JP2021528466A - ハンチントン病を処置するためのヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本明細書で言及されている他の文書はすべて、参照により、本明細書に完全に明記されているように本出願に組み込まれる。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)もしくは式(II)の化合物、もしくはその形態、または組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
W1、W2およびW3は、独立して、C−RaまたはNであり、
Raは、各例で、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択され、
Xは、N−Rb、Oまたは結合から選択され、
Rbは、水素およびC1-6アルキルから選択され、
R1は、C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、1、2、3もしくは4個のR3置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR4置換基で置換されていてもよく、または
別法として、C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、1、2、3、4もしくは5個のR3置換基で置換されていてもよく、
R3は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択され、
R4は、C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよく、
R2は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールは、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例は、1、2もしくは3個のR5置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR6置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、フェニルおよびヘテロアリールの各例は、1、2、3もしくは4個のR5置換基で置換されていてもよく、
R5は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル−C1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルキル−カルボキシル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキル、アミノ−カルボニルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択され、
R6は、C3-10シクロアルキル、フェニル、フェニル−C1-6アルコキシ、フェニル−オキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよく、
R7は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択される)
本明細書の別の態様は、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を含む。
W1、W2およびW3は、独立して、C−RaまたはNであり、
Raは、各例で、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択され、
Xは、N−Rb、Oまたは結合から選択され、
Rbは、水素およびC1-6アルキルから選択され、
R1は、C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、1、2、3もしくは4個のR3置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR4置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例は、1、2、3、4もしくは5個のR3置換基で置換されていてもよく、
R3は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択され、
R4は、C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよく、
R2は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールは、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例は、1、2もしくは3個のR5置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR6置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、フェニルおよびヘテロアリールの各例は、1、2、3もしくは4個のR5置換基で置換されていてもよく、
R5は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル−C1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルキル−カルボキシル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキル、アミノ−カルボニルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択され、
R6は、C3-10シクロアルキル、フェニル、フェニル−C1-6アルコキシ、フェニル−オキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルは、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールは、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例は、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよく、
R7は、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択される)
一態様は、W1がNである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、W1がNであり、W2およびW3がC−Raである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、W2がNである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、W3がNである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、W3がNであり、W1およびW2がC−Raである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、W1およびW2がNである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、W1およびW2がNであり、W3がC−Raである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、W1およびW3がNである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、W1およびW3がNであり、W2がC−Raである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、W2およびW3がNである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、W2およびW3がNであり、W2がC−Raである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、W1、W2およびW3がNである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、Raが、各例で、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択される、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、Raが、各例で、水素である、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、Raが、各例で、シアノである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、Raが、各例で、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、Raが、各例で、クロロおよびフルオロから選択されるハロゲンである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、Raが、各例で、ヒドロキシである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、Raが、各例で、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびtert−ブトキシから選択されるC1-6アルコキシである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、Xが、N−Rb、Oまたは結合から選択される、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、XがN−Rbである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、XがOである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、Xが結合である、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、Rbが、水素およびC1-6アルキルから選択される、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、Rbが水素である、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、Rbが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルから選択されるC1-6アルキルである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、Rbが、メチルおよびエチルから選択されるC1-6アルキルである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
ヘテロシクリルが、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、1、2、3もしくは4個のR3置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR4置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、1、2、3、4もしくは5個のR3置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R1が、シクロプロピル、シクロブチル(cylcobutyl)、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘキサニルおよびアダマンチルから選択されるC3-10シクロアルキルであり、1、2、3もしくは4個のR3置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、1、2、3、4もしくは5個のR3置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R1が、シクロブチルおよびシクロヘキシルから選択されるC3-10シクロアルキルであり、1、2、3もしくは4個のR3置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、1、2、3、4もしくは5個のR3置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R1が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1H−アゼピニル、2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、(3aS,7aR)−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクチル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−イル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1,4−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプチル、3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクチル、(1S,6R)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクチル、(1R,6S)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクチル、2−アザスピロ[3.3]ヘプチル、4,7−ジアザスピロ[2.5]オクチル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクチル、1,6−ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,6−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.5]デシルおよび6,9−ジアザスピロ[4.5]デシルから選択されるヘテロシクリルであり、1、2、3もしくは4個のR3置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、1、2、3、4もしくは5個のR3置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択される、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、フルオロである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、ヒドロキシである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルから選択されるC1-6アルキルである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、メチルおよびエチルから選択されるC1-6アルキルである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、フルオロエチルから選択されるハロ−C1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、アミノである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、C1-6アルキル−アミノであり、C1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択される、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、メチルアミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、ジメチルアミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、ヒドロキシ−C1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、1個または複数のヒドロキシ基で、部分的に、または完全に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択される、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R3が、各例で、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチルから選択されるヒドロキシ−C1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
ヘテロシクリルが、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、R4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘキサニルおよびアダマンチルから選択されるC3-10シクロアルキルであり、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R4が、シクロプロピルであり、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
ヘテロアリールが、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例が、1、2もしくは3個のR5置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR6置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、フェニルおよびヘテロアリールの各例が、1、2、3もしくは4個のR5置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、シアノである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、ヒドロキシである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルから選択されるC1-6アルキルである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、ハロ−C1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択される1つまたは複数のハロゲンで、部分的に、または完全に置換されるメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択される、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、トリフルオロメチルから選択されるハロ−C1-6アルキルである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびtert−ブトキシから選択されるC1-6アルコキシである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、C1-6アルコキシ−カルボニル−C1-6アルキルであり、C1-6アルコキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびtert−ブトキシから選択され、C1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルから選択される、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、−CH2CO2CH3である、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、カルボキシルである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、C1-6アルキル−カルボキシルであり、C1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルから選択される、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、アミノである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、C1-6アルキル−アミノであり、C1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択される、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、メチルアミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、ジメチルアミノである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、アミノ−C1-6アルキルであり、C1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから独立して選択される、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R5が、各例で、メタンアミンである、式(I)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、C3-10シクロアルキル、フェニル、フェニル−C1-6アルコキシ、フェニル−オキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルが、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘキサニルおよびアダマンチルから選択されるC3-10シクロアルキルであり、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、フェニル−C1-6アルコキシであり、C1-6アルコキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびtert−ブトキシから選択され、C1-6アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert−ブチルから選択され、フェニルが、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、ベンジルオキシである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、フェニル−オキシであり、フェニルが、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、ベンジルオキシである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、1H−ピラゾリルおよび1H−イミダゾリルから選択されるヘテロアリールであり、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R6が、フラン−2−イル、フラン−3−イル、1H−ピラゾール−3−イル、1H−ピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−イミダゾール−1−イル、1H−イミダゾール−4−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、ピリダジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、ピラジン−1−イルから選択されるヘテロアリールであり、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよい、式(I)または式(II)の化合物を含む。
一態様は、R7が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択され、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R7が、各例で、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R7が、各例で、ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードから選択されるハロゲンである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
別の態様は、R7が、各例で、フルオロである、式(I)または式(II)の化合物を含む。
からなる群から選択される化合物を含み、化合物の形態は、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態もしくは組成物を使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の別の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための1つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
上で、また、本明細書の説明全体で使用される化学的用語は、特に定義されていない限り、以下で指し示されている意味を有すると当業者により理解されるものとする。
本明細書で使用されている、「C1-6アルキル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に1〜8個の炭素原子を有する飽和炭化水素ラジカルを指し、メチル、エチル、n−プロピル(プロピルまたはプロパニルとも呼ばれる)、イソプロピル、n−ブチル(ブチルまたはブタニルとも呼ばれる)、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル(ペンチルまたはペンタニルとも呼ばれる)、n−ヘキシル(ヘキシルまたはヘキサニルとも呼ばれる)などを含むが、それらに限定されない。ある態様では、C1-6アルキルは、C1-4アルキル、C1-2アルキルなどを含むが、それらに限定されない。C1-6アルキルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「C2-8アルケニル」という用語は、一般に、直鎖または分岐鎖配置に2〜8個の炭素原子、および、そこに1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する部分的不飽和炭化水素ラジカルを指し、エテニル(ビニルとも呼ばれる)、アリル、プロペニルなどを含むが、それらに限定されない。ある態様では、C2-8アルケニルは、C2-6アルケニル、C2-4アルケニルなどを含むが、それらに限定されない。C2-8アルケニルラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「アリール」という用語は、一般に、単環式、二環式または多環式芳香族炭素原子環構造ラジカルを指し、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含むが、それらに限定されない。アリールラジカルは、利用できる価数により可能であれば、本明細書に記載されている置換基種で置換されていてもよい。
本明細書で使用されている、「C1-6アルコキシ−C1-6アルキル」という用語は、式−C1-6アルキル−O−C1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-6アルコキシ−カルボニル」という用語は、式−C(O)−O−C1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-6アルコキシ−カルボニル−C1-6アルキル」という用語は、式−C1-6アルキル−C(O)−O−C1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-6アルコキシ−カルボニル−アミノ」という用語は、式−NH−C(O)−O−C1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-6アルキル−アミノ」という用語は、式−NH−C1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「(C1-6アルキル)2−アミノ」という用語は、式−N(C1-6アルキル)2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-6アルキル−カルボニル」という用語は、式−C(O)−C1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-6アルキル−カルボニル−アミノ」という用語は、式−NH−C(O)−C1-6アルキルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−C1-6アルキル」という用語は、式−C1-6アルキル−NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アミノ−カルボニル」という用語は、式−C(O)−NH2のラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−C1-6アルコキシ」という用語は、式−O−C1-6アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−オキシ」という用語は、式−O−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「アリール−C1-6アルキル」という用語は、式−C1-6アルキル−アリールのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ベンゾキシ−カルボニル」という用語は、式−C(O)−O−CH2−フェニルのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、一般に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含むハロゲン原子ラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ハロ−C1-6アルコキシ」という用語は、式−O−C1-6アルキル−ハロのラジカルを指し、C1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、1個または複数のハロゲン原子で部分的に、または完全に置換される。
本明細書で使用されている、「カルボキシル」という用語は、式−COOH、−C(O)OHまたは−CO2Hのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「C1-6アルキル−カルボキシル」という用語は、式−C1-6アルキル−COOH、−C1-6アルキル−C(O)OHまたは−C1-6アルキル−CO2Hのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ」という用語は、式−OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−C1-6アルコキシ−C1-6アルキル」という用語は、式−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−OHのラジカルを指す。
本明細書で使用されている、「ヒドロキシ−C1-6アルキル」という用語は、式−C1-6アルキル−OHのラジカルを指し、C1-6アルキルが、利用できる価数により可能であれば、1個または複数のヒドロキシラジカルで部分的に、または完全に置換される。
本明細書の目的に関して、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態に対する1つまたは複数の置換基可変要素は、式(I)または式(II)の化合物に組み込まれている官能基を包含する場合、開示されている化合物内の任意の場所に現れる各官能基は、独立して選択され得、必要に応じて、独立して置換され得、かつ/または置換されてもよい。
本明細書で使用されている「置換されてもよい」という用語は、特定の置換基可変要素、基、ラジカルまたは部分を用いた任意の置換を意味する。
本明細書で使用されている「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、プロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、アイソトポログ、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体、多形体および互変異性体形態からなる群から選択される形態を有する式(I)または式(II)の化合物を意味する。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)または式(II)の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)または式(II)の化合物の形態は、その塩である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)または式(II)の化合物の形態は、そのアイソトポログである。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)または式(II)の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)または式(II)の化合物の形態は、その互変異性体である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)または式(II)の化合物の形態は、医薬として許容できる形態である。
本明細書に記載されているある態様では、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態は、使用するために単離される。
本明細書で使用されている「溶媒和物」という用語は、本明細書に記載されている化合物と、1つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合に関与する。ある例では、溶媒和物は、例えば1つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合、単離することが可能である。本明細書で使用されている「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレートなどを含む。
本明細書で使用されている「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
そのような酸塩および塩基塩のいずれも、本明細書に記載されている医薬として許容できる塩の範囲内に含まれるよう意図されている。さらに、そのような酸性塩および塩基塩のいずれも、この説明の目的では、対応する化合物の遊離形態に等しいと考えられる。
式(I)または式(II)の化合物およびその形態は、さらに互変異性形態で存在し得る。そのような互変異性形態はいずれも、本明細書に記載されている式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の範囲内に含まれることが想定され、意図されている。
式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態として存在する。本明細書は、式(I)または式(II)の化合物の立体異性形態すべて、ならびに、ラセミ混合物を含むそれらの混合物を含むよう意図されている。
本明細書で使用されている「実質的に純粋」という用語は、単一の異性体が90%以上の量で、92%以上の量で、95%以上の量で、98%以上の量で、99%以上の量で、または100%に等しい量で、実質的に単一の異性体からなる化合物を指す。
本明細書の一態様では、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態は、90%以上の量で、92%以上の量で、95%以上の量で、98%以上の量で、99%以上の量で、または100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(S)鏡像異性体形態である。
本明細書の一態様では、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態は、90%以上の量、92%以上の量で、95%以上の量で、98%以上の量で、99%以上の量で、または100%に等しい量で存在する実質的に純粋な(R)鏡像異性体形態である。
本明細書で使用されている「ラセミ化合物」は、「鏡像異性的に純粋」ではない任意の等軸形態の混合物であり、例えば、以下に限定されないが、約50/50、約60/40、約70/30または約80/20の比の混合物を含む。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などという用語の使用は、本化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはアイソトポログの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるよう意図されている。
式(I)または式(II)の化合物、ならびに、式(I)または式(II)の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶性形態および非晶質形態は、さらに、本明細書に含まれるよう意図されている。
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にHDを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、HDを防止、処置または寛解するのに使用するために示されている化合物を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを防止、処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを防止するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを寛解するための方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、もしくはその形態、または組成物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)もしくは式(II)の化合物、もしくはその形態、または組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態もしくは組成物、それを使用する方法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)の化合物塩、またはその形態を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象におけるHDを処置または寛解するための式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態、その使用を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用を含む。
本明細書の態様は、HDに対する活性を有する式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態のin vitroまたはin vivoでの使用を含む。
本明細書の態様は、付加的または相乗的活性を提供することによって、HDを処置または寛解するための組合せ製品の開発を可能にするための、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の併用療法における使用を含む。
本明細書の別の態様は、本明細書に記載されている化合物を、HDが公知の薬物に反応するか否かに関係なく、HDを処置するために使用され得る1つもしくは複数の公知の薬物、または1つもしくは複数の公知の治療法と組み合わせて含む併用療法を含む。
本明細書の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の作用剤と組み合わせて、対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための、1つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の使用を含む。
本明細書の別の態様は、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態を、有効量の1つまたは複数の作用剤と組み合わせて対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための1つまたは複数の治療剤、それとの組合せ製品での式(I)もしくは式(II)の化合物塩、またはその形態の使用を含む。
一態様では、緩和ケアを含むケア療法の支持的標準と組み合わせた、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の使用が本明細書で提供される。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するためのキットの調製における、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の使用であって、キットは、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態、および有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を投与するための指導を含む、使用を含む。
一態様では、そのような態様のそれぞれで、対象は未処置である。別の観点では、そのような態様のそれぞれで、対象は未処置ではない。
本明細書で使用されている「防止すること」という用語は、疾患、障害および/または状態にかかりやすい素因を有し得るが、まだ疾患、障害および/または状態を有すると診断されていない対象において、疾患、障害または状態が発生しないようにすることを指す。
本明細書で使用されている「処置すること」という用語は、既に疾患、障害および/または状態の症状を呈する対象において、疾患、障害または状態の進展を阻害すること、すなわち、既に対象に影響を与えている疾患、障害および/または状態の発現を停止することを指す。
本明細書で使用されている「対象」という用語は、感覚および随意運動の力を有し、酸素および有機食物を必要とする動物またはある生体を指す。非限定的な例は、ヒト、霊長類、ウマ科、ブタ科、ウシ科、ハツカネズミ属、クマネズミ属、イヌ科およびネコ科種のメンバーを含む。ある態様では、対象は、哺乳動物または温血脊椎動物である。他の態様では、対象はヒトである。本明細書で使用されている「患者」という用語は、「対象」および「ヒト」と互換的に使用され得る。
有効な標的血漿中濃度を達成するために投与される用量は、1日に1回(およそ24時間に1回、すなわち、「q.d.」)、2回(およそ12時間に1回、すなわち、「b.i.d.」または「q.12h」)、3回(およそ8時間に1回、すなわち、「t.i.d.」または「q.8h」)または4回(およそ6時間に1回、すなわち、「q.d.s.」、「q.i.d.」または「q.6h」)、経口的に投与され得る。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、当業界で公知の任意の薬物送達経路を経由して、対象に投与され得る。非限定的な例は、経口、眼、直腸、バッカル、局所、経鼻、舌下、経皮、皮下、筋肉内、静脈内(ボーラスおよび注射)、脳内および肺経路の投与を含む。
別の態様では、投与される用量は、本明細書に記載されている剤形に基づいて調整され得、約0.02、0.025、0.03、0.05、0.06、0.075、0.08、0.09、0.10、0.20、0.25、0.30、0.50、0.60、0.75、0.80、0.90、1.0、1.10、1.20、1.25、1.50、1.75、2.0、3.0、5.0、10、20、30、40、50、100、150、200、250、300、400、500、1000、1500、2000、2500、3000または4000mg/日で送達するように製剤化される。
別の態様では、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を、HDに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Htt遺伝子から転写される変異HTTの阻害を調節するための方法が、本明細書で提供される。特定の態様では、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を、HDに対するヒト以外の動物モデルに投与するステップを含む、Htt遺伝子から転写される変異HTTの阻害を調節するための方法が本明細書で提供される。特定の態様では、化合物は、式(I)または式(II)の化合物の形態である。
本明細書の範囲内に含まれる別の態様は、本明細書に記載されている化合物のin vivo代謝産物の使用である。そのような生成物は、例えば、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化から、主に酵素的プロセスにより生じ得る。したがって、本明細書は、本明細書に記載されている化合物と、哺乳類の組織または哺乳動物を、その代謝産物を得るのに十分な期間接触させるステップを含むプロセスにより生成された化合物の使用を含む。
本明細書の意図されている範囲によれば、本明細書の態様は、選択的にHDを防止、処置または寛解する際に有用と特定され、実証されており、HDを防止、処置または寛解するための1つまたは複数の医薬組成物として使用するために示されている化合物を含む。
本明細書の態様は、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するためのキットの調製における、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の医薬組成物の使用であって、キットは、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の医薬組成物、および医薬組成物を投与するための指導を含む、使用を含む。
本明細書で使用されている「組成物」という用語は、規定の原料を規定の量で含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、規定の原料の規定の量での組合せから生じる任意の生成物を意味する。
医薬組成物は、約pH3〜約pH11に及ぶ生理学的に適合可能なpHを達成するように製剤化され得る。ある態様では、医薬組成物は、pH約3〜pH約7のpHを達成するように製剤化される。他の態様では、医薬組成物は、pH約5〜pH約8のpHを達成するように製剤化される。
本明細書に記載されている医薬組成物は、本明細書に記載されている使用目的に適している任意の形態で製剤化され得る。経口投与に適切な製剤は、固体、溶液、エマルションおよび懸濁液を含むが、肺投与に適切な吸入用製剤は、液体および粉末を含む。代替製剤は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、および、投与前に生理学的に適合可能な溶媒で再構成できる凍結乾燥固体を含む。
錠剤と共に使用するのに適している、医薬として許容できる賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例としてセルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウム、崩壊剤、例としてクロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石を含む。錠剤は、コーティングしなくてもよく、マイクロカプセル化を含む公知の技術によりコーティングして、胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それにより、さらに長期間にわたり作用を持続させてもよい。例えば、時間遅延材料、例としてモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルは、単体で、またはワックスと共に用いられ得る。
他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を、懸濁液の製造に適している1つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和して含む懸濁液剤として製剤化され得る。さらに他の態様では、本明細書に記載されている医薬組成物は、1つまたは複数の賦形剤を添加することにより懸濁液剤の調製に適している分散性散剤および粒剤として製剤化され得る。
他の態様では、低溶解度化合物のバイオアベイラビリティは、当業者に公知の技術を使用したナノ粒子またはナノ懸濁液の調製を含む、粒径の最適化技術を使用して向上できる。化合物形態は、非晶質、部分的に非晶質、部分的に結晶性または結晶形態を含むそのような調製物に存在する。
代替態様では、医薬組成物は、1つまたは複数の水溶解度向上剤、例えばシクロデキストリンをさらに含み得る。シクロデキストリンの非限定的な例は、α−、β−およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グリコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(HPBC)を含む。ある態様では、医薬組成物は、約0.1%〜約20%、約1%〜約15%または約2.5%〜約10%の範囲でHPBCをさらに含む。用いられる溶解度向上剤の量は、組成物中の化合物の量によって決められる。
一般的合成方法
本明細書で開示されているように、本明細書に記載されている式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を調製するための一般的方法は、周知の標準的な合成方法論によって利用できる。出発材料の多くは、市販されている、または入手できない場合は、当業者に公知の技術を使用した以下に記載されている経路を使用して調製できる。本明細書で示されている合成スキームは、複数の反応ステップを含み、そのそれぞれは独立し、いずれかの先行または後続するステップの有無を問わず実行できるよう意図されている。言い換えれば、単離に関して、本明細書で示されている合成スキームの個々の反応ステップそれぞれが想定される。
R1およびR2が、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式(I)または式(II)の化合物は、以下のスキームAに記載されているように調製され得る。
R1およびR2が、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式(II)の化合物は、以下のスキームBに記載されているように調製され得る。
R1およびR2が、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式(I)または式(II)の化合物は、以下のスキームCに記載されているように調製され得る。
R1およびR2が、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式(II)の化合物は、以下のスキームDに記載されているように調製され得る。
R1およびR2が、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式(I)または式(II)の化合物は、以下のスキームEに記載されているように調製され得る。
R1およびR2が、C3-10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール環系から独立して選択される式(I)または式(II)の化合物は、以下のスキームFに記載されているように調製され得る。
より詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な例は、本明細書に記載されている化合物の範囲をより詳しく例証するべく設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る、本明細書に記載されている化合物のそのような変化は、本明細書に記載されている化合物の範囲内にあると考えられ、以下に請求されている。これらの例は、ある化合物の調製を例証する。当業者は、当業者により説明されるように、これらの例に記載されている技術が、合成の実践において正しく機能し、したがってその実践に好ましい様式を構成する技術を表すことを理解する。しかし、当業者は、本開示を踏まえ、開示されている具体的な方法において多くの変化を施すことができ、本明細書の精神および範囲から逸脱することなく、同様のまたは類似した結果をさらに得られると認識するものであると、認識されるべきである。
本明細書の広い範囲を明記する数字の範囲およびパラメータ設定は近似値であるが、以下に明記されている例に明記されている数値は、できるだけ正確に報告されている。しかし、いずれの数値も、それぞれのテスト測定で見出される標準偏差から必ず生じる一定の誤差を本質的に含有する。
ベンジル(1R,5S,8S)−8−(メチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレート
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.30-7.45 (m, 5H), 5.86 (br s, 1H), 5.08-5.18 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.09 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.22-2.27 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.30-7.45 (m, 5H), 5.10-5.16 (m, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.13 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.31-7.41 (m, 5H), 5.11-5.20 (m, 2H), 4.04 (dd, J= 13 Hz, 3 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.11 (d, J= 13 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 13 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H).
N−エチル−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩
1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.30-7.42 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.0-4.06 (m, 1H), 2.08 (dd, J= 14 Hz, 3.5 Hz, 2H), 1.54 (br s, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 6H).
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.30-7.50 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.25 (q, J= 7 Hz, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.38 (t, J= 12 Hz, 2H), 1.21 (br 2, 6H), 1.13 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.10 (s, 6H).
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.48 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.12 (q, J= 7 Hz, 2H), 2.26 (dd, J= 14 Hz, 3.5 Hz, 2H), 1.67 (t, J= 13 Hz, 2H), 1.51 (s, 12H), 1.35 (t, J= 7 Hz, 3H).
(1R,3S,5S)−N,1,5−トリメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン二塩酸塩
1H NMR (D2O) δ: 2.79 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.59 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
ステップ2:(1R,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンヘミオキサレート(500mg)を、希釈NaOH水溶液とCH2Cl2との間で分配した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、遊離塩基(1R,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(330mg、2.15mmol)を透明薄橙色液体として得た。これを、チタンイソプロポキシド(2.15mL、7.25mmol)およびベンジルメチルアミン(0.42mL、3.3mmol)に溶解し、室温にて15時間撹拌した。混合物を0℃に冷却した。MeOH(8.4mL)、続いてNaBH4(195mg、5.15mmol)を一度に添加した。これを0℃にて1時間撹拌した。KOH(0.8mL)の50%溶液(w/w)を添加し、混合物を、次いでCH2Cl2中で希釈し、Celiteを通して濾過した。CH2Cl2/MeOHを使用して、生成物をCeliteパッドから洗浄して除去した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)による精製により、(1R,3S,5S)−N−ベンジル−N,1,5−トリメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン(413mg、74%)を得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.25-7.40 (m, 5H), 3.61 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.48 (t, J= 12 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
ステップ3:(1R,3S,5S)−N−ベンジル−N,1,5−トリメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン(395mg、1.53mmol)を、EtOH(10mL)に溶解した。Pd/C(10%、100mg)およびPd(OH)2(炭素上20%、100mg)を添加し、混合物を50psiで1時間水素化した。反応混合物は、次いでCeliteを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。濃縮物をエーテル性HClで粉砕し、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、(1R,3s,5S)−N,1,5−トリメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン二塩酸塩(281mg、76%)を白色固体として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 3.66 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.31 (dd, J= 14 Hz, 5.5 Hz, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.94 (t, J= 13 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H).
(1R,3r,5S)−1,5−ジエチル−N−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン
中間体3aを、中間体3と同様の手段で調製した。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 3.64 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.36 (dd, J= 13.5, 4.5 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 8H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 6H).
8−(ベンジルオキシ)−6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.48 (d, J= 0.6 Hz, 3H).
メチル2−(6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル)アセテート
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.00 (d, J= 0.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
6−クロロ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボニトリル
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.36 (br s, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
ステップ2:DMF(4.0mL)中の6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボン酸(150mg、0.71mmol、1.0eq.)の溶液に、HATU(560mg、1.4mmol、2.0eq.)を添加した。10分後、tert−ブチルアミン(78mg、0.11mL、1.1mmol、1.5eq.)、続いてDIPEA(280mg、0.37mL、2.1mmol、3.0eq.)を添加した。混合物を、次いで室温にて5分撹拌し、このとき、LC/MSは、反応の完了を示した。水性後処理、続いて、ヘキサン中酢酸エチル(2〜20%勾配)でのシリカゲル上の精製により、N−tert−ブチル−6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド(111mg、59%)が得られた。
1H NMR (CDCl3) δ: 9.82 - 9.95 (br. s., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 2.52 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H).
ステップ3:トルエン(2.0mL)中のN−tert−ブチル−6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド(102mg、0.382mmol、0.54eq.)およびPOCl3(0.80mL、8.5mmol、12eq.)の混合物を110℃にて48時間撹拌し、次いで冷却し、濾過した。固体を、純粋6−クロロ−2−メチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボニトリル(110mg、81%)として収集した。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.60 (d, J= 0.6 Hz, 3H).
rac(3R,4R)−3−フルオロ−N,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−アミン
MS m/z 174.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 4.77 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 12.8, 4.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (d, J= 3.4 Hz, 3H).
MS m/z 189.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 4.42 (dd, J= 50.7, 1.2 Hz, 1H), 3.01 (dddd, J= 30.2, 12.5, 4.3, 1.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.70 (dd, J= 12.8, 4.3 Hz, 1H), 1.36 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), NHプロトンは観察されなかった.
Rac(1S,2R,3R,5R)−2−フルオロ−N,1,5−トリメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−アミン
MS m/z 277.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.23-7.42 (m, 5H), 4.60 (dd, J= 50.7, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.85 (dddd, J= 36.0, 10.1, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.33 (d, J= 2.4 Hz, 6H); 1NHは観察されなかった.
MS m/z 187.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 4.40 (dd, J= 50.7, 3.1 Hz, 1H), 2.93 (dddd, J= 30.5, 12.2, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.77 (dd, J= 13.0, 6.0 Hz, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.27-1.32 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H); 2NHは観察されなかった.
(±) 2,4−trans tert−ブチル2−[[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]−4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
A:
1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.20-7.40 (m, 5H), 4.49 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
B:
1H NMR (メタノール-d4) 回転異性体の1:1混合物 δ: 7.33 (d, J=4.3 Hz, 4H), 7.23-7.29 (m, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.84-3.05 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.70-1.92 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.46 (br d, 9H)
1H NMR (CDCl3) δ: 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.49 (d, J=50.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 56.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 3H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.71 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.81 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.65 (td, J=12.8, 6.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 10H); OHプロトンは観察されなかった.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.66 (d, J=7.0 Hz, 4H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.74 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 3.93 (m, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 4H), 2.88 - 2.59 (m, 2H), 2.32 - 2.05 (m, 4H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 10H), 1.06 (s, 9H).
1H NMR (CDCl3) δ 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.47 - 7.34 (m, 6H), 4.63 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 2.70 (br s, 1H), 2.56 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (br s, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
化合物186の調製
MS m/z 411.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 3.24 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.80 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.67 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.09 - 2.29 (m, 4H).
化合物20の調製
MS m/z 434.4 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 4.20 - 4.34 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.74 (dd, J= 12.5, 3.3 Hz, 2H), 1.36 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.27 - 1.33 (m, 6H), 1.10 - 1.21 (m, 6H).
化合物37の調製
MS m/z 453.4 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.92 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 11.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.49 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.76 (dd, J= 12.3, 3.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.70 (m, 2H), 1.29 - 1.39 (m, 6H), 1.18 - 1.28 (m, 6H).
化合物47の調製
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 9.8, 1.9 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 4.21 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.84 (dd, J= 4.3, 2.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
1H NMR (CDCl3) δ: 8.09 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 10.7, 0.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.21 (br. s., 4H), 3.68 (br. s., 2H), 2.86 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
1H NMR (CDCl3) δ: 8.12 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 3.28 - 3.38 (m, 1H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
MS m/z 382.3 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 11.9, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.09 (td, J= 12.6, 3.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
化合物201の調製
MS m/z 468.4 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.23 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.98 - 5.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.01 - 2.13 (m, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).
化合物224の調製
MS m/z 411.3 [M+H]+. 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.50 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.43-3.55 (m, 3H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.32 - 2.40 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H).
化合物44の調製
MS m/z 366.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.70 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 8.80 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 12.0, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.37 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H).
化合物65および化合物67の調製
MS m/z 361.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.81 - 9.93 (m, 1H), 9.25 - 9.38 (m, 1H), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.02 - 8.12 (m, 2H), 7.87 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 4.20 (br s, 3H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.20 - 3.33 (m, 1H), 2.93 (br s, 2H), 1.47 (d, J= 7.3 Hz, 3H)
また、2−(2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール塩酸塩(11mg)を得た。
MS m/z 361.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.73 - 9.83 (m, 1H), 9.46 - 9.56 (m, 1H), 8.44 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.89 (br s, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.69 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
化合物45の調製
MS m/z 368.3 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.82 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 11.8, 1.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.65 (m, 1H), 3.33 - 3.42 (m, 2H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 2H).
化合物106の調製
MS m/z 396.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.47 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 3.28 (br s, 1H), 3.18 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 2.50 - 2.65 (m, 2H), 2.01 - 2.41 (m, 6H), 1.14 - 1.25 (m, 3H).
(例11)
化合物12の調製
1H NMR (CDCl3) δ: 8.79 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H).
ステップ2:DMSO(2.0mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−チアゾロ[4,5−b]ピリジン(250mg、1.0mmol、1.0eq.)、tert−ブチル4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(260mg、1.2mmol、1.2eq.)およびDIPEA(200mg、0.26mL、1.5mmol、1.5eq.)の混合物を100℃にて1時間撹拌した。LC/MSは、反応の完了を指し示した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中酢酸エチル(5〜15%勾配)を用いて、シリカゲル上で精製して、tert−ブチル4−[(6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(280mg、65%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.74 (m, 1H), 4.15 - 4.41 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 1.82 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ3:ジオキサン(1.0mL)中のtert−ブチル4−[(6−ブロモチアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−メチル−アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(75mg、0.18mmol、1.0eq.)、(2−メチルインダゾール−5−イル)ボロン酸(37mg、0.21mmol、1.2eq.)、Pd2(dba)3(16mg、0.018mmol、0.10eq.)、(t−Bu)3P HBF4(10mg、0.035mmol、0.20eq.)およびK2CO3(2.0M aq.)(0.26mL、0.53mmol、3.0eq.)の混合物を90℃にて1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中酢酸エチル(0〜20%勾配)を用いて、シリカゲル上で精製して、tert−ブチル4−[メチル−[6−(2−メチルインダゾール−5−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。MS m/z 479.4[M+H]+。
ステップ4:ジオキサン(0.25mL)中のtert−ブチル4−[メチル−[6−(2−メチルインダゾール−5−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル]アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(30mg、0.063mmol、1.0eq.)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M)(1.0mL)を添加した。混合物を、次いで室温にて1時間撹拌し、次いでエーテルで希釈し、濾過し、乾燥させて、N−メチル−6−(2−メチルインダゾール−5−イル)−N−(4−ピペリジル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩を得た。
MS m/z 379.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.05 - 9.18 (m, 2H), 9.03 (br s, 1H), 8.72 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 9.1 Hz,1H), 7.65 (dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.43 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.19 (m, 6H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 1.97 (d, J= 12.6 Hz, 2H).
化合物101の調製
ステップ2:CH2Cl2(10.0mL)中のtert−ブチルN−(4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロ−3−ピリジル)カルバメート(660mg、2.0mmol、1.0eq.)の溶液に、TFA(5.0mL)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルで処理した。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−アミンを得、これを、さらなる精製なしで使用した。
ステップ3:アセトン(1.0mL)中の4−ブロモ−6−クロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−アミン(108mg、0.479mmol、1.00eq.)および2−(9H−フルオレン−9−イルオキシ)アセチルイソチオシアネート(148mg、0.527mmol、1.10eq.)の混合物を50℃にて終夜撹拌し、次いで冷却し、エーテルで処理し、濾過して、9H−フルオレン−9−イルメチルN−(6−クロロ−7−フルオロ−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)カルバメートを固体として得た。MS m/z 426.2、428.3[M+H]+。
ステップ4:CH2Cl2(7.0mL)中の9H−フルオレン−9−イルメチルN−(6−クロロ−7−フルオロ−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)カルバメート(210mg、0.49mmol、1.0eq.)の懸濁液に、ピペリジン(427mg、0.5mL、4.9mmol、10eq.)を添加し、混合物を室温にて2時間撹拌した。LC/MSは、反応の完了を示した。混合物を、酢酸エチルで希釈し、aq NH4Clおよびブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中メタノール(0〜10%勾配)を用いて、シリカゲル上で精製して、6−クロロ−7−フルオロ−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン(100mg、100%)を得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.52 (s, 1H).
ステップ5:アセトニトリル(3.0mL)中の6−クロロ−7−フルオロ−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン(100mg、0.49mmol、1.0eq.)の懸濁液に、亜硝酸tert−ブチル(110mg、0.13mL、0.98mmol、2.0eq.)、続いて臭化第二銅(120mg、0.54mmol、1.1eq.)を添加した。固体をゆっくり溶解し、混合物を60℃にて1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、NH4Clおよびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘキサン中酢酸エチルで精製して、2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−チアゾロ[4,5−c]ピリジンを、ほぼ定量的な収率で得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.82 (d, J= 0.9 Hz, 1H).
ステップ6:アセトニトリル(0.5mL)中の2−ブロモ−6−クロロ−7−フルオロ−チアゾロ[4,5−c]ピリジン(32mg、0.12mmol、1.0eq.)、N,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−アミン、二塩酸塩(32mg、0.13mmol、1.1eq.)およびCs2CO3(160mg、0.48mmol、4.0eq.)の混合物を80℃にて終夜撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発させて、6−クロロ−7−フルオロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン(45mg、110%)を得、これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.32 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.46 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.71 (dd, J= 12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.43 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).
ステップ7:ジオキサン(1.0mL)中の6−クロロ−7−フルオロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン(39mg、0.11mmol、1.0eq.)、2,7−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インダゾール(45mg、0.16mmol、1.5eq.)、PdCl2dppf DCM複合体(9.0mg、0.011mmol、0.1eq.)およびK2CO3水溶液(2.0M、0.16mL、3.0eq.)の混合物を、100℃にて終夜加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中酢酸エチル(10〜100%勾配)、続いてジクロロメタン中メタノール(0〜10%勾配)を用いて、塩基性アルミナ上で精製して、6−(2,7−ジメチルインダゾール−5−イル)−7−フルオロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン(7.0mg、14%)を得た。
MS m/z 467.4 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.29 (br. s., 4H), 3.16 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.89 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.50 - 1.85 (m, 14H).
化合物19の調製
ステップ2:ジオキサン(1.0mL)中の6−ブロモ−2−(2−メチルインダゾール−5−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン(100mg、0.29mmol、1.0eq.)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(110mg、0.35mmol、1.2eq.)、(t−Bu)3P HBF4(8.5mg、0.029mmol、0.10eq.)およびK2CO3(2.0M aq.)(0.43mL、0.87mmol、3.0eq.)の混合物を100℃にて2時間撹拌し、次いで冷却し、水で希釈し、濾過した。濾過ケーキを、アセトニトリルおよびエーテルで洗浄した。固体をTFAで処理し、濃縮し、C18 ISCOにより精製し、分取HPLCでさらに精製して、2−(2−メチルインダゾール−5−イル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン塩酸塩(22mg、20%)を、エーテル中のHClでの処理後に得た。
MS m/z 348.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.30 (br s, 2H), 8.79 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 7.96 (dd, J= 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.74 (br s, 2H), 3.23 - 3.36 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H).
化合物43の調製
ステップ2:MeOH(25mL)中のtert−ブチル4−[2−(2−メチルインダゾール−5−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(32mg、0.071mmol、1.0eq.)、10%Pd/C(30mg、0.028mmol、0.39eq.)、10%Pd(OH)2/C(30mg、0.021mmol、0.30eq.)および2滴の1N HClの混合物を、H2バルーン下で、室温にて16時間水素化した。LC/MSは、反応の完了を指し示した。反応混合物を、Celiteで処理し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、生成物は、ジクロロメタン中メタノール(0〜6%勾配)を用いたシリカゲル上で精製して、tert−ブチル4−[2−(2−メチルインダゾール−5−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(10mg、31%)を得た。MS m/z 450.4[M+H]+。
ステップ3:ジオキサン(0.2mL)中のtert−ブチル4−[2−(2−メチルインダゾール−5−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(10mg、0.022mmol、1.0eq.)の溶液にHCl(ジオキサン中4M)(1.0mL)を添加した。混合物を、次いで室温にて30分撹拌し、エーテルで希釈し、濾過した。濾過ケーキを収集し、乾燥させて、2−(2−メチルインダゾール−5−イル)−6−(4−ピペリジル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン塩酸塩(4.0mg、47%)を得た。
MS m/z 350.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.38 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.98 - 9.08 (m, 3H), 8.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 9.1, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 3.84 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.57 (m, 3H), 2.48 (br s, 2H), 2.31 - 2.43 (m, 2H).
化合物49の調製
1H NMR (CDCl3) δ: 8.28 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 7.47 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
ステップ2:ジオキサン(1.5mL)中の6−クロロ−2−(2,7−ジメチルインダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール(100mg、0.32mmol、1.0eq.)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(120mg、0.38mmol、1.2eq.)、Pd2(dba)3(15mg、0.016mmol、0.05eq.)、(t−Bu)3P HBF4(9.3mg、0.032mmol、0.10eq.)およびK2CO3(2.0M aq.)(0.48mL、0.96mmol、3.0eq.)の混合物を100℃にて12時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中メタノール(0〜5%勾配)を用いて、シリカゲル上で精製して、tert−ブチル4−[2−(2,7−ジメチルインダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(131mg、89%)を得た。MS m/z 461.4[M+H]+。
ステップ3:ジオキサン(0.25mL)中のtert−ブチル4−[2−(2,7−ジメチルインダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.043mmol、1.0eq.)の懸濁液に、HCl(ジオキサン中4M)(1.0mL、4.0mmol、92eq.)を添加した。混合物を室温にて30分撹拌し、次いでエーテルで希釈し、濾過した。固体ケーキをエーテルで洗浄し、乾燥させて、2−(2,7−ジメチルインダゾール−5−イル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩(14mg、81%)を得た。
MS m/z 361.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.31 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.53 (s, 3H).
化合物50の調製
ステップ2:例15、ステップ3の手順をtert−ブチル4−[2−(2,7−ジメチルインダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(22mg、0.048mmol、1.0eq.)に適用し、2−(2,7−ジメチルインダゾール−5−イル)−6−(4−ピペリジル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩(14mg、74%)を得た。
MS m/z 363.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.98 - 9.18 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.25 - 3.37 (m, 2H), 2.84 - 3.04 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.85 - 1.99 (m, 4H).
化合物11の調製
ステップ2:例15、ステップ3の手順をtert−ブチル4−(メチル(2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg)に適用し、N−メチル−2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−アミン塩酸塩(24mg、50%)を得た。
MS m/z 378.1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.89 - 9.01 (m, 1H), 8.67 - 8.80 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 1H), 7.64 - 7.75 (m, 2H), 7.23 - 7.35 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.04 - 4.15 (m, 1H), 3.37 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.98 - 3.09 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.95 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m, 2H).
化合物120の調製
ステップ2:100mLフラスコに、6−クロロ−2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.62g、3.41mmol)、上記のように調製したボロネートエステル(1.05g、4.12mmol)、Pd2(dba)3(313mg、0.342mmol)、tBu3PHBF4(200mg、0.682mmol)およびK2CO3(1.42g、10.3mmol)を入れた。反応容器を真空にし、N2でパージした(3×)。ジオキサン(18mL)およびH2O(6mL)を添加し、反応物を90℃にて1.5時間加熱し、次いで冷却し、CH2Cl2(30mL)およびH2O(15mL)で希釈した。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2でさらに抽出した(2×)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH3CNで粉砕することにより精製して、望ましい中間体を黄褐色固体(630mg、67%)として得た。MS m/z 275.3[M+H]+。
ステップ3:20mLバイアルに、4−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−2,6−ジフルオロ−アニリン(0.415g、1.51mmol)およびエチルキサントゲン酸カリウム塩(0.606g、3.63mmol)を入れ、2.5mLの無水DMFを添加した。生じた褐色懸濁液を130℃にて2時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、9mLの1N HClで希釈した。生じた懸濁液を1時間撹拌し、次いで濾過した。固体ケーキをH2Oで洗浄し、収集し、乾燥させて、望ましい中間体を褐色固体(460mg、92%)として得た。MS m/z 331.1[M+H]+。
ステップ4:5.5mLの無水DMF中の6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−チオール(0.46g、1.39mmol)の混合物に、シリンジを経由して、K2CO3(0.462g、3.34mmol)、続いてMeI(0.166mL、2.65mmol)を滴下添加した。褐色混合物を、周囲温度にて2時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄し、乾燥させて、望ましい黄褐色固体(320mg、67%)として得た。MS m/z 345.0[M+H]+。
ステップ5:MeOH(6.8mL)中の上で調製した中間体(0.317g、0.920mmol)の懸濁液に、シリンジを経由して、H2O(6.8mL)中のオキソン(1.77g、2.85mmol)を滴下添加した。混合物を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで相分離器を通して濾過し、続いてH2Oで洗浄した。固体を乾燥させて、スルホンおよびスルホキシドの混合物(330mg、95%)を22:70の比で得た。MS m/z 361.1、377.1[M+H]+。
ステップ6:0.17mLの無水DMSO中のスルホンおよびスルホキシド(50mg、0.13mmol)、ならびにピペリジン(17mg、0.20mmol)の混合物を、DIPEA(0.046mL、0.26mmol)で処理し、90℃にて2時間加熱した。反応物を次いで周囲温度に冷却し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。相を分離し、水性層をEtOAcでさらに抽出した(2×)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール(0〜15%勾配)を用いたシリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましい分画を合わせ、濃縮し、残留物を、Et2O中HClで処理して、望ましい生成物を黄色固体(28mg、49%)として得た。
MS m/z 383.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 - 9.44 (m, 2H), 8.49 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.34 (m, 1H), 7.99 - 8.15 (m, 1H), 7.88 - 7.97 (m, 1H), 3.85 - 3.95 (m, 4H), 3.30 (br s, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
化合物210の調製
1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (s, 1H), 7.11 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.81 (m, 2H), 3.14 - 3.22 (m, 2H), 2.09 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 3H).
ステップ2:トルエン(4.0mL)およびジオキサン(2.0mL)中のtert−ブチル4−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(350mg、0.81mmol、1.0eq.)、ローソン試薬(200mg、0.48mmol、0.60eq.)、Cs2CO3(660mg、2.0mmol、2.5eq.)の混合物を、100℃にて終夜撹拌した。反応混合物を冷却した後で、飽和aq.重炭酸ナトリウムで処理し、濾過した。濾液を乾燥させ、濃縮し、残留物を、ヘキサン中酢酸エチル(5〜35%勾配)を用いて、シリカゲル上で精製して、tert−ブチル4−(6−ブロモ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(79mg、23%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (dd, J= 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 9.8, 1.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.29 - 2.37 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
ステップ3:ジオキサン(1.8mL)中のtert−ブチル4−(6−ブロモ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(79mg、0.18mmol、1.0eq.)、B2Pin2(71mg、0.28mmol、1.5eq.)、PdCl2dppfジクロロメタン付加体(15mg、0.018mmol、0.10eq.)およびKOAc(55mg、0.55mmol、3.0eq.)の混合物を100℃にて2時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン中酢酸エチル(5〜50%勾配)を用いたシリカゲル上で精製して、tert−ブチル4−[4−フルオロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、68%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 10.9, 0.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.78 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.31 - 2.41 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
ステップ4:ジオキサン(1.0mL)中のtert−ブチル4−[4−フルオロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、0.13mmol、1.0eq.)、6−クロロ−2,8−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(23mg、0.13mmol、1.0eq.)、SPhos−Pd G2(9.3mg、0.013mmol、0.10eq.)およびK2CO3(2.0M aq.)(0.19mL、0.38mmol、3.0eq.)の混合物を100℃にて2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残留物を、酢酸エチルおよびジクロロメタン(10〜100%勾配)を用いてシリカ上で精製して、tert−ブチル4−[6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、56%)を得た。MS m/z 496.4[M+H]+。
ステップ5:tert−ブチル4−[6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−4−メチル−ピペリジン−1−カルボキシレート(35mg、0.071mmol、1.0eq.)に、TFA(1.0mL)を添加した。混合物を室温にて15分撹拌し、その後、有機揮発性物質を窒素流により除去した。残留物を、C18カラム上で精製して、6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−2−(4−メチル−4−ピペリジル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩(28mg、92%)を、HClでの処理後に得た。
MS m/z 396.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.52 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.22 (m, 2H), 7.93 (dd, J= 11.3, 1.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.42 - 2.48 (m, 2H), 1.92 - 1.98 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
化合物41の調製
ステップ2:tert−ブチル4−フルオロ−4−(6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(450mg)を、ジオキサン中の4.0N HClで処理した。混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで大量のエーテルで希釈し、濾過した。固体を収集し、乾燥させて、2−(4−フルオロピペリジン−4−イル)−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール塩酸塩(0.38g、98%)を得た。
MS m/z 367.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (br s, 2H), 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 2.54 - 2.69 (m, 2H), 2.38 - 2.47 (m, 2H).
(例21)
ステップ2:ピリジン(4.0mL)中の五硫化二リン(270mg、1.2mmol、1.0eq.)の懸濁液を、85℃にて30分撹拌して透明溶液を得、これに、tert−ブチル4−[(4−ブロモ−2,6−ジフルオロ−フェニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、1.2mmol、1.0eq.)を添加した。混合物を85℃にて終夜撹拌し、次いで冷却し、飽和重炭酸ナトリウムおよび水(1:1)の混合物中に注ぎ、2時間撹拌し、次いで濾過した。固体を収集し、乾燥させ、続いて酢酸エチルおよびジクロロメタン(0〜10%勾配)を用いて、シリカゲル上で精製した。望ましい分画を合わせ、蒸発させた。残留物にDMF(1.0mL)を添加し、混合物を、Cs2CO3(390mg、1.2mmol、1.0eq.)と100℃にて16時間加熱した。水性後処理、続いて、酢酸エチルおよびジクロロメタン(0〜30%勾配)での精製により、tert−ブチル4−(6−ブロモ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(118mg、24%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 9.6, 1.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.32 (m, 2H), 3.26 - 3.35 (m, 1H), 2.85 - 2.98 (m, 2H), 2.14 - 2.22 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
ステップ3:トルエン(2.0mL)中のtert−ブチル4−(6−ブロモ−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(118mg、0.284mmol、1.00eq.)、トリブチル(1−エトキシビニル)スズ(212mg、0.198mL、0.568mmol、2.00eq.)、TEA(86.7mg、0.119mL、0.852mmol、3.00eq.)およびPdCl2dppfジクロロメタン付加体(23.4mg、0.0284mmol、0.100eq.)の混合物を、110℃にて終夜加熱し、冷却し、次いで酢酸エチルおよびヘキサン(0〜25%勾配)を用いた塩基性アルミナ上で精製して、tert−ブチル4−[6−(1−エトキシビニル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(57mg、49%)を得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 12.3, 1.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.28 (m, 2H), 4.00 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 1H), 2.90 - 3.11 (m, 2H), 2.15 - 2.23 (m, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
ステップ4:THF(1.0mL)および水(0.3mL)中のtert−ブチル4−[6−(1−エトキシビニル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(57mg、0.14mmol、1.0eq.)の溶液に、NBS(25mg、0.14mmol、1.0eq.)を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水、NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、酢酸エチルおよびジクロロメタン(0〜20%勾配)を用いたシリカゲル上で精製して、tert−ブチル4−[6−(2−ブロモアセチル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、97%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.35 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 10.7, 1.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.21 - 4.35 (m, 2H), 3.30 - 3.43 (m, 1H), 2.87 - 3.01 (m, 2H), 2.16 - 2.28 (m, 2H), 1.82 - 1.95 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
ステップ5:アセトニトリル(0.5mL)中のtert−ブチル4−[6−(2−ブロモアセチル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(62mg、0.14mmol、1.0eq.)、3,5−ジメチルピラジン−2−アミン(20mg、0.16mmol、1.2eq.)およびDIPEA(18mg、0.024mL、0.14mmol、1.0eq.)の混合物を、90℃にて2時間加熱した。水性後処理、続いてジクロロメタン中酢酸エチル(0〜100%勾配)での精製により、tert−ブチル4−[6−(6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(38mg、58%)を得た。MS m/z 482.3[M+H]+。
ステップ6:tert−ブチル4−[6−(6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(38mg、0.079mmol、1.0eq.)を、TFA(0.5mL)で処理し、次いで濃縮し、C18カラムを使用して精製して、6−(6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−フルオロ−2−(4−ピペリジル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩(26mg、79%)を、HClでの処理後に得た。
MS m/z 382.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 3H), 3.04 - 3.11 (m,2H), 2.97 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 1.98 - 2.09 (m, 2H).
化合物98の調製
ステップ2:200mLのアセトニトリル中の6−ブロモ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン(1.1g、4.2mmol)の溶液に、CuCl2(1.1g、8.5mmol)および亜硝酸イソアミル(1.2mL、8.5mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、次いで50℃に3時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Celiteを通して濾過した、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4で脱水し、濃縮し、EtOAc/ヘキサン(0〜40%勾配)で溶出するISCO上で精製して、6−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール(675mg、57%)を白色固体として得た。
MS m/z 279.9 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.84 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
ステップ3:丸底フラスコに、6−ブロモ−2−クロロ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール(298mg、1.07mmol)、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(331mg、1.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg、0.1mmol)および、K2CO3(448mg、3.2mmol)を添加した。反応物をN2で15分脱気し、ジオキサン(10mL)および水(2.5mL)を添加した。反応物を90℃に3時間加熱した。UPLCは、90%の望ましい生成物を示した。反応物を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、次いで、EtOAc/ヘキサン(0%〜20%勾配)で溶出するシリカゲルを通してISCO上で精製して、tert−ブチル4−(6−ブロモ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(388mg、85.3%)を得た。
MS m/z 425.2, 427.2 [M+H]+; 1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.79 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.72-6.82 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.80-2.84 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
ステップ4:丸底フラスコに、tert−ブチル4−(6−ブロモ−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(70mg、0.16mmol)、2,7−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インダゾール(54mg、0.19mmol)、PddppfCl2(12mg、0.016mmol)およびK2CO3(69mg、0.49mmol)を添加した。反応物をN2で15分脱気し、ジオキサン(10mL)および水(2.5mL)を添加し、反応物を90℃に16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでEtOAcと水との間で分配した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、EtOAc/ヘキサン(0%〜100%)で溶出するシリカゲルを通してISCO上で精製し、tert−ブチル4−[6−(2,7−ジメチルインダゾール−5−イル)−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(80mg、99%)を得た。MS m/z 491.3[M+H]+。
ステップ5:tert−ブチル4−[6−(2,7−ジメチルインダゾール−5−イル)−4−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(12mg、0.025mmol)を、0.5mLのMeOHに溶解し、1,4−ジオキサン中のHCl(4M)(0.012mL)を添加した。反応混合物を、UPLCが出発材料の完全な消費を示すまで、室温にて1時間撹拌した。反応物を濃縮し、Et2Oで粉砕し、得られた沈殿物を濾過して、6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−4−メトキシ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾ[d]チアゾール塩酸塩(8mg、76.6%)を黄色固体として得た。
MS m/z 391.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.94-9.14 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.67-6.80 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
化合物99の調製
MS m/z 393.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.88-8.99 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77-7.89 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.67-6.80 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 - 2. 48 (m, 2H), 2.18 -2.24 (m, 2H).
化合物100の調製
MS m/z 377.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.84-9.00 (m, 1H), 8.29-8.46 (m, 1H), 7.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14-7.26 (m, 1H), 6.64-6.78 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.85-3.94 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.83-3.00 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
化合物134の調製
MS m/z 379.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.42 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.68 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 3H), 3.27 (td, J= 12.5, 3.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (dd, J= 14.8, 3.8 Hz, 2H), 2.22 (tdd, J= 14.8, 12.5, 3.0 Hz, 2H).
化合物172の調製
MS m/z 397.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.64 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 6.3, 2.5 Hz, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H).
化合物86の調製
ステップ2:上の材料を、二塩化スルフリル(50mL)で50℃にて終夜処理し、次いで、氷NaHCO3/CH2Cl2の撹拌した混合物(約1L)に添加した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフにかけて(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル、0〜40%)、2,6−ジクロロチアゾロ[4,5−c]ピリジン(3.62g、28.8%、2ステップ)を得た。LC−MS m/z 205.1、207.1、209.1[M+H]+、RT1.27分。
ステップ3:2,6−ジクロロチアゾロ[4,5−c]ピリジン(3.62g、17.7mmol)、N,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩(4.51g、18.5mmol)、Cs2CO3(25.9g、79.5mmol)およびアセトニトリル(35mL)の混合物を50℃にて24時間撹拌した。反応混合物を、次いで酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフにかけて(シリカゲル、CH2Cl2中MeOH0〜20%)、6−クロロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン(4.92g、82.2%)をオフホワイト粉末として得た。
LC-MS m/z 339.2, 341.3 [M+H]+, RT 0.99分; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.79 (dd, J= 12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26 (br s, 6H).
ステップ4:1,4−ジオキサン(2.0mL)中の6−クロロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン(0.169g、0.50mmol)、7−フルオロ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インダゾール(0.166g、0.60mmol)、PdCl2(dppf)(0.042g、0.050mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、K2CO3(0.63mL、1.3mmol、2.0M)を添加した。混合物を90℃にて2時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフにかけて(シリカゲル、CH2Cl2中MeOH、0〜20%)、エチルエーテルでの粉砕後、6−(7−フルオロ−2−メチル−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン(180mg、79.8%)を得た。
LC-MS m/z 453.4 [M+H]+, RT 0.88分; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.87 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 12.8, 1.4 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.02-1.89 (m, 16H).
(例28)
化合物137の調製
1H NMR (アセトン-d6) δ: 9.24 (br s, 1H), 7.38 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H).
ステップ2:2−ブロモ−5−ヨードフェノール(54.9g、184mmol)を、0℃にてDMF(240mL)に溶解した。ナトリウムtert−ペントキシド(THF中2.5M、90mL、230mmol)を、次いで滴下添加した。反応物を、添加が完了した後で、0℃にて15分撹拌した。クロロメチルメチルエーテル(18mL、225mmol)を30分かけて滴下添加した。混合物を、周囲温度に温め、16時間撹拌した。混合物を、1.5LのH2Oで希釈し、EtOAc(2×400mL)中で抽出した。合わせた有機層を、H2O(300mL)で、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物は、ヘキサン中CH2Cl2(0〜10%)を使用して、シリカプラグを通してフラッシュして、1−ブロモ−4−ヨード−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(61g、97%)を透明液体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.56 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
ステップ3:1−ブロモ−4−ヨード−2−(メトキシメトキシ)ベンゼン(49g、143mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(48.4g、174mmol)、PdCl2(dppf)−ジクロロメタン付加体(3.1g、3.6mmol)、ジオキサン(500mL)およびK2CO3水溶液(350mL、350mmol、1M)を90℃にて2時間加熱した。反応混合物を、次いでH2OとEtOAcとの間で分配した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、20〜50%)による精製、続いてヘキサンでの粉砕により、4−(4−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(40.4g、77%)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (S, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.1-2.23 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H).
ステップ4:酢酸カリウム(22g、224mmol)を180℃にて2時間ポンプ乾燥させ、次いでフラスコをアルゴンで満たした。4−(4−ブロモ−3−(メトキシメトキシ)フェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(20g、54.5mmol)、Pd Cl2(dppf)−ジクロロメタン付加体(1.22g、1.47mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(20.8g、81.9mmol)および乾燥トルエン(200mL)を添加した。この混合物を110℃にて2日間加熱した。混合物は、エーテルで溶出するCeliteを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、エーテルに再度溶解し、Celiteを通して再度濾過して、固体不純物を除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc、20〜50%)による精製により、プロトデボロン化副生成物をほとんど含まない粗生成物(12g)を得た。これをエーテル(100mL)に溶解し、NaHCO3水溶液(2×1.5L)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、次いで濾過した。濾液を濃縮して、純粋生成物(7.05g、32%)をガラス状半固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6): δ: 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (dd, J= 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.15-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
ステップ5:1,4−ジオキサン(2.0mL)中の6−クロロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン(169mg、0.50mmol)、3−[3−(メトキシメトキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1−テトラヒドロピラン−2−イル−ピラゾール(249mg、0.60mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.06mmol)の混合物に、アルゴン下でK2CO3(0.63mL、1.3mmol、2.0M)を添加した。混合物を90℃にて2時間撹拌し、冷却し、次いでEtOAcで希釈した。沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮し、クロマトグラフにかけて(CH2Cl2中MeOH、0〜20%)、カップリング生成物を得、これを、HCl(5mL、CPME中3M)で室温にて終夜処理した。沈殿物を濾取し、乾燥させて、2−[2−[メチル−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)アミノ]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−5−(1H−ピラゾール−3−イル)フェノール塩酸塩(102mg、41%)を得た。
LC-MS 463.2 m/z [M+H]+, RT 0.95分; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.50 (br d, J= 11.3 Hz, 1H), 8.73-8.88 (m, 2H), 8.44 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.78 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.12 (br t, J= 12.8 Hz, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 12H).
化合物128の調製
ステップ2:6−ブロモ−2−クロロ−ピリジン−3−アミン(13.1g、63.1mmol)、エチルキサントゲン酸カリウム(15.2g、94.8mmol)およびNMP(60mL)の混合物を150℃にて6時間撹拌した。LC/MSは、出発ピリジンの消失を示した。反応物を次いで室温に冷却し、酢酸(10mL)を添加し、次いで水(500mL)で希釈した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させ、次のステップで直接使用した。
ステップ3:上の材料を、塩化スルフリル(20mL、247.9mmol)で処理し、50℃にて終夜加熱し、混合物を、次いで氷およびNaHCO3/CH2Cl2(約0.5L)に添加した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフにかけて(シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル、0〜40%)、5−ブロモ−2−クロロチアゾロ[5,4−b]ピリジン(3.94g、63.5%)を得た。LC−MS m/z 251.0[M+H]+、RT:1.44分。
ステップ4:6−ブロモ−2−クロロ−チアゾロ[4,5−c]ピリジン(3.94g、15.8mmol)、N,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−アミン(2.82g、16.6mmol)、Cs2CO3(12.9g、39.6mmol)およびアセトニトリル(32mL)の混合物を50℃にて24時間加熱した。反応混合物を、次いで酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフにかけて(シリカゲル、CH2Cl2中MeOH0〜20%)、5−ブロモ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン(5.41g、89.4%)をオフホワイト粉末として得た。LC−MS m/z 383.2、385.1[M+H]+、RT:1.02分。
ステップ5:1,4−ジオキサン(1.0mL)中の5−ブロモ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン(95.8mg、0.25mmol)、7−フルオロ−2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インダゾール(82.8mg、0.30mmol)およびPdCl2(dppf)(21mg、0.025mmol)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、K2CO3(0.31mL、0.62mmol、2.0M)を添加した。混合物を、90℃にて2時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルで希釈した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮し、クロマトグラフにかけて(シリカゲル、CH2Cl2中MeOH、0〜20%)、エチルエーテルでの粉砕後に、5−(7−フルオロ−2−メチル−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチル−4−ピペリジル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン(65mg、57.5%)を得た。
LC-MS m/z 453.3 [M+H]+, RT 1.04分.; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.04 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.64-7.77 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.82 (dd, J= 12.5, 3.3 Hz, 2H), 1.16-1.60 (m, 14H).
化合物59の調製
ステップ2:2−ブロモ−6−クロロチアゾロ[4,5−c]ピリジン(300mg、1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2(50mg、0.06mmol)およびジオキサン(2.5mL)の混合物を、アルゴン下で撹拌しながら、ステップ1で調製した1.8mLのヨウ化亜鉛溶液を添加した。混合物を、90℃にて2時間加熱した。反応混合物を、次いでNH4Cl水溶液でクエンチし、混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中20%EtOAc)による精製、続いて1:4エーテル/ヘキサンでの粉砕により、tert−ブチル4−(6−クロロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(196mg、46%)をオフホワイト固体として得た。1H NMRは、望ましい中間体と共に、20mol%のデスブロモ副生成物6−クロロチアゾロ[4,5−c]ピリジンを示した。
1H NMR (アセトン-d6): δ: 8.98 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.0 (br s, 2H), 2.18-2.23 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ3:粗tert−ブチル4−(6−クロロチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(60mg、80%純度、0.17mmol)、2,7−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−インダゾール(60mg、0.22mmol)、SPhos Pd G2(10mg、0.014mmol)、2M K2CO3(0.2mL、0.4mmol)およびジオキサン(0.6mL)を、90℃にて15時間加熱した。混合物を、次いでEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中20〜50%アセトン)による精製、続いてエーテル粉砕により、tert−ブチル4−(6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(58mg、73%)を黄褐色固体として得た。UPLCは、80%純度、また、20%の6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)チアゾロ[4,5−c]ピリジンが存在することを示した。MS m/z 464.4[M+H]+。
ステップ4:粗tert−ブチル4−(6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(58mg、80%純度、0.12mmol)を、ジオキサン中4N HCl(1.0mL、1mmol)で90℃にて1時間加熱した。混合物をエーテル中で希釈し、濾過した。固体をC18分取HPLCにより精製した。収集した分画の濃HClでの処理、続いて真空下での濃縮により、表題化合物(29mg、60%)を純粋黄色固体として得た。
MS m/z 364.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ: 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H).
化合物122の調製
1H NMR (CDCl3): δ: 7.81 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.50 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.30 (t, J= 7.5 Hz, 1H).
ステップ2:O−((9H−フルオレン−9−イル)メチル)カルボンイソチオシアナチデート(562mg、2mmol)、2,4−ジクロロピリミジン−5−アミン(328mg、2mmol)およびアセトン(5mL)を、60℃にて15時間加熱した。反応混合物を、濾過し、固体をアセトンで洗浄して、(9H−フルオレン−9−イル)メチル(5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(716mg、88%)を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ: 12.9 (s,1H), 9.07 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J= 7 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 7 Hz, 1H).
ステップ3:(9H−フルオレン−9−イル)メチル(5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−イル)カルバメート(650m、1.56mmol)を、CH2Cl2(25mL)およびピペリジン(2.5mL、25mmol)中で室温にて3時間撹拌した。この後、沈殿した固体を濾過し、CH2Cl2で洗浄して、5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(211mg、72%)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ: 8.55 (s, 1H), 8.30 (br s, 2H).
ステップ4:5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(180mg、0.96mmol)、アセトニトリル(6.6mL)、亜硝酸t−ブチル(0.25mL、2.1mmol)およびCuBr2(252mg、1.14mmol)を、60℃にて30分加熱した。反応混合物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0〜2%EtOAc)による精製により、2−ブロモ−5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(211mg、87%)を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6): δ: 9.29 (s, 1H).
ステップ5:2−ブロモ−5−クロロチアゾロ[5,4−d]ピリミジン(180mg、0.72mmol)、N,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−アミン(204mg、0.84mmol)、K2CO3(490mg、3.54mmol)およびアセトニトリル(3mL)を100℃にて15時間加熱した。反応混合物を、エーテルで希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、エーテルに再度溶解し、次いで濾過して、橙色粒子状物質を除去した。濾液を真空下で濃縮した。ヘキサンでの粉砕により、5−クロロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(193mg、79%)を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6): δ: 8.55 (s, 1H), 4.40-4.70 (br s, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.75 (dd, J= 12.5 Hz, 3.5 Hz, 2H), 1.58 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).
ステップ6:5−クロロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(40mg、0.12mmol)、2,7−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2H−インダゾール(44mg、0.16mmol)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2(10mg、0.012mmol)、ジオキサン(0.45mL)および2M K2CO3(0.15mL、0.3mmol)を、90℃にて15時間加熱した。反応混合物を、H2OとEtOAcとの間で分配した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中20%MeOH、続いて9/1/0.1 H2Cl2/MeOH/NH4OH)による精製、続いてエーテルでの粉砕により、表題生成物(34mg、64%)を白色固体として得た。
MS m/z 450.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): δ: 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.30-4.70 (br s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.45-1.75 (m, 4H), 1.29 (br s, 6H), 1.17 (br s, 6H).
化合物265の調製
1H NMR (アセトン-d6) δ: 11.08 (br s, 1H), 7.19 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
ステップ2:1−(4−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)エタン−1−オン(1.36g、7.23mmol)を、DMF(15mL)に0℃にて溶解した。NaH(60%、316mg、7.9mmol)を添加した。反応混合物を、次いで室温にて30分撹拌した。クロロアセトン(0.6mL、7mmol)を次いで滴下添加した。混合物を室温にて15時間撹拌し、次いでEtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中30%EtOAc)による精製により、1−(2−アセチル−4−ブロモ−1H−ピロール−1−イル)プロパン−2−オン(1.2g、68%)を白色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.13 (d, J= 2Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
ステップ3:1−(2−アセチル−4−ブロモ−1H−ピロール−1−イル)プロパン−2−オン(1.15g、4.71mmol)、NH4OAc(7.2g、93mmol)およびHOAc(40mL)を、120℃にて15時間加熱した。溶媒を次いで真空下で除去し、濃縮物をNaOH水溶液で処理し、次いでEtOAc中で抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中10〜50%EtOAc)による精製により、7−ブロモ−1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン(975mg、92%)を薄黄褐色固体として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
ステップ4:7−ブロモ−1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン(32mg、0.14mmol)、KOAc(46mg、0.47mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(46mg、0.18mmol)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2(8mg、0.016mmol)およびジオキサン(0.6mL)を90℃にて1時間加熱し、次いで冷却した。5−クロロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン(40mg、0.12mmol、例32のように調製した)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2(8mg、0.016mmol)および2M K2CO3(0.2mL、0.4mmol)を添加した。混合物を、90℃にて15時間加熱した。混合物を、CH2Cl2とH2Oとの間で分配した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中5%MeOH、続いて9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)による精製、続いてエーテルでの粉砕により、表題化合物(16mg、30%)を白色固体として得た。
MS m/z 450.5 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.68 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.2-4.4 (br s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.47 (br s, 6H), 1.35 (s, 6H).
化合物131の調製
ステップ2:6−ブロモ−2−(メチルチオ)チアゾロ[4,5−b]ピラジン(0.5g、1.9mmol)を、CH2Cl2に溶解し、溶液を0℃に冷却した。溶液に、mCPBA(0.95g、3.8mmol、70%純度、2eq.)を添加した。溶液を次いで0℃にて1時間撹拌し、次いでゆっくり室温に温めた。反応物を次いでNaHCO3でクエンチし、混合物を、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、6−ブロモ−2−(メチルスルホニル)チアゾロ[4,5−]ピラジンおよび6−ブロモ−2−(メチルスルフィニル)チアゾロ[4,5−b]ピラジン(600mg)の混合物を得、これを、さらなる精製一切なしで、次のステップで利用した。
ステップ3:6−ブロモ−2−(メチルスルホニル)チアゾロ[4,5−]ピラジンおよび上で調製した6−ブロモ−2−(メチルスルフィニル)チアゾロ[4,5−b]ピラジン(0.375g、1.28mmol)の混合物を、THF(4mL)に溶解した。溶液に、N−2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−アミン(0.45mL、2.56mmol)を添加し、混合物を、80℃にて1時間加熱した。反応を完了させ、混合物を、ジクロロメタン中0〜30%MeOHで溶出するシリカゲル上で精製して、6−ブロモ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミン(0.34g、70%)を得た。MS m/z 384.1、386.1[M+H]+。
ステップ4:6−ブロモ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミンを、2,7−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)インダゾール(50mg、0.13mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(10mg、0.013mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)および1M K2CO3水溶液(0.4mL)と合わせた。混合物を、Ar雰囲気下で、80℃にて8時間加熱し、次いで冷却し、EtOAcとH2Oとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、次いで濃縮した。残留物を、ヘキサン中10〜100%EtOAcで溶出するシリカゲル上で、クロマトグラフにかけて、6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミン(35mg、60%)を得た。
MS m/z 450.4 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4, 500MHz): δ: 8.86 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.04-5.15 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.01-2.16 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.56 ppm (s, 6H).
化合物312の調製
MS m/z 326.3, 328.2 [M+H]+, RT 0.94分; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.72 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 5.58-5.68 (m, 1H), 2.20-2.44 (m, 2H), 1.08-1.82 (m, 14H), NHプロトンは観察されなかった.
ステップ2:例28、ステップ4の手順に従って、6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミンを得た。
MS m/z [M+H]+ 440.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=13.56, 1.26 Hz, 1H), 5.54-5.68 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.15-2.35 (m, 2H), 1.02-1.70 (m, 14H), NHプロトンは観察されなかった.
化合物359の調製
1H NMR (メタノール-d4) δ: 7.97 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.00 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.48-2.55 (m, 1H), 1.33 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.26 (d, J= 7 Hz, 3H).
ステップ2:酢酸カリウム(1.25g、12.7mmol)を、掃気アルゴン下で、180℃にて15分乾燥させ、次いで室温に冷却した。2−((2S,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−6−ブロモ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール(900mg、2.09mmol)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2(100mg、0.12mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(800mg、3.15mmol)およびジオキサン(7mL)を添加した。反応混合物を、90℃にて15時間加熱した、冷却し、次いでEtOAc中で希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2中10〜20%EtOAc)により精製し、次いで生成物をエーテルに溶解し、濾過して、赤色固体不純物を除去した。濾液を濃縮して、2−((2S,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−フルオロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール(970mg、90%純度、87%収率)を黄褐色油状物として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.10 (s, 1H), 7.49 (d, J= 11 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.03 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 1.39 (s, 12H), 1.35 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 7 Hz, 3H).
ステップ3:2−((2S,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−フルオロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾ[d]チアゾール(970mg、90%純度、1.82mmol)を、0℃にてMeOH(10mL)中で懸濁した。過酸化水素(0.22mL、35%、2.5mmol)を滴下添加した。混合物を、次いで室温にて30分撹拌した。MeOHを真空下で除去した。シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2中20〜30%EtOAc)による精製により、2−((2S,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール(492mg、70%)を薄黄褐色固体として得た。
1H NMR (メタノール-d4) δ:7.41-7.45 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 (d, J= 12 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.01 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 1.32 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 7 Hz, 3H), OHは観察されなかった.
ステップ4:2−((2S,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール(490mg、1.26mmol)、CH2Cl2(5mL)、MeOH(5mL)および10%パラジウム炭素(240mg)を合わせ、50psiで15時間水素化した。混合物は、MeOH/CH2Cl2を使用して、Celiteを通して濾過して、フィルターパッドを洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(95:5:0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)による精製により、粗2−((2S,4r,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール(425mg、およそ5:1 cis−/trans−)を得た。
ステップ5:粗2−((2S,4r,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール(420mg)、K2CO3(291mg、2.1mmoL)、N,N−ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン(593mg、1.66mmol)およびDMF(3.8mL)を室温にて2時間撹拌した。これを、H2OとEtOAcとの間で分配した。シリカ(CH2Cl2中10〜20%EtOAc)による精製により、2−((2S,4r,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イルトリフルオロメタンスルホネート(439mg、70%、2ステップかけて)を褐色油状物として得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.56 (d, J= 13 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H), 1.74 (q, J= 12 Hz, 2H), 1.13 (d, J= 7 Hz, 6H).
ステップ6:2−((2S,4r,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イルトリフルオロメタンスルホネート(100mg、0.2mmol)、酢酸カリウム(70mg、0.71mmol)、ビス(ピナコラトジボロン)(61mg、0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2(15mg、0.018mmol)およびジオキサン(0.8mL)を90℃にて2時間加熱した。反応混合物を、次いでEtOAcで希釈し、Celiteを通して濾過した。濾液を次いで真空下で濃縮した。生成物をCH2Cl2に再度溶解し、celiteを通して濾過して、黒色不溶性物質を除去した。濾液を濃縮して、160mgの粗ボロン酸を得た。このボロン酸に、5−クロロ−2,7−ジメチル−オキサゾロ[5,4−b]ピリジン(87mg、0.2mmol)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2(10mg、0.012mmol)、ジオキサン(0.7mL)および2M K2CO3水溶液(0.35mL、0.7mmol)を添加した。この混合物を90℃にて1時間加熱した。反応混合物を、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2中20〜30%EtOAc)による精製、続いてエーテル/ヘキサンでの粉砕により、5−(2−((2S,4r,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−2,7−ジメチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン(63mg、60%)を得た。
1H NMR (アセトン-d6) δ: 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 2.80 (m, 2H, HDOピークにより不明確), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.16-2.20 (m, 2H), 1.75 (q, J= 12 Hz, 2H), 1.14 (d, J= 6 Hz, 6H).
ステップ7:5−(2−((2S,4r,6R)−1−ベンジル−2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−2,7−ジメチルオキサゾロ[5,4−b]ピリジン(61mg、0.12mmol)を、CH2Cl2(1mL)およびメタノール(1mL)に溶解した。Pd(OH)2(C上20%、200mg)を添加した。これを50psiで3時間水素化し、この時間中、HClがジクロロメタンの触媒還元から生成される。混合物は、Celiteを通して濾過し、CH2Cl2/MeOHですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(CH2Cl2中5〜10%MeOH)により精製した。9:1 CH2Cl2/MeOHでの粉砕により、表題生成物(28mg、49%収率)をオフホワイト固体として得た。
MS m/z 411.3 [M+H]+; 1H NMR (メタノール-d4) δ: 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.85 (q, J= 13 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 6H).
化合物329の調製
ステップ2:EtOH(3mL)および水(1mL)中のtert−ブチル4−((3−(2−(メトキシメトキシ)−4−(トシルオキシ)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(400mg、0.61mmol)およびNaOH(122mg、3.05mmol)の混合物を85℃にて1時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、CH2Cl2中5%〜10%MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物tert−ブチル4−((3−(4−ヒドロキシ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(269mg、88%収率)を白色固体として得た。MS m/z:502[M+H]+。
ステップ3:CH2Cl2(2mL)中のtert−ブチル4−((3−(4−ヒドロキシ−2−(メトキシメトキシ)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(269mg、0.54mmol)およびEt3N(227μL、1.63mmol)の混合物に、PhNTf2(289mg、0.81mmol)を添加した。生じた混合物を室温にて16時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、CH2Cl2中5%MeOHで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物tert−ブチル4−((3−(2−(メトキシメトキシ)−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(214mg、65%収率)を白色固体として得た。MS m/z:634[M+H]+。
ステップ4:ジオキサン(3mL)中のtert−ブチル4−((3−(2−(メトキシメトキシ)−4−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(214mg、0.34mmol)、B2(pin)2(104mg、0.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg、0.034mmol)およびKOAc(100mg、1.02mmol)の混合物を、N2下で95℃にて2時間撹拌して、tert−ブチル4−((3−(2−(メトキシメトキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを含有する混合物を得、これを、次のステップで、後処理一切なしで使用した。MS m/z:612[M+H]+。
ステップ5:1,4−ジオキサン(0.8mL)および水(0.2mL)の混合物中の、ステップ4で得られたtert−ブチル4−((3−(2−(メトキシメトキシ)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(ステップ4からの1.3mL混合物、理論上0.15mmol)、4−ブロモ−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(37mg、0.15mmol)、Pd(dppf)Cl2(11mg、0.015mmol)およびK2CO3(62mg、0.45mmol)の混合物を、N2下で、95℃にて2時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、分取HPLCにより精製して、tert−ブチル4−((3−(4−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(メトキシメトキシ)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(58mg、70%収率)を得た。MS m/z:654[M+H]+。
ステップ6:CH2Cl2(1mL)中のtert−ブチル4−((3−(4−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(メトキシメトキシ)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(58mg、0.09mmol)の溶液に、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、MeOH中の過剰なNH3により塩基性化した。揮発性物質を再度除去し、残留物を、分取HPLCにより精製して、5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−(6−(メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)フェノール(17mg、46%収率)を得た。
MS m/z: 426 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 4H), 2NHおよびOHプロトンは観察されなかった.
328の調製
ステップ2:ジオキサン(5mL)中の4−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(100mg、0.29mmol)、B2(Pin)2(89mg、0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg、0.03mmol)およびKOAc(57mg、0.58mmol)の混合物を、N2下で、90℃にて2時間撹拌した。生じた溶液を、精製せずに次のステップで使用した。MS m/z:309[M+H]+。
ステップ3:ジオキサン−H2O(5mL、9/3、v/v)中の、ステップ2からの反応混合物およびtert−ブチル4−((3−ブロモチアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(139mg、0.32mmol)、Pd(dppf)Cl2(24mg、0.03mmol)およびK2CO3(88mg、0.64mmol)を、N2下で、90℃にて2時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を、石油エーテル中20%〜30%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−((3−(2,5−ジフルオロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを薄黄色固体(50mg、35%収率)として得た。MS m/z:612[M+H]+。
ステップ4:tert−ブチル4−((3−(2,5−ジフルオロ−4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(80mg、0.13mmol)を、TFA(1mL)に溶解した。15分後、揮発性物質を除去した。上の残留物に、NH3−MeOH(15ml)を添加し、得られた混合物を室温にて1時間撹拌した。揮発性物質を、次いで減圧下で再度除去した。残留物を分取HPLCにより精製して、3−(2,5−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−アミンを白色固体(22mg、39%収率)として得た。
MS m/z: 428 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 6H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 4H), 2NHプロトンは観察されなかった.
327の調製
ステップ2:CH2Cl2(1mL)中のtert−ブチル4−((3−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−(メトキシメトキシ)フェニル)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−イル)(メチル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(49mg、0.09mmol)溶液に、TFA(1mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をMeOH中の過剰なNH3により塩基性化した。揮発性物質を除去し、残留物を、分取HPLCにより精製して、5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−(6−(メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ)チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)フェノール(15mg、42%収率)を得た。
MS m/z: 408.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.27 (d, J= 11.3 Hz, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.03 - 1.79 (m, 4H), 1NHプロトンは観察されなかった.
以下のin vitro生物学的実施例は、本明細書の化合物のハンチントン病処置に対する有用性を実証する。
本明細書をより詳細に説明し、理解を補助するために、以下の非限定的な生物学的実施例は、明細書の範囲をより十分に例証するように設けられており、その範囲を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者が確認できる範囲内の現在公知であり得る、または後に開発され得る本明細書の変化は、本明細書の範囲内にあり、以下に請求されていると考えられる。
2016年12月11日に出願された国際出願第PCT/US2016/066042号に示され、2015年12月10日に出願された米国仮特許出願U.S.62/265,652号の優先権を主張する式(I)または式(II)の化合物は、Meso Scale Discovery(MSD)アッセイを使用してテストし、これらの全体は、参照により本明細書に組み込む。
例1で使用される内生ハンチンチンタンパク質アッセイは、ELISAに基づくMSD電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して開発した。
内因性ハンチンチンタンパク質アッセイ
Meso Scale Discovery(MSD)96ウェルまたは384ウェルプレートは、PBS中1μg/mL(ウェル当たり30μL)の濃度で、MW1(伸張したポリグルタミン)またはMAB2166モノクローナル抗体(捕捉のため)で、4℃にて終夜コーティングした。プレートを、次いで、300μL洗浄緩衝液(PBS中0.05%Tween−20)で3回洗浄し、回転振とうさせながら、室温にて4〜5時間ブロックし(100μLブロッキング緩衝液、PBS中5%BSA)、次いで洗浄緩衝液で3回洗浄した。
試料(25μL)は、抗体でコーティングしたMSDプレートに移し、4℃にて終夜インキュベーションした。溶解物を除去した後で、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、25μLの#5656S(Cell signaling、ウサギモノクローナル)二次抗体(ブロッキング緩衝液中0.05%Tween−20中、0.25μg/mLに希釈した)を、各ウェルに添加し、振とうしながら、室温にて1時間インキュベーションした。二次抗体でのインキュベーションに続いて、ウェルを洗浄緩衝液ですすぎ、その後25μLのヤギ抗ウサギSULFO TAG二次検出抗体(MSD系の必要な態様)(ブロッキング緩衝液中0.05%Tween−20中、0.25μg/mLに希釈した)を、各ウェルに添加し、振とうしながら、室温にて1時間インキュベーションした。洗浄緩衝液で3回すすいだ後で、150μLのリード緩衝液Tと界面活性剤(MSD)を空の各ウェルに添加し、プレートをSI 6000 imager(MSD)で、96または384ウェルプレートに添えられた製造者の指導に従って撮像した。テストした化合物の生じたIC50値(μM)は、表1で示されている。
表1
Claims (17)
- 式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態を含む化合物であって、化合物の形態が、その塩、水和物、溶媒和物、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、立体異性体および互変異性体形態からなる群から選択される、化合物。
Raが、各例で、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択され、
Xは、N−Rb、Oまたは結合から選択され、
Rbが、水素およびC1-6アルキルから選択され、
R1は、C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
ヘテロシクリルが、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、1、2、3もしくは4個のR3置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR4置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、C3-10シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各例が、1、2、3、4もしくは5個のR3置換基で置換されていてもよく、
R3が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択され、
R4が、C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルが、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよく、
R2は、フェニルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロアリールが、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
フェニルおよびヘテロアリールの各例が、1、2もしくは3個のR5置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR6置換基で置換されていてもよく、または、
別法として、フェニルおよびヘテロアリールの各例が、1、2、3もしくは4個のR5置換基で置換されていてもよく、
R5が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル−C1-6アルキル、カルボキシル、C1-6アルキル−カルボキシル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキル、アミノ−カルボニルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択され、
R6が、C3-10シクロアルキル、フェニル、フェニル−C1-6アルコキシ、フェニル−オキシ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択され、
ヘテロシクリルが、N、OまたはSから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子環員を有する飽和または部分的不飽和3〜7員環の単環式、6〜10員環の二環式または13〜16員環の多環式環系であり、
ヘテロアリールが、N、OまたはSから独立して選択される1、2、3または4個のヘテロ原子環員を有する3〜7員環の単環式または6〜10員環の二環式環系であり、
C3-10シクロアルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各例が、1、2または3個のR7置換基で置換されていてもよく、
R7が、各例で、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-6アルキル、ハロ−C1-6アルキル、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ、ハロ−C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ−C1-6アルキル、C1-6アルコキシ−カルボニル、アミノ、C1-6アルキル−アミノ、(C1-6アルキル)2−アミノ、アミノ−C1-6アルキルおよびヒドロキシ−C1-6アルキルから独立して選択される) - R1が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、1H−アゼピニル、2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、(3aS,7aR)−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジニル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクチル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、(1R,5S)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−イル、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1,4−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプチル、3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプチル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.2]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、(1R,5S)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、1,4−ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル、3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクチル、(1S,6R)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクチル、(1R,6S)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクチル、2−アザスピロ[3.3]ヘプチル、4,7−ジアザスピロ[2.5]オクチル、2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,6−ジアザスピロ[3.4]オクチル、1,6−ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,6−ジアザスピロ[3.5]ノニル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノニル、5,8−ジアザスピロ[3.5]ノニル、1,7−ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,7−ジアザスピロ[4.5]デシルおよび6,9−ジアザスピロ[4.5]デシルから選択されるヘテロシクリルであり、1、2、3もしくは4個のR3置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR4置換基で置換されていてもよく、または、別法として、1、2、3、4もしくは5個のR3置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R2が、フラニル、1H−ピラゾリル、1H−イミダゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、4H−1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1H−インドリル、2H−インドリル、1H−インダゾリル、2H−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、1H−ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、フロ[2,3−b]ピリジニル、フロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]ピリジニル、フロ[3,2−c]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ピロロ[1,2−α]ピリミジニル、ピロロ[1,2−α]ピラジニル、ピロロ[1,2−b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5−α]ピリジニル、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジニル、2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジニル、ピラゾロ[1,5−α]ピラジニル、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−α]ピリジニル、イミダゾ[1,2−α]ピリミジニル、イミダゾ[1,2−α]ピラジニル、イミダゾ[1,2−b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2−c]ピリミジニル、イミダゾ[1,5−α]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾリル、イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾリル、[1,3]オキサゾロ[4,5−b]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジニルおよびキノリニルから選択されるヘテロアリールであり、1、2もしくは3個のR5置換基で置換されていてもよく、1個の追加のR6置換基で置換されていてもよく、または、別法として、1、2、3もしくは4個のR5置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- 化合物の形態が、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩または二塩酸塩から選択される化合物塩である、請求項1に記載の化合物。
- 6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
N−メチル−2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−アミン;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−4−フルオロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
N−メチル−5−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
N−メチル−5−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N,N−ジメチル−1−[6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−4−アミン;
1−[6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−4−アミン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(1H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
5−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
2−(4−フルオロピペリジン−4−イル)−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−(アゼパン−4−イル)−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン;
6−[4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−[4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
N−メチル−6−(2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
2−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
N−メチル−6−[2−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−[4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン;
6−(7−エチル−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン;
6−[2−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン;
2−メチル−5−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
4−フルオロ−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
4−フルオロ−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−メチル−5−[2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(7−エチル−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン;
6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン
5−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン
5−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン;
6−(7−シクロプロピル−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−メチル−5−[2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(7−エチル−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
5−{4−フルオロ−2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−[4−フルオロ−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−(8−エチル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2,4−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
N−メチル−6−[2−メチル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
2−メチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−4−メトキシ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−4−メトキシ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−4−オール;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−7−フルオロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
5−[4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
1−{5−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−2H−インダゾール−7−イル}メタンアミン;
5−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−[2−(1−エチルピペリジン−4−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−[4−フルオロ−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(1,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
2−メチル−5−[2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
5−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
2−メチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−1,3−ベンゾオキサゾール;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
2−(2,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
N−メチル−6−[2−メチル−8−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−メチル−5−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
3−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−アミン;
2−{6−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
6−[4−フルオロ−2−(ピペラジン−1−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−[2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
5−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
2−メチル−5−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
5−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
6−[2−(4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタ−7−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
4−フルオロ−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
5−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
N−メチル−5−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
2−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−6−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミン;
6−[2−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−{4−フルオロ−2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−4−オール;
6−{2−[(2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
N−メチル−6−(2−メチル[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−メチル−6−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
2,8−ジメチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
2−メチル−5−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミン;
2−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
1−[6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−4−オール;
6−{4−フルオロ−2−[(2R)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−[4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−8−メトキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−メチル−5−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
2−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミン;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−8−メトキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
4−フルオロ−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
4−クロロ−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
5−[4−クロロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
N−(2,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
2−メチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン;
3−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−アミン;
2−メチル−5−{6−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−[2,3−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミン;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミン;
2−メチル−6−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−[(2S)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−N−[(2S)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−[4−フルオロ−2−(オクタヒドロインドリジン−7−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−N,2−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−N,N,2−トリメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン;
2−メチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピラジン;
2−メチル−6−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
6−(7−シアノ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−4−カルボニトリル;
2−メチル−6−[2−(ピペラジン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
N−(2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
2−メチル−6−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
2−メチル−6−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン;
2−メチル−6−{2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン;
5−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
5−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
8−(ベンジルオキシ)−6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−オール;
2−(2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
4−フルオロ−6−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
2−メチル−5−{2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−[2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−8−フェノキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
2−メチル−6−{2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
5−(7−メトキシ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
2−メチル−6−{2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルアミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
4−フルオロ−6−(8−メトキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−{4−フルオロ−2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン;
4−フルオロ−6−(8−メトキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
5−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
5−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−[4−フルオロ−2−(4−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
5−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルアミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
2−メチル−5−{2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボン酸;
メチル{6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}アセテート;
{6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}酢酸;
2−メチル−6−{2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド;
6−(1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−4−フルオロ−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−{4−フルオロ−2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−[(8−anti)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
6−{2−[(8−anti)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
2−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボニトリル;
6−{4−フルオロ−2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボニトリル;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−メチル−5−{2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボニトリル;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
2−メチル−5−(2−{メチル[(3−exo)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−[(3−exo)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−メチル−6−(2−{メチル[(3−exo)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−[(3−exo)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−{2−[エチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−エチル−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
2−メチル−5−(2−{[(3−exo)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
2−メチル−6−(2−{[(3−exo)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−[(3−exo)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−[(3−exo)−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−(アゼチジン−3−イル)−6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
5−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
6−{2−[9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
5−{2−[9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
5−{2−[(1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(2−{[(1R)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−{2−[(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−[(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−[(2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−[(2S,4R)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−6−(7−メトキシ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
5−(1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
2−メチル−6−{2−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−メチル−5−{2−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−メチル−6−{2−[メチル(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−メチル−5−{2−[メチル(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−{2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−6−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−メチル−6−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−1,3−ベンゾオキサゾール−4−カルボニトリル;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
5−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル
6−{2−[(3−exo)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−[(3−exo)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
5−{2−[(3−exo)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
2−{6−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
N−[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
6−(2−{[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
5−(2−{[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミン;
N−[(1R)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
6−(2−{[(1R)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−4−カルボニトリル;
6−(2−{[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
5−(2−{[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
N−[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−5−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン;
6−(6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−(1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−(2−{[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−4−カルボニトリル;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−(2−{[(1R,3r,5S)−1,5−ジエチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−[(1R,3r,5S)−1,5−ジエチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
N−メチル−6−(3−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−{4−フルオロ−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
4−フルオロ−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−メチル−6−{2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン;
2−メチル−5−{2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン;
2−メチル−6−{2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン;
2−メチル−5−{2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン;
6−{4−フルオロ−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
5−{4−フルオロ−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−フルオロ−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール;
6−{4−フルオロ−2−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
6−{2−[(1−エチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン;
N−[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−(6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
N−[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−5−(1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン;
6−(2−{[(3R,4R)−3−フルオロ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
6−(2−{[(3R,4R)−3−フルオロ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−[(1R,2S,3S,5S)−2−フルオロ−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−{6−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}フェノール;
3−[2,5−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−アミン;
5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{6−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}フェノール;
5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−{6−[メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}フェノール;
3−[2,5−ジフルオロ−4−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−アミン;
5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{6−[メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}フェノール;
2−{6−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−[6−(ピペラジン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フェノール;
2−(6−{[(3R,4S)−4−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−[6−(2,2,6,6−テトラメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フェノール;
2−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−[6−(7−メチル−1,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−[6−(7−メチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(3S,4S)−4−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[メチル(1−メチルアゼチジン−3−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(3aS,7aR)−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{メチル[(1s,4s)−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(3R,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(3aS,7aR)−5−メチルオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{メチル[(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{メチル[(3S)−ピペリジン−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{メチル[3−(メチルアミノ)シクロブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{メチル[(3S)−1−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(アゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−[6−(1,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(3R,4S)−3−フルオロピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−{2−[(2R,4r,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−4−イル]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2,7−ジメチル[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン;
2−{6−[メチル(1,3,3−トリメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{メチル[(1s,3s)−3−(メチルアミノ)シクロブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−[6−(1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(1s,3s)−3−(ジメチルアミノ)シクロブチル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−{6−[(ピロリジン−3−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}フェノール;
2−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(3aR,7aS)−6−メチルオクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−[6−(6−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(2S,4S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(2S,4S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{メチル[(1r,3r)−3−(メチルアミノ)シクロブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−{2−[(1,2−ジメチルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル;
N−(1,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
6−{2−[(1,2−ジメチルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル;
N−(1,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン;
2−(6−{[(3S,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(3S,4S)−4−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[1−(2−フルオロエチル)ピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[6−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]フェノール;
2−{6−[(1S,6R)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−8−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{6−[メチル(ピロリジン−3−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}フェノール;
2−{6−[(1S,6R)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−8−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(1R,6S)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−8−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(1R,6S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−8−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−{6−[メチル(1−メチルピロリジン−3−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}フェノール;
5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)−2−[6−(7−メチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]フェノール;
2−{6−[メチル(1−プロピルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{メチル[(2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(2S,4S)−1,2−ジメチルピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{メチル[(2R,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−(6−{[(2R,4S)−1,2−ジメチルピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;
2−{6−[(アゼパン−4−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;および
2−(6−{[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール;からなる群から選択される化合物、またはその形態。 - 化合物の形態が、2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
N−メチル−2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−アミン塩酸塩;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
N−メチル−5−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N−メチル−5−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N,N−ジメチル−1−[6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−4−アミン塩酸塩;
1−[6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル]ピペリジン−4−アミン塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−(1H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
5−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(ピロリジン−3−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
2−(4−フルオロピペリジン−4−イル)−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
2−(アゼパン−4−イル)−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
2−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
2−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
2−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
N−メチル−6−[2−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン塩酸塩;
6−(1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩;
6−[2−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピリジン塩酸塩;
2−メチル−5−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール塩酸塩;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
4−フルオロ−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
4−フルオロ−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
2−メチル−5−[2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
6−(7−エチル−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩;
6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩;
5−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン塩酸塩;
5−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン塩酸塩;
6−(7−シクロプロピル−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
2−メチル−5−[2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
6−(8−エチル−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−(2,4−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
6−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール二塩酸塩;
2−メチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−4−メトキシ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−4−メトキシ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−4−オール塩酸塩
5−[4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
1−{5−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−2H−インダゾール−7−イル}メタンアミン二塩酸塩;
5−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
2−メチル−5−[2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル]−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
5−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン塩酸塩;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
2−(2,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
2−{6−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール塩酸塩;
2−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−6−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール塩酸塩;
6−[2−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−{4−フルオロ−2−[(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−{2−[(2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)オキシ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
2−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール塩酸塩;
2−メチル−6−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
2,8−ジメチル−6−[2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]イミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
2−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール塩酸塩;
6−{4−フルオロ−2−[(2R)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−8−メトキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
2−{2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−8−メトキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
4−フルオロ−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
4−クロロ−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
5−[4−クロロ−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
N−(2,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−[2,3−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミン塩酸塩;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−[(2S)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−N−[(2S)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(オクタヒドロインドリジン−7−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−N,2−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−N,N,2−トリメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン塩酸塩;
6−(7−シアノ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−4−カルボニトリル塩酸塩;
2−メチル−6−[2−(ピペラジン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン塩酸塩;
6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
N−(2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン塩酸塩;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
8−(ベンジルオキシ)−6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−オール塩酸塩;
2−(2,6−ジメチルピペリジン−4−イル)−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
4−フルオロ−6−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
2−メチル−5−{2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
6−[2−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクタ−4−イル)−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチル−8−フェノキシイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
2−メチル−6−{2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
2−メチル−6−{2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルアミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
6−{4−フルオロ−2−[メチル(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−アミン塩酸塩;
4−フルオロ−6−(8−メトキシ−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
5−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
5−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(4−メチルピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
5−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルアミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
2−メチル−5−{2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン塩酸塩;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボン酸塩酸塩;
メチル{6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}アセテート塩酸塩;
{6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}酢酸塩酸塩;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イルオキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩;
6−{4−フルオロ−2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
N−[(8−anti)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン塩酸塩;
6−{2−[(8−anti)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
2−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン塩酸塩;
6−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
6−{4−フルオロ−2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−カルボキサミド塩酸塩;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチル−2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−5−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
N−(アゼチジン−3−イル)−6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−4−フルオロ−N−メチル−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
5−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イル)−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル]−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン塩酸塩;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル)−N−(ピペリジン−4−イル)−,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
6−{2−[9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
5−{2−[9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−{2−[(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
N−[(1R,5S)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−2−アミン塩酸塩;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−[(2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
4−フルオロ−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−N−[(2S,4R)−2−メチルピペリジン−4−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−2−アミン塩酸塩;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−N−メチル−6−(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−6−(2,7−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル)−6−(7−メトキシ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
2−メチル−6−{2−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
2−メチル−5−{2−[(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−(1,2,2,6,6−ペンタメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
2−{2−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−6−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール塩酸塩;
6−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
N−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
5−{2−[(3−exo)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
6−{2−[(3−exo)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
N−[(3−exo)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル]−5−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
5−{2−[(3−exo)−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナ−3−イル(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
2−{6−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール塩酸塩;
2−{6−[メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール塩酸塩;
N−[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−b]ピラジン−2−アミン塩酸塩;
N−(9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル)−5−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−(6,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−(1,3−ジメチルピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−N−メチル−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−(2−{[(1R,3s,5S)−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−メチル−1,3−ベンゾオキサゾール−4−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
6−{4−フルオロ−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩;
4−フルオロ−6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
N−メチル−6−(2−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−6−イル)−N−(2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン塩酸塩;
2−メチル−6−{2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩;
2−メチル−5−{2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
6−(7−フルオロ−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン塩酸塩;
6−{4−フルオロ−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル塩酸塩;
5−{4−フルオロ−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2−メチル−2H−インダゾール−7−カルボニトリル塩酸塩;
6−(2,8−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−フルオロ−2−[(ピペリジン−4−イル)オキシ]−1,3−ベンゾチアゾール塩酸塩;
6−(2−{[(3R,4R)−3−フルオロ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−5−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル二塩酸塩;
6−(2−{[(3R,4R)−3−フルオロ−2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル二塩酸塩;
N−[(1R,2S,3S,5S)−2−フルオロ−1,5−ジメチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン二塩酸塩;
5−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−{6−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}フェノールギ酸塩;
3−[2,5−ジフルオロ−4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−アミンギ酸塩;
3−[2,5−ジフルオロ−4−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−N−メチル−N−(ピペリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−6−アミンギ酸塩;
2−[6−(ピペラジン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールギ酸塩;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−[6−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フェノール塩酸塩;
2−(6−{[(3R,4S)−4−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールギ酸塩;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−[6−(2,2,6,6−テトラメチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−イル]フェノール塩酸塩;
2−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−[6−(7−メチル−1,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−[6−(7−メチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−[6−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)フェノールギ酸塩;
2−(6−{[(3S,4S)−4−フルオロ−1−メチルピロリジン−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールギ酸塩;
2−{6−[(3aS,7aR)−オクタヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{メチル[(1s,4s)−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{[(3R,4S)−4−フルオロピロリジン−3−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールギ酸塩;
2−{6−[(3aS,7aR)−5−メチルオクタヒドロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{メチル[(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{メチル[(3S)−ピペリジン−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{メチル[3−(メチルアミノ)シクロブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二トリフルオロ酢酸塩;
2−(6−{[(1r,4r)−4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{メチル[(3S)−1−メチルピペリジン−3−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−{6−[(アゼチジン−3−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−[6−(1,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−{6−[(3,3−ジメチルピペリジン−4−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−{6−[(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)(メチル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
5−{2−[(2R,4r,6S)−2,6−ジメチルピペリジン−4−イル]−4−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル}−2,7−ジメチル[1,3]オキサゾロ[5,4−b]ピリジン塩酸塩;
2−{6−[メチル(1,3,3−トリメチルピペリジン−4−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{メチル[(1s,3s)−3−(メチルアミノ)シクロブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−{6−[(3aR,7aS)−オクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−[6−(1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{[(1s,3s)−3−(ジメチルアミノ)シクロブチル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{[(3R,4R)−3−フルオロピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールギ酸塩;
5−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−{6−[(ピロリジン−3−イル)アミノ][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}フェノールギ酸塩;
2−[6−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(3−フルオロ−1H−ピラゾール−4−イル)フェノールギ酸塩;
2−{6−[(3aR,7aS)−6−メチルオクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−[6−(6−メチル−1,6−ジアザスピロ[3.5]ノナン−1−イル)[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{[(2S,4S)−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{[(2S,4S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
2−(6−{メチル[(1r,3r)−3−(メチルアミノ)シクロブチル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノール二塩酸塩;
N−(1,2−ジメチルピペリジン−4−イル)−6−(8−フルオロ−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミントリフルオロ酢酸塩;
2−{6−[(1S,6R)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−8−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールトリフルオロ酢酸塩;
2−{6−[(1S,6R)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−8−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールトリフルオロ酢酸塩;
2−{6−[(1R,6S)−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−8−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールトリフルオロ酢酸塩;
2−{6−[(1R,6S)−3−メチル−3,8−ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン−8−イル][1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル}−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールトリフルオロ酢酸塩;
2−(6−{メチル[(2S,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールトリフルオロ酢酸塩;
2−(6−{[(2S,4S)−1,2−ジメチルピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールトリフルオロ酢酸塩;
2−(6−{メチル[(2R,4S)−2−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールトリフルオロ酢酸塩、および
2−(6−{[(2R,4S)−1,2−ジメチルピペリジン−4−イル](メチル)アミノ}[1,3]チアゾロ[4,5−c]ピリダジン−3−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)フェノールトリフルオロ酢酸塩;またはその形態からなる群から選択される、化合物塩、またはその形態である、請求項6に記載の化合物。 - 有効量の請求項1、6または7のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための方法。
- 化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である、請求項8に記載の方法。
- 有効量の請求項1、6または7のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための前記化合物の使用。
- 化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である、請求項10に記載の使用。
- それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬の製造における、請求項1、6または7のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、有効量の医薬を対象に投与するステップを含む、使用。
- 医薬における化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である、請求項12に記載の使用。
- それを必要とする対象においてHDを処置または寛解するための医薬組成物の調製における、請求項1、6または7のいずれか1項に記載の化合物の使用であって、1つまたは複数の医薬として許容できる賦形剤と混和した式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその形態の有効量を対象に投与するステップを含む、使用。
- 医薬組成物における化合物の有効量が、約0.001mg/kg/日〜約500mg/kg/日の範囲である、請求項14に記載の使用。
- 有効量の請求項1に記載の化合物、および医薬として許容できる賦形剤を含む、HDを処置または寛解するのに使用するための医薬組成物。
- 有効量の請求項6または7に記載の化合物、および医薬として許容できる賦形剤を含む、HDを処置または寛解するのに使用するための医薬組成物。
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