dimetil-1-[6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3- benzotiazol-2-il]piperidin-4-amina cloridrato de 1-[6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3-benzotiazol-2-
2º il]piperidin-4-amina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N- (piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 6-(1H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-
Y tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazo|-2-amina
36 cloridrato de 5-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N- (piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina cloridrato de N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(pirrolidin-3-
3 il)-1,3-benzotiazol-2-amina ao cloridrato de N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
Comp Nome
“ cloridrato de 2-(4-fluoropiperidin-4-il)-6-(2-metil-2H-indazol-5--
Sá il)-1,3-benzotiazol
42 cloridrato de 2-(azepan-4-il)-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3- benzotiazol a3 cloridrato de 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(piperidin-4- iN)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina
" cloridrato de G6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina
45 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2-metilimidazo[1,2-b]piridazina
6 cloridrato de G6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
7 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra-
” hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol
50 cloridrato de 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-6-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol cloridrato de N-metil-6-[2-metil-7 -(trifluorometil)-2H-indazol-5-
á iI]-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
53 cloridrato de G6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1])-2,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazina
55 cloridrato de 6-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato “de —6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-N-metil-N-
ST (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
58 cloridrato de 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2-metilpiperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol
Comp Nome
“ clordrato de 6-(2,7-dimetil-PRH-indazol-5-il)-2-(piperidin-4--
bs iN)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina
6o cloridrato — de —6-[2-metil-7-(trifluorometil)-2H-indazol-5-i1]-2- (piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridina
61 cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2- (piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridina
62 cloridrato de 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino]-1,3-benzotiazol-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila
63 cloridrato “de —N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2-metil-2H-indazol-5-11)-2-(2-metil-1,2,3,6-tetra-
ss hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol
66 cloridrcato — de — 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-N-metil-N-(2- metilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(6-metil-1,2,3,6-tetra-
67 hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol
68 cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol
7o cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2-metil-1,3-benzoxazol
7 cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-fluoro-2- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazo|
72 cloridrato “de 4-fluoro-6-(2-metil-2H-indazol-5-11)-2-(1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol cloridrato de 4-fluoro-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-
1 il)-1,3-benzotiazol
74 cloridrato de 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin- 6-i1)--2H-indazol-7-carbonitrila
Comp Nome
“— cloridrato de G6-(7-etil-P-metil-PH-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4--
1 iN)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina
76 cloridrato de 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4- iN)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina
77 cloridrato de 6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4- iN)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina
78 cloridrato de 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 1H-pirazolo[4,3-b]piridina
79 cloridrato de 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina cloridrato de 6-(7-ciclopropil-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-
so (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
81 cloridrato de N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(2- metilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
84 cloridrato de 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2H-indazol-7-carbonitrila o3 cloridrato de 6-(8-etil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2,4-dimetil-1 H-benzimidazol-6-il)-2-(piperidin-4-
n il)-1,3-benzotiazol o5 dicloridrato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-6-il)-2-(piperidin-4- il)-1,3-benzotiazol
97 cloridrato “de —2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6- illimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-4-metóxi-2-(1,2,3,6-
% tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol
99 cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-4-metóxi-2- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazo|
Comp Nome
100 hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol-4-0l
102 cloridrato de 5-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila
103 dicloridrato de 1-(5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol- 6-i1]-2-metil-2H-indazol-7-il)Ymetanamina
104 cloridrato de 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila
109 cloridrato de 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[5,4- dlpirimidin-5-i1]-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato — de — 5-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-
iN)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidina cloridrato de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-
1 metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol|-2- amina
113 cloridrato “de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazo|
114 cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazo|
115 cloridrato de 2-(2,2-dimetilpiperidin-4-i1)-6-(2-metil-2H-indazol- 5-i1)-1,3-benzotiazol
119 cloridrato de 2-(6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iN)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)feno!
130 cloridrato de 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iN)>amino][1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazin-6-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
132 cloridrato de 6-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-i1]-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
133 cloridrato de 6-f4-fluoro-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]- 1,3-benzotiazol-6-i1)-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
Comp Nome
4135 Cloridrato de 6(2-1(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxil-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-i1)-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
137 cloridrato de 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iN)>amino][1,3Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il )fenol cloridrato de 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-
138 il)>amino]-1,3-benzotiazol-6-ilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila
139 cloridrato de 2,8-dimetil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6- illimidazo[1,2-b]piridazina
142 cloridrato de 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iN)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il )fenol
144 cloridrcato — de — 6-f4-fluoro-2-[(2R)-2-metilpiperidin-4-i1]-1,3- benzotiazol-6-i1)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina
145 cloridrato de G6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-11]-8- metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina
146 cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2- dimetilpiperidin-4-il)- N-metil-1,3-benzotiazol-2-amina
149 cloridrato de 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iN)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)feno|
151 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 8-metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina
152 cloridrato de 4-fluoro-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol
153 cloridrcato — de —4-cloro-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazo|
154 cloridrato de 5-[4-cloro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila
155 cloridrato de N-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)- N-metil-6-(2-metil-2H- indazol-5-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina
Comp Nome “ cloridrato de 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-i)fenil]-N-metil-N--
161 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazin-2- amina cloridrato de 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-
164 6-il)- N-[(2S)-2-metilpiperidin-4-il]-1,3-benzotiazol-2-amina
165 cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro- N-metil-N-[(2S)-2-metilpiperidin-4-il]-1,3-benzotiazol-2-amina
166 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(octa-hidroindolizin-7-il)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina
167 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- N,2-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina
168 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- N, N,2-trimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina
172 cloridrato “de —6-(7-ciano-2-metil-2H-indazol-5-11)-2-(1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol-4-carbonitrila
173 cloridrato de 2-metil-6-[2-(piperazin-1-il)[1,3]tiazolo[4,5- blpirazin-6-illimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
174 cloridrato “de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- (piperazin-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazina
175 cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(2,6- dimetilpiperidin-4-il)- N-metil-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de N-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)- N-metil-6-(2-metil-2H-
176 indazol-5-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina
182 cloridrato de 6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2- (piperazin-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazina cloridrato de 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-
185 6-il)- N-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
186 cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro- N-metil-N-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina
Comp Nome 18,7 Cloridrato de > 8-(benzilóxi)-6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-
benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina
188 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina
189 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ol
190 cloridrato de 2-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-6-(2-metil-2H-indazol- 5-i1)-1,3-benzotiazol
191 cloridrato de 4-fluoro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(piperidin-4- il)-1,3-benzotiazol cloridrcato — de — N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(2,8-
192 dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-1,3- benzotiazo|-2-amina cloridrato de 2-metil-5-(2-[metil(piperidin-4-
193 il)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2H-indazol-7- carbonitrila
194 cloridrato — de — 6-[2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-il)-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-i1]-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
195 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2-metil-8-fenoxiimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 2-metil-6-(2-[metil(piperidin-4-
196 il)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-ilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila cloridrato de 2-metil-6-(2-[metil(piperidin-4-
198 iN)>amino][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
199 ilamino][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila
Comp Nome “ cloridrato de 6-(4-fluoro-2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-- 201 il)>amino]-1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8- amina cloridrato de 4-fluoro-6-(8-metóxi-2-metilimidazo[1,2- 202 b]piridazin-6-il)- N-metil-N-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2- amina cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 203 il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(8-fluoro- 204 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5- clpiridin-2-amina 205 cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(7-fluoro- 2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 5-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 206 il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-2H-indazol- 7-carbonitrila cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 207 il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila cloridrato de 5-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 208 il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2-metil-2H- indazol-7-carbonitrila cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-fluoro-N- 209 metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1,3-benzotiazo|-2- amina 210 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(4-metilpiperidin-4-il)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
Comp Nome — cloridrato de N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(7-fluoro--
21 2-metil-2H-indazol-5-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(8-fluoro-
212 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2- amina cloridrato de 5-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
213 ilamino][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-2H-indazol-7- carbonitrila
214 cloridrato de 2-metil-5-(2-[metil(piperidin-4- il)>amino][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N-
215 metil-N-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
216 cloridrato “de —6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-N-metil-N- (piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(8-fluoro-
217 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4- dlpirimidin-2-amina cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(7-fluoro-
218 2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-2- amina
219 cloridrato de ácido 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol- 6-i1]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilico
220 cloridrato de metil (6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol- 6-i1])-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)acetato
221 cloridrato de ácido 16-[4-fluoro-2-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)acético cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
223 iloxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina- 8-carbonitrila
Comp Nome
224 — irfluoroacetato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol- 6-i1]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamida
226 cloridrato — de — 6-f4-fluoro-2-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,3- benzotiazol-6-i1)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila cloridrato de N-[(8-anti)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-i1]-5-(8-fluoro-
227 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4- dlpirimidin-2-amina cloridrato de 6-(2-[(8-anti)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-
228 il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
229 cloridrato de 2-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazina
230 cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carbonitrila
231 cloridrato — de — 6-f4-fluoro-2-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,3- benzotiazol-6-i1)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carbonitrila
232 cloridrato de 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
235 il(metil)amino]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2- blpiridazina-8-carbonitrila cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-
236 il(metil)amino]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2- blpiridazina-8-carboxamida cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-fluoro-N-
237 metil-6-(2-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1,3-benzotiazol-2- amina
248 cloridrato de N-(azetidin-3-i1)-6-(2,8-dimetilimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-1,3-benzotiazo|-2-amina
Comp Nome 249 — Cloridrato de 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4i)-1,3-benzotiazol-6-il]-| 2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidina 250 cloridrato de 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin- B5-il)- N-(piperidin-4-il)-, 3-benzotiazol|-2-amina cloridrato de 6-(2-[9-azabiciclo[3.3.1]non-3- 251 il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila cloridrato de 5-(2-[9-azabiciclo[3.3.1]non-3- 252 il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-2H-indazol- 7-carbonitrila cloridrato de N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-(7-fluoro-2-metil- 253 2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2-[[(1R,58S)-9-azabiciclo[3.3.1])non-3- 256 il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila cloridrato de N-[(1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1]-5-(8-fluoro- 257 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4- dlpirimidin-2-amina cloridrato de 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin- 258 6-il)- N-[(2S,4 S)-2-metilpiperidin-4-il]-1,3-benzotiazol-2-amina 259 cloridrato de 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin- 6-il)- N-[(2S,4R)-2-metilpiperidin-4-i1]-1,3-benzotiazol-2-amina 260 cloridrato — de — N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-N-metil-6-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1)-6-(2,8- 261 dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin- 2-amina 262 cloridrato de N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)- N-metil-6-(2-metil- 2H-indazol-5-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
Comp Nome 263 indazol-5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 264 cloridrato de N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-(7-metóxi-2-metil- 2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de —2-metil-6-(2-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- 266 iN)>amino][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila cloridrato de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N- 267 (1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2- amina 268 cloridrato = de —2-metil-5-(2-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila 269 cloridrato de 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 274 cloridrato de 2-(2-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- b]pirazin-6-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 276 il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(8-fluoro- 277 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4- blpiridin-2-amina cloridrato de 5-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 278 il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metil-2H-indazol- 7-carbonitrila cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3- 279 il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4-b]piridin- B5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
Comp Nome — cloridrato de N-(3-exo)-9-azabiciclo[3.3.11non-3-i1]-5-(8-fluoro--
280 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4- blpiridin-2-amina cloridrato de 5-(2-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-
281 il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metil-2H-indazol- 7-carbonitrila
282 cloridrato de 2K6-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
283 cloridrato de 2-(6-[metil(1-metilpiperidin-4- iN)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! cloridrato de N-[(1R,3s,58S)-1,5-dimetil-8-
286 azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
288 cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N- (piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina
295 cloridrato de N-(9-azabiciclo[3.3.1]Jnonan-3-il)-5-(7-fluoro-2- metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina cloridrato de 6-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)- N-metil-N-
298 (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
297 cloridrato de 6-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina trifluoroacetato de 6-(24[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-
301 azabiciclo[3.2.1]octan-3-il](metil)aminoy[1,3]tiazolo[4,5- c]lpiridin-6-il)-2-metil-1,3-benzoxazol-4-carbonitrila cloridrato de N-metil-6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)-N-
30? (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina
306 cloridrato de 6-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol-6- i1)-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina
Comp Nome
“ cloridrato de d4-fluoro-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-11)-2-/
307 [(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazo| cloridrato de N-metil-6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazo|-6-
308 il)-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- amina
313 cloridrato de 2-metil-6-(2-[(piperidin-4-il)oxi]l[1,3]Jtiazolo[4,5- c]lpiridin-6-il<imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
314 cloridrato “de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2- [(piperidin-4-il)oxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina
315 cloridrato de 2-metil-5-(2-[(piperidin-4-il)oxi]l[1,3]Jtiazolo[4,5- c]lpiridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila
316 cloridrato de 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-[(piperidin-4- il)oxi][1,3Jtiazolo[4,5-c]piridina
317 cloridrato de 6-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol-6- il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila
318 cloridrato de 5-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol-6- il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila
319 cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-fluoro-2- [(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazo| dicloridrato de 6-(24[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperi- din-4-il](metil)amino)[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2-
324 metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila dicloridrato de 6-(24[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpipe- ridin-4-il](metil)amino)X[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-
325 metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila dicloridrato de N-[(1R,28,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimetil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)- formiato de N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-
326 amina
Comp Nome 327 il)>amino][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol formiato de 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N- 328 (piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina formiato de 3-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenil]-N- 331 metil-N-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina formiato de 2-[6-(piperazin-1-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il]- 334 5-(1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-i1)-2-[6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin- 335 4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-il]feno!
formiato de 2-(6f[(3R,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-ilJamino) 336 [1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-i1)-2-[6-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6- 337 tetra-hidropiridin-4-i1)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il]fenol dicloridrato de 2-[6-(2,6-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)[1,3]Jtiazolo 338 [4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[6-(7-metil-1,7-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3] 339 tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de —2-[6-(7-metil-2,7-diazaespiro[4,4]nonan-2-il) 340 [1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-[6-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)[1,3] tiazolo 341 [4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-(6[(3S,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-ilJamino) 342 [1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-[(3aS,7aR)-octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piri- 344 din-1-il][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il )fenol dicloridrato de — 2-(6-fmetil[(1s,4s)-4-(metilamino)ciclo-hexil] 345 aminolX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol
Comp Nome 346 [1,3 Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno!
dicloridrato de —2-K(6-[(3aS,7aR)-5-metilocta-hidro-1H-pirrolo
[3,2-c]piridin-1-il][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol- 347 4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-(metil[(3R)-piperidin-3-ilJaminoX[1,3]Jtiazolo 348 [4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)feno!
dicloridrato de 2-(6-fmetil[((3S)-piperidin-3-ilJaminoX[1,3]Jtiazolo 349 [4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)feno!
ditrifluoroacetato de 2-(6-fmetil[3-(metilamino)ciclobutil] ami- 350 noX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-f[(1r,4r)-4-(dimetilamino)ciclo-hexil](metil) 351 aminolX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-(metil[((3S)-1-metilpiperidin-3-ilJaminoX[1,3] 352 tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-[(azetidin-3-il)(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5- 353 clpiridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[6-(1,7-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3]Jtiazolo 354 [4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-f6-[(3,3-dimetilpiperidin-4-il)(metil )amino][1,3] 355 tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-[(2-azaespiro[3,3]heptan-6-il)(metil)amino] 356 [1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(2-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-i1]-4-fluoro- 359 1,3-benzotiazol-6-i1)-2,7-dimetil[1,3]oxazolo[5,4-b]piridina dicloridrato de 2-(6-[metil(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)amino][1,3] 360 tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-fmetil[(1s,3s)-3-(metilamino)ciclobutil] ami- 361 noX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol
Comp Nome “ dicdoriddato de — 246-[3aR,7aS)-octa-hidro-1H-pirrolo[2,3-
clpiridin-1-il][1,3Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il) 362 fenol dicloridrato de 2-[6-(1,6-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3]Jtiazolo 363 [4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6[(1s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutil](metil) 364 aminolX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-(6-([(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il](metil)amino) 365 [1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol formiato de 5-(1H-pirazol-4-i1)-2-(6-[(pirrolidin-3-il)amino][1,3] ti- 367 azolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol formiato de 2-[6-(2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)[1,3]tiazolo 368 [4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de —2-K(6-[(3aR,7aS)-6-metilocta-hidro-1H-pirrolo
[2,3-c]piridin-1-il][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol- 369 4-il)fenol dicloridrato de 2-[6-(6-metil-1,6-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3] 370 tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-([(2S8,4S)-2-(hidroximatil)piperidin-4-il] (me- 371 til)aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-([(28S,4S)-2-(hidroximatil)-1-metilpiperidin-4-
ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4- 372 iNfenol dicloridrato de 2-(6-(metil[(1r,3r)-3-(metilamino)ciclobutil] ami- 376 noX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de N-(1,2-dimetilpiperidin-4-i1)-6-(8-fluoro-2-
metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin- 380 2-amina
Comp Nome — trifluoroacetato de 2-(6-[(1S,6R)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]Joctan-8-- 386 iN[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! trifluoroacetato de 2-(6-[(1S,6R)-3-metil-3,8-diazabiciclo[4.2.0] octan-8-il][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4- 388 iNfenol trifluoroacetato de 2-(6-[(1R,6S)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8- 389 iN[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! trifluoroacetato de 2-(6-[(1R,6S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[4.2.0] octan-8-il][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il) fe- 390 nol trifluoroacetato de 2-(6-(metil[(2S,4S)-2-metilpiperidin-4-il] ami- 394 noX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(6-([(2S,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il](metil) 395 aminolX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(6-(metil[(2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il] ami- 396 noX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)feno|, e trifluoroacetato de 2-(6-([(2R,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il](metil) 397 aminolX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol;
[00135] em que a forma do sal do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em hidrato, solvato, racemato, enantiômero, dias- tereômero, estereoisômero e forma de tautômero dos mesmos.
[00136] Um aspecto da presente descrição inclui um método para prevenir, tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quanti- dade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00137] Um aspecto da presente descrição inclui um método para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade efi-
caz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00138] Outro aspecto da presente descrição inclui um método para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade efi- caz de um sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma for- ma do mesmo.
[00139] Um aspecto da presente descrição inclui um método para o uso de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma ou composição dos mesmos.
[00140] Outro aspecto da presente descrição inclui um método para o uso de um sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00141] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula ( 1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00142] Outro aspecto da presente descrição inclui um uso de um sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mes- mo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade efi- caz do sal composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00143] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.
[00144] Outro aspecto da presente descrição inclui um uso de um sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mes- mo na fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo admi- nistrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.
[00145] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes.
[00146] Outro aspecto da presente descrição inclui um uso de um sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mes- mo em um produto de combinação com um ou mais agentes terapêuti- cos para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade efi- caz do sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes.
DEFINIÇÕES QUÍMICAS
[00147] Os termos químicos usados acima e ao longo da descrição aqui, a menos que especificamente definido de outra forma, devem ser entendidos por alguém versado na técnica como tendo os seguintes significados indicados.
[00148] Quando aqui usado, o termo "C1-6 alquila" geralmente refe- re-se a radicais hidrocarbonetos saturados tendo de um a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada, inclu- indo, porém, não se limitando a, metila, etila, n-propila (também referi- da como propila ou propanila), isopropila, n-butila (também referida como butila ou butanila), isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila (também referida como pentila ou pentanila), n-hexila (também referida como hexila ou hexanila), e similares. Em certos aspectos, C1-6 alquila inclui, porém, não está limitado a, C14 alquila, C1-2 alquila e similares. Um radical C1.6 alquila é opcionalmente substituído com espécies substituintes, conforme descrito neste documento, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00149] Quando aqui usado, o termo "C>2.68 alquenila" geralmente refere-se a radicais hidrocarbonetos parcialmente insaturados tendo de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia |i- near ou ramificada e uma ou mais ligações duplas carbono-carbono nela, incluindo, porém, não se limitando a, etenila (também referida como vinila), alila, propenila e similares. Em certos aspectos, C2.38 al- quenila inclui, porém, não está limitada a C2.6 alquenila, C2.4 alquenila e similares. Um radical C2.8 alquenila é opcionalmente substituído com espécies substituintes, conforme descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00150] Quando aqui usado, o termo "C2.8 alquinila" geralmente re- fere-se a radicais hidrocarbonetos parcialmente insaturados tendo de dois a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramificada e uma ou mais ligações triplas carbono-carbono nela, incluindo, porém, não se limitando a, etinila, propinila, butinila e simila- res. Em certos aspectos, C2.68 alquinila inclui, porém, não está limitada a, Co.6 alquinila, C24 alquinila e similares. Um radical C>.8 alquinila é opcionalmente substituído com espécies substituintes conforme des-
crito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00151] “Quando aqui usado, o termo "C1.6 alcóxi" geralmente refere- se a radicais hidrocarbonetos saturados tendo de um a oito átomos de carbono em uma configuração de cadeia linear ou ramíificada da fór- mula: -O-Ci168 alquila, incluindo, porém, não se limitando a, metóxi, etó- xi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, n- pentóxi, n-hexóxi e similares. Em certos aspectos, C1-6 alcóxi inclui, porém, não está limitado a, C1-4 alcóxi, C1-2 alcóxi e similares. Um radi- cal C1.6 alcoxila é opcionalmente substituído com espécies substituin- tes como aqui descrito, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00152] Quando aqui usado, o termo "C3-105 cicloalquila" geralmente refere-se a um radical hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou policí- clico saturado ou parcialmente insaturado, incluindo, porém, não se limitando a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-he- xernila, ciclo-heptila, ciclo-octila, 1H-indanila, indenila, tetra-hidronafta- lenila e similares. Em certos aspectos, C3-10 cicloalquila inclui, porém, não está limitada a, C3a.8 cicloalquila, Cs-8 cicloalquila e similares. Um radical C3-19 cicloalquila é opcionalmente substituído com espécies substituintes, conforme descrito aqui, quando permitido pelas valên- cias disponíveis.
[00153] “Quando aqui usado, o termo "arila" geralmente refere-se a uma estrutura de anel de átomo de carbono aromático monocíclico, bicíclico ou policíclico, incluindo, porém, não se limitando a, fenila, naf- tila, antracenila, fluorenila, azulenila, fenantrenila e similares. Um radi- cal arila é opcionalmente substituído com espécies substituintes con- forme descrito aqui, quando permitido pelas valências disponíveis.
[00154] “Quando aqui usado, o termo "heteroarila" geralmente refe- re-se a um radical de estrutura de anel de átomo de carbono aromático monocíclico, bicíclico ou policícliico em que um ou mais membros no anel de átomo de carbono foram substituídos, quando permitido pela estabilidade estrutural, com um ou mais heteroátomos, tal como um átomo de O, S ou N, incluindo, porém, não se limitando a, furanila, tie- nila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxazolila, 1,3-tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pi- rimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, indolila, indazolila, indolizini- la, isoindolila, benzofuranila, benzotienila, benzoimidazolila, 1,3-benzo- tiazolila, 1,3-benzoxazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazo- linila, quinoxalinila, 1,3-diazinila, 1,2-diazinila, 1,2-diazolila, 1,4-diaza- naftalenila, acridinila, furo[3,2-b]piridinila, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3- clpiridinila, 6H-tieno[2,3-b]pirrolila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-dpiri- midinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinila, 1H-pirrolo [3,2-b]piridinila, pirrolo[1,2-alpirazinila, pirrolo[1,2-b]piridazinila, pira- zolo[1,5-a]piridinila, pirazolo[1,5-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]lpiridinila, 3H-imidazo[4,5-b]piridinila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, imidazo[1,2-c]piri- midinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imidazo[1,2-alpirazinila, imidazo [2,1-b][1 ,3Jtiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, [1,2,4]triazolo[1,5- alpiridinila, [1,2 ,4]triazolo[4,3-a]piridinila, e similares. Um radical hete- roarila é opcionalmente substituído em um membro no anel de átomo de carbono ou nitrogênio com espécies substituintes como aqui des- crito quando permitido pelas valências disponíveis.
[00155] Em certos aspectos, a nomenclatura para um radical hete- roarila pode diferir, tal como em exemplos não limitantes em que fura- nila também pode ser referida como furila, tienila também pode ser re- ferida como tiofenila, piridinila também pode ser referida como piridila, benzotienila também pode ser referida como benzotiofenila e 1,3- benzoxazolila também pode ser referida como 1,3-benzo-oxazolila.
[00156] Em certos outros aspectos, o termo para um radical hetero- arila também pode incluir outros regioisômeros, tal como em exemplos não limitantes em que o termo pirrolila também pode incluir 2H- pirrolila, 3H-pirrolila e similares, o termo pirazolila também pode incluir
1H-pirazolila, e similares, o termo imidazolila também pode incluir 1H- imidazolila e similares, o termo triazolila também pode incluir 1H-1,2,3- triazolila e similares, o termo oxadiazolila também pode incluir 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-o0xadiazolila e similares, o termo tetrazolila também pode incluir 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila e similares, o termo indolila também pode incluir 1H-indolila e similares, o termo indazolila também pode incluir 1H-indazolila, 2H-indazolila e similares, o termo benzoimi- dazolila pode também incluir 1H-benzoimidazolila, e o termo purinila também pode incluir 9H-purinila e similares.
[00157] “Quando aqui usado, o termo "heterociclila" geralmente refe- re-se a um radical de estrutura do anel de átomo de carbono monocií- clico, bicíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado em que um ou mais membros no anel de átomo de carbono foram substi- tuídos, quando permitido pela estabilidade estrutural, com um heteroá- tomo, tal como um átomo de O, S ou N, incluindo, porém, não se limi- tando a, oxiranila, oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolinila, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, iso- xazolinila, isoxazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, oxazolinila, oxa- zolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, triazolinila, triazolidinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tetrazolinila, tetrazolidini- la, piranila, di-hidro-2H-piranila, tiopiranila, 1,3-dioxanila, 1,2,5,6-tetra- hidropiridinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, piperidinila, piperazinila, mor- folinila, tiomorfolinila, 1,4-diazepanila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodi- oxanila, 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol- (1H)-ila, (3aS,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aR)- hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(1H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol- (2H)-ila, (3aS,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, (3aR,6aR)- hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-(2H)-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- (1H)-ila, (3aR,6aS)-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, (3aR,6aR)- hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ila, octa-hidro-5H-pirrolo[3,2-c]piridi-
nila, octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, = (4aR,7aR)-octa-hidro-6H- pirrolo[3,4-b]piridinila, = (4aS,7aS)-octa-hidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinila, hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (7R,8aS)-hexa-hidropirrolo[1,2-a] pirazin-(1H)-ila, (8aS)-hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, (8aR)- hexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, — (8aS)-octa-hidropirrolo[1,2-a] pirazin-(1H)-ila, (8aR)-octa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-(1H)-ila, hexa-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-(2H)-ona, octa-hidro-2H-pirido[1,2-a]pirazinila, 3- azabiciclo[3,1,0]hexila, (1R,58)-3-azabiciclo[3,1,0]hexila, 8-azabiciclo [3.2.1]octila, (1R,58)-8-azabiciclo[3.2.1]octila, 8-azabiciclo[3.2.1]o0ct-2- enila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-enila, 9-azabiciclo[3.3.1]nonila, (1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, (18, 4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, — 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octila, = 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octila, (1R,5S8)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octila, 1,4-dia- zabiciclo[3.2.2]nonila, azaespiro[3,3]heptila, 2,6-diazaespiro[3,3] hepti- la, 2,7-diazaespiro[3,5]nonila, 5,8-diazaespiro[3,5]nonila, 2,7-diazaes- piro[4,4]nonila, 6,9-diazaespiro[4,5]decila, e similares. Um radical hete- rociclila é opcionalmente substituído em um membro no anel de átomo de carbono ou nitrogênio com espécies substituintes como aqui des- crito onde permitido por valências disponíveis.
[00158] Em certos aspectos, a nomenclatura para um radical hete- rociclila pode diferir-se, tal como em exemplos não limitantes onde 1,3- benzodioxolila pode da mesma forma ser referida como benzo[a[1,3] dioxolila e 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila pode da mesma forma ser referida como 2,3-di-hidrobenzo[b][1 ,4])dioxinila.
[00159] “Quando aqui usado, o termo "C1-6 alcóxi-C1-6 alquila" refe- re-se a um radical de fórmula: -C1-6 alquil-O-C1-6 alquila.
[00160] “Quando aqui usado, o termo "C1-6 alcóxi-carbonila" refere- se a um radical de fórmula: -C(0)-O-C1-« alquila.
[00161] Quando aqui usado, o termo "C1-6 alcóxi-carbonil-C1-6 alqui- la" refere-se a um radical de fórmula: -C1-6 alquil-C(0)-O-C1-6 alquila.
[00162] “Quando aqui usado, o termo "C1-6 alcóxi-carbonil-amino" refere-se a um radical de fórmula: -NH-C(O)-O-C1-6 alquila.
[00163] “Quando aqui usado, o termo "C1-6 alquil-amino" refere-se a um radical de fórmula: -NH-C1-6 alquila.
[00164] “Quando aqui usado, o termo "(C1-6 alquil)-amino" refere-se a um radical de fórmula: -N(C1-6 alquil)2.
[00165] “Quando aqui usado, o termo "C1-6 alquil-carbonila" refere- se a um radical de fórmula: -C(O)-C1-6 alquila.
[00166] Quando aqui usado, o termo "Ci1-6 alquil-carbonil-amino" refere-se a um radical de fórmula: -NH-C(O)-C1-6 alquila.
[00167] “Quando aqui usado, o termo "amino-C1-6 alquila" refere-se a um radical de fórmula: -C1-6 alquil-NH>.
[00168] “Quando aqui usado, o termo "amino-carbonila" refere-se a um radical de fórmula: -C(O)-NH,>.
[00169] Quando aqui usado, o termo "aril-C1-6 alcóxi" refere-se a um radical de fórmula: -O-C1-6 alquil-arila.
[00170] “Quando aqui usado, o termo "aril-óxi" refere-se a um radical de fórmula: -O-arila.
[00171] Quando aqui usado, o termo "aril-C1-6 alquila" refere-se a um radical de fórmula: -C1-6 alquil-arila.
[00172] “Quando aqui usado, o termo "benzóxi-carbonila" refere-se a um radical de fórmula: -C(0)-O-CH;>-fenila.
[00173] Quando aqui usado, o termo "halo" ou "halogênio" geral- mente refere-se a um radical do átomo de hidrogênio, incluindo flúor, cloro, bromo e iodo.
[00174] Quando aqui usado, o termo "halo-C1-6 alcóxi" refere-se a um radical de fórmula: -O-C1-6 alquil-halo, em que C1-6 alquila é parci- almente ou completamente substituída com um ou mais átomos de halogênio onde permitido por valências disponíveis.
[00175] Quando aqui usado, o termo "halo-C1-6 alquila" refere-se a um radical de fórmula: -C1-6 alquil-halo, em que C1-6 alquila é parcial- mente ou completamente substituída com um ou mais átomos de ha- logênio onde permitido por valências disponíveis.
[00176] Quando aqui usado, o termo "carboxila" refere-se a um ra- dical de fórmula: -COOH, -C(O)OH ou -CO>2H.
[00177] Quando aqui usado, o termo "C1-6 alquil-carboxila" refere-se a um radical de fórmula: -C1-6 alquil-COOH, -C1-6 alquil-C(0)OH ou - C1-6 alquil-CO2H.
[00178] “Quando aqui usado, o termo "hidróxi" refere-se a um radical de fórmula: -OH.
[00179] Quando aqui usado, o termo "hidróxi-C1-6 alcóxi-C1-6 alqui- la" refere-se a um radical de fórmula: -C1-6 alquil-O-C1-6 alquil-OH.
[00180] “Quando aqui usado, o termo "hidróxi-C1-6 alquila" refere-se a um radical de fórmula: -C1-6 alquil-OH, em que C1-6 alquila é parcial- mente ou completamente substituída com um ou mais radicais hidróxi onde permitido por valências disponíveis.
[00181] Quando aqui usado, o termo "substituinte" significa variá- veis posicionais nos átomos de uma molécula de núcleo que são subs- tituídos em uma posição de átomo designada, substituindo um ou mais hidrogênios no átomo designado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permitidas apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Alguém versado na técnica deve observar que qualquer car- bono, bem como heteroátomo com valências que parecem estar insa- tisfeitas como descrito ou mostrado aqui, é assumido como tendo um número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valên- cias descritas ou mostradas. Em certos exemplos, um ou mais substi- tuintes com uma ligação dupla (por exemplo, "oxo" ou "= O") como o ponto de ligação podem ser descritos, mostrados ou listados aqui den-
tro de um grupo substituinte, em que a estrutura pode mostrar apenas uma única ligação como o ponto de ligação à estrutura central de Fór- mula (1) ou Fórmula (II). Alguém versado na técnica entenderia que, embora apenas uma ligação simples seja mostrada, uma ligação dupla se destina a esses substituintes.
[00182] “Quando aqui usado, o termo "e similares", com referência às definições de termos químicos aqui fornecidos, significa que as va- riações nas estruturas químicas que poderiam ser esperadas por al- guém versado na técnica incluem, sem limitação, isômeros (incluindo cadeia, ramificação ou isômeros estruturais posicionais), hidratação de sistemas de anel (incluindo saturação ou insaturação parcial de estru- turas de anel monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas) e todas as outras variações quando permitidas por valências disponíveis que resultam em um composto estável.
[00183] Para os fins desta descrição, onde uma ou mais variáveis de substituintes para um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma dos mesmos abrangem funcionalidades incorporadas em um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll), cada funcionalidade apa- recendo em qualquer local dentro do composto descrito pode ser sele- cionado independentemente e, conforme apropriado, independente- mente e/ou opcionalmente substituído.
[00184] “Quando aqui usado, os termos "selecionado independen- temente" ou "cada qual selecionado" referem-se a variáveis funcionais em uma lista de substituintes que podem ocorrer mais de uma vez na estrutura da Fórmula (1) ou Fórmula (Il), o padrão de substituição em cada ocorrência é independente do padrão em qualquer outra ocor- rência. Além disso, o uso de uma variável substituinte genérica em qualquer fórmula ou estrutura para um composto aqui descrito é en- tendido como incluindo a substituição do substituinte genérico por substituintes de espécies que estão incluídos dentro do gênero particu-
lar, por exemplo, arila pode ser substituída por fenila ou naftalenila e similares, e que o composto resultante deve ser incluído no composto dos compostos aqui descritos.
[00185] “Quando aqui usado, os termos "cada exemplo de" ou "em cada exemplo, quando presente", quando usados precedendo uma frase como "... Ca-1ocicloalquila, Ca-1ocicloalquil-C1-,alquila, arila, aril-C1- a4alquila, heteroarila, heteroaril-C1-1alquila, heterociclila e heterociclil-C1- a4alquila", destinam-se a se referir aos sistemas de anel C3-10º cicloalqui- la, arila, heteroarila e heterociclila quando cada um está presente sozi- nho ou como um substituinte.
[00186] Quando aqui usado, o termo "opcionalmente substituído" significa substituição opcional com as variáveis, grupos, radicais ou porções substituintes especificados.
FORMAS DE COMPOSTO
[00187] “Quando aqui usado, o termo "forma" significa um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11) tendo uma forma selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de ácido livre, base livre, profármaco, sal, hidrato, solvato, clatrato, isotopólogo, racemato, enantiômero, di- astereômero, estereoisômero, polimorfo e tautomérica dos mesmos.
[00188] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) é um ácido livre, base livre ou sal dos mesmos.
[00189] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) é um sal do mesmo.
[00190] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) é um isotopólogo do mesmo.
[00191] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll) é um stereoisomer, racemate, enantiomer ou diastereômero do mesmo.
[00192] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de
Fórmula (1) ou Fórmula (ll) é um tautômero do mesmo.
[00193] Em certos aspectos aqui descritos, a forma do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll) é uma forma farmaceuticamente aceitável.
[00194] Em certos aspectos aqui descritos, o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo é isolado para uso.
[00195] “Quando aqui usado, o termo "isolado" significa o estado físico de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou uma forma do mesmo após ser isolado e/ou purificado de um processo sintético (por exemplo, de uma mistura de reação) ou fonte natural ou combinação dos mesmos de acordo com um processo de isolamento ou purificação ou processos descritos neste documento ou que são bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, cromatografia, recrista- lização e similares) em pureza suficiente para ser caracterizada por técnicas analíticas padrão aqui descritas ou bem conhecidas pelo téc- nico versado.
[00196] Quando aqui usado, o termo "protegido" significa que um grupo funcional em um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo está em uma forma modificada para impedir re- ações colaterais indesejadas no sítio protegido quando o composto é submetido a uma reação. Os grupos protetores adequados serão re- conhecidos por aqueles versados na técnica, bem como por referência a livros de texto padrão, como, por exemplo, T.W. Greene et al., Pro- tective Groups em Organic Synthesis (1991), Wiley, New York. Esses grupos funcionais incluem hidroxila, fenol, amino e ácido carboxílico. Grupos protetores adequados para hidróxi ou fenol incluem trialquilsili- la ou diarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsílila, t-butildifenilsílila ou trimetilsilila), tetra-hidropiranila, benzila, benzila substituída, metila, metoximetanol e similares. Os grupos protetores adequados para ami- no, amidino e guanidino incluem t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares. Grupos protetores adequados para ácido carboxílico incluem alquil, aril ou arilalquil ésteres. Em certos exemplos, o grupo protetor também pode ser uma resina de polímero, tal como uma resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritila. Os grupos protetores podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas padrão, que são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e conforme descrito neste documento. Também será apreciado por aqueles ver- sados na técnica, embora tais derivados protegidos de compostos descritos neste documento possam não possuir atividade farmacológi- ca como tal, eles podem ser administrados a um indivíduo e posteri- ormente metabolizados no corpo para formar compostos descritos neste documento que são farmacologicamente ativos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "profármacos". Todos os profár- macos dos compostos aqui descritos estão incluídos no composto de uso aqui descrito.
[00197] Quando aqui usado, o termo "profármaco" significa uma forma de um presente composto (por exemplo, um precursor de fár- maco) que é transformado in vivo para produzir um composto ativo de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos químicos metabólicos e/ou não metabólicos), tal como, por exemplo, por hidrólise e/ou metabolismo no sangue, fígado e/ou outros órgãos e tecidos. Uma discussão sobre o uso de profármacos é fornecida por T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
[00198] Em um exemplo, quando um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional de ácido carboxílico, um profármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo ácido por um grupo funcional tal como alquila e similares. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo con- tém um grupo funcional hidroxila, uma forma de profármaco pode ser preparada substituindo o átomo de hidrogênio da hidroxila por outro grupo funcional, tal como alquila, alquilcarbonila ou um éster de fosfo- nato e similares. Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo contém um grupo funcional amina, uma forma de profármaco pode ser preparada substituindo um ou mais átomos de hidrogênio de amina por um grupo funcional, tal como alquila ou carbonila substituída. Os profármacos farmaceutica- mente aceitáveis de compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma dos mesmos incluem aqueles compostos substituídos por um ou mais dos seguintes grupos: ésteres de ácido carboxílico, ésteres de sulfonato, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfonato e ésteres de mono-, di- ou trifosfato ou substituintes de alquila, quando apropriado. Conforme descrito neste documento, é entendido por alguém versado na técnica que um ou mais de tais substituintes podem ser usados para fornecer um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma for- ma do mesmo como um profármaco.
[00199] Um ou mais compostos aqui descritos podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, com solven- tes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e similares, e a descrição aqui se destina a abranger as formas solvatada e não solvatada.
[00200] “Quando aqui usado, o termo "solvato" significa uma associ- ação física de um composto aqui descrito com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve vários graus de ligações iônicas e covalentes, incluindo ligações de hidrogênio. Em certos exemplos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. Quando aqui usado, "solvato" abrange tanto solvatos em fase de solução quanto solvatos isoláveis. Exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metanolatos e similares.
[00201] “Quando aqui usado, o termo "hidrato" significa um solvato em que a molécula de solvente é água.
[00202] Os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) podem formar sais, que se destinam a estar incluídos no composto desta descrição. A referência a um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma deste aqui é entendida como incluindo referência a formas de sal do mesmo, a menos que indicado de outra forma. O termo "sal (sais)", conforme aqui usado, denota sais ácidos formados com ácidos inorgânicos e/ou orgânicos, bem como sais básicos formados com ba- ses inorgânicas e/ou orgânicas. Além disso, quando um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo contém igualmen- te uma porção básica, tal como, sem limitação uma porção amina, e uma porção ácida, tal como, porém, não limitada a um ácido carboxí- lico, zwitteríons ("sais internos") podem ser formados e estão incluídos no termo "sal(is)", quando aqui usado.
[00203] O termo "sal(is) farmaceuticamente aceitável(is)", quando aqui usado, significa aqueles sais de compostos aqui descritos que são seguros e eficazes (isto é, não tóxicos, fisiologicamente aceitá- veis) para uso em mamíferos e que possuem atividade biológica, em- bora outros sais também sejam úteis. Sais dos compostos da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) podem ser formados, por exemplo, pela reação de um composto da Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio como aquele em que o sal precipita ou em um meio aquoso seguido de liofilização.
[00204] Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem um ou mais sais de grupos ácidos ou básicos presentes nos compostos aqui des- critos. Aspectos particulares dos sais de adição de ácido incluem, e não estão limitados a, acetato, ascorbato, benzoato, benzenossulfona- to, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cloreto, citrato, can- forato, canforssulfonato, etanossulfonato, formiato, fumarato, gentisi- nato, gliconato, glucaronato, glutamato, iodeto, isonicotinato, lactato, maleato, metanossulfonato, naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pa- moato, pantotenato, fosfato, propionato, sacarato, salicilato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, também conhecido como sais de tiocianato, toluenossulfonato e similares. Certos aspec- tos particulares dos sais de adição de ácido incluem cloreto ou diclore- to.
[00205] Além disso, os ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis a partir de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e em The Orange Book (Food & Drug Administration, Washing- ton, D.C. em sua website). Estas descrições são incorporadas neste documento por referência às mesmas.
[00206] Os sais básicos adequados incluem, porém, não estão limi- tados a sais de alumínio, amônio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, só- dio e zinco.
[00207] Todos esses sais ácidos e sais básicos pretendem ser in- cluídos no composto dos sais farmaceuticamente aceitáveis como aqui descritos. Além disso, todos esses sais de ácido e base são conside- rados equivalentes às formas livres dos compostos correspondentes para os fins desta descrição.
[00208] Os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) e suas formas, podem ainda existir em uma forma tautomérica. Todas essas formas tautoméricas são contempladas e pretendem ser incluídas no escopo dos compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma dos mes- mos, conforme descrito neste documento.
[00209] Os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma dos mesmos podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. A presente descrição pretende incluir todas as formas estereoisoméricas dos compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (1l), bem como suas misturas, incluindo mistu- ras racêmicas.
[00210] Os compostos aqui descritos podem incluir um ou mais centros quirais e, como tal, podem existir como misturas racêmicas (R/S) ou como enantiômeros e diastereômeros substancialmente pu- ros. Os compostos também podem existir como enantiômeros (R) ou (S) substancialmente puros (quando um centro quiral está presente). Em um aspecto particular, os compostos descritos neste documento são isômeros (S) e podem existir como composições enantiomerica- mente puras que compreendem substancialmente apenas o isômero (S). Em outro aspecto particular, os compostos descritos neste docu- mento são isômeros (R) e podem existir como composições enantio- mericamente puras que compreendem substancialmente apenas o isômero (R). Visto que alguém versado na técnica reconhecerá, quan- do mais de um centro quiral está presente, os compostos descritos neste documento também podem existir como isômero (R,R), (RS), (S,R) ou (S,S), conforme definido pelas Recomendações de Nomen- clatura de IUPAC.
[00211] “Quando aqui usado, o termo "substancialmente puro" refe- re-se a compostos que consistem substancialmente em um único isô-
mero em uma quantidade maior ou igual a 90 %, em uma quantidade maior ou igual a 92 %, em uma quantidade maior ou igual a 95 %, em uma quantidade maior ou igual a 98 %, em uma quantidade maior ou igual a 99 %, ou em uma quantidade igual a 100 % do único isômero.
[00212] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo é uma forma de enantiômero (S) substancialmente puro presente em uma quantidade maior ou igual a 90 %, em uma quantidade maior ou igual a 92 %, uma quantidade maior ou igual a 95 %, uma quantidade maior ou igual a 98 %, uma quantidade maior ou igual a 99 %, ou uma quantidade maior ou igual a 100 %.
[00213] Em um aspecto da descrição, um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo é uma forma de enantiômero (R) substancialmente puro presente em uma quantidade maior ou igual a 90 %, em uma quantidade maior ou igual a 92 %, em uma quantida- de maior ou igual a 95 %, em uma quantidade maior ou igual a 98 %, em uma quantidade maior ou igual a 99 %, ou em uma quantidade maior ou igual a 100 %.
[00214] “Quando aqui usado, um "racemato" é qualquer mistura de formas isométricas que não são "enantiomericamente puras", incluindo misturas tal como, sem limitação, em uma relação de cerca de 50/50, cerca de 60/40, cerca de 70/30 ou cerca de 80/20.
[00215] Além disso, a presente descrição abrange todos os isôme- ros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto de Fór- mula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo incorpora uma liga- ção dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como as misturas, estão abrangidas no composto da descrição. As misturas diastereoméricas podem ser separadas nos seus diastereômeros indi- viduais com base nas suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por exem-
plo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral ou outros métodos cromatográficos conhecidos por aqueles versados na técnica. Os enantiômeros também podem ser separados convertendo a mistu- ra enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diaste- reômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (II) po- dem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídos) e são con- siderados como parte desta descrição.
[00216] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geomé- tricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos profármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, estão contemplados no es- copo desta descrição, assim como isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). Os estereoisômeros individuais dos compostos descritos neste documento podem, por exemplo, estar substancialmente livres de outros isômeros, ou podem estar presentes em uma mistura racêmica, como supra descrito.
[00217] O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e similares, destina-se a se aplicar igualmente ao sal, solvato, éster e profármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautôme- ros, isômeros posicionais, racematos ou isotopólogos dos presentes compostos.
[00218] O termo "isotopólogo" refere-se a compostos enriquecidos isotopicamente aqui descritos que são idênticos aos recitados aqui, porém, pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natu- reza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compos- tos aqui descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, ºC, 1ºC, *SN, 18o, O, 31p, 32P, 358, 18F, *5C] e Cl, respectivamente, cada um dos quais tam- bém está dentro do escopo desta descrição.
[00219] Certos compostos enriquecidos isotopicamente aqui descri- tos (por exemplo, aqueles marcados com ?H e *“C) são úteis em en- saios de distribuição de tecido de composto e/ou substrato. Isótopos triciados (isto é, ?H) e carbono-14 (isto é, ºC) são particularmente pre- feridos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, como deutério (isto é, ºH) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[00220] As formas polimórficas cristalinas e amorfas dos compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (II) e dos sais, solvatos, hidratos, ésteres e profármacos dos compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (1I) pretendem ainda ser incluídos na a presente descrição.
USOS DE COMPOSTO
[00221] “De acordo com o escopo pretendido da presente descrição, aspectos da presente descrição incluem compostos que foram identifi- cados e demonstraram ser úteis na prevenção, tratamento ou melhoria seletiva da HD e foram fornecidos para uso na prevenção, tratamento ou melhoria da HD.
[00222] Um aspecto da presente descrição inclui um método para prevenir, tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quanti- dade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00223] Um aspecto da presente descrição inclui um método para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade efi- caz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00224] Um aspecto da presente descrição inclui um método para prevenir a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compre- endendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00225] Um aspecto da presente descrição inclui um método para o tratamento da HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, com- preendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00226] Um aspecto da presente descrição inclui um método para melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compre- endendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00227] Outro aspecto da presente descrição inclui um método para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade efi- caz de um sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma for- ma do mesmo.
[00228] Um aspecto da presente descrição inclui um método para o uso de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma ou composição do mesmo.
[00229] Outro aspecto da presente descrição inclui um método para o uso de um sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma ou composição do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a administra- ção ao indivíduo de uma quantidade eficaz do sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00230] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00231] Outro aspecto da presente descrição inclui um uso de um sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mes- mo para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efi- caz do sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo.
[00232] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo na fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.
[00233] Outro aspecto da presente descrição inclui um uso de um sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mes- mo na fabricação de um medicamento para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo admi- nistrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do medicamento.
[00234] Um aspecto da presente descrição inclui o uso in vitro ou in vivo do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo tendo atividade para HD.
[00235] Um aspecto da presente descrição inclui um uso do com- posto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo em uma terapia de combinação para fornecer atividade aditiva ou sinérgica, permitindo assim o desenvolvimento de um produto de combinação para tratar ou melhorar a HD.
[00236] Outro aspecto da presente descrição inclui uma terapia de combinação compreendendo os compostos descritos neste documento em combinação com um ou mais fármacos conhecidos ou uma ou mais terapias conhecidas podem ser usados para tratar HD indepen- dentemente da HD responder ao fármaco conhecido.
[00237] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com um ou mais agentes terapêuticos para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes.
[00238] Outro aspecto da presente descrição inclui um uso de um sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mes- mo em um produto de combinação com um ou mais agentes terapêuti- cos para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade efi- caz do sal do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo em combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes.
[00239] Em um aspecto de um uso ou método aqui fornecido, os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma dos mesmos usados em combinação com um ou mais agentes adicionais podem ser administrados a um indivíduo ou colocados em contato com um indivíduo ou célula de paciente(s) antes, simultaneamente ou subse- quentemente à administração ao indivíduo ou paciente ou colocando em contato a célula com um agente(s) adicional(ais). Um(s) compos- to(s) de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do(s) mesmo(s) e um(s) agente(s) adicional(ais) pode(m) ser administrado(s) a um indi- víduo ou colocados em contato com uma célula em composição única ou em diferentes composições. Em um aspecto específico, um(s) composto(s) de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do(s) mes- mo(s) é(são) usado(s) em combinação com terapia gênica para inibir a expressão de HTT (usando, por exemplo, vetores de liberação viral) ou a administração de outro inibidor de HTT de molécula pequena. Em outro aspecto específico, um(s) composto(s) de Fórmula (1) ou Fórmu- la (Il) ou uma forma do(s) mesmo(s) é(são) usado(s) em combinação com substituição de células usando células tronco de HTT não mutan- tes diferenciadas. Em outro aspecto específico, um(s) composto(s) de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do(s) mesmo(s) é(são) usa- do(s) em combinação com a substituição de células usando células tronco de HTT diferenciadas.
[00240] Em um aspecto, é fornecido aqui o uso de compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma dos mesmos em combinação com padrão de suporte de terapias de cuidados, incluindo cuidados paliativos.
[00241] Um aspecto da presente descrição inclui um uso de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo na preparação de um kit para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo o composto de Fórmula ( 1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo e instruções para adminis- trar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il)
ou uma forma do mesmo.
[00242] Um aspecto da presente descrição inclui um uso de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo na preparação de um kit para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo e instruções para adminis- trar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo; e opcionalmente, para administrar ao indiví- duo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos.
[00243] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo na preparação de um kit para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo o composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo e instruções para adminis- trar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo; e, opcionalmente, para administrar ao indi- víduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (11) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos; e, opcional- mente, para administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do com- posto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo em um produto de combinação com uma quantidade eficaz de um ou mais agentes terapêuticos em uma terapia de combinação com um padrão de terapia de suporte de cuidados, em que o padrão de terapia de su- porte de cuidados é o cuidado paliativo.
[00244] Em um aspecto, para cada um de tais aspectos, o indivíduo é ingênuo ao tratamento. Em outro aspecto, para cada um desses as- pectos, o indivíduo não é ingênuo ao tratamento.
[00245] “Quando aqui usado, o termo "prevenção" refere-se a evitar que uma doença, distúrbio ou condição ocorra em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, distúrbio e/ou condição, porém, ain- da não foi diagnosticado como portador da doença, distúrbio e/ou con- dição.
[00246] “Quando aqui usado, o termo "tratar" refere-se a inibir a pro- gressão de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo que já exibe os sintomas da doença, distúrbio e/ou condição, ou seja, inter- rupção do desenvolvimento de uma doença, distúrbio e/ou condição que já afetou o indivíduo.
[00247] “Quando aqui usado, o termo "melhoria" refere-se a aliviar os sintomas de uma doença, distúrbio ou condição em um indivíduo que já exibe os sintomas da doença, distúrbio e/ou condição, ou seja, causando a regressão da doença, distúrbio e/ou condição que já afe- tou o indivíduo.
[00248] “Quando aqui usado, o termo "indivíduo" refere-se a um animal ou qualquer organismo vivo tendo sensação, e o poder do mo- vimento voluntário e que requer oxigênio e alimentos orgânicos. Exemplos não limitantes incluem membros da espécie humana, prima- ta, equina, suína, bovina, murina, rattus, canina e felina. Em certos as- pectos, o indivíduo é um mamífero ou um animal vertebrado de san- gue quente. Em outros aspectos, o indivíduo é um humano. Quando aqui usado, o termo "paciente" pode ser usado alternadamente com "indivíduo" e "humano".
[00249] “Quando aqui usado, os termos "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significam uma quantidade de composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma, composição ou medicamento do mesmo que atinge uma concentração plasmática alvo que é eficaz no tratamento ou melhoria da HD como aqui descrito e, assim, produzir o efeito terapêutico, melhorador, inibidor ou preventivo desejado em um indivíduo em necessidade do mesmo. Em um aspec- to, a quantidade eficaz pode ser a quantidade necessária para tratar a HD em um indivíduo ou paciente, mais especificamente, em um hu- mano.
[00250] Em outro aspecto, as relações concentração-efeito biológi- co observadas em relação a um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo indicam uma concentração plasmática alvo variando de aproximadamente 0,001 pug/mL a aproximadamente 50 upg/mL, de aproximadamente 0,01 ug/mL a aproximadamente 20 upg/mL, de aproximadamente 0,05 ug/mL a aproximadamente 10 pg/mL, ou de aproximadamente 0,1 ug/mL a aproximadamente 5 pg/mL. Para atingir essas concentrações plasmáticas, os compostos aqui descritos podem ser administrados em doses que variam, como, por exemplo, sem limitação, de 1,0 ng a 10.000 mg.
[00251] Em um aspecto, a dose administrada para atingir uma con- centração plasmática alvo eficaz pode ser administrada com base nos fatores específicos do indivíduo ou paciente, em que as doses admi- nistradas com base no peso podem estar na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cer- ca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 0,1 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cer- ca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,01 mg/kg/dia a cerca de 0,1 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 3500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 3000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 2500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 2000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1000 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 250 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 200 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 150 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 100 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 75 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 50 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 25 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 5 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 1 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 0,5 mg/kg/dia.
[00252] “Quantidades eficazes para um determinado indivíduo po- dem ser determinadas por experimentação de rotina que está dentro da habilidade e julgamento de um clínico ou um profissional versado na técnica à luz de fatores relacionados ao indivíduo. A dosagem, e a administração podem ser ajustadas para fornecer níveis suficientes do(s) agente(s) ativo(s) ou para manter o efeito desejado. Os fatores que podem ser levados em consideração incluem rastreamento genético, gravidade do estado da doença, estado de progressão da doença, saúde geral do indivíduo, etnia, idade, peso, gênero, dieta, hora do dia e fre- quência de administração, combinação(ões) de fármaco, sensibilida- des de reação, experiência com outras terapias e tolerância/resposta à terapia.
[00253] A dose administrada para atingir uma concentração plas- mática alvo eficaz pode ser administrada por via oral uma vez (uma vez em um período de aproximadamente 24 horas; isto é, "q.d"), duas vezes (uma vez em um período de aproximadamente 12 horas; isto é, "b.i.d" ou "q.12h"), três vezes (uma vez em um período de aproxima- damente 8 horas; isto é, "ti.d" ou "q.8h"), ou quatro vezes (uma vez em um período de aproximadamente 6 horas; isto é, "q.d.s.”, "q.i.d." ou "q.6h.") diariamente.
[00254] Em certos aspectos, a dose administrada para atingir uma concentração plasmática alvo eficaz também pode ser administrada em uma dose única, dividida ou contínua para um paciente ou indiví- duo com um peso em uma faixa de cerca de 40 a cerca de 200 kg (cu- ja dose pode ser ajustada para pacientes ou indivíduos acima ou abai- xo desta faixa, particularmente crianças com menos de 40 kg). Espera- se que o indivíduo adulto típico tenha um peso médio na faixa de cerca de 70 kg. As composições farmacêuticas de ação prolongada podem ser administradas a cada 2, 3 ou 4 dias, uma vez por semana ou uma vez a cada duas semanas, dependendo da meia-vida e da taxa de de- puração da formulação particular.
[00255] Os compostos e composições aqui descritos podem ser administrados ao indivíduo por meio de qualquer rotina de liberação de fármaco conhecida na técnica. Exemplos não limitantes incluem as rotinas de administração oral, ocular, retal, bucal, tópica, nasal, sublin- gual, transdérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa (bolo e in- fusão), intracerebral e pulmonar.
[00256] Em outro aspecto, a dose administrada pode ser ajustada com base em uma forma de dosagem aqui descrita formulada para liberação em cerca de 0,02, 0,025, 0,03, 0,05, 0,06, 0,075, 0,08, 0,09, 0,10, 0,20, 0,25, 0,30, 0,50, 0,60, 0,75, 0,80, 0,90, 1,0, 1,10, 1,20, 1,25, 1,50, 1,75, 2,0, 3,0, 5,0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 ou 4000 mg/dia.
[00257] Para qualquer composto, a quantidade eficaz pode ser es- timada inicialmente em ensaios de cultura de células ou em modelos animais relevantes, tais como modelo animal de camundongo, porqui- nho da índia, chimpanzé, sagui ou mico. Modelos animais relevantes também podem ser usados para determinar a faixa de concentração apropriada, e a rotina de administração. Essa informação pode, então, ser usada para determinar doses úteis e rotinas de administração em humanos. A eficácia terapêutica, e a toxicidade podem ser determina- das por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, EDso (a dose terapeuticamen- te eficaz em 50 % da população) e LDso (a dose letal para 50 % da po- pulação). A relação da dose entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é o Índice terapêutico e pode ser expressa como a relação, LDso/EDs5o. Em certos aspectos, a quantidade eficaz é tal que um grande índice tera- pêutico é alcançado. Em outros aspectos particulares, a dosagem está dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem uma EDso com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar den- tro desta faixa, dependendo da forma de dosagem usada, da sensibili- dade do paciente e da rotina de administração.
[00258] Em um aspecto, são fornecidos aqui métodos para modular a quantidade de HTT (proteína huntingtina), compreendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, são fornecidos aqui métodos para modular a quantidade de HTT, compreendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (1) ou uma forma do mesmo que modula a expressão de HTT. A célula humana pode ser colocada em contato com um composto de Fórmula (|) ou uma forma do mesmo in vitro, ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou em um humano. Em um aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD, causada por uma repetição CAG no gene Htt, resultando em uma perda de expres- são e/ou função de HTT. Em outro aspecto, a célula humana é de um humano com HD. Em outro aspecto, a célula humana está em um hu- mano com HD. Em um aspecto, o composto é uma forma do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II).
[00259] Em um aspecto específico, é fornecido aqui um método pa- ra aumentar a inibição de HTT mutante transcrita do gene Htt, com- preendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (ll), ou uma forma do mesmo. A célula humana pode ser contatada com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou uma forma do mesmo in vitro, ou in vivo, por exemplo, em um ani- mal não humano ou em um humano. Em um aspecto específico, a cé- lula humana é de ou está em um humano. Em outro aspecto específi-
co, a célula humana é de ou está em um humano com HD. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD, causada por uma repetição CAG no gene Htt, resultando em uma perda de expressão e/ou função de HTT "normal" tipo selvagem. Em outro aspecto, a célula humana é de um humano com HD. Em outro aspecto, a célula humana está em um humano com HD. Em um as- pecto, o composto é uma forma do composto de Fórmula (1) ou Fórmu- la (1).
[00260] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para modu- lar a inibição de HTT mutante transcrita do gene Htt, compreendendo a administração a um modelo animal não humano para HD de um com- posto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, é fornecido neste documento um método para mo- dular a inibição de HTT mutante transcrita do gene Htt, compreenden- do a administração a um modelo animal não humano para HD de um composto de Fórmula (|) ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, o composto é uma forma do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il).
[00261] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para diminu- ir a quantidade de HTT mutante, compreendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II), ou uma forma do mesmo. Em um aspecto específico, é fornecido aqui um método para diminuir a quantidade de HTT mutante, compreendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) que inibe a transcrição de HTT mutante (mMRNA de hun- tingtina) a partir do gene Htt. Em outro aspecto específico, é fornecido aqui um método para diminuir a quantidade de HTT, compreendendo o contato de uma célula humana com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) que inibe a expressão de HTT mutante transcrita a partir do gene Htt. A célula humana pode ser colocada em contato com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo in vitro, ou in vivo, por exemplo, em um animal não humano ou em um humano. Em um aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD. Em outro aspecto específico, a célula humana é de ou está em um humano com HD, causada por uma repe- tição CAG no gene Htt, resultando em uma perda de expressão e/ou função de HTT. Em outro aspecto, a célula humana é de um humano com HD. Em outro aspecto, a célula humana está em um humano com HD. Em um aspecto, o composto é uma forma do composto de Fórmu- la (1) ou Fórmula (Il).
[00262] Em certos aspectos, tratar ou melhorar a HD com um com- posto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) tem um efeito terapêuti- co e/ou efeito benéfico. Em um aspecto específico, o tratamento da HD com um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo (sozinho ou em combinação com um agente adicional) resulta em um, dois ou mais dos seguintes efeitos: (i) reduz ou melhora a gra- vidade da HD; (ii) retarda o início da HD; (iii) inibe a progressão da DH; (iv) reduz a hospitalização de um indivíduo; (v) reduz o tempo de hos- pitalização de um indivíduo; (vi) aumenta a sobrevida de um indivíduo; (vii) melhora a qualidade de vida de um indivíduo; (viii) reduz o número de sintomas associados à DH; (ix) reduz ou melhora a gravidade de um(s) sintoma(s) associado(s) à HD; (x) reduz a duração de um sinto- ma associado à HD; (xi) evita a recorrência de um sintoma associado à HD; (xii) inibe o desenvolvimento ou início de um sintoma de HD; e/ou (xiii) inibe a progressão de um sintoma associado à HD.
METABÓLITOS
[00263] Outro aspecto incluído no escopo da presente descrição está a utilização de produtos metabólicos in vivo dos compostos aqui descritos. Tais produtos podem resultar, por exemplo, da oxidação, redução, hidrólise, amidação, esterificação e similares do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Conse- quentemente, a descrição inclui o uso de compostos produzidos por um processo que compreende o contato de um composto aqui descrito com um tecido de mamífero ou um mamífero por um período de tempo suficiente para produzir um produto metabólico deste.
[00264] Tais produtos são tipicamente identificados pela preparação de um isotopólogo radiomarcado (por exemplo, **C ou ?H) de um com- posto aqui descrito, administrando o composto radiomarcado em uma dose detectável (por exemplo, maior do que cerca de 0,5 mg/kg) a um mamífero tal como um rato, camundongo, porquinho-da-índia, cachor- ro, macaco ou humano, permitindo tempo suficiente para que o meta- bolismo ocorra (normalmente cerca de 30 segundos a cerca de 30 ho- ras) e identificando os produtos de conversão metabólica de urina, bi- le, sangue ou outras amostras biológicas. Os produtos de conversão são facilmente isolados, uma vez que são "radiomarcados" em virtude de serem enriquecidos isotopicamente (outros são isolados pelo uso de anticorpos capazes de se ligar a epítopos que sobrevivem no me- tabólito). As estruturas do metabólito são determinadas de forma con- vencional, por exemplo, por análise de MS ou RMN. Em geral, a análi- se de metabólitos pode ser feita da mesma maneira que estudos con- vencionais de metabolismo de fármaco bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Os produtos de conversão, desde que não sejam encontrados de outra forma in vivo, são úteis em ensaios de diagnósti- co para dosagem terapêutica dos compostos aqui descritos, mesmo que não possuam atividade biológica própria.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00265] “De acordo com o escopo pretendido da presente descrição, aspectos da presente descrição incluem compostos que foram identifi-
cados e demonstraram ser úteis na prevenção, tratamento ou melhoria seletiva de HD e foram fornecidos para uso como uma ou mais com- posições farmacêuticas para a prevenção, tratamento ou melhora da HD.
[00266] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo na preparação de uma composição farmacêutica para tratar ou melhorar HD em um indivíduo em necessidade, compreendendo, administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (Il) ou Fór- mula (Il) ou uma forma do mesmo em mistura com um ou mais excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis.
[00267] Um aspecto da presente descrição inclui um uso para uma composição farmacêutica do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo na preparação de um kit para tratar ou me- lhorar HD em um indivíduo em necessidade compreendendo, a com- posição farmacêutica do composto de Fórmula (1) ou Fórmula (II) ou uma forma dos mesmos e instruções para administrar a composição farmacêutica.
[00268] Quando aqui usado, o termo "composição" significa um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantida- des especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[00269] A composição farmacêutica pode ser formulada para atingir um pH fisiologicamente compatível, variando de cerca de pH 3 a cerca de pH 11. Em certos aspectos, a composição farmacêutica é formula- da para atingir um pH de cerca de pH 3 a cerca de pH 7. Em outros aspectos, a composição farmacêutica é formulada para atingir um pH de cerca de pH 5 a cerca de pH 8.
[00270] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um excipiente para administração de um agente farmacêutico, como os compostos aqui descritos. O termo refere-se a qualquer excipiente farmacêutico que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser determinados em parte pela composição particular a ser administrada, bem como pelo modo particular de administração e/ou forma de dosagem. Exemplos não limitantes de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem transportadores, solventes, estabilizadores, adjuvantes, diluentes, etc. Consequentemente, existe uma grande variedade de formulações adequadas de composições farmacêuticas para os compostos instan- tâneos descritos neste documento (veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences).
[00271] Os excipientes adequados podem ser moléculas transpor- tadoras que incluem macromoléculas grandes e metabolizadas lenta- mente, como proteínas, polissacarídeos, ácidos poliláticos, ácidos po- liglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos e anticorpos inativos. Outros excipientes exemplares incluem antioxidan- tes, como ácido ascórbico; agentes quelantes como EDTA; carboidra- tos, tais como dextrina, hidroxialquilcelulose, hidroxialquilmetilcelulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, também conhecido como HPMC), ácido esteárico; líquidos, como óleos, água, solução salina, glicerol e etanol; agentes umectantes ou emulsionantes; substâncias tamponantes de pH; e similar. Os lipossomas também estão incluídos na definição de excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00272] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas em qualquer forma adequada para o uso pretendido aqui descrito. As formulações adequadas para administração oral incluem sólidos, soluções líquidas, emulsões e suspensões, enquanto as for- mulações inaláveis adequadas para administração pulmonar incluem líquidos e pós. As formulações alternativas incluem xaropes, cremes,
pomadas, comprimidos e sólidos liofilizados que podem ser reconstitu- ídos com um solvente fisiologicamente compatível antes da adminis- tração.
[00273] “Quando destinados ao uso oral, por exemplo, comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, soluções não aquosas, pós ou grânulos dispersíveis (incluindo partículas microniza- das ou nanopartículas), emulsões, cápsulas duras ou moles, xaropes ou elixires podem ser preparados. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas, e tais composições podem conter um ou mais agentes, incluindo agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes con- servantes, a fim de fornecer uma preparação saborosa.
[00274] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso em conjunto com comprimidos incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como celuloses, carbonato de cálcio ou sódio, lactose, cálcio ou fosfato de sódio; agentes desintegrantes, tais como croscar- melose sódica, povidona reticulada, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, tais como povidona, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser reves- tidos por técnicas conhecidas, incluindo microencapsulação para retardar a desintegração, e a adsorção no trato gastrointestinal e, assim, fornecer uma ação prolongada por um período mais longo. Por exemplo, um ma- terial de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou dies- tearato de glicerila sozinho ou com uma cera pode ser usado.
[00275] As formulações para uso oral também podem ser apresen- tadas como cápsulas de gelatina dura, onde o ingrediente ativo é mis- turado com um diluente sólido inerte, por exemplo, celuloses, lactose, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com meio aquoso ou oleoso, tal como glicerina, propileno glicol, polietilenoglicol, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.
[00276] Em outros aspectos, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas como suspensões compreendendo um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma dos mes- mos em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente acei- táveis adequados para a fabricação de uma suspensão. Em ainda ou- tros aspectos, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas como pós dispersíveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão pela adição de um ou mais excipientes.
[00277] Excipientes adequados para uso em relação a suspensões incluem agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de só- dio, metilcelulose, hidroxipropil metilceluose, alginato de sódio, polivi- nilpirrolidona, goma tragacanto, goma acácia, agentes dispersantes ou umectantes, tal como um fosfatídeo de ocorrência natural (por exem- plo, lecitina), produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo (por exemplo, estearato de polioxietileno), um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa (por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol), um produto de con- densação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol (por exemplo, mono-oleato de po- lioxietileno sorbitano); e agentes espessantes, tal como carbômero, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. As suspensões tam- bém podem conter um ou mais conservantes, tais como ácido acético, metil e/ou n-propil p-hidroxibenzoato; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes adoçantes, tal como sacarose ou sacarina.
[00278] As composições farmacêuticas aqui descritas também po- dem estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, um óleo mineral, como parafina líquida, ou uma mistura destes. Os agentes emulsificantes adequados incluem gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia e goma tragacanto; fosfatídeos de ocorrência natu- ral, tais como lecitina de soja, ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos; anidridos de hexitol, tal como mono-oleato de sorbitano; e produtos de condensação destes ésteres parciais com óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. A emulsão também po- de conter agentes adoçantes e aromatizantes. Os xaropes e elixires po- dem ser formulados com agentes adoçantes, tal como glicerol, sorbitol Ou sacarose. Essas formulações também podem conter um demulcen- te, um conservante, um aromatizante ou um agente corante.
[00279] Além disso, as composições farmacêuticas aqui descritas podem estar na forma de uma preparação injetável estéril, tal como uma emulsão aquosa injetável estéril ou suspensão oleosa. Tal emul- são ou suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica co- nhecida usando os agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, tal como uma solução em 1,2-propanodiol. A preparação injetável estéril também pode ser preparada como um pó liofilizado. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados estão água, solução de Rin- ger e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos esté- reis podem ser usados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser usado, incluindo mono- ou di-glicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico, também podem ser usados na preparação de injetáveis.
[00280] Os compostos aqui descritos podem ser substancialmente insolúveis em água e moderadamente solúveis na maioria dos solven-
tes próticos e óleos vegetais farmaceuticamente aceitáveis, porém, geralmente solúveis em ácidos graxos de cadeia média (por exemplo, ácidos caprílico e cáprico) ou triglicerídeos e em ésteres de propileno glicol de ácidos graxos de cadeia média. Assim, contemplados na des- crição estão compostos que foram modificados por substituições ou adições de porções químicas ou bioquímicas que os tornam mais ade- quados para liberação (por exemplo, aumentar a solubilidade, bioativi- dade, palatabilidade, diminuir reações adversas, etc.), por exemplo, por esterificação, glicosilação, PEGilação, etc.
[00281] Em certos aspectos, o composto aqui descrito é fórmulado para administração oral em uma composição à base de lipídios ade- quada para compostos de baixa solubilidade. As formulações à base de lipídios geralmente podem aumentar a biodisponibilidade oral de tais compostos. Como tal, as composições farmacêuticas aqui descri- tas podem compreender uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma do mesmo, juntamente com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado de ácidos graxos de cadeia média ou seus ésteres de propileno glicol (por exemplo, ésteres de propileno glicol de ácidos graxos comestí- veis, tais como ácidos graxos caprílicos e cápricos) e tensoativos far- maceuticamente aceitáveis, tal como polissorbato 20 ou 80 (também referido como TweenO 20 ou TweenQO 80, respectivamente) ou óleo de rícino hidrogenado de polioxila 40.
[00282] Em outros aspectos, a biodisponibilidade de compostos de baixa solubilidade pode ser aumentada usando técnicas de otimização de tamanho de partícula, incluindo a preparação de nanopartículas ou nanossuspensões usando técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. As formas de compostos presentes em tais preparações incluem formas amorfas, parcialmente amorfas, parcialmente cristali- nas ou cristalinas.
[00283] Em aspectos alternativos, a composição farmacêutica pode ainda compreender um ou mais realçadores de solubilidade aquosos, tal como uma ciclodextrina. Exemplos não limitantes de ciclodextrina incluem hidroxipropila, hidroxietila, glicosila, maltosila e derivados de maltotriosila de a-, B- e y-ciclodextrina e hidroxipropil-B-ciclodextrina (HPBC). Em certos aspectos, a composição farmacêutica compreende ainda HPBC em uma faixa de cerca de 0,1 % a cerca de 20 %, de cer- ca de 1 % a cerca de 15 % ou de cerca de 2,5 % a cerca de 10%. À quantidade de realçador de solubilidade usada pode depender da quantidade do composto na composição.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS
[00284] “Conforme descrito neste documento, os métodos gerais para preparar os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il) ou uma forma dos mesmos, conforme descrito neste documento, estão dispo- níveis por meio de metodologia sintética padrão bem conhecida. Mui- tos dos materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou, quando não disponíveis, podem ser preparados usando as rotinas descritas abaixo usando técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica. Os esquemas sintéticos fornecidos neste documento compre- endem várias etapas de reação, cada uma das quais se destina a fun- cionar por conta própria e pode ser realizada com ou sem qual- quer(quaisquer) etapa(s) anterior(es) ou posterior(es). Em outras pala- vras, cada uma das etapas de reação individuais dos esquemas sinté- ticos fornecidos aqui isoladamente é contemplada. Esquema A:
[00285] “Compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), em que R: e R2 independentemente selecionados a partir de sistemas de anel C3-10 cicloalquila, heterociclila, fenila, ou heteroarila, podem ser preparados como descrito no Esquema A abaixo.
wi"eN, / moema wAN, Ano 7 E dra ns avo Dx dos, ALIAS DOE AO Em ADO FD: peerana SED No A
[00286] “Composto A1 (onde X: e X; são independentemente bro- mo, cloro, flúor e similares; W1, W2 e W3 são independentemente C-Ra ou N, onde Ra pode ser substituintes funcionais para derivatização adi- cional usando técnicas conhecidas por uma pessoa de experiência or- dinária na técnica) é convertido no Composto A2 por reação com etil xantato de potássio em um solvente adequado (tal como DMF e simila- res) em temperatura elevada (tal como 130 ºC), que é posteriormente reagido com cloreto de sulfurila para produzir o Composto A3 (X> = CI). Alternativamente, o Composto A1 é reagido com Fmoc-NCS para produzir o Composto A4, que é desprotegido por uma amina (tal como piperidina e similares) para produzir o Composto A5. Alternativamente, o Composto A1 reage com KNCS na presença de CuSO. em um sol- vente adequado (tal como MeOH e similares) para produzir o Compos- to A5. O composto A5 é, então, convertido em A3 (X2> = CI, Br) por uma reação de Sandmeyer usando nitrito de alquila (tal como nitrito de t-butila e similares) e haleto de cobre (Il) em um solvente adequado
(tal como acetonitrila e similares). O composto A3 é convertido em A6 por uma substituição nucleofílica com uma amina primária ou secundá- ria ou um álcool na presença de uma base adequada (tal como NaH, K2CO; e similares) em um solvente adequado (tal como DMF e simila- res). Alternativamente, o Composto A2 pode ser reagido com iodome- tano para produzir o Composto A9, que pode ser oxidado por um oxi- dante como o mCPBA para produzir o Composto A10. O Composto A10 é convertido em A6 por uma substituição nucleofílica com uma amina primária ou secundária ou um álcool na presença de uma base adequada (tal como NaH, K2CO; e similares) em um solvente adequa- do (tal como DMF e similares). Composto A6 é convertido no Compos- to A7 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril- borônico (ou éster pinacol borônico) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO;3 aquoso e simi- lares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Alternativamente, o Composto A6 é convertido no composto A8 por acoplamento com B2Pin2 na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como KOAc e similares) em um solvente adequado (tal como 1, 4-dioxano e similares). O Composto A8 é ainda acoplado a um haleto de arila ou haleto de heteroarila na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO;3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1, 4-dioxano e similares) para produzir o Composto A7. Esquema B:
[00287] Os compostos de Fórmula (ll), em que R: e R2 independen- temente selecionados a partir de sistemas de anel C3-10º cicloalquila, heterociclila, fenila, ou heteroarila, podem ser preparados como des- crito no Esquema B abaixo. B1 B2 B3
[00288] Composto B1 (onde X: e X> são independentemente bro- mo, cloro e similares; W1, W2 e W3 são independentemente C-Ra ou N, onde Ra pode ser substituintes funcionais para derivatização adicional usando técnicas conhecidas por uma pessoa de experiência ordinária na técnica) é convertido em B2 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na pre- sença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO; aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). O Composto B2 é convertido no Composto B3 por uma substituição nucleofílica com uma amina primária ou secundária na presença de uma base adequada (tal como K2CO; e similares) em um solvente adequado (tal como DMF e similares), ou por um acoplamento de Hartwig-Buchwald na presença de um catalisador (tal como Pd2(dba)3/RuPhos e similares) e base (tal como t-BuONa e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Esquema C:
[00289] Os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), em que Ri e R2 independentemente selecionados a partir de sistemas de anel C3-10 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, podem ser preparados conforme descrito no Esquema C abaixo. vv vv
Y cs e MW, YV MW:, V MW v cs - cs
[00290] O Composto C1 (em que X, e X> são independentemente bromo, cloro e similares; W1, W2 e W;3 são independentemente C-Ra ou N, onde Ra pode ser substituintes funcionais para derivatização adicio-
nal usando técnicas conhecidas por uma pessoa versada na técnica) é convertido no Composto C2 por um acoplamento de Suzuki com um éster de cicloalquila/cicloalquenila pinacol borônico contendo amino opcionalmente substituído e apropriadamente protegido (onde Y é hi- drogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído e P é um gru- po protetor, tal como Boc e similares) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO;3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e simila- res). Alternativamente, o Composto C1 é convertido no Composto C2 por um acoplamento de Negishi com um haleto de cicloalquil zinco contendo amino opcionalmente substituído e apropriadamente protegi- do na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). O Com- posto C2 é convertido no Composto C3 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO;3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Após o tratamento com um agente de desproteção apropriado para o grupo protetor (tal como HCl em dioxano para um grupo protetor Boc), o Composto C3 é convertido no Composto C4. O Composto C4 é convertido no Composto C5 por ami- nação redutiva com um aldeído adequado e agente redutor (tal como NaBH(OAc)3 e similares) em um solvente adequado (tal como 1,2- dicloroetano e similares). Alternativamente, o Composto C4 é converti- do no Composto C5 por alquilação com um haleto de alquila (tal como 2-iodopropano e similares) na presença de uma base apropriada (tal como K2CO; e similares). Nos casos em que existe insaturação no anel contendo o grupo amino básico, o composto pode ser convertido no análogo totalmente saturado sob uma atmosfera de H2 em um sol- vente adequado (tal como metanol e similares) e na presença de cata-
lisador (tal como Pd/C 10 % e similares). Esquema D:
[00291] Os compostos de Fórmula (Il), em que R: e R2 independen- temente selecionados a partir de sistemas de anel C3-10º cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, podem ser preparados como des- crito no Esquema D abaixo.
Y I Y X pr fco, ou pa MN (ROLB-Ar MN “v “v E Lx e E DA no A mm 2
MN MW ON MN WET ã wi “Ts LI" desproteção s LO" A LI" pd HN. nº YY mm vm “Y“ vs
[00292] O Composto D1 pode ser convertido no Composto D4 e D5 usando as condições descritas no Esquema C, onde as etapas 1 e 2 são invertidas. Esquema E:
[00293] Os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (ll), em que R; e R2 independentemente selecionados a partir de sistemas de anel C3-10 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, podem ser preparados como descrito no Esquema E abaixo. y N
Y NY HOOCK " N-P x " Y, R N-P reagente de Lawesson wMW2N wi ANH2 IY wa, ANHR Pr Cs2COs - x LO ANES A, XT A, KT x WI TS R yY XX W3 “Xa XÓ W3 “Xa Y E1 E2 E3 Jus
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2. XI np » XI np PinB WS R Y A WI TS R Y
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[00294] O Composto E1 (onde X; e X; são independentemente bromo, cloro, flúor e similares; W1, W2 e W;3 são independentemente C- Ra ou N, onde Ra pode ser substituintes funcionais para derivatização adicional usando técnicas conhecidas por uma pessoa de experiência ordinária na técnica) é convertido no Composto E2 por reação com um ácido cicloalquil/cicloalquenil carboxílico contendo amino opcionalmen- te substituído e apropriadamente protegido (onde Y é hidrogênio ou um grupo alquila opcionalmente substituído, P é um grupo protetor, tal como Boc e similares e R é H, halogênio ou um grupo alquila opcio- nalmente substituído) na presença de um reagente de ativação (tal como cloreto de oxalila e similares) e base (tal como piridina aquosa e similares) em um solvente adequado (tal como diclorometano e simila- res). O Composto E2 pode ser tratado com reagente de Lawesson na presença de base (tal como Cs2CO; e similares) em um solvente ade- quado (tal como tolueno e similares) para produzir o Composto E3. O Composto E3 é convertido no Composto E4 por acoplamento com B2Pin2 na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e simila- res) e base (tal como KOAc e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4- dioxano e similares). O Composto E4 é ainda acoplado a um haleto de arila ou haleto de heteroarila na presença de um catali- sador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO;3 aquo- so e similares) em um solvente adequado (tal como 1, 4-dioxano e si- milares) para produzir o Composto E5. Alternativamente, o Composto E3 é convertido no Composto E5 por um acoplamento de Suzuki com um ácido aril- ou heteroaril-borônico (ou éster pinacol borônico) na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base
(tal como K2CO;3 aquoso e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4-dioxano e similares). Após o tratamento com um agente de desproteção apropriado para o grupo protetor (tal como HCI em dioxa- no para um grupo protetor Boc), o Composto E5 é convertido no Com- posto E6. O Composto E6 é convertido no Composto E7 por aminação redutiva com um aldeído adequado e agente redutor (tal como NaBH (OAc)3 e similares) em um solvente adequado (tal como 1,2-dicloro- etano e similares). Esquema F:
[00295] Os Compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (Il), em que R; e R2 independentemente selecionados a partir de sistemas de anel C3-10 cicloalquila, heterociclila, fenila ou heteroarila, podem ser preparados conforme descrito no Esquema F abaixo. Ss MW, NH; MW, NH; Wi, NH; MW, Fi F2 F3 F4 F5 F6 FT
[00296] O Composto F1 (onde X; e X;3 são independentemente bromo, cloro, flúor e similares; W1, W2 e W;3 são independentemente C- Ra ou N, onde Ra pode ser substituintes funcionais para derivatização adicional usando técnicas conhecidas por uma pessoa de experiência ordinária na técnica) é convertido no Composto F2 por acoplamento com B2Pin2 na presença de um catalisador (tal como Pd(dppf)Cl? e si- milares) e base (tal como KOAc e similares) em um solvente adequado (tal como 1,4 -dioxano e similares), que foi adicionalmente acoplado a um haleto de arila ou haleto de heteroarila na presença de um catali- sador (tal como Pd(dppf)Cl2 e similares) e base (tal como K2CO;3 aquo- so e similares) em um adequado solvente (tal como 1,4-dioxano e si-
milares) para produzir o Composto F3. O Composto F3 é convertido no Composto F4 por reação com etil xantato de potássio em um solvente adequado (tal como DMF e similares) em temperatura elevada (tal como 130 ºC), que é também reagido com iodometano para produzir o Composto F5. A oxidação do Composto F5 por Oxona proporciona o Composto F6. O Composto F6 é convertido no Composto F7 por uma substituição nucleofílica com uma amina primária ou secundária na presença de uma base adequada (tal como K2CO; e similares) em um solvente adequado (tal como DMF e similares).
EXEMPLOS SINTÉTICOS ESPECÍFICOS
[00297] Para descrever em mais detalhes e auxiliar na compreen- são, os seguintes exemplos não limitantes são oferecidos para ilustrar mais completamente o escopo dos compostos descritos neste docu- mento e não devem ser interpretados como limitando especificamente o seu escopo. Tais variações dos compostos descritos neste docu- mento que podem ser agora conhecidos ou desenvolvidos posterior- mente, que estariam dentro da competência de alguém versado na técnica para determinar, são consideradas como estando dentro do escopo dos compostos como aqui descritos e reivindicados a seguir. Estes exemplos ilustram a preparação de certos compostos. Os ver- sados na técnica entenderão que as técnicas descritas nestes exem- plos representam técnicas, conforme descritas por aqueles versados na técnica, que funcionam bem na prática sintética e, como tal, consti- tuem modos preferidos para a sua prática. No entanto, deve ser apre- ciado que aqueles versados na técnica devem, à luz da presente des- crição, apreciar que muitas mudanças podem ser feitas nos métodos específicos que são descritos e ainda obter um resultado igual ou simi- lar sem se afastar do espírito e escopo da presente descrição.
[00298] Exceto nos seguintes exemplos dos compostos incorpora- dos, a menos que indicado ao contrário, todos os números que ex-
pressam quantidades de ingredientes, condições de reação, dados experimentais e assim por diante usados na especificação e reivindi- cações devem ser entendidos como sendo modificados pelo termo "cerca de". Por conseguinte, todos esses números representam apro- ximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas que se buscam obter por uma reação ou como resultado de condições experimentais variáveis. Portanto, dentro de uma faixa esperada de reprodutibilidade experimental, o termo "cerca de" no contexto dos da- dos resultantes, refere-se a uma faixa de dados fornecidos que pode variar de acordo com um desvio padrão da média. Além disso, para resultados experimentais fornecidos, os dados resultantes podem ser arredondados para cima ou para baixo para apresentar os dados de forma consistente, sem perda de algarismos significativos. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equiva- lentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deve ser interpretado à luz do número de dígitos significativos e técnicas de arredondamento usadas por aqueles versados na técnica.
[00299] “Embora as faixas numéricas e parâmetros que estabelecem o amplo escopo da presente descrição sejam aproximações, os valo- res numéricos apresentados nos exemplos apresentados abaixo são relatados com a maior precisão possível. Qualquer valor numérico, en- tretanto, contém inerentemente certos erros necessariamente resultan- tes do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.
EXEMPLOS DE COMPOSTO
[00300] “Conforme usado acima, e ao longo da presente descrição, as seguintes abreviaturas, salvo indicação em contrário, devem ser entendidas como tendo os seguintes significados:
Abreviação Significado A aquecimento(química)oudeleção (biologia) AcOH ou HOAc ácido acético Ac2O anidrido acético Ag2SO-s sulfato de prata Ar argônio ACN ou CH;CN acetonitrila atm atmosfera(s) BBr3 tribrometo de boro BnNHMe benzil metilamina BnOH álcool benzílico Boc terc-butóxi-carbonila Boc2O0 di-terc-butil dicarbonato B2pin2 bis(pinacolato)diboro BPin 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanila Br2 bromo Burgess Reagent metil N-(trietilammoniosulfonil)carbamato nBuLi ou BuLi n-butil lítio t-BuNH> t-butil amina BuOH n-butanol t-BuONa t-butóxido de sódio (t-Bu);sP HBF4 Tetrafluoroborato de tri-t-butilfosfônio ºC graus Centígrado Cbz-Cl cloroformiato de benzila CDI 1,1-carbonildiimidazol ou N .N'-carbonildiimi- dazol Celiteº ou Celite terra diatomácia (COCI)? cloreto de oxalila CO(OMe)? dimetil carbonato CPME ciclopropil metil éter
Abreviação Significado CS dissufetodecabono Cs2C0O;3 carbonato de césio Cul iodeto de cobre (1) CuBr>2 brometo de cobre(ll) CuCl? cloreto de cobre(!l) CuSO, sulfato de cobre(ll) d/h/hr/hrs/min/s dia(d)/hora(h, hr ou hrs)/minuto(min)/ segun- dos(s) DAST trifluoreto de (dietilamino)súlfur DCE 1,2-dicloroetano DCM ou CH2CI2 diclorometano DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona DIAD diisopropil azodicarboxilato DIEA ou DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMA dimetilacetamida DMAP 4-(dimetilamino)piridina DME 1,2-dimetoxietano DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC ou EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N"-etilcarbodiimida cloridrato Et| iodoetano EtOAc acetato de etila EtoH etanol EtO dietil éter Fmoc-NCS isotiocianato de 2-(9H-fluoren-9-ilóxi)acetila H2 hidrogênio HCI ácido hidrohlórico H2SO,4 ácido sulfúrico
Abreviação Significado HATU — hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino) meti--
leno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinium 3-óxido iPrl 2-iodopropano, iodeto de isopropila
K2C0O;3 carbonato de potássio
KOAc acetato de potássio
KOtBu t-butóxido de potássio
KOH hidróxido de potássio
KSCN tiocianato de potássio
Reagente de Lawes- 2,4-bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4-
son ditiadifosfetano, 2,4-dissulfeto de 2,4-Bis-(4- metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano
LAH alumino hidreto de lítio
LC/MS, LCMS ou espectroscopia de massa cromatográfica líqui-
LC-MS da
LDA diisopropilamina de lítio
LHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio ou hexametildissi- lazida de lítio
LioH hidróxido de lítio
MeOH metanol
Mel iodometano
MeSO;3H ácido metanossulfônico
Me-THF 2-metiltetra-hidrofurano
MgSO. sulfato de magnésio
MS espectroscopia de massa
NBS N-bromossuccinimida
NCS N-clorossuccinimida
NFSI N-fluorobenzenossulfonimida
NHCI cloreto de amônio
NHa.OAc acetato de amônio
Abreviação Significado NaBHo boro-hidretodesódio
NaBH(OAc)3 triacetoxiboro-hidreto de sódio
NaH hidreto de sódio
NaHCO; bicarbonato de sódio
NaHMDS bis(trimetilsilil)amida de sódio ou hexametildis- silazida de sódio
NaH hidreto de sódio
NaOAc acetato de sódio
NaOH hidróxido de sódio
NaOMe metóxido de sódio
Na2SO, sulfato de sódio
N2 nitrogênio
NHCI cloreto de amônio
NMP N-metilpirrolidona
NMR ressonância magnética nuclear
Pb(OAc)a acetato de chumbo(lIV) ou tetracetato de chumbo
Pd paládio
Pd/C paládio sobre carbono
Pd(dba)2 bis(dibenzilidenoacetona)paládio
Pd2(dba); ou tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O)
Pdadbas
PdCIC(PhCN)? trans-bis(benzonitrila)dicloropaládio(!l)
Pd(dppf)Cl2 ou [1,1"-
Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 — bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano
Pd(OAc), acetato de paládio(!Il)
Pd(OH), hidróxido de paládio
Abreviação Significado PA(PPhas — ou tetracis(trifenilfosfina)paládio(0)
Pd(Ph3P)a
Pd(PPh3)2Cl>, dicloridrato de bis(trifenilfosfina)paládio(!l)
PdCIX(PPh3)2 ou
PdClIX(Ph3P)2
PHBu3BFa ou tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio tBusPHBFa
Ph! iodobenzeno
PhI(OTFA), [bis(trifluoroacetóxi)|jodo]benzeno
PhMe tolueno
Ph-N(Tf)2 ou N-fenil triimida, da mesma forma referida co-
PANN(Tf)2 mo cloreto de N-fenil-bis(trifluorometanosulfo- nimida)
POCI3 fosforila ou oxicloreto de fósforo(V)
PPh3 trifenilfosfina
P2S5s pentassulfeto de fósforo
PhMe tolueno
Psi libras por pressão de polegada quadrada
RT tempo de retenção
RuPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenila
SOCI2 cloreto de tionila
SO2CI2 cloreto de sulfurila
S-Phos, SPhos ou 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila
Sfos
S-Phos-Pd G> cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-1,1"- bifenil)(2:-amino-1,1'-bifenil-2-il) paládio(!1!)
T3P anidrido propilfosfônico
TEA, EtaN ou NEt3 trietilamina
Ti(OiPr)a isopropóxido de titânio(IV)
Abreviação Significado TRO — anidridotríífico TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano TIPS tiisopropilsilano TLC cromatografia em camada fina TMEDA tetrametiletilenodiamina TMS trimetilsilano TMSCI trimetilclorossilano ou cloreto de trimetilsílila t-Bu terc-butila TSOH, p-TsOH ou ácido tosílico ou ácido p-toluenossulfônico pTSA X-Phos 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-trilsopropilbifenila ZnCN cianeto de zinco Intermediário 1 Benzil (1R,5S,8S)-8-(Metilamino)-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbo- xilato NHBoc NHBoc MºN-Boc pNHve Cbz-Cl, DCM NaH, THF, 60º C, A4N HCl /dioxano: S ELGN, 1, 30 min = Mel6h ” SO ni6h SO H Cbz cpa Cbz
[00305] Etapa 1: terc-Butil (1R,58,8S)-3-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il) carbamato (500 mg, 2,21 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2,5 mL) e Et3aN (0,36 mL, 2,58 mmol) a O ºC. Benzil cloroformiato (0,36 mL, 2,44 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura de reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 30 min. O cloridrato de trieti- lamônio precipitado foi filtrado. O filtrado foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel (10-20 % de EtOAc em CH2Cl2), produzindo benzil (1R,5S,8S)-8-((tert-butoxicarbonil)amino)-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxilato (718 mg, 90 %) como um sólido branco. 1H RMN (acetona-ds) 8: 7,380-7,45 (m, 5 H), 5,86 (br s, 1 H), 5,08-5,18
(m, 2 H), 3,90-3,96 (m, 2 H), 3,61 (m, 1 H), 3,09 (d J = 12Hz, 1 H), 2,97 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2,22-2,27 (m, 2 H), 1,86-1,89 (m, 2 H), 1,43- 1,49 (m, 2H), 1,41 (s, 9 H).
[00306] Etapa 2: Benzil (1R,58,8S)-8-((tert-butoxicarbonil)amino)-3- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (716 mg, 1,99 mmol), THF (12 mL), e NaH (suspensão em óleo 60 %, 160 mg, 4 mmol) foram agita- dos em temperatura ambiente durante 30 min. Mel (375 uL, 6 mmol) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida a 60 ºC durante 6 h. Esta mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por cromato- grafia em sílica-gel (10-20 % de EtOAc em CH2Cl2) produziu benzil (1R,5S,8S)-8-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)-3- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (546 mg, 73 %) como um óleo claro. 1H RMN (acetona-ds) 8: 7,30-7,45 (m, 5 H), 5,10-5,16 (m, 2 H), 3,92- 3,97 (m, 2 H), 3,78 (s, 1 H), 3,13 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,02 (d, J= 12 Hz, 1H), 2,84 (s, 3 H), 2,42-2,46 (m, 2 H), 1,78-1,83 (m, 2 H), 1,53-1,59 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H).
[00307] Etapa 3: Benzil (1R,5S8,8S)-8-((terc-butoxicarbonil)(metil) amino)-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato (510 mg, 1,36 mmol) foi agitado em HCl 4N em dioxano (2 mL, 8 mmol) em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com éter e filtrada para pro- duzir cloridrato de benzil (1R,58,8s)-8-(metilamino)-3-azabiciclo[3.2.1] octano-3-carboxilato (374 mg, 88 %) como um sólido branco. 1H RMN (metanol-ds) 6: 7,31-7,41 (m, 5 H), 5,11-5,20 (m, 2 H), 4,04 (dd, J = 13 Hz, 3 Hz, 2 H), 3,37 (s, 1 H), 3,11 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 13 Hz, 1 H), 2,75 (s, 3 H), 2,46-2,54 (m, 2 H), 1,82-1,86 (m, 2 H), 1,61-1,69 (m, 2H).
Intermediário 2 Dicloridrato de N-etil-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-amina o 1 -o ços S FO dI NaH, El, THF do HN. ———— nn) —. acetona, H,O, NaHCO,, rt, 15h He qa
2. HO Pd(OH),, Pd/C Hc H —— —— Et H,, EtOH, 50 psi, 2d AT 2H
[00308] Etapa 1: 2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-amina (1 g, 6,4 mmol), benzil (2,5-dioxopirrolidin-1-il) carbonato (1,82 g, 7,3 mmol), NaHCO; (1M em H2O, 14 mL, 14 mmol), e acetona (20 mL) foram agi- tados em temperatura ambiente durante 15 h. O produto, que era mui- to solúvel em água, foi extraído a partir do mistura de reação com ace- tato de etila. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada e con- centrada sob vácuo. O concentrate foi tratado com HCI em éter e fil- trado para produzir benzil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) carbamato cloridrato (1,93 g, 92 %) como um sólido branco. 1H RMN (metanol-ds) ô: 7,30-7,42 (m, 5 H), 5,11 (s, 2 H), 4,0-4,06 (m, 1H), 2,08 (dd, J = 14 Hz, 3,5 Hz, 2 H), 1,54 (br s, 6 H), 1,47 (m, 2H), 1,41 (s, 6H).
[00309] Etapa 2: Cloridrato de benzil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)carbamato (1,9 g, 5,8 mmol), THF (19 mL) e suspensão de NaH 60 % (1,9 g, 48 mmol) foram agitados em temperatura ambiente durante min. Isto foi seguido por adição de Etl (1,5 mL, 19 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Esta mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por cromato- grafia em sílica-gel (5-10 % MeOH em CH2Cl2, com modificador de
NHaOH 0,1 %) foi feita. O produto foi dissolvido em éter e foi filtrado para remover impurezas particuladas. O filtrado foi concentrado para produzir benzil etil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)carbamato (701 mg, 38 %) como um óleo claro. 1H RMN (acetona-d6) 8: 7,30-7,50 (m, 5 H), 5,45 (s, 2 H), 4,48 (m, 1 H), 3,25 (q, J = 7 Hz, 2 H), 1,53-1,59 (m, 2 H), 1,38 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,21 (br 2, 6 H), 1,13 (t, J=7 Hz, 3 H), 1,10 (s, 6H).
[00310] Etapa 3: Benzil etil (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)carbamato (700 mg, 2,2 mmol), etanol (12 mL), 20 % Pd(OH)> sobre carbono (100 mg) e Pd/C 10 % (100 mg) foram hidrogenados a 3,51 kg/cm? (50 psi) durante 2 dias. A mistura de reação foi filtrada através de Celite?. O filtrado foi concentrado, e em seguida tratado com HCI etéreo. Os precipitados que se formaram foram filtrados e lavados com éter para produzir dicloridrato de N-etil-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- amina (525 mg, 93 %) como um sólido branco. 17H RMN (metanol-ds) ô: 8,48 (s, 1 H), 3,69 (m, 1 H), 3,12 (q, J=7 Hz, 2H), 2,26 (dd, J = 14 Hz, 3,5 Hz, 2 H), 1,67 (t, J= 13 Hz, 2H), 1,51 (s, 12H), 1,35 (t J=7 Hz, 3H). Intermediário 3 Dicloridrato de (1R,3S,5S)-N,1,5-trimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina o nooe À coon H2SOs Di-hidrato de ácido oxálico Me. Pp A NreLtaoAe KON To” Teen 7 s lg H00s-
[00311] Etapa 1: Hexano-2,5-diona (10,8 mL, 92,1 mmol) e ácido 3- oxopentanedioico (26 g, 178 mmol) foram dissolvidos em H2O (75 mL) a 0 ºC. A solução de KOH (23,2 g, 414 mmol) em H2O (15 mL) foi adi-
cionada gota a gota, seguido por uma solução de NaOAc (9 g, 109,7 mmol) e NH.CI (15 g, 280,4 mmol) em H2O (135 mL). KOH a 50 % em p/p aquoso (8 mL) foi adicionado para ajustar o pH em 9. Mais H2O (60 mL) foi adicionado. Este foi agitado em temperatura ambiente durante dias. A mistura de reação foi em seguida resfriada novamente a O ºC. H2SO. a 50 % em p/p (120 mL) foi adicionado lentamente até o pH ser 2, resultando em evolução de CO». Esta mistura foi em seguida lavada com CH2Cl2 (2x300 mL). A camada aquosa foi tornada básica com KOH sólido. Esta foi extraída em EtOAc (5 x 300 mL). A camada de EtOAc foi lavada novamente com salmoura, secada em MgSO:, filtrada e concentrada sob vácuo, produzindo amina crua. Esta foi tra- tada com uma solução de di-hidrato de ácido oxálico (5,4 g) em 600 mL de éter. O sólido foi filtrado, lavado com éter, em seguida EtOH, em seguida éter novamente para produzir hemi-oxalato de (1R,5S)- 1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (6,085 g, 27,2 %) como um sólido esbranquiçado.
1H RMN (D20O) 6: 2,79 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 2,59 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,98-2,06 (m, 4 H), 1,50 (s, 6 H).
[00312] Etapa 2: Hemi-oxalato de (1R,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo [3.2.1]Joctan-3-ona (500 mg) foi dividida entre NaOH aquoso diluído e CH2CI2. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada e concen- trada sob vácuo para produzir base livre (1R,5S)-1,5-dimetil-8-azabi- ciclo[3.2.1]octan-3-ona (330 mg, 2,15 mmol) como um líquido laranja claro transparente. Este foi dissolvido em isopropóxido de titânio (2,15 mL, 7,25 mmol) e benzil metilamina (0,42 mL, 3,3 mmol), e agitado em temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi resfriada a 0 ºC. MeOH (8,4 mL) foi adicionado, seguido por NaBH. (195 mg, 5,15 mmol) em uma porção. Esta foi agitada a O ºC durante 1 h. Uma solu- ção 50 % (p/p) de KOH (0,8 mL) foi adicionada, e a mistura foi em se- guida diluída em CH2Cl> e filtrada através de Celite. CH2Cl2/MeOH foi usado para lavar o produto fora da almofada de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (9/1/0,1 CH2Cl/MeOH/NH.OH) produziu (1R,3S,5S)-N-benzil-N,1,5- trimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina (413 mg, 74 %). 1H RMN (metanol-d4) ô: 7,25-7,40 (m, 5 H), 3,61 (s, 2 H), 2,92 (m, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,72-1,77 (m, 2 H), 1,55-1,70 (m, 4 H), 1,48 (t, J = 12 Hz, 2H), 1,29(s,6H).
[00313] Etapa 3: (1R,3S,5S)-N-Benzil-N,1,5-trimetil-B-azabiciclo [3.2.1]Joctan-3-amina (395 mg, 1,53 mmol) foi dissolvido em EtoH (10 mL). Pd/C (10 %, 100 mg) e Pd(OH)> (20 % sobre carbono, 100 mg) foram adicionados, e a mistura foi hidrogenada a 3,51 kg/cm? (50 psi) durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de Ce- lite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O concentrado foi triturado com HCl etéreo, e os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com éter para produzir dicloridrato de (1R,3s,5S)-N,1,5-trimetil-8-azabiciclo [3.2.1]Joctan-3-amina (281 mg, 76 %) como um sólido branco. 1H RMN (metanol-ds) ô: 3,66 (m, 1 H), 2,77 (s, 3 H), 2,31 (dd, J = 14 Hz, 5,5 Hz, 2 H), 2,10-2,20 (m, 2 H), 1,97-2,07 (m, 2 H), 1,94 (t J= 13 Hz, 2 H), 1,58 (s, 6H). Intermediário 3a (1R,3r,58)-1,5-Dietil-N-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina
[00314] O intermediário 3a foi preparado de uma maneira similar a do Intermediário 3. 1H RMN (metanol-da) 8: 3,64 (m, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 2,36 (dd, J = 13,5, 4,5 Hz, 2 H), 2,14 (m, 2 H), 1,85-2,0 (m, 8 H), 1,09 (t J=7,5 Hz, 6 H). Intermediário 4 8-(Benzilóxi)-6-cloro-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina e sã Au O
[00315] A mistura de 8-bromo-6-cloro-2-metil-imidazo[1,2-b]pirida-
zina (100 mg, 0,41 mmol, 1,0 eq.), álcool benzílico (89 mg, 0,085 mL, 0,81 mmol, 2,0 eq.) e Cs2CO;3 (400 mg, 1,2 mmol, 3,0 eq.) em acetoni- trila (1,0 mL) foi agitada a 88 ºC durante a noite, em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado em sílica com acetato de etila em CH2Cl2 (gradiente de 0 a 10 %) para produzir 8-benzilóxi-6-cloro-2-metil- imidazo[1,2-b]piridazina (81 mg, 73 %). 1H RMN (CDCl3) 8: 7,62 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,46 - 7,53 (m, 2 H), 7,36 - 7,44 (m, 3 H), 6,41 (s, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 2,48 (d, J= 0,6 Hz, 3 H).
[00316] Usando os procedimentos descritos acima, intermediários adicionais aqui descritos podem ser preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: sra a ERR OMe 6-Cloro-N-(2 4-dimetoxibenzil)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina Q 1H RMN (CDCI3) 8: 7,49 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), OMe vn 6,50 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,46 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 6,11 (br. s. 1 fe H), 6,08 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), en 2,41 (d, J= 0,9 Hz, 3H). OMe 6-Cloro-8-metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina (Oo 1H RMN (CDCI3) 8: 7,61 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 4,09 (s, 3H), SON 2,47 (d, J= 0,6 Hz, 3H). NH 6-Cloro-N,2-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina fo 1H RMN (CDCI3) ê: 7,50 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 5,90 - 6,04 (m, 2 H), 3,03 e (d, J=5,0 Hz, 3 H), 2,42 (d, J= 0,6 Hz, 3H). NO 6-Cloro-N,N,2-trimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina fô- 1H RMN (CDCI3) &: 7,49 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 5,84 (s, 1 H), 3,50 (s, 6 H), RN. e 2,42 (d, J= 0,6 Hz, 3H) Intermediário 5 Metil 2-(6-cloro-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il) acetato o Z coome: — cr DD THF cr O
[00317] A uma solução de 6-cloro-2,8-dimetil-Iimidazo[1,2-b]pirida- zina (50 mg, 0,28 mmol, 1,0 eq.) em THF (1,2 mL) resfriada a -45 ºC foi adicionado LDA (2,0 M) (0,17 mL, 0,33 mmol, 1,2 eq.) e a mistura foi agitada a -45 ºC durante 30 min antes de carbonato de dimetila (38 mg, 0,035 mL, 0,41 mmol, 1,5 eq.) ser adicionado. Depois de 30 min, a temperatura foi aumentada para O ºC, e a mistura foi agitada durante 2 h antes de ser interrompida bruscamente com NH.CI saturado. A mis- tura foi extraída com acetato de etila, em seguida secada e evaporada. O resíduo foi purificado em sílica-gel com metanol em diclorometano (gradiente de O a 5 %) para produzir metil 2-(6-cloro-2-metil-midazo [1,2-b]piridazin-8-il) acetato (48 mg, 0,20 mmol, 0,73 eq., 73 %). 1H RMN (CDCl3) ô: 7,63 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 4,00 (d, J = 0,6 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,42 (s, 3H). Intermediário 6 6-Cloro-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carbonitrila
[00318] Etapa 1: A mistura de etil 3-amino-6-cloro-piridazina-4- carboxilato (360 mg, 1,8 mmol, 1,0 eq.) e cloroacetona (3,0 mL) foi agi- tada a 100 ºC durante 48 h, em seguida resfriada, diluída com éter e filtrada. O sólido foi dissolvido em metanol e purificado com uma colu- na C18 para produzir ácido 6-cloro-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazina-8- carboxílico (150 mg, 40 %). 1H RMN (metanol-da) 5: 8,36 (br s, 1 H), 8,24 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 2,64 (s, 3 H).
[00319] Etapa 2: A uma solução de ácido 6-cloro-2-metil-imidazo [1,2-b]piridazina-8-carboxílico (150 mg, 0,71 mmol, 1,0 eq.) em DMF (4,0 mL) foi adicionado HATU (560 mg, 1,4 mmol, 2,0 eq.). Depois de min, terc-butilamina (78 mg, 0,11 mL, 1,1 mmol, 1,5 eq.) foi adicio-
nado seguido por DIPEA (280 mg, 0,37 mL, 2,1 mmol, 3,0 eq.). A mis- tura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 5 min, no tempo em que LC/MS mostrou uma reação completa. Preparação aquosa, seguido por purificação em sílica-gel com acetato de etila em hexanos (gradiente de 2 a 20 %) forneceu N-terc-butil-6-cloro-2-metil- imidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamida (111 mg, 59 %). 1H RMN (CDCl3) ô: 9,82 - 9,95 (br. s., 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 2,52 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 1,56 (s, 9 H).
[00320] Etapa 3: A mistura de N-terc-butil-6-cloro-2-metil-imidazo [1,2-b]piridazina-8-carboxamida (102 mg, 0,382 mmol, 0,54 eq.) e POCI3 (0,80 mL, 8,5 mmol, 12 eq.) em tolueno (2,0 mL) foi agitada a 110 ºC durante 48 h, e em seguida resfriada e filtrada. O sólido foi co- letado como 6-cloro-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazina-8-carbonitrila puro (110 mg, 81 %). 1H RMN (CDCI3) 8: 7,88 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 2,60 (d, J = 0,6 Hz, 3 H). Intermediário 7 rac (3R,4R)-3-Fluoro-N,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina 9 1.05 equi, LHMDS, o MeNtHo, EtOH/MeOH; Dá F SO -T8C; SE NAB(OAC)3H SE N 1 15 EuN DES! N -taa 40º ,
[00321] Etapa 1: A um frasco secado ao forno foi adicionado 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ona (2,60 g, 16,78 mmol), que foi ciclizado sob nitrogênio. THF (10 mL) foi adicionado, e a reação agitada foi res- friada a -78 ºC. LHMDS (1 mol/L) em THF (17,7 mL, 17,7 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min. A solução foi agitada a -78 ºC durante 30 min. N-Fluorobenzenossulfonimida (6,13 g, 19,45 mmol) foi adicionado à solução agitada a -78 ºC em porções durante 5 min. À agitação continuou durante 4 h a -78 ºC, em seguida a reação foi per- mitida aquecer lentamente a 23 ºC durante 16 h. Metanol (20 mL) foi adicionado, e a reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi puri-
ficado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel com diclorome- tano em metanol (0-10 % gradiente) para proporcionar um sólido bran- co (1,26 9, 43 %).
MS m/z 174,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) 6: 4,77 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 2,60 (d, JU = 12,5 Hz, 1 H), 2,42 (dd, J = 12,8, 4,6 Hz, 1 H), 1,32 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,15 (d, J = 3,4 Hz, 3 H).
[00322] Etapa 2: A um frasco secado ao forno foi adicionado 3- fluoro-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-4-0na (601,4 mg, 3,47 mmol), segui- do por metanol (15 mL) e metilamina (33 % em massa em etanol) (6 mL, 48,2 mmol). Esta solução foi agitada a 23 ºC durante 45 min. À esta solução foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (3,01 9, 14,2 mmol) em porções em temperatura ambiente, e a solução foi agi- tada durante 3 h. A temperatura foi aumentada para 40 ºC e outra por- ção de triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,0 equiv., 13,8 mmol) foi adici- onada em porções, seguido por outras 3 h de agitação a 40 ºC. Uma terceira porção de triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,0 equiv., 13,8 mmol) foi adicionada em porções, ao mesmo tempo que agitando a 40 ºC, e a reação foi permitida continuar agitando a 40 ºC durante 16h. À reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi dividido entre diclo- rometano/metanol (9/1) e solução de hidróxido de sódio (1,0 N, aquo- sa). As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi subsequen- temente extraída uma vez com diclorometano/metanol (9/1), e em se- guida duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas pa- ra proporcionar um sólido castanho claro em um líquido marrom que se solidificou completamente depois de assentar durante 2-3 semanas (519,3 mg, 79 %).
MS m/z 189,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) 8: 4,42 (dd, J = 50,7, 1,2 Hz, 1 H), 3,01 (dddd, J = 30,2, 12,5, 4,3, 1,5 Hz, 1 H), 248 (s, 3 H), 1,70 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 1 H), 1,36 (t, JU = 12,7 Hz, 1 H), 1,24 (s, 3H),
1,23 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 1,20 (d, J = 2,4 Hz, 3 H), 1,19 (s, 3 H), pró- tons de NH não observados. Intermediário 8 Rac (1S8,2R,3R,5R)-2-Fluoro-N,1,5-trimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- amina ve rasa me — 2) MeOH, NaBH,, 2h We 1/2 HOOC-COOH) SEA a me Ss
[00323] Etapa 1:A um frasco secado ao forno foi adicionado 1,5- dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona 7 oxalato (491 mg, 2,87 mmol, 1,0 eq.) e THF (5 mL), que foi resfriada a -78ºC. Bis(trimetilsilil)amida de lítio (1,0 M em THF, 11 mL, 11,0 mmol, 3,83 eq.) foi adicionado go- ta a gota, e em seguida a suspensão foi permitida aquecer em tempe- ratura ambiente durante 1 h. A suspensão foi resfriada a -78ºC, e em seguida N-fluorobenzenossulfonimida (1,98 g, 6,27 mmol, 2,18 eq.) foi adicionada em porções. Depois da adição completa, a reação foi aquecida em temperatura ambiente durante 16 h. A reação foi concen- trada sob pressão reduzida, e em seguida o sólido foi triturado com CH2CIl2/MeOH (1:1). A suspensão foi filtrada, e o filtrado laranja foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna elu- indo com 0-40 % de MeOH em CH2Cl2 para produzir 4-fluoro-1,5- dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona racêmico impuro (491,3 mg, 57 % em massa). MS m/z 172,3 [M+H]*.
[00324] Etapa2:A um frasco secado ao forno foi adicionado 4- fluoro-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona racêmico impuro (373 mg, 2,18 mmol, 1,0 eq.), seguido por isopropóxido de titânio(IV) (3,4 mL, 11 mmol, 5,2 eq.) e N-metil-1-fenil-metilamina (0,71 mL, 5,5 mmol,
2,5 eq.). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Metanol (10 mL) foi adicionado, seguido por boro-hidreto de sódio (802 mg, 20,7 mmol, 9,53 eq.). A agitação continuou durante 2 h em tempe- ratura ambiente. A reação foi interrompida bruscamente com hidróxido de sódio aquoso (0,2 N, 35 mL). A reação foi em seguida diluída com CH2CIl2/MeOH (9:1) e filtrada através de Celite para remover as emul- sões. As camadas foram em seguida separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2/MeOH (9:1). As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentra- das. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, eluindo com 0-15 % de MeOH em CH2Cl2 para produzir (18,3S,4S,5R)-N-benzil-4- fluoro-N,1,5-trimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina rac (40,5 mg, 7 %). MS m/z 277,4 [M+H]"; *H RMN (metanol-d4) 5: 7,23-7,42 (m, 5 H), 4,60 (dd, J = 50,7, 2,4 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 2,85 (dddd, J = 36,0, 10,1, 8,2, 24 Hz, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,77 (br d, J = 9,2 Hz, 2 H), 1,65-1,71 (m, 2 H), 1,56-1,64 (m, 2 H), 1,33 (d, Jy = 2,4 Hz, 6H); INH não observado.
[00325] Etapa 3: (1S8,3SA4S,5R)-N-Benzil-4-fluoro-N,1,5-trimetil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina rac (40,5 mg, 0,147 mmol, 1,0 eq.), hi- dróxido de paládio (20 % em p/p sobre carbono) (19,4 mg, 0,0276 mmol, 0,19 eq.), e etanol (5 mL) foram combinados e agitados sob uma atmosfera de hidrogênio a 4,5 atm durante 72 h. A reação foi fil- trada através de Celite, e enxaguada com EtOH. O filtrado foi concen- trado para produzir (1S8,3S,4S,5R)-4-fluoro-N,1,5-trimetil-8-azabiciclo [3.2.1]Joctan-3-amina rac (23,3 mg, 85 %). MS m/z 187,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) 5: 4,40 (dd, J = 50,7, 3,1 Hz, 1 H), 2,93 (dddd, J = 30,5, 12,2, 6,1, 3,1 Hz, 1 H), 241 (s, 3 H), 1,77 (dd, J = 13,0, 6,0 Hz, 1 H), 1,62-1,71 (m, 2 H), 1,53-1,61 (m, 2H), 1,27-1,32 (m, 1 H), 1,24 (s, 3 H), 1,19 (s, 3H); 2NHs não observados.
Intermediário 9 (+) 2,4-transterc-Butil 2-[[terc-butil(dimetil )sililJoximetil]-4-(metilamino) piperidina-1-carboxilato j 9 gn 2 Bo iam,
TO FEIO ISO Women Ao, TBDPSCI AÇÃO POC A
[00326] Etapa 1: (+) 1-(ferc-Butil) 2-metil (R)-4-oxopiperidina-1,2- dicarboxilato (10 g, 38,9 mmol) foi dissolvido em MeOH (50 mL). N- Metilbenzilamina (8 mL, 62 mmol) foi adicionada, seguido por ácido acético (1 mL, 17,4 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambi- ente durante 1 h. Depois de resfriar a mistura a O ºC, NaBH3CN (3,7 9, 59 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante 15 h. A mistura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada, e em seguida concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica (20-50 % de EtOAc em hexanos) produziu (+)1-(terc-butil) 2- metil (cis)-4-(benzil(metil)amino)piperidina-1,2-dicarboxilato (A) (3,96 9, 28 %) como o segundo maior componente principal em TLC (quando visualizado com mancha de iodo), e (+) 1-(terc-butil) 2-metil (trans)-4- (benzil(metil)amino)piperidina-1,2-dicarboxilato (B) (2,49 g, 18 %) co- mo o menor componente de TLC de não linha de base principal. A: *H RMN (metanol-da) 5: 7,20-7,40 (m, 5 H), 4,49 (m, 1 H), 3,70-3,85 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,35-3,50 (m, 1 H), 3,30 (m, 1 H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,10 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1,93-2,00 (m, 1 H), 1,70-1,78 (m, 1 H), 1,47 (s, 9H). B: *H RMN (metanol-da) 1:1 mistura de rotâmeros 5: 7,33 (d, J = 4,3 Hz, 4 H), 7,23-7,29 (m, 1 H), 4,89-4,99 (m, 1 H), 4,03-4,09 (m, 1 H), 3,67-3,72 (m, 3 H), 3,63 (s, 2 H), 2,84-3,05 (m, 1 H), 2,39-2,50 (m, 2
H), 2,23 (s, 3 H), 1,70-1,92 (m, 2 H), 1,51-1,57 (m, 1 H), 1,46 (br d, 9H)
[00327] Etapa2:O (+)2,4-transO'-terc-butil O?-metil 4-[benzil(metil) amino]piperidina-1,2-dicarboxilato (2,49 g, 6,87 mmol) foi dissolvido em THF anidroso (45 mL) em um frasco de fundo redondo de 100 mL secado ao forno. Uma barra agitadora revestida com Teflon secada ao forno foi adicionada. O tubo foi equipado com um tampão de septo, e o topo livre foi varrido com N>? seco. O frasco foi em seguida submerso em um banho de gelo, e a mistura de reação foi resfriada a 0 ºC. Uma solução a 1,0 M de LiAlH, em THF (6,3 mL, 6,3 mmol, 0,92 eq.) foi adicionada gota a gota, sob N2, em temperatura ambiente, e a mistura de reação (uma solução clara) foi agitada a O ºC durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida diluída com Et2O anidroso (20 mL) e inter- rompida bruscamente por o método de Fieser com agitação vigorosa, a 0 ºC, sob varredura com N>. A mistura de reação foi em seguida agi- tada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de Celite (leito de 45 x 15 mm), e o Celite foi lavado com 1:1 Et2O/EtOAc (150 mL). O filtrado claro, incolor foi con- centrado em um rotovap, em seguida sob alto vácuo (0,3 mm Hg, tem- peratura ambiente) para proporcionar (+) 2,4-trans terc-butil 4- [benzil(metil)amino]-2-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato cru (2,22 9, 97 % de rendimento) como um óleo transparente, âmbar claro, fluente. 1H RMN (CDCl3) 5: 7,34 - 7,27 (m, 4 H), 7,26 - 7,21 (m, 1 H), 4,49 (d, J = 50,4 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 56,5 Hz, 1 H), 3,73 (t, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,63 - 3,48 (m, 3 H), 2,95 - 2,77 (m, 1 H), 2,71 (tl JU = 11,8 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3 H), 1,89 (d, JU = 13,1 Hz, 1 H), 1,81 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 1,65 (td, J = 12,8, 6,2 Hz, 1 H), 1,52 - 1,40 (m, 10H); proton de OH não ob- servado.
[00328] Etapa 3: Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carre- gado com uma solução de (+) 2,4-transterc-butil 4-[benzil(metil)amino]- 2-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato (2,22 g, 6,684 mmol) em CH2CI?
(50 mL), uma barra agitadora revestida com Teflon, e imidazol cristali- no (0,610 g, 8,96 mmol, 1,35 eq.). Uma vez que o imidazol foi comple- tamente dissolvido, terc-butildifenilclorossilano (1,90 mL, 7,33 mmol, 1,10 eq.) foi adicionado à solução, provocando precipitação dentro de —5 minutos. A mistura de reação foi agitada suavemente em tempera- tura ambiente durante 1 h. Depois deste tempo, a mistura de reação foi diluída com CH2ClI2 (30 mL), transferida para um funil separador de 125 mL, e lavada com água (50 mL) e NaHCO; aq. sat. (50 mL). A fa- se orgânica foi em seguida secada em Na2SO;. anidroso, filtrada, e o filtrado claro, incolor foi concentrado em um rotovap para proporcionar um óleo grosso, claro, incolor. O produto cru foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel em um sistema ISCO: cartucho de síli- ca-gel de 80 g (equilibrado com CH2Cl2), eluição isocrática de CH2CI> (10 minutos) seguido por eluição de gradiente de CH2CI/EtOAc (1:0 a 1:9 durante 40 minutos, 60 mL/min), frações de 50 mL. As frações con- tendo produto foram combinadas e concentradas em um rotovap e também secadas sob alto vácuo (0,3 mm Hg, temperatura ambiente, durante a noite) para proporcionar (+) 2,4-transterc-butil 4-[benzil(metil) amino]-2-[[terc-butil(difenil )sililJoximetil]piperidina-1-carboxilato (2,76 9, 73 % de rendimento) como um óleo viscoso, claro, incolor.
1H RMN (CDCI3) 5: 7,66 (d, J = 7,0 Hz, 4 H), 7,45 - 7,36 (m, 6 H), 7,36 - 7,26 (m, 4 H), 7,26 - 7,20 (m, 1 H), 4,74 - 4,36 (m, 1 H), 4,24 - 3,93 (m, 1 H), 3,73 - 3,45 (m, 4 H), 2,88 - 2,59 (m, 2 H), 2,32 - 2,05 (m, 4 H), 1,86 - 1,68 (m, 1 H), 1,68 - 1,54 (m, 1 H), 1,53 - 1,37 (m, 10 H), 1,06 (s, 9H).
[00329] Etapa4: O (+) 24-trans terc-butil 4-[benzil(metil)amino]-2- [Iterc-butil(difenil )silil Joximetil]piperidina-1-carboxilato (2,35 g, 4,10 mmol), foi dissolvido em MeOH (30 mL) em um reator de bomba de Parr. A solução foi pulverizado com argônio durante 5 minutos, em se- guida Pd(OH)2/C 20 % (0,30 g, 0,43 mmol, 0,10 eq.) foi adicionado. À bomba foi equipada em um mecanismo agitador de Parr, purgado com H2 (5 x 20 psi), em seguida carregado a uma pressão de H2 final de 3,51 kg/cm? (50 psi). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 50 h. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de um leito de Celite de 45 x 20 mm, e o leito de Celite foi la- vado com MeOH (200 mL). O filtrado claro, incolor foi concentrado em um rotovap para proporcionar um óleo ambarino muito claro, transpa- rente. O produto cru foi purificado por destilação de Kugelrohr (260 ºC, Hg 0,8 mm) para proporcionar o (+) 2,4-transterc-butil 2-[[terc- butil(dimetil)sililJoximetil]-4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato — dese- jado (1,22 g, 83 % de rendimento) como um óleo grosso, claro, incolor. 1H RMN (CDCI3) 5 7,70 - 7,60 (m, 4 H), 7,47 - 7,34 (m, 6 H), 4,63 - 4,31 (m, 1 H), 4,20 - 3,87 (m, 1 H), 3,73 - 3,59 (m, 2 H), 2,70 (br s, 1 H), 2,56 (br s, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 2,20 (br s, 1 H), 1,83 (br s, 1 H), 1,42 (s, 9 H), 1,31 - 1,19 (m, 2H), 1,05 (s, 9 H). Exemplo 1 Preparação do Composto 186 ns ) LIT Bet LO Nos Ie = 6Os diaxamo :
Q ”.
[00330] Etapa 1: A mistura de 4-bromo-2,6-difluoro-anilina (4,16 9, 20,0 mmol, 1,00 eq.) e etoxicarbotioilsulfanil potássico (7,69 g, 48,0 mmol, 2,40 eq.) em DMF (25 mL) foi agitada a 130ºC durante a noite, em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com HCI 1 N
(150 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido re- sultante foi filtrado e lavado com água e secado. O material resultante foi suspenso em CH2Cl2 (25 mL) e SO2CI2 (27,5 g, 16,5 mL, 200 mmol, 10,0 eq.) foi adicionado lentamente e agitado em temperatura ambien- te durante 48 h. Água foi adicionada lentamente a 0ºC para interrom- per bruscamente a reação. O precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado em sílica com acetato de etila em hexanos (gradi- ente de 2 a 10 %) para produzir 6-bromo-2-cloro-4-fluoro-1,3-benzo- tiazol (5,08 g, 95,3 %). MS m/z 266,1, 268,0, 270,0 [M+H]*.
[00331] Etapa 2: Uma mistura de 4-(metilamino)piperidina-1- carboxilato (88 mg, 0,41 mmol, 1,1 eq.), 6-bromo-2-cloro-4-fluoro-1,3- benzotiazol (100 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq.) e Cs2CO;3 (240 mg, 0,75 mmol, 2,0 eq.) em acetonitrila (1,0 mL) foi agitada a 90ºC durante a noite, em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e concentra- da. O resíduo foi purificado em sílica com acetato de etila em hexanos (gradiente de 2 a 10 %) para produzir terc-butil 4-[(6-bromo-4-fluoro- 1,3-benzotiazol-2-il)-metil-amino]piperidina-1-carboxilato (94 mg, 56 %). MS m/z 388,2, 390,0 [M+H]*.
[00332] Etapa3: Uma mistura de terc-butil 4-[(6-bromo-4-fluoro-1,3- benzotiazol|-2-il)-metil-amino]piperidina-1-carboxilato (94 mg, 0,21 mmol, 1,0 eq.), BaPin2 (81 mg, 0,32 mmol, 1,5 eq.), PdCl2(dppf) (16 mg, 0,021 mmol, 0,10 eq.) e KOAc (63 mg, 0,63 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (2,0 mL) foi agitada a 90ºC durante 3 h sob um atmosfera de Ar, em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica com acetato de etila em hexanos (gra- diente de 3 a 50 %) para produzir terc-butil 4-[[4-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-il]-metil- amino]piperidina-1-carboxilato (96 mg, 92 %). MS m/z 492,1 [M+H]*.
[00333] Etapa 4: Uma mistura de terc-butil 4-[[4-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-il]-metil-amino] pi-
peridina-1-carboxilato (48 mg, 0,1 mmol, 1,1 eq.), 6-cloro-2,8-dimetil- imidazo[1,2-b]piridazina (16 mg, 0,088 mmol, 1,0 eq.), Pda(dba)a (4,1 mg, 0,0044 mmol, 0,05 eq.), (t-Bu);P HBFa (2,6 mg, 0,0088 mmol, 0,1 eq.) e K2CO;3 aq. a 2,0 M (0,13 mL, 0,26 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (1,0 mL) foi agitada a 90ºC durante 3h sob um atmosfera de Ar, em seguida resfriada e diluída com acetato de etila. A mistura foi lavada com água, salmoura, e a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado em sílica-gel com acetato de etila em diclorometano (gradiente de 10 a 100 %) para fornecer terc-butil 4-[[6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-1,3-ben- zotiazol-2-il]-metil-amino]piperidina-1-carboxilato (12 mg, 27 %). MS m/z 511,4 [M+H]*.
[00334] Etapa 5: A uma solução de terc-butil 4-[[6-(2,8-dimetilimi- dazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il]-metil-amino] pi- peridina-1-carboxilato em CH2Cl2 (1,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, e em se- guida os voláteis orgânicos foram removidos por uma corrente de ni- trogênio. O resíduo foi purificado por cromatografia de C18 para pro- duzir cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N- metil-N-(4-piperidil)-1,3-benzotiazol-2-amina (24 mg) depois de trata- mento com HCl em éter. MS m/z 411,4 [M+H]"; *H RMN (metanol-da) 5: 8,41 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 1 H), 4,67 - 4,77 (m, 1 H), 3,57 - 3,64 (m, 2 H), 3,24 - 3,31 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 2,67 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,09 - 2,29 (m, 4 H).
[00335] “Usando o procedimento descrito para o Exemplo 1, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de:
132 MS m/z 411,2 [M+HJ; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,59 - 9,70 (m, 1 H), 9,22 - 9,34 (m, 1 H), 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,21 (br. s., 1 H), 7,96 (dd, J = 12,3, 1,6 Hz, 1 H), 4,20 - 4,32 (m, 2 H), 3,50 (br. s., 2 H), 3,31 (dd, J = 13,6, 11,7 Hz, 2 H), 2,70 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6 H).
164 MS m/z 411,3 [M+H]"; *H RMN (metanol-ds) 5: 8,23 (s, 1 H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (s, 1 H), 7,76 - 7,81 (m, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 4,60 - 4,67 (m, 1H), 3,40 - 3,48 (m, 1 H), 3,28 - 3,39 (m, 1 H), 3,09 - 3,17 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 1,98 - 2,05 (m, 3 H), 1,79 - 1,89 (m, 1 H), 1,31 (d, J=6,3 Hz, 3H).
165 MS m/z 425,4 [M+H]"; 'H RMN (metanol-ds) 5: 8,23 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 12,1, 1,7 Hz, 1 H), 4,57 - 4,68 (m, 1 H), 3,43 - 3,48 (m, 1 H), 3,32 - 3,40 (m, 1 H), 3,10 - 3,17 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,65 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,52 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 1,96 - 2,09 (m, 3 H), 1,77 - 1,87 (m, 1 H), 1,30 (d, J=6,3 Hz, 3H).
185 MS m/z 397,3 [M+H]'; 'H RMN (metanol-ds) 5: 8,27 - 8,34 (m, 3 A), 8,21 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,51 (br. s., 1 H), 3,42 -3,52 (m, 2 H), 3,10 - 3,20 (m, 5 H), 2,53 (s, 3 H), 2,01 - 2,22 (m, 4 H).
192 MS m/z 437,4 [M+HF'; *H RMN (metanol-ds) 5: 8,29 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,60 - 4,72 (mM, 1 H), 4,05 (br s, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,51 - 2,59 (m, 5H), 2,04 - 2,17 (m, 4 H), 1,90 - 1,98 (m, 2H). MS m/z 427,2 [M+H]*;'H RMN (metanol-da) 5: 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 4,55 - 4,64 (m, 1 H), 4,24 (s, 3 H), 3,46 (d, J = 129 Hz, 2H), 3,14 (td, J = 12,9, 3,2 Hz, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 2,49 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 1,97 -2,15(m, 4 H). MS m/z 423,4 [M+H]"; *H RMN (metanol-da) 5: 8,25 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,23 (s, 2 H), 8,16 (d, JU = 0,9 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,06 (br. s., 2 H), 3,04 (s, 3 H), 247 (d, J= 0,9 Hz, 3 H), 2,13 - 2,25 (m, 2 H), 2,08 (br s, 4 H), 1,86 - 1,95 (m, 2H).
MS m/z 410,4 [M+H]"; *H RMN (CDCIs) 5: 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 1,3 Hz, 2 H), 7,35 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 4,18 - 4,35 (m,1 H), 3,30 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,86 (td, J = 12,1, 2,8 Hz, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 241 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 1,83 - 1,94 (m, 4 H). MS m/z 421,3 [MFH]"; *H RMN (metanol-da) 5: 9,18 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,66 (d, JU = 1,6 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,84 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 7,41 - 7,47 (m,1 H), 4,44 - 4,54 (m, 1 H), 3,37 - 3,45 (m, 2 H), 3,04 - 3,11 (m, 2 H), 3,03 (s, 3 H), 245 (d, J= 0,9 Hz, 3 H), 1,94 - 2,09 (m, 4 H). MS m/z 422,4 [M+HJ; "AH RMN (metanol-da) &: 8,80 - 8,84 (m, 1 H), 8,41 - 8,43 (m, 1 H), 8,38 - 8,40 (m, 1 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 4,70 - 4,77 (m, 1 H), 3,56 - 3,63(m, 2 H), 3,23 - 3,30 (m, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,67 (s, 3H), 2,13-2,27 (m, 4H). MS m/z 448,5 [M*H]; "AH RMN (metanol-da) &: 8,81 - 9,09 (m, 1 H), 8,46 (br s, 2 H), 7,98 (br s, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 4,23 (br s, 2 H), 3,20 (br s, 3 H), 2,71 (br s, 3H), 1,92 - 2,44 (m, 8 H). MS m/z 466,4 [M+H]"; *H RMN (metanol-ds) 5: 8,67 (s, 1 H), 8,31 - 8,34 (m, 1 H), 8,24 - 8,27 (m, 1 H), 7,86 - 7,92 (m, 1 H), 4,84 - 4,95 (m, 1 H), 4,07 - 4,14 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,55 (d, J= 0,6 Hz, 3 H), 2,14 (brs, 6 H), 1,92 - 1,99 (m, 2H).
237 MS m/z 423,4 [M+H]"; 'H RMN (metanol-ds) 5: 8,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,21 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 7,92 (d J = 11,3 Hz, 1 H), 4,95 (m, 1 H), 4,43 (s, 3 H), 4,24 (br s, 2H), 3,22 (s, 3 H), 2,39 (br s, 2 H), 2,26 (s, 4 H), 2,08 (d, J= 10,7 Hz, 2H).
MS m/z 383,3 [MFA]; *H RMN (metanol-da) 5: 8,43 (d, J= 1,9 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 11,8, 1,7 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,62 - 4,72 (m, 2H), 4,39 - 4,51 (m, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 2,79 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,60 - 2,71 (m, 3H).
MS m/z 397,1 [M+H]"; *H RMN (metanol-da) 5: 8,72 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,85 - 7,91 (m, 1 H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,45 - 4,56 (m, 1 H), 3,42 - 3,50 (m, 2H), 3,10 (s, 5 H), 2,39 (s, 3 H), 2,00 - 2,14 (m, 4 H).
8,20 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,54 (br. s., 1 H), 3,45 (m, 1 H), 3,33 -3,42 (m, 1 H), 3,07 - 3,16 (m, 4 H), 2,52 (s, 3 H), 1,99 - 2,11 (m, 3 H), 1,88 (m, 1 H), 1,31 (d J= 6,3 Hz, 3 H). — Est 8,21 (s, 1 H), 7,86 (dd, J = 12,0, 0,9 Hz, 1 H), 4,54 (br s, 1 H), 3,89 (br s, 1H), 3,37 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 3,30 (br. s., 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,26 (m, 1 H), 2,04 (m, 2 H), 1,89 (d, J= 13,9 Hz, 1 H), 1,47 (d J=6,9 Hz, 3H). Exemplo 2 Preparação do Composto 20 ' O ho os Edo K3C0O,, dioxano
[00336] Etapa 1: Uma mistura de 6-bromo-2-cloro-1,3-benzotiazol (600 mg, 2,4 mmol, 1,0 eq.), N,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (490 mg, 0,54 mL, 2,9 mmol, 1,2 eq.) e KCO;3 (1000 mg, 7,2 mmol, 3,0 eq.) em acetonitrila (6,0 mL) foi agitada a 100ºC durante a noite, e em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir 6-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)-1,3-benzotiazol-2-amina, que foi usado sem outra purificação.
[00337] Etapa 2: Uma mistura de 6-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetra- metil-4-piperidil)-1,3-benzotiazol-2-amina (60 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq.), ácido (2-metilindazol-5-il)borônico (36 mg, 0,20 mmol, 1,3 eq.), Pda (dba)3 (7,3 mg, 0,0078 mmol, 0,050 eq.), (t-Bu);P HBF4 (4,6 mg, 0,016 mmol, 0,10 eq.) e KCO; (2,0 M aq.) (0,24 mL, 0,47 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (1,0 mL) foi agitada a 100ºC durante 1 h, e em seguida resfri- ada, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. À camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e evapora-
da. O resíduo foi purificado em alumina básica com acetato de etila em hexanos (gradiente de 10 a 100 %) para fornecer N-metil-6-(2- metilindazol-5-il)- N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,3-benzotiazol|-2- amina (57 mg, 84 %). MS m/z 434,4 [M+H]"; *H RMN (CDCl3) ô: 7,85 (s, 1 H), 7,78 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,73 - 7,75 (m, 1 H), 7,68 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,47 - 7,55 (m, 3 H), 4,20 - 4,34 (m, 1 H), 4,17 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,74 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2 H), 1,36 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 1,27 - 1,33 (m, 6 H), 1,10 - 1,21 (m, 6H).
[00338] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 2, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: 7 17H RMN (DMSO-ds) ô: 8,36 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 1 H), 7,59 (ddd, J = 10,8, 8,7, 1,9 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,18 (s, 3 H), 3,47 - 3,54 (m, 4H), 2,79 -2,86 (m, 4 H). MS m/z 378,0 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,27 (br s, 2 H), 8,44 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,67 - 7,83 (m, 3 H), 7,61 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1 H), 4,57 (br. s., 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,42 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 3,04 - 3,22 (m, 5 H), 2,15 - 2,30 (m, 2 H), 2,01 (d, J= 11,7 Hz, 2H). MS m/z 448,4 [M+H]*; *H RMN (CDCI3) 8: 7,93 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,57 - 7,64 (m, 2 H), 7,35 - 7,40 (m, 1 H), 4,30 - 4,41 (m, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 1,83 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2H), 1,35 - 1,50 (m, 8 H), 1,24 (brs, 6H). MS m/z 452,0 [M+H]*; *H RMN (CDCl3) 8: 7,86 (s, 1 H), 7,71 -7,75 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,45 - 7,49 (m, 1 H), 7,26 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1 H), 4,29 (br. s., 1 H), 4,17 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 1,75 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2 H), 1,43 - 1,54 (m, 2 H), 1,31 - 1,37 (m, 6 H), 1,21 (d, J= 4,1 Hz, 6H).
MS m/z 466,0 [M+H]*; *H RMN (CDCI3) 6: 7,93 (s, 1 H), 7,65 (dd, J =6,3, 1,3 Hz, 2 H), 7,31 - 7,38 (m, 2 H), 4,25 - 4,37 (m, 4 H), 3,17 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 1,83 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2H), 1,42- 1,52 (m, 2 H), 1,39 (s, 6 H), 1,21 - 1,28 (m, 6 H). MS m/z 392,1 [M+H]'; *H RMN (DMSO-d6) 5: 9,23 - 9,93 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,56 - 7,60 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,18 (s, 5H), 3,21 (t, J = 12,0 Hz, 3 H), 2,70 (br s, 6 H), 2,09 (d, J=11,7 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 8,2Hz, 2H). MS m/z 364,1 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d6) 6: 8,39 (s, 1 H), 8,28 (br s, 3 H), 8,17 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 2 H), 7,59 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 4,14 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,27 - 3,42 (m, 3 H), 2,08 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,67 (dd, J=11,8,3,6 Hz, 2H). MS m/z 448,5 [M+H]'; *H RMN (CDCls) 5: 8,11 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 1 H), 4,29 - 4,44 (m, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 2,67 (s, 3H), 2,51 (s, 3 H), 1,83 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,39 (d, J=2,5 Hz, 6 H), 1,24 (br s, 6 H). MS m/z 420,4 [M+H]'; *H RMN (DMSO-d6s) 5: 9,41 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 8,02 - 8,18 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,50 - 7,69 (m, 4 H), 4,60 (br s, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,05 (t, J=12,5 Hz, 2H), 1,81 (d, J= 11,7 Hz, 2H), 1,37 - 1,55 (m, 12H). MS m/z 364,1 [M+H]'; *H RMN (DMSO-d6) 5: 10,25 - 10,81 (m, 1 H), 9,09 (br s, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,75 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,66 - 7,72 (m, 2H), 7,57 (dd, J =9,0, 1,4 Hz, 1H), 4,28 (br s, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 3,32 - 3,44 (m, 2 H), 3,04 (br s, 2H), 2,22 (d, J=10,7 Hz, 2H), 1,79 - 1,96 (m, 2H). MS m/z 364,2 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6) 5: 10,02 (br s, 1 H), 9,71 (br s, 1 H), 8,44 (br s, 1 H), 8,25 (br s, 1 H), 7,99 (br s, 1 H), 7,56 - 7,78 (m, 4 H), 5,10 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 3 H), 3,13 - 3,60 (m, 7 H), 2,33 (br s, 1 H), 2,18 (brs, 1H). MS m/z 502,2 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6) 5: 8,82 - 8,90 (m, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,56 - 4,70 (m, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,90 - 1,96 (m, 4 H), 1,52 (s, 6H), 1,44 (s, 6H).
MS m/z 462,3 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,33 (s, 1 H), 8,09 - 8,13 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,58 - 7,62 (m, 1 H), 7,48 - 7,52 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 4,39 - 4,55 (m, 1 H), 4,18 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 2,94 - 3,01 (m, 2 H), 1,68 - 1,83 (m, 4 H), 1,34 - 1,44 (m, 9 H), 1,30 (brs, 6H).
MS m/z 448,3 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6s) ô: 8,81 - 8,90 (m, 1 H), 8,63 - 8,70 (m, 1 H), 8,31 - 8,43 (m, 2 H), 8,09 - 8,17 (m, 1 H), 7,86 - 7,95 (m, 1 H), 7,79 - 7,85 (m, 1 H), 7,52 - 7,60 (m, 1 H), 4,59 - 4,73 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 1,84 - 1,98 (m, 4 H), 1,51 (s, 6 H), 1,44 (s, 6H).
57 MS m/z 452,1 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6s) ô: 8,87 - 8,95 (m, 1 H), 8,49 - 8,53 (m, 1 H), 8,17 - 8,19 (m, 1 H), 7,81 - 7,84 (m, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 7,50 - 7,54 (m, 1 H), 7,39 - 7,45 (m, 1 H), 4,55 - 4,66 (m, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,86 - 1,99 (m, 4 H), 1,51 (s, 6 H), 1,45 (s, 6H).
MS m/z 459,2 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) é: 8,81 - 8,88 (m, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,26 (s, 2 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 1 H), 7,52 - 7,56 (m, 1 H), 4,58 - 4,68 (m, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,88 - 1,96 (m, 4 H), 1,52 (s, 6 H), 1,44 (s, 6H). MS m/z 434,1 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6s) ô: 9,23 - 9,26 (m, 1 H), 9,04 - 9,11 (m, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 2 H), 8,03 - 8,08 (m, 2 H), 7,96 - 8,00 (m, 1 H), 7,69 - 7,73 (m, 1 H), 7,60 - 7,64 (m, 1 H), 4,57 - 4,72 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 1,95 - 2,03 (m, 2H), 1,86 - 1,93 (m, 2 H), 1,52 (s, 6 H), 1,47 (s, 6H). MS m/z 421,2 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 8: 8,26 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,63 - 7,76 (m, 4 H), 5,59 - 5,69 (m, 1 H), 4,25 (s, 3 H), 2,30 (dd, J = 12,3, 3,5 Hz, 2 H), 1,51 (br. s, 2H), 1,40 (s, 6 H), 1,30 (s, 6 H). MS m/z 435,0 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) &: 8,94 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 5,69 - 5,81 (m, 1 H), 4,48 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 2,54 (dd, J = 13,7, 3,9 Hz, 2 H), 1,96 (dd, J = 13,4, 10,9 Hz, 2 H), 1,63 - 1,69 (m, 6 H), 1,56 - 1,62 (m, 6 H). MS m/z 474,3 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6s) ô: 8,77 - 8,84 (m, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,79 - 7,87 (m, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,55 - 4,66 (m, 1 H), 4,18 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,40 - 2,44 (m, 1 H), 1,89 - 1,95 (m, 4 H), 1,51 (s, 6 H), 1,43 (s, 6 H), 0,98 - 1,18 (m, 4 H).
MS m/z 392,0 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6) 5: 9,09 - 9,25 (m, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,65 - 7,72 (m, 2 H), 7,60 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 2 H), 4,54 (br. s., 1 H), 4,19 (s, 3 H), 3,38 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,05 - 3,17 (m, 4 H), 2,15 (dd, J = 12,5, 3,6 Hz, 1 H), 1,90 - 2,02 (m, 3 H), 1,32 (d, J=6,3 Hz, 3H). MS m/z 477,4 [M+H]"; *H RMN (CDCI3) &: 8,10 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 1,6Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 10,0, 1,6 Hz, 1 H), 4,35 - 4,50 (br s, 1 H), 4,34 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 1,84 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2 H), 1,45 - 1,60 (m, 2 H), 1,42 (br s, 6 H), 1,30 (br s, 6 H). MS m/z 462,0 [M+H]'; *H RMN (DMSO-d6s) 6: 9,10 (s, 1 H), 8,99 (d, J=11,3 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,09 - 8,20 (m, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,61 - 4,74 (m, 1 H), 3,08 (s, 3 H), 3,01 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53 (s, 3 H), 1,96 - 2,05 (m, 2 H), 1,87 - 1,94 (m, 2 H), 1,52 (s, 6 H), 1,45 (s, 6 H), 1,36 (t, J=7,6Hz, 3H). MS m/z 502,2 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6) 5: 9,09 - 9,12 (m, 1 H), 8,19 - 8,22 (m, 1 H), 7,92 - 7,95 (m, 1 H), 7,84 - 7,87 (m, 1 H), 7,63 - 7,67 (m, 1 H), 7,51 - 7,55 (m, 1 H), 4,26 - 4,33 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,60 - 1,65 (m, 2 H), 1,43 - 1,50 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,10(s,6H). MS m/z 452,0 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6) 5: 8,92 - 9,08 (m, 2 H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,00 - 8,18 (m, 3 H), 7,71 (dd, J =8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,56 - 4,75 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 1,86 - 2,03 (m, 4 H), 1,52 (s, 6 H), 1,45 (s, 6H).
127 [1H RMN (DMSO-d6s) &: 9,37 - 9,48 (m, 1 H), 8,47 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,39 (br. s., 2 H), 8,20 - 8,31 (m, 1 H), 7,95 (dd, J = 12,3, 1,6 Hz, 1 H), 4,55 - 4,83 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 2,71 (s, 3H), 2,55 (s, 3 H), 2,04 - 2,13 (m, 2 H), 1,89 (d, J = 10,1 Hz, 2 H), 1,49 - 1,56 (m, 12H). MS m/z 459,8 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,20 (s, 1 H), 8,75 - 8,84 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,79 - 7,87 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,59 - 4,70 (m, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H), 1,87 - 1,98 (m, 4 H), 1,51 (s, 6H), 1,43 (s, 6H).
MS m/z 420,2 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,40 (br s, 1 H), 9,24 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,70 -7,75 (m, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 4,56 - 4,77 (m, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 3,34 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 3,22 - 3,29 (m, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,18 (dd, J = 12,0, 4,1 Hz, 1 H), 2,10 (t, J=12,9 Hz, 1 H), 1,95 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 1,85 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,47 (s, 3 H), 1,44 (s, 3H). MS m/z 406,2 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,46 (br s, 1 H), 9,30 (br s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,73 - 7,78 (m, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,69 (br s, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 3,30 - 3,40 (m, 1 H), 3,25 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 2,08 - 2,25 (m, 2 H), 1,96 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,86 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,45 (s, 3H). 175 MS m/z 420,0 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,20 - 9,62 (m, 2H), 8,40 (s, 1 H), 8,23 - 8,29 (m, 1 H), 7,66 - 7,82 (m, 3 H), 7,40 (s, 1 H), 4,48 - 4,90 (m, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,34 - 3,88 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 1,80 - 2,43 (m, 4 H), 1,30 - 1,53 (m, 6 H). 176 MS m/z 406,0 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,15 - 9,63 (m, 2H), 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,63 - 7,79 (m, 3 H), 7,60 (d, JU = 8,8 Hz, 1 H), 4,54 - 4,83 (m, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 3,37 - 3,89 (m, 2 H), 3,13 (s, 3 H), 1,77 - 241 (mM, 4 H), 1,31 - 1,49 (m, 6 H). Exemplo 3 Preparação do Composto 37 De aa RE
BB NH oo NH F N F TX PdCkzdppf, KOAC F TX LO y O dioxano Ss sr $ acêtonitrta B" so ? LO < +» so PdChdppf, KgCO; dioxano
[00339] Etapa 1: Uma mistura de 6-bromo-2-cloro-4-fluoro-1,3- benzotiazol (530 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq.), N,2,2,6,6-pentametilpiperidin- 4-amina (410 mg, 0,45 mL, 2,4 mmol, 1,2 eq.) e KCOz(840 mg, 6,0 mmol, 3,0 eq.) em acetonitrila (5,0 mL) foi agitada a 100ºC durante 4 h, e em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para produzir 6-bromo-4-fluoro-N- metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,3-benzotiazol-2-amina (840 mg, 100 %), que foi usado diretamente na próxima etapa sem outra purificação.
[00340] Etapa 2: Uma mistura de 6-bromo-4-fluoro-N-metil-N-(2,2 ,6,6-tetrametil-4-piperidil)-1,3-benzotiazol-2-amina (78 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (54 mg, 0,21 mmol, 1,1 eq.), complexo de PdCl2dppf diclorometano (16 mg, 0,019 mmol, 0,10 eq.) e KOAc (58 mg, 0,58 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (1,0 mL) foi agitada a 90ºC durante 4 h. LC/MS mostrou uma conversão completa para o boronato de pinacol. À mistura foram adicionados 6-cloro-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazina (26 mg, 0,16 mmol, 0,80 eq.) e complexo de PdCl2adppf diclorometano (16 mg, 0,019 mmol, 0,10 eq.), seguido por K2CO;3 (2,0 M aq.) (0,29 mL, 0,58 mmol, 3,0 eq.). A mistura foi aquecida a 90ºC durante a noite, e em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado em alumina básica com acetato de etila em hexanos (gradiente de 10 a 100 %) para fornecer 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)-1,3-benzotiazol-2-amina (40 mg, 45 %). MS m/z 453,4 [M+H]*; *H RMN (CDCl3) 6: 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,59 (dd, J = 11,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,19 - 4,49 (m, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 1,76 (dd, J = 12,3, 3,2 Hz, 2 H), 1,40 - 1,70 (m, 2 H), 1,29 - 1,39 (m, 6 H), 1,18 - 1,28 (m, 6 H).
[00341] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 3, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de:
MS m/z 466,4 [M+H]*; *H RMN (CDClI3) ô: 8,10 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,24 (dd, J = 11,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,22 - 4,44 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 1,83 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2H), 1,40 - 1,52 (m, 2 H), 1,35 - 1,41 (m, 6 H), 1,21 - 1,30 (m, 6 H). MS m/z 435,4 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) ô: 9,72 (br s, 1 H), 8,32 - 8,82 (m, 5 H), 8,08 (br s, 1 H), 7,66 (br s, 1 H), 4,71 (br s, 1 H), 3,09 (br s, 3 H), 2,55 (br s, 3 H), 2,16 (br s, 2 H), 1,81 (br s, 2H), 1,53 (br s, 12H). MS m/z 436,4 [M+H]*; *H RMN (CDCl3) ô: 8,39 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,34 - 4,53 (mM, 1 H), 3,15 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 1,83 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2 H), 1,49 (br s, 2H), 1,41 (s, 6 H), 1,27 (br s, 6H). MS m/z 483,4 [M+H]*; *H RMN (CDCl3) ô: 8,00 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 11,8, 1,7 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 4,17 (s, 3 H), 3,51 (s, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 2,52 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 1,86 (dd, J = 12,3, 2,8 Hz, 2H), 1,22- 1,72 (m, 14 H). Exemplo 4 Preparação do Composto 47 ; a ão Páse Das 1
[00342] Etapa 1: Uma mistura de 2,6-dicloro-4-fluoro-1,3-benzotiazo| (3,54 g, 15,9 mmol, 1,00 eq., preparada de acordo com o Exemplo 1 etapa 1 a partir de 4-cloro-2,6-difluoroanilina), terc-butil 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (5,91 g, 19,1 mmol, 1,20 eq.), PdCl2(dppf) (1,2 g, 1,59 mmol, 0,1 eq.) e K2CO; (2,0 M aq.) (24 mL, 47,8 mmol, 3,00 eq.) em dioxano (50 mL) foi aquecida a 90 ºC durante 2 h, e em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi puri- ficado em sílica-gel com acetato de etila e hexanos (3 a 20 %) para produzir terc-butil 4-(6-cloro-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2-i1)-3,6-di-hidro- 2H-piridina-1-carboxilato (5,58 g, 94,9 %). 1H RMN (CDCI3) 8: 7,63 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J= 9,8, 1,9 Hz, 1 H), 6,72 (br. s., 1 H), 4,21 (d, J = 2,5 Hz, 2 H), 3,68 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,84 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 2H), 1,52 (s, 9 H).
[00343] Etapa2: Uma mistura de terc-butil 4-(6-cloro-4-fluoro-1,3-ben- zotiazol-2-i1)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (4,0 g, 10,8 mmol, 1,0 eq.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (5,5 g, 21,7 mmol, 2,0 eq.), Pd2(dba)s (0,5 g, 0,542 mmol, 0,05 eq.), X-Phos (1,06 g, 2,17 mmol, 0,2 eq.) e KOAc (3,23 9, 32,5 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (100 mL) foi aquecida a 110 ºC duran- te a noite, e em seguida resfriada, diluída com acetato de etila, filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado em sílica-gel para produzir terc-butil' — 4-[4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1,3- benzotiazol-2-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (5,1 g, 100 %). 1H RMN (CDCl3) 8: 8,09 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 10,7, 0,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1 H), 4,21 (br. s., 4 H), 3,68 (br. s., 2 H), 2,86 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 1,52 (s, 9 H), 1,389 (s, 12H).
[00344] Etapa 3: Uma mistura de terc-butil 4-[4-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-i1]-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato (1,0 g, 2,2 mmol, 1,0 eq.), Pd/C a 5 % (0,5 g, 0,2 mmol, 0,1 eq.) e PA(OH)/C a 10 % (0,5 g, 0,4 mmol, 0,2 eq.) em
MeOH (200 mL) e CH2Cl> (20 mL) foi hidrogenada durante a noite a 4,22 kg/cm? (60 psi). A mistura foi em seguida filtrada através de Celite e purificada em sílica-gel com acetato de etila em hexanos (gradiente de 5 a 20 %) para produzir terc-butil 4-[4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-ilpiperidina-1-carboxilato (0,75 g, 75 %). 1H RMN (CDCI3) 6: 8,12 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 4,19 - 4,34 (m, 2 H), 3,28 - 3,38 (m, 1 H), 2,86 - 2,99 (m, 2 H), 2,15 - 2,25 (m, 2 H), 1,81 - 1,94 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H), 1,39 (s, 12H).
[00345] Etapa 4: terc-Butil 4-[4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato (520 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq.) foi combinado com 6-cloro-2,8-dimetil-imidazo[1,2- blpiridazina (204 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq.), Pda(dba)3s (52 mg, 0,056 mmol, 0,05 eq.) e (t-Bu);sP HBF4 (33 mg, 0,11 mmol, 0,1 equiv.). O va- so foi purgado com N.. Ao vaso foram adicionados dioxano (7,0 mL) e K2C0O; (2,0 M aq.) (3,5 mL, 7,0 mmol). A mistura foi aquecida a 80 ºC durante 1 h, em seguida resfriada e dividida entre EtOAc e H2O. A ca- mada orgânica foi concentrada e cromatografada em Sílica-gel, eluin- do com 30-100 % de EtOAc em CH2Cl2 para produzir o terc-butil 4-[6- (2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2- illpiperidina-1-carboxilato desejado (500 mg, 92 %). MS m/z 482,2 [M+H]*.
[00346] Etapa 5: terc-Butil 4-[6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2-ilJpiperidina-1-carboxilato (500 mg, 1,0 mmol) foi suspenso em HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (3 mL, 12 mmol). À mistura foi agitada durante 30 min, em seguida diluída com Et2O (10 mL) e filtrada. O sólido foi dividido entre CH2Cl2 e KCO;3 aquoso (1M). A camada orgânica foi em seguida separada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica-gel, eluindo com 0-10 % de MeOH (NH; 2 N) em CH2Cl2. O material purificado foi dissolvido em HCl 1,25 M em
MeOH (3 mL) seguido pela remoção de voláteis para produzir cloridra- to de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-2-(piperidin-4- il)benzo[dltiazol (340 mg, 72 %). MS m/z 382,3 [M+H]*. *H RMN (metanol-da) 8: 8,49 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 11,9, 1,9 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 3,44 (m, 2 H), 3,09 (td, J = 12,6, 3,2 Hz, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 2,38 (m, 2 H), 2,09 (m, 2 H).
[00347] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 4, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: 78 MS m/z 354,2 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 6: 8,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 8,05 (dd, JU = 9,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,91 - 7,97 (m, 2 H), 3,45 - 3,55 (m, 3 H), 3,12 - 3,22 (m, 2 H), 2,34 - | sao 79 MS m/z 368,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) ô: 8,73 - 8,84 (m, 2 H), 8,60 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J= 11,3, 1,9 Hz, 1 H), 4,44 (s, 3 H), 3,65 - 3,73 (m, 1 H), 3,61 (d, J= 13,2 Hz, 2 H), 3,28 - 3,35 (m, 2 H), 2,46 - 2,55 (m, 2 H), 2,20 - | EssEccTSS MS m/z 385,3 [M+H]'; *H RMN (CDCl3) ô: 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 11,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,25 (dd, JU = 12,3, 1,3 Hz, 1 H), 4,31 (s, 3 H), 3,32 - 3,42 (m, 3 H), 2,91 (td, J = 12,0, 2,5 Hz, 2 H), 2,30 (dd, J= | Esso MS m/z 398,3 [M+H]"; *H RMN (metanol-da) 5: 8,73 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,13 (d, J= 11,3 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 4,40 (s, 3 H), 3,63 - 3,72 (m, 1 H), 3,60 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,28 (t, J= 7,4 Hz, 2H), | EEscatos
MS m/z 385,3 [M+H]"; 'H RMN (metanol-da) 8: 8,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,10 - 8,18 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 11,5, 1,7 Hz, 1 H), 3,42 - 3,56 (m, 3 H), 3,14 (td, J = 12,6, 2,8 Hz, 2 H), 2,50 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,35 (dd, J = 14,5, 2,8 Hz, 2H), 2,05 -2,15(m, 2H).
167 MS m/z 397,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) &: 8,61 (br. s., 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 3,65 - 3,70 (m, 1 H), 3,59 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 3,20 - 3,30 (m, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,50 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 2,18 - 2,30 (m, 2H). MS m/z 411,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 6: 8,60 (br. s., 1 H), 8,15 (br s, 1 H), 8,00 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 7,14 (br. s., 1H), 3,52 - 3,60 (m, 3 H), 3,46 (s, 6 H), 3,20 - 3,26 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,40 - 2,50 (m, 2 H), 2,23 (br s, 2H).
187 — [MSm/z474,3 [IM+H]Y'; 'H RMN (metanol-ds) &: 8,72 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 2 H), 7,46 - 7,54 (m, 3 H), 5,69 (s, 2 H), 3,65 - 3,70 (m, 1 H), 3,58 -3,63 (m, 2 H), 3,25 - 3,31 (m, 2 H), 2,61 (d, J= 0,9 Hz, 3 H), 2,45 - 2,53 (m, 2 H), 2,20 - 2,30 (m, 2H).
MS m/z 361,3 [M+H]';'H RMN (metanol-da) 5: 8,08 (s, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 1 H), 7,38 - 7,43 (m, 1 H), 7,18 - 7,28 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 3,55 - 3,65 (m, 3 H), 3,23 - 3,30 (m, 2 H), 2,43 - 2,51 (m, 2H), 2,16 - 2,27 (m, 2H). MS m/z 460,3 [M+H]"; 'H RMN (metanol-da) 8: 8,41 (dd, J = 4,1, 0,9 Hz, 2 H), 7,92 (dd, J = 11,7, 0,9 Hz, 1 H), 7,61 - 7,689 (m, 2H), 7,44 - 7,54 (m, 3 H), 7,33 (s, 1 H), 3,53 - 3,67 (m, 3 H), 3,20 - 3,24 (m, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 2,40 - 2,46 (m, 2 H), 2,14 - 2,25 (m, 2H). MS m/z 412,4 [M+H]'; 'H RMN (metanol-ds) 3: 8,69 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,94 - 8,02 (mM, 1 H), 3,44 - 3,52 (m, 1 H), 3,37 - 3,44 (m, 2 H), 3,04 - 3,11 (m, 2H), 2,52 (d, J= 0,9 Hz, 3 H), 2,26 - 2,34 (m, 2 H), 2,00 - 2,10 (m, 2H).
MS m/z 440,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) : 8,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,94 - 8,00 (m, 1 H), 4,18 (s, 2H), 3,69 (s, 3 H), 3,48 -3,56 (m, 1 H), 3,40-3,45 (m, 2H), 3,13 - 3,18 (m, 2 H), 2,54 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,31 - 2,38 (m, 2H), 2,04 -2,15(m, 2H). MS m/z 426,4 [M+H]I"; *H RMN (metanol-da) 5: 8,66 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,06 - 8,14 (m, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 3,62 - 3,70 (m, 1 H), 3,54 - 3,61 (m, 2 H), 3,22 - 3,29 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,44 - 2,51 (m, 2H), 2,18 - 2,28 (m, 2H). MS m/z 393,3 [M+H]'; *H RMN (metanol-da) 5: 8,85 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,97 - 8,04 (m, 1 H), 3,51 - 3,59 (m, 1 H), 3,42 - 3,50 (m, 2 H), 3,11 - 3,17 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,33 - 2,40 (m, 2 H), 2,06 - 2,17 (m, 2H). MS m/z 368,0 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) ô: 8,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,11 - 8,17 (m, 1 H), 7,61 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,55 - 3,69 (m, 3 H), 3,23 - 3,31 (m, 2H), 2,54 (s, 3 H), 2,45 - 2,52 (m, 2 H), 2,18 - 2,28 (m, 2H). Exemplo 5 Preparação do Composto 201 S N TFA, TIPS Ss A v O es y NS NO er NHDMB NHo H
[00348] A mistura de 6-[8-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]-2-metil- imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-4-fluoro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)-1,3-benzotiazol-2-amina (10 mg, 0,016 mmol, 1,0 eq., prepa- rada de acordo com o procedimento no Exemplo 3) e triisopropilsilano (0,2 mL) em CH2Cl2 (1,0 mL) e TFA (1,0 mL) foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 1 h. A mistura foi em seguida concentrada e puri-
ficada com uma coluna C18 para produzir cloridrato de 6-(8-amino-2- metil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil- 4-piperidil)-1,3-benzotiazol-2-amina (5,0 mg, 61 %) depois de trata- mento com HCl em MeOH. MS m/z 468,4 [M+H]*. *H RMN (metanol-da) ô: 8,23 (d, J= 1,3Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,75 - 7,83 (m, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 4,98 - 5,08 (m, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,01 - 2,13 (m, 4 H), 1,68 (s, 6 H), 1,57 (s, 6H).
[00349] “Usando o procedimento descrito para o Exemplo 5, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: H), 7,98 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 11,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 3,41 - 3,54 (m, 3 H), 3,09 - 3,17 (m, 2 H), 2,49 (d, J= 0,9 Hz, 3 H), 2,35 (dd, J = 14,3, 2,4 Hz, 2 H), 2,09 (d, J= 12,0 Hz, 2H).
(br s, 1 H), 7,79 - 7,89 (m, 1 H), 7,30 (br. s., 1 H), 3,43 - 3,57 (m, 3 H), 3,15 (td, J = 12,5, 2,5 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,32 - 2,39 (m, 2H), 2,05 -2,17 (m, 2H). Exemplo 6 Preparação do Composto 224 x N o x N > N NHACI, TP > NH Ho “o CÊ NH Por
[00350] A uma solução de ácido 6-[2-(1-terc-butoxicarbonil-4- piperidil)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il]-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazina- 8-carboxílico (17 mg, 0,033 mmol, 1,0 eq.) em DMF (0,5 mL) foi adici- onado TEA (20 mg, 0,028 mL, 0,20 mmol, 6,0 eq.), depois de 10 min cloreto de amônio (5,4 mg, 0,10 mmol, 3,0 eq.) foi adicionado, seguido por anidrido 1-propanofosfônico (50 % em massa) em DMF (63 mg,
0,10 mmol, 3,0 eq.). A mistura foi agitada a 40 ºC durante a noite, em seguida basificada com K2CO; agq., filtrada, e o sólido foi coletado e foi também purificado em C18 para produzir ácido 6-[4-fluoro-2-(4- piperidil)-1,3-benzotiazol-6-il]-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazina-8- carboxamida;2,2,2-trifluoroacético (10,0 mg, 57 %). MS m/z 411,3 [M+H]". *H RMN (metanol-da) ô: 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 8,17 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,43-3,55 (m, 3 H), 3,10 - 3,18 (m, 2 H), 2,51(s, 3 H), 2,32 - 2,40 (m, 2 H), 2,05-2,15 (m, 2 H). Exemplo 7 Preparação do Composto 44 F Pr”. F F % aa o A ro
[00351] Etapa 1: Uma mistura de terc-butil 4-[4-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-i1]-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato (preparado no exemplo 4 etapa 2, 66 mg, 0,14 mmol, 1,2 eq.), 6-cloro-2-metil-imidazo[1,2-b]piridazina (20 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq.), Pda(dba)3 (5,5 mg, 0,0060 mmol, 0,05 eq.), (t-Bu);sP HBF4 (3,5 mg, 0,012 mmol, 0,10 eq.) e KCO;3 (2,0 M aq.) (0,18 mL, 0,36 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (1,0 mL) foi agitada a 100 ºC durante 1h. A mistura de reação foi em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, e em seguida secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel com meta- nol em diclorometano (0 a 8 % gradiente) para produzir terc-butil 4-[4- fluoro-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1,3-benzotiazol-2-i1]-3,6-di- hidro-2H-piridina-1-carboxilato (59 mg, 100 %). MS m/z 466,2 [M+H]*.
[00352] Etapa 2: A uma suspensão de terc-butil 4-[4-fluoro-6-(2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1,3-benzotiazol-2-i1]-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato (15 mg, 0,032 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (0,2 mL) foi adicionado HCI (4 M em dioxano) (1,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluída com éter e filtrada para produzir cloridrato de 4-fluoro-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piri- dazin-6-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol (12 mg, 85 %). MS m/z 366,3 [M+H]*; "H RMN (DMSO-d6) 8: 9,70 (br s, 1 H), 9,61 (br s, 1 H), 8,80 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 12,0, 1,3 Hz, 1 H), 6,94 (br s, 1 H), 3,90 (br s, 2 H), 3,37 (d, J= 4,4 Hz, 2 H), 2,95 (br s, 2 H), 2,54 (s, 3 H).
[00353] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 7, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: 1 MS m/z 347,1 [M+H]'; *H RMN (DMSO-d6) 5: 8,41 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,62 - 7,73 (m, 2 H), 6,83 (br s, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 3,49 (br s, 2 H), 2,96 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,59 (br s, 2H). 18 MS m/z 361,1 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,09 (br s, 2 H), 8,43 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 6,81 (br s, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,91 (br s, 2 H), 3,40 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,92 (br s, 2 H), 2,58 (s, 3 H). MS m/z 380,1 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) ô: 9,57 (br s, 2 H), 8,68 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,22 (br s, 1 H), 8,03 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 6,86 (br s, 1 H), 3,82 (br s, 2 H), 3,24 - 3,35 (m, 2 H), 2,87 (br s, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,49 (s, 3H). MS m/z 380,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) ô: 9,57 (br s, 2 H), 9,43 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 6,88 (br s, 1 H), 3,89 (br s, 2 H), 3,37 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,85 - 2,95 (m, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,55 (s, 3H). 71 MS m/z 379,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) ô: 9,56 (br s, 2 H), 9,20 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1 H), 6,80 - 6,86 (m, 1 H), 3,88 - 3,92 (m, 2H), 3,24 - 3,33 (m, 2 H), 2,87 (br. s., 2 H), 2,60 (s, 3 H), 248 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
72 MS m/z 365,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,22 - 9,35 (m, 2 H), 8,38 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,71 (dd, J = 12,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 6,78 (br s, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 3,78 - 3,85 (m, 2 H), 3,25 - 3,33 (m, 2H), 2,87 (brs, 2H). 102 MS m/z 390,3 [M+H]'; *H RMN (metanol-ds) 5: 8,37 - 8,42 (m, 1 H), 8,23 - 8,28 (m, 1 H), 8,05 - 8,08 (m, 1 H), 7,97 - 8,00 (m, 1 H), 7,49 - 7,55 (m, 1H), 6,71 - 6,76 (m, 1 H), 4,23 (s, 3 H), 3,86 - 3,93 (m, 2 H), 3,41 - 3,46 (m, 2 H), 3,00 - 3,06 (m, 2H). 145 MS m/z 396,3 [M+H]'; *H RMN (metanol-da) 5: 8,72 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,14 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 4,40 (s, 3 H), 4,04 (d, J=3,2 Hz, 2H), 3,58 (t, J =6,1 Hz, 2 H), 3,15 (d, J= 1,9 Hz, 2 H), 2,64 (d, J= 0,6 Hz, 3 H). Exemplo 8 Preparação do Composto 65 e Composto 67
ECC CANO O ato. so ao FO " cien ro = OQ ÇA
[00354] Etapa 1: Uma mistura de 6-bromobenzo[d]tiazol (2,12 g), 2- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (1,2 eq.), PdCl2adppf (0,1 eq.) e K2CO; (2,5 eq.) em dioxano e água foi aquecida a 100 ºC durante 16 h sob atmosfera de N?, em seguida resfriada, dilu- ída com acetato de etila e lavada com água e salmoura. A camada or- gânica foi separada, secada em sulfato de sódio e concentrada. O re- síduo foi purificado por flash cromatografia em sílica-gel para proporci- onar 6-(2-metil-2H-indazol-5-il )benzo[d]tiazol (1,3 g48 %). MS m/z 266,1, 268,1 [M+H]*.
[00355] Etapa2:A uma solução de 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)benzo [d]tiazol (700 mg) em THF a -78 ºC foi adicionado lentamente uma so-
lução de n-BuLi (3,0 eq.) em hexanos. Depois de 30 min, uma solução de terc-butil 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (2,0 eq.) em THF foi adicionada, e a temperatura foi permitida aumentar lentamente para a temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi tratada com solução de NH.CI saturada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgâni- cos foram combinados, secados em sulfato de sódio e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para proporcionar terc-butil 4-hidróxi-2-metil-4-(6-(2-metil-2H-indazol-5- il)benzo[dltiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,56 g, 43 %). MS m/z 479,2 [M+H]*.
[00356] Etapa 3: Uma mistura de terc-butil 4-hidróxi-2-metil-4-(6-(2- metil-2H-indazol-5-il)benzo[dltiazol|-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,56 g) e reagente de Burgess (2,0 eq.) em THF foi agitada a 90 ºC durante 48 h, em seguida resfriada, diluída com gelo-água, e basificada com hi- dróxido de amônio concentrado. A mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram combinados, secados em sulfato de sódio, e em seguida concentrados. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna flash em sílica-gel para produzir uma mistura de terc-butil 6-metil-4-(6-(2-metil-2H-indazol-5-il)benzo[d]tiazo|-2-i1)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato e terc-butil 2-metil-4-(6-(2-metil-2H- indazol-5-il)benzo[d]tiazol|-2-i1)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (410 mg, 76 %). MS m/z 461,2 [M+H]*.
[00357] Etapa4: Uma mistura de terc-butil 6-metil-4-(6-(2-metil-2H- indazol-5-il)benzo[d]tiazol|-2-i1)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato e terc-butil 2-metil-4-(6-(2-metil-2H-indazol-5-il)benzo[d]tiazo|-2-i1)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato (300 mg) foi agitada em HCl 4,0 N em dioxano durante 16 h, em seguida concentrada, e o resíduo foi purifi- cado em HPLC prep. quiral e HPLC prep. de C18 para produzir clori- drato de 2-(6-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6-(2-metil-2H-indazol- B5-il)benzol[d]tiazol (21 mg).
MS m/z 361,1 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) ô: 9,81 - 9,93 (m, 1 H), 9,25 - 9,38 (m, 1 H), 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 8,02 - 8,12 (m, 2 H), 7,87 (dd, J=8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 2 H), 6,74 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 3 H), 3,44 - 3,54 (m, 1 H), 3,20 - 3,33 (m, 1 H), 2,93 (br s, 2 H), 1,47 (d, J =7,3 Hz, 3H) e cloridrato de 2-(2-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-11)-6-(2-metil-2H- indazol-5-il)benzo[d]tiazol (11 mg). MS m/z 361,2 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d6) ô: 9,73 - 9,83 (m, 1 H), 9,46 - 9,56 (m, 1 H), 8,44 (d, J = 1,9 Hz, 2 H), 8,08 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,83 - 7,90 (m, 1 H), 7,69 - 7,73 (m, 1 H), 7,65 - 7,69 (m, 1 H), 6,80 (br s, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,89 (br s, 2 H), 3,45 - 3,55 (m, 1 H), 3,11 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 2,60 - 2,69 (m, 1 H), 1,44 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).
[00358] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 8, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: 1,3 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,99 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,68 - 7,73 (m, 1 H), 7,63 - 7,68 (m, 1 H), 6,97 (t, J= 6,1 Hz, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,16 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,08 - 3,13 (m, 2 H), 3,01 - 3,07 (m, 2 H), 2,64 (d, J= 4,1 Hz, 2H). Exemplo 9 Preparação do Composto 45 Pot Ot
F
[00359] Etapa 1: A uma solução de terc-butil 4-[4-fluoro-6-(2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1,3-benzotiazol-2-i1]-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato (preparado de acordo com o exemplo 7 etapa 1, 48 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (30 mL) foram adicionados Pd/C % (40 mg, 0,038 mmol, 0,36 eq.) e PA(OH)/C a 10 % (30 mg, 0,021 mmol, 0,21 eq.) seguido por uma gota de HCI 1N. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 a 3,51 kg/cm? (50 psi) em um agita- dor de Parr durante 16 h. LC/MS indicou reação completa. A mistura foi filtrada através de Celite, concentrada e purificada em sílica-gel com metanol em diclorometano (gradiente de O a 6 %) para produzir terc-butil 4-[4-fluoro-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-i1)-1,3- benzotiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato (39 mg, 81 %). MS m/z 468,1 [M+H]".
[00360] Etapa 2: A uma suspensão de terc-butil 4-[4-fluoro-6-(2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1,3-benzotiazol-2-il]piperidina-1- carboxilato (15 mg, 0,032 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (0,2 mL) foi adi- cionado HCI (4 M em dioxano) (1,0 mL). A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 1 h, em seguida diluída com éter e filtrada para produzir cloridrato de 4-fluoro-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6- i1)-2-(4-piperidil)-1,3-benzotiazol (25 mg, 74 %). MS m/z 368,3 [M+H]*. *H RMN (DMSO-ds) 6: 9,33 (br s, 1 H), 9,20 (br s, 1 H), 8,82 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 11,8, 1,1 Hz, 1 H), 3,57 - 3,65 (m, 1 H), 3,33 - 3,42 (m, 2 H), 3,02 - 3,12 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 2,31 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,06 - 2,17 (mM, 2H).
[00361] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 9, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de:
MS m/z 349,1 [M+HF'; *H RMN (metanol-da) &: 8,16 (s, 2 H), 7,87 - 7,94 (m, 2 H), 7,73 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 3,5 Hz, 2H), 4,14 (s, 3 H), 3,41 - 3,50 (m, 3 H), 3,13 (td, J = 12,5, 2,7 Hz, 2 H), 2,34 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 12,0 Hz, 2H). MS m/z 363,1 [M+H]; *H RMN (DMSO-ds) ô: 8,93 - 9,11 (m, 1 H), 8,72 - 8,90 (m, 1 H), 8,41 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 4,20 (s, 3H), 3,52 (s, 1 H), 3,39 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,03 - 3,14 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,29 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 2,05 (d, J= 11,3 Hz, 2H). MS m/z 363,1 [M+H]; *H RMN (DMSO-ds) ô: 9,37 (br s, 1 H), 9,22 (brs, 1 H), 8,40 - 8,45 (m, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 1 H), 7,63 - 7,67 (m, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,50 - 3,58 (m, 1 H), 3,33 (br s, 1 H), 3,10 - 3,27 (m, 3 H), 2,41 (d, J= 14,8 Hz, 1 H), 2,24 - 2,33 (m, 2 H), 1,89 - 2,05 (m, 3 H). MS m/z 405,2 [M+HF'; *H RMN (metanol-da) &: 8,29 (s, 1 H), 8,26 - 8,27 (m, 1 H), 7,99 - 8,03 (m, 2 H), 7,82 - 7,86 (m, 1 H), 7,69 - 7,74 (m, 2H), 4,26 (s, 3 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H), 2,11 - 2,21 (m, 2 H), 1,60 - 1,70 (m, 2 H), 1,41 (s, 6 H), 1,30 (s, 6 H). MS m/z 363,2 [M+H]; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,94 - 9,71 (m, 2 H), 8,43 (d, J = 3,2 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,68 - 7,73 (m, 1 H), 7,62 - 7,67 (m, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,50 - 3,59 (m, 1 H), 3,02 - 3,12 (m, 1 H), 2,51 (br s, 2H), 2,238 - 2,36 (m, 2H), 2,05 (dd, J = 12,8, 3,3 Hz, 1 H), 1,88 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 1,35 (d, J=6,3Hz, 3H). MS m/z 406,2 [M+H]; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,74 - 8,99 (m, 2 H), 8,33 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,75 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 4,43 - 4,58 (m, 1 H), 4,18 (s, 3 H), 3,35 - 3,43 (m, 2 H), 3,08 - 3,17 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,00 - 2,12 (m, 1H), 1,85 - 1,98 (m, 3 H), 1,29 (d, J=6,3 Hz, 3 H).
70 MS m/z 368,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) ô: 8,65 - 8,78 (m, 1 H), 8,39 - 8,53 (m, 1 H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,04 (t J=1,1 Hz, 1 H), 7,72 - 7,78 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 1,3 Hz, 2 H), 3,45 - 3,53 (m, 1 H), 3,32 - 3,38 (m, 2 H), 2,97 - 3,08 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,20 - 2,28 (m, 2 H), 1,91 - 2,02 (m, 2H).
73 MS m/z 367,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) ô: 8,96 - 9,07 (m, 1 H), 8,69 - 8,83 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,09 - 8,13 (m, 1 H), 7,76 (dd, J = 12,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,70 - 7,73 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 3,53 - 3,60 (m, 1 H), 3,38 - 3,43 (m, 2 H), 3,03 - 3,15 (m, 2 H), 2,27 - 2,35 (m, 2 H), 2,00 - 2,12 (m, 2H). MS m/z 349,2 [M+H]; 'H RMN (DMSO-ds) &: 8,91 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,58 - 7,63 (m, 1 H), 7,52 -7,57 (m, 1 H), 3,25 (br. s., 1 H), 3,08 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,68 (t, J = 11,3 Hz, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,07 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 1,72 (dd, J = 12,0, 3,5 Hz, 2H). MS m/z 367,1 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) ô: 8,55 (br s, 1 H), 8,42 (br s, 1H), 7,99 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,91 (br s, 1 H), 7,84 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,49 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 4,23 (br. s., 3 H), 3,22 (br s, 1 H), 3,05 (d, J = 10,1 Hz, 2 H), 2,64 (t, J = 11,0 Hz, 2 H), 2,04 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,69 (d, J= 10,4 Hz, 2H). MS m/z 374,2 [MA]; 'H RMN (DMSO-ds) &: 8,71 (s, 2 H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,92 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1 H), 4,28 (s, 3 H), 3,50 - 3,58 (m, 1 H), 3,42 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,05 - 3,17 (m, 2 H), 2,31 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,95 - 2,06 (m, 2H). MS m/z 377,2 [M+HJ'; *H RMN (DMSO-ds) : 8,38 (br s, 2 H), 7,98 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 18,6 Hz, 2 H), 7,42 (br s, 1 H), 4,20 (br s, 3 H), 3,20 (br s, 1 H), 2,94 - 3,10 (m, 4 H), 2,62 (t, J = 10,4 Hz, 2 H), 2,03 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 1,67 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,37 (br s, 3 H). MS m/z 363,2 [M+HI'; 'H RMN (DMSO-ds) 5: 15,14 - 15,48 (m, 2 H), 9,39 (br. s., 1 H), 9,28 (br s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,79 - 7,98 (m, 2 H), 7,72 (s, 1 H), 3,54 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,33 - 3,41 (m, 2 H), 3,08 (q, J = 11,6 Hz, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,29 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,04 - 2,18 (m, 2H). MS m/z 349,2 [M+H]'; 'H RMN (DMSO-ds) 5: 15,18 (br s, 2 H), 9,23 (br s, 1H), 9,11 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,02 - 8,13 (m, 2H), 7,81 - 7,95 (m, 3 H), 3,48 - 3,60 (m, 1 H), 3,38 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 3,00 - 3,14 (m, 2 H), 2,84 (s, 3 H), 2,29 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 2,00 - 2,17 (m, 2 H).
97 MS m/z 350,0 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) ô: 9,19 - 9,28 (m, 1 H), 9,08 - 9,18 (m, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,58 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,33 - 3,43 (m, 2H), 3,02 - 3,13 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,26 - 2,34 (m, 2 H), 2,03 - 2,15 (m, 2H).
103 MS m/z 396,3 [M+H]'; 'H RMN (metanol-ds) : 8,23 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 13,9, 1,3 Hz, 2 H), 7,58 (s, 1 H), 7,43 - 7,49 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 4,13 (s, 3 H), 3,36 - 3,47 (m, 3 H), 3,03 - 3,11 (m, 2 H), 2,23 - 2,34 (m, 2 H), 1,97 -2,11 (m, 2H).
104 MS m/z 392,3 [MH]; 'H RMN (metanol-ds) &: 8,53 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,63 - 7,67 (m, 1 H), 4,33 (s, 3 H), 3,57 - 3,66 (m, 3 H), 3,23 - 3,31 (m, 2 H), 2,44 - 2,52 (m, 2H), 217 - 2,28 (m, 2H).
112 MS m/z 350,2 [M+H]'; 'H RMN (DMSO-ds) 8: 8,46 (s, 1 H), 8,00 - 8,08 (m, 2 H), 7,82 - 7,88 (m, 1 H), 7,70 - 7,78 (m, 2H), 3,17 - 3,25 (m, 1 H), 3,00 - 3,08 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,60 - 2,64 (m, 2 H), 2,02 - 2,08 (m, 2 H), 1,62 - 1,74 (m, 2H).
TB MS m/z 367,2 [M+H]'; 'H RMN (metanol-d) &: 9,02 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,26 (d, J= 11,0 Hz, 1 H), 8,13 - 8,18 (m, 2 H), 7,92 (d, J = 8,5Hz,1 H), 3,58 - 3,67 (m, 2 H), 3,27 - 3,25 (m, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,43 - 2,52 (m, 2H), 2,14 -2,25 (m, 2H).
114 MS m/z 363,2 [M+H]'; 'H RMN (DMSO-ds) 5: 9,18 (s, 1 H), 8,84 (br s, 1 H), 8,61 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 814 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,35 - 3,43 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,05 - 3,16 (m, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 2,31 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,96 - 2,08 (m, 2H).
115 MS m/z 377,0 [M+H]'; 'H RMN (DMSO-ds) ô: 9,51 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 9,35 (br s, 1 H), 8,44 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 8,07 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 2 H), 4,21 (s, 3H), 3,63 - 3,73 (m, 1 H), 3,22 (br s, 2 H), 2,23 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,16 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 1,94 - 2,10 (m, 2H), 1,45(d, J = 3,2Hz, 6H).
139 MS m/z 364,2 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,18 (br s, 1 H), 9,08 (br s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,43 (br s, 1 H), 8,29 (br s, 1 H), 8,22 - 8,27 (m, 1 H), 8,17 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 3,54 - 3,61 (m, 1 H), 3,34 - 3,43 (m, 2 H), 3,02 - 3,14 (m, 2 H), 2,73 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H), 2,24 - 2,35 (m, 2 H), 2,03 - 2,15 (m, 2H).
144 MS m/z 382,1 [M+H]'; *H RMN (metanol-ds) 5: 8,57 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,35 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 7,98 - 8,02 (m, 1 H), 3,46 - 3,51 (m, 1 H), 3,31 - 3,38 (m, 2 H), 3,11 - 3,16 (m, 2 H), 2,55 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,34 - 2,41 (m, 2 H), 1,96 - 2,08 (m, 1 H), 1,32 (d, J=6,6 Hz, 3H).
156 MS m/z 350,2 [M+H]'; *H RMN (metanol-ds) &: 9,12 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,82 - 7,87 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 3,35 - 3,41 (m, 1 H), 3,20 - 3,27 (m, 2 H), 2,81 - 2,89 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,18 - 2,27 (m, 2 H), 1,85 - 1,97 (nm, 2H).
166 MS m/z 408,2 [M+H]"; *H RMN (metanol-ds) 5: 8,55 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 0,9 Hz, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 11,7, 1,3 Hz, 1 H), 3,72 - 3,88 (m, 1 H), 3,50 - 3,65 (m, 2 H), 3,23 - 3,49 (m, 2 H), 2,96 - 3,15 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,19 - 2,33 (m, 2 H), 2,05 - 2,17 (mM, 3 H), 1,94 - 2,04 (m, 2H).
169 MS m/z 350,1 [M+H]"; *H RMN (metanol-d,) 5: 8,96 - 9,00 (m, 2 H), 8,62 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,09 - 8,14 (m, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 3,36 - 3,45 (m, 1 H), 3,29 - 3,32 (m, 2 H), 2,01 - 2,99 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 2,24 - 2,32 (m, 2 H), 1,92 - 2,04 (m, 2H).
190 MS m/z 377,0 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;) 5: 8,95 - 9,71 (m, 2 H), 8,42 - 8,46 (m, 2 H), 8,06 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,69 - 7,73 (m, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 3,48 - 3,85 (m, 2 H), 3,34 (br s, 1 H), 2,18 - 2,35 (m, 2 H), 1,77 - 2,14 (m, 2 H), 1,31 - 1,50 (m, 6 H).
Exemplo 10 Preparação do Composto 106
F N NEBRICA) À N IM NESDOM O / oe —=— e
NON
[00362] A uma mistura de cloridrato de 4-fluoro-6-(2-metilimidazo
[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(4-piperidil)-1,3-benzotiazol (preparado de acor- do com o Exemplo 9 etapa 2, 100 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (5,0 mL) foi adicionado NEt3 (25 mg, 0,035 mL, 0,25 mmol, 1,0 eq.) seguido por acetaldeído (0,36 mL, 2,5 mmol, 10 eq.) seguido por NaBH(OAc)3 (160 mg, 0,74 mmol, 3,0 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, depois disso, LC/MS mostrou con- versão completa. A mistura foi tratada com K2CO; aq., e em seguida extraída com acetato de etila, secada e concentrada. O resíduo foi pu- rificado em sílica-gel com metanol em CH2Cl2 (gradiente de 3 a 20 %) para produzir 2-(1-etil-4-piperidil)-4-fluoro-6-(2-metilimidazo[1,2- blpiridazin-6-il)-1,3-benzotiazol (80 mg, 82 %).
MS m/z 396,2 [M+H]"; *H RMN (CDClI3) 6: 8,26 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,80 - 7,86 (m, 2 H), 7,47 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 3,51 (d, J = 5,4 Hz, 3 H), 3,28 (br s, 1 H), 3,18 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 2,50 - 2,65 (m, 2 H), 2,01 - 2,41 (m, 6 H), 1,14 - 1,25 (m, 3 H).
[00363] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 10, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: MS m/z 361,0 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 6: 8,28 (s, 2 H), 8,01 - 8,08 (m, 2 H), 7,83 - 7,88 (m, 1 H), 7,71 (s, 2 H), 6,76 - 6,81 (m, 1 H), 4,25 (s, 3 H), 3,96 - 4,19 (m, 2 H), 3,47 - 3,79 (m, 2 H), 3,13 - 3,25 (m, 2 H), 3,07 (s, 3H). MS m/z 361,0 [M+H]"; ?*H RMN (DMSO-d6s) 5: 11,00 - 11,13 (m, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,95 - 8,05 (m, 2 H), 7,75 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1 H), 6,34 (br s, 1 H), 4,23 (s, 3 H), 3,95 - 4,02 (m, 1 H), 3,74 - 3,83 (m, 1 H), 3,58 - 3,66 (m, 1 H), 3,23 - 3,35 (m, 1 H), 2,93 - 3,05 (m, 1 H), 2,87 (m, 4 H).
MS m/z 363,1 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) ô: 8,23 - 8,33 (m, 2H), 7,98 - 8,07 (m, 2 H), 7,85 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,66 - 7,76 (m, 2 H), 4,26 (s, 3 H), 3,72 (d, J= 12,8 Hz, 2 H), 3,47 - 3,58 (m, 1 H), 3,25 (d, J= 2,5 Hz, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 2,51 (br. s., 2 H), 2,13 - 2,28 (m, 2 H). MS m/z 363,2 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) ô: 8,97 - 9,35 (m, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,82 - 7,91 (m, 3 H), 7,62 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,09 (s, 3 H), 3,32 - 3,48 (m, 2 H), 2,99 (br. s., 2 H), 2,79 - 2,88 (m, 1 H), 2,71 (s, 3 H), 1,91 - 2,03 (m, 2H), 1,71 -1,85 (m, 2H). MS m/z 382,3 [M+H]"; *H RMN (CDCIl3) : 8,27 (d, J = 1,3Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,82 - 7,88 (m, 2 H), 7,48 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 3,11 - 3,38 (m, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 2,10 - 2,53 (m, 9 H).
107 MS m/z 396,3 [M+H]"; *H RMN (CDCIl3) 6: 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 11,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 3,20 - 3,31 (m, 1 H), 2,75 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,56 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 2,44 (br. s., 3 H), 2,04 - 240 (m, 8 H).
MS m/z 420,4 [M+H]*; *H RMN (CDCI3) 8: 7,93 (s, 1 H), 7,88 (t, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,67 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 7,36 - 7,39 (m, 1 H), 4,37 - 4,58 (m, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,19 - 3,34 (m, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 2,55 (br. s., 5 H), 2,22 - 245 (m, 1 H), 1,96 (d, J = 10,4 Hz, 3 H), 1,37 (br. s., 3 H). MS m/z [M+H]* 422,1; *H RMN (metanol-da) 8:8,76 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,23 - 7,19 (m, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 3,33 (m, 1 H), 3,14 (d, J= 12,0 Hz, 2 H), 245 (s, 3 H), 244 - 2,40 (m, 2 H), 2,11 - 2,04 (m, 2 H), 1,97 - 1,95 (m, 2 H), proton de OH não observado. MS m/z [M+H]* 440,2; *H RMN (DMSO-ds) 8:13,79 (s, 1 H), 12,69 (s, 1H), 8,95 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,94 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,24 - 7,18 (m, 2 H), 3,35 - 3,31 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 3,05 (d, J = 12Hz, 2H), 2,36 - 2,32 (m, 5 H), 2,01 - 1,93 (m, 2 H),1,83 - 1,81 (m, 2H). MS m/z [M+H]* 412,0; *H RMN (DMSO-ds) 8:8,76 (s, 1 H), 8,14 (s, 2 H), 7,88 (d, J = 84 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 6,8Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 5,64 - 5,51 (m, 1 H), 5,415 (br s, 1 H), 4,380 - 3,54 (m, 4 H), 3,01 (s, 3 H), 2 prótons de NH e OH não observados.
MS m/z [M+H]* 434,4; *H RMN (DMSO-d6) 8:10,45 (s, 1 H), 9,10 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,75 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,25 (s, 2 H), 3,49 (d, JU = 11,2 Hz, 2 H), 3,09 (q, J = 11,6, 11,1 Hz, 2 H), 2,84 - 2,70 (m, 5 H), 2,49 - 2,46 (m, 2 H), 2,24 (d, J=12,7 Hz, 2 H), próton de NH não observado. MS m/z [M+H]* 434,4; "H RMN (DMSO-d6) 8:11,42 - 11,05 (m, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,14 (s, 2H), 7,83 - 7,76 (m, 1 H), 7,382 - 7,25 (m, 2H), 4,00 - 3,81 (m, 2 H), 3,75 - 3,56 (m, 4 H), 3,27 - 3,06 (m, 2 H), 2,82 (d, J= 4,5 Hz, 3 H), 2,35 - 1,98 (m, 4 H), 1 NH não observado. MS m/z [M+H]* 412,2; *H RMN (DMSO-ds) 8:8,74 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,10 (s, 2 H), 7,85 (d, JU = 8,3 Hz, 1 H), 7,28 - 7,18 (m, 2 H), 5,10 (d, J = 53,2 Hz, 1 H), 4,63 - 4,41 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 2,95 - 2,74 (m, 2 H), 2,41 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), próton de NH não observado. MS m/z [M+H]* 494,3; *H RMN (DMSO-ds) 8:2:1 mistura de rotâme- ros 5: 11,08 (br s, 0,3 H), 10,93 (br s, 0,7 H), 9,09 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 7,83 (d, JU = 8,3 Hz, 1 H), 7,31 - 7,26 (m, 2 H), 5,58 (bs, 0,3 H), 5,12 (s, 0,7 H), 4,70 - 4,59 (m, 1 H), 4,52 - 4,36 (m, 3 H), 4,32 - 4,22 (m, 1 H), 3,45 (s, 1 H), 3,32 (s, 2 H), 2,96 - 2,91 (m, 3 H).
347 MS m/z [M+H]* 434,3; *H RMN (DMSO-ds) 8:10,50 (br s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,90 - 7,75 (m, 1 H), 7,27 (s, 2 H), 4,61 - 4,04 (m, 1 H), 4,02 - 3,53 (m, 3 H), 3,49 - 3,23 (m, 2 H), 3,26 - 2,84 (m, 1 H), 2,77 (s, 6 H), 2,12 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,97 - 1,76 (m, 1 H), pró- ton de NH não observado.
MS m/z [M+H]* 450,4; *H RMN (DMSO-ds) 5:11,29 (br s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,14 (s, 2H), 7,72 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,28 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 4,61 (br s, 1 H), 3,33 - 3,07 (m, 4 H), 2,69 (d, J= 4,0 Hz, 6 H), 2,22 (d, J = 9,7 Hz, 2 H), 1,99 - 1,90 (m, 2 H), 1,90 - 1,80 (m, 2 H), 1,79 - 1,66 (m, 2 H), 1 próton de NH não observado. MS m/z [M+H]* 422,4; *H RMN (DMSO-ds) 8:9,11 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 7,81 (d, J =7,1 Hz, 1 H), 7,33 - 7,25 (m, 2 H), 5,02 (br s, 1 H), 3,52 - 3,33 (m, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 2,99 - 2,88 (m, 1 H), 2,79 (s, 3 H), 2,06 - 1,86 (m, 4 H), prótons de NH e OH não observados. MS m/z [M+H]* 450,4; *H RMN (DMSO-d6) 8:10,06 (s, 1 H), 9,04 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,27 (s, 2H), 5,03 - 4,90 (m, 1 H), 3,47 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 3,33 - 3,08 (m, 6 H), 2,75 (s, 3 H), 2,47 - 2,38 (m, 1 H), 1,98 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 1,29 (s, 3 H), 1,02 (s, 3 H), próton de NH não observado.
MS m/z [M+H]* 422,3; *H RMN (DMSO-d6s) 8:11,40 (br s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,15 (s, 2H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,35 - 7,22 (m, 2H), 4,80 (br s, 1 H), 3,59 - 3,48 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 2,78 (q, J= 9,4 Hz, 2 H), 2,69 (d, J = 4,8 Hz, 6 H), 2,69 - 2,63 (m, 2 H), 1 próton de NH não observado. MS m/z [M+H]* 408,0; *H RMN (DMSO-ds) 5:8,83 (s, 1 H), 8,29 (br s, 1 H), 8,01 (br s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 3,89 (br s, 1 H), 3,44 (m, 1 H), 2,80 - 2,68 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,12 - 1,94 (m, 3 H), 1,63 - 1,50 (m, 2 H), 2 prótons de NH e OH não ob- servados. MS m/z [M+H]* 434,4; *H RMN (DMSO-d6s) 8:1:1 mistura de rotâme- ros 5: 11,19 - 10,61 (m, 2 H), 9,07 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,31 - 7,26 (m, 2 H), 4,79 - 4,48 (m, 1 H), 3,86 - 3,59 (m, 3 H), 3,36 - 3,28 (m, 1 H), 3,20 - 3,09 (m, 1 H), 3,08 - 2,95 (m, 1 H), 2,83 - 2,72 (m, 3 H), 2,72 - 2,59 (m, 1 H), 2,44 - 2,23 (m, 2H), 2,21 - 2,03 (m, 1 H), 1,96 (d, J= 14,9 Hz, 1 H).
370 MS m/z [M+H]* 434,4; *H RMN (DMSO-ds) 8: 11,07 (s, 1 H), 9,05 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,80 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,380 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,29 - 4,16 (m, 2 H), 3,93 (d, J= 11,5 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J=10,5 Hz, 1 H), 3,31 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 3,06 - 2,91 (m, 2H), 2,81 (d, J= 4,3 Hz, 3 H), 245 - 2,33 (m, 2 H), 2,16 (d, JU = 12,3 Hz, 1 H), 2,03 - 1,93 (m, 1 H), 1,90 - 1,77 (m, 1 H), próton de NH não ob- servado.
372 MS m/z [M+H]* 452,3; *H RMN (metanol-ds) 8:1:1 mistura de rotâme- ros 3: 9,08 (s, 0,5 H), 9,07 (s, 0,5 H), 8,30 (s, 2 H), 7,77 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 541 (br s, 0,5 H), 4,22 (br s, 0,5 H), 4,15 - 3,89 (m, 2 H), 3,83 - 3,68 (m, 2 H), 3,60 - 3,32 (m, 4 H), 3,17 (s, 1,5 H), 3,01 (s, 1,5 H), 2,72 - 2,15 (m, 3 H), 2,15 - 2,07 (m, 1 H), prótons de NH e OH não observados.
373 MS m/z [M+H]* 393,9; *H RMN (DMSO-ds) 8:8,82 (s, 1 H), 8,14 (s, 2 H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,21 (m, 2 H), 4,50 (br s, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 2,77 - 2,55 (m, 3 H), 2,37 - 2,29 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,80 - 1,66 (m, 1 H), prótons de NH e OH não observados.
375 MS m/z [M+H]* 408,1; *H RMN (DMSO-ds) 8:8,91 (s, 1 H), 8,29 (br s, 1 H), 8,00 (br s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 3,50 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,91 - 2,81 (m, 2 H), 2,55 (m, 1 H), 2,36 - 2,14 (m, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,93 - 1,82 (m, 1 H), prótons de NH e OH não observados.
MS m/z [M+H]* 426,0; *H RMN (DMSO-ds) 3:8,88 (s, 1 H), 8,12 (s, 2 H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,35 - 7,19 (m, 2H), 5,53 - 5,30 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 3,04 (m, 1 H), 2,98 - 2,73 (m, 2 H), 2,64 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), NH não observado. MS m/z [M+H]* 448,0; *H RMN (DMSO-ds) 8:8,93 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,23 (m, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 3,25 - 2,90 (m, 5 H), 2,45 - 2,22 (m, 1 H), 2,10 - 1,60 (m, 6 H), 1,00 - 0,20 (m, 4 H), prótons de NH e OH não observados. MS m/z [M+H]* 453,9; *H RMN (DMSO-ds) 8:8,91 (s, 1 H), 8,29 (br s, 1 H), 8,01 (br s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 4,61 (d, J = 47,2 Hz, 2 H), 3,35 - 2,65 (m, 8 H), 2,44 - 2,15 (m, 2H), 2,06 - 1,72 (m, 4 H), prótons de NH e OH não observados. MS m/z [M+H]* 424,2; ?H RMN (DMSO-ds) 8:8,91 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,8, 6,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 4,37 (s, 4 H), 3,56 (s, 4 H), 2,21 (s, 3 H), próton de NH não observado.
388 MS m/z [M+H]* 420,3; *H RMN (metanol-da) 8:8,75 (s, 1 H), 8,01 (s, 2 H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,25 - 7,15 (m, 2 H), 5,03 - 4,95 (m, 1 H), 4,43 - 4,36 (m, 1 H), 4,37 - 4,26 (m, 1 H), 3,88 - 3,78 (m, 1 H), 3,73 - 3,60 (m, 1 H), 3,42 - 3,33 (m, 1 H), 3,10 (d, JU = 18,5 Hz, 1H), 3,02 (s, 3 H), 2,97 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 2,66 - 2,53 (m, 1 H), 2,27 - 2,15 (m, 1 H), prótons de NH e OH não observados.
MS m/z [M+H]* 420,3; *H RMN (metanol-ds) 8: 8,67 (br s, 1 H), 8,00 (s, 2H), 7,72 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,16 - 7,09 (m, 2 H), 5,03 - 4,93 (m, 1H), 4,43 - 4,26 (m, 2 H), 3,82 (br s, 1 H), 3,76 - 3,66 (m, 1 H), 3,42 - 3,36 (m, 1 H), 3,12 (br s, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 3,00 (br s, 1 H), 2,59 (br s, 1 H), 2,28 - 2,17 (m, 1 H), prótons de NH e OH não observados. MS m/z [M+H]* 426,0; *H RMN (DMSO-ds) 8:8,82 (s, 1 H), 8,25 - 8,19 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 - 7,14 (m, 2 H), 3,77 (m, 1H), 3,20 (s, 3 H), 3,00 - 2,88 (m, 2 H), 2,75 - 2,67 (m, 1 H), 2,44 - 2,24 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,99 - 1,87 (m, 1 H), próton de NH não observado. MS m/z [M+H]* 451,9; *H RMN (DMSO-ds) 8:8,96 (s, 1 H), 8,26 (d, J =2,0 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 4,14 (d, JU = 30,8 Hz, 4 H), 3,40 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 3,00 (t, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,76 (s, 3 H), 2,25 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,92 (t J = 12,0 Hz, 2 H), NH ou próton de OH não observado.
MS m/z [M+H]* 450,0; *H RMN (DMSO-ds) 8:8,91 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,23 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 3,15 (s, 3 H), 2,98 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,27 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,04 (t, J= 11,2 Hz, 2 H), 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 2 H), 1,50 - 1,39 (m, 2 H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), prótons de NH e OH não observados. MS m/z [M+H]* 436,4; *H RMN (metanol-da) 8:8,79 (s, 1 H), 8,03 (s, 2 H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,27 - 7,22 (m, 2 H), 4,80 (br s, 1 H), 3,75 - 3,68 (m, 2 H), 3,60 - 3,55 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 2,34 - 2,22 (m, 3 H), 2,19 - 2,07 (m, 1 H), 1,48 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), prótons de NH e OH não observados. 397 MS m/z [M+H]* 436,4; *H RMN (metanol-ds) 8: 8,80 (s, 1 H), 8,12 - 8,00 (m, 2 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 - 7,23 (m, 2 H), 4,03 - 3,94 (m, 1 H), 3,57 - 3,46 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 3,23 - 3,12 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,52 - 243 (m, 1 H), 2,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,25 - 2,12 (m, 2 H), 1,60 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), prótons de NH e OH não ob- servados. MS m/z [M+H]* 451,9; *H RMN (DMSO-d6s) 8:14,50 - 13,45 (br s, 1 H), 13,01 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,46 - 7,98 (br s, 2 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,22 (m, 2 H), 4,43 (s, 1 H), 3,54 - 3,48 (m, 2H), 3,16 (s, 3 H), 3,01 (d, J= 11,2 Hz, 2 H), 2,43 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 11,2 Hz, 2 H), 1,96 - 1,83 (m, 2 H), 1,79 - 1,70 (m, 2 H), próton de NH não observado. Exemplo 11 Preparação do Composto 12 vn 8 A q P o YV N KSs Oo HN N- É Nº se. POL OS do LE CT 2) SO;Ch ATI DIPEA, DMSO A N -
E ÁLOA O —N
NH A LO P á xo = RS — s YN - NA - OX" y NESSA no
[00364] Etapa 1: Uma mistura de 3,5-dibromopiridin-2-amina (2,5 9, 9,92 mmol, 1,00 eq.) e etoxicarbotioilsulfanila potássica (3,8 9, 24 mmol, 2,4 eq.) em DMF (12 mL) foi agitada a 130 ºC durante a noite. À mistura de reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com HCI 1 N (75 mL) e agitada em temperatura ambiente du- rante 1 h. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água e secado. O material resultante foi suspenso em diclorometano (15 mL) e SO2CI? (14 g, 8,5 mL, 100 mmol, 10 eq.) foi adicionado lentamente. Depois de 2 h, água foi adicionada lentamente a O ºC para interromper brusca- mente a reação. O precipitado resultante foi coletado por filtração e secado para produzir 6-bromo-2-cloro-tiazolo[4,5-b]piridina (1,7 g, 69 %). 1H RMN (CDCI3) ô: 8,79 (br s, 1 H), 8,33 (s, 1 H).
[00365] Etapa 2: Uma mistura de 6-bromo-2-cloro-tiazolo[4,5- b]piridina (250 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.), terc-butil 4-(metilamino) piperi- dina-1-carboxilato (260 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq.) e DIPEA (200 mg, 0,26 mL, 1,5 mmol, 1,5 eq.) em DMSO (2,0 mL) foi agitada a 100 ºC duran- te 1 h. LC/MS indicou reação completa. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura, e em seguida secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel com acetato de etila em hexanos (gradiente de 5 a 15 %) para fornecer terc-butil 4-[(6-bromotiazolo[4,5- b]piridin-2-il)-metil-amino]piperidina-1-carboxilato (280 mg, 65 %). 1H RMN (CDCI3) ô: 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 4,42 - 4,74 (m, 1 H), 4,15 - 4,41 (m, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,75 - 2,93 (m, 2H), 1,82 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 1,63 - 1,77 (m, 2H), 1,48 (s, 9 H).
[00366] Etapa 3: Uma mistura de terc-butil 4-[(6-bromotiazolo[4,5- b]piridin-2-il)-metil-amino]piperidina-1-carboxilato (75 mg, 0,418 mmol, 1,0 eq.), ácido (2-metilindazol-5-il)borônico (37 mg, 0,21 mmol, 1,2 eq.), Pda(dba)s (16 mg, 0,018 mmol, 0,10 eq.), (tBu);P HBF. (10 mg, 0,035 mmol, 0,20 eq.) e KCO;3 (2,0 M aq.) (0,26 mL, 0,53 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (1,0 mL) foi agitada a 90 ºC durante 1 h, e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, secada e concen- trada. O resíduo foi purificado em sílica-gel com acetato de etila em diclorometano (gradiente de O a 20 %) para produzir terc-butil 4-[metil- [6-(2-metilindazo]-5-il)tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilJamino]piperidina-1- carboxilato. MS m/z 479,4 [M+H]*.
[00367] Etapa4:A uma solução de terc-butil 4-[metil-[6-(2-metilinda- zol-5-il)tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilJamino]piperidina-1-carboxilato (30 mo, 0,063 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (0,25 mL) foi adicionado HCI (4 M em dioxano) (1,0 mL). A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 1 h, e em seguida diluída com éter, filtrada e secada para produzir cloridrato de N-metil-6-(2-metilindazol-5-il)- N-(4-piperidil) tiazolo[4,5-b]piridin-2-amina.
MS m/z 379,3 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d6s) 5: 9,05 - 9,18 (m, 2 H), 9,03 (br s, 1 H), 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,13 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 9,1 Hz,1 H), 7,65 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 3,43 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,19 (m, 6 H), 2,17 - 2,28 (m, 2 H), 1,97 (d, J= 12,6 Hz, 2H).
[00368] “Usando o procedimento descrito para o Exemplo 11, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: 13 MS m/z 393,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-d6s) 5: 9,12 - 9,28 (m, 2 H), 9,08 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 4,21 (br s, 4 H), 3,39 - 3,46 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,12 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,15 - 2,30 (m, 2 H), 1,90 - 2,00 (m, 2H).
14 MS m/z 379,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 10,34 - 10,44 (m, 1 H), 9,06 - 9,22 (m, 2 H), 9,01 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 4,21 (br s, 4 H), 3,33 - 3,40 (m, 2 H), 3,09 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 2,14 - 2,24 (m, 2H), 1,84 - 1,95 (m, 2H).
MS m/z 365,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 10,47 (br s, 1 H), 9,09 - 9,28 (m, 2 H), 9,02 (br s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,12(s, 1 H), 7,74 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 4,20 (br s, 4 H), 3,31 - 3,38 (m, 2 H), 3,08 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,18 (d, J= 11,0 Hz, 2H), 1,90 (d J=9,8 Hz, 2H). 16 MS m/z 435,4 [M+H]'; *H RMN (CDCIs) õ: 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,85 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 1 H), 7,79 - 7,83 (m, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 4,46 - 4,76 (m, 1 H), 4,28 (s, 3 H), 3,16 (s, 3 H), 1,84 (dd, J = 12,3, 3,5 Hz, 2H), 1,46 - 1,56 (m, 2 H), 1,41 (br s, 6 H), 1,27 (brs, 6H). 17 MS m/z 449,4 [M+H]'; *H RMN (CDCIs) 5: 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,31 - 7,35 (m, 1 H), 4,42 -4,80 (m, 1 H), 4,28 (s, 3 H), 3,12 - 3,19 (m, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 1,83 (dd, J = 12,6, 3,5 Hz, 2 H), 1,47 (d, J = 18,6 Hz, 2 H), 1,36 - 1,43 (br s, 6 H), 1,26 (br s, 6 H). Exemplo 12 Preparação do Composto 101 Y Bo > N RR cer CR AR O Fmoe-NCS FmociN TO. piperidine AI Fe AD Pra, mm s f SEM u N x o, Esto OO, Os OL ST NÉ aCN SE NDA c&co, Út PACkAppt Í so = np a e “ Legenda da Figura: - piperidina - dioxano
[00369] Etapa 1:A uma solução de terc-butil N-(6-cloro-5-fluoro-3- piridil)carbamato (500 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq.) e TMEDA (710 mg, 0,93 mL, 6,1 mmol, 3,0 eq.) em Et2O (10 mL) a -78 ºC foi adicionado gota a gota BuLi (1,6 M em hexano) (3,8 mL, 6,1 mmol, 3,0 eq.), ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de -60 ºC. A solução tor- nou-se roxa. Depois da adição completa, a temperatura foi permitida aumentar para -20 ºC, e a mistura foi agitada nesta temperatura duran- te 90 min, e uma mistura turva foi formada. A mistura foi resfriada a -
78 ºC novamente, a qual C2Br2F4 (1700 mg, 0,77 mL, 6,4 mmol, 3,1 eq.) foi adicionado gota a gota, e a temperatura foi permitida aumentar para a temperatura ambiente lentamente durante 1 h. A reação foi in- terrompida bruscamente por HCI 1N (5,0 mL) e gelo-água. A mistura foi diluída com éter, lavada com água, bicarbonato de sódio e salmou- ra, secada em sulfato de sódio, e em seguida concentrada para produ- zir um terc-butil N-(4-bromo-6-cloro-5-fluoro-3-piridil)carbamato sólido (660 mg, 100 %), que foi usado na próxima etapa sem outra purifica- ção.
[00370] Etapa2:A uma solução de terc-butil N-(4-bromo-6-cloro-5- fluoro-3-piridil)carbamato (660 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (10,0 mL) foi adicionado TFA (5,0 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, e em seguida concentrada e tratada com aceta- to de etila. A mistura foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, e secada e concentrada para produzir 4-bromo-6-cloro-5- fluoro-piridin-3-amina, que foi usado sem outra purificação.
[00371] Etapa3:Uma mistura de 4-bromo-6-cloro-5-fluoro-piridin-3- amina (108 mg, 0,479 mmol, 1,00 eq.) e isotiocianato de 2-(9H-fluoren- 9-ilóxi)acetila (148 mg, 0,527 mmol, 1,10 eq.) em acetona (1,0 mL) foi agitada a 50 ºC durante a noite, e em seguida resfriada e tratada com éter e filtrada para produzir 9H-fluoren-9-ilmetil N-(6-cloro-7-fluoro- tiazolo[4,5-c]piridin-2-il)carbamato como um sólido. MS m/z 426,2, 428,3 [M+H]".
[00372] Etapa 4: A uma suspensão de 9H-fluoren-9-ilmetil N-(6- cloro-7-fluoro-tiazolo[4,5-c]piridin-2-il) carbamato (210 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl2 (7,0 mL) foi adicionado piperidina (427 mg, 0,5 mL, 4,9 mmol, 10 eq.), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. LC/MS mostrou reação completa. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com NHaCI aq. e salmoura, secada, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel com meta-
nol em diclorometano (gradiente de O a 10 %) para produzir 6-cloro-7- fluoro-tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina (100 mg, 100 %) 1H RMN (metanol-da) ô: 8,52 (s, 1 H).
[00373] Etapa 5: A uma suspensão de 6-cloro-7-fluoro-tiazolo[4,5- c]piridin-2-amina (100 mg, 0,49 mmol, 1,0 eq.) em acetonitrila (3,0 mL) foi adicionado nitrito de terc-butila (110 mg, 0,13 mL, 0,98 mmol, 2,0 eq.) seguido por brometo cúprico (120 mg, 0,54 mmol, 1,1 eq.). O sóli- do foi lentamente dissolvido, e a mistura foi agitada a 60 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com NH.CI e sal- moura, e em seguida secada e concentrada. O resíduo foi purificado com acetato de etila em hexanos para produzir 2-bromo-6-cloro-7- fluoro-tiazolo[4,5-c]piridina em rendimento quase quantitativo. 1H RMN (CDCI3) 5: 8,82 (d, J = 0,9 Hz, 1 H).
[00374] Etapa 6: Uma mistura de 2-bromo-6-cloro-7-fluoro- tiazolo[4,5-c]piridina (32 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq.), N,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-amina; dicloridrato (32 mg, 0,13 mmol, 1,1 eq.) e Cs2C0O;3 (160 mg, 0,48 mmol, 4,0 eq.) em acetonitrila (0,5 mL) foi agi- tada a 80 ºC durante a noite, e em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila, filtrada e evaporada para pro- duzir 6-cloro-7-fluoro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4- piperidil)tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina (45 mg, 110 %) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (CDCl3) 5: 8,32 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,21 - 4,46 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 1,71 (dd, J = 12,6, 3,5 Hz, 2 H), 1,33 - 1,43 (m, 2 H), 1,29 (s, 6 H), 1,15 (s, 6 H).
[00375] Etapa 7: Uma mistura de G6-cloro-7-fluoro-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina (39 mg, 0,11 mmol, 1,0 eq.), 2,7-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- iNindazol (45 mg, 0,16 mmol, 1,5 eq.), complexo de PdCladppf DCM (9,0 mg, 0,011 mmol, 0,1 eq.) e KCO;3 aquoso (2,0 M, 0,16 mL, 3,0 eq.) em dioxano (1,0 mL) foi aquecida a 100 “ºC durante a noite, em seguida resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em alumina básica com acetato de etila em hexanos (gradi- ente de 10 a 100 %) seguido por metanol em diclorometano (gradiente de O a 10 %) para fornecer 6-(2,7-dimetilindazol-5-il)-7-fluoro-N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina (7,0 mg, 14 %). MS m/z 467,4 [M+H]*; *H RMN (CDCl3) 5: 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,29 (br. s., 4 H), 3,16 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 1,89 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 1,50 - 1,85 (m, 14H). Exemplo 13 Preparação do Composto 19 =N e RE Ns RO doxate “a 7 Legenda da Figura: - dioxano
[00376] Etapa 1: Uma mistura de 6-bromo-2-cloro-tiazolo[4,5- blpiridina (500 mg, 2,0 mmol, 1,0 eq.), ácido (2-metilindazol-5- il)borônico (390 mg, 2,2 mmol, 1,1 eq.), PA(PPha)a (230 mg, 0,20 mmol, 0,10 eq.) e K2CO;3 (2,0 M aq.) (3,0 mL, 6,0 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (8,0 mL) foi agitada a 100 ºC durante a noite. A mistura foi em seguida tratada com água, acidificada com HCl e filtrada. A massa fil- trante foi lavada com acetonitrila e éter, e em seguida secada para produzir 6-bromo-2-(2-metilindazol-5-il)tiazolo[4,5-b]piridina (100 mg, 14 %), que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
[00377] Etapa 2: Uma mistura de 6-bromo-2-(2-metilindazol-5- iDNtiazolo[4,5-b]piridina (100 mg, 0,29 mmol, 1,0 eq.), terc-butil 4-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxilato (110 mg, 0,35 mmol, 1,2 eq.), (t-Bu);sP HBFa (8,5 mg, 0,029 mmol, 0,10 eq.) e KCO; (2,0 M aq.) (0,43 mL, 0,87 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (1,0 mL) foi agitada a 100 ºC durante 2 h, em seguida resfria- da, diluída com água e filtrada. A massa filtrante foi lavada com aceto- nitrila e éter. O sólido foi tratado com TFA, concentrado e purificado por C18 ISCO e também purificado com HPLC prep. para produzir clo- ridrato de 2-(2-metilindazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- iDNtiazolo[4,5-b]piridina (22 mg, 20 %) depois de tratamento com HCI em éter.
MS m/z 348,3 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6s) 6: 9,30 (br s, 2 H), 8,79 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 7,96 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,39 (br s, 1 H), 4,17 (s, 3 H), 3,74 (br s, 2 H), 3,23 - 3,36 (m, 2 H), 2,75 (br s, 2H).
[00378] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 13, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: MS m/z [M+H]* 376,2; *H RMN (metanol-ds) 5: 9,15-9,28 (m, 1 H), 8,21-8,29 (m, 1 H), 8,09-8,17 (m, 1 H), 7,80-7,88 (m, 2 H), 7,23- 7,35 (m, 2 H), 6,75-6,86 (m, 1 H), 3,94 (br s, 2 H), 3,51 (br s, 2H), | EERoatraao 337 MS m/z [M+H]* 432,3; *H RMN (metanol-ds) 5: 9,22 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 8,09-8,20 (m, 1 H), 7,96-8,06 (m, 2 H), 7,27- 7,35 (m, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 2,92 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 1,68 (s, 6H), | ssa
Exemplo 14 Preparação do Composto 43 HN. "” Boo N Di Boo N Di He É N =
[00379] Etapa 1: Uma mistura de cloridrato de 2-(2-metilindazol-5- i1)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)tiazolo[4,5-b]piridina (31 mg, 0,081 mmol, 1,0 eq., preparado no Exemplo 13), Boc2O (36 mg, 0,16 mmol, 2,0 eq.) e NEt3 (25 mg, 0,034 mL, 0,24 mmol, 3,0 eq.) em CH2Cl2 (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante três dias. A mistura foi em seguida diluída com CH2Cl2, lavada com água e salmoura, se- cada em sulfato de sódio e concentrada para fornecer terc-butil 4-[2- (2-metilindazol-5-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1- carboxilato cru (32 mg, 89 %). MS m/z 448,4 [M+H]*.
[00380] Etapa 2: Uma mistura de terc-butil 4-[2-(2-metilindazol-5- iDNtiazolo[4,5-b]piridin-6-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (32 mg, 0,071 mmol, 1,0 eq.), Pd/C 10 % (30 mg, 0,028 mmol, 0,39 eq.), Pd(OH)2/C a 10 % (30 mg, 0,021 mmol, 0,30 eq.) e 2 gotas de HCl 1 N em MeOH (25 mL) foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 16 h sob um balão de H2. LC/MS indicou reação completa. A mistura de reação foi tratada com Celite, e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado, e o produto foi purificado em sílica-gel com metanol em diclorometano (gradiente de O a 6 %) para produzir terc-butil 4-[2-(2- metilindazol-5-il)tiazolo[4,5-b]piridin-6-ilJpiperidina-1-carboxilato (10 mg, 31 %). MS m/z 450,4 [M+H]*.
[00381] Etapa3:A uma solução de terc-butil 4-[2-(2-metilindazo]-5- iDtiazolo[4,5-b]piridin-6-ilJpiperidina-1-carboxilato (10 mg, 0,022 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (0,2 mL) foi adicionado HCI (4 M em dioxano) (1,0 mL). A mistura foi em seguida agitada em temperatura ambiente du- rante 30 min, diluída com éter e filtrada. A massa filtrante foi coletada e secada para produzir cloridrato de 2-(2-metilindazol-5-i1)-6-(4- piperidil)tiazolo[4,5-b]piridina (4,0 mg, 47 %). MS m/z 350,2 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,38 (br s, 1 H), 9,22 (br s, 1 H), 8,98 - 9,08 (m, 3 H), 8,93 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J= 9,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,66 (s, 3 H), 3,84 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,41 - 3,57 (m, 3 H), 2,48 (br s, 2 H), 2,31 - 2,43 (m, 2H).
[00382] “Usando o procedimento descrito para o Exemplo 14, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: - 8,59 (m, 2 H), 3,62 (br. s., 1 H), 3,32 - 3,45 (m, 2 H), 3,00 - 3,15 (m, 2 H), 2,76 (br. s., 3 H), 2,58 (br. s., 3 H), 2,25 - 2,35 (m, 2 H), 2,03 - 2,20 (m, 2H). Exemplo 15 Preparação do Composto 49
LO SOS BPinr so Cs BP Neo O REED TA Ei, K3COydioxane
N N SOS Ca = 0 É, Boo" HN no Legenda da Figura: - dioxano
[00383] Etapa 1: Uma mistura de 2,6-dicloro-1,3-benzotiazol (200 mg, 0,98 mmol, 1,0 eq.), 2,7-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)indazol (320 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq.), aduzido de PdCladppf diclorometano (81 mg, 0,098 mmol, 0,10 eq.) e KCO;3 (2,0 M aq.) (1,5 mL, 2,9 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (4,0 mL) foi agitada a 90 ºC duran- te 12 h. Depois de resfriar, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada, e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel com acetato de etila em diclorome- tano (gradiente de O a 25 %) para produzir 6-cloro-2-(2,7-dimetilin- dazol-5-il)-1,3-benzotiazol (200 mg, 65 %). 1H RMN (CDCl3) 8: 8,28 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,82 - 7,86 (m, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1 H), 4,31 (s, 3 H), 2,74 (s, 3H).
[00384] Etapa 2: Uma mistura de 6-cloro-2-(2,7-dimetilindazol-5-il)- 1,3-benzotiazol (100 mg, 0,382 mmol, 1,0 eq.), terc-butil 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (120 mg, 0,38 mmol, 1,2 eq.), Pda(dba); (15 mg, 0,016 mmol, 0,05 eq.), (t-Bu);P HBF4 (9,3 mg, 0,032 mmol, 0,10 eq.) e KCO;3 (2,0 M aq.) (0,48 mL, 0,96 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (1,5 mL) foi agitada a 100 ºC durante 12 h, em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e evapora- da. O resíduo foi purificado em sílica-gel com metanol em diclorometa- no (gradiente de O a 5 %) para produzir terc-butil 4-[2-(2,7-dimetilin- dazol-5-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (131 mg, 89 %). MS m/z 461,4 [M+H]*.
[00385] Etapa3:A uma suspensão de terc-butil 4-[2-(2,7-dimetilin- dazol-5-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (20 mg, 0,043 mmol, 1,0 eq.) em dioxano (0,25 mL) foi adicionado HCI (4 M em dioxano) (1,0 mL, 4,0 mmol, 92 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e em seguida diluída com éter e filtrada. A massa sólida foi lavada com éter e secada para produzir clo- ridrato de 2-(2,7-dimetilindazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3-benzotiazol (14 mg, 81 %).
MS m/z 361,3 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d;s) ô: 9,31 (br s, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,27 (br s, 1 H), 4,15 (s, 3 H), 3,72 (br s, 2H), 3,27 (br s, 2 H), 2,73 (br s, 2 H), 2,53 (s, 3 H).
[00386] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 15, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: MS m/z 347,0 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 6: 9,01 - 9,29 (m, 2 H), 8,56 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 6,35 (br. s., 1 H), 4,22 (s, 3 H), 3,78 (br. s., 2 H), 3,33 - 3,43 (m, 2 H), 2,78 (br. s., 2H). Exemplo 16 Preparação do Composto 50 -Ã Fado -Ã Ho N Boc Boc no
[00387] Etapa 1: Uma mistura de terc-butil 4-[2-(2,7-dimetilindazo]|- B5-i1)-1,3-benzotiazol-6-il]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (65 mg, 0,14 mmol, 1,0 eq., preparado no Exemplo 15 etapa 2), Pd/C 10 % (50 mg, 0,047 mmol, 0,33 eq.) e PAd(OH)2/C a 10 % (50 mg, 0,036 mmol, 0,25 eq.) em MeOH (50 mL) e uma gota de HCI 1N foi agitada durante 4 h a 4,22 kg/cm? (60 psi) usando um agitador de Parr. A mistura foi filtrada através de Celite, concentrada, e o resíduo foi purificado em sílica-gel com metanol em diclorometano (gradiente de O a 10 %) para produzir terc-butil 4-[2-(2,7-dimetilindazol|-5-i1)-1,3-benzotiazol-6-il]pipe- ridina-1-carboxilato (22 mg, 34 %). MS m/z 463,4 [M+H]*.
[00388] Etapa2:A aplicação do procedimento do Exemplo 15 etapa
3 a terc-butil 4-[2-(2,7-dimetilindazol-5-i1)-1,3-benzotiazol-6-il]piperi- dina-1-carboxilato (22 mg, 0,048 mmol, 1,0 eq.) forneceu cloridrato de 2-(2,7-dimetilindazol|-5-il)-6-(4-piperidil)-1,3-benzotiazol (14 mg, 74 %). MS m/z 363,3 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 6: 8,98 - 9,18 (m, 2 H), 8,45 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,84 - 7,96 (m, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1 H), 4,15 (s, 3 H), 3,25 - 3,37 (m, 2 H), 2,84 - 3,04 (m, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 1,85 - 1,99 (m, 4 H).
[00389] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 16, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: MS m/z 349,1 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,86 - 9,44 (m, 2 H), 8,56 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,95 - 8,02 (m, 3 H), 7,75 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,23 (s, 3 H), 3,40 - 3,55 Exemplo 17 Preparação do Composto 11 N N NB00 Soon N nN N Ia Ee OA EO, t-BuONa/dioxane H Legenda da Figura: - dioxano
[00390] Etapa 1: Uma mistura de 6-bromo-2-(2-metil-2H-indazol-5- il)benzo[d]tiazol (160 mg, preparada de acordo com o Exemplo 15 eta- pa 1), terc-butil 4-(metilamino)piperidina-1-carboxilato (2,0 eq.), Pd2(dba)3 (0,1 eq.), RuPhos (0,2 eq.) e t-BuONa (2,5 eq.) em dioxano (1,0 mL) foi agitada a 70 ºC sob atmosfera de nitrogênio durante 16 h, em seguida resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel com acetato de etila e hexanos (gradiente de a 100 %) para produzir terc-butil 4-(metil(2-(2-metil-2H-indazol-5- il)benzo[dltiazol-6-il)amino)piperidina-1-carboxilato (60 mg, 21,5 %). MS m/z 478,1 [M+H]".
[00391] Etapa2:A aplicação do procedimento do Exemplo 15 etapa 3 a terc-butil 4-(metil(2-(2-metil-2H-indazol-5-il)benzo[d]tiazol|-6- il)>amino)piperidina-1-carboxilato (60 mg) forneceu cloridrato de N- metil-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-il )benzo[d]tiazol-6-amina (24 mg, 50 %). MS m/z 378,1 [M+H]". *H RMN (DMSO-ds) ô: 8,89 - 9,01 (m, 1 H), 8,67 - 8,80 (m, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,94 - 7,98 (m, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 1 H), 7,64 - 7,75 (m, 2 H), 7,23 - 7,35 (m, 1 H), 4,22 (s, 3 H), 4,04 - 4,15 (m, 1 H), 3,37 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 2,98 - 3,09 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 1,95 - 2,07 (m, 2 H), 1,83 - 1,93 (m, 2H). Exemplo 18 Preparação do Composto 120 F F BUP ABR, HoN Ko done ! AN AN Ae NO AN Legenda da Figura: - dioxano - Oxona
[00392] Etapa 1: Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carre- gado com 4-bromo-2,6-difluoro-anilina (2,5 g, 12 mmol), bis(pinacolato) diboro (3,40 g, 13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (300 mg, 0,364 mmol), e KOAc (3,50 g, 36 mmol). O vaso de reação foi evacuado e purgado com N> (3X). DMSO anidroso (15 mL) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 80 ºC durante 1,5 h, em seguida resfriada e diluída com EtOAc (100 mL) e NaHCO; (100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel com acetato de etila e hexanos (0-10 % gradiente) para proporcionar um sólido branco (1,8 g, 59 %). MS m/z 256,1 [M+H]"*.
[00393] Etapa 2: Um frasco de 100 mL foi carregado com 6-cloro- 2,8-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,62 g, 3,41 mmol), éster de boro- nato preparado como acima (1,05 g, 4,12 mmol), Pd2(dba)3 (313 mg, 0,342 mmol), tBus:PHBF4 (200 mg, 0,682 mmol), e KCO; (1,42 g, 10,3 mmol). O vaso de reação foi evacuado e purgado com N.2 (3X). Dioxa- no (18 mL) e H2O (6 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 ºC durante 1,5 h, em seguida resfriada e diluída com CH2Cl2 (30 mL) e H2O (15 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi também extraída com CH2Cl2 (2X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados e concentrados. O resíduo foi purificado por trituração com CH3CN para produzir o inter- mediário desejado como um sólido castanho (630 mg, 67 %). MS m/z 275,3 [M+H]*.
[00394] Etapa 3: Um frasco de 20 mL foi carregado com 4-(2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2,6-difluoro-anilina (0,415 g, 1,51 mmol) e sal potássico de ácido etilxântico (0,606 g, 3,63 mmol) e 2,5 mL de DMF anidrosa foi adicionado. A suspensão marrom resultante foi aquecida a 130 ºC durante 2 h, em seguida resfriada em temperatu- ra ambiente e diluída com 9 mL de HCI 1 N. A suspensão resultante foi agitada durante 1 h, e em seguida filtrada. A massa sólida foi lavada com H2O, coletada e secada para produzir o intermediário desejado como um sólido marrom (460 mg, 92 %). MS m/z 331,1 [M+H]*.
[00395] Etapa 4: A uma mistura de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2-tiol (0,46 g, 1,39 mmol) em 5,5 mL de DMF anidrosa foi adicionado K2CO;3 (0,462 g, 3,34 mmol) seguido por Mel (0,166 mL, 2,65 mmol) gota a gota por meio de serin-
ga. A mistura marrom foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com H2O, e secado para proporcionar o desejado como um sólido castanho (320 mg, 67 %). MS m/z 345,0 [M+H]*.
[00396] Etapa5:A uma suspensão do intermediário preparado aci- ma (0,317 g, 0,920 mmol) em MeOH (6,8 mL) foi adicionado Oxona (1,77 g, 2,85 mmol) em H2O (6,8 mL) gota a gota por meio de seringa. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, e foi em seguida filtrada através de um separador de fase seguido por lava- gem com H2O. O sólido foi secado para proporcionar uma mistura de sulfona e sulfóxido a uma relação de 22:70 (330 mg, 95 %). MS m/z 361,1, 377,1 [M+H]*.
[00397] Etapa 6: Uma mistura de sulfona e sulfóxido (50 mg, 0,13 mmol) e piperizina (17 mg, 0,20 mmol) em 0,17 mL de DMSO anidroso foi tratado com DIPEA (0,046 mL, 0,26 mmol) e aquecida a 90 ºC du- rante 2 h. A reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e diluída com EtOAc e H2O. As fases foram separadas, e a camada aquosa foi também extraída com EtOAc (2X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na>SO:, filtra- dos e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de co- luna em sílica-gel com diclorometano e metanol (gradiente de 0-15 %). As frações desejadas foram combinadas e concentradas, e o resíduo foi tratado com HCI em Et2O para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (28 mg, 49 %). MS m/z 383,1 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d6) 6: 9,25 - 9,44 (m, 2 H), 8,49 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,21 - 8,34 (m, 1 H), 7,99 - 8,45 (m, 1 H), 7,88 - 7,97 (m, 1 H), 3,85 - 3,95 (m, 4 H), 3,30 (br s, 4 H), 2,68 (s, 3 H), 245 (s, 3 H).
[00398] “Usando o procedimento descrito para o Exemplo 18, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: 121 | MS m/2 397,4 [M+HJ'; *H RMN (CDCIs) 5: 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 11,8, 1,7 Hz, 1 H), 7,15 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 3,85 (br s, 2 H), 3,78 (br s, 2 H), 3,11 - 3,18 (m, 2 H), 2,94 - 3,01 (m, 2 H), 2,63 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,46 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 2,01 - 2,09 (m, 3 H). 125 | MS m/2z409,3 [M+HJ'; *H RMN (CDCIs) 5: 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,16 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 3,66 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,09 - 3,14 (m, 2 H), 2,63 (d, J =0,9 Hz, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 0,76 (br s, 2H), 0,68 - 0,73 (m, 2H). 133 | MS m/z454,2 [M+HJ'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,15 - 9,23 (m, 1 H), 8,58 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,50 - 8,56 (m, 1 H), 8,28 - 8,36 (m, 1 H), 8,08 - 8,16 (m, 1H), 8,01 - 8,06 (m, 1 H), 5,63 - 5,72 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,40 (dd, J = 13,2, 4,1 Hz, 2H), 1,93 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 1,52 (s, 12H). 135 [7H RMN(DMSO-ds) 5: 9,06 - 9,17 (m, 1 H), 8,73 - 8,85 (m, 1 H), 8,57 (d, J =1,6 Hz, 1 H), 8,24 - 8,36 (m, 1 H), 8,06 - 8,16 (m, 1 H), 7,98 - 8,05 (m, 1 H), 5,46 - 5,56 (m, 1 H), 3,41 - 3,52 (m, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), | seen 143 17H RMN (DMSO-ds) ô: 8,42 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,33 - 8,39 (m, 1 H), 8,16 - 8,25 (m, 1 H), 7,84 - 7,96 (m, 1 H), 3,87 - 3,95 (m, 2 H), 3,78 - 3,86 (m, 1 H), 3,41 - 3,52 (m, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 1,84 - 1,93 (m, 2H), 1,46 - 1,57 (m, 2H). Exemplo 19 Preparação do Composto 210 OL OH r 2 o e o E eso reagent s " eco CÁ . Sel DOMWDMF Saio tolieneldioxane co VA O KOA, DIMSO K3CO;, dioxane Í É H Legenda da Figura: - piridina
- reagente de Lawesson - toluene/dioxano
[00399] Etapa 1:A uma solução de ácido 1-terc-butoxicarbonil-4- metil-piperidina-4-carboxílico (240 mg, 0,99 mmol, 1,0 eq.) em CH2Cl> (8,0 mL) foram adicionados piridina (320 mg, 0,32 mL, 3,9 mmol, 4,0 eq.), (COCI)2 (130 mg, 0,088 mL, 0,99 mmol, 1,0 eq.) seguido por 2 gotas de DMF. Depois de 1 h em temperatura ambiente, 4-bromo-2,6- difluoro-anilina (210 mg, 0,99 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois disso, CH2CI2 foi adicionado e lavado com água e salmoura. As camadas or- gânicas foram secadas, evaporadas e purificadas em sílica-gel com acetato de etila em hexanos (gradiente de 5 a 50 %) para produzir terc-butil 4-[(4-bromo-2, 6-difluoro-fenil )carbamoil]-4-metil-piperidina-1- carboxilato (350 mg, 82 %). 1H RMN (CDCI3) ê: 7,43 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,65 - 3,81 (m, 2 H), 3,14 - 3,22 (m, 2 H), 2,09 (d, J = 13,9 Hz, 2 H), 1,46 - 1,52 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 1,32 (s, 3 H).
[00400] Etapa 2: Uma mistura de terc-butil 4-[(4-bromo-2, 6-difluoro- fenil)carbamoil]-4-metil-piperidina-1-carboxilato (350 mg, 0,81 mmol, 1,0 eq.), reagente de Lawesson (200 mg, 0,48 mmol, 0,60 eq.), Cs2C0O;3 (660 mg, 2,0 mmol, 2,5 eq.) em tolueno (4,0 mL) e dioxano (2,0 mL) foi agitada a 100 ºC durante a noite. Depois de resfriar, a mis- tura de reação foi tratada com bicarbonato de sódio aq. saturado e fil- trada. O filtrado foi secado, concentrado, e o resíduo foi purificado em sílica-gel com acetato de etila em hexanos (5 a 35 % gradiente) para produzir terc-butil — 4-(6-bromo-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2-i1)-4-metil- piperidina-1-carboxilato (79 mg, 23 %). 1H RMN (CDCI3) 8: 7,81 (dd, J = 1,6, 0,6 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 9,8, 1,6 Hz, 1 H), 3,68 - 3,76 (m, 2 H), 3,33 (s, 2 H), 2,29 - 2,37 (m, 2 H), 1,81 (s, 2 H), 1,49 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H).
[00401] Etapa 3: Uma mistura de terc-butil 4-(6-bromo-4-fluoro-1,3- benzotiazol|-2-i1)-4-metil-piperidina-1-carboxilato (79 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq.), B2Pin2 (71 mg, 0,28 mmol, 1,5 eq.), aduzido de PdCladppf di- clorometano (15 mg, 0,018 mmol, 0,10 eq.) e KOAc (55 mg, 0,55 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (1,8 mL) foi agitada a 100 ºC durante 2 h, em seguida resfriada, diluída com acetato de etila e filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e purificado em sílica-gel com acetato de etila em hexanos (gradiente de 5 a 50 %) para produzir terc-butil 4- [4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol- 2-i1)-4-metil-piperidina-1-carboxilato (60 mg, 68 %). 1H RMN (CDCI3) ô: 8,11 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 10,9, 0,8 Hz, 1H), 3,68 - 3,78 (m, 2 H), 3,34 (s, 2 H), 2,31 - 241 (m, 2 H), 1,82 (s, 2 H), 1,50 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 1,39 (s, 12H).
[00402] Etapa 4: Uma mistura de terc-butil 4-[4-fluoro-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-benzotiazol-2-i1]-4-metil- piperidina-1-carboxilato (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq.), 6-cloro-2,8- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (23 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq.), SPhos-Pd G2 (9,3 mg, 0,013 mmol, 0,10 eq.) e KCO; (2,0 M aq.) (0,19 mL, 0,38 mmol, 3,0 eq.) em dioxano (1,0 mL) foi agitada a 100 ºC durante 2h, em seguida resfriada em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada e eva- porada. O resíduo foi purificado em sílica com acetato de etila e diclo- rometano (gradiente de 10 a 100 %) para produzir terc-butil 4-[6-(2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2-i1]-4-metil- piperidina-1-carboxilato (35 mg, 56 %). MS m/z 496,4 [M+H]*.
[00403] Etapa 5: Ao terc-Butil 4-[6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]pirida- zin-6-i1)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2-i1]-4-metil-piperidina-1-carboxilato (35 mg, 0,071 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado TFA (1,0 mL). A mistura foi agitada durante 15 min em temperatura ambiente depois disso, os vo- láteis orgânicos foram removidos por uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi purificado em uma coluna C18 para produzir cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-2-(4-metil-4-piperidil)- 1,3-benzotiazol (28 mg, 92 %) depois de tratamento com HCI. MS m/z 396,5 [M+H]*; "H RMN (metanol-d,s) ô: 8,52 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,14 - 8,22 (m, 2 H), 7,93 (dd, J = 11,3, 1,3 Hz, 1 H), 3,20 - 3,27 (m, 2H), 3,08 - 3,15 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,49 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 2,42 - 2,48 (m, 2 H), 1,92 - 1,98 (m, 2 H), 1,44 (s, 3 H).
[00404] “Usando o procedimento descrito para o Exemplo 19, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: MS m/z 408,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 8: 8,70 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 6,0, 0,9 Hz, 2 H), 8,13 (dd, J = 11,5, 1,4 Hz, 1 H), 3,58 - 3,66 (m, 6 H), 2,82 (d, J = 1,3 Hz, 3 H), 2,68 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,49 - 2,56 (m, 6 H). Exemplo 20 Preparação do Composto 41 NA des PT NNW die PE NV Nua Legenda da Figura: - dioxano
[00405] Etapa1:A uma solução de terc-butil 4-hidróxi-4-(6-(2-metil- 2H-indazol-5-il)benzo[dltiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (500 mg, preparado de acordo com o procedimento no Exemplo 8 etapa 2) em diclorometano a 0 ºC foi adicionado DAST (2,0 eq), e a temperatura foi permitida aumentar até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A reação foi interrompida bruscamente com bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila, secada em sulfa- to de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica-gel para proporcionar terc-butil 4-fluoro-4-(6-(2- metil-2H-indazol-5-il)benzo[d]tiazol|-2-il )piperidina-1-carboxilato (450 mg, 89 %). MS m/z 467,1 [M+H]*.
[00406] Etapa 2: terc-Butil 4-fluoro-4-(6-(2-metil-2H-indazol-5-il)ben- zo[d]tiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (450 mg) foi tratado com HCI 4,0 N em dioxano. A mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 16 h, em seguida diluída com grande quantidade de éter e filtra- da. O sólido foi coletado e secado para produzir cloridrato de 2-(4- fluoropiperidin-4-il)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)benzo[d]tiazol (0,38 g, 98 %).
MS m/z 367,1 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6) 6: 9,37 (br s, 2 H), 8,53 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 2 H), 4,20 (s, 3 H), 3,39 - 3,46 (m, 2 H), 3,15 - 3,28 (m, 2 H), 2,54 - 2,69 (m, 2 H), 2,38 - 2,47 (m, 2H).
Exemplo 21 Preparação do Composto 229 O DD Er IL À " Fm OIT uados OS" QU De OT Eee " Legenda da Figura: - piridina - tolueno - acetonitrila - dioxano
[00407] Etapa 1: A uma solução de ácido 1-terc-butoxicarbonil- piperidina-4-carboxílico (2,29 g, 10,0 mmol, 1,00 eq.) em CH2Cl2 (100 mL) em temperatura ambiente foi adicionado piridina (3,19 g, 3,26 mL, 40,0 mmol, 4,00 eq.) seguido por (COCI)2 (1360 mg, 0,934 mL, 10,5 mmol, 1,05 eq.) e DMF (73 mg, 0,078 mL, 3 mmol, 0,1 eq.). Depois de 1 h, 4-bromo-2,6-difluoro-anilina (2,29 g, 11,0 mmol, 1,10 eq.) foi adici- onado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 di- as. A mistura foi em seguida lavada com água e salmoura, e secada e purificada em sílica-gel com acetato de etila em hexanos (gradiente de a 50 %) para produzir terc-butil 4-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil)carba- moil]piperidina-1-carboxilato (2,0 g, 48 %). MS m/z 417,2, 419,2 [M-H]-
[00408] Etapa 2: Uma suspensão de pentassulfeto de fósforo (270 mg, 1,2 mmol, 1,0 eq.) em piridina (4,0 mL) foi agitada a 85º C durante min para produzir uma solução clara, a qual foi adicionado terc-butil 4-[(4-bromo-2,6-difluoro-fenil )carbamoil]piperidina-1-carboxilato — (500 mg, 1,2 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada a 85º C durante a noite, e em seguida resfriada, vertida em uma mistura de bicarbonato de sódio saturado e água (1:1), agitada durante 2 h, e em seguida filtrada. O sólido foi coletado e secado, seguido por purificação em sílica-gel com acetato de etila e diclorometano (gradiente de O a 10 %). As frações desejadas foram combinadas e evaporadas. Ao resíduo foi adicionado DMF (1,0 mL), e a mistura foi aquecida com Cs2CO;3 (390 mg, 1,2 mmol, 1,0 eq.) a 100 ºC durante 16 h. Preparação aquosa seguida por purificação com acetato de etila e diclorometano (gradiente de O a 30 %) forneceu terc-butil 4-(6-bromo-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il)piperi- dina-1-carboxilato (118 mg, 24 %).
1H RMN (CDCI3) 8: 7,81 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,6, 1,7 Hz, 1 H), 4,19 - 4,32 (m, 2 H), 3,26 - 3,35 (m, 1 H), 2,85 - 2,98 (m, 2 H), 2,14 - 2,22 (m, 2 H), 1,80 - 1,90 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H).
[00409] Etapa 3: Uma mistura de terc-butil 4-(6-bromo-4-fluoro-1,3- benzotiazol-2-il)piperidina-1-carboxilato (118 mg, 0,284 mmol, 1,00 eq.), tributil(1-etoxivinil)estanho (212 mg, 0,198 mL, 0,568 mmol, 2,00 eq.), TEA (86,7 mg, 0,119 mL, 0,852 mmol, 3,00 eq.) e aduzido de
PdCl2dppf diclorometano (23,4 mg, 0,0284 mmol, 0,100 eq.) em tolue- no (2,0 mL) foi aquecida a 110 ºC durante a noite, resfriada, e em se- guida purificada em alumina básica com acetato de etila e hexanos (gradiente de O a 25 %) para produzir terc-butil 4-[6-(1-etoxivinil)-4- fluoro-1,3-benzotiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato (57 mg, 49 %). 1H RMN (acetona-d6s) 8: 8,15 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 12,3, 1,3 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 4,15 - 4,28 (m, 2 H), 4,00 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,35 - 3,46 (m, 1 H), 2,90 - 3,11 (m, 2 H), 2,15 - 2,23 (m, 2 H), 1,75 - 1,87 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H), 1,45 (t J=7,1 Hz, 3H).
[00410] Etapa 4: A uma solução de terc-butil 4-[6-(1-etoxivinil)-4- fluoro-1,3-benzotiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato (57 mg, 0,14 mmol, 1,0 eq.) em THF (1,0 mL) e água (0,3 mL) foi adicionado NBS (25 mg, 0,14 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida diluída com acetato de etila, lavada com água, NaHCO; e salmoura. A camada orgânica foi secada e concen- trada, e em seguida purificada em sílica-gel com acetato de etila e di- clorometano (gradiente de O a 20 %) para produzir terc-butil 4-[6-(2- bromoacetil)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato — (62 mg, 97 %). 1H RMN (CDClI3) ô: 8,35 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 10,7, 1,6 Hz, 1H), 4,49 (s, 2 H), 4,21 - 4,35 (m, 2 H), 3,380 - 3,43 (m, 1 H), 2,87 - 3,01 (m, 2 H), 2,16 - 2,28 (m, 2 H), 1,82 - 1,95 (m, 2 H), 1,50 (s, 9H).
[00411] Etapa 5: Uma mistura de terc-butil 4-[6-(2-bromoacetil)-4- fluoro-1,3-benzotiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato (62 mg, 0,14 mmol, 1,0 eq.), 3,5-dimetilpirazin-2-amina (20 mg, 0,16 mmol, 1,2 eq.) e DI- PEA (18 mg, 0,024 mL, 0,14 mmol, 1,0 eq.) em acetonitrila (0,5 mL) foi aquecida a 90 ºC durante 2 h. Preparação aquosa seguida por purifi- cação com acetato de etila em diclorometano (gradiente de O a 100 %) forneceu terc-butil 4-[6-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-fluoro-
1,3-benzotiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato (38 mg, 58 %). MS m/z 482,3 [M+H]".
[00412] Etapa 6: terc-Butil 4-[6-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2- il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato (38 mg, 0,079 mmol, 1,0 eq.) foi tratado com TFA (0,5 mL) em seguida concentrado e purificado usando uma coluna C18 para produzir cloridrato de 6-(6,8- dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)-4-fluoro-2-(4-piperidil)-1,3-benzotiazol (26 mg, 79 %) depois de tratamento com HCI.
MS m/z 382,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) é: 8,76 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,85 - 7,91 (m, 1 H), 3,36 - 3,49 (m, 3 H), 3,04 - 3,11 (m,2 H), 2,97 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,25 - 2,33 (m, 2H), 1,98 - 2,09 (m, 2H).
Exemplo 22 Preparação do Composto 98 NO É Boe-N YA Legenda da Figura: - nitrito de isoamila - dioxano
[00413] Etapa 1: Uma mistura de 4-bromo-2-metóxi-anilina (1 9, 4,94 mmol), KSCN (1,46 g, 14,85 mmol) e CuSO.a (1,19 g, 7,42 mmol) em 50 mL de MeOH foi aquecida a 60 ºC durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada através de Celite, concen- trada, e em seguida purificada em uma ISCO eluindo com EtO- Ac/hexanos (gradiente de 10-70 %) para proporcionar 6-bromo-4- metóxi-1,3-benzotiazol-2-amina (1,1 g, 86 %) como um sólido marrom escuro, que foi usado diretamente na próxima etapa (- 85 % puro).
[00414] Etapa2:A uma solução de 6-bromo-4-metóxi-1,3-benzotia- zol-2-amina (1,1 g, 4,2 mmol) em 200 mL de acetonitrila foi adicionado CuCl2 (1,1 g, 8,5 mmol) e nitrito de isoamila (1,2 mL, 8,5 mmol). A mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, e em seguida aquecida a 50 ºC durante 3h. A reação foi resfriada em tem- peratura ambiente, filtrada através de Celite, diluída com água e extra- ída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SOa, concentrados e purificados em uma ISCO eluindo com um EtOAc/hexanos (gradiente de 0-40 %) para proporcionar 6-bromo-2- cloro-4-metóxi-1,3-benzotiazol (675 mg, 57 %) como um sólido branco. MS m/z 279,9 [M+H]*; *H RMN (acetona-ds) 8:7,84 (d, J= 1,9 Hz, 1 H), 7,27 (d, J= 1,9 Hz, 1 H), 4,07 (s, 3H).
[00415] Etapa3:A um frasco de fundo redondo foram adicionados 6-bromo-2-cloro-4-metóxi-1,3-benzotiazol (298 mg, 1,07 mmol), terc- butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato (331 mg, 1,07 mmol), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0,1 mmol) e KCO;3 (448 mg, 3,2 mmol). A reação foi desgaseificada com N> durante 15 min, e dioxano (10 mL) e água (2,5 mL) foram adiciona- dos. A reação foi aquecida a 90 ºC durante 3 h. UPLC mostrou 90 % do produto desejado. A reação foi resfriada até a temperatura ambien- te, e dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi secada em Na2SO2., concentrada sob pressão reduzida, e em seguida purificada em uma ISCO através de sílica-gel eluindo com EtOAc/hexanos (gra- diente de O % a 20 %) para fornecer terc-butil 4-(6-bromo-4-metóxi- 1,3-benzotiazol-2-i1)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato — (388 mg, 85,3 %). MS m/z 425,2, 427,2 [M+H]*; *H RMN (acetona-ds) 6:7,79 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,19 (d, JU = 1,9 Hz, 1 H), 6,72-6,82 (m, 1 H), 4,12-4,24 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 2,80-2,84 (m, 2 H), 2,75-2,79 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H).
[00416] Etapa4:A um frasco de fundo redondo foram adicionados terc-butil 4-(6-bromo-4-metóxi-1,3-benzotiazol-2-i1)-3,6-di-hidro-2H- piridina-1-carboxilato (70 mg, 0,16 mmol), 2,7-dimetil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol (54 mg, 0,19 mmol), Pdd- ppfCl2 (12 mg, 0,016 mmol) e K2CO;3 (69 mg, 0,49 mmol). A reação foi desgaseificada com N? durante 15 min, e dioxano (10 mL) e água (2,5 mL) foram adicionados, e a reação foi aquecida a 90 ºC durante 16 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi secada em Na2SO2, concen- trada sob pressão reduzida e purificada em uma ISCO através de síli- ca-gel eluindo com EtOAc/hexanos (0 % a 100 %) para fornecer terc- butil 4-[6-(2,7-dimetilindazol|-5-i1)-4-metóxi-1,3-benzotiazol-2-i1]-3,6-di- hidro-2H-piridina-1-carboxilato (80 mg, 99 %). MS m/z 491,3 [M+H]*.
[00417] Etapa 5: terc-Butil 4-[6-(2,7-dimetilindazol-5-il)-4-metóxi-1,3- benzotiazol-2-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (12 mg, 0,025 mmol) foi dissolvido em 0,5 mL de MeOH e HCI (4 M) em 1,4-dioxano (0,012 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1h até que UPLC mostrou consumo completo do material de partida. A reação foi concentrada, triturada em Et2O, e o precipitado resultante foi filtrado para produzir cloridrato de 6- (2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-4-metóxi-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)benzo[dltiazol (8 mg, 76,6 %) como um sólido amarelo. MS m/z 391,5 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,94-9,14 (m, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,42-7,55 (m, 1 H), 7,31-7,39 (m, 1 H), 6,67-6,80 (m, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 4,08 (s, 3 H), 3,83-3,91 (m, 2 H), 3,33-3,42 (m, 2 H), 2,86-3,00 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H).
[00418] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 22, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: | Esc (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 13,1, 1,4 Hz, 1 H), 6,72-6,95 (m, 1 H), 4,24 (s, 3 H), 3,77-3,86 (m, 2 H), 3,28-3,43 (m, 2 H), 2,89-3,02 (m, 2 H).
MS m/z 406,9 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds): &: 9,16-9,27 (m, 1 H), 8,73 | essas 1,6 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 6,81-6,94 (m, 1 H), 4,29 (s, 3 H), 3,88-4,00 (m, 2 H), 3,34-3,47 (m, 2 H), 2,83-3,01 (m, 2H). Exemplo 23 Preparação do Composto 99 =N =N oO —=. " o [x [x
[00419] terc-Butil 4-[6-(2,7-dimetilindazol-5-il)-4-metóxi-1,3-benzo- tiazol-2-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (46 mg, 0,09 mmol, preparado no Exemplo 23, etapa 4) foi dissolvido em 5 mL de MeOH. mg de Pd/C foram adicionados, e a reação foi submetida a 4,92 kg/cm? (70 psi) de H2 em um agitador de Parr durante 48 h, em segui- da filtrada e concentrada para produzir terc-butil 4-[6-(2,7-dimetilin- dazol-5-il)-4-metóxi-1,3-benzotiazol-2-il]piperidina-1-carboxilato cru (30 mg). Este foi dissolvido em 0,5 mL de MeOH e HCI 4M em 1,4-dioxano (30 uL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, até que UPLC mostrou consumo completo do material de partida. A mistura de reação foi em seguida concentrada, triturada em Et2O, e o precipitado foi filtrado para produzir cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-4-metóxi-2-(piperidin-4-il)benzo[d]tiazol (11 mg, 46,0 %) como um sólido amarelo.
MS m/z 393,5 [M+H]*'; *H RMN (DMSO-ds): 5 8,88-8,99 (m, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,77-7,89 (m, 1 H), 7,42-7,55 (m, 1 H), 7,31-7,39 (m, 1 H), 6,67-6,80 (m, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 4,18 (s, 3 H), 3,45-3,52 (m, 2 H), 3,25-3,34 (m, 2 H), 3,15-3,20 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,41 - 2. 48 (m, 2 H), 2,18 -2,24 (m, 2H).
Exemplo 24 Preparação do Composto 100 Ss fo BBr: Eno
O OH
[00420] 6-(2,7-dimetilindazol-5-il)-4-metóxi-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiri- din-4-i1)-1,3-benzotiazol (40 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em 2 mL de CH2CI2 e BBr3 (1,0 M) em CH2Cl2 (0,51 mL) foi adicionado gota a gota.
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h até que UPLC (interrompida bruscamente com MeOH) mostrou con- sumo completo do material de partida. A reação foi interrompida brus- camente com MeOH, concentrada até a secura, triturada em CH2Cl2, e o precipitado foi filtrado e secado para produzir bromidrato de 6-(2,7- dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il )benzo[d]tiazol-4- ol (41 mg, 87,5 %) como um sólido laranja.
MS m/z 377,5 [M+H]*'; *H RMN (DMSO-ds): 58,84-9,00 (m, 1 H), 8,29- 8,46 (m, 1 H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,14-7,26 (m, 1 H), 6,64-6,78 (m, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,85-3,94 (m, 2 H), 3,36-3,46 (m, 2 H), 2,83-3,00 (m, 2 H), 2,57 (s, 3 H).
Exemplo 25 Preparação do Composto 134 ao wo
OH OH
[00421] — 6-(2,7-Dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-
il)benzo[d]tiazol-4-0l (30 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 5 mL de MeOH. Aproximadamente 10 mg de Pd/C foram adicionados, e a rea- ção foi submetida a 4,92 kg/cm? (70 psi) de H2 em um agitador de Parr durante 48 h. A mistura de reação foi em seguida filtrada e concentra- da para produzir o produto desejado (-30 mg, — 80 % de pureza por *H RMN). O produto foi purificado em uma ISCO através de Sílica-gel, eluindo CH2CIl/MeOH (gradiente de O % a 30 %) contendo NH.OH (25 %) para fornecer 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4- il)benzo[dltiazol-4-01 (14 mg, 56,4 %) como um sólido castanho. MS m/z 379,5 [M+H]*; *H RMN (metanol-d,s) ô: 8,42 (br s, 1 H), 8,24 (s, 1H), 7,74-7,78 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38-7,39 (m, 1 H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 3,52- 3,60 (m, 3 H), 3,27 (td, J = 12,5, 3,0 Hz, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,45 (dd, J = 14,8, 3,8 Hz, 2 H), 2,22 (tdd, J = 14,8, 12,5, 3,0 Hz, 2H). Exemplo 26 Preparação do Composto 172
CN CN s CO Fastdba)s, X-Phos CÊ Cc! CN
[00422] —terc-Butil 4-[4-Ccloro-6-(7-ciano-2-metil-indazol-5-i1)-1,3- benzotiazol-2-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (40 mg, 0,08 mmol, preparado como no Exemplo 23), ZnCN (9,51 mg, 0,08 mmol), Pdadbas3s (4 mg, 0,004 mmol) e X-Phos (3,8 mg, 0,008 mmol) foram misturados juntos em DMF seca (1,2 mL) em uma tubo de micro- ondas e aquecidos durante 30 min a 120 ºC no micro-ondas. A mistura foi vertida em NaHCO3 aquoso, e o precipitado foi filtrado e secado, para fornecer terc-butil 4-[4-ciano-6-(7-ciano-2-metil-indazol-5-il)-1,3- benzotiazol-2-i1]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato (33 mg, 84,1 %) como um sólido cinza esverdeado escuro. O sólido foi dissolvido em 0,5 ml de CH2Cl2 e foi tratado com uma solução de HCl 4M 1,4-
dioxano (6 uL), e a reação foi agitada durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e secada para fornecer cloridra- to de 6-(7-ciano-2-metil-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3-benzotiazol-4-carbonitrila (3,7 mg, 71 %) como um sólido amarelo. MS m/z 397,5 [M+H]"; *H RMN (metanol-ds) ô: 8,64 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,01 (br s, 1 H), 6,96-6,99 (m, 1 H), 4,34 (s, 3 H), 4,05 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 2 H), 3,55-3,61 (m, 2 H), 3,13-3,18 (m, 2 H). Exemplo 27 Preparação do Composto 86 e Yo
F É s er O : Du Cs,CO;, ACN, 50 ºC N Legenda da Figura: - dioxano
[00423] Etapa 1: Uma mistura de 4,6-dicloropiridin-3-amina (10 9, 61,35 mmol), O-etil carbonoditioato de potássio (14,8 g, 92,3 mmol), e NMP (60 mL) foi agitada a 150 ºC durante 6 h. LC/MS mostrou o de- saparecimento do dicloreto de partida. A mistura de reação foi resfria- da em temperatura ambiente e ácido acético (10 mL) foi adicionado, e em seguida água (500 mL). O precipitado formado foi coletado por fil- tração, lavado com água, secado e usado diretamente na próxima eta- pa. LC-MS m/z 203,2, 205,2 [M+H]*, RT 1,10 min.
[00424] Etapa2:O material acima foi tratado com dicloreto de sulfu-
rila (50 mL) a 50 ºC durante a noite, e em seguida adicionado a uma mistura agitada de gelo-NaHCO3/CH2CI2 (-1L). O precipitado foi remo- vido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cromato- grafado (Sílica-gel, acetato de etila em hexanos, 0-40 %) para fornecer 2,6-diclorotiazolo[4,5-c]piridina (3,62 g, 28,8 % durante 2 etapas). LC- MS m/z 205,1, 207,1, 209,1 [M+H]*, RT 1,27 min.
[00425] Etapa 3: Uma mistura de 2,6-diclorotiazolo[4,5-c]piridina (3,62 g, 17,7 mmol), dicloridrato de N,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- amina (4,51 g, 18,5 mmol), Cs2CO;3 (25,9 g, 79,5 mmol) e acetonitrila (35 mL) foi agitada a 50 ºC durante 24 h. A mistura de reação foi em seguida diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado foi concentra- do, e o resíduo foi cromatografado (Sílica-gel, MeéEOH em CH2Cl2 0-20 %) para fornecer 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tiazolo [4,5-c]piridin-2-amina (4,92 g, 82,2 %) como um pó esbranquiçado. LC-MS m/z 339,2, 341,3 [M+H]*, RT 0,99 min; *H RMN (CDClI3) ô: 8,54 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 4,42 (br s, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 1,79 (dd, J = 12,6, 3,5 Hz, 2 H), 1,43-1,56 (m, 2 H), 1,38 (s, 6 H), 1,26 (br s, 6 H).
[00426] Etapa 4: A uma mistura de 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetra- metil-4-piperidil)tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina (0,169 g, 0,50 mmol), 7- fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol (0,166 g, 0,680 mmol), PdCl2a(dppf) (0,042 g, 0,050 mmol) em 1,4- dioxano (2,0 mL) sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado K2CO;3 (0,63 mL, 1,3 mmol, 2,0 M). A mistura foi agitada a 90 ºC durante 2 h, e em seguida resfriada e diluída com acetato de etila. O precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cro- matografado (Sílica-gel, MeEOH em CH2Cl2, 0-20 %) para fornecer, de- pois de trituração com etil éter, 6-(7-fluoro-2-metil-indazol-5-il)- N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina (180 mg, 79,8 %).
LC-MS m/z 453,4 [M+H]*, RT 0,88 min; *H RMN (CDCI3) 6: 8,87 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 12,8, 1,4 Hz, 1 H), 4,55 (br s, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 1,02-1,89 (m, 16 H).
[00427] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 27, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: 27 MS m/z 378,9 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds): &: 8,78 (s, 1 H), 8,77 (s, 1H), 8,65 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,92 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 4,10-4,30 (br s, 1 H), 4,36 (s, 3 H), 3,61-3,68 (m, 2 H), 3,24-3,30 (m, 5 H), 2,24-2,33 (m, 2 H), 2,17-2,21 (m, 2H). MS m/z 393,0 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds): 8: 8,76 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 4,60-4,80 (br s, 1 H), 4,34 (s, 3 H), 3,61-3,68 (m, 2 H), 3,23-3,33 (m, 5 H), 2,72 (s, 3 H), 2,17-2,31 (m, 4H). 31 MS m/z 449,0 [M+H]* ; *H RMN (metanol-ds): 8: 8,72 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 4,60 (br s, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,01-2,06 (m, 2 H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,69 (s, 6 H), 1,48 (s, 6H). MS m/z 435,0 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds): 8: 8,71 (s, 1 H), 8,380 (s, 1H), 8,26 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 9 Hz, 1 H), 4,58 (br s, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 1,80- 1,84 (m, 2 H), 1,60-1,65 (m, 2 H), 1,41 (s, 6 H), 1,28 (s, 6H). 87 LC-MS m/z 435,4 [M+H]", RT 0,75 min.; *H RMN (CDCI3) 8: 8,78-8,87 (m, 2 H), 7,92 (d, J= 0,6 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 4,43 (br s, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 1,81 (dd, J = 12,6, 3,5 Hz, 2 H), 1,14-1,64 (m, 14 H). 88 LC-MS m/z 449,5 [M+H]", RT 0,80 min.; *H RMN (CDCIs) ô: 8,85 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,52 (t J= 1,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,40-4,92 (m, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,50 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 1,80-1,92 (m, 2 H), 1,28-1,78 (m, 14 H).
LC-MS m/z 436,4 [M+H]', RT 0,84 min.; *H RMN (CDCL;) 8: 8,86 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 9,5, 0,6 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 4,53 (br s, 1 H), 3,14 (s, 3H), 2,53 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 1,83 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2H), 1,27- 1,71 (m, 14 H). LC-MS m/z 450,4 [M+H]', RT 0,85 min.; *H RMN (CDCL) 8: 8,87 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 4,78 (br s, 1 H), 3,15 (s, 3 H), 2,72 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,54 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 1,83-1,91 (m, 2 H), 1,41-1,81 (m, 14 H).
105 LC-MS m/z 436,4 [M+H]', RT 0,76 min.; *H RMN (CDCL) 8: 9,11 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,52 (br s, 1 H), 3,12-3,16 (m, 3 H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 1,83 (br dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2 H), 1,23-1,76 (m, 14 H).
116 LC-MS m/z 503,3 [M+H]", RT 0,96 min.; *H RMN (CDCL) 8: 8,89 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,48 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,47 (br s, 1 H), 4,31 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 1,83 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2 H), 1,21-1,69 (m, 14 H).
7 LC-MS m/z 460,4 [M+H]', RT 0,93 min.; *H RMN (CDCL) ô: 8,88 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 843 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 0,6 Hz, 2 H), 4,48 (br s, 1 H), 4,32 (s, 3 H), 3,12-3,16 (s, 3 H), 1,83 (br dd, J = 12,1, 3,0 Hz, 2 H), 1,18-1,73 (m, 14H).
136 LC-MS m/z 436,3 [M+H]+, RT 0,92 min.; '*H RMN (CDCLs) : 9,09-9,11 (m, 1 H), 8,84 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,91-7,93 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 441 (br s, 1 H), 3,12 (s, 3H), 2,61 (s, 3 H), 1,79 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2H), 1,19-1,52 (m, 14 H).
147 LC-MS m/z 453,2 [M+HF', RT 0,85 min.; 'H RMN (DMSO-ds) 5: 9,08 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 12,8, 1,4 Hz, 1 H), 4,37 (br s, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 1,41-1,80 (m, 4 H), 1,01-1,38 (m, 12H).
179 LC-MS m/z 460,2 [M+H]*, RT 0,94 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,48 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,48-8,53 (m, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 4,39 (br s, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 2,33-2,46 (m, 3 H), 0,90-1,80 (m, 16 H).
198 LC-MS m/z 404,2 [M+H]*, RT 0,84 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,69 (s, 1 H), 9,00 (br s, 2 H), 8,84 (br s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 4,48 (br s, 1 H), 3,33-3,46 (m, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 2,09-2,24 (m, 2 H), 1,86-1,99 (m, 2 H), 1,34-1,70 (m, 2H).
199 LC-MS m/z 416,2 [M+H]*, RT 0,84 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,68 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 9,16-9,33 (m, 2 H), 8,96 (br d, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 4,18-4,34 (m, 1 H), 4,05 (br s, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 2,21 (br d, J = 13,6 Hz, 2 H), 1,94- 2,08 (m, 4 H), 1,89 (brt, J= 1,0 Hz, 2H). LC-MS m/z 430,2 [M+H]*, RT 0,89 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,60- 9,73 (m, 2 H), 9,11 (br s, 1 H), 8,73-8,86 (m, 2 H), 8,61 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 4,65 (br s, 1 H), 4,11 (br s, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 246 (s, 3 H), 2,37 (brt, J= 11,5 Hz, 2 H), 1,93-2,16 (m, 4 H), 1,81-1,92 (m, 2H). LC-MS m/z 423,2 [M+H]*, RT 0,80 min.; *H RMN (DMSO-d6s) 8: 9,52 (br d, J= 9,8 Hz, 1 H), 9,34-9,47 (m, 1 H), 9,01 (br d, JU = 10,7 Hz, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,37 (brd, J= 11,0 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 4,65 (br s, 1 H), 4,11 (br s, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,47-2,53 (s, 3H, obscurecido por DMSO-d;s), 2,34 (br t, J = 11,5 Hz, 2 H), 1,94-2,12 (m, 4 H), 1,80-1,91 (m, 2H). LC-MS m/z 423,2 [M+H]*, RT 0,87 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,82 (brd, J=8,8 Hz, 1 H), 9,19 (br s, 1 H), 8,80-8,91 (m, 2 H), 8,73 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J= 12,9, 1,3Hz, 1H), 4,57-4,84 (m, 1 H), 4,25 (s, 3 H), 4,02-4,20 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,43 (brt, J= 11,7 Hz, 2 H), 1,78-2,13 (m, 6 H). LC-MS m/z 430,2 [M+H]*, RT 0,90 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,63 (brd, J=8,8 Hz, 1 H), 9,08 (br d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,78 (s, 2H), 8,71 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,66 (br s, 1 H), 4,28 (s, 3 H), 4,12 (br s, 2 H), 3,14 (s, 3 H), 2,37 (brt, J = 11,5Hz, 2H), 1,93-2,14 (m, 4 H), 1,80-1,94 (m, 2H).
211 LC-MS m/z 409,2 [M+H]*, RT 0,83 min.; *H RMN (DMSO-d;) 8: 8,87- 9,23 (m, 2 H), 8,70-8,87 (m, 2 H), 8,63-8,69 (m, 1 H), 8,61 (br s, 1 H), 8,24 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 4,19-4,32 (m, 4 H), 4,06 (br s, 2 H), 2,16-2,28 (m, 2 H), 1,79-2,10 (m, 6 H).
212 LC-MS m/z 409,3 [M+H]*, RT 0,78 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,44 (s, 1 H), 9,13-9,31 (m, 2 H), 8,90 (br d, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,41 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 4,16-4,31 (m, 1 H), 3,95-4,16 (m, 2 H), 2,47-2,53 (s, 3H, obscurecido por DMSO-d6s), 2,13-2,29 (m, 2H), 1,77-2,09 (m, 6 H).
213 LC-MS m/z 416,2 [M+H]*, RT 0,87 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,01- 9,21 (m, 2 H), 8,94 (br s, 1 H), 8,69-8,85 (m, 3 H), 8,62 (s, 1 H), 8,54 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 4,19-4,38 (m, 4 H), 4,06 (br s, 2 H), 2,15-2,29 (m, 2H), 1,79-2,09 (m, 6 H).
214 LC-MS m/z 404,2 [M+H]', RT 0,88 min.; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,99 (br s, 2 H), 8,79-8,82 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H), 8,71 (s, 1H), 8,58 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 4,48 (br s, 1 H), 4,28 (s, 3 H), 3,33-3,45 (m, 2 H), 3,02- 3,18 (m, 5 H), 2,08-2,24 (m, 2 H), 1,87-1,99 (m, 2H).
215 LC-MS m/z 397,3 [M+H]*, RT 0,77 min.; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,46 (s, 1 H), 9,24-9,35 (m, 1 H), 9,13-9,22 (m, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,65 (s, 1H), 845 (br d, J = 12,0 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 4,47 (br s, 1 H), 3,32- 3,43 (m, 2 H), 3,09 (s, 5 H), 2,52 (s, 3 H), 2,13-2,32 (m, 2 H), 1,84- 2,00 (m, 2H).
216 LC-MS m/z 397,3 [M+H]*, RT 0,84 min.; *H RMN (DMSO-ds) ô: 8,98- 9,20 (m, J = 12,9 Hz, 2 H), 8,79 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,67 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 13,2, 0,9 Hz, 1 H), 4,45 (br s, 1 H), 4,24 (s, 3 H), 3,33-3,49 (m, 2 H), 3,01-3,21 (m, 5H), 2,08-2,28 (m, 2 H), 1,85-2,02 (m, 2H). LC-MS 446,4 m/z [M+H]", RT 0,91 min.; *H RMN (DMSO-d6s) 8: 9,50 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,42-8,46 (m, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,35-8,41 (m, 1 H), 8,40 (br s, 1 H), 7,96 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,22 (br s, 1 H), 240 (s, 3 H), 1,95 (br s, 2 H), 0,97- 1,41 (m, 14 H).
LC-MS m/z 417,3 [M+HF', RT 0,90 min.; 'H RMN (DMSO-ds) 8: 9,70 (s, 1H), 9,51 (br d, J = 9,8 Hz, 1 H), 9,23-9,45 (m, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 5,44-5,61 (m, 1 H), 4,13 (br s, 2H), 2,42-2,48 (m, 5 H), 1,95-2,18 (m, 6 H). LC-MS m/z 439,3 [M+HF', RT 0,87 min.; '"H RMN (DMSO-ds) &: 9,12 (br d, J=11,7 Hz, 1 H), 8,81 (br s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,62 (br d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,15 (brd, J = 13,9 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,35 (br s, 1 H), 4,23 (s, 3 H), 2,18 (br dd, J = 13,2, 3,2 Hz, 2 H), 1,59 (br t, J = 12,6 Hz, 2H), 1,39-1,53 (m, 12 H). LC-MS m/z 446,3 [M+HF', RT 0,89 min.; '"H RMN (DMSO-ds) 5: 8,93 (brs, 1 H), 8,77 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,65-8,74 (m, 2 H), 8,48-8,63 (m, 3 H), 7,99 (br s, 1 H), 4,23-4,43 (m, 4 H), 2,07-2,30 (m, 2 H), 1,22- 1,79 (m, 14 H). LC-MS m/z 439,3 [M+HF', RT 0,81 min.; 'H RMN (DMSO-ds) 5: 9,09 (s, 2H), 8,67 (s, 1 H), 8,51-8,64 (m, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,97-8,23 (m, 1H), 7,84-7,96 (m, 1 H), 7,74 (br d, J = 12,9 Hz, 1 H), 4,32 (br s, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 2,07-2,23 (m, 2 H), 1,23-1,73 (m, 14 H). LC-MS m/z 444,4 [M+HF', RT 0,91 min.; *H RMN (CDCL;) ô: 8,86 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 843 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,64 (br s, 1 H), 4,31 (s, 3 H), 3,49 (br s, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,48 (br s, 3 H), 2,17-2,33 (m, 2 H), 1,42-2,11 (m, 6H). LC-MS m/z 437,4 [M+H]', RT 0,89 min.; *H RMN (CDCL) 8: 8,82 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,41-7,50 (m, 2 H), 4,83 (br s, 1 H), 3,61 (br s, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,59 (brs, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 2,32 (br s, 2H), 1,43-2,21 (m, 6 H). LC-MS m/z 444,5 [M+HF', RT 0,91 min.; *H RMN (CDCL) 8: 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,59 (br s, 1 H), 3,45 (br s, 2H), 3,15 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H), 2,45 (br s, 3 H), 2,14-2,35 (m, 2 H), 1,66-2,03 (m, 6 H).
LC-MS m/z 437,5 [M+H]", RT 0,88 min.; *H RMN (CDCI3) 8: 8,85 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 7,97 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 12,6, 1,3 Hz, 1 H), 4,63 (br s, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,49 (br s, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 248 (br s, 3 H), 2,10- 2,30 (m, 2 H), 1,53-2,08 (m, 6 H). LC-MS m/z 430,5 [M+H]*, RT 0,90 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,76 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,38 (br d, J= 1,0 Hz, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 4,03-4,24 (m, 1 H), 3,23-3,61 (m, 5 H), 2,30-2,45 (m, 2 H), 1,94-2,19 (m, 3 H), 1,64-1,89 (m, 3 H). LC-MS m/z 430,4 [M+H]*, RT 0,90 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,50 (d, J= 1,9 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,60 (br d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,52 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,97 (d, J= 0,6 Hz, 1 H), 4,14-4,33 (m, 1 H), 3,83 (br s, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,58-2,71 (m, 2 H), 2,36-2,45 (m, 3 H), 2,13-2,28 (m, 3 H), 1,84-2,07 (m, 3 H). LC-MS m/z 421,0 [M-H]-, RT 0,86 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,67 (d, J= 0,6 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,39-8,50 (m, 2 H), 8,22 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 13,6, 1,3 Hz, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 3,78 (br s, 1 H), 3,27-3,36 (m, 5 H), 2,53-2,72 (m, 2 H), 2,08-2,34 (m, 3 H), 1,75-2,06 (m, 3 H).
247 LC-MS m/z 421,3 [M-H]-, RT 0,82 min.; *H RMN (DMSO-ds) &: 9,08 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,59 (brd, J= 5,7 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,88-7,90 (m, 1 H), 7,74 (dd, J = 12,8, 1,4 Hz, 1 H), 4,15-4,33 (m, 1 H), 3,85 (br s, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 2,64 (br s, 2 H), 2,31-2,43 (m, 3 H), 2,12-2,31 (m, 3 H), 1,87-2,10 (m, 3 H). LC-MS m/z 444,4 [M+H]*, RT 0,86 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,71 (br d, J= 11,0 Hz, 1 H), 9,65 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,01 (brd, J = 10,7 Hz, 1 H), 8,81 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,61 (d, J= 0,6 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 5,30 (br s, 1 H), 3,75 (br s, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,47- 2,53 (m, 2H, obscurecido por DMSO-ds), 2,46 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 1,72-2,15(m, 8 H).
LC-MS m/z 444,4 [M+H]*, RT 0,87 min.; *H RMN (DMSO-d;s) 8: 9,58 (br d, J= 11,0 Hz, 1 H), 8,90-9,00 (m, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,78 (d J= 1,9 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,58 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 5,27 (br s, 1 H), 4,28 (s, 3 H), 3,76 (br s, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,40-2,48 (m, 2 H), 1,72-2,14 (m, 8 H). LC-MS m/z 437,4 [M+H]*, RT 0,83 min.; *H RMN (DMSO-d;s) 8: 9,82 (br d, J = 10,4 Hz, 1 H), 9,08 (br d, J = 10,4 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 13,2, 1,3 Hz, 1 H), 5,29 (br s, 1 H), 4,24 (s, 3 H), 3,75 (br s, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,51-2,58 (m, 2 H), 1,68-2,19 (m, 8 H). LC-MS m/z 419,4 [M+H]*, RT 0,73 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,76 (br d, J= 11,3 Hz, 1 H), 9,59 (dd, J = 1,6, 0,9 Hz, 1 H), 9,04 (br s, 1 H), 8,84 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J = 9,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,92 (br s, 1 H), 3,75 (br s, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,52 (d, J = 1,3 Hz, 3 H), 2,44-2,48 (m, 2 H), 1,75-2,15 (m, 8 H). LC-MS m/z 433,5 [M+H]*, RT 0,75 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,85 (brd, J= 11,3 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 9,09 (brd, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,82 (d, J= 0,6 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,16 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 5,32 (br s, 1 H), 3,74 (br s, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,51- 2,57 (m, J= 0,9 Hz, 5H), 1,74-2,15 (m, 8 H). LC-MS m/z 419,5 [M+H]*, RT 0,76 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,71 (br d, J= 10,7 Hz, 1 H), 9,00 (br d, J=8,2 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,76 (br s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,37-8,45 (m, 1 H), 7,87 (dd, J= 9,1, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 5,27 (br s, 1 H), 4,22 (s, 3 H), 3,76 (br s, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,47-2,53 (m, 2H, obscurecido por DMSO-d6), 1,68-2,16 (m, 8 H). LC-MS m/z 433,5 [M+H]', RT 0,79 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 10,10 (br d, J = 10,7 Hz, 1 H), 9,29 (br d, J = 10,7 Hz, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 5,37 (br s, 1 H), 4,23 (s, 3 H), 3,74 (br s, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,54-2,66 (m, 5 H), 1,75-2,19 (m, 8 H).
LC-MS m/z 449,5 [M+H]*, RT 0,77 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,66 (br d, J = 12,0 Hz, 1 H), 8,97 (br d, J = 11,7 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,82 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 5,30 (br s, 1 H), 4,18 (s, 3 H), 3,95-4,11 (m, 3 H), 3,77 (br s, 2H), 3,15 (s, 3 H), 2,47-2,53 (m, 2H, obscurecido por DMSO-d6s), 1,76-2,16 (m, 8 H).
LC-MS m/z 460,5 [M+H]', RT 0,81 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 10,29 (br d, J=5,0 Hz, 1 H), 9,68 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,99 (brd, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,69-8,77 (m, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,26-4,45 (m, 1 H), 2,69 (d, J= 5,4 Hz, 3 H), 2,47 (d, J= 0,9 Hz, 3 H), 2,22 (dd, J = 13,2, 3,5 Hz, 2 H), 2,06 (br t, J= 128 Hz, 2H), 1,55 (s, 6 H), 1,43 (s, 6 H).
267 LC-MS m/z 453,5 [M+H]*, RT 0,70 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 10,42 (br d, J=5,0 Hz, 1 H), 9,48 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 9,09 (brd, J = 6,9 Hz, 1H), 8,74 (d, J= 0,6 Hz, 1 H), 8,53-8,63 (m, 1 H), 8,43-8,51 (m, 1 H), 8,17-8,37 (m, 1 H), 4,26-4,47 (m, 1 H), 2,68 (d, J= 5,0 Hz, 3 H), 2,53 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,22 (dd, J = 13,6, 3,5 Hz, 2 H), 2,03-2,15 (m, 2 H), 1,55 (s, 6 H), 1,43 (s, 6H).
LC-MS m/z 460,6 [M+H]', RT 0,82 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 10,21 (br d, J= 5,0 Hz, 1 H), 9,18 (br s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,75-8,79 (m, 2 H), 8,68 (s, 1 H), 8,53 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 4,37 (br s, 1 H), 4,24-4,33 (m, 3 H), 2,70 (d, J= 5,0 Hz, 3 H), 2,24 (br dd, J = 13,4,3,3 Hz, 2H), 2,00-2,12 (m, 2H), 1,54 (s, 6 H), 1,43 (s, 6H).
LC-MS m/z 453,5; [M+H]", RT 0,78 min.; *H RMN (DMSO-ds) ô: 10,31 (br d, J= 4,7 Hz, 1 H), 9,40 (br s, 1 H), 8,71-8,79 (m, 3 H), 8,28 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 12,9, 1,6 Hz, 1 H), 4,39 (br s, 1 H), 4,25 (s, 3 H), 2,70 (d, J= 5,0 Hz, 3 H), 2,24 (dd, J = 13,6, 3,5 Hz, 2 H), 2,00- 2,19 (m, 2 H), 1,55 (s, 6 H), 1,43 (s, 6H).
270 LC-MS m/z 458,5 [M+H]*, RT 0,82 min.; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,49 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,46-8,55 (m, 2 H), 7,96 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 5,04 (br s, 1 H), 3,32 (br s, 5 H), 3,08 (s, 3 H), 2,95 (br s, 2 H), 2,40 (d, J= 0,6 Hz, 3 H), 1,44-2,32 (m, 8 H).
271 LC-MS m/z 451,5 [M+H]", RT 0,71 min.; *H RMN (CDCl38: 8,82 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2 H), 5,31 (br s, 1 H), 3,27 (br s, 2 H), 3,13-3,22 (m, 3 H), 2,75 (br s, 3 H), 2,50 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 2,03-2,33 (m, 4 H), 1,45- 1,97 (m, 6H).
272 LC-MS m/z 458,5 [M+H]*, RT 0,83 min.; *H RMN (CDCI3) 8: 8,87 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,36-8,49 (m, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 5,26 (br s, 1 H), 4,32 (s, 3 H), 3,26 (br s, 2H),3,19(s, 3 H), 2,74 (br s, 3 H), 2,03-2,34 (m, 4 H), 1,46-1,97 (m, 6H).
273 LC-MS m/z 451,5 [M+H]", RT 0,80 min.; *H RMN (CDCI3) ô: 8,86 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 12,9, 1,3 Hz, 1 H), 5,19 (br s, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,09-3,26 (m, 5 H), 2,70 (br s, 3 H), 2,02-2,28 (m, 4 H), 1,62-1,95 (m, 6 H). MS m/z [M+H]* 458,4; *H RMN (DMSO-d;s) 8: 9,49 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,52 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,49 (d, J= 0,6 Hz, 1 H), 7,96 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 4,41 (br s, 1 H), 3,25-3,39 (m, 1 H), 2,97-3,11 (m, 3 H), 2,37-2,45 (m, 3 H), 1,46-1,87 (m, 8 H), 1,21 (s, 6 H). MS m/z [M+H]* 451,5; *H RMN (DMSO-ds) 8: 10,05-10,14 (m, 1 H), 9,44-9,50 (m, 1 H), 9,15-9,24 (m, 1 H), 8,81-8,87 (m, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,45 (br d, J = 12,0 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 4,57-4,85 (m, 1 H), 3,12-3,19 (m, 3 H), 2,51-2,53 (m, 3 H), 2,27-2,36 (m, 2 H), 2,03-2,14 (m, 2 H), 1,83-1,97 (m, 4H), 1,48 (s, 6 H).
287 MS m/z [M+H]* 458,4; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,77 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,59 (d, J= 1,58 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 4,31-4,52 (m, 1 H), 4,24-4,28 (m, 3 H), 2,95-3,10 (m, 3 H), 1,48-1,86 (m, 8 H), 1,20 (s, 6 H), próton de NH não observado. MS m/z [M+H]* 450,5; *H RMN (DMSO-d;s) ô: 9,43-9,58 (m, 1 H), 8,80 (d, J = 0,63 Hz, 3 H), 8,54-8,61 (m, 1 H), 8,41-8,49 (m, 1 H), 4,61- 4,88 (m, 1 H), 3,03-3,19 (m, 3 H), 2,81-2,99 (m, 3 H), 248 (s, 3 H), 2,06-2,18 (m, 2 H), 1,82-1,92 (m, 2 H), 1,44-1,60 (m, 12H).
297 MS m/z [M+H]* 449,5; 'H RMN (DMSO-ds) 6: 9,38-9,53 (m, 1 H), 8,71-8,87 (m, 2 H), 8,57 (s, 1 H), 8,34-8,48 (m, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 4,61-4,81 (m, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H), 2,44 (d, J = 0,95 Hz, 3 H), 2,03-2,16 (m, 2 H), 1,83-1,95 (m, 2 H), 1,48-1,57 (m, 12H). MS m/z [M+H]* 451,4; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,72 (d, J = 0,95 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 2,84 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,24 (d, J= 0,95 Hz, 1 H), 7,80 (dd, JU = 13,87, 1,26 Hz, 1 H), 4,32-4,54 (m, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,50-1,88 (m, 8 H), 1,22 (s, 6 H), próton de NH não observado.
MS m/z [M+H]* 447,5; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,98-9,03 (m, 1 H), 8,72 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,70-7,75 (m, 2 H), 4,41 (br s, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H),2,34 (d, J = 1,00 Hz, 3 H), 1,47-1,82 (m, 8 H), 1,48 (s, 6 H), próton de NH não observado.
MS m/z [M+H]* 433,5; *H RMN (MHz, DMSO-ds) 8: 9,17 (dd, J = 1,89, 0,95 Hz, 1 H), 8,73 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,42 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 9,46, 1,89 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 9,46 Hz, 1 H), 4,37 (br s, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,27-2,41 (m, 3 H), 1,44-1,85 (m, 8 H),1,18 (s, 6 H), próton de NH não observado.
MS m/z [M+H]* 459,4; *H RMN (metanol-d,) 8: 8,77 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,29-8,38 (m, 1 H), 4,90-5,04 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 2,01-2,41 (m, 8 H), 1,57 (s, 6 H), próton de NH não observado.
MS m/z [M+H]* 441,4; *H RMN (DMSO-d;s) 8: 9,36 (br d, J = 12,30 Hz, 1 H), 8,62-8,81 (m, 2 H), 8,48 (br s, 1 H), 8,32 (br d, J = 11,98 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 4,55-4,83 (m, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 245 (brd, J = 1,26 Hz, 3 H), 2,01-2,15 (m, 2 H), 1,81-1,95 (m, 2 H), 1,51 (d, J = 10,40 Hz, 12H). MS m/z [M+H]* 441,4; 'H RMN (DMSO-d;s) 8: 8,63 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,35 (d, J = 0,95 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 6,90 (d, J=1,26Hz, 1 H), 4,23-4,51 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,44 (d, J= 1,26 Hz, 3 H), 1,40-1,72 (m, 4 H), 1,27 (br s, 6 H), 1,12 (br s, 6 H), próton de NH não observa- do.
MS m/z [M+H]* 442,5; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,45 (br d, J = 12,30 Hz, 1 H), 8,79-8,98 (m, 1 H), 8,73 (s, 2 H), 8,40 (br d, J= 11,35 Hz, 1H), 4,60-4,80 (m, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 2,01-2,19 (m, 2 H), 1,81-1,94 (m, 2 H), 1,52 (br d, J = 6,62 Hz, 12H). MS m/z [M+H]* 448,5; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,69 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 4,27-4,50 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 1,43-1,80 (m, 8 H), 1,18 (s, 6 H), próton de NH não observado. MS m/z [M+H]* 478,2; *H RMN (metanol-ds) 3: 9,70 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,10 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 5,37-5,51 (m, 1 H), 5,05 (d, J = 48,5 Hz, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,49 (t, J = 13,4 Hz, 1 H), 2,10 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 1,75 (d, J= 0,9 Hz, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 1,59 (d, J= 2,1 Hz, 3H); 1 NH não observado. MS m/z [M+H]* 469,2; *H RMN (metanol-ds) 8: 9,30 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,49 (dd, J = 11,3, 0,9 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 5,17-5,30 (m, 1 H), 5,02-5,14 (m, 1 H), 3,31 (d, J = 1,5 Hz, 3 H), 2,64 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 2,50 (brt, JU = 13,3 Hz, 1 H), 2,33-2,42 (m, 2 H), 2,15 (br dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 2 H), 2,05 (s, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,63 (s, 3H); 1NH não observado.
377 MS m/z [M+H]* 432,4; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,77 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 4,00-4,16 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,84-2,95 (m, 1 H), 1,97-2,27 (m, 5 H), 1,79- 1,95 (m, 1 H), 1,65-1,79 (m, 2 H), 1,49-1,63 (m, 1 H), 1,06 (d, J= 6,1 Hz, 3H).
378 MS m/z [M+H]* 425,4; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,72 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,80 (d, J= 13,7 Hz, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 3,96-4,14 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,84-2,93 (m, 1 H), 2,09-2,24 (m, 4 H), 1,97-2,08 (m, 1 H), 1,80-1,93 (m, 1 H), 1,65-1,76 (m, 2 H), 1,48-1,62 (m, 1 H), 1,05 (d, J=6,1 Hz, 3 H).
379 MS m/z [M+H]* 432,4; *H RMN (DMSO-d;s) 8: 9,50 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 3,98-4,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,84-2,99 (m, 1 H), 240 (s, 3 H), 1,47-2,31 (m, 9 H), 1,08 (brd, J=5,2Hz, 3 H).
MS m/z [M+H]* 425,4; *H RMN (metanol-d,) 8: 9,21 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,37-8,45 (m, 2 H), 8,10 (br s, 1 H), 4,63-4,74 (m, 1 H), 3,66-3,75 (m, 1 H), 3,23-3,61 (m, 2 H), 3,14-3,22 (m, 3 H), 2,96 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 2,00-2,37 (m, 4 H), 1,48 (d, J=6,1 Hz, 3 H). Exemplo 28 Preparação do Composto 137 Br B ne EN CS" BBra, CHZCb, CS sodium t-pentoxide Fr OMOM is | Te en Mera CS Pd(dppf)Clz-CH2Cl2, dioxane, | 16hours 1 2M K2CO;, 90ºC, 2h vc SA
O TA =N BoPins, KOAc, MOMO “2. ç v Ne Pd(dppf)Clo-CHICb, ae DX 1. PdCI(dppf), KsCO;, dioxane, 90 ºC toluene, 110ºC, 2d THP 2/39 MHC! in CPMÉ '
N e. NH Ss tro Legenda da Figura: - tcpentóxido de sódio - 16 horas - dioxano - tolueno
[00428] Etapa 1: 1-Bromo-4-iodo-2-metoxibenzeno (50 g, 160 mmol) foi suspenso em diclorometano (75 mL) a -10ºC. Tribrometo de boro (250 mL, 250 mmol, 1M em CH2Cl2,) foi canulado em durante 30 minutos, com a temperatura interna permanecendo abaixo de 0ºC ao longo da adição. Depois da adição, a mistura foi agitada a 0ºC durante 1h, e em seguida em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e Na2CO;3 aquoso a 10 % (250 mL) foi adicionado em porções. A mistura foi em seguida dividida entre H2O e diclorometano. A camada de diclorometano foi secada em MgSO:, e em seguida filtrada. 2-Bromo-5-iodofenol (46 g, 96 %) foi obtido a partir do filtrado como um sólido branco rosado. 1H RMN (acetona-ds) ô: 9,24 (br s, 1 H), 7,38 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J= 8,5 Hz, 2 Hz, 1 H).
[00429] Etapa 2: 2-Bromo-5-iodofenol (54,9 g, 184 mmol), foi dis- solvido em DMF (240 mL) a O ºC. terc-Pentóxido de de sódio (2,5 M em THF, 90 mL, 230 mmol) foi em seguida adicionado gota a gota. À reação foi agitada a 0ºC durante 15 min, depois que a adição foi con- cluída. Clorometil metil éter (18 mL, 225 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 min. A mistura foi aquecida em temperatura ambiente e foi agitada durante 16 h. A mistura foi diluída com 1,5 L de H2O e foi extraída em EtOAc (2 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (300 mL), e em seguida com salmoura. A ca- mada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada e concentrada sob vá- cuo. O produto cru foi estimulado através de um tampão de sílica usando CH2Cl2 em hexanos (0-10 %) para produzir 1-bromo-4-iodo-2- (metoximetóxi)benzeno (61 9, 97 %) como um líquido claro. 1H RMN (acetona-ds) ô: 7,56 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 8Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 1 H), 5,35 (s, 2H), 3,50 (s, 3 H).
[00430] Etapa 3: 1-Bromo-4-iodo-2-(metoximetóxi)benzeno (49 9, 143 mmol), 1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (48,4 g, 174 mmol), aduzido de PdCI2 (dppf)-diclorometano (3,1 g, 3,6 mmol), dioxano (500 mL), e K2CO;3 aquoso (350 mL, 350 mmol, 1M) foram aquecidos a 90 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi em seguida dividida entre H2O e EtOAc. A ca- mada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada e concentrada sob vá- cuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (EtOAc em hexanos, 20-50 %), seguido por trituração com hexanos, produziu 4-(4-bromo-3- (metoximetóxi)fenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (40,4 9, 77
%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (acetona-ds) 8: 8,22 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=2Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5 Hz, 2 Hz, 1 H), 5,44 (dd, J = 9,5 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 5,38 (S, 2 H), 4,01 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 2,1-2,23 (m, 1 H), 2,0-2,1 (m, 2 H), 1,7-1,8 (m, 1 H), 1,6- 1,7 (m, 2H).
[00431] Etapa4: Acetato de potássio (22 g, 224 mmol) foi bombea- do seco a 180ºC durante 2 h, e em seguida o frasco foi carregado com argônio. 4-(4-bromo-3-(metoximetóxi)fenil)-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-pirazol (20 g, 54,5 mmol), aduzido de PdCl2(dppf)-diclorometano (1,22 g, 1,A7 mmol), bis(pinacolato)diboro (20,8 g, 81,9 mmol) e tolue- no seco (200 mL) foi adicionado. Esta mistura foi aquecida a 110 ºC durante 2 dias. A mistura foi filtrada através de Celite, eluindo com éter. O filtrado foi concentrado sob vácuo, redissolvido em éter, e foi filtrado novamente através de Celite para remover impurezas sólidas. Purificação por cromatografia em sílica-gel (EtOAc em hexanos, 20-50 %) produziu produto cru (12 g) que é na maior parte livre de subprodu- to protodesboronado. Este foi dissolvido em éter (100 mL) e lavado com NaHCO; aquoso (2x1,5 L), salmoura, secado em MgSO,, e em seguida filtrado. O filtrado foi concentrado para fornecer produto puro (7,05 g, 32 %) como um semissólido vítreo. 17H RMN (acetona-ds): 6: 8,24 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,685 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,29 (dd, Jy = 8 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 5,45 (dd, J=10 Hz, 2,5 Hz, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,01 (m, 1 H), 3,69-3,74 (m, 1 H), 3,52 (s, 3 H), 2,15-2,2 (m, 1 H), 2,0-2,1 (m, 2 H), 1,7-1,8 (m, 1 H), 1,6- 1,68 (m, 2 H), 1,35 (s, 12H).
[00432] Etapa 5: A uma mistura de 6-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina (169 mg, 0,50 mmol), 3-[3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]- 1-tetra-hidropiran-2-il-pirazol (249 mg, 0,60 mmol), PdCl2(dppf) (50 mg,
0,06 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL), sob argônio foi adicionado K2CO;3 (0,63 mL, 1,3 mmol, 2,0 M). A mistura foi agitada a 90 ºC durante 2 h, resfriada, e em seguida diluída com EtOAc. O precipitado foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e cromatografado (MeOH em CH2Cl2, 0-20 %) para fornecer o produto de acoplamento, que foi tra- tado com HCI (5 mL, 3 M em CPME) em temperatura ambiente duran- te a noite. O precipitado foi coletado por filtração e secado para forne- cer cloridrato de 2-[2-[metil-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)aminoltiazolo [4,5-c]piridin-6-il]-5-(1H-pirazol-3-il)fenol (102 mg, 41 %). LC-MS 463,2 m/z [M+H]*, RT 0,95 min; *H RMN (DMSO-ds) 6: 9,50 (br d, J = 11,3 Hz, 1 H), 8,73-8,88 (m, 2 H), 8,44 (br d, J = 12,0 Hz, 1 H), 8,13 (s, 2 H), 7,78 (br d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,21-7,31 (m, 2 H), 4,65 (br s, 1H), 3,13 (s, 3 H), 2,12 (br t, J = 12,8 Hz, 2 H), 1,83-1,94 (m, 2 H), 1,42-1,60 (m, 12 H). Exemplo 29 Preparação do Composto 128 Wo b! HN S. NBr DD x s No Br
E HN o LE à =N PdClo(dppf), dioxane, "es N DZ HN- Legenda da Figura: - dioxano
[00433] Etapa 1: Uma mistura de 6-bromopiridin-3-amina (11,7 9, 67,6 mmol), 1-cloropirrolidine-2,5-diona (9,93 g, 74,4 mmol) e ácido acético (70 mL) foi agitada a 90 ºC durante 2 h. O solvente foi removi- do em um rotovap, e o resíduo foi lavado com água e secado para for- necer 6-bromo-2-cloro-piridin-3-amina (13,1 g, 93,4 %). LO-MS m/z 207,1, 209,1 [M+H]*, RT: 1,12 min.
[00434] Etapa2:A mistura de 6-bromo-2-cloro-piridin-3-amina (13,1 g, 63,1 mmol), sal potássico de ácido etilxântico (15,2 g, 94,8 mmol), e NMP (60 mL) foi agitada a 150 ºC durante 6 h. LC/MS mostrou o de- saparecimento do starting piridina. A reação foi em seguida resfriada em temperatura ambiente e ácido acético (10 mL) foi adicionado, e em seguida diluída com água (500 mL). O precipitado foi coletado por fil- tração, lavado com água, secado e usado diretamente na próxima eta- pa.
[00435] Etapa3:O material acima foi tratado com cloreto de sulfuri- la (20 mL, 247,9 mmol) e aquecida a 50 ºC durante a noite, e a mistura foi em seguida adicionada a gelo e NaHCO3/CH2Cl2 (-0,5 L). O preci- pitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi cromatografado (Sílica-gel, acetato de etila em hexanos, 0-40 %) para fornecer 5-bromo-2-clorotiazolo[5,4-b]piridina (3,94 g, 63,5 %). LC-MS m/z 251,0 [M+H]*, RT: 1,44 min.
[00436] Etapa 4: Uma mistura de 6-bromo-2-cloro-tiazolo[4,5- clpiridina (3,94 g, 15,8 mmol), N,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (2,82 g, 16,6 mmol), Cs2CO3(12,9 g, 39,6 mmol) e acetonitrila (32 mL) foi aquecida a 50 ºC durante 24 h. A mistura de reação foi em seguida diluída com acetato de etila e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi cromatografado (Sílica-gel, MeOH em CH2Cl2 0-20 %) para fornecer — 5-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil)tiazolo[5,4- blpiridin-2-amina (5,41 g, 89,4 %) como um pó esbranquiçado. LC-MS m/z 383,2, 385,1 [M+H]*, RT: 1,02 min.
[00437] Etapa 5: A uma mistura de 5-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (95,8 mg, 0,25 mmol),
7-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il )indazol (82,8 mg, 0,80 mmol), e PdCla(dppf) (21 mg, 0,025 mmol) em 1,4- dioxano (1,0 mL), sob uma atmosfera de argônio, foi adicionado KCO;3 (0,31 mL, 0,62 mmol, 2,0 M). A mistura foi aquecida a 90 ºC durante 2 h, e em seguida resfriada e diluída com acetato de etila. O precipitado foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado e cromatografado (Sílica-gel, MeEOH em CH2Cl2, 0-20 %) para fornecer, depois de tritura- ção com etil éter, 5-(7-fluoro-2-metil-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametil-4-piperidil)tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina (65 mg, 57,5 %). LC-MS m/z 453,3 [M+H]*, RT 1,04 min.; *H RMN (CDCl3) 6: 8,04 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,64-7,77 (m, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 4,46 (br s, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 1,82 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2 H), 1,16-1,60 (m, 14 H).
[00438] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 29, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: MS m/z 435,0 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds): 5: 8,42 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,91 (d J= 9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,37 (br s, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,61-1,96 (m, 2 H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,25(s, 6H), 1,11 (s, 6H). MS m/z 378,9 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds): 5: 8,85-9,00 (m, 2 H), 8,44 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,67 (d J = 8 Hz, 1 H), 4,40-4,48 (m, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 3,37-3,42 (m, 2 H), 3,10-3,18 (m, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 2,08-2,20 (m, 2 H), 1,90-1,95 (m, 2 H). MS m/z 393,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds): 5: 8,97-9,12 (m, 2), 8,40 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,92 (d, J= 9 Hz, 1 H), 7,80 (d J = 8,5 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 4,44-4,53 (m, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,35-3,45 (m, 2 H), 3,10-3,18 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 2,12-2,21 (m, 2 H), 1,90-1,95 (m, 2H).
LC-MS m/z 435,3 [M+H]", RT 0,82 min.; 'H RMN (CDCl3) 6: 8,73- 8,83 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 4,52 (br s, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 2,47 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 1,82 (dd, J = 12,5, 3,3 Hz, 2 H), 1,28-1,73 (m, 14 H). LC-MS m/z 460,3 [M+H]*, RT 1,04 min.; *H RMN (DMSO-ds) : 8,79 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 443 (br s, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 0,99-1,80 (m, 16 H). LC-MS m/z 463,3 [M+H]*, RT 1,02 min; *H RMN (DMSO-ds) &: 9,59 (br d, J = 11,3 Hz, 1 H), 8,47 (br d, J = 11,7 Hz, 1 H), 8,20 (s, 2H), 8,11 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,13-7,27 (m, 2 H), 4,61 (br s, 1 H), 3,08 (s, 3 H), 2,12 (br t, J = 12,9 Hz, 2 H), 1,85 (br dd, J = 12,8, 3,0 Hz, 2 H), 1,42-1,65 (m, 12H).
177 |LC-MSm/z 453,2 [M+H]*, RT 0,87 min; *H RMN (DMSO-d6s) &: 9,09 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,85-7,92 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 12,9, 1,3 Hz, 1 H), 4,36 (br s, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,36 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 1,62 (br dd, J = 11,8, 3,0 Hz, 2H), 1,47 (brt, J=12,1 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,09 (s, 6H).
178 — [LC-MS m/z 460,2 [M+H]*, RT 0,98 min.; *H RMN (DMSO-d6) &: 9,48 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,91-7,97 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,12-4,65 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,36-2,42 (m, 3 H), 0,95-1,78 (m, 16 H).
276 [LC-MS m/z 430,4 [M+H]', RT 0,84 min; 'H RMN (DMSO-d6) 8: 9,61 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,42 (br d, J = 10,4 Hz, 1 H), 8,93-9,02 (m, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 4,67 (br s, 1 H), 4,12 (br s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,45 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,28-2,37 (m, 2 H), 1,94-2,14 (m, 4 H), 1,82-1,91 (m, 2H).
277 |[LCMS m/z 4234 [M+H]', RT 0,74 min; 'H RMN (DMSO-d6s) : 9,68 (br d, J = 10,1 Hz, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 9,11 (brd, J=8,8 Hz, 1 H), 8,46 (br d, J = 12,0 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,68 (br s, 1 H), 4,11 (br s, 2H), 3,13 (s, 3 H), 2,51 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,34-2,43 (m, 2 H), 2,04- 2,13 (m, 2 H), 1,92-2,01 (m, 2 H), 1,80-1,90 (m, 2H).
278 LC-MS m/z 430,4 [M+H]*, RT 0,89 min.; *H RMN (DMSO-ds) ô: 9,28 (br d, J = 10,4 Hz, 1 H), 8,91 (br d, J = 12,3 Hz, 1 H), 8,80 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,65 (br s, 1 H), 4,21-4,33 (m, 3 H), 4,12 (br s, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 2,22-2,34 (m, 2 H), 1,94- 2,13 (m, 4 H), 1,79-1,92 (m, 2H).
279 LC-MS m/z 444,4 [M+H]*', RT 0,87 min; 'H RMN (DMSO-d6) 8:9,57-9,70 (m, 2 H), 8,97 (br d, J = 11,0 Hz, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 5,33 (br s, 1 H), 3,75 (br s, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 2,39-2,48 (m, 5 H), 1,72-2,13 (m, 8 H).
LC-MS m/z 437,5 [M+H]*, RT 0,76 min.; *H RMN (DMSO-ds) ô: 9,87 (br d, J = 10,1 Hz, 1 H), 9,48 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 9,11 (brd, J = 10,7 Hz, 1 H), 8,49 (br d, J = 12,0 Hz, 1 H), 8,23 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,94 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 5,34 (br s, 1 H), 3,74 (br s, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,51-2,58 (m, 5 H), 1,72-2,18 (m, 8H). LC-MS m/z 444,5 [M+H]', RT 0,92 min; 'H RMN (DMSO-d6s) 8:9,26 (br d, J = 11,0 Hz, 1 H), 8,77-8,88 (m, 2 H), 8,70 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,29 (br s, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,77 (br s, 2 H), 3,07 (s, 3 H), 2,33-2,45 (m, 2 H), 1,72-2,11 (m, 8 H). MS m/z [M+H]* 458,4; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,47 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 7,89-8,00 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 4,26-4,60 (m, 1 H), 3,03 (s, 3 H), 2,40 (d, J = 0,63 Hz, 3 H), 1,47-1,87 (m, 8 H), 1,20 (s, 6 H), próton de NH não ob- servado. MS m/z [M+H]* 451,6; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,10 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 7,90-7,95 (m, 1 H), 7,89 (dd, J = 3,15, 0,95 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=8,51 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J = 12,77, 1,42 Hz, 1 H), 4,58-4,76 (m, 1H), 3,09 (s, 3 H), 2,37 (d, J = 1,00 Hz, 3 H), 1,78-2,21 (m, 8 H), 1,43 (br s, 6 H), próton de NH não observado. MS m/z [M+H]* 458,5; "H RMN (DMSO-ds) 8: 8,78 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,59 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,51 Hz, 1H), 7,77-7,87 (m, J = 8,51 Hz, 1 H), 4,34-4,59 (m, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,45-1,96 (m, 8 H), 1,22 (br s, 6 H), próton de NH não observado.
MS m/z [M+H]* 451,4; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,55 (d, J = 2,52 Hz, 1H), 8,25 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 7,73-7,82 (m, 2 H), 4,50 (br s, 1 H), 4,21 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 1,55-2,06 (m, 8 H), 1,17-1,44 (m, 6 H), próton de NH não observado. MS m/z [M+H]* 437,5; *H RMN (DMSO-ds) &: 9,47 (br d, J = 11,03 Hz, 1 H), 8,91 (br d, J = 11,67 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 2,52 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 0,95 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,51 Hz, 1 H), 7,83 (d J= 8,51 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 13,56, 1,26 Hz, 1 H), 5,27 (br s, 1 H), 4,22 (s, 3 H), 3,76 (br s, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 2,39-2,47 (m, 2 H), 1,73-213 (m, 8 H). Exemplo 30 Preparação do Composto 59 o. a N. RR "B' a Zn, (CHBr2 NE s e s50 NEN | ” O TMS-CI DMA, PENA = Pd(dpphCIZ- * O, SPhos Pd-G2, 2M K2CO3, 2558 C CH3Cb, dioxane, dioxane, 90º C, 15h 90º C,2h TX Joane AX FO, AN HCI/ di DP À 90º C, 1h À a Her a x x Legenda da Figura: - dioxano
[00439] Etapa 1: Pó de zinco (2,11 g, 32,3 mmol) foi suspenso em dimetilacetamida (5,2 mL) em temperatura ambiente sob argônio. À mistura de 1,2-dibromoetano (260 ul, 3 mmol) e TMSCI (365 uL, 8,22 mmol) foi adicionada gota a gota à suspensão de zinco a uma taxa que mantém a temperatura interna abaixo de 45 ºC. Uma vez que a adição foi concluída, a mistura de reação foi agitada durante outros 15 min, quando a temperatura interna caiu para 30 ºC. A solução de terc- butil 4-iodopiperidina-1-carboxilato (8,25 g, 26 mmol) em DMA (13 mL) foi adicionado a esta mistura a uma taxa que a temperatura interna não aumentou acima de 55 ºC. Depois da conclusão da adição, a mis- tura foi permitida resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi fil-
trada sob uma atmosfera de argônio inerte através de lã de vidro para produzir 20 mL de — 1M de iodeto de (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin- 4-il)zinco (Il) em DMA.
[00440] Etapa 2: Uma mistura de 2-bromo-6-clorotiazolo[4,5- clpiridina (300 mg, 1,2 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (50 mg, 0,06 mmol), e dioxano (2,5 mL) foi agitada sob argônio, ao mesmo tempo que 1,8 mL da solução de iodeto de zinco preparados na etapa 1 foram adicio- nados. A mistura foi aquecida a 90º C durante 2 h. A mistura de reação foi em seguida interrompida bruscamente com NH4CI aquoso, e a mis- tura foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada, e em seguida concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (20 % de EtOAc em CH2Cl2), seguido por trituração com 1:4 éter/hexano, produziu terc-butil 4-(6-clorotiazolo[4,5- c]lpiridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (196 mg, 46 %) como um sólido esbranquiçado. *H RMN mostrou 20 % em mol do subproduto de des- bromo 6-clorotiazolo[4,5-c]piridina, juntamente com o intermediário de- sejado. 1H RMN (acetona-d6): ô: 8,98 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 3,0 (br s, 2 H), 2,18-2,23 (m, 2 H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
[00441] Etapa 3: terc-Butil 4-(6-clorotiazolo[4,5-c]piridin-2-il)piperi- dina-1-carboxilato cru (60 mg, 80 % de pureza, 0,17 mmol), 2,7- dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (60 mg, 0,22 mmol), SPhos Pd G2 (10 mg, 0,014 mmol), KCO3 2M (0,2 mL, 0,4 mmol) e dioxano (0,6 mL) foram aquecidos a 90 ºC durante 15h. À mistura foi em seguida dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada, e em seguida concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (20-50 % acetona em CH2CI2), seguido por trituração com éter, produziu terc-butil 4-(6-(2,7- dimetil-2H-indazol-5-il)tiazolo[4,5-c]piridin-2-il )piperidina-1-carboxilato
(58 mg, 73 %) como um sólido castanho. UPLC mostrou 80 % de pu- reza, com 20 % 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il )tiazolo[4,5-c]piridina pre- sent. MS m/z 464,4 [M+H]*.
[00442] Etapa 4: terc-Butil 4-(6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)tiazolo [4,5-c]piridin-2-il )piperidina-1-carboxilato cru (58 mg, 80 % de pureza, 0,12 mmol) foi aquecido com HCI 4N em dioxano (1,0 mL, 1 mmol) a 90 ºC durante 1 h. A mistura foi diluída em éter e foi filtrada. Os sólidos foram purificados por HPLC preparatória C18. Tratamento das frações coletadas com HCI concentrado, seguido por concentração sob vácuo, produziu o composto título (29 mg, 60 %) como um sólido amarelo puro. MS m/z 364,3 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds): 6: 9,31 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,57-3,63 (m, 1 H), 3,39-3,43 (m, 2 H), 3,05-3,13 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,30- 2,36 (m, 2 H), 2,00-2,11 (m, 2 H).
[00443] “Usando o procedimento descrito para o Exemplo 30, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: MS m/z 418,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 5: 9,52 (s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 4,37 (s, 3 H), 3,75-3,83 (m, 1 H), 3,59-3,64 (m, 2 H), 3,25-3,30 (m, 2 H), 2,52- 2,58 (m, 2 H), 2,20-2,35 (m, 2H). 74 MS m/z 375,3 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,32 (s, 1 H), 8,91 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,67 (d J = 1,5 Hz, 1 H), 3,57- 3,64 (m, 1 H), 3,40-3,45 (m, 2 H), 3,05-3,12 (m, 2 H), 2,30-2,35 (m, 2 H), 2,03-2,08 (m, 2 H). 75 MS m/z 378,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 5: 9,51 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,34 (s, 3 H), 3,76 - 3,85 (m, 1 H), 3,57 - 3,66 (m, 2 H), 3,25 - 3,32 (m, 2H), 3,18 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 2,53 - 2,60 (m, 2 H), 2,23 - 2,35 (m, 2 H), 1,49 (t, J=7,5Hz, 3H).
76 MS m/z 368,1 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,31 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,62 (d, J= 3 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 4,23 (s, 3 H), 3,55-3,65 (m, 1 H), 3,38-3,43 (m, 2 H), 3,06-3,14 (m, 2 H), 2,30-2,36 (m, 2 H), 2,00-2,12 (m, 2H). 77 MS m/z 350,1 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 5: 9,54 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,70 (dd, J = 9,5 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, J= 9,5 Hz, 1 H), 3,64-3,73 (m, 1 H), 3,57-3,62 (m, 2H), 3,23-3,32 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,46-2,55 (m, 2 H), 2,18- 2,30 (m, 2H). MS m/z 376,1 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 5: 9,34 (s, 1 H), 9,23 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,91 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 4,33 (s, 3 H), 3,63-3,72 (m, 1 H), 3,60 (dt, J = 13 Hz, 3,5 Hz, 2H), 3,28 (td, J = 12,5 Hz, 3 Hz, 2 H), 2,48-2,55 (m, 2 H), 2,29-2,40 (m, 2H). MS m/z 365,1 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 5: 9,40 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,62 (m, 1 H), 4,43 (s, 3 H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 13 Hz, 3,5 Hz, 2 H), 3,28 (td, J = 12,5 Hz, 3 Hz, 2H), 2,73 (s, 3 H), 2,48-2,55 (m, 2 H), 2,29-2,40 (m, 2 H). Exemplo 31 Preparação do Composto 122 Cl. NQÇC!
FX FX TR PAN C o KSCN, C o aà N ATA, piperidine, NR La ADO, ama > Tom ÇA e Cl qe UV NES Soc 1sh (O a SO NOA x NH Ás
EN NA teuono Na rs NX 4 ari ATA CuBr, AA K30O3, ACN SONO PdChdpof O ACN, 60%, Ne ooCiSh pd KO, dioxane HN' (ON min VD 96%, 15h À SN Legenda da Figura: - acetona - piperidina - dioxano
[00444] Etapa 1: Carbonocloridrato de (9H-fluoren-9-il)]metila (2,0 g, 7,77 mmol), tiocianato de potássio (826 mg, 8,51 mmol) e EtOAc (15 mL) foram agitados sob argônio em temperatura ambiente durante 15 h. A mistura de reação foi em seguida estimulada através de sílica com EtOAc para remover inorgânicas. O filtrado foi em seguida con- centrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (1:1 hexanos/CH2CI2), produziu O-((9H-fluoren-9-il)]metil) carbonisotiociana- tidato (1,71 g, 78 %) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3): 8: 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,62 (d J=7,5Hz, 2H), 7,47 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,50 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 4,30 (t, J=7,5Hz, 1 H).
[00445] Etapa 2:0-((9H-Fluoren-9-il)metil) carbonisotiocianatidato (562 mg, 2 mmol), 2,4-dicloropirimidin-5-amina (328 mg, 2 mmol) e acetona (5 mL) foram aquecidos a 60 ºC durante 15 h. A mistura de reação foi filtrada, e o sólidos foram lavados com acetona para produ- zir (9H-fluoren-9-il)]|Metil (S-clorotiazolo[5,4-d]pirimidin-2-il) carbamato (716 mg, 88 %) como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-ds): 8: 12,9 (s,1 H), 9,07 (s, 1 H), 7,93 (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,37 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 4,62 (d, J=7 Hz, 2H), 4,38 (tl J=7 Hz, 1 H).
[00446] Etapa 3: (9H-Fluoren-9-il)metil (S-clorotiazolo[5,4-d]piri- midin-2-il)carbamato (650 m, 1,56 mmol) foi agitado em CH2Cl2 (25 mL) e piperidina (2,5 mL, 25 mmol) em temperatura ambiente durante 3 h. Depois deste tempo, o precipitado sólido foi filtrado e foi lavado com CH2Cl2 para produzir 5-clorotiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina (211 mg, 72 %) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-ds): 8: 8,55 (s, 1 H), 8,380 (br s, 2H).
[00447] Etapa 4: 5-Clorotiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina (180 mg, 0,96 mmol), acetonitrila (6,6 mL), nitrito de t-butila (0,25 mL, 2,1 mmol), e CuBra (252 mg, 1,14 mmol) foram aquecidos a 60 ºC durante 30 min. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgâni- ca foi secada em MgSO:, filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (0-2 % de EtOAc em CH2Cl2) produziu 2-bromo-5-clorotiazolo[5,4-d]pirimidina (211 mg, 87 %) como um sólido branco. 1H RMN (acetona-ds): ô: 9,29 (s, 1 H).
[00448] Etapa 5: 2-Bromo-5-clorotiazolo[5,4-d]pirimidina (180 mg, 0,72 mmol), N,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (204 mg, 0,84 mmol), KCO;3 (490 mg, 3,54 mmol), e acetonitrila (3 mL) foram aque- cidos a 100 ºC durante 15 h. A mistura de reação foi diluída com éter e foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo, redissolvido em éter e foi em seguida filtrado para remover substância particulada laranja. O filtrado foi concentrado sob vácuo. A trituração com hexano produziu B-cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)tiazolo[5,4-d]pirimidin- 2-amina (193 mg, 79 %) como um sólido branco. 1H RMN (acetona-d6s): 8: 8,55 (s, 1 H), 4,40-4,70 (br s, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 1,75 (dd, J = 12,5 Hz, 3,5 Hz, 2 H), 1,58 (t, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,31 (s, 6 H), 1,16 (s, 6 H).
[00449] Etapa 6: 5-Cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina (40 mg, 0,12 mmol), 2,7-dimetil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-indazol (44 mg, 0,16 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2CI2 (10 mg, 0,012 mmol), dioxano (0,45 mL), e K2CO3 2M (0,15 mL, 0,3 mmol) foram aquecidos a 90 ºC durante 15 h. A mistura de reação foi dividida entre HO e EtOAc. A camada or- gânica foi secada em MgSO:, filtrada, e em seguida concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (20 % de MeOH em CH2CI2, seguido por 9/1/0,1 H2Cl2/MeOH/NH.1O H), seguido por tritura- ção com éter produziu o produto título (34 mg, 64 %) como um sólido branco. MS m/z 450,5 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6): 6: 8,82 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 4,30-4,70 (br s, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 1,45-1,75 (m, 4 H), 1,29 (br s, 6 H), 1,17 (brs, 6H).
[00450] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 31, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o intermediário indicado na Etapa 5, se houver, o material de partida apropriado, os reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: Intermediário e Dados 123 MS m/z 461,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,09 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,3-4,7 (br s, 1 H),4,28 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 1,4-1,8 (m, 4 H), 1,28 (br s, 6 H), 1,15 (br s, 6H). 124 MS m/z 454,2 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,83 (s, 1 H), 8,62 (d, J= 3 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 1 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,5 Hz, 1Hz, 1 H), 4,3-4,7 (br s, 1 H), 4,20 (s, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 1,65 (m, 2 H), 1,47-1,53 (m, 2H), 1,25 (br s, 6 H), 1,11 (brs, 6H). 142 MS m/z 464,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-d,,) 5: 8,81 (s, 1 H), 8,57-8,65 (m, 2 H), 8,44-8,54 (m, 1 H), 7,36 (s, 2 H), 4,98-5,17 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 2,05-2,17 (m, 4 H), 1,67 (s, 6 H), 1,58 pom (s, 6 H). 170 MS m/z 461,4 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,69 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 4,1-4,7 (br s, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,63-1,67 (m, 2 H), 1,45-1,55 (m, 2 H), 1,25 (brs, 6H), 1,11 (brs, 6H). 171 MS m/z 454,2 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,33 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 7,98 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J= 12 Hz, 1,5Hz, 1 H), 4,3-4,7 (br s, 1 H), 3,1 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 1,63-1,67 (m, 2 H), 1,45- 1,55 (m, 2 H), 1,25 (br s, 6 H), 1,11 (br s, 6H). 183 MS m/z 450,2 [M+H]'; *H RMN (DMSO-d;s) 5: 9,28 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 4,3-4,7 (br s, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 1,0-1,8 (m, 16 H). 184 MS m/z 451,2 [M+H]'; *H RMN (DMSO-d;s) 5: 8,91 (s, 1 H), 8,12(s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 4,4-4,9 (br s, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 243 (s, 3 H), 1,0-1,8 (m, 16 H). 193 MS m/z 405,2 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,09 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,87-8,95 (m, 2 H), 8,86 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,75 (d J=2Hz, 1 H), 4,51 (br s, 1 H), 4,28 (s, 3 H), 3,38-3,42 (m, 2 H), 3,08-3,17 (m, 5H), 2,10-2,20 (m, 2 H), 1,95-1,99 (m, 2H). 196 MS m/z 405,4 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,76 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,88-9,02 (m, 2 H), 8,87 (s, 1 H), 8,69(d, J = 1,5 Hz, 1 H), 811 (1H), 4,51 (br s, 1 H), 3,39-3,43 (m, 2 H), 3,10-3,18 (m, 5 H), 3,27 (s, 3 H), 2,14-2,21 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H). 197 MS m/z 466,3 [M+H]'; *H RMN (DMSO-d;s) 5: 8,84 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,3-4,7 (br s, 1 H), 4,17 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 1,0-1,8 (m, 16 H).
Intermediário e Dados 207 Intermediário 3 MS m/z 431,2 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;s) 6: 9,81 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,62 (m, 1 H), 9,08, (m, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 4,68 (br s, 1 H), 4,13 (br s, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,31-2,39 (m, 2 H), 1,80-2,15 (m, 6 H). Intermediário 3 MS m/z 431,2 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;s) 8: 9,40 (m, 1 H), 9,10 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 8,96 (m, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,70 (br s, 1 H), 4,33 (s, 3 H), 4,13 (br s, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,30-2,36 (m, 2 H), 1,95-2,14 (m, 4 H), 1,83-1,92 (m, 2H).
217 Intermediário 3 MS m/z 424,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-d,s) &: 9,59 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,71 (d, J= 11 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 5,01 (br s, 1 H), 4,25 (br s, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,32-2,39 (m, 2 H), 2,20-2,28 (m, 4 H), 2,07-2,11 (m, 2H).
218 Intermediário 3 MS m/z 424,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-d,) 8: 8,86 (s, 1 H), 8,61 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J= 13 Hz, 1 Hz, 1 H), 4,97 (br s, 1 H), 4,32 (s, 3 H), 4,26 (br s, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 2,32-2,41(m, 2 H), 2,20-2,28 (m, 4 H), 2,07-2,11 (m, 2H).
227 Intermediário 1 MS m/z 424,3[M+H]*; *H RMN (metanol-d,s) 8: 9,59 (s, 1 H), 8,90 (s, 1H), 8,71 (d, J= 11,5 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 3,49 (d, J= 13 Hz, 2 H), 3,40 (dd, J = 13 Hz, 3 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,01 (br s, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 2,16-2,22 (m, 2 H), 1,94-2,04 (m, 2H). Intermediário 1 MS m/z 431,3 [M+H]'; *H RMN (metanol-d,) ô: 9,96 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 9,37 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,27 (d, J= 1 Hz, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 3,47-3,52 (m, 2 H), 3,38-3,43 (m, 2 H), 3,32 (s, 3 H), 3,02 (br s, 2H), 2,65 (s, 3 H), 2,18-2,24 (m, 2 H), 1,95-2,03 (m, 2H). Intermediário 2 MS m/z 475,5 [M+H]"; *H RMN (metanol-ds) 6: 9,56 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 4,5-4,7 (br s, 1 H), 3,66 (q, J= 7 Hz, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,93-1,98 (m, 2 H), 1,75-1,85 (m, 2 H), 1,47 (s, 6 H), 1,25-1,40 (m, 9 H). Intermediário 2 MS m/z 468,4 [M+H]'; *H RMN (metanol-d,) 8: 9,20 (d, J= 1,5Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 12 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,81 (d J=2Hz, 1H), 4,5-4,7 (br s, 1 H), 3,66 (q, J=7 Hz, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 1,89-1,93 (m, 2 H), 1,69-1,79 (m, 2 H), 1,38 (s, 6 H), 1,36 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,31 (s, 6H). MS m/z 460,4 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;s) 6: 9,07 (d, J= 1,5Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,74 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,3-4,6 (br s, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 1,74-1,77 (m, 2 H), 1,50-1,66 (m, 6 H), 1,18 (s, 6H).
Intermediário e Dados MS m/z 459,6 [M+H]'; *H RMN (metanol-d,) ô: 9,48 (d, J= 1,5Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,61 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 7,84 (d, J= 1 Hz, 1 H), 4,5-4,7 (br s, 1H), 3,12 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 1,95-2,00 (m, 2 H), 1,70-1,81 (m, 6 H), 1,33 (s, 6H). Intermediário 3 MS m/z 445,1 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) 8: 9,95 (d, J= 1,5Hz, 1 H), 9,37 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 3,91 (br s, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,45-2,52 (m, 2 H), 2,05-2,25 (m, 7 H), 1,97 (mM, 1 H).
257 MS m/z 438,0 [M+H]*; *H RMN (metanol-d,s) &: 9,59 (s, 1 H), 8,88 (s, 1 H), 8,71 (d, J= 11 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 5,64 (br s, 1 H), 3,91 (br s, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,45-2,53 (m, 2 H), 2,05-2,25 (m, 7 H), 1,97 (m, 1 H).
275 MS m/z 462,5 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,87 (s, 1 H), 8,80 (d J = 1,5 Hz, 1 H), 8,70 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,2-4,7 (br s, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 1,64-1,68 (m, 2 H), 1,47-1,54 (m, 2 H), 1,26 (s, 6 H), 1,12 (s, 6H).
MS m/z 452,4 [M+H]"; *H RMN (metanol-ds) 8: 9,418 (d, J= 1Hz, 1H), 8,71 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 12,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J= 1 Hz, 1 H), 4,55- 4,75 (br s, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 1,75-1,85 (m, 6 H), 1,37 (s, 6 H), próton de NH não observado. MS m/z 452,3 [M+H]*. *H RMN (metanol-ds) 8: 8,73 (s,1 H), 8,59 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 13, 1,5 Hz, 1 H), 4,55- 4,75 (br s, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,14 (s, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,79-1,87 (m, 6 H), 1,38 (s, 6 H), próton de NH não observado. MS m/z 460,2 [M+H]'; *H RMN (DMSO-ds) 6: 8,88 (s,1 H), 8,81 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,70 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 4,3-4,7 (br s, 1 H), 3,09 (s, 3 H), 2,76 (s, 3 H), 1,91 (br s, 2 H), 1,53-1,70 (m, 6 H), 1,22 (s, 6 H), próton de NH não observado. Intermediário 3a MS m/z 487,2 [M+H]'; *H RMN (metanol-ds) ô: 9,52 (d, J= 1,5Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,64 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 4,5-4,7 (br s, 1 H), 3,15 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 1,8-2,1 (m, 4 H), 1,6-1,8 (m, 8 H), 1,02 (t, J = 7,5 Hz, 6 H), próton de NH não observado. Intermediário 3a MS m/z 480,3 [M+H]'; *H RMN (metanol-ds) 8: 9,21 (d, J= 1,5Hz, 1H), 8,75 (s, 1 H), 7,97 (dd, J = 12, 1,5 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,46 (s, 3 H), 2,12 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H), 1,7-1,9 (m, 8 H), 1,04 (tl, J= 7,5 Hz, 6 H), próton de CH metina (amplo) e próton de NH não observa- do.
Intermediário 7 H), 8,92 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 5,47 (dd, J = 32,7, 12,8 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 48,5 Hz, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,47 (t, J= 13,7 Hz, 1 H), 2,09 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 1,74 (s, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 1,59 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), próton de NH não observado. Exemplo 32 Preparação do Composto 265 Br, DCM, Br aà a NH,0Ac, k nt 15h d 15h
NA PdtdppACI-CHaClo, 90º Cc, no A 15h Legenda da Figura: - dioxano
[00451] Etapa 1: 1-(1H-pirrol-2-il)etan-1-ona (1,09 g, 10 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (50 mL) a -78 ºC. A solução de Br2 (0,62 mL, 12,1 mmol) em CH2Cl2 (12 mL) foi adicionado por meio de seringa. Depois que a adição foi concluída, a mistura foi vertida em gelo. A bi- camada foi separada, e em seguida a camada orgânica foi lavada com NaOH 1N aquoso para remover o subproduto dibromado. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 1-(4-bromo-1H-pirrol-2-il)etan-1-ona (1,42 g, 76 %) como um sólido cinzento. 1H RMN (acetona-ds) 8: 11,08 (br s, 1 H), 7,19 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,02 (t, J= 1,5 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3H).
[00452] Etapa 2: 1-(4-Bromo-1H-pirrol-2-il)etan-1-ona (1,36 g, 7,23 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) a O ºC. NaH (60 %, 316 mg, 7,9 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Cloroacetona (0,6 mL, 7 mmol) foi em seguida adicionada gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 h, em seguida dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada e concentra- da sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (30 % de EtOAc em hexanos) produziu 1-(2-acetil-4-bromo-1H-pirrol-1-il)propan- 2-ona (1,2 g, 68 %) como um sólido branco. 1H RMN (acetona-ds) 8: 7,13 (d, J = 2Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 2Hz, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H).
[00453] Etapa 3: 1-(2-Acetil-4-bromo-1H-pirrol-1-il)propan-2-ona (1,15 g, 4,71 mmol), NH.OAc (7,2 g, 93 mmol) e HOAc (40 mL) foram aquecidos a 120 ºC durante 15 h. O solvente foi em seguida removido sob vácuo, e o concentrado foi tratado com NaOH aquoso, e em se- guida extraído em EtOAc. A camada orgânica foi secada em MgSO:,, filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica-gel (10-50 % de EtOAc em CH2Cl2) produziu 7-bromo-1,3- dimetilpirrolo[1,2-a]pirazina (975 mg, 92 %) como um sólido castanho claro. 1H RMN (acetona-ds) ô: 7,86 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,84 (t, J=1Hz,1H),2,56 (s, 3 H), 2,31 (s, 3H).
[00454] Etapa 4: 7-Bromo-1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]lpirazina (32 mg, 0,14 mmol), KOAc (46 mg, 0,47 mmol), bis(pinacolato)diboro (46 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl2a-CH2CI2 (8 mg, 0,016 mmol), e dioxano (0,6 mL) foram aquecidos a 90 ºC durante 1 h, em seguida resfriados. 5- Cloro-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il )tiazolo[5,4-d]pirimidin-2- amina (40 mg, 0,12 mmol, preparado como no Exemplo 32, Pd(dppf)Cl2a-CH2Cl2 (8 mg, 0,016 mmol), e KCO3 2M (0,2 mL, 0,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 90 ºC durante 15 h. A mistura foi dividida entre CH2Cl2 e H2O. A camada orgânica foi seca- da em MgSO:;, filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por cro-
matografia em sílica-gel (5 % de MeOH em CH2Clz, seguido por 9/1/0,1 CH2CIl/MeOH/NHaO H), seguido por trituração com éter, pro- duziu o composto título (16 mg, 30 %) como um sólido branco. MS m/z 450,5 [M+H]*; *H RMN (metanol-d,s) ô: 8,68 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 4,2-4,4 (br s, 1 H), 3,19 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 1,87-1,93 (m, 2 H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,47 (br s, 6 H), 1,35 (s, 6 H).
[00455] “Usando o procedimento descrito para o Exemplo 32, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: H), 7,87 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 4,55-4,75 (br s, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,36 (s, 3 H), 2,02 (m, 2 H), 1,75-1,85 (m, 6 H), 1,37 (s, 6 H), próton de NH não observado. Exemplo 33 Preparação do Composto 131 CS2 (3.0 eq), KOtBu (3.0 eq) rm "0 eq. ao mmeenã LI o SAO A y Cn ” Di ELSO e Er o TARADO 1 “. Esso “2. se HN- Legenda da Figura: - em seguida Mel - dioxano
[00456] Etapa 1: 3,5-Dibromopirazin-2-amina (1,0 g, 4 mmol) foi dissolvido em DMF (8,0 mL) e CS>2 (0,5 mL, 8 mmol, 2 eq.) foi adicio- nado. A solução foi resfriada e agitada a O “ºC e à solução fria foi adici- onado t-BuOK (solução 1M, 8 mL, 2 eq) em THF. A solução resultante foi agitada durante 1 h a O ºC e adicionados CS, adicional (0,25 mL, 4 mmol, 1 eq) e tBuOK (4 mL, 1 eq) em THF. A solução foi agitada du- rante mais uma hora, e o desaparecimento de SM foi observado por UPLC. Mel (1 mL, 4 eq) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 1 h. A reação foi em seguida interrompida bruscamente com água ge- lada. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com hexanos e seca- do para produzir 6-bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]pirazina (0,84 g, 81 %). MS m/z 262,1, 264,1 [M+H]*.
[00457] Etapa 2: 6-Bromo-2-(metiltio)tiazolo[4,5-b]pirazina (0,5 9, 1,9 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2, e a solução foi resfriada a 0 ºC. À solução foi adicionado mCPBA (0,95 g, 3,8 mmol, 70 % de pureza, 2 eq.). A solução foi em seguida agitada a O ºC durante 1 h, e em segui- da lentamente aquecida em temperatura ambiente. A reação foi em seguida interrompida bruscamente com NaHCO;, e a mistura foi extra- ída com CH2Cl2. A camada orgânica foi secada e evaporada para pro- duzir uma mistura de 6-bromo-2-(metilsulfonil)tiazolo[4,5-]pirazina e 6- bromo-2-(metilsulfinil)tiazolo[4,5-b]pirazina (600 mg), que foi utilizada na próxima etapa sem qualquer outra purificação.
[00458] Etapa 3: Uma mistura de 6-bromo-2-(metilsulfonil)tiazolo [4,5-]pirazina e 6-bromo-2-(metilsulfinil)tiazolo[4,5-b]pirazina preparada acima (0,375 g, 1,28 mmol) foi dissolvida em THF (4 mL). À solução foi adicionado — N-2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-amina (0,45 mL, 2,56 mmol), e a mistura foi aquecida a 80 ºC durante 1 h. A reação foi con- cluída, e a mistura foi purificada em Sílica-gel, eluindo com 0-30 % de MeOH em diclorometano para produzir 6-bromo-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina (0,34 g, 70 %). MS m/z 384,1, 386,1 [M+H]*.
[00459] Etapa 4: 6-Bromo-N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iDtiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina foi combinado com 2,7-dimetil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol (50 mg, 0,13 mmol), com-
plexo de [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) diclorome- tano (10 mg, 0,013 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) e aquosa KCO3 1 M (0,4 mL). A mistura foi aquecida a 80 ºC durante 8 h sob um atmosfera de Ar, em seguida resfriada e dividida entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2S0O;, filtrada, e em seguida concentrada. O resíduo foi cromatografado em Sílica-gel, elu- indo com 10-100 % de EtOAc em hexanos para proporcionar 6-(2,7- dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iDtiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina (35 mg, 60 %). MS m/z 450,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-da, 500MHz): ô: 8,86 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 0,6 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 5,04-5,15 (m, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,01-2,16 (m, 4 H), 1,67 (s, 6 H), 1,56 ppm (s, 6 H).
[00460] Usando o procedimento descrito para o Exemplo 33, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: MS m/z 464,2 [M+H]*; *H RMN (metanol-da): 6: 9,09 (s, 1 H), 8,36 (br s, 2 H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,99-5,19 (m, 1 H), 3,24 (s, 3 | ESA MS m/z 461,2 [M+H]*; *H RMN (metanol-da, 500MHz) ô: 8,84 (s, 1 H), 8,67 (d, J= 1,6 Hz, 1 H), 8,45-8,53 (m, 2 H), 4,89-4,97 (m, 1 H), 4,29 (s, 3 H), 3,19 (s, 3 H), 1,72-1,93 (m, 4 H), 1,45 (br s, 6 | ESSAS, MS m/z 437,2 [M+H]*; *H RMN (metanol-da, 500MHz): 8: 9,25 (s, 1H), 8,12 (d, J= 9,8 Hz, 1 H), 7,94-8,02 (m, 2 H), 5,10-5,37 (m, 1H), 3,23 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,06 (d, J = 7,3 Hz, 4 H), 1,63 — ESSA
MS m/z 454,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) &: 8,87 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 12,9, 1,3 Hz, 1 H), 4,94-5,29 (m, 1 H), 4,26 (s, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,07 (d, J=3,5 Hz, 4 H), 1,64 (s, 6 H), 1,52 (s, 6H). MS m/z 484,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) &: 8,80 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,34 (s, 2 H), 7,87 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 5,01-5,29 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 2,11 (m, 4 H), 1,66 (s, 6 H), 1,56 (s, 6 H). MS m/z 451,2 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 8: 9,24 (s, 1 H), 7,95 (dd, J = 2,7, 1,1 Hz, 2 H), 5,01-5,41 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 2,68 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 2,02-2,11 (m, 4 H), 1,65 (s, 6 H), 1,53 (s, 6 H). MS m/z 461,4 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6s) 6: 9,55 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,97 (d, J= 0,9 Hz, 1 H), 4,69-5,20 (m, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,80-2,01 (m, 4 H), 1,47 (brs, 12H).
173 MS m/z 377,1 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) ô: 9,39 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 3,95 (br s, 4 H), 3,22-3,27 (m, 4 H), 2,50 (s, 3H).
174 MS m/z 370,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-das) ô: 9,41 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,55 (dd, J = 11,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,10-8,25 (m, 1 H), 4,07-4,24 (m, 4 H), 3,40-3,56 (m, 4 H), 2,64 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
MS m/z 441,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 8: 9,10 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,84 (s, 2 H), 5,85-5,95 (m, 1 H), 2,54-2,62 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 1,87-2,01 (m, 2 H), 1,63 (s, 6 H), 1,56 (s, 6H).
MS m/z 448,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 6: 9,48 (br. s., 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 5,83-5,95 (m, 1 H), 2,53-2,62 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,84-2,00 (m, 2 H), 1,62 (s, 6 H), 1,56 (s, 6 H).
MS m/z 353,1 [M+H]F; *H RMN (metanol-da) 5: 9,41 (s, 1 H), 8,75 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 4,16 (br. s., 4 H), 3,47-3,55 (m, 4 H), 2,68 (d, J= 0,9 Hz, 3H).
274 MS m/z 408,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) 68: 8,95 (s, 1 H), 7,93-8,06 (m, 2 H), 7,89 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16 (s, 1 H), 3,91-4,09 (m, 1 H), 3,00 (br s, 2 H), 2,41 (br s, 5H), 2,18 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 1,74 (d, J= 10,1 Hz, 2H).
MS m/z 408,4 [M+H]"; *H RMN (metanol-da) 5: 9,07 (s, 1 H), 8,18 (s, 2H), 7,73-7,77 (m, 1 H), 7,35-7,39 (m, 1 H), 7,29 (d, J= 1,3 Hz, 1 H), 4,97-5,06 (m, 1 H), 3,57-3,63 (m, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,14-2,37 (m, 6H).
MS m/z 422,4 [M+H]"; 'H RMN (metanol-da) &: 8,67 (s, 1 H), 7,94- 8,09 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,20 (m, 2 H), 4,88-4,92 (m, 1 H), 3,21 (br s, 3 H), 3,07-3,15 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,30- 2,39 (m, 2 H), 2,01-2,12 (m, 2 H), 1,85-1,96 (m, 2H).
MS m/z 450,3 [M+H]F"; *H RMN (metanol-da) 5: 8,53 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 5,29-5,43 (m, 1 H), 4,28 (s, 3 H), 3,24 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,05 (d, J = 3,5 Hz, 4 H), 1,61 (s, 6 H), 1,49 (s, 6H).
MS m/z 464,5 [M+H]"; *H RMN (metanol-da) 5: 9,09 (s, 1 H), 8,32 (s, 2H), 7,73-7,81 (m, 1 H), 7,36-7,42 (m, 1 H), 7,25-7,34 (m, 1 H), 5,28-5,41 (m, 1 H), 3,33 (br. s., 3 H), 2,07-2,18 (m, 4 H), 1,65 (s, 6 H), 1,58 (s, 6H).
157 MS m/z 454,4 [M+H]T"; 'H RMN (metanol-da) 5: 8,96 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 7,76-7,86 (m, 2 H), 5,08-5,44 (m, 1 H), 3,19-3,26 (m, 3 H), 2,47 (d, J = 0,6 Hz, 3 H), 1,79-1,90 (m, 2 H), 1,62-1,74 (m, 2 H), 1,41 (br s, 6H), 1,28 (br s, 6 H).
MS m/z 461,4 [M+H]"; *H RMN (metanol-da) 5: 8,68 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 5,03-5,31 (m, 1 H), 4,32 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 2,09 (br s, 4 H), 1,64 (s, 6 H), 1,52 (s, 6H).
288 MS m/z 394,4 [M+H]"; *H RMN (metanol-ds) 5: 9,31 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 3,61 (d, J= 15,3 Hz, 2H), 3,27 (m, 6 H), 2,74 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,27 (td, JU = 13,3, 11,1 Hz, 2 H), 2,17 (d, J = 15,1 Hz, 2H) , próton de NH não observa- Exemplo 34 Preparação do Composto 312 TOR + XF Em 2 & Ss Fa FO ao PACLIGPPO, diorane, 90*C “2. ? Legenda da Figura: - ta, durante a noite - dioxano
[00461] Etapa 1: A uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-0l (472 mg, 3,00 mmol) em DMF (8,5 mL) foi adicionado NaH (150 mg, 3,75 mmol, 60 % em massa em óleo). A mistura foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 5 min seguido pela adição de 2-bromo-6- cloro-tiazolo[4,5-c]piridina (624 mg, 2,50 mmol), e em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com gelo-água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura e secada em Na2SO.. O solvente foi removido, e o resíduo foi cromatografado (MeOH em diclorometano 0-20 %) para fornecer 6- cloro-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidil) oxiltiazolo[4,5-c]piridina (487 mg, 59,8 %) como um sólido branco. MS m/z 326,3, 328,2 [M+H]*, RT 0,94 min; *H RMN (CDCIl3) 8:8,67- 8,72 (m, 1 H), 7,61-7,65 (m, 1 H), 5,58-5,68 (m, 1 H), 2,20-2,44 (m, 2 H), 1,08-1,82 (m, 14 H), próton de NH não observado.
[00462] Etapa2:O procedimento para o Exemplo 28 etapa 4 foi se- guido para produzir 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il )tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina. MS m/z [M+H]* 440,2; *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) ô: 8,94 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 13,56, 1,26 Hz, 1 H), 5,54-5,68 (m, 1 H), 4,22 (s, 3 H), 2,15- 2,35 (m, 2 H), 1,02-1,70 (m, 14 H), próton de NH não observado.
[00463] “Usando o procedimento descrito para o Exemplo 34, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: MS m/z [M+H]* 398,4; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,95 (br d, J = 1,00 Hz, 2 H), 8,57 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 8,32 (br s, 1 H), 8,13 (br s, 1 H), 8,02 (dd, J = 11,98, 1,58 Hz, 1 H), 5,44-5,57 (m, 1 H), 3,08- 3,39 (m, 4 H), 2,69 (s, 3 H), 2,24-2,34 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 2,03- 2,16 (m, 2H). 307 MS m/z [M+H]* 401,3; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,76 (br s, 2 H), 8,55 (d, J = 2,84 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 12,45, 1,73 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 13,24, 1,26 Hz, 1 H), 5,43-5,51 (m, 1 H), 4,22 (s, 3 H), 3,13-3,34 (m, 4H), 2,23-2,35 (m, 2 H), 2,00-2,12 (m, 2H). MS m/z [M+H]* 447,4; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,56 (d, J = 1,89 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 0,95 Hz, 1 H), 5,56-5,68 (m, 1 H), 241 (s, 3 H), 2,06-2,36 (m, 2 H), 0,83-1,80 (m, 14 H), próton de NH não obser- vado. MS m/z [M+H]* 440,5; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,15 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 7,91-7,96 (m, 1 H), 7,76 (dd, J = 12,77, 1,42 Hz, 1 H), 5,54-5,70 (m, 1 H), 2,36-2,40 (m, 3 H), 2,15-2,34 (m, 2 H), 1,04-1,70 (m, 14 H), próton de NH não observado. MS m/z [M+H]* 447,5; 'H RMN (DMSO-ds) 8: 8,96 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 1,58 Hz, 1 H),5,54-5,67 (m, 1 H), 4,27 (s, 3 H),2,14-2,34 (m, 2 H), 1,02-1,70 (m, 14 H), próton de NH não observado.
MS m/z [M+H]* 391,3; *H RMN (DMSO-d6s) 8: 9,66 (d, J = 1,58 Hz, 1H), 9,10 (br s, 2 H), 9,02 (d, J = 0,95 Hz, 1 H), 8,68-8,75 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 1,00 Hz, 1 H), 5,43-5,53 (m, 1 H), 3,09-3,36 (m, 4 H), 2,45 (d, J = 0,63 Hz, 3 H), 2,24-2,35 (m, 2 H), 2,04-2,19 (m, 2 H). MS m/z [M+H]* 384,3; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,45 (s, 1 H), 9,20 (d, J = 1,00 Hz, 2 H), 9,04 (d, J = 0,95 Hz, 1 H), 8,73 (d, JU = 1,00 Hz, 1 H), 8,35 (br d, J = 11,66 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 5,43-5,52 (m, 1 H), 3,09-3,34 (m, 4 H), 2,50 (3H, obscurecido por sinal de DMSO-ds), 2,26-2,36 (m, 2 H), 2,03-2,18 (m, 2H). MS m/z [M+H]* 391,4; *H RMN (DMSO-ds) 8: 9,00 (d, J = 0,95 Hz, 1 H), 8,95 (br s, 2 H), 8,83 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,73 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 1,58 Hz, 1 H), 5,44-5,51 (m, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,12-3,34 (m, 4 H), 2,23-2,34 (m, 2 H), 2,02-2,15 (m, 2H). MS m/z [M+H]* 384,4; *H RMN (DMSO-ds) ô: 9,09 (br s, 2 H), 8,99 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 0,63 Hz, 1 H), 8,63 (d, JU = 2,84 Hz, 1 H), 8,380 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 13,56, 1,26 Hz, 1 H), 5,43-5,52 (m, 1 H), 4,23 (s, 3 H), 3,23-3,34 (m, 2 H), 3,11-3,22 (m, 2 H), 2,24-2,35 (m, 2 H), 2,04-2,16 (m, 2H).
317 MS m/z [M+H]* 408,3; "H RMN (DMSO-ds) &: 9,32 (s, 1 H), 8,83- 9,02 (m, 2 H), 8,44 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 12,1, 1,4 Hz, 1 H), 5,43-5,53 (m, 1 H), 3,11-3,34 (m, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 2,22-2,34 (m, 2 H), 2,00-2,15 (m, 2H).
MS m/z [M+H]* 408,4; *H RMN (DMSO-ds) &: 8,93 (br d, J = 18,92 Hz, 2 H), 8,70 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,77 (br d, J = 12,21 Hz, 1 H), 5,39-5,55 (m, 1 H), 4,27 (s, 3 H), 3,10-3,33 (m, 4 H), 2,22-2,35 (m, 2 H), 2,00-2,15 (m, J = 9,20 Hz, 2H). MS m/z [M+H]* 397,4; *H RMN (DMSO-ds) &: 9,01-9,24 (m, 3 H), 8,23 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,78 (br d, J= 11,9 Hz, 1 H), 5,44-5,52 (m, 1 H), 3,09-3,33 (m, 4 H), 2,65 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 2,22-2,35 (m, 2 H), 2,01-2,15 (m, 2H). MS m/z [M+H]* 412,2; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,43 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 8,02 (s, 1 H), 7,92 (dd, J = 12,21, 1,22 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1H), 5,18-5,29 (m, 1 H), 2,56-2,62 (m, 3 H), 2,62-2,76 (m, 2 H), 2,31- 2,44 (m, 5 H), 2,26 (s, 3 H), 2,06-2,17 (m, 2 H), 1,82-1,95 (m, 2H).
MS m/z [M+H]* 426,2; *H RMN (DMSO-ds) 8: 8,43 (d, J = 1,22 Hz, 1H), 8,02 (s, 1 H), 7,92 (dd, J = 12,21, 1,22 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 5,18-5,29 (m, 1 H), 3,31 (m, 2H, obscurecido por H2O sinal), 2,62- 2,76 (m, 2 H), 2,59 (s, 3 H), 2,31-2,44 (m, 5 H), 2,26 (s, 3 H), 2,06- 2,17 (m, 2 H), 1,82-1,95 (m, 2H). Exemplo 35 Preparação do Composto 359 +% (NA qe ÇÃ Ph v Bs BoPin2, KOAc, Br Ph, SAS Pd(dppf)'Ck a <O OST » Pd(dppf)'Cla, 2M K2CO;3, f Dioxane, 90º C, F dioxane, 60º C, 15h 15h %- NIELS H2O>2, Ph Y SR Ho, PIC, VOS em op em
F BaPin2o, KOAc, fe DAS PhN(TN2 ANO: a PáldppfiCk — ANNE Ss 1200, A Dioxane, 90º C, F DMF, rt, 2h F t 2h ' (70%, 2 steps) (S- SE IA EE dação N Sopsi.3h X He Ff F Legenda da Figura: - dioxano - 50 psi = 3,51 kg/em?
[00464] Etapa 1: 6-Bromo-2-cloro-4-fluorobenzo[d]tiazol (800 mg, 3,0 mmol) (2S,6R)-1-benzil-2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (1,0 g, 2,75 mmol, 90 % de pureza), Pd(dppf)Cl2a-CH2CI2 (100 mg, 0,12 mmol), dioxano (12 mL), e K2CO;3 2M aquoso (6 mL, 12 mmol) foram aquecidos a 60 ºC durante h. Depois de resfriar, a mistura de reação foi dividida entre HO e CH2CI2. A camada orgânica foi secada em MgSO:, filtrada, e em se- guida concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica
(10 % de EtOAc em hexanos) produziu 2-((2S,6R)-1-benzil-2,6-dimetil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol (833 mg, 70 %) como um sólido branco.
[00465] 'H RMN (metanol-da) &: 7,97 (s, 1 H), 7,40-7,47 (m, 3 H), 7,30-7,35 (m, 2 H), 7,20-7,26 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 4,00 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,50-3,54 (m, 1 H), 3,05-3,11 (m, 1 H), 2,80-2,86 (m, 1 H), 2,48-2,55 (m, 1 H), 1,33 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,26 (d, J=7 Hz, 3H).
[00466] Etapa 2: Acetato de potássio (1,25 g, 12,7 mmol) foi secado sob varredura com argônio a 180 ºC durante 15 minutos, e em seguida resfriada em temperatura ambiente. 2-((2S,6R)-1-benzil-2,6-dimetil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-6-bromo-4-fluorobenzo[d]tiazol (900 mg, 2,09 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2CI2 (100 mg, 0,12 mmol), bis(pinacolato- diboro) (800 mg, 3,15 mmol), e dioxano (7 mL) foram adicionados. À mistura de reação foi aquecida a 90 ºC durante 15 h, resfriada, e em seguida diluída em EtOAc e filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O produto cru foi purificado por cromatografia em sílica (10-20 % de EtOAc em CH2Cl2), e em seguida o produto foi dissolvido em éter e filtrado para remover red impurezas sólidas. O filtrado foi concentrado para fornecer 2-((2S8,6R)-1-benzil-2,6-dimetil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)benzo[d]tiazol (970 mg, 90 % de pureza, 87 % de rendi- mento) como um óleo castanho. 1H RMN (metanol-da) 8: 8,10 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,42- 7,46 (m, 2 H), 7,31-7,35 (m, 2 H), 7,22-7,27 (m, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 4,03 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,46-3,53 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 2,83-2,89 (m, 1 H), 2,52-2,57 (m, 1 H), 1,39 (s, 12 H), 1,35 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1,27 (d J=7 Hz, 3 H).
[00467] Etapa 3: 2-((2S8,6R)-1-Benzil-2,6-dimetil-1,2,3,6-tetra-hidro- piridin-4-il)-4-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo
[d]tiazol (970 mg, 90 % de pureza, 1,82 mmol) foi suspenso em MeOH (10 mL) a 0 ºC. Peróxido de hidrogênio (0,22 mL, 35 %, 2,5 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi em seguida agitada em tempera- tura ambiente durante 30 min. MeOH foi removido sob vácuo. Purifica- ção por cromatografia em sílica (20-30 % de EtOAc em CH2Cl2) produ- ziu 2-((28,6R)-1-benzil-2,6-dimetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-4-flu- orobenzo[dltiazol-6-01l (492 mg, 70 %) como um sólido castanho claro.
[00468] H RMN (metanol-da) 8:7,41-7,45 (m, 2 H), 7,31-7,35 (m, 2 H), 7,21-7,26 (m, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,01 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,90 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,45-3,51 (m, 1 H), 3,04-3,09 (m, 1 H), 2,79-2,84 (m, 1 H), 2,45-2,53 (m, 1 H), 1,32 (d, J=7 Hz, 3 H), 1,27 (d, J= 7 Hz, 3 H), OH não observados.
[00469] Etapa 4: 2-((2S8,6R)-1-Benzil-2,6-dimetil-1,2,3,6-tetra-hidro- piridin-4-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol-6-0l (490 mg, 1,26 mmol), CH2CI(5 mL), MeOH (5 mL), e paládio sobre carbono 10 % ( 240 mg) foram combinados e hidrogenados a 3,51 kg/cm? (50 psi) durante 15 h. À mistura foi filtrada através de Celite, usando MeOH/CH2CI2 para lavar a almofada filtrante. O filtrado foi concentrado sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica (95:5:0,5 CH2Cl7/ MeOH/NH.OH) produziu 2-((2S,4r,6R)-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-4-fluorobenzo[dltiazol-6- ol cru (425 mg, aproximadamente 5:1 cis-/trans-).
[00470] Etapa 5: 2-((2S/4r,6R)-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-i1)-4- fluorobenzo[d]tiazol-6-0l cru (420 mg), K2CO3 (291 mg, 2,1 mmoL), N, N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (593 mg, 1,66 mmol), e DMF (3,8 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 2 h. Isto foi divi- dido entre H2O e EtOAc. Purificação por sílica (10-20 % de EtOAc em CH2Cl2) “produziu 2-((28,4r,6R)-1-benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-4- fluorobenzo[d]tiazol-6-il trifluorometanossulfonato (439 mg, 70 % du- rante 2 etapas) como uma marrom óleo.
[00471] HRMN (acetona-ds) ô: 8,14 (s, 1 H), 7,56 (d, J= 13 Hz, 1
H), 7,42-7,46 (m, 2 H), 7,29-7,33 (m, 2 H), 7,17-7,21 (m, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 3,35-3,42 (m, 1 H), 2,79-2,83 (m, 2 H), 2,15-2,19 (m, 2 H), 1,74 (q, J= 12 Hz, 2H), 1,43 (d, J=7 Hz, 6H).
[00472] Etapa 6: 2-((2S4r,6R)-1-Benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-4- fluorobenzo[dltiazol-6-il trifluorometanossulfonato (100 mg, 0,2 mmol), acetato de potássio (70 mg, 0,71 mmol), bis(pinacolatodiboro) (61 mg, 0,24 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (15 mg, 0,018 mmol), e dioxano (0,8 mL) foram aquecidos a 90 ºC durante 2 h. A mistura de reação foi em seguida diluída com EtOAc e foi filtrada através de Celite. O filtrado foi em seguida concentrado sob vácuo. O produto foi redissolvido em CH2CI2 e foi filtrado tough celite para remover black materiais insolú- veis. O filtrado foi concentrado para proporcionar 160 mg de ácido borônico cru. A este ácido borônico foi adicionado 5-cloro-2,7-dimetil- oxazolo[5,4-b]piridina (87 mg, 0,2 mmol), Pd(dppf)Cla-CH2Cl2 (10 mg, 0,012 mmol), dioxano (0,7 mL) e KCO3 2M aquoso (0,35 mL, 0,7 mmol). Esta mistura foi aquecida a 90 ºC durante 1 h. A mistura de re- ação foi em seguida dividida entre CH2Cl27 e H2O. A camada orgânica foi secada em MgSO:;, filtrada e concentrada sob vácuo. Purificação por cromatografia em sílica (20-30 % de EtOAc em CH2Cl2), seguido por trituração com éter/hexanos, produziu 5-(2-((2S,4r,6R)-1-benzil- 2,6-dimetilpiperidin-4-il)-4-fluorobenzo[d]tiazol|-6-i1)-2,7- dimetiloxazolo[5,4-b]piridina (63 mg, 60 %). 1H RMN (acetona-ds) 8: 8,63 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,31 (m, 2H), 7,19 (m, 1 H), 3,87 (s, 2H), 3,32- 3,40 (m, 1 H), 2,80 (m, 2H, obscurecido por HDO peak), 2,69 (s, 3 H), 2,67 (s, 3 H), 2,16-2,20 (m, 2 H), 1,75 (q, J= 12Hz, 2H), 1,14 (d, J= 6 Hz, 6 H).
[00473] Etapa 7: 5-(2-((2S,4r,6R)-1-Benzil-2,6-dimetilpiperidin-4-il)- 4-fluorobenzo[dltiazol|-6-il)-2,7-dimetiloxazolo[5,4-b]piridina (61 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em CH2CI2(1 mL) e metanol (1 mL). Pd(OH)?
(20 % on C, 200 mg) foi adicionado. Este foi hidrogenado a 3,51 kg/cm? (50 psi) durante 3 h, durante o tempo em que HCl é gerado a partir de redução catalítica de diclorometano. A mistura foi filtrada através de Celite e enxaguada com CH2Cl2/ MeOH. O filtrado foi con- centrado sob vácuo e purificado por cromatografia em sílica (5-10 % de MeOH em CH2Cl2). Trituração com 9:1 CH2Cl/ MeOH produziu produto título (28 mg, 49 % de rendimento) como um sólido esbranqui- çado. MS m/z 411,3 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 5: 8,52 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 2,50 (m, 2 H), 1,85 (q, J = 13 Hz, 2 H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 6 H). Exemplo 36 Preparação do Composto 329 pmoNm oTs OH o A > AAA dom evo AH dvom Õ Pd(dppNCIz, K20Os, GÕ NON B5*C,1h GÕ NS 2 T4doane 6 can S Bod Boé om S< a PyN(TI 2, TEA, DCM XY A bs Pd(dpph)CI2, Ba(pin)a KOAc VA er GÕ NS eN OMOM 1,4-dioxane, SO “C, 2h am NE No OMOM Pd(dppf)'Cl2, KCOs, N 1,4-dioxane, 80 O. 2h » O soc Ene E STA mom so CS da Bo so Legenda da Figura: - 1,4-dioxano
[00474] Etapa 1: Uma mistura de terc-butil 4-((3-bromotiazolo[4,5- clpiridazin-6-il)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato (427 mg, 1 mmol), preparado de acordo com o procedimento a partir de 2-amino-6- bromopiridazina descrito no Exemplo 34, 3-(metoximetóxi)-4-(4,4,5,5-
tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil 4-metilbenzenossulfonato (434 mg, 1 mmol), Pd (dppf)Cl2 (73 mg, 0,1 mmol) e K2CO;3 (345 mg, 2,5 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL) foi agita- da a 90 ºC sob N.> durante 2 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash eluindo com 5 % de MeOH em CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado terc-butil 4- ((3-(2-(metoximetóxi)-4-(tosilóxi)fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin-6- iN)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato (393 mg, 60 % de rendimento). MS m/z: 656 [M+H]”*.
[00475] Etapa 2: Uma mistura de terc-butil 4-((3-(2-(metoximetóxi)- 4-(tosilóxi)fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin-6-il )(metil)amino)piperidina-1- carboxilato (400 mg, 0,61 mmol) e NaOH (122 mg, 3,05 mmol) em EtOH (3 mL) e água (1 mL) foi agitada a 85 ºC durante 1 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash eluindo com 5 %-10 % de MeOH em CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado terc-butil 4-((3-(4-hidróxi-2-(metoximetóxi)fenil) ti- azolo[4,5-c]piridazin-6-il)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato (269 mg, 88 % de rendimento) como um sólido branco. MS m/z: 502 [M+H]*.
[00476] Etapa 3: A uma mistura de terc-butil 4-((3-(4-hidróxi-2- (metoximetóxi)fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin-6-il)(metil)amino)piperidina-1- carboxilato (269 mg, 0,54 mmol) e Eta;N (227 ul, 1,638 mmol) em CH2CI2(2 mL) foi adicionado PANTf> (289 mg, 0,81 mmol). a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A solu- ção foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash eluindo com 5 % de MeOH em CH2Cl2 para proporcionar o composto desejado terc-butil 4-((3-(2-(metoximetóxi)-4-(((trifluorome- til)sulfonil )óxi)fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin-6-il (metil)amino)piperidina-1- carboxilato (214 mg, 65 % de rendimento) como um sólido branco. MS m/z: 634 [M+H]*.
[00477] Etapa4: Uma mistura de terc-butil 4-((3-(2-(metoximetóxi)-
4-(((trifluorometil )|sulfonil )óxi)fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin-6-il)(metil) ami- no)piperidina-1-carboxilato (214 mg, 0,384 mmol), B2(pin)2 (104 mg, 0,41 mmol), Pd (dppf)Cl2 (25 mg, 0,034 mmol) e KOAc (100 mg, 1,02 mmol) em dioxano (3 mL) foi agitada a 95 ºC sob N> durante 2 h para proporcionar uma mistura contendo terc-butil 4-((3-(2-(metoximetóxi)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin- 6-il)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato, que foi usado na próxima etapa sem qualquer preparação. MS m/z: 612 [M+H]+.
[00478] Etapa 5: Uma mistura de ferc-butil 4-((3-(2-(metoximetóxi)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin- 6-il)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato obtido na etapa 4 (mistura de 1,3 mL da etapa 4, 0,15 mmol teoricamente), 4-bromo-3-fluoro-1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (37 mg, 0,15 mmol), Pd (dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol) e K2CO; (62 mg, 0,45 mmol) em uma mistura de 1,4- dioxano (0,8 mL) e água (0,2 mL) foi agitada a 95 ºC sob N> durante 2 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por HPLC prep. para proporcionar terc-butil 4-((3-(4-(3-fluoro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-4-i1)-2-(metoximetóxi)fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin-6-il) (me- til)amino)piperidina-1-carboxilato (58 mg, 70 % de rendimento). MS m/z: 654 [M+H]*.
[00479] Etapa 6: A uma solução de terc-butil 4-((3-(4-(3-fluoro-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-i1)-2-(metoximetóxi)fenil)tiazolo [4,5-c]piridazin-6-il )(metil)amino)piperidina-1-carboxilato (58 mg, 0,09 mmol) em CH2Cl2(1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi basificado por NH3 em excesso em MeOH. Os voláteis foram removidos novamente, e o resíduo foi purificado por HPLC prep. para proporcionar 5-(3-fluoro-1H-pirazol-4-i1)-2-(6-(metil(piperidin-4- i)>amino)tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)fenol (17 mg, 46 % de rendimento). MS m/z: 426 [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6s) 5 8,94 (s, 1 H), 8,30 (d, J =
2,1 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 3,06 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 2,95 - 2,86 (m, 1 H), 2,69 - 2,55 (m, 2 H), 1,82 - 1,64 (m, 4 H), 2 prótons de NH e OH não observados.
[00480] “Usando o procedimento descrito para o Exemplo 36, acima, compostos adicionais aqui descritos foram preparados substituindo o material de partida apropriado, reagentes adequados e condições de reação, obtendo compostos como aqueles selecionados a partir de: MS m/z 446,1 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 5: 8,50 (br s, 1 H), 8,33 - 8,31 (m, 1 H), 7,97 - 7,92 (m, 2 H), 7,58 (dd, J=12,1,6,2Hz, 1H), 7,45 (s, 1 H), 3,47 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,32 (s, 1 H), 3,29 - 3,15 (m, 3 H), 3,05 (t, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,26 - 2,13 (m, 2 H), 2,10 - 1,99 (m, 2H). MS m/z 408,0 [M+H]"; 'H RMN (DMSO-ds) 5: 13,90 (s, 1 H), 13,02 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,90 (d, J= 84 Hz, 1 H), 7,26 - 7,22 (m, 2 H), 4,90 - 4,05 (br s, 2H), 2,89 - 2,72 (m, 4 H), 1,07 (d, J= 5,6 Hz, 6 H), 1 próton de NH não observado. MS m/z 380,1; [M+H]"; 'H RMN (DMSO-d;s) 5: 13,85 (s, 1 H), 13,02 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 8,31 (br s, 1 H), 8,01 (br s, 1 H), 7,89 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 7,32 - 7,21 (m, 2 H), 5,30 - 4,30 (br s, 1 H), 3,74 (s, 4 H), 3,02 - 2,88 (m, 4 H). MS m/z 420,4; [M+H]'; "H RMN (DMSO-ds) 5: 9,41 (s, 2 H), 9,07 (s, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,10 (d J= 94 Hz, 2H), 3,42 - 3,29 (m, 2 H), 3,03 - 2,90 (m, 2 H), 2,01 - 1,88 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 2H), 1 próton de NH não observado. MS m/z 438,2 [MH]; 'H RMN (DMSO-ds) 5: 13,75 (brs, 1H), 12,74 (br s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 1,2 Hz,1 H), 7,91 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,26 - 7,17 (m, 2 H), 4,04 (s, 4 H), 2,83 (s, 4 H), 1,84 (s, 4H).
MS m/z 420,4 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;s) 5: 9,16 (br s, 1 H), 9,03 (s, 1 H), 8,92 (br s, 1 H), 8,14 (s, 2 H), 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,31 - 7,24 (m, 2 H), 4,46 (br s, 1 H), 3,79 (br s, 1 H), 3,64 (br s, 1 H), 3,39 - 3,19 (m, 3 H), 3,07 - 2,96 (m, 1 H), 2,77 - 2,68 (m, 1 H), 2,53 - 2,35 (m, 2 H), 2,18 - 2,07 (m, 1 H), 1,92 (br s, 1 H), 1 NH não ob- servado.
MS m/z 436,3 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;s) 5: 9,11 (br s, 2 H), 9,05 (s, 1 H), 8,14 (s, 2H), 7,77 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,381 - 7,26 (m, 2H), 4,56 (br s, 1 H), 3,20 (br s, 3 H), 3,05 - 2,93 (m, 1 H), 2,54 (t, J= 5,4 Hz, 3 H), 2,21 (d, J= 11,3 Hz, 2 H), 1,96 - 1,87 (m, 2 H), 1,82 (q, J= 11,2, 10,4 Hz, 2 H), 1,68 - 1,55 (m, 2 H), 1 NH não observado.
MS m/z 412,1 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,83 (s, 1 H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (br s, 2H), 7,87 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 5,56 - 5,35 (m, 1 H), 5,00 (br s, 1 H), 3,50 - 3,24 (m, 4 H), 3,22 (s, 3 H), 2 prótons de NH não observados.
MS m/z 408,3 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;s) 5: 9,78 (br s, 1 H), 9,31 (br s, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 8,15 (s, 2H), 7,78 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1 H), 4,97 (br s, 1 H), 3,42 - 3,12 (m, 6 H), 2,86 (q, J = 12,5, 12,1 Hz, 1 H), 2,14 - 1,78 (1, 4 H), 1 próton de NH não observado.
MS m/z 408,3 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,77 (s, 1 H), 9,12 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,97 (br s, 1 H), 3,41 - 3,17 (m, 6 H), 2,86 (q, J = 13,5, 13,0 Hz, 1 H), 2,07 - 1,80 (m, 4 H), prótons de NH e OH não observados.
MS m/z 408,3; [M+H]*; *H RMN (DMSO-d6s) 5: mistura 2:1 de diaste- reômeros 3: 13,78 (br s, 0,7 H), 13,11 (br s, 0,3 H), 9,04 (br s, 2H), 8,96 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,29 - 7,19 (m, 2H), 5,24 (br s, 0,7 H), 4,71 (br s, 0,3 H), 3,70 (s, 0,7 H), 3,56 - 3,45 (m, 0,3 H), 3,28 (s, 2 H), 3,26 (s, 1 H), 2,89 - 2,75 (m, 1,7 H), 2,69 - 2,61 (m, 0,3 H), 2,61 - 2,51 (m, 5H).
MS m/z 380,3; [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;s) 5: mistura 2:1 de rotã- meros 5: 9,28 - 8,97 (m, 2 H), 8,28 (br s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,86 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 5,37 (br s, 0,7 H), 5,21 (br s, 0,3 H), 4,40 (br s, 2 H), 4,26 (br s, 2 H), 3,38 (s, 2 H), 3,22 (s, 1 H), 1 pró- tons de NH e OH não observados. MS m/z 420,4 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d6s) 5: 9,36 (br s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,67 (br s, 1 H), 8,15 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,34 - 7,26 (m, 2 H), 4,22 (s, 2 H), 3,41 (d, J= 12,6 Hz, 2 H), 2,94 (q, J = 11,6, 11,2 Hz, 2 H), 2,68 (br s, 2 H), 2,50 - 2,44 (m, 2 H), 2,19 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1 próton de NH não observado. MS m/z 436,4 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;s) 5: 9,51 (br s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,78 (br s, 1 H), 8,16 (s, 2H), 7,80 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 7,35 - 7,26 (m, 2 H), 4,97 (br s, 1 H), 3,39 - 3,30 (m, 1 H), 3,31 - 3,12 (m, 4 H), 3,06 (s, 2 H), 2,45 - 2,28 (m, 1 H), 1,93 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 1,26 (s, 3 H), 1,03 (s, 3 H), 1 próton de NH não observado. MS m/z 420,4 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,05 (s, 1 H), 8,27 (br s, 2H), 8,14 (s, 2 H), 7,89 - 7,77 (m, 1 H), 7,33 - 7,23 (m, 2 H), 4,72 (br s, 1 H), 4,14 - 3,89 (m, 2 H), 3,43 - 3,06 (m, 5 H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,49 - 2,27 (m, 2 H), 1 próton de NH não observado.
357 MS m/z 394,1 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) : 8,82 (s, 1 H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (br s, 2H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 4,14 (br s, 1 H), 3,28 - 3,14 (m, 2 H), 3,00 - 2,84 (m, 2 H), 2,20 - 2,15 (m, 2 H), 1,75 - 1,56 (m, 2 H), 2 prótons de NH não observa- dos.
MS m/z 426,0; [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,97 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 4,96 (d, J = 50,4 Hz, 1 H), 4,95 - 4,57 (br s, 1 H), 3,35-3,30 (m, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 3,20 - 3,05 (m, 2 H), 2,98 - 2,68 (m, 2 H), 2,21 - 2,07 (m, 1 H), 1,76 - 1,65 (m, 1 H), INH proton não observado.
MS m/z 408,5 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,67 (br s, 2 H), 9,09 (s, 1 H), 8,15 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,07 - 4,23 (m, 1 H), 3,54 - 3,45 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 2,74 (q, J = 9,7, 9,2 Hz, 2 H), 2,69 - 2,59 (m, 2 H), 249 - 2,40 (m, 3 H), 1 próton de NH não observado.
MS m/z 420,3 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;s) 5: 9,16 (br s, 1 H), 9,08 (br s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 8,15 (s, 2H), 7,83 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,380 - 7,26 (m, 2 H), 4,52 (br s, 1 H), 3,75 (br s, 1 H), 3,61 (br s, 1 H), 3,53 (br s, 2 H), 3,15 - 3,04 (m, 2 H), 2,68 (br s, 1 H), 2,21 (br s, 1 H), 2,16 - 2,03 (m, 2 H), 1,85 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 1 NH não obser- vado. MS m/z 420,4 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,79 (s, 1 H), 9,42 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,78 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1 H), 4,24 (dd, J=7,7 Hz, 2 H), 3,75 - 3,67 (m, 1 H), 3,61 - 3,52 (m, 1 H), 3,21 -3,15 (m, 1 H), 2,96 (q, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,76 (dt, J=11,2,7,7 Hz, 1H), 2,48 - 2,40 (m, 1 H), 2,37 (dt, J = 11,3,7,8 Hz, 1 H), 2,16 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,01 - 1,90 (m, 1 H), 1,82 - 1,70 (m, 1 H), 1 próton de NH não observado. MS m/z 426,0; [M+H]"; *H RMN (DMSO-d6s) 5: 8,90 (s, 1 H), 8,29 - 8,04 (br s, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,28 - 7,22 (m, 2 H), 4,80 (m, 2 H), 3,36 - 3,15 (m, 4 H), 3,00 - 2,91 (m, 1 H), 2,65 - 2,55 (m, 2 H), 1,91 - 1,79 (m, 2 H), prótons de NH não obser- vados.
367 MS m/z 380,1 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,87 (s,1 H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (br s, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 4,63 (s, 1 H), 3,41 - 3,31 (m, 2 H), 3,20 - 3,07 (m, 3 H), 2,25 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H), prótons de NH e OH não observados.
MS m/z 410,3 [M+H]"; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,85 (s, 1 H), 8,39 (s, 2H), 8,23 (s, 1 H), 7,92 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 4,48 - 4,44 (m, 4 H), 4,22-3,95 (m, 4 H), 2 prótons de NH não observados.
371 MS m/z 438,4 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d;s) 5: 9,83 (br s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,78 (br d, J = 10,1 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2H), 7,78 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J= 1,5 Hz, 1 H), 7,31 - 7,26 (m, 1 H), 4,74 (brs, 1 H), 3,94 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J=11,6,5,1 Hz, 1 H), 3,67 - 3,60 (m, 1 H), 3,41 - 3,30 (m, 1 H), 3,30 - 3,18 (m, 4 H), 242 - 2,24 (m, 2 H), 1,97 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), próton de NH não obser- vado.
374 MS m/z 394,1; [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,98 (s, 1 H), 8,15 (s, 2H), 7,88 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,29 - 7,24 (m, 2 H), 5,23 (br s, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,40 - 3,22 (m, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,40 - 2,28 (m, 1 H), 2,25 - 2,12 (m, 1 H), 2 prótons de NH e OH não observados.
376 MS m/z 408,5 [M+H]*; *H RMN (metanol-da) 5: 9,05 (s, 1 H), 8,15 (s, 2H), 7,74 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 5,41 (br s, 1 H), 3,98 - 3,84 (m, 1 H), 3,46 (br s, 3 H), 3,04 (dt, J = 16,0, 8,2 Hz, 2 H), 2,82 - 2,74 (m, 2 H), 2,72 (s, 3 H), 2 prótons de NH e OH não observados. MS m/z 411,9 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 8,92 (s, 1 H), 8,13 (s, 2H),7,88 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,29 - 7,20 (m, 2 H), 5,33 (d, J= 52,0 Hz, 1 H), 5,12 - 4,80 (br s, 1 H), 3,58 - 3,25 (m, 5 H), 3,15 (s, 3 H), prótons de NH e OH não observados. MS m/z 406,3 [M+H]"; *H RMN (metanol-ds) 5: 8,77 (br s, 1 H), 8,01 (s, 2 H), 7,83 (d, JU =7,2 Hz, 1 H), 7,29 - 7,12 (m, 2 H), 5,03 - 4,96 (m, 1 H), 4,51 - 4,33 (m, 1 H), 4,11 - 3,92 (m, 2 H), 3,65 - 3,54 (m, 1 H), 3,47 (d, J= 16,4 Hz, 1 H), 3,18 - 3,03 (m, 2 H), 2,44 - 2,31 (m, 1 H), 2,14 - 2,01 (m, 1 H), 2 prótons de NH e OH não observados.
387 MS m/z 411,9; [M+H]*; *H RMN (DMSO-d;s) 5: 8,94 (s, 1 H), 8,382 (s, 1H), 8,28 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 5,50 - 4,80 (br s, 1 H), 3,35 - 2,95 (m, 5 H), 3,19 (s, 3 H), 2,27 - 2,14 (m, 1 H), 2,07 - 1,92 (m, 1 H), 1 próton de NH não observado. MS m/z 406,2 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) 5: 8,82 (s, 1 H), 8,02 (s, 2H),7,82 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 7,27 -7,18 (m, 2 H), 5,02 - 4,97 (m, 1 H), 4,47 - 4,39 (m, 1 H), 4,09 - 3,97 (m, 2 H), 3,63 - 3,55 (m, 1 H), 3,48 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,27 - 3,23 (m, 1 H), 3,16 - 3,07 (m, 1 H), 2,45 - 2,34 (m, 1 H), 2,15 - 2,03 (m, 1 H), 2 prótons de NH e OH não observados. MS m/z 422,4 [M+H]*; *H RMN (metanol-ds) 5: 8:8,79 (s, 1 H), 8,03 (s, 2H), 7,81 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, J= 9,4 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 4,81 (br s, 1 H), 3,63 - 3,55 (m, 1 H), 3,53 - 3,43 (m, 1 H), 3,32 - 3,27 (m, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 2,27 - 2,12 (m, 3 H), 1,99 (q, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 2 prótons de NH e OH não ob- servados.
MS m/z 422,4 [M+H]'; *H RMN (metanol-da) 5: 8: 8,83 (s, 1 H), 8,03 — ESSES 1 H), 4,91 (br s, 1 H), 4,05 - 3,95 (m, 1 H), 3,52 - 3,39 (m, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 2,37 (td, J = 12,9, 5,2 Hz, 1 H), 2,26 - 2,12 (m, 2 H), 2,03 (d, J= 14,0 Hz, 1 H), 1,57 (d, J=7,1 Hz, 3 H), prótons de NH e OH não observados. sata J=2,0 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,24 - 7,16 (m, 2 H), 4,83 (br s, 1 H), 3,35 - 3,03 (m, 7 H), 2,24 - 1,76 (m, 6 H), 2 prótons de NH e OH não observados. Exemplo 37 Preparação de 328 se bisans doícah PY ros Psdonei Kaos,
FE EX nho Legenda da Figura: - Dioxano
[00481] Etapa 1: Uma mistura de 4-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (1,0 g, 3,7 mmol), 1-(tetra-hidro- 2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,24 g, 4,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (267 mg, 0,37 mmol) e K2CO;3 (1,02 mg, 7,4 mmol) em dioxano-H2O (12 mL, 9/3, v/v) foi agitada a 90 ºC sob N,? durante 2 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purifica- do por cromatografia em Sílica-gel, eluindo com 10 %-20 % de EtOAc em éter de petróleo para produzir 4-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-1-(tetra- hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol como sólido amarelo claro (470 mg, 37 % de rendimento). MS m/z: 343, 345 [M+H]*.
[00482] Etapa 2: Uma mistura de 4-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-i1)-1H-pirazol (100 mg, 0,29 mmol), B2(Pin)2 (89 mg, 0,35 mmol), Pd (dppf)Cl2 (22 mg, 0,03 mmol) e KOAc (57 mg, 0,58 mmol) em dioxano (5 mL) foi agitada a 90 ºC sob N> durante 2 h. À solução resultante foi usado na próxima etapa sem purificação. MS m/z: 309 [M+H]*.
[00483] Etapa 3:Uma mistura de reação da etapa 2 e terc-butil 4- ((3-bromotiazolo[4,5-c]piridazin-6-il )(metil)amino)piperidina-1-carboxila- to (139 mg, 0,382mmol), Pd (dppf)Cl2 (24 mg, 0,03 mmol) e K2CO; (88 mg, 0,684 mmol) em dioxano-H2O (5 mL, 9/3, v/v) foi agitada a 90 ºC sob N,? durante 2 h. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purifica- do por cromatografia em sílica-gel eluindo com 20 %-30 % de EtOAc em éter de petróleo para produzir terc-butil 4-((3-(2,5-difluoro-4-(1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-il)fenil )tiazolo[4,5-c]piridazin-6- il)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato como sólido amarelo claro (50 mg, 35 % de rendimento). MS m/z: 612 [M+H]*.
[00484] Etapa 4: terc-Butil 4-((3-(2,5-difluoro-4-(1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)fenil )tiazolo[4,5-c]piridazin-6-il)(metil)amino) piperidina-1-carboxilato (80 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em TFA (1 mL). Depois de 15 min, os voláteis foram removidos. Ao resíduo acima foi adicionado NH3-MeOH (15 ml), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram em seguida re- movidos novamente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC Prep. para proporcionar 3-(2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil)- N-metil-N-(piperidin-4-il)tiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina como um sólido branco (22 mg, 39 % de rendimento). MS m/z: 428 [M+H]"; *H RMN (DMSO-d6) 5: 8,55 (s, 1 H), 8,32 (s, 2H), 7,92 - 7,83 (m, 2 H), 3,20 - 3,14 (m, 6 H), 2,77 - 2,72 (m, 2 H), 1,86 - 1,76 (m, 4 H), 2 prótons de NH não observados. Exemplo 38
Preparação de 327 & o o Co, imidazeis, MeOH s. TFA DCM . sé se Legenda da Figura: - imidazo|
[00485] Etapa 1: Uma mistura de terc-butil 4-((3-(2-(metoximetóxi)- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin- 6-il)(metil)amino)piperidina-1-carboxilato (90 mg, 0,15 mmol), prepara- do de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 37, imidazol (20 mg, 0,3 mmol) e Cu2O (4 mg, 0,038 mmol) em MeOH (2 mL) foi agi- tada a 40 ºC sob ar durante 16 h. A solução foi concentrada, e o resí- duo foi purificado por TLC prep. eluindo com 7 % de MeOH em CH2CI2 para proporcionar terc-butil 4-((3-(4-(1H-imidazol-1-i1)-2-(metoximetóxi) fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin-6-il (metil)amino)piperidina-1-carboxilato (49 mg, 60 % de rendimento). MS m/z: 552 [M+H]"*.
[00486] Etapa2:A uma solução terc-butil 4-((3-(4-(1H-imidazol-1-il)- 2-(metoximetóxi)fenil)tiazolo[4,5-c]piridazin-6-il)(metil)amino)piperidina- 1-carboxilato (49 mg, 0,09 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. À solução foi concentrada, e o resíduo foi basificado por excesso de NH;3 em MeOH. Os voláteis foram removidos, e o resíduo foi purificado por HPLC prep. para proporcionar 5-(1H-imidazol-1-i1)-2-(6-(metil(piperidin-4- i)>amino)tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)fenol (15 mg, 42 % de rendimento). MS m/z: 408,2 [M+H]*; *H RMN (DMSO-ds) 5: 9,02 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,42 - 7,26 (m, 2H),7,13(s, 1 H), 3,27 (d, J= 11,3 Hz, 3 H), 3,16 (s, 3 H), 2,99 - 2,87 (m, 2 H), 2,03 - 1,79 (m, 4 H), 1 próton de NH não observado.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS
[00487] Os seguintes exemplos biológicos in vitro demonstram a utilidade dos compostos da presente descrição para o tratamento da doença de Huntington.
[00488] Para descrever em mais detalhes e auxiliar na compreen- são da presente descrição, os seguintes exemplos biológicos não limi- tantes são oferecidos para ilustrar mais completamente o escopo da descrição e não devem ser interpretados como limitando especifica- mente o seu escopo. Tais variações da presente descrição que podem ser agora conhecidas ou desenvolvidas posteriormente, que estariam dentro da competência de uma pessoa versada na técnica para verifi- car, são consideradas como estando dentro do escopo da presente descrição e como reivindicado a seguir.
[00489] Os compostos de Fórmula (1) ou Fórmula (II) foram testados usando o Ensaio Meso Scale Discovery (MSD) fornecido no Pedido Internacional No. POCT/US2016/066042, depositado em 11 de dezem- bro de 2016 e reivindicando a prioridade do Pedido Provisório dos Es- tados Unidos US 62/265.652 depositado em 10 de dezembro de 2015, todo o conteúdo o qual é incorporado neste documento por referência.
[00490] O ensaio de proteína de Huntingtina endógena usado no Exemplo 1 foi desenvolvido usando a plataforma de ensaio de eletro- quimioluminescência MSD baseado em ELISA. Exemplo 1 Ensaio de Proteína Huntingtina Endógena
[00491] Placas de 96 cavidades ou 384 cavidades de Meso Scale Discovery (MSD) foram revestidas durante a noite a 4 ºC com MW1 (poliglutamina expandida) ou anticorpo monoclonal MAB2166 (para captura) a uma concentração de 1 ug/mL em PBS (30 uL por poço) As placas foram então lavadas três vezes com 300 uL de tampão de la- vagem (0,05 % de Tween-20 em PBS) e bloqueadas (100 uL de tam-
pão de bloqueio; 5 % de BSA em PBS) por 4-5 horas em temperatura ambiente com agitação rotacional e depois lavadas três vezes com tampão de lavagem.
[00492] As amostras (25 uL) foram transferidas para a placa de MSD revestida com anticorpo e incubadas durante a noite a 4ºC. Após a remoção dos lisados, a placa foi lavada três vezes com tampão de lavagem e 25 uL de anticorpo secundário tt 56568 (sinalização celular; monoclonal de coelho) (diluído para 0,25 ug/ml em Tween-20 0,05 % em tampão de bloqueio) foram adicionados a cada cavidade e incuba- dos com agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. Após a incubação com o anticorpo secundário, as cavidades foram enxagua- das com tampão de lavagem, após o que 25 uL de anticorpo de detec- ção secundária SULFO TAG anti-coelho de cabra (aspecto necessário do sistema MSD) (diluído para 0,25 ug/mL em Tween-20 a 0,05 % em tampão de bloqueio) foram adicionados a cada cavidade e incubados com agitação durante 1 hora em temperatura ambiente. Depois de en- xaguar três vezes com tampão de lavagem, 150 uL de tampão de leitu- ra T com tensoativo (MSD) foram adicionados a cada cavidade vazia, e a placa foi fotografada em um gerador de imagens SI 6000 (MSD) de acordo com as instruções do fabricante fornecidas para placas de 96 ou 384 cavidades. Os valores de ICs5o resultantes (uM) para os com- postos testados são mostrados na Tabela 1.
[00493] “Como mostrado na Tabela 1, os compostos teste aqui des- critos tinham os seguintes valores de IC5o, um valor de ICs5so entre > 3 UM e < 9 uM é indicado por um único asterisco (*), um valor de ICso entre > 1 uM e < 3 uM é indicado por dois asteriscos (**), um valor de IC5o entre > 0,5 uM e < 1 uM é indicado por três asteriscos (***), um valor de IC5so entre> 0,1 uM e < 0,5 uM é indicado por quatro asteriscos (****) e um valor de ICso de < 0,1 uM é indicado por cinco asteriscos (9).
Tabela 1 Comp 1ICsoº Comp 1Csº Comp 1Csº A RA Bo RR TE AR 2 e 134 e 267 e 3 . 135 area 268 e 4 e 136 e 269 e 5 . 137 * 270 area 6 .. 138 area 271 e 7 .. 139 area 272 e 8 e 140 area 273 .
9 .. 141 area 274 area 10 .. 142 e 275 area 1 .. 143 e 276 area 12 .. 144 area 277 e 13 . 145 area 278 area 14 .. 146 e 279 area 15 .. 147 area 280 area 16 . 148 area 281 area 17 e 149 e 282 area 18 e 150 area 283 . 19 e 151 area 284 area area 152 area 285 area 21 e 153 .. 286 area 22 area 154 .. 287 area 23 area 155 e 288 e 24 area 156 .. 289 area e 157 area 290 area 26 . 158 e 291 area 27 . 161 .. 292 area 28 .. 162 area 293 area 29 .. 163 area 294 e e 164 area 295 e 31 area 165 area 296 area
Comp 1ICsoº Comp 1Csº Comp 1Csº 33 area 167 area 298 area 34 e 168 area 299 area e 169 e 300 area 36 e 170 area 301 area 37 area 171 area 303 area 38 ” 172 ” 304 ibid 39 area 173 .. 305 . 40 area 174 .. 306 area 41 .. 175 area 307 area 42 e 176 area 308 .. 43 e 177 area 309 area 44 area 178 area 310 area 45 area 179 area 311 area 46 area 180 e 312 e 47 area 181 e 313 e 48 e 182 . 314 e 49 e 183 area 315 e 50 e 184 .. 316 e 51 e 185 area 317 area 52 .. 186 area 318 area 53 e 187 area 319 area 54 e 188 area 320 area 55 area 189 e 321 area 56 . 190 .. 322 area 57 area 191 .. 323 area 58 . 192 area 324 area 59 e 193 PP 325 o 60 e 194 area 326 o 61 area 195 area 327 o 62 area 196 area 328 o 63 e 197 e 329 o
Comp 1ICsoº Comp 1Csº Comp 1Csº 65 e 199 area 334 e 66 area 200 PP 335 > 67 ” 201 ibid 336 ” 68 .. 202 area 337 rm 70 area 203 area 338 rm 71 e 204 area 339 o 72 e 205 PP 340 > 73 area 206 PP 341 rm 74 area 207 PP 342 o 75 e 208 PP 343 o 76 e 209 area 344 o 77 e 210 . 345 o 78 . 211 area 346 o 79 area 212 area 347 > 80 .. 213 PP 348 o 81 e 214 PP 349 o 82 e 215 PP 350 o 83 area 216 ss 351 > 84 area 217 PP 352 o 85 e 218 e 353 o 86 area 219 .. 354 o 87 area 220 area 355 o 88 area 221 area 356 o 89 . 222 PP 357 o 90 e 223 ss 358 rm 991 area 224 PP 359 o 92 area 225 PP 361 o 93 e 226 area 362 o 94 area 227 .. 363 o 95 e 228 . 364 > 96 e 229 area 365 o
Comp 1ICsoº Comp 1Csº Comp 1Csº 98 e 231 PP 367 o 99 .. 232 PP 368 o 100 . 233 area 369 o 101 e 234 area 370 o 102 area 235 area 371 o 103 area 236 area 372 o 104 area 237 ss 373 o 105 e 238 PP 374 o 106 area 239 ss 375 o 107 area 240 ss 376 o 108 . 241 e 377 o 109 e 242 e 378 o 110 e 243 e 379 o 111 area 244 .. 380 o 112 e 245 ” 381 o 113 area 246 ” 382 o 114 area 247 ss 383 o 115 . 248 ss 384 o 116 e 249 PP 385 o 117 area 250 e 386 o 118 e 251 area 387 o 119 area 252 area 388 o 120 area 253 area 389 o 121 area 254 PP 390 o 122 e 255 PP 391 o 123 area 256 PP 392 > 124 area 257 PP 393 > 125 e 258 area 394 o 126 area 259 area 395 o 127 area 260 area 396 o 128 e 261 area 397 o
Comp 1ICsoº Comp 1Csº Comp 1Csº 130 ea 263 area 399 se 131 ea 264 ea 132 ea 265 ea
[00494] “Sem levar em consideração se um documento citado neste documento foi especificamente e individualmente indicado como sendo incorporado por referência, todos os documentos aqui referidos são incorporados por referência no presente pedido para todos e quaisquer fins, na mesma medida como se cada referência individual fosse to- talmente apresentada aqui.
[00495] “Tendo agora descrito completamente o assunto das reivin- dicações, será entendido por aqueles versados na técnica que o mes- mo pode ser realizado dentro de uma ampla gama de equivalentes sem afetar o escopo do assunto ou aspectos particulares aqui descri- tos. Pretende-se que as reivindicações anexas sejam interpretadas como incluindo todos esses equivalentes.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (1) ou Fórmula (11): Tm Th Ri A gx! (1) (11) ou uma forma do mesmo, em que: Wi, W2 e W3 são independentemente C-R. ou N; Ra é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1- 6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 al- quil-amino, (C1-6 alquil)>-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alqui- la; X é selecionado a partir do grupo consistindo em N-Ry, O, e uma ligação; Rr» é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê- nio e C1-6 alquila; R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C3-10 ci- cloalquila e heterociclila, em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O,ouS,e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila e heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opcionalmente, com um substituinte Ra adicional, ou, em que, alternativamente, cada exemplo de C3-10º cicloalqui- la e heterociclila é opcionalmente substituído com um, dois, três, qua-
tro ou cinco substituintes R3;
R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila e heteroarila,
em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3 ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N,OouS,
em que cada exemplo de fenila e heteroarila é opcional- mente substituído com um, dois ou três substituintes R5 e, opcional- mente, com um substituinte Re« adicional, ou,
em que, alternativamente, cada ocorrência de fenila e hete- roarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro subs- tituintes Rs5;
R3 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila;
Ra é selecionada a partir do grupo consistindo em C3-10 ci- cloalquila, fenila, heterociclila, e heteroarila;
em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O,ouS,
em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ouS,e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila, fenila, heteroci-
clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R7;
R5 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, C1-6 alcóxi-carbonil-C1-6 alqui- la, carboxila, C1-6 alquil-carboxila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 al- quil)-amino, amino-C1-6 alquila, amino-carbonila, e hidróxi-C1-6 alquila;
Rs: é selecionada a partir do grupo consistindo em C3-10 ci- cloalquila, fenila, fenil-C1-6 alcóxi, fenil-óxi, heterociclila, e heteroarila;
em que heterociclila é um sistema de anel saturado ou par- cialmente insaturado de 3-7 membros monocíclico, de 6-10 membros bicíclico ou de 13-16 membros policíclico tendo 1, 2, ou 3 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O,ouS,
em que heteroarila é um sistema de anel de 3-7 membros monocíclico ou de 6-10 membros bicíclico tendo 1, 2, 3, ou 4 membros no anel de heteroátomo independentemente selecionados a partir de N, O, ouS,e em que, cada exemplo de C3-10 cicloalquila, fenila, heteroci- clila, e heteroarila é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes R7; e
R7 é, em cada exemplo, independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em ciano, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, C1-6 alquil-carbonila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi-carbonila, amino, C1-6 alquil-amino, (C1-6 alquil)-amino, amino-C1-6 alquila, e hidróxi-C1-6 alquila;
em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enantiômero, diastereômero, estereoisômero, e tautômero dos mes-
mos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto é um composto de Fórmula (1): Ri S É >R (1) ou uma forma do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R, é heterociíclila selecionada a partir do grupo consistindo em azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 1H-azepinila, 2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepinila, azeparnila, 1,4-diazepanila, 1,2,5,6-tetra-hidropiridinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, octa-hidroindolizinila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinila, (3aS,7aR)- octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridinila, 1-azabiciclo[2.2.2]octila, 3-azabi- ciclo[3,1,0]hexila, (1R,58)-3-azabiciclo[3,1,0]hexila, 3-azabiciclo[3.2.1] octila, 8-azabiciclo[3.2.1]octila, (1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octila, 8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-ila, (1R,58)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-ila, 9- azabiciclo[3.3.1]nonila, (1R,58)-9-azabiciclo[3.3.1]nonila, 2,5-diazabi- ciclo[2.2.1]heptila, (18,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptila, 1,4-diazabi- ciclo[3,1,1]heptila, 3,6-diazabiciclo[3,2,0]heptila, 2,5-diazabiciclo[2.2.2] octila, 1,4-diazabiciclo[3.2.1]octila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octila, (1R, 5S)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octila, 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonila, 3,8-dia- zabiciclo[4.2.0]octila, (1S,6R)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octila, (1R,6S)-3,8- diazabiciclo[4.2.0]octila, 2-azaespiro[3,3]heptila, 4,7-diazaespiro[(2,5] octila, 2,6-diazaespiro[3,3]heptila, 2,6-diazaespiro[3,4]octila, 1,6-diaza- espiro[3,5]nonila, 1,7-diazaespiro[3,5]nonila, 2,6-diazaespiro[3,5] noni- la, 2,7-diazaespiro[3,5]nonila, 5,8-diazaespiro[3,5]nonila, 1,7-diazaes- piro[4,4]nonila, 2,7-diazaespiro[4,4]nonila, 2,7-diazaespiro[4,5]decila, e 6,9-diazaespiro[4,5]decila, em que heterociclila é opcionalmente subs- tituída com um, dois, três ou quatro substituintes R3 e opcionalmente,
com um substituinte Ra adicional, ou, alternativamente, em que hetero- ciclila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes R3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R> é heteroarila selecionada a partir do grupo con- sistindo em furanila, 1H-pirazolila, 1H-imidazolila, 1H-1,2,3-triazolila, 4H-1,2 4-triazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, piridinila, piri- dazinila, pirimidinila, pirazinila, 1H-indolila, 2H-indolila, 1H-indazolila, 2H-indazolila, indolizinila, benzofuranila, 1H-benzimidazolila, 1,3- benzoxazolila, furo[2,3-b]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]piri- dinila, furo[3,2-c]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinila, 1H-pirrolo[2,3-c] piridinila, pirrolo[1,2-a]lpirimidinila, pirrolo[1,2-a]pirazinila, pirrolo[1,2- blpiridazinila, pirazolo[1,5-a]piridinila, 1H-pirazolo[4,3-b]piridinila, 2H-pi- razolo[4,3-b]piridinila, 2H-pirazolo[4,3-c]piridinila, pirazolo[1,5-a]pirazi- nila, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazo[1,2- alpirimidinila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[1,2-b]piridazinila, imida- zo[1,2-c]pirimidinila, imidazo[1,5-a]piridinila, imidazo[2,1-b][1,3Jtiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, — [1,3]oxazolo[4,5-b]piridinila, — [1,2,4] triazolo[1,5-a]piridnila, [1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazinila, e quinolinila, em que heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes R5 e opcionalmente, com um substituinte Re adicional, ou, alternativamente, em que heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Rs.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que a forma do composto é um sal do composto sele- cionado a partir do grupo consistindo em sais de cloridrato, bromidrato, trifluoroacetato, formiato e dicloridrato.
6. Composto, ou uma forma do mesmo, selecionado a partir do grupo, caracterizado pelo fato de que consiste em:
6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol; 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol; 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3-benzotiazol; 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol; 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(piperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol; 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3-benzotiazol; 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperazin-1-i1)-1,3-benzotiazol; N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol- 2-amina; 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(1-metilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol; 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1-metilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol; N-metil-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol- 6-amina;
N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- b]lpiridin-2-amina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridin-2-amina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- b]lpiridin-2-amina; 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- amina; N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridin-2-amina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-iI)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridin-2-amina;
6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol; 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridina;
N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol 4-fluoro-N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-4-fluoro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; N-metil-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iN)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-metil-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-i1)[1 ,3]Jtiazolo[5,4- b]lpiridin-2-amina; N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridin-2-amina; N,N-dimetil-1-[6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,3-benzotiazol-2- illpiperidin-4-amina; 1-[6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3-benzotiazol-2-il]piperidin-4-amina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-iI)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina;
6-(1H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol-2-amina; 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 5-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(pirrolidin-3-il)-1,3-benzotiazol- 2-amina; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-fluoro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 2-(4-fluoropiperidin-4-il)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,3-benzotiazol; 2-(azepan-4-i1)-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3-benzotiazol; 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(piperidin-4-il)[1,3Jtiazolo[4,5-b]piridina; 6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2- blpiridazina; 6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; N-metil-6-(2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-b]piridazin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol; 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-6-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol;
N-metil-6-[2-metil-7 -(trifluorometil)-2H-indazol-5-il]-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3- benzotiazol; 6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-a]pirazina; 6-(7-etil-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-il1)-1,3- benzotiazol; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2-metilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridina; 6-[2-metil-7 -(trifluorometil)-2H-indazol-5-il]-2-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridina; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridina; 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3- benzotiazol-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) oxil-1,3- benzotiazol; 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3-benzotiazol;
6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2-metilpiperidin-4-il)-1,3- benzotiazol-2-amina; 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(6-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3-benzotiazol; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) oxi]- 1,3-benzotiazol; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2-metil-1,3- benzoxazol; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol; 4-fluoro-6-(2-metil-2H-indazol-5-11)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3-benzotiazol; 4-fluoro-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol; 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il]-2H-indazol-7- carbonitrila; 6-(7-etil-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridina; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridina; 6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5- clpiridina 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-1H-pirazolo[4,3- blpiridina 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metil-2H- pirazolo[4,3-b]piridina; 6-(7-ciclopropil-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2-metilpiperidin-4-il)-1,3- benzotiazol-2-amina; 6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol;
6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol; 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2H-indazol-7- carbonitrila; 6-(7-etil-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 5-f4-fluoro-2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3- benzotiazol-6-i1)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila; 6-[4-fluoro-2-(1-metilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-(8-etil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2,4-dimetil-1 H-benzimidazol|-6-il)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol; 6-(2-metil-1H-benzimidazol|-6-il)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol; N-metil-6-[2-metil-8-(trifluorometil)|Mmidazo[1,2-a]piridin-6-il]-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-illimidazo[1,2- blpiridazina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-4-metóxi-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)-1,3-benzotiazol 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-4-metóxi-2-(piperidin-4-il)-1,3- benzotiazol;
6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-4-ol; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-7-fluoro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 5-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metil-2H-indazol-7-carbonitrila; 1-(5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metil-2H- indazol-7-il)metanamina; 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metil-2H-indazol- 7-carbonitrila; N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-[2-(1-etilpiperidin-4-i1)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-[4-fluoro-2-(1-metilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)- N-metil- 1,3-benzotiazol-2-amina; 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1]-2H-indazol- 7-carbonitrila; 5-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4- djpirimidina; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]-1,3-benzoxazol; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4-il)-1,3- benzotiazol; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol;
2-(2,2-dimetilpiperidin-4-i1)-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3- benzotiazol; N-metil-6-[2-metil-8-(trifluorometil)|Mmidazo[1,2-a]piridin-6-il]-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 3-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-iI)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina; 2-(6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 6-[4-fluoro-2-(piperazin-1-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina;
6-[2-(1 4-diazepan-1-il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; 5-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-iI)[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 5-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 6-[2-(4,7-diazaespiro[2,5]oct-7-il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; 4-fluoro-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 5-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-metil-5-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina;
2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- b]pirazin-6-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-iI)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina; 6-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-i1)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-f4-fluoro-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) oxil-1,3-benzotiazol-6- i1)-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-4-0]l; 6-(2-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il) oxi]l-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; N-metil-6-(2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- c]Jpiridin-6-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3- benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 2,8-dimetil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-illimidazo[1,2- blpiridazina; 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina; 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[5,4- d]pirimidin-5-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 1-[6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-1,3-benzotiazol- 2-il]piperidin-4-ol; 6-f4-fluoro-2-[(2R)-2-metilpiperidin-4-i1]-1,3-benzotiazol-6-il)-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina;
6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-8- metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)- N-metil- 1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[5,4- b]piridin-5-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-il]-8-metóxi-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina; 4-fluoro-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol; 4-cloro-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol; 5-[4-cloro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metil-2H-indazol-7-carbonitrila;
N-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)- N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3- benzotiazol-2-amina; 2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-illimidazo[1,2- alpirimidina; 3-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina; 2-metil-5-(6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 6-[2,3-difluoro-4-(1 H-pirazol-4-il )fenil]- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina;
6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina; 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-6-il)imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila; 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-[(2S)-2- metilpiperidin-4-i1]-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-N-[(2S)-2- metilpiperidin-4-i1]-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-[4-fluoro-2-(octa-hidroindolizin-7-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-il]-N,2- dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-il]-N, N,2- trimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina; 2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-illimidazo[1,2- alpirazina; 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila; 5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 6-(7-ciano-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)- 1,3-benzotiazol-4-carbonitrila; 2-metil-6-[2-(piperazin-1-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-6-illimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperazin-1- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazina; 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)- N-metil- 1,3-benzotiazol-2-amina;
N-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)- N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3- benzotiazol-2-amina; 5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-ilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila; 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il3imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-2-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il) oxi][1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazina; 2-metil-6-(2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) oxil[1,3]tiazolo[4,5- blpirazin-6-ilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(piperazin-1- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazina; 5-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 5-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-(piperidin-4- il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-N- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 8-(benzilóxi)-6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2- blpiridazin-8-amina; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2- blpiridazin-8-ol;
2-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3- benzotiazol; 4-fluoro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol; N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(2,8-dimetilimidazo[1,2- b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-1,3-benzotiazol-2-amina; 2-metil-5-(2-[metil (piperidin-4-il )amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5- il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 6-[2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-i1)-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol|-6-i1]-2-metil-8- fenoxiimidazo[1,2-b]piridazina; 2-metil-6-(2-[metil (piperidin-4-il )amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5- illimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 5-(7-metóxi-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 2-metil-6-(2-[metil (piperidin-4-il )amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6- illimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino][1 ,3Itiazolo[4,5- c]lpiridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 4-fluoro-6-(8-metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-f4-fluoro-2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino]-1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina; 4-fluoro-6-(8-metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-metil-N- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5- c]lpiridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)- N-metil[1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina;
N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol- B5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 5-12-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5- c]lpiridin-6-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila; 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4- d]pirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 5-12-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4- d]pirimidin-5-i1)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila; N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-fluoro-N-metil-6-(2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-[4-fluoro-2-(4-metilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol- B5-i)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 5-12-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino][1,3Jtiazolo[4,5- c]lpiridin-6-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila; 2-metil-5-(2-[metil (piperidin-4-il )amino][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)- 2H-indazol-7-carbonitrila; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol- B5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2- blpiridazina-8-carboxilico ácido;
metil 16-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)acetato; ácido 16-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)acético; 2-metil-6-(2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- cJlpiridin-6-ilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxil[1,3Jtiazolo[4,5-c]piridin-6- il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2- blpiridazina-8-carboxamida; 6-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)-4-fluoro-N-metil-N-(piperidin-4- il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-f4-fluoro-2-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-6-i1)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; N-[(8-anti)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-i1]-5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 6-(2-[(8-anti)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4- d]pirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 2-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-6,8- dimetilimidazo[1,2-a]pirazina; 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2- blpiridazina-8-carbonitrila; 6-f4-fluoro-2-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,3-benzotiazol-6-i1)-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carbonitrila; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-metil-5-(2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- c]lpiridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina;
6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carbonitrila; 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamida; N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]-4-fluoro-N-metil-6-(2-metil-2H- pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 2-metil-5-(2-fmetil[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- illamino)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-[(3-exo)-8- metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-metil-6-(2-fmetil[(3-exo)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- ilamino)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il )imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-[(3-exo)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(2-[etil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[5,4- d]pirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; N-etil-5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 2-metil-5-(2-f[(3-exo0)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- illamino)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 2-metil-6-(2-f[(3-exo0)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- ilamino)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il )imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-N-[(3-exo)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-[(3-exo)-8-metil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-(azetidin-3-il)-6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N- metil-1,3-benzotiazol-2-amina;
5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2-metilpirazolo[1,5- alpirimidina; 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)- N-(piperidin-4- il)-1,3-benzotiazol-2-amina; 6-(2-[9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin- 6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 5-(2-[9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin- 6-i1)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila; N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N- metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 5-12-[(1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- iN)(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2-metil-2H-indazol-7- carbonitrila; 6-(24[(1R)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila; 6-(2-[[(1R,58S)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4- d]pirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; N-[(1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1]-5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N-[(2S,4S)-2- metilpiperidin-4-i1]-1,3-benzotiazol-2-amina; 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)- N-[(2S,4R)-2- metilpiperidin-4-i1]-1,3-benzotiazol-2-amina; N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)- N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2- alpiridina-6-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1)-6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)- N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina;
N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1)-6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N- metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-(7-metóxi-2-metil-2H-indazol-5-il)- N- metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 5-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina; 2-metil-6-(2-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- cJlpiridin-6-ilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-metil-5-(2-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- c]lpiridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin- 4-iI)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-metil-6-(2-[metil(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il3imidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(9-metil-9- azabiciclo[3.3.1]non-3-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-metil-5-(2-[metil(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(9-metil-9- azabiciclo[3.3.1]non-3-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-(2-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazin-6-i1)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-1,3-benzoxazol-4- carbonitrila; 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4- b]piridin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila;
N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)- N-metil[1,3Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; 5-12-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4- b]piridin-5-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila 6-(2-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino][1,3]tiazolo[5,4- b]piridin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; N-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1]-5-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2- alpiridin-6-il)- N-metil[1,3Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; 5-12-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino][1,3]Jtiazolo[5,4- b]piridin-5-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila; 2-(6-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H- pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol; N-[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-2- amina; 6-(24[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila; N-[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- amina; 5-(24[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-2H-indazol-7- carbonitrila; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina; N-[(1R)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(7-fluoro-2-metil- 2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina;
6-(24[(1R)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2-metil-1,3- benzoxazol-4-carbonitrila; 6-(24[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila; N-[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3Jtiazolo[5,4-b]piridin-2- amina; 5-(24[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metil-2H-indazol-7- carbonitrila; N-[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(7-fluoro-2- metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; N-(9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-amina; 6-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-(7-fluoro-2- metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; N-[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-(2,8- dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3Jtiazolo[4,5-c]piridin-2- amina; N-[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-N-metil-6-(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(24[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-1,3-benzoxazol-4- carbonitrila;
N-metil-6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(24[(1R,3r,58)-1,5-dietil-B-azabiciclo[3.2.1]octan-3- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila; N-[(1R,3r,58)-1,5-dietil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-2- amina;
N-metil-6-(3-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il) oxi]-1,3-benzotiazol|-6-i1)-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; 4-fluoro-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-[(piperidin-4-il) oxil-1,3- benzotiazol; N-metil-6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazo|-6-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-metil-6-(2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) oxil[1,3]tiazolo[4,5- cJlpiridin-6-ilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-2-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il) oxi][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridina; 2-metil-5-(2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) oxil[1,3]tiazolo[4,5- c]lpiridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila; 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) oxil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 2-metil-6-(2-[(piperidin-4-il) oxil[1,3Jtiazolo[4,5-c]piridin-6- illimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-[(piperidin-4-il) oxil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 2-metil-5-(2-[(piperidin-4-il) oxil[1,3Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H- indazol-7-carbonitrila;
6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-[(piperidin-4-il) oxil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 6-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il) oxi]l-1,3-benzotiazol-6-i1)-2-metilimidazo [1,2-a]piridina-8-carbonitrila; 5-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il) oxi]-1,3-benzotiazol-6-il)-2-metil-2H- indazol-7-carbonitrila; 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-fluoro-2-[(piperidin-4-il) oxi]- 1,3-benzotiazol; 6-f4-fluoro-2-[(1-metilpiperidin-4-il) oxi]-1,3-benzotiazol-6-i1)-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; 6-(2-[(1-etilpiperidin-4-il) oxi]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina; N-[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-6-(6,8- dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2- amina;
N-[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-i1]-5-(1,3- dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- N-metil[1,3Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-2- amina; 6-(24[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila; 6-(24[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il](metil)amino) [1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila; N-[(1R,28,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-6- (8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridin-2-amina; 5-(1H-imidazol-1-11)-2-(6-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)fenol;
3-[2,5-difluoro-4-(1 H-pirazol-4-il)fenil]- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina; 5-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-i1)-2-(6-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3] tiazolo [4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol; 5-(1H-imidazol-1-11)-2-(6-[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino][1,3] tiazolo [4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol; 3-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-il )fenil]- NN-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina; 5-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-i1)-2-16-[metil(1 -metilpiperidin-4-il)amino][1,3] tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol; 2-(6-[(3R,58)-3,5-dimetilpiperazin-1-il][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[6-(piperazin-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4- iNfenol; 5-(1H-pirazol-4-i1)-2-[6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridin-2-il]fenol; 2-(64[(3R,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-ilJaminoX[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1H-pirazol-4-11)-2-[6-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-il]feno]l; 2-[6-(2,6-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[6-(7-metil-1,7-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]pirida- zin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[6-(7-metil-2,7-diazaespiro[4,4]nonan-2-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]pirida- zin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[6-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5- (3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(64[(3S,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-ilJamino)[1,3]tiazolo[4,5-c] piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol;
2-(6-[metil(1-metilazetidin-3-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(3aS,7aR)-octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il][1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-(metil[(1s,4s)-4-(metilamino)ciclo-hexilJaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c] piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(64[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il](metil )aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c] piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(3aS,7aR)-5-metilocta-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-i11[1,3] | ti- azolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-(metil[(3R)-piperidin-3-ilJaminoX[1,3Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-(metil[(3S)-piperidin-3-ilJamino)X[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-(metil[3-(metilamino)ciclobutilJaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin- 3-11)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6f[(1r,4r)-4-(dimetilamino)ciclo-hexil](metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-(metil[(3S)-1-metilpiperidin-3-ilJaminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin- 3-11)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(azetidin-3-il )(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol; 2-[6-(1,7-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(3,3-dimetilpiperidin-4-il )(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin- 3-11)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(2-azaespiro[3,3]heptan-6-il)(metil )amino][1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(piperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H- pirazol-4-il)fenol;
2-(64[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il](metil )aminoX[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 5-[2-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazol-6- i1)-2,7-dimetil[1,3]Joxazolo[5,4-b]piridina; 2-(6-[metil(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin- 3-11)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-(metil[(1s,3s)-3-(metilamino)ciclobutilJaminoX[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(3aR,7aS)-octa-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il][1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-[6-(1,6-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6[(1s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutil]|(metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il](metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(1-metilpiperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 5-(1H-pirazol-4-i1)-2-(6-[(pirrolidin-3-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)fenol; 2-[6-(2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5- (3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(3aR,7aS)-6-metilocta-hidro-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1- il[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-[6-(6-metil-1,6-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(64[(2S,4S)-2-(hidroximatil)piperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(64[(2S,4S)-2-(hidroximatil)-1-metilpiperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol;
2-(6-[(1-metilpirrolidin-3-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5- (1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[metil(pirrolidin-3-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H- pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[metil(1-metilpirrolidin-3-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-(metil[(1r,3r)-3-(metilamino)ciclobutilJaminoX[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 5-12-[(1,2-dimetilpiperidin-4-il)(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6- il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila; N-(1,2-dimetilpiperidin-4-i1)-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)- N- metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 6-(2-[(1,2-dimetilpiperidin-4-il )(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6- il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila; N-(1,2-dimetilpiperidin-4-i1)-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6- il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina; 2-(64[(3S,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il](metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(64[(3S,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3- ill(metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)(metil )amino][1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-f[1-(2-fluoroetil )piperidin-4-il](metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 5-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-i1)-2-[6-(6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol; 2-(6-[(1S,6R)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il][1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 5-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-i1)-2-(6-[metil(pirrolidin-3- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol;
2-(6-[(1S,6R)-3-metil-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il][1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(1R,6S)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il][1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(1R,6S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il][1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 5-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-i1)-2-16-[metil(1 -metilpirrolidin-3- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol; 5-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-i1)-2-[6-(7-metil-2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il]fenol; 2-(6-[metil(1-propilpiperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)- 5-(1H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-(metil[(2S,4S)-2-metilpiperidin-4-ilJaminoX[1 ,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6[(2S,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il] (metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-(metil[(2R,4S)-2-metilpiperidin-4-ilJamino)[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6[(2R,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il](metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; 2-(6-[(azepan-4-il)(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(3- fluoro-1H-pirazol-4-il)fenol; e 2-(6-f[1-(2-hidroxietil )piperidin-4-il](metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol; em que uma forma do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de sal, hidrato, solvato, racemato, enanti- ômero, diastereômero, estereoisômero e tautômero do mesmo.
7. Sal do composto como definido na reivindicação 6, ou uma forma do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
cloridrato de 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol cloridrato — de — 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol cloridrato de 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(1-metil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol cloridrato de N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol-2-amina e cloridrato de 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol cloridrato de N-metil-2-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol-6-amina cloridrato de N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol cloridrato de 2-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol cloridrato de N-metil-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina cloridrato de N-metil-5-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina cloridrato de N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de N,N-dimetil-1-[6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3- benzotiazol-2-ilJpiperidin-4-amina cloridrato — de —1-[6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-1,3-benzotiazol-2- ilpiperidin-4-amina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 6-(1H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato — de —6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol-2-amina cloridrato de 5-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina cloridrato de N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(pirrolidin-3-il)- 1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de —N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 2-(4-fluoropiperidin-4-il)-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)- 1,3-benzotiazol cloridrato de 2-(azepan-4-il)-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-1,3-benzo- tiazol cloridrato de 2-(2-metil-2H-indazol-5-il)-6-(piperidin-4-i1)[1,3] ti- azolo[4,5-b]piridina cloridtrato — de — 6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina cloridtrato — de — 6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-6-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol cloridrato de 2-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-6-(piperidin-4-i1)-1,3- benzotiazol cloridrato de N-metil-6-[2-metil-7 -(trifluorometil)-2H-indazol-5-il]- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridtrato — de — 6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2,8-dimetilimidazo[1,2-a]lpirazina cloridrato de 6-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2-metilpiperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4-il)[1,3] tiazolo[4,5-c]piridina cloridrato de 6-[2-metil-7-(trifluorometil)-2H-indazol-5-i1]-2-(pipe- ridin-4-i1)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(piperi- din-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]piridina cloridrato — de — 2-metil-5-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- i)>amino]-1,3-benzotiazol-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(2-metil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N-(2- metilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(6-metil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-i1)-2-[(2,2,6,6- tetrametilpiperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metil-1,3-benzoxazol cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-fluoro-2- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol cloridrato de 4-fluoro-6-(2-metil-2H-indazol-5-11)-2-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol cloridrato de 4-fluoro-6-(2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol cloridrato de 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6- il])-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato — de — 6-(7-etil-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4- i)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridina cloridrato de 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2-(piperidin-4- i)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridina cloridrato de G6-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin-4- i)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridina cloridrato de 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-1H- pirazolo[4,3-b]piridina cloridrato de 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridina cloridrato de G6-(7-ciclopropil-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de N-metil-6-(2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(2- metilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2H- indazol-7-carbonitrila cloridrato de 6-(8-etil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2,4-dimetil-1H-benzimidazol|-6-il)-2-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol dicloridrato de 6-(2-metil-1H-benzimidazol-6-il)-2-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol cloridrato de 2-metil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6- illimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-4-metóxi-2-(1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-4-metóxi-2-(piperidin- 4-i1)-1,3-benzotiazo| bromidrato — de — 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-11)-2-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol-4-0] cloridtrato — de — 5-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila dicloridrato de 1-(5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]- 2-metil-2H-indazol-7-ilkmetanamina cloridrato de 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metil-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de 2-metil-5-[2-(piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin- 5-i1)--2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de 5-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)-2-(piperidin-4- iN)[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidina cloridrato de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-2- (piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-2-(piperidin- 4-i1)-1,3-benzotiazo| cloridrato de 2-(2,2-dimetilpiperidin-4-i1)-6-(2-metil-2H-indazol-5- iI)-1,3-benzotiazol cloridrato de 2-(6-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- i)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- i)>amino][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-6-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 6-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-i1)-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-i1]-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 6-f4-fluoro-2-[(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)oxi]- 1,3-benzotiazol-6-i1)-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato — de — 6-(2-[(2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi]l-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-i1)-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- il)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol cloridrato — de — 2-metil-6-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- i)>amino]-1,3-benzotiazol-6-il)imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila cloridrato de 2,8-dimetil-6-[2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6- illimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- i)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 6-f4-fluoro-2-[(2R)-2-metilpiperidin-4-i1]-1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina cloridtrato — de — 6-[4-fluoro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-8- metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2- dimetilpiperidin-4-il)- N-metil-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 2-(2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4- i)>amino][1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-5-i1)-5-(1H-pirazol-4-il feno! cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-8- metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 4-fluoro-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- 2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol cloridrato de 4-cloro-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2- (1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3-benzotiazol cloridrato de 5-[4-cloro-2-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-i1)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de N-(2,2-dimetilpiperidin-4-il)-N-metil-6-(2-metil-2H- indazol-5-il)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-[2,3-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina cloridrato de 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6- i)-N-[(2S)-2-metilpiperidin-4-il]-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N- metil-N-[(2S)-2-metilpiperidin-4-il]-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(octa-hidroindolizin-7-il)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-il]-N,2- dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-6-il]-N, N,2-trimetilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina cloridrato de 6-(7-ciano-2-metil-2H-indazol-5-11)-2-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1,3-benzotiazol-4-carbonitrila cloridrato de 2-metil-6-[2-(piperazin-1-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin- 6-illimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila cloridrato de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-2- (piperazin-1-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina cloridrato de 6-(2,7-dimetil-2H-indazol-5-il)- N-(2,6- dimetilpiperidin-4-il)- N-metil-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de N-(2,6-dimetilpiperidin-4-il)-N-metil-6-(2-metil-2H- indazol-5-il)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-2-(piperazin-1- i)[1,3]Jtiazolo[4,5-b]pirazina cloridrato de 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)- N-(piperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N- metil-N-(piperidin-4-i1)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 8-(benzilóxi)-6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3- benzotiazol-6-i1]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ol cloridrato de 2-(2,6-dimetilpiperidin-4-i1)-6-(2-metil-2H-indazol-5- il)-1,3-benzotiazol cloridrato de 4-fluoro-6-(4-fluoro-3-metoxifenil)-2-(piperidin-4-il)- 1,3-benzotiazol cloridrato de N-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(2,8- dimetilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4-fluoro-N-metil-1,3- benzotiazol-2-amina cloridrato de 2-metil-5-(2-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo [5,4-d]pirimidin-5-il)-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de 6-[2-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-i1)-4-fluoro-1,3- benzotiazol-6-i1]-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metil-8-fenoxiimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 2-metil-6-(2-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3] | ti- azolo[5,4-d]pirimidin-5-il)imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila cloridrato de 2-metil-6-(2-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo [4,5-c]piridin-6-il<imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila cloridrato de 6-(2-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino][1,3] tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carboni- trila cloridrato de G6-f4-fluoro-2-[metil(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il) amino]-1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8- amina cloridrato de 4-fluoro-6-(8-metóxi-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin- 6-il)- N-metil-N-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrcato de 6-(2-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino] [1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbo- nitrila cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2- amina cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(7-fluoro-2- metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 5-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil) ami- nol[1 ,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil) ami- nol[1 ,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila cloridrato de 5-(2-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino] [1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-4-fluoro-N- metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-1,3-benzotiazol-2- amina cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(4-metilpiperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6- i1])-2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(7-fluoro-2- metil-2H-indazol-5-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-6-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 5-(2-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamino][1,3] tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de 2-metil-5-(2-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo [4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil- N-(piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-metil-N- (piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin- 2-amina cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(7-fluoro-2- metil-2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-2-amina cloridrato de ácido 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6- il])-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxilico cloridrato de metil (6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6- il]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)acetato cloridrato de ácido (6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6- iI]-2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)acético cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iloxil[1,3] ti- azolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila trifluoroacetato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6- il])-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carboxamida cloridrato de 6-f4-fluoro-2-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,3- benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila cloridrato de N-[(8-anti)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-i1]-5-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin- 2-amina cloridrato de 6-(2-[(8-anti)-3-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il(metil)amino] [1 ,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila cloridrato de 2-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-6,8- dimetilimidazo[1,2-a]pirazina cloridrato de 6-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carbonitrila cloridrato de 6-f4-fluoro-2-[metil(piperidin-4-il)amino]-1,3-benzo- tiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8-carbonitrila cloridrato de 6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)- N-(2,2,6,6-tetra- metilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]- 4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8- carbonitrila cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino]- 4-fluoro-1,3-benzotiazol-6-il)-2-metilimidazo[1,2-b]piridazina-8- carboxamida cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-4-fluoro-N- metil-6-(2-metil-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)-1,3-benzotiazol-2- amina cloridrato de N-(azetidin-3-il)-6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin -6-i1)-4-fluoro-N-metil-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 5-[4-fluoro-2-(piperidin-4-il)-1,3-benzotiazol-6-i1]-2- metilpirazolo[1,5-a]pirimidina cloridrato de 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5- il)- N-(piperidin-4-il)-, 3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 6-(2-[9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino] [1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila cloridrato de 5-(2-[9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino] [1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-(7-fluoro-2-metil- 2H-indazol-5-il)- N-metil[1 ,3Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2-[[1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3- il(metil)amino][1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin-5-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila cloridrato de N-[(1R,5S)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1]-5-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-d]pirimidin- 2-amina cloridrato de 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)-N-[(2S8,4S)-2-metilpiperidin-4-i1]-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de 4-fluoro-N-metil-6-(2-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6- il)-N-[(28,4R)-2-metilpiperidin-4-i1]-1,3-benzotiazol-2-amina cloridrato de N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)- N-metil-6-(2-metilimi- dazo[1,2-a]piridin-6-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridtrato — de — N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1)-6-(2,8-dimetilimi- dazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)- N-metil-6-(2-metil-2H- indazol-5-il)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridtrato “de —N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1)-6-(2,7-dimetil-2H- indazol-5-il)- N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de N-(9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-6-(7-metóxi-2-metil- 2H-indazol-5-il)- N-metil[1 ,3Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 2-metil-6-(2-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- i)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-ilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila cloridrato — de — 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-N- (1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- amina cloridrato de 2-metil-5-(2-[(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4- i)>amino][1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato — de —6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-N-(1,2,2,6,6- pentametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato — de — 2-(2-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5- b]lpirazin-6-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! cloridrato de 6-(2-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino] [1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila cloridrato de N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-i1]-5-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2- amina cloridrato de 5-(2-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il(metil)amino] [1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-i1)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de 6-(2-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino] [1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-il)-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8- carbonitrila cloridrato de N-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-i1]-5-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2- amina cloridrato de 5-(2-[(3-ex0)-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il(metil)amino] [1 ,3]tiazolo[5,4-b]piridin-5-i1)-2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de 2-(6-[metil(piperidin-4-il)amino][1,3]tiazolo[4,5-c] pi- ridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 2-(6-[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino][1,3]Jtiazolo [4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)feno! cloridrato de N-[[1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3- i1]-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo [4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil-N- (piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-amina cloridrato de N-(9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-(7-fluoro-2-metil- 2H-indazol-5-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[5,4-b]piridin-2-amina cloridrato de 6-(6,8-dimetilimidazo[1,2-a]pirazin-2-il)- N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 6-(1,3-dimetilpirrolo[1,2-a]pirazin-7-il)- N-metil-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina trifluoroacetato — de — 6-(24[(1R,3s,5S)-1,5-dimetil-8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il]|(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metil- 1,3-benzoxazol-4-carbonitrila cloridrato de N-metil-6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-il)-N- (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 6-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol-6-il)- 2,8-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina cloridrato de 4-fluoro-6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-i1)-2- [(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazo| cloridrato de N-metil-6-(2-metilimidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazo|-6-il)- N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina cloridrato de 2-metil-6-(2-[(piperidin-4-il)oxi][1,3]tiazolo[4,5-c] piri- din-6-il)imidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila cloridrato de 6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-i1)-2- [(piperidin-4-il)oxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina cloridrato de 2-metil-5-(2-[(piperidin-4-il )oxi][1,3]tiazolo[4,5-c] piri- din-6-il)-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de G6-(7-fluoro-2-metil-2H-indazol-5-il)-2-[(piperidin-4- il)oxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina cloridrato de 6-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol-6-il)- 2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila cloridrato de 5-f4-fluoro-2-[(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazol-6-il)- 2-metil-2H-indazol-7-carbonitrila cloridrato de 6-(2,8-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-4-fluoro-2- [(piperidin-4-il)oxi]-1,3-benzotiazo| dicloridrato de 6-(24[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il](metil)aminoX[1,3]tiazolo[5,4-d]pirimidin-5-i1)-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-carbonitrila dicloridrato de 6-(24[(3R,4R)-3-fluoro-2,2,6,6-tetrametilpiperidin- 4-il](metil)aminoX[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-6-il)-2-metilimidazo[1,2- alpiridina-8-carbonitrila dicloridrato de N-[(1R,2S,3S,5S)-2-fluoro-1,5-dimetil-8-azabiciclo [3.2.1]octan-3-il]-6-(8-fluoro-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- for- miato de N-metil[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-amina 5-(1H-imidazol-1-11)-2-(6-[metil (piperidin-4-il )amino][1,3]Jtiazolo [4,5-c]piridazin-3-il)Yfeno] formiato — de — 3-[2,5-difluoro-4-(1H-pirazol-4-il)fenil]-N-metil-N- (piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina formiato = de — 3-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-1H-pirazol-4-il)fenil]-N- metil-N-(piperidin-4-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-6-amina formiato de 2-[6-(piperazin-1-il)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5- (1H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-11)-2-[6-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- i)[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2-il]fenol formiato de 2-(64[(3R,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-ilJamino) [1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(1H-pirazol-4-11)-2-[6-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6- tetra-hidropiridin-4-i1)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-il]fenol dicloridrato de 2-[6-(2,6-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)[1,3]tiazolo [4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[6-(7-metil-1,7-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3] tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[6-(7-metil-2,7-diazaespiro[4,4]nonan-2-il)[1,3] tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-[6-(2,7-diazaespiro[3,5]nonan-2-il)[1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-i1]-5-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-(6K4[(3S,4S)-4-fluoro-1-metilpirrolidin-3-ilJamino) [1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-[(3aS,7aR)-octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin- 1-il][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-(metil[(1s,4s)-4-(metilamino)ciclo-hexilJamino) [1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol formiato de 2-(6-([(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il](metil)aminoX[1,3] tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-[(3aS,7aR)-5-metilocta-hidro-1H-pirrolo[3,2- cJlpiridin-1-il][1,3Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de —2-(6-(metil[(3R)-piperidin-3-ilJaminoX[1,3]Jtiazolo [4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)feno! dicloridrato de —2-(6-(metil[(3S)-piperidin-3-ilJaminoX[1,3]Jtiazolo [4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)feno! ditrifluoroacetato de 2-(6-(metil[3-(metilamino)ciclobutil] ami- nok[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! dicloridrato de — 2-(6-([(1r,4r)-4-(dimetilamino)ciclo-hexil](metil) amino)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-(metil[(3S)-1-metilpiperidin-3-ilJaminoX[1,3] tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-6-[(azetidin-3-il)(metil)amino][1,3]tiazolo[4,5- clpiridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[6-(1,7-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3]tiazolo [4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-[(3,3-dimetilpiperidin-4-il)(metil)amino][1,3] tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-[(2-azaespiro[3,3]heptan-6-il)(metil)amino] [1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol cloridrato de 5-(2-[(2R,4r,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-il1]-4-fluoro- 1,3-benzotiazol-6-i1)-2,7-dimetil[1,3]oxazolo[5,4-b]piridina dicloridrato de 2-(6-[metil(1,3,3-trimetilpiperidin-4-il)amino][1,3] tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-f(metil[(1s,3s)-3-(metilamino)ciclobutil] ami- nok[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! dicloridrato de 2-(6-[(3aR,7aS)-octa-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 1-il][1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[6-(1,6-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3]tiazolo [4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato — de — 2-(6[(1s,3s)-3-(dimetilamino)ciclobutil](metil) amino)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol formiato de — 2-(64[(3R,4R)-3-fluoropiperidin-4-il](metil)amino) [1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol formiato de 5-(1H-pirazol-4-i1)-2-(6-[(pirrolidin-3-il)amino][1,3] ti- azolo[4,5-c]piridazin-3-il)Yfenol formiato de 2-[6-(2,6-diazaespiro[3,3]heptan-2-il)[1,3]Jtiazolo[4,5- clpiridazin-3-i1]-5-(3-fluoro-1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-[(3aR,7aS)-6-metilocta-hidro-1H-pirrolo[2,3- cJlpiridin-1-il][1,3Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-[6-(6-metil-1,6-diazaespiro[3,5]nonan-1-il)[1,3] tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1]-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-([(2S8,4S)-2-(hidroximatil)piperidin-4-il](metil) amino)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol dicloridrato de 2-(6-([(2S,4S)-2-(hidroximatil)-1-metilpiperidin-4- ill(metil)aminoX[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4- iNfenol dicloridrato de 2-(6-(metil[(1r,3r)-3-(metilamino)ciclobutil] ami- nok[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)feno! trifluoroacetato — de — N-(1,2-dimetilpiperidin-4-il)-6-(8-fluoro-2- metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)- N-metil[1,3]Jtiazolo[4,5-c]piridin-2- amina trifluoroacetato de 2-(6-[(1S,6R)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8- il1[1,3Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)feno! trifluoroacetato de 2-K6-[(18,6R)-3-metil-3,8-diazabiciclo[4.2.0] octan-8-il][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(6-[(1R,6S)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8- il1[1,3Jtiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)feno! trifluoroacetato de 2-46-[(1R,6S)-3-metil-3,8-diazabiciclo[4.2.0] octan-8-il][1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(6-fmetil[(2S,4S)-2-metilpiperidin-4-ilJamino) [1 ,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1 H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(6-([(2S8,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il](metil) amino)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol trifluoroacetato de 2-(6-(metil[(2R,4S)-2-metilpiperidin-4-il] ami- nok[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-i1)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol, e trifluoroacetato de 2-(6-([(2R,4S)-1,2-dimetilpiperidin-4-il](metil) amino)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridazin-3-il)-5-(1H-pirazol-4-il)fenol; em que uma forma do sal do composto é selecionada a partir do grupo consistindo em uma forma de hidrato, solvato, racemato, enantiômero, diastereômero, estereoisômero e tautômero do mesmo.
8. Método para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreen- de a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do compos-
to, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz do composto está em uma faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
10. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para o tratamento ou melhoria da HD em um indi- víduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do composto.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz do composto está em uma faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
12. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para a fabrica- ção de um medicamento para tratar ou melhorar a HD em um indiví- duo em necessidade do mesmo.
13. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em mistura com um ou mais excipiente(s) farma- ceuticamente aceitável(eis) em uma composição farmacêutica para tratar ou melhorar a HD em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantida- de eficaz da composição farmacêutica ao paciente.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz do composto na composição far- macêutica está na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 500 mg/kg/dia.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 5 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido nas reivindicações 6 ou 7, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que o comosto é o composto de Fórmula (Il): Arm A Dá 1º
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