CN113402515A - 一种吲哚类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种吲哚类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种吲哚类化合物，具有式I所示结构。本发明还提供了式I化合物的制备方法和用途。式I化合物对BRD4蛋白具有优异的抑制活性，在制备治疗肿瘤的药物中具有潜在的应用价值。

Description

一种吲哚类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种吲哚类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
BRD4蛋白是溴结构域和超末端家族蛋白(BET)家族中最重要的功能蛋白，含两个溴结构域及一个超末端结构域。BRD4不仅在转录调控中发挥作用，还可以控制DNA损伤检查点激活、修复并维持端粒，发挥转录之外的作用。BRD4作为组蛋白阅读者，在高乙酰化和转录倾向的染色质区域(包括启动子和ENH)积累，并且作为大蛋白复合物组装的成核中心，促进RNA PolII活性，刺激转录起始和延伸，此功能在很大程度上依赖于BRD4的BD和它们识别乙酰基蛋白的能力。
BRD4与超乙酰化染色质区域结合，募集Mediator复合物，促进大转录调节蛋白的组装，形成SE和启动子之间的桥梁，有利于稳定RNA PolII的结合。
BRD4还可激活P-TEFb，刺激RNA PolII转变为活性延伸。
BETi与乙酰化残基竞争结合BRD4溴结构域，从染色质中释放BRD4并分解SE与启动子之间的相互作用，降低RNA-PolII通量并阻断关键癌基因的转录。BRD4在DNA双链断裂(DSBs)修复中也发挥着重要作用。H4乙酰化(H4Ac)和H2AX磷酸化(γH2AX)在DSB处累积，引发BRD4募集。BRD4促进并稳定P53结合蛋白(53BP1)的相互作用，53BP1又作为DNA修复组装和激活的适配器。
作为最广泛表征的BET蛋白，BRD4涉及许多人类疾病，包括癌症炎症，心血管疾病，中枢神经系统(CNS)疾病和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。BRD4成为了多种疾病的有希望的治疗靶标。
BRD4抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，但目前还没有上市的药物，为了达到更好的治疗效果的目的和满足市场需求，继续研发一种高效的BRD4抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效的BRD4抑制剂。
本发明提供了一种吲哚类化合物，具有式I所示结构：
Figure BDA0003062698130000021
其中，X为取代或非取代的C1-C8的烷基、取代或非取代的C3-C8环烷基或取代或非取代的苄基；所述取代的取代基为：卤素取代或未取代的C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3个。
Y为CH3或H；
Z为
Figure BDA0003062698130000022
进一步地，Z为
Figure BDA0003062698130000023
所述化合物具有式II所示结构：
Figure BDA0003062698130000024
其中，X为取代或非取代的C1-C8的烷基、取代或非取代的C3-C8环烷基或取代或非取代的苄基；所述取代基为卤素取代或未取代的C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3；
Y为CH3或H。
更进一步地，X为取代或非取代的C3-C6的烷基、取代或非取代的C3-C6的环烷基或取代或非取代的苄基；所述取代基为甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、吡啶基，所述取代基的个数为1或2个；
Y为CH3或H。
优选地，X为2-丁基、2-戊基、环戊基、苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,5-二氟苄基、4-三氟甲基苄基、1-苯基乙基或
Figure BDA0003062698130000025
更优选为
Figure BDA0003062698130000026
Y为CH3或H。
进一步地，Z为
Figure BDA0003062698130000027
所述化合物具有式III所示结构：
Figure BDA0003062698130000031
其中，X为取代或非取代的C1-C8的烷基、取代或非取代的C3-C8的环烷基或取代或非取代的苄基；所述取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3；
Y为CH3或H。
更进一步地，X为取代或非取代的C3-C6的烷基、C3-C6的环烷基或苄基；所述取代基为甲基、甲氧基、氟、吡啶基，所述取代基的个数为1或2个；
Y为CH3或H。
优选地，X为2-丁基、2-戊基、环戊基、苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,5-二氟苄基、1-苯基乙基或
Figure BDA0003062698130000032
更优选为
Figure BDA0003062698130000033
Y为CH3或H。
更进一步地，上述化合物具有如下结构：
Figure BDA0003062698130000041
Figure BDA0003062698130000051
本发明还提供了上述化合物的合成方法，包括如下步骤：
1)化合物A在溶剂中，碱作用下与溴代物进行反应得到B；
所述的碱为氢化钠或氢化钙；所述反应的温度为0～30℃；所述A、溴代物、碱的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；所述溶剂为DMF；
2)化合物B在溶剂中，氧化剂的作用下反应得到化合物C；
所述氧化剂为三氯氧磷；所述反应的温度为0～30℃；所述氧化剂、化合物B的摩尔比为(4～6):(3～5)；所述溶剂为DMF；
3)化合物C在溶剂中，对甲苯磺酸、对甲苯磺酰肼、环丁砜和和氰基硼氢化钠作用下，反应得到化合物D；
所述反应的温度为0～100℃；所述溶剂为DMF；
4)在钯催化剂作用下，硼酸酯化合物与化合物B或化合物D在溶剂中偶联反应；
所述的钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或四(三苯基磷)钯中任意一种；所述硼酸酯化合物为
Figure BDA0003062698130000052
Figure BDA0003062698130000061
所述反应的溶剂为二氧六环和水的混合溶液，体积比为(1～5):1；所述反应的温度为90～110℃；所述硼酸酯化合物、化合物B或D，以及钯的摩尔比为(1～2):1:0.05；所得化合物在2M氢氧化钠溶液中脱保护基，得到式Ⅰ所示的化合物；
反应式如下：
Figure BDA0003062698130000062
本发明还提供了上述化合物在BRD4抑制剂中的用途，优选地，所述BRD4抑制剂为防治癌症、癌症转移、炎症、心血管疾病、免疫性疾病、代谢性疾病或纤维化疾病的药物。
实验结果表明，本发明的吲哚类化合对BRD4有优异的抑制作用，IC50最低可达107μM，作为BRD4抑制剂，在对多种疾病的治疗中具有潜在应用价值。
本发明中，“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子、分子、基团所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，所述C1～C8的烷基或C1～8烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8的烷基，即具有1～8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。类似的，C1～C3的烷氧基是指C1、C2、C3的烷氧基；C3～C8环烷基是指碳原子数为3、4、5、6、7、8的环烷基。
本发明中，卤素指氟、氯、溴或碘；烷基指支链或支链烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基；苄基指
Figure BDA0003062698130000063
苯基指苯分子结构中少掉一个氢原子而成的基团：
Figure BDA0003062698130000064
吡啶基指吡啶分子结构中少掉一个氢原子而成的基团。
2-丁基：
Figure BDA0003062698130000071
2-戊基：
Figure BDA0003062698130000072
环戊基：
Figure BDA0003062698130000073
3,5-二甲氧基苄基：
Figure BDA0003062698130000074
3,5-二氟苄基:
Figure BDA0003062698130000075
4-三氟甲基苄基：
Figure BDA0003062698130000076
1-苯基乙基：
Figure BDA0003062698130000077
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、中间体6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-C]吡啶-7-酮的制备
Figure BDA0003062698130000078
将4-溴-6-甲基-1-对甲苯磺基-1H-吡咯并[2,3-C]吡啶-7(6H)-酮(381mg，1mmol)、联硼酸频哪醇脂(300mg，1.2mmol)、醋酸钾(200mg，2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40mg，0.05mmol)，加入到圆底烧瓶中，随后加入二氧六环(5mL)，氮气置换三次，100℃加热4小时。TLC监测反应完成，减压下旋去有机溶剂后加水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下除去，固体混合物用硅胶拌干后，在200-300硅胶柱上提纯得到产物，收率51％。
实施例2、6-甲基-4-(1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure BDA0003062698130000081
步骤1中间体6-溴-1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚的制备
Figure BDA0003062698130000082
将氢化钠(5.66g，141.7mmol)置于6-溴吲哚(2.31g，118.1mmol)的DMF(100ml)中，冰浴搅拌20分钟，维持冰浴下，加入2-溴戊烷(2.14g，141.7mmol)，撤去冰浴，自然升温至室温过夜，TLC检测反应完成。反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，再分别用水，饱和食盐水洗涤，有机相再用无水硫酸钠干燥后，真空浓缩，得到产物，产率98％。
步骤2 6-甲基-4-(1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure BDA0003062698130000083
将6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-对甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-C]吡啶-7-酮(513.6mg，1.2mmol)、6-溴-1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚(266mg，1mmol)、碳酸钠(381mg，3.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40mg，0.05mmol)，加入到圆底烧瓶中，随后加入二氧六环(5mL)和水(2mL)，氮气置换三次并在氮气中，110℃加热4小时。TLC监测反应完成，减压下旋去有机溶剂后加水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下除去，固体混合物用硅胶拌干后，在200-300硅胶柱上提纯得到中间产物。将中间产物置于二氧六环(5mL)和氢氧化钠的水溶液(2M，5mL)中，90℃加热2小时，TLC监测反应完成，减压下旋去有机溶剂后加水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物，产率41％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,1H),7.40–7.32(m,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.55–6.16(m,2H),4.65(d,J＝8.0Hz,1H),3.60-3.65(m,3H),1.83(ddd,J＝14.1,8.6,4.8Hz,2H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H),1.29–0.99(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3、6-甲基-4-(1-(丁烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000091
以2-溴丁烷为原料，经过与实例2类似的反应，得到目标化合物，产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(d,J＝3.1Hz,1H),7.35(s,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),6.71–6.18(m,2H),4.57(d,J＝6.9Hz,1H),3.59(d,J＝8.5Hz,3H),1.87(dd,J＝13.6,6.6Hz,2H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H),1.33–1.11(m,2H),0.75(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4、6-甲基-4-(1-环戊基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000092
以溴代环戊烷为原料，经过与实例2类似的反应，得到目标化合物，产率58％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),8.33(s,1H),7.69–7.33(m,3H),7.03(d,J＝25.0Hz,2H),6.86(s,1H),6.47(s,1H),4.67(s,1H),3.67(s,3H),1.94(s,2H),1.84–1.53(m,6H).
实施例5、6-甲基-4-(1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000093
以3,5-二氟苄溴为原料，经过与实例2类似的反应，得到目标化合物，产率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.10(s,1H),7.93–7.48(m,3H),7.31(s,3H),7.20–6.73(m,3H),6.56(s,1H),6.27(s,1H),5.53(s,2H),3.55-3.60(m,3H).
实施例6、6-甲基-4-(1-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000101
以3,5-二甲氧基苄溴为原料，经过与实例2类似的反应，得到目标化合物，产率71％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.08(s,1H),7.83–7.56(m,2H),7.54(d,J＝3.1Hz,1H),7.29(dd,J＝6.5,3.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝3.0Hz,1H),6.39(dd,J＝8.1,2.0Hz,3H),6.29(d,J＝2.2Hz,1H),5.39(s,2H),3.67(s,5H),3.58(s,3H).
实施例7、6-甲基-4-(1-苄基-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000102
以苄溴为原料，经过与实例2类似的反应，得到目标化合物，产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.06(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.54(d,J＝3.1Hz,1H),7.32-7.40(m,4H),7.24-7.30(m,4H),6.52(d,J＝3.0Hz,1H),6.31–6.07(m,1H),5.48(s,2H),3.58(s,3H).
实施例8、6-甲基-4-(1-(吡啶-2-甲基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000103
以2-溴甲基吡啶为原料，经过与实例2类似的反应，得到目标化合物，产率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.55(d,J＝4.3Hz,1H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.67–7.58(m,2H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.45–7.16(m,4H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.64–6.11(m,2H),5.56(s,2H),3.59(s,3H).
实施例9、6-甲基-4-(1-(1-苯基甲基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000111
以(1-溴乙基)苯为原料，经过与实例2类似的反应，得到目标化合物，产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.03(s,1H),8.39(s,1H),7.95(s,1H),7.86(s,1H),7.51(s,1H),7.28(d,J＝15.0Hz,4H),7.22(s,1H),7.11(s,1H),6.88(s,1H),6.79(s,1H),6.42(s,1H),5.81(s,1H),3.67(s,3H),1.74(s,3H).
实施例10、6-甲基-4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000112
以4-三氟甲基苄溴为原料，经过与实例2类似的反应，得到目标化合物，产率78％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.06(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.32-7.40(m,4H),7.24-7.30(m,4H),6.52(d,J＝3.0Hz,1H),6.31–6.07(m,1H),5.48(s,2H),3.58(s,3H).
实施例11、6-甲基-4-(3-甲基-1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮的制备
Figure BDA0003062698130000113
步骤一6-溴-1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-醛
Figure BDA0003062698130000114
在冰浴下，在反应瓶中将三氯氧磷(0.83g，5.43mmol)加入到无水DMF(50mL)中，搅拌30分钟，将实施例2步骤一的产物6-溴-1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚(1.16g，4.53mmol)溶于DMF(50mL)中，缓慢加入到反应瓶中，然后继续室温搅拌2.5小时。反应完成后，用冷水稀释，2N氢氧化钠溶液调整PH～8，用乙酸乙酯萃取，联合有机层用冷水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到产物，产率99％。
步骤二6-溴-3-甲基-1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚
Figure BDA0003062698130000121
将6-溴-1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚-3-醛(1.31g，4.46mmol)溶于DMF中，常温下，加入对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酰肼，随后加入环丁砜，随后升温至100℃维持1小时。反应液冷却至室温，分批加入氰基硼氢化钠，升温至100℃维持2小时，然后降至室温，继续搅拌16小时。反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相用冷水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析得到产物，产率34％。
步骤三6-甲基-4-(3-甲基-1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000122
以6-溴-3-甲基-1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚为原料，经过与实施例2步骤二类似的反应，得到产物，产率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.35(s,1H),7.51(s,1H),7.33(s,1H),7.22(d,J＝15.0Hz,2H),6.86(d,J＝1.8Hz,1H),4.46(s,1H),3.67(s,3H),2.34(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.39(d,J＝19.1Hz,3H),1.29–0.99(m,2H),0.89(s,2H).
实施例12、6-甲基-4-(1-(2-叔丁基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000123
以实施例3步骤一的产物为原料，经过与实施例11类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.35(s,1H),7.51(s,1H),7.33(s,1H),7.22(d,J＝15.0Hz,2H),6.86(d,J＝1.8Hz,1H),4.46(s,1H),3.67(s,3H),2.34(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H),1.39(d,J＝19.1Hz,3H),0.89(s,2H).
实施例13、6-甲基-4-(1-(3,5-二氟苄基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000131
以实施例5步骤一的产物为原料，经过与实施例11类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.11(s,1H),7.83–7.53(m,2H),7.38–7.21(m,4H),7.14(t,J＝9.3Hz,1H),6.90(d,J＝6.5Hz,2H),6.29(s,1H),5.47(d,J＝18.2Hz,2H),3.60(s,3H),2.31(s,3H).
实施例14、6-甲基-4-(1-(苄基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000132
以实施例7步骤一的产物为原料，经过与实施例11类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.06(s,1H),7.86–7.41(m,1H),7.46–7.05(m,2H),6.60–5.95(m,1H),5.39(s,1H),3.58(s,1H),2.29(s,1H).
实施例15、6-甲基-4-(1-(吡啶-2-甲基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-1,6-二氢-7H-吡咯[2,3-c]吡啶-7-酮
Figure BDA0003062698130000133
以实施例8步骤一的产物为原料，经过与实施例11类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.55(d,J＝4.3Hz,1H),7.67–7.58(m,2H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.45–7.16(m,4H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.64–6.11(m,2H),5.56(s,2H),5.41(s,1H),3.59(s,3H).
实施例16、3,5-二甲基-4-(1-(戊基-2-基)-1H-吲哚-6-基)异恶唑
Figure BDA0003062698130000141
将实施例2步骤一的产物6-溴-1-(戊烷-2-基)-1H-吲哚(266mg，1mmol)以及3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯(245mg，1mmol)、碳酸钠(381mg，3.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40mg，0.05mmol)加入到圆底烧瓶中，随后加入二氧六环(5mL)和水(2mL)，氮气置换三次并在氮气中，110℃加热4小时。TLC监测反应完成，减压下旋去有机溶剂后加水稀释并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相分别用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。将有机溶剂在减压下除去，固体混合物用硅胶拌干后，在200-300硅胶柱上提纯得到中间产物，产率56％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.55–7.40(m,2H),6.98(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.50(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(dd,J＝14.7,6.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.86(ddd,J＝14.3,9.4,5.1Hz,1H),1.81–1.66(m,1H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H),1.09-1.07(m,2H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例17、3,5-二甲基-4-(1-(丁基-2-基)-1H-吲哚-6-基)异恶唑
Figure BDA0003062698130000142
以实施例3步骤一的产物为原料，经过与实施例16类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.55–7.40(m,2H),6.98(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),6.50(d,J＝3.1Hz,1H),4.68(dd,J＝14.7,6.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.86(ddd,J＝14.3,9.4,5.1Hz,1H),1.81–1.66(m,1H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例18、3,5-二甲基-4-(环戊基-1H-吲哚-6-基)异恶唑
Figure BDA0003062698130000143
以实施例4步骤一的产物为原料，经过与实施例16类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.56–7.44(m,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(d,J＝3.1Hz,1H),5.05–4.86(m,1H),2.42(s,3H),2.25(s,3H),2.16(dd,J＝15.5,7.9Hz,2H),1.87(d,J＝14.1Hz,4H),1.71(d,J＝4.6Hz,2H).
实施例19、3,5-二甲基-4-(1-(3,5-二氟苄基)-1H-吲哚-6-基)异恶唑
Figure BDA0003062698130000151
以实施例5步骤一的产物为原料，经过与实施例16类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(t,J＝5.1Hz,2H),7.49(s,1H),7.13(dd,J＝6.9,4.7Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,3H),6.55(d,J＝3.1Hz,1H),5.48(s,2H),2.36(s,3H),2.19(s,3H).
实施例20、3,5-二甲基-4-(1-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-吲哚-6-基)异恶唑
Figure BDA0003062698130000152
以实施例6步骤一的产物为原料，经过与实施例16类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(dd,J＝17.8,5.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.00(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.68–6.19(m,2H),5.36(s,1H),3.67(s,2H),2.35(s,1H),2.18(s,1H).
实施例21、3,5-二甲基-4-(1-苄基-1H-吲哚-6-基)异恶唑
Figure BDA0003062698130000153
以实施例7步骤一的产物为原料，经过与实施例16类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(dd,J＝15.1,5.6Hz,1H),7.42(s,1H),7.37–7.11(m,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(d,J＝3.0Hz,1H),5.76(s,1H),5.45(s,1H),2.34(s,1H),2.17(s,1H).
实施例22、3,5-二甲基-4-(1-(吡啶-2-甲基)-1H-吲哚-6-基)异恶唑
Figure BDA0003062698130000161
以实施例8步骤一的产物为原料，经过与实施例16类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61–8.38(m,1H),7.72(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(d,J＝3.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.27(dd,J＝6.8,5.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.53(d,J＝3.1Hz,1H),5.54(s,2H),2.34(s,3H),2.17(s,3H).
实施例23、3,5-二甲基-4-(1-(1-苯基甲基)-1H-吲哚-6-基)异恶唑
Figure BDA0003062698130000162
以实施例9步骤一的产物为原料，经过与实施例16类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.31(dd,J＝7.9,3.1Hz,4H),7.26–7.16(m,1H),6.97(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.55(d,J＝3.1Hz,1H),5.87(d,J＝7.1Hz,1H),2.30(s,3H),2.13(s,3H),1.89(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例24、4-(1-(2-丁基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure BDA0003062698130000163
以实施例12步骤二的产物为原料，经过与实施例16类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),7.46(d,J＝21.3Hz,2H),6.57(s,1H),4.43(s,1H),2.43(s,3H),2.34(s,3H),2.25(s,1H),1.55(d,J＝8.4Hz,3H),1.37(s,10H),0.89(s,1H).
实施例25、4-(1-(3,5-二氟苄基)-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure BDA0003062698130000171
以实施例13步骤二的产物为原料，经过与实施例16类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.40(d,J＝27.2Hz,2H),7.12(t,J＝9.4Hz,1H),7.00(t,J＝8.8Hz,3H),5.40(s,2H),2.36(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H).
实施例26、4-(1-苄基-3-甲基-1H-吲哚-6-基)-3,5-二甲基异恶唑
Figure BDA0003062698130000172
以实施例14步骤二的产物为原料，经过与实施例16类似的反应，得到产物，产率25％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.34–7.17(m,9H),6.98(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),5.37(s,2H),2.34(s,3H),2.28(s,3H),2.17(s,3H).
以下通过实验例证明本发明化合物的有益效果。
实验例1、体外酶抑制测定
1、实验方法
His标记的BRD4被克隆、表达并且纯化为同质。BRD4结合和抑制通过使用AlaphaScreen技术检测生物素化的H4-四乙酰基肽(AnaSpec，H4k5/8/12/16(Ac)，生物素标记的)与靶标的相互作用来评价。在384-孔ProxiPlate中，在DMSO中的化合物稀释系列的存在下，将BRD4(2nM最终)在50mM HEPES(PH 7.3)、10mM NaCl、0.25mM TCEP、0.1％(w/v)BSA和0.005％(w/v)Brij-35中与肽(15nM最终)合并。在室温25摄氏度温育20分钟后，将α链霉亲和素供体珠和受体珠添加至5μg/mL的最终浓度。在2个小时的平衡之后，在Envison仪器上读取板并使用拟合计算IC50。
2、实验结果
本发明化合物以及阳性对照JQ1(JQ1是一种市售的BET溴结构域抑制剂，作用于BRD4(1/2)，结合到BET家族的所有溴结构域，而不结合到BET家族以外的溴结构域。JQ1可通过诱导自噬来抑制细胞增殖。)对BRD4产生抑制活性的IC50值如表1所示：
表1化合物对BRD4酶的抑制活性IC50(μM)。
实施例 BRD4(D1,D2) 实施例 BRD4(D1,D2)
1 578 14 208
2 674 15 2436
3 618 16 >3000
4 347 17 >3000
5 559 18 >3000
6 471 19 >3000
7 107 20 2654
8 544 21 481
9 764 22 >3000
10 784 23 >3000
11 951 24 >3000
12 419 25 >3000
13 514 JQ1 90
综上，本发明提供了一种吲哚类化合，对BRD4有优异的抑制作用，IC50最低可达107μM，作为BRD4抑制剂，在对多种疾病的治疗中具有潜在应用价值。

Claims (10)

1.一种吲哚类化合物，其特征在于，具有式I所示结构：
Figure FDA0003062698120000011
其中，X为取代或非取代的C1-C8的烷基、C3-C8的环烷基或苄基；所述取代的取代基为：卤素取代或未取代的C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3个；
Y为CH3或H；
Z为
Figure FDA0003062698120000012
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为
Figure FDA0003062698120000013
所述化合物具有式II所示结构：
Figure FDA0003062698120000014
其中，X为取代或非取代的C1-C8的烷基、C3-C8的环烷基或苄基；所述取代基为卤素取代或未取代的C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3；
Y为CH3或H。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，X为取代或非取代的C3-C6的烷基、C3-C6的环烷基或苄基；所述取代基为甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、吡啶基，所述取代基的个数为1或2个；
Y为CH3或H。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，X为2-丁基、2-戊基、环戊基、苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,5-二氟苄基、4-三氟甲基苄基、1-苯基乙基或
Figure FDA0003062698120000015
优选为
Figure FDA0003062698120000016
Y为CH3或H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为
Figure FDA0003062698120000021
所述化合物具有式III所示结构：
Figure FDA0003062698120000022
其中，X为取代或非取代的C1-C8的烷基、C3-C8的环烷基或苄基；所述取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、卤素、苯基或吡啶基，所述取代基的个数为1、2或3；
Y为CH3或H。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，X为取代或非取代的C3-C6的烷基、C3-C6的环烷基或苄基；所述取代基为甲基、甲氧基、氟、吡啶基，所述取代基的个数为1或2个；
Y为CH3或H。
7.根据权利要求6所述的化合物，其特征在于，X为2-丁基、2-戊基、环戊基、苄基、3,5-二甲氧基苄基、3,5-二氟苄基、1-苯基乙基或
Figure FDA0003062698120000023
优选为
Figure FDA0003062698120000024
Y为CH3或H。
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
Figure FDA0003062698120000031
Figure FDA0003062698120000041
9.权利要求1～8所述化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)化合物A在溶剂中，碱作用下与溴代物进行反应得到B；
所述的碱为氢化钠或氢化钙；所述反应的温度为0～30℃；所述A、溴代物、碱的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；所述溶剂为DMF；
2)化合物B在溶剂中，氧化剂的作用下反应得到化合物C；
所述氧化剂为三氯氧磷；所述反应的温度为0～30℃；所述氧化剂、化合物B的摩尔比为(4～6):(3～5)；所述溶剂为DMF；
3)化合物C在溶剂中，对甲苯磺酸、对甲苯磺酰肼、环丁砜和和氰基硼氢化钠作用下，反应得到化合物D；
所述反应的温度为0～100℃；所述溶剂为DMF；
4)在钯催化剂作用下，硼酸酯化合物与化合物B或化合物D在溶剂中偶联反应；
所述的钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、醋酸钯或四(三苯基磷)钯中任意一种；所述硼酸酯化合物为
Figure FDA0003062698120000042
Figure FDA0003062698120000051
所述反应的溶剂为二氧六环和水的混合溶液，体积比为(1～5):1；所述反应的温度为90～110℃；所述硼酸酯化合物、化合物B或D，以及钯的摩尔比为(1～2):1:0.05；所得化合物在2M氢氧化钠溶液中脱保护基，得到式Ⅰ所示的化合物；
反应式如下：
Figure FDA0003062698120000052
10.权利要求1～8所述的化合物在BRD4抑制剂中的用途，优选地，所述BRD4抑制剂为防治癌症、癌症转移、炎症、心血管疾病、免疫性疾病、代谢性疾病或纤维化疾病的药物。
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