KR20220097438A - 암, 자가면역, 및 염증성 질환의 치료를 위한 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제(dhodh) 억제제로서의 플루오르화 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체 - Google Patents
암, 자가면역, 및 염증성 질환의 치료를 위한 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제(dhodh) 억제제로서의 플루오르화 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 개시한다: (I) 여기서 X는 CH이다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 다이하이드로오로테이트 데하이드로게나제(DHODH) 억제제이며, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 암, 예를 들어 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종의 치료에 유용하다. 본 명세서는 예시적인 화합물의 합성 및 특성화뿐만 아니라 이의 약리학적 데이터를 개시한다(예를 들어, 페이지 60 내지 136; 실시예 1 내지 39; 표 1 및 표 2). 예시적인 화합물은, 예를 들어, 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(실시예 1)이다: (AA)
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 모든 목적을 위해 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되는 2019년 11월 1일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/929,163호의 우선권 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 DHODH를 억제하는 데 있어서 이점이 있는 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 암, 및 자가면역 및 염증성 질환, 증후군, 및 장애의 치료 방법을 위한 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
급성 골수성 백혈병(AML)은 정상 조혈 줄기 세포에서 발생하는 돌연변이로 인한 혈액 및 골수의 클론성 질환이다. AML은 다양한 세포유전적, 형태학적 및 면역표현형 특징을 나타낸다는 점에서 이질적인 질환이며, 골수아세포로 알려진 클론성 비정상 골수성 전구 세포의 축적을 특징으로 한다. 이러한 세포는 정상적인 골수성 분화의 붕괴와 과도한 증식을 보여, 조혈 세포의 형성을 감소시킨다. 표준 유도 화학요법으로 질환 관해를 달성할 수 있지만, 난치성 및 재발성 질환은 백혈병 줄기 세포의 지속성으로 인해 난제로 남아있다. 따라서, 미국에서 신규 사례가 연간 20,000건이 넘고 5년 전체 생존율이 30% 미만인 AML은 충족되지 않은 의학적 필요성을 나타낸다(문헌[Stein ET et al., Health Qual Life Outcomes 16: 193, 2018]).
줄기 세포 자가-재생의 상실과 분화가 정상 세포에서 결합된다는 지식을 기반으로 분화 요법은 AML 치료에 매력적인 접근 방식으로 간주된다. 모든 AML의 10 내지 15%를 차지하는 급성 전골수구성 백혈병의 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid)을 사용한 치료는 분화 요법의 전형적인 예이다. 레티노산은 t(15,17) 염색체 전좌에 의해 인코딩된 전골수구성 백혈병 단백질(PML)-레티노산 수용체-α(RAR-α) 융합 단백질을 표적으로 한다. PML-RAR을 표적화하는 것은 융합 단백질에 의해 유도된 전사적으로 매개된 분화 블록을 특이적으로 상승시키며, 단제 ATRA를 이용한 초기 임상 시험은 모든 치료된 환자에서 완전한 혈액학적 관해를 나타냈다(문헌[McCulloch D et al. Onco Targets Ther 2017; 10: 1585-1601]; 문헌[Nowak D et al. Blood 113: 3655, 2009]).
분화 요법은 성공적이지만, 소수의 AML 환자의 집단에만 적용할 수 있다. 추가의 분화 유도제를 찾는 것을 목표로 하는 연구 활동들은 성공이 제한적이었다. 최근에는, 호메오박스 단백질 HoxA9를 발현하는 1차 뮤린 골수 세포의 성숙의 차단을 극복하는 소분자를 찾는 것을 목표로 하는 표현형 스크리닝에서 잠재적으로 더 광범위하게 적용가능한 분화 표적으로서 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH)가 부각되었다. 이러한 단백질은 줄기 세포 유지/분화의 균형화에 관여하는 핵심 전사 인자이며, 일반적으로 조혈 전구 세포에서 발현되고, 분화 유도시 하향조절되며, AML에서 광범위하게 과발현되는 것으로 확인되었다(문헌[Sykes et al., Cell 167: 171, 2016]).
DHODH는 새로운 피리미딘 생합성 경로의 제4 단계인, 다이하이드로오로테이트의 오로테이트로의 산화를 촉매하는 미토콘드리아 내막에 위치한 플라빈 모노뉴클레오티드(FMN) 플라보단백질이다. DHODH의 억제는 뉴클레오티드 합성에 있어서 중요한 전구체인 피리미딘 합성뿐만 아니라, 당단백질 및 인지질 생합성의 감소를 유발한다(문헌[Reis RAG et al., Archives Biochem Biophysics 632: 175, 2017]; 문헌[Vyas VK et al., Mini Rev Med Chem 11: 1039, 2011]). DHODH는 각각 류마티스성 관절염 및 다발성 경화증에 대해 FDA 승인을 받은 소분자 DHODH 억제제 레플루노미드 및 테리플루노미드를 사용한 자가면역 질환의 치료를 위한 검증된 표적이다(문헌[Lolli ML et al., Recent patents on Anti-Cancer Drug Discovery 13: 86, 2018]).
DHODH 억제가 분화 마커 CD11b 및 CD14의 상향조절에 의해 입증되는 바와 같이 시험관내에서 AML 분화를 추진하고, 생체내에서 용량 의존적 항-백혈병 효과, 감소된 백혈병 줄기 세포, 및 장기적인 생존율을 유발함을 나타내는 Sykes 등에 의한 최초 관찰 이래로, 소분자 DHODH 억제제가 부수적인 세포 주기 정지, CD11b 및 CD14의 상향조절, 및 세포자멸의 유도에 의한 AML 세포에 대한 항증식 활성을 매개함을 나타내는 추가의 증거가 드러났다(문헌[Wu D et al. Haematologica 103: 1472, 2018]; 문헌[Sainas S et al., J Med Chem 61: 6034, 2018]; 문헌[Cao L et al., Mol Cancer Ther, October 23rd Epub ahead of print]). 또한, 전임상 고형 종양 시험관내 및 생체내 모델은 DHODH 억제의 유효성을 나타냈으며, DHODH는 PTEN 및 KRAS 돌연변이체 고형 종양에서의 합성 치사로서 확인되었다(문헌[Pharmacology and Therapeutics, Epub October 19th, 2018]; 문헌[Mathur D et al., Cancer Discovery 7: 1, 2017]; 문헌[Cell Chemical Biology 25: 1, 2018]).
따라서, 암 및/또는 염증성 질환 및 면역학적 질환을 앓고 있는 환자에게 치료적 이익을 제공하는 DHODH 억제제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명의 실시 형태는 화합물, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 제조 및 정제 방법, DHODH 효소 활성의 억제제로서 이들을 사용하는 방법, 및 질환, 장애, 또는 의학적 병태, 예컨대 자가면역 장애 또는 염증성 장애 또는 암과 같은 질환을 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체의 치료에서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체이다:
[화학식 (I)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; 할로, OH, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 독립적으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(a)
O-(C1- 6알킬), N(C1- 6알킬)2, 피페리디닐, CH3로 치환된 피페리디닐, O-C3-6사이클로알킬, 및 N-C3- 6사이클로알킬;
(b)
, 
, 및 
; 및
(c)
, 
, 
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rd는 H; 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; N(CH3)2; OH; CN 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; OH; OC1-6알킬; 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; 및 OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명은 암 및/또는 염증성 질병 또는 면역학적 질병을 포함하지만 이로 제한되지 않는 질병, 증후군, 질환 또는 장애가 DHODH 효소 활성의 억제에 의해 영향을 받는 포유류 및/또는 인간을 포함하는 대상체에서의 질병, 증후군, 질환 또는 장애를, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체이성질체를 사용하여 치료하거나 개선하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 추가의 실시 형태, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
달리 한정되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는
당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 달리 반대로 명시되지 않으면, 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, 하기의 용어는 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 지시된 의미를 갖는다.
문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 복수의 지시 대상을 포함한다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나를 초과하는 치환체가 가능한 경우, 치환체들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "치환된"은 특정 기 또는 모이어티(moiety)가 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환체로 치환되는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 상기 시스템 상의 임의의 원자가 허용 위치에서 치환이 일어나는 것을 의미한다.
특정 사용 사례에서 구체적으로 한정되지 않는 한, 용어 "알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 8인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 아이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소헥실, 및 본 기술분야에 있어서의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 들 수 있다. "C1-6알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "C1-4알킬"은 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 12개의 고리 원자를 가진 포화 또는 부분 포화된, 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소 고리를 지칭한다. "C3-6사이클로알킬"은 탄소 고리당 3 내지 6개의 고리 원자를 갖는 탄소 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예시적인 예는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "C1-6 할로알킬"은, 수소를 할로겐으로 임의로 치환하는, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용어 "C1-4 할로알킬"은, 수소를 할로겐으로 선택적으로 치환하는, 사슬의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭한다. "할로알킬" 기의 예에는 트라이플루오로메틸(CF3), 다이플루오로메틸(CF2H), 모노플루오로메틸(CH2F), 펜타플루오로에틸(CF2CF3), 테트라플루오로에틸(CHFCF3), 모노플루오로에틸(CH2CH2F), 트라이플루오로에틸(CH2CF3), 테트라플루오로트라이플루오로메틸에틸(CF(CF3)2) 및 본 기술분야의 통상의 기술 및 본 명세서에 주어진 교시내용을 고려하여, 상술한 예 중 어느 하나와 동등한 것으로 간주되는 기를 포함한다.
용어 "아릴"은 고리당 6개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 방향족 탄소 고리(고리 원자가 모두 탄소인 고리 구조)를 지칭한다. (아릴기의 탄소 원자는 sp2 혼성화된다.)
용어 "페닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
용어 "옥세타닐"은 하기 모이어티를 나타낸다: 
.
용어 "테트라하이드로푸라닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
용어 "테트라하이드로피라닐"은 하기 모이어티를 나타낸다:
용어 "피페리디닐"은 하기 모이어티를 나타낸다: 
.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클당 3 내지 9개의 고리 원자를 가진, 모노사이클릭 또는 융합 바이사이클릭 헤테로사이클(탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로원자로부터 선택된 고리 원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태의 하기 실체를 포함한다:
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환 가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 말한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자 호변이성질체로도 알려짐)는 양성자의 전달을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구조화에 의한 상호전환을 포함한다.
예를 들어, 하이드록시피리딘 또는 호변이성질체 피리돈을 하기에 나타낸다.
예를 들어, 피라졸 호변이성질체를 하기에 나타낸다.
당업자는 상기에 열거되거나 예시된 헤테로사이클로알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로아릴기 및 아릴기의 화학종이 완전히 망라되지 않으며, 이러한 정의된 용어의 범주 내에서 추가의 화학종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "가변 부착점"은 임의의 기가 구조 내의 하나 초과의 대체 위치에 부착될 수 있음을 의미한다. 부착은 항상 고리 원자 중 하나에서 수소 원자를 대체할 것이다. 다시 말하면, 결합의 모든 치환은 하기 실례에 도시된 바와 같이, 단일 다이어그램으로 표시된다.
당업자는 주어진 고리에 대해 하나 초과의 이러한 치환체가 존재하는 경우, 각 치환체의 결합은 모든 다른 치환체와 독립적이라는 것을 인식할 것이다. 상기에 열거되거나 예시된 기는 완전히 망라되어 있지 않다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "포함하여", "함유하는" 및 "포함하는"은 이들의 비제한적인 개방형 의미로 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 양의 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
임의의 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 본 명세서에 사용되는 용어는 일 실시 형태에서, 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 개선하는 (즉, 질환의 발생 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상을 지연, 저지 또는 감소시키는) 것을 지칭한다. 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는, 질환, 병태, 증후군, 또는 장애와 관련되거나 이들의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 완화하거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
용어 "대상체"와 "환자"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되며, 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 활성 화합물, 약제학적 작용제 및 활성 성분은 약제학적으로 활성인 화합물을 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 약물 조성물 내의 다른 성분은 실질적으로 또는 완전히 약제학적으로 불활성일 수 있다. 약제학적 조성물(본 명세서에서 조성물 또는 제형으로도 지칭됨)은 하나 이상의 담체 및/또는 하나 이상의 부형제 및/또는 하나 이상의 희석제와 배합된 활성 성분을 포함할 수 있다.
용어 "치료적 유효량"(본 명세서에서 "유효량"과 상호교환가능하게 사용됨)은 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 병태의 완화, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 반응 또는 의학적 반응을 유도하는 양(예를 들어, 본 발명의 화합물과 같은 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양)을 지칭한다. 달리 말하면, 용어 치료적 유효량은, 특정 대상체에게 투여될 경우, 대상체에서 질환, 병태, 증후군, 또는 장애를 억제하거나, 완화하거나, 치료함으로써, 또는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애, 또는 이들의 증상(들)을 예방적으로 억제하거나, 예방하거나, 이들의 발병을 지연시킴으로써, 치료 효과를 달성하는 양을 지칭할 수 있다. 치료적 유효량은 대상체에서 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키고/시키거나; 질환, 병태, 증후군, 또는 장애와 관련되거나 이들의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 부분적으로 또는 완전히 정상으로 복귀시키고/시키거나; 질환, 병태, 증후군, 또는 장애, 또는 이들의 증상(들)의 발병 가능성을 감소시키는 양일 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하며, 수의학적뿐만 아니라 인간 약제학적 용도로 허용가능한 것을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 비독성이거나, 생물학적으로 용인되거나, 그 밖에 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)로 나타낸 화합물(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC)의 화합물)의 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이며 과다한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것들이다.
약제학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예는 황산염, 파이로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 일수소 인산염, 이수소 인산염, 메타인산염, 파이로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 아이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 석신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 부틴-1,4-다이오산염, 헥신-1,6-다이오산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 다이니트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 설폰산염, 자일렌설폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄-설폰산염, 프로판설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 및 만델산염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기 또는 두 종 모두의 작용기를 보유할 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기와 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 함유할 수 있으므로, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 등가물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 카르복실산 모이어티를 함유할 수 있으며, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어 유리 산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차, 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 본 명세서에 예로서 주어진 것들과 같은 염기의 임의의 상용성 혼합물, 및 당업계의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용되는 대체물로서 간주되는 임의의 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 1차, 2차, 및 3차 아민, 및 환상 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸-글루카민 및 트로메타민으로부터 유도되는 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되는 무기 염을 들 수 있다.
본 명세서에 사용되는 각각의 화합물은 이의 화학식, 화학명, 약어 등에 관하여 상호교환가능하게 논의될 수 있다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 구조식뿐만 아니라, 특정 변이체 또는 형태로 나타낸 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 특히, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 일반식의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체와, 이들의 혼합물이 이러한 식의 범주 내에 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서, 이러한 화합물은 개별 (R) 또는 (S) 입체이성질체 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 라세미체(racemate), 하나 이상의 이의 거울상 이성질체, 하나 이상의 이의 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 게다가, 본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 그러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체 및 이들의 혼합물(이러한 형태가 명확히 열거되지 않더라도) 중 어느 하나를 나타내도록 의도된다.
입체중심에서 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배치임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배치임을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 용어 "RS"는 R-배치와 S-배치의 혼합으로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. 둘 다 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 비표지 입체중심은 R-배치와 S-배치의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 사용하여 그려진 비표지 입체중심의 경우, 절대 입체화학은 도시된 바와 같다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에서의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물, 이들의 라세미 혼합물 또는 다른 것들을 포함하고자 한다. 입체이성질체의 입체화학 결정 및 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 (a) 그러한 화합물의 인용된 형태 및 (b) 화합물이 명명될 경우에 고려되는 매질 중의 그러한 화합물의 임의의 형태 중 어느 하나에 대한 언급을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 언급은 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO-(sol) 중 어느 하나에 대한 언급을 포함한다. 본 예에서, R-COOH(s)는 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고체 약제학적 조성물 또는 제제로 될 수 있기 때문에, 고체 화합물을 지칭하며; R-COOH(sol)는 용매 중의 화합물의 해리되지 않은 형태를 말하고; R-COO-(sol)는 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터, 또는 고려되는 매질에서 해리 시에 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 실체로부터 유도되든지 간에, 용매 중의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 지칭한다. 다른 예에서, "실체를 화학식 R-COOH의 화합물에 노출시키는"과 같은 표현은 그러한 노출이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태 또는 형태들에 대한 그러한 실체의 노출을 지칭한다. 또 다른 예에서, "실체와 화학식 R-COOH의 화합물을 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 그러한 실체의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들의 그러한 실체와, (b) 그러한 반응이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태 또는 형태들을 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 그러한 실체가, 예를 들어 수성 환경 내에 있다면, 화합물 R-COOH가 그러한 동일한 매질 내에 있으며, 따라서 실체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq)(여기서, 하첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서의 그의 통상적인 의미에 따라 "수성(aqueous)"을 의미함)와 같은 화학종들에 노출되어 있는 것으로 이해된다. 카르복실산 작용기가 이들 명명법의 예로 선택되었으나; 이러한 선택은 단지 예시일뿐 제한하고자 의도된 것은 아니다. 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민의 그것, 및 화합물을 함유하는 매질에서 알려진 방법에 따라 상호작용하거나 변환하는 임의의 다른 기를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 작용기에 관하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변환은 해리, 결합, 호변 이성질 현상, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화 및 탈양성자화를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이와 관련하여 추가의 어떤 예도 제공되지 않는데, 이는 주어진 매질에서의 상호작용과 변환이 당업자에게 알려져 있기 때문이다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소로 표지된 형태뿐만 아니라 비표지 형태를 나타내기 위한 것으로 의도된다. 동위원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 농축 형태의 선택되는 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환되는 점을 제외하고는, 본 명세서에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 천연 존재비를 넘어서는 형태로 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H(또는 화학 기호 D), 3H(또는 화학 기호 T), 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 들 수 있다. 그러한 동위원소로 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질의 조직 분포 분석을 비롯한 검출 또는 이미징 기술 [예를 들어, 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)]이나, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중수소(즉, 2H 또는 D)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소와 같은, 보다 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료상 이점을 제공할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물은, 용이하게 입수가능한 동위원소로 표지된 시약으로 동위원소로 표지되지 않은 시약을 치환함으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제법에 개시된 절차를 실행함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
용어 "Cn-m알킬"은 직쇄이든 분지쇄이든 관계없이, 지방족 사슬을 지칭하며, m > n인 n ≤ N ≤ m을 충족시키는 사슬의 탄소 구성원의 총수는 N이다.
동일한 복수의 치환체가 다양한 기에 지정될 때, 이러한 기의 각각에 대한 특정 개별 치환체 지정은 나머지 기에 대한 특정 개별 치환체 지정에 대하여 독립적으로 이루어짐을 의미한다. 한정으로서가 아니라 예로서, 기 Q 및 R이 각각 H 또는 F일 수 있는 경우, Q에 대한 H 또는 F의 선택은 R에 대한 H 또는 F의 선택과 관계없이 이루어지므로, Q에 대한 지정의 선택은 달리 명시적으로 지시되지 않는 한, R에 대한 지정의 선택을 결정하거나 조건화하지 않으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 이와 관련하여 예시적인 청구범위의 인용은 "Q 및 R은 각각 독립적으로 H 또는 F이다", 또는 "Q 및 R은 각각 H 및 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다"는 것으로 해석될 것이다.
다른 예에서는, 명백하게 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도, 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 지칭함에 의해 본 명세서에서는 쯔비터이온 화합물이 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들, 및 그들의 동의어 쯔비터이온 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려져 있으며 규정된 과학 명칭의 표준 세트의 일부인 표준 IUPAC 승인 명칭이다. 이와 관련하여, 명칭 "쯔비터이온"은 분자 실체의 ChEBI(Chemical Entities of Biological Inerest) 사전에 의해 식별명 CHEBI:27369로 지정되어 있다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온 화합물은 반대 부호의 형식 단위 전하를 갖는 중성 화합물이다. 이러한 화합물은 용어 "내염(inner salt)"으로 언급되기도 한다. 다른 문헌들은 이들 화합물을 "양쪽성 이온"으로 부르지만, 후자의 용어는 또 다른 문헌에서는 잘못된 명칭(misnomer)으로 간주된다. 구체적인 예로서, 아미노에탄산(아미노산 글리신)은 화학식 H2NCH2COOH를 가지며, 이것은 일부 매질에서(이 경우에는 중성 매질에서) 쯔비터이온 형태 +H3NCH2COO-로 존재한다. 쯔비터이온, 쯔비터이온 화합물, 내염, 및 양쪽성 이온은, 이들 용어의 알려지고 잘 확립된 의미에서, 어떠한 경우에도 당업자에 의해 그렇게 인정되는 바와 같이, 본 발명의 범주 내에 있다. 당업자에 의해 인식될 각각의 그리고 모든 실시 형태를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 관련되는 쯔비터이온 화합물의 어떤 구조도 본 명세서에서 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 실시 형태의 일부이다. 주어진 화합물의 다양한 형태를 유도하는 주어진 매질에서의 상호작용 및 변환이 당업자에게 공지되어 있기 때문에, 이와 관련하여 더 이상의 예는 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 명세서에 주어진 임의의 화학식을 언급할 때, 명시된 변수에 대하여 가능한 화학종의 목록으로부터 특정 모이어티를 선택하는 것은 어떤 다른 곳에서 나타나는 변수에 대하여 동일한 화학종의 선택을 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 말하면, 변수가 한 번보다 많이 나타나는 경우, 명시된 목록으로부터의 화학종의 선택은 달리 명시되지 않는 한, 그 화학식의 어떤 다른 곳의 동일한 변수에 대한 화학종의 선택과 무관하다.
치환체 용어에 대한 첫 번째 예로서, 치환체 S1 예가 S1 및 S2 중 하나이고, 치환체 S2 예가 S3 및 S4 중 하나인 경우, 이들 지정은 S1 예가 S1이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S1이고, S2 예가 S4인 선택; S1 예가 S2이고, S2 예가 S3인 선택; S1 예가 S2이고, S2 예가 S4인 선택; 및 이러한 선택 중 각각의 하나의 등가물에 따라 주어진 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S1 예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 예는 S3 및 S4 중 하나임"이 간략화를 위해 본 명세서에서 사용되지만, 제한되는 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 관한 상술한 첫 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다.
또한, 임의의 구성원 또는 치환체에 대해 하나 초과의 지정이 주어지는 경우, 본 발명의 실시 형태는 독립적으로 취해진 열거된 지정 및 이의 등가물로부터 형성될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환체 용어에 대한 두 번째 예로서, 치환체 S예가 S1, S2 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재된 경우, 이러한 목록은 S예가 S1이고; S예가 S2이고; S예가 S3이고; S예가 S1 및 S2 중 하나이고; S예가 S1 및 S3 중 하나이고; S예가 S2 및 S3 중 하나이고; S예가 S1, S2 및 S3 중 하나이고; S예가 이러한 선택의 각각의 임의의 등가물인 본 발명의 실시 형태를 나타낸다. 따라서, 더 짧은 용어 "S예는 S1, S2 및 S3 중 하나임"이 간결함을 위해 본 명세서에서 사용되지만 제한을 위한 것은 아니다. 일반적인 용어로 언급된 치환체 용어에 대한 상술한 두 번째 예는 본 명세서에 기재된 다양한 치환체 지정을 설명하기 위한 것이다.
명명법 "Ci-Cj"(여기서, j > i임)는 본 명세서에서 치환체의 부류에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 구성원의 수의 모든 하나하나가 독립적으로 실현되는 본 발명의 실시 형태를 나타내고자 한다. 예로서, 용어 "C1-C3"은 독립적으로, 1개의 탄소 구성원(C1)을 갖는 실시 형태, 2개의 탄소 구성원(C2)을 갖는 실시 형태 및 3개의 탄소 구성원(C3)을 갖는 실시 형태를 나타낸다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체를 포함한다:
[화학식 (I)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; 할로, OH, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 독립적으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(a)
O-(C1- 6알킬), N(C1- 6알킬)2, 피페리디닐, CH3로 치환된 피페리디닐, O-C3-6사이클로알킬, 및 N-C3- 6사이클로알킬;
(b)
, 
, 및 
; 및
(c)
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rd는 H; 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; N(CH3)2; OH; CN 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; OH; OC1-6알킬; 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf는 H; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; 및 OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
[화학식 (I)]
X가 CH이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1이 C1-6알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; 할로, OH, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 독립적으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(a)
O-(C1- 6알킬), N(C1- 6알킬)2, 피페리디닐, CH3로 치환된 피페리디닐, O-C3-6사이클로알킬, 및 N-C3- 6사이클로알킬;
(b)
, 
, 및 
; 및
(c)
, 
, 
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rd는 H; 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; N(CH3)2; OH; CN 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; OH; OC1-6알킬; 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf는 H; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; 및 OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, X가 CH이고, Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, X가 CH이고, Y가 N인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R1이 C1- 4알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; C1- 4할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1- 4할로알킬; C3- 6사이클로알킬; 할로, OH, C1- 4알킬, 및 C1- 4할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 독립적으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R1이 CH(CH3)2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R1이 CH(CH3)(CF3)인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R1이 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; 할로, OH, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 각각 독립적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R2가 
이고, 여기서 Rb는 OH로 치환된 C1-4알킬이고; Rc는 C1-4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R2가 
이고, 여기서 Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고; Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R2가 
이고, 여기서 Rb는 OH로 치환된 C1-4알킬이고; Rc는 C1-4알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬, 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R2가 
이고, 여기서 Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R2가 
이고, 여기서 Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R2가 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R3이 O-(C1- 4알킬), N(C1- 4알킬)2, 피페리디닐, CH3로 치환된 피페리디닐, O-C3- 6사이클로알킬, 또는 N-C3- 6사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R3이 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R3이 
이고, 여기서
Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1- 4할로알킬; CN; 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬이고;
n은 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R3이 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R3이 
또는 
이고; 여기서 Rd는 CH3, OCH3, 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Re는 할로, CH3, 또는 OCH3이고; n은 1 또는 2인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R3이 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R3이 
, 
, 
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬; 또는 OC1-4알킬이고;
Re는 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; C3-6사이클로알킬; 또는 OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬이고;
Rf는 H; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R3이 
이고,
여기서,
Rd는 H, Cl, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
Re는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 H인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R3이 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R3이 
또는 
인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 하기 표 1에 나타낸 화합물로부터 선택된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체이다:
[표 1]
본 발명의 추가의 실시 형태는, 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 (IA)]
여기서,
R1은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(a) 
및 
(b) 
, 
, 
, 
, 
, 
,
, 
, 및 
; 및
(c) 
, 
, 
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Rd는 H, Cl, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
Re는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 H이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 (IB)]
여기서,
R2는 
또는 
이고; 여기서
Rb는 OH로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬이고;
R3은 
이고; 여기서
Rd는 H, Cl, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
Re는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 H이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 화학식 (IC)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 (IC)]
R1a는 CH3이고;
R1b는 CH3이고;
R2는 
이고;
R3은 
또는 
이고;
여기서,
Rd는 H, 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, R1이 CH(CH3)2; CH(CH3)(CF3), 또는 
인 화학식 (IA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, Rc가 CH3인 화학식 (IB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 Re가 C1-4알킬인 화학식 (IC)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB) 및 화학식 (IC))의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 또는 용매화물 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB) 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변이체, 예를 들어 화학식 (I)의 중수소화 화합물도 본 발명의 범위 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용되는 염, N-옥사이드, 또는 용매화물이 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC))의 화합물의 동위원소 변형체의 약제학적으로 활성인 대사물 또한 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물(이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약제학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택되는 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다.
따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다. 예로서, 본 발명의 실시 형태의 약제학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들) 및 이들의 조합과 혼합될 수 있다.
본 발명의 실시 형태는, 본 명세서에 기재된 임의의 실시 형태에 따른, 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는,
(A) 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물; 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체의 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다:
[화학식 (I)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; 할로, OH, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 독립적으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 
,
, 
,
, 
, 
,
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(a)
O-(C1- 6알킬), N(C1- 6알킬)2, 피페리디닐, CH3로 치환된 피페리디닐, O-C3-6사이클로알킬, 및 N-C3- 6사이클로알킬;
(b)
, 
, 및 
;
(c)
, 
, 
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rd는 H; 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; N(CH3)2; OH; CN 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; OH; OC1-6알킬; 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf는 H; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; 및 OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 표 1에 나타낸 화합물(예를 들어, 실시예 1 내지 39로부터 선택된 화합물), 또는 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체, 표 1의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 또는 표 1의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사물의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 고체 경구 투여형, 예컨대 정제 또는 캡슐은 적절한 경우에 한번에 하나 이상의 투여형으로 투여될 수 있다. 화합물을 지속 방출 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭서(elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며, 이들은 각각 선택적으로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고, 또는 살포성 분말(dusting powder)의 형태로 국소 적용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 유동 파라핀 또는 폴리에틸렌 글리콜의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 크림 내로 도입될 수 있다. 이들은 또한 왁스 또는 연질 파라핀 베이스를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 이것으로 본질적으로 이루어지는 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 도입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체내(intracavernosally), 정맥내, 근육내, 피하, 진피내 또는 경막내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적합한 담체, 적합한 부형제 및 적합한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여의 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 하기에 충분한 염 및 단당을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최상으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적으로 허용되는 담체, 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 요구되는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구 제제는 또한 주요 흡수 및 붕해 부위를 조절하도록 하기 위하여 선택적으로 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체, 부형제 및 희석제는 통상 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 다른 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 안정제 및 방부제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인(70 ㎏) 인간에서 1일 약 1 내지 약 4회의 요법으로, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 특히 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 또는 더욱 특히, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함할 수 있지만; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 치료할 질환, 증후군, 병태, 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은 약 1.0, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 또는 약 500 밀리그램의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 하나 이상의 정제의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 약 1 mg 내지 약 500 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회, 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는, 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가(strength), 및 질병, 증후군, 질환 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 게다가, 대상체 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상체와 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 수준 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조정해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 경우에는 언제나, 화학식 (I)의 화합물은 전술한 조성물 및 투여 계획(dosage regimen) 중 임의의 것으로, 또는 당업계에 확립된 조성물 및 투여 계획에 의해 투여될 수 있다.
특정 실시 형태에 따라, 화학식 (I)의 하나 이상의 화합물은 DHODH 효소 활성의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 병태, 또는 장애를 치료, 개선, 및/또는 예방하는 방법에 유용하다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 염증성 장애, 자가면역 장애 또는 암과 같은 장애를 치료함에 있어서, 예를 들어, 다이하이드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제함에 의한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체이성질체의 용도에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
여기서,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; 할로, OH, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 독립적으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 
,
, 
,
, 
, 
,
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(a)
O-(C1- 6알킬), N(C1- 6알킬)2, 피페리디닐, CH3로 치환된 피페리디닐, O-C3-6사이클로알킬, 및 N-C3- 6사이클로알킬;
(b)
, 
, 및 
;
(c)
, 
, 
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rd는 H; 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; N(CH3)2; OH; CN 및 OC1-6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; OH; OC1-6알킬; 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf는 H; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; 및 OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
추가의 태양에서 본 발명은, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH)를 본 명세서에 개시된 화학식 (I), 태양, 또는 실시 형태의 임의의 화합물과 접촉시킴으로써 DHODH 효소 활성을 억제하거나 달리 변경하는 단계를 포함하는, DHODH 효소 활성을 억제하거나 변경하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 화학식 (I)의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 다이하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 효소 활성에 의해 매개되거나 달리 영향을 받는 질병, 장애, 또는 의학적 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "DHODH 억제제"는 DHODH 활성을 억제하거나 감소시키는 작용제를 지칭할 수 있다.
일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"(또는 "유효량")은, 대상체에게 투여될 경우, (1) (i) DHODH 효소 활성에 의해 매개되거나; (ii) DHODH 효소 활성과 관련되거나; (iii) DHODH 효소의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; (2) DHODH 효소의 활성을 감소시키거나 억제하거나; (3) DHODH의 발현을 감소시키거나 억제하거나; (4) DHODH의 단백질 수준을 변형시키는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 특정 이론에 의해 구애됨이 없이, DHODH 억제제는 전구 종양 세포 내에서 골수성 분화의 조절에 관여하는 단백질의 번역 후 글리코실화의 변경, 세포 주기 정지, 또는 핵산 합성의 억제에 의해 작용하는 것으로 생각된다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, DHODH 효소 활성에 의해 매개되거나 달리 영향을 받는 질환, 장애, 또는 의학적 병태의 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC), 예컨대 표 1의 화합물)의 화합물, 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC), 예컨대 표 1의 화합물)의 화합물의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC), 예컨대 표 1의 화합물)의 화합물의 동위원소 변형체로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및 모든 전술한 것들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, DHODH 효소 활성에 의해 매개되거나 달리 영향을 받는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법이다. 달리 말하면, 일 실시 형태에 따라, 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상을 치료하는 방법은 화학식 (I)(및 화학식 (IA), 화학식 (IB), 및 화학식 (IC), 예컨대 표 1의 화합물)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 유효량을 대상에게 투여함으로써 대상에서 다이하이드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제하거나 달리 변경하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 DHODH의 억제제는 자가면역 장애 및 염증성 장애, 예를 들어 관절염, 염증성 장 질환, 위염, 강직성 척추염, 궤양성 결장염, 췌장염, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 류머티스 열, 통풍, 장기이식 거부반응, 만성 동종이식 거부반응, 급성 또는 만성 이식편-대-숙주병, 아토피성 피부염을 포함하는 피부염, 피부근염, 건선, 베체트병, 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 수포성 질환, 항체 매개 혈관염 증후군, 면역 복합체 혈관염, 알레르기성 장애, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 부종, 색전증, 섬유증, 사르코이드증, 고혈압, 및 기종을 포함하는 폐 질환, 규폐증, 호흡 부전, 급성 호흡곤란 증후군, BENTA 질환, 베릴륨 중독 및 다발성 근염을 포함하지만 이로 제한되지 않는 면역학적 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 표시되지 않는 한, 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(DHODH 효소 활성의 억제 또는 변경에 의해 영향을 받는 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나; 상기 질환, 증후군, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발생, 또는 질환, 병태, 증후군, 또는 장애의 발생의 예방을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법을 제공한다.
일 실시 형태에 따라, 암은 림프종, 백혈병, 암종 및 육종으로부터 선택되지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하나 이상의 암 유형의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 동위원소, N-옥사이드, 용매화물 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
특정 실시 형태에 따라, 본 명세서에 기재된 용도 및 치료 방법은 암의 치료에 관한 것이며, 여기서 암은
급성 림프아구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), (급성) T-세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병(APL), 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 거대 과립 림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 또한 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군(MDS)을 포함하지만 이로 제한되지 않는 백혈병;
AIDS-관련 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종(NHL), T-비호지킨 림프종(T-NHL), NHL의 아형, 예컨대 미만성 거대 세포 림프종(DLBCL), 활성화된 B-세포 DLBCL, 배 중심 B-세포 DLBCL, 이중-히트 림프종(double-hit lymphoma) 및 이중-발현 림프종(double-expressor lymphoma); 역형성 거대 세포 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 및 원발성 종격동 B-세포 림프종, 면역아구성 거대 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 호지킨병, 맨틀 세포 림프종(MCL), 림프형질구성 림프종, 전구체 B-림프아구성 림프종, 중추신경계의 림프종, 소림프구성 림프종(SLL) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL); T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프아구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL), 피부 T-세포 림프종(CTCL), 혈관면역아구성 T-세포 림프종, 림프절외 자연 살해 T-세포 림프종, 장병증형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 거대세포 림프종을 포함하지만 이로 제한되지 않는 림프종;
연조직의 육종, 신경아교육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종, 및 횡문근육종을 포함하지만 이로 제한되지 않는 육종;
및
유방암, 결장직장 암종, 위암, 신경아교육종, 두경부암, 간세포 암종, 폐암, 다발성 골수종, 신경아세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장 세포 암종, 및 육종을 포함하지만 이로 제한되지 않는 고형 종양과 같은 다른 암으로부터 선택되지만 이로 제한되지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명의 DHODH의 억제제를 이용한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 암은 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변연대 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 결장직장암/결장암, 전립선암, 비소세포를 포함하는 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 의약제, 더욱 특히 하나 이상의 항암제, 예를 들어 화학요법제, 항증식제, 또는 면역조절제와 병용하여, 또는 암 요법에서의 보조제, 예를 들어 면역억제제 또는 항염증제와 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 항암제의 추가의 비제한적인 예는 생물학적 화합물, 예컨대 단클론 항체(예를 들어, 이는 암 세포-관련 항원에 결합시 이펙터 기능을 매개하거나, 암 세포 상에 발현된 수용체와 가용성 또는 세포 결합된 리간드의 상호작용을 차단함), 면역 세포 방향전환(immune cell redirection)을 매개하는 이중특이적 항체 등을 포함한다. 일 실시 형태에 따라, 암을 치료하는 방법은 본 발명의 화합물(예를 들어, 표 1 에 나타낸 화합물과 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체로부터 선택됨)의 유효량 및 하나 이상의 추가의 항암제의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 본 방법은 본 발명의 화합물 및 추가의 항암제(들)를 동시에(예를 들어, 동일한 약제학적 조성물의 일부로서) 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에 따라, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물(예를 들어, 표 1 에 나타낸 화합물과 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 및 입체 이성질체로부터 선택됨)의 유효량, 하나 이상의 추가의 항암제의 유효량, 및 임의로 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시 형태는, 암, 림프종, 및 백혈병의 치료를 위한 화학요법 치료계획의 일부로서, 단독으로 또는 당업자에 의해 잘 알려진 전형적인 항종양 화합물과 조합된, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 동위원소, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 또는 입체 이성질체의 용도를 제공한다.
일반적인 합성 방법
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 명세서의 각종 화합물을 얻기 위해, 적절하게 보호되거나 보호되지 않고서 최종적으로 원하는 치환체를 반응도식을 통해 이동시켜, 원하는 생성물을 얻도록 출발 물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 최종적으로 원하는 치환체 대신에, 반응도식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적절한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 명시되지 않으면, 변수는 화학식 (I)에 대하여 상기에 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점과 환류 온도 사이에서, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 행해질 수 있다. 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로파 가열을 사용하여 가열될 수 있다. 반응은 또한 용매의 통상적인 환류 온도를 초과하여 밀폐된 압력 베셀(vessel)에서 행해질 수 있다.
본 명세서, 특히 반응도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
ACN
아세토니트릴
AcOH
빙초산
aq.
수성
B2Pin2
비스(피나콜레이토)다이보론
Bn 또는 Bzl
벤질
Boc
tert-부틸옥시카르보닐
conc.
농축
CPhos
클로로[(2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-비스(N,N-다이메틸아미노)-1,1′-바이페닐)-2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II)
DCC
N,N'-다이사이클로헥실-카르보다이이미드
DCE
다이클로로에탄
DCM
다이클로로메탄
DIPEA 또는 DIEA
다이아이소프로필-에틸 아민
DMA
다이메틸아닐린
DMAP
4-다이메틸아미노피리딘
DME
다이메톡시에탄
DMF
N,N-다이메틸포름아미드
DMSO
다이메틸설폭사이드
EA
에틸 아세테이트
EDCI
1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카르보다이이미드
ESI
전기분무 이온화
EtOAc 또는 EA
에틸 아세테이트
EtOH
에탄올
GCMS
기체 크로마토그래피-질량 분석법
h 또는 hr
시간
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
KHMDS
포타슘 비스(트라이메틸실릴)아미드
LAH
리튬 알루미늄 하이드라이드
LiHMDS
리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드
mCPBA
메타-클로로퍼옥시벤조산
MeOH
메탄올
㎒
메가헤르츠
min
분
MS
질량 분석법
NaBH4
소듐 보로하이드라이드
NaHMDS
소듐 비스(트라이메틸실릴)아미드
NBS
N-브로모석신이미드
NMR
핵 자기 공명
Pd-118
[1,1′-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
PE
석유 에테르
PEPPSI-iPr
[1,3-비스(2,6-다이아이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 다이클로라이드
RP
역상
rt 또는 RT
실온
Rt
체류 시간
Sec
초
TBDPS
tert-부틸다이페닐클로로실란
TBS
tert-부틸다이메틸실릴
TES
트라이에틸실란
TIPS
트라이아이소프로필실란
TEA 또는 Et3N
트라이에틸아민
TFA
트라이플루오로아세트산
THF
테트라하이드로푸란
TLC
박층 크로마토그래피
XPhos
(2-다이사이클로헥실포스피노-2′,4′,6′-트라이아이소프로필-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트
제조 실시예
이제부터, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물은 이의 일반적인 제조를 위한 하기 예시적인 합성 반응도식 및 후술하는 구체적인 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
[반응도식 1]
반응 도식 1에 따라, PG가 Bn인 화학식 (IV)의 1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온 화합물이 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트로부터 3 단계로 제조된다. 제1 단계에서는, 70 내지 85℃ 범위의 온도에서 EtOH 등과 같은 적합한 용매 중에 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트를 하이드라진 수화물과 반응시킴으로써 2-(벤질옥시)아세토하이드라지드를 제조한다. 물 등과 같은 적합한 용매 중의, Rc가 C1-6알킬인 화학식 (III)의 아이소시아네이트와 하이드라지드의 반응은; 상응하는 세미카르바지드를 제공한다. 후속으로, 적합한 용매, 예컨대 물 중에서 세미카르바지드를 적합한 염기, 예컨대 NaOH로 환화시켜 화학식 (IV)의 화합물(여기서, PG는 Bn임)을 얻는다.
[반응도식 2]
반응도식 2에 따라, Et3N 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에; THF, 톨루엔, ACN 등, 바람직하게는 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에; R1a 및 R1b가 제1항에 정의된 바와 같은, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (V)의 화합물과 4-브로모-3-플루오로 아닐린의 축합은; 화학식 (VI)의 화합물을 제공한다. 크노르 반응(Knorr reaction)에서, 25℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서; 24 내지 48 시간의 기간 동안; H2SO4, 인산 등과 같은 강산을 사용하여 화학식 (VI)의 화합물을 환화하여; 화학식 (VII)의 하이드록시 퀴놀린 화합물을 제공한다. 구리 촉매 아릴화 조건을 사용하여, Rc가 제1항에 정의된 바와 같고, PG가 벤질인, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물을 반응시켜; 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다. 예를 들어, 첨가제로서의 KI; 트랜스-N,N′-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민, 1,2-사이클로헥산다이아민, N,N'-다이메틸글리신, 2-((2,6-다이메틸페닐)아미노)-2-옥소아세트산 등과 같은 리간드; Cs2CO3, K2CO3, K3PO4, K2HPO4, KHCO3, Na2CO3, NaHCO3 등과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에; 다이옥산 등과 같은 적합한 용매 중에; 90 내지 110℃ 범위의 온도에서; 약 16 내지 24 시간의 기간 동안; 화학식 (IV)의 화합물; CuI 또는 CuBr과 같은 Cu(I) 또는 Cu(II) 염과 화학식 (VII)의 화합물의 반응은; 화학식 (IX)의 화합물을 제공한다.
당업자에게 알려진 조건을 사용하여 화학식 (IX)의 화합물의 염소화를 달성하며, 예를 들어, 70 내지 90℃ 범위의 온도에서, 화학식 (IX)의 화합물을 POCl3 등과 같은 염소화제로 처리하여, 화학식 (X)의 클로로-퀴놀린 화합물을 제공한다.
[반응도식 3]
반응도식 3에 따라, Rd 및 Re가 제1항에 기재된 바와 같고, Rf가 H인, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XI)의 화합물을; 당업자에게 알려진 조건 하에 할로겐화한다. 예를 들어, DCM, DMF 등과 같은 적합한 용매 중에, 0℃ 내지 rt 범위의 온도에서, NBS 등과 같은 시약을 사용하여, 3-클로로-5-메틸-1H-피라졸을 할로겐화하여, HAL이 Br인 화학식 (XII)의 화합물을 제공한다. Pd(dppf)Cl2 등과 같은 팔라듐 촉매; 포타슘 아세테이트와 같은 적합한 염기의 존재 하에; 75℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 통상적인 가열을 사용하여; 1,4-다이옥산 등과 같은 적합한 용매 중에; 화학식 (XII)의 화합물을 비스(피나콜레이토)다이보론과 같은 보릴화제로 처리하여; 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 4]
반응도식 4에 따라, 당업자에게 알려진 샌드마이어 반응(Sandmeyer reaction) 조건을 사용하여, Rd 및 Re가 제1항에 기재된 바와 같고, n이 1 또는 2인, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XIV)의 화합물을; 화학식 (XV)의 브로마이드 화합물로 전환한다. 예를 들어, Rd 및 Re가 제1항에 기재된 바와 같고, n이 1 또는 2인 화학식 (XIV)의 화합물을; 실온 내지 70℃ 범위의 온도에서; 16 내지 24 시간의 기간 동안; 아세토니트릴(MeCN) 또는 1,4-다이옥산 등과 같은 적합한 용매 중의; tert-부틸 니트라이트, 아이소아밀 니트라이트, 또는 소듐 니트라이트 등; CuBr과 반응시켜; 화학식 (XVa)의 화합물을 제공한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여, Rd 및 Re가 제1항에 기재된 바와 같고, n이 1 또는 2인 화학식 (XVa) 또는 (XVb)의 화합물을 보릴화하여; 화학식 (XVIa) 또는 (XVIb)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 5]
반응도식 5에 따라, THF 등과 같은 적합한 용매 중에; 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 1 내지 3 시간의 기간 동안; 페닐메탄올을 NaH 등과 같은 적합한 염기; 2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘과 반응시켜; 2-(벤질옥시)-4-요오도-5-메틸피리딘을 제공한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 바와 같은 보릴화 조건 하에 2-(벤질옥시)-4-요오도-5-메틸피리딘을 반응시켜, PG가 벤질인 화학식 (XVIc)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 6]
반응도식 6에 따라, 아세토니트릴 등과 같은 적합한 용매 중에; 실온에서; 1-메틸-1H-피라졸-3-올을 요오도메탄 등과 같은 적합한 알킬화제; K2CO3 등과 같은 적합한 염기로 알킬화하여; 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸을 제공한다. 헥산과 같은 적합한 용매 중에, (1,5-사이클로옥타다이엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체, 4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-바이피리딘, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란을 사용하여, 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸을 보릴화하여 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 제공한다.
[반응도식 7]
반응도식 7에 따라, R1a가 C1-6할로알킬이고 R1b가 CH3인 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XVII)의 화합물로부터 화학식 (XVIII)의 화합물을 제조한다. DCM, DMF, THF 등, 바람직하게는 DCM과 같은 적합한 용매 중에; 0℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서; 16 시간의 기간 동안; 화학식 (XVII)의 화합물을 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온; DCC, DIC 등, 바람직하게는 DCC와 같은 적합한 커플링제로 아실화하여; 화학식 (XVIII)의 화합물을 제공한다. 화학식 (XVIII)의 화합물은 알코올, 예를 들어 메탄올의 존재 하에; 환류 온도에서; 5 시간의 기간 동안; 페리사이클릭 반응 및 열분해를 겪어 화학식 (V)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 8]
반응도식 8에 따라, 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조산을 MeOH 등과 같은 알코올; 티오닐 클로라이드; 및 DMF로 에스테르화하여; 메틸 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조에이트를 제공한다. 메틸 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조에이트를 아세트산 무수물; DMAP; 및 피리딘과 반응시켜; 메틸 2-(N-아세틸아세트아미도)-5-브로모-4-플루오로벤조에이트를 제공한다. MeOH 등과 같은 적합한 용매 중에; 20℃에서; 1 시간의 기간 동안; 메틸 2-(N-아세틸아세트아미도)-5-브로모-4-플루오로벤조에이트를 Na2CO3와 반응시켜; 메틸 2-아세트아미도-5-브로모-4-플루오로벤조에이트를 제공한다. LiHMDS, KHMDS 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에; THF, 톨루엔, ACN 등, 바람직하게는 THF와 같은 적합한 용매 중에; -78℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서, 3 시간의 기간 동안; 메틸 2-아세트아미도-5-브로모-4-플루오로벤조에이트를 환화하여 6-브로모-7-플루오로퀴놀린-2,4-다이올을 제공한다.
[반응도식 9]
반응도식 9에 따라, NEt3 등과 같은 적합한 염기의 존재 하에; THF, DCM, DMF 등, 바람직하게는 DCM과 같은 적합한 용매 중에; R3-이 제1항에 정의된 바와 같은, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XIX)의 산 클로라이드와 4-클로로-3-플루오로아닐린의 축합은; 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다. 대안적인 방법에서는, DCM 등과 같은 적합한 용매 중에; 4-브로모-3-플루오로아닐린을 메틸 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트; LiHMDS와 같은 적합한 염기와 반응시켜; R3이 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일인 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다.
2-클로로피리딘 및 Tf2O를 사용하여, DCM 또는 DCE와 같은 적합한 용매 중에; -78℃ 내지 140℃ 범위의 온도에서; 마이크로파 가열을 사용하여; 약 20 분 내지 16 시간의 기간 동안; R1a 및 R1b가 CH3인, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (XXI)의 니트릴과 화학식 (XX)의 화합물을 반응시켜; 화학식 (XXII)의 퀴나졸린을 제공한다.
DCM 등과 같은 적합한 용매 중에; 4-브로모-3-플루오로아닐린을 메틸 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트; LiHMDS와 같은 적합한 염기와 반응시켜; R3이 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일인 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 10]
반응도식 10에 따라, DCM 등과 같은 적합한 용매 중에; 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서; 12 내지 18 시간의 기간 동안; 2-브로모페놀을 브로모(메톡시)메탄과 반응시켜; 메톡시메틸 에테르(MOM) 화합물 1-브로모-2-(메톡시메톡시)벤젠을 제공한다. THF 등과 같은 적합한 용매 중에; 1-브로모-2-(메톡시메톡시)벤젠을 CD3I와 반응시켜; 1-(메톡시메톡시)-2-메틸-d 3 -벤젠을 제공한다. o-메틸-d 3-페닐 트라이플루오로메탄설포네이트는 1-(메톡시메톡시)-2-메틸-d 3 -벤젠으로부터 2 단계로 제조된다. 제1 단계에서는, 당업자에게 알려진 조건을 사용하여, TsOH를 사용하여, MeOH와 같은 적합한 용매 중에, 50℃에서, 1-(메톡시메톡시)-2-메틸-d 3 -벤젠으로부터 MOM 보호기를 제거하여; o-메틸-d 3-페놀을 제공한다. 트라이플루오로메탄설포닐(트라이플레이트)과 같은 설포네이트계 이탈기를 이용한 o-메틸-d 3-페놀의 후속 유도는, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(Tf2O)과 같은 트라이플레이트화제, 트라이에틸아민(TEA), 피리딘 등과 같은 염기와의 반응에 의해 달성되어, o-메틸-d 3-페닐 트라이플루오로메탄설포네이트를 제공한다. 이전에 기재된 조건을 사용하거나 당업자에게 알려진 방법에 따라 o-메틸-d 3-페닐 트라이플루오로메탄설포네이트의 보릴화를 달성하여, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(o-메틸-d 3-페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란을 제공한다.
[반응도식 11]
반응도식 11에 따라, THF 등과 같은 적합한 용매 중에; 40℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서; 약 18 시간의 기간 동안; 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트를 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드; 비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 부가물과 반응시켜; Rc가 CH3인 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 12]
반응도식 12에 따라, R1a 및 R1b가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물을; 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 보릴화하여; 화학식 (XXIV)의 화합물을 제공한다. 금속 매개 교차 커플링 반응에서, Pd-118, [1,1-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dtbpf)Cl2), XPhos Pd G3, Pd(PPh3)4, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(PdCl2(PPh3)2), 다이클로로메탄과의 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물, (2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-다이아이소프로폭시-1,1′-바이페닐)[2-(2′-아미노-1,1′-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(RuPhos Pd G3), [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2) 등과 같은 팔라듐 촉매; KF, K3PO4, 수성 Na2CO3, Cs2CO3 등과 같은 염기의 존재 하에; 1,4-다이옥산, 다이메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴(ACN), 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에; 60 내지 120℃ 범위의 온도에서; 약 16 내지 48 시간의 기간 동안; 화학식 (XXIV)의 화합물을 Rc가 CH3인 화학식 (XXIII)의 웨인레브 아미드(Weinreb amide) 화합물 또는 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트와 반응시켜; 화학식 (IXa)의 화합물 또는 화학식 (IXb)의 화합물을 제공한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여, 화학식 (IXa) 및 (IXb)의 화합물의 염소화를 달성하여 화학식 (Xa) 및 (Xb)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 13]
반응도식 13에 따라, 이전에 기재된 조건을 사용하여, 6-브로모-7-플루오로퀴놀린-2,4-다이올을 Rc가 C1-4알킬이고 PG가 벤질인 화학식 (IV)의 화합물과 반응시켜; 화학식 (XXVI)의 화합물을 제공한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여 화학식 (XXVI)의 화합물을 염소화한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 바와 같은 조건을 사용하는, 적합하게 치환된 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보로네이트 에스테르와의 후속 커플링은, R3이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (XXVII)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 14]
반응도식 14에 따라, 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여, R3이 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (XXVII)의 화합물을; 금속 매개 교차 커플링 반응에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란과 반응시켜; R1이 C2-4알케닐인 화학식 (XXVIII)의 화합물을 제공한다. 다이클로로메탄(DCM) 등과 같은 적합한 용매 중에; -78 내지 0℃ 범위의 온도에서; 예를 들어, BBr--3, BCl3 등을 사용하여; 당업자에게 알려진 절차에 따라 화학식 (XXVIII)의 화합물 상의 PG 벤질의 탈보호를 달성하여, X 및 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 15]
반응도식 15에 따라, 약 50℃의 온도에서; 화학식 (XXIX)의 화합물(화학식 (X), (Xa), 및 (Xb)의 화합물을 포함함)을 화학식 C1-6알킬-OH 또는 C3-6사이클로알킬-OH의 적합하게 치환된 알킬 알코올 또는 사이클로알킬 알코올; NaH, K2CO3, Na3CO3, KHMDS, 바람직하게는 NaH와 같은 적합한 염기와 반응시키며; 여기서 화학식 (XXIX)의 화합물이 R2 모이어티 상에 벤질 보호기를 함유하는 경우, 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 절차에 따라 벤질 보호기의 후속 절단을 달성하여 X 및 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 16]
반응도식 16에 따라, tBuONa와 같은 염기의 존재 또는 부재 하에; PEPPSI-iPr과 같은 촉매의 존재 또는 부재 하에; THF, 다이옥산 등과 같은 적합한 용매의 존재 또는 부재 하에; 약 50℃ 내지 100℃의 온도에서; 16 시간의 기간 동안; 화학식 (XXIX)의 화합물(화학식 (X), (Xa), 및 (Xb)의 화합물을 포함함)을 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 적합하게 치환된 알킬 아민 (C1-6알킬)2-NH, 피페리딘, 또는 메틸피페리딘과 반응시킨다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 절차에 따라 R2 모이어티 상의 벤질 보호기의 후속 탈보호를 달성하여 X 및 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 17]
반응도식 17에 따라, 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여, 화학식 (XXIX)의 화합물(화학식 (X), (Xa), 및 (Xb)의 화합물을 포함함)을 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 적합하게 치환된 아릴, 헤테로아릴 보론산 에스테르 또는 보론산과 반응시켜; 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 절차에 따라 R2 모이어티 상의 벤질 보호기의 후속 탈보호를 달성하여 X 및 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. CHCl3과 같은 적합한 용매 중에, rt 내지 70℃ 범위의 온도에서, mCPBA를 사용하여, X 및 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물의 산화를 달성하여 화학식 (I)의 N-옥사이드 화합물을 제공한다.
다이옥산 중에, 100℃에서, 8 시간 동안, R3이 2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일 모이어티인 화학식 (I)의 화합물을 농축 HCl과 반응시켜, 2-하이드록시-3,5-다이메틸피리딘-4-일을 제공한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 절차에 따라 R2 모이어티 상의 벤질 보호기의 후속 탈보호를 달성하여 X 및 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
대안적인 방법에서는, DMF와 같은 적합한 용매 중에; 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서; 12 내지 18 시간의 기간 동안; 화학식 (XXIX)의 화합물을 3,5-다이메틸-1H-피라졸 등과 같은 헤테로아릴 화합물; NaH 등과 같은 적합한 염기와 반응시켜; 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 절차에 따라 R2 모이어티 상의 벤질 보호기의 후속 탈보호를 달성하여 X 및 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
대안적인 방법에서는, 금속 매개 커플링 반응에서, 2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-비스(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(Cphos); Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 촉매를 사용하여; DMA와 같은 적합한 용매 중에; 약 35℃의 온도에서; 16 시간의 기간 동안; 화학식 (XXIX)의 화합물을 테트라하이드로피란-4-일아연 브로마이드와 같은 적합하게 치환된 아릴 아연 시약과 반응시킨다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 절차에 따라 R2 모이어티 상의 벤질 보호기의 후속 탈보호를 달성하여 X 및 Y가 CH인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 18]
반응도식 18에 따라, 이전에 기재된 구리 촉매 아릴화 조건을 사용하여, R1a 및 R1b가 CH3이고, Rc가 제1항에 정의된 바와 같고, PG가 벤질인, 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (XXII)의 화합물을 반응시켜; 화학식 (XXX)의 화합물을 제공한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 절차에 따라 화학식 (XX)의 화합물 상의 벤질 보호기의 후속 절단을 달성하여 X가 CH이고 Y가 N인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 19]
반응도식 19에 따라, 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 바와 같은 조건을 사용하여, 금속 매개 교차 커플링 반응에서 화학식 (Xa) 및 (Xb)의 화합물을 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산 에스테르 또는 사이클릭 보로네이트와 반응시켜; (XXXI) 및 (XXXII)의 화합물을 제공한다. THF 등과 같은 적합한 용매 중에, -78℃ 내지 20 ° 범위의 온도에서; LAH, NaBH4, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 등과 같은 환원제를 사용하여 화학식 (XXXI) 또는 (XXXII)의 화합물을 1 또는 2 단계로 환원시켜; X 및 Y가 CH이고, R2 모이어티가 Rb 치환체를 가지며, 이는 OH로 치환된 C1-6알킬인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
대안적으로, THF 등과 같은 적합한 용매 중에, -78℃ 내지 20 ° 범위의 온도에서; 화학식 (XXXI)의 화합물을 먼저 메틸마그네슘 브로마이드와 반응시키고, NaBH4, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드 등과 같은 환원제로 후속하여 환원시켜; X 및 Y가 CH이고, R2 모이어티가 Rb 치환체를 가지며, 이는 CH(OH)(CH3)인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
[반응도식 20]
반응도식 20에 따라, 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 방법을 사용하여, 화학식 (X)의 화합물을 적합하게 치환된 구매가능하거나 합성적으로 접근가능한 헤테로아릴 보론산 에스테르 또는 보론산과 커플링하여, Z가 H인 화학식 (XXXIII)의 화합물을 제공한다. ACN 등과 같은 적합한 용매 중에, 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(NCS)을 사용하여, 화학식 (XXXIII)의 화합물의 할로겐화를 달성한다. 당업자에게 알려지거나 이전에 기재된 절차에 따라 R2 모이어티 상의 벤질 보호기의 후속 탈보호를 달성하여 X 및 Y가 CH이고 R3이 
인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 이전에 기재된 조건을 사용하여, X 및 Y가 CH이고 R3이 
인 화학식 (I)의 화합물을 알킬화하여 R3이 
인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
유사한 방식으로, 이전에 기재된 방법을 사용하여, 화학식 (X)의 화합물을 (3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산과 커플링한다. 이전에 기재된 방법을 사용하여, 후속 염소화 및 벤질 모이어티의 탈보호를 달성하여, R3이 
인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 알려진 방법을 사용하여 이의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대 Et2O, CH2Cl2, THF, MeOH, 클로로포름 또는 아이소프로판올 중에서 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 시트르산으로 처리하여, 상응하는 염 형태를 얻는다. 대안적으로, 트라이플루오로아세트산 또는 포름산 염은 역상 HPLC 정제 조건의 결과로서 얻어진다. 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 결정 형태는 극성 용매(극성 용매의 혼합물 및 극성 용매의 수성 혼합물을 포함함) 또는 비극성 용매(비극성 용매의 혼합물을 포함함)로 재결정하여, 결정 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
전술된 반응도식에 따라 제조된 화합물은 형태 특이적 합성 또는 분해에 의해 단일 거울상 이성질체와 같은 단일 형태로서 얻어질 수 있다. 상기 반응도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 다양한 형태의 혼합물, 예컨대 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물로서 얻어질 수 있다. 거울상 이성질체의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우, 단일 거울상 이성질체는 당업자에게 알려진 통상적인 분리 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피, 재결정, 부분입체 이성질체 염 형성, 부분입체 이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변환(biotransformation) 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성질체 또는 부분입체 이성질체 혼합물이 얻어지는 경우, 적용가능한 경우, 단일 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 구체적인 실시예는 본 발명 및 다양한 바람직한 실시 형태를 더욱 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
분취용 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RP HPLC)를 다음 중 하나에서 수행하였다:
방법 A. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150x25 mm), 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150x30 mm), 및 25 mL/분의 유속으로 10 분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(0.225% FA를 가짐) 및 이어서 100% ACN에서 2 분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 B. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150x25 mm), 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150x30 mm), 및 25 mL/분의 유속으로 10 분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(0.1% TFA) 및 이어서 100% ACN에서 2 분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 C. Phenomenex Synergi C18(10 μm, 150x25 mm), 또는 Boston Green ODS C18(5 μm, 150x30 mm), 및 25 mL/분의 유속으로 10 분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(0.05% HCl) 및 이어서 100% ACN에서 2 분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 D. Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150 x 25 mm), AD(10 μm, 250 mm x 30 mm) 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150 x 30 mm), 25 mL/분의 유속으로 10분에 걸쳐 물 중의 0 내지 99% ACN(0.05%(v/v) 수산화암모니아를 가짐) 및 이어서 100% ACN에서 2분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 E. Phenomenex Gemini C18(10 μm, 150x25 mm), 또는 Waters XBridge C18 컬럼(5 μm, 150x30 mm), 25 mL/분의 유속으로 10 분에 걸쳐 물 중의 5 내지 99% ACN(10 mM NH4HCO3) 및 이어서 100% ACN에서 2 분 동안 유지하는 이동상을 가진 Gilson GX-281 준-분취용-HPLC.
또는
방법 F. Phenomenex Gemini-NX C18(5 μm, 150x30 mm), 30 mL/분의 유속으로 10 분에 걸쳐 물 중의 10 내지 100% ACN(10 mM NH4OH) 및 이어서 100% ACN에서 2 분 동안 유지하는 이동상을 가진 Teledyne ISCO ACCQPrep HP150 준-분취용-HPLC.
Thar 80 분취용-SFC 시스템, 또는 Waters로부터의 Waters 80Q 분취용-SFC 시스템 상에서 분취용 초임계 유체 고성능 액체 크로마토그래피(SFC)를 수행하였다. CO2를 SF 조건으로 유지하기 위해 ABPR을 100 bar로 설정하였고, 유량은 50 g/분 내지 70 g/분 범위의 유량으로 화합물 특성에 따라 확인될 수 있다. 컬럼 온도는 주위 온도였다.
달리 표시되지 않는 한, 질량 스펙트럼(MS)은 SHIMADZU LCMS-2020 MSD 또는 Agilent 1200\G6110A MSD 상에서 양이온 모드로 전기분무 이온화(ESI)를 사용하여 얻었다. 질량 계산치(calcd.)는 정확한 질량에 상당한다.
핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Bruker 모델 AVIII 400 분광계 상에서 얻었다. 다중도에 대한 정의는 하기와 같다: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, td = 이중선의 삼중선, sept = 칠중선; m = 다중선, br = 넓음. 교환가능한 양성자를 포함하는 화합물의 경우, 상기 양성자는 NMR 스펙트럼을 실행하는 데 사용되는 용매의 선택 및 용액 중의 화합물의 농도에 따라 NMR 스펙트럼 상에서 가시적일 수도 비가시적일 수도 있음을 이해할 것이다.
화학명은 ChemDraw Ultra 17.1(미국 매사추세츠주 케임브리지 소재의 CambridgeSoft Corp.) 또는 OEMetaChem V1.4.0.4(Open Eye)를 사용하여 생성하였다.
R* 또는 S*로 지정된 화합물은 절대 배치가 결정되지 않은 순수한 거울상 이성질체 화합물이다.
실시예
하기 실시예에 기재된 화합물 및 상응하는 분석 데이터를 얻는 데 있어서, 달리 지시되지 않는 한, 하기 실험 및 분석 프로토콜을 따랐다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온(rt)에서 자석 교반하였다. 용액을 "건조시키는" 경우에는, 이를 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축시키는" 경우에는, 이를 전형적으로 감압 하에서 회전 증발기 상에서 농축시켰다.
순상 실리카 겔 크로마토그래피(FCC)를 미리 충전된 카트리지를 사용하여 실리카 겔(SiO2) 상에서 행하였다.
중간체 1: 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
단계 A. 2 - (벤질옥시)아세토하이드라지드. EtOH(500 mL) 중 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트(55 g, 283.17 mmol)의 용액에 NH2NH2 -H2O(28.3 g, 566 mmol, 27.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 환류 가열하고 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(52 g, 비정제)을 무색 오일로서 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 B. 3 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-에틸-1H-1,2,4- 트라이아졸 -5(4H)- 온. H2O(500 mL) 중의 2-(벤질옥시)아세토하이드라지드(52 g, 288 mmol)의 용액에 아이소시아네이토에탄(25.1 g, 346 mmol, 27.9 mL)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O(20 mL), 및 NaOH의 수용액(120 mL의 H2O 중의 57.7 g, 1.44 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 HCl(12 M)로 켄칭(quenching)하고, pH를 6으로 조정하였다. 생성되는 고체를 여과하고 감압 하에 건조시켜, 표제 생성물(61 g, 261 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 9.23 - 9.09 (m, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 4.58 - 4.53 (m, 2H), 4.45 - 4.42 (m, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 1.33 - 1.29 (m, 3H).
중간체 2: 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. N -(4- 브로모 -3- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -3- 옥소펜탄아미드. 톨루엔(70 mL) 중의 메틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트(10 g, 69.36 mmol), 4-브로모-3-플루오로아닐린(14.5 g, 76.31 mmol), 및 Et3N(1.8 g, 17.79 mmol)의 혼합물을 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후에 110℃로 점진적으로 가열하고 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 5% 수성 HCl(100 mL) 및 물(100 mL × 2)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 9/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(7.8 g, 21.29 mmol, 30.70% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C12H13BrFNO2에 대한 질량 계산치, 301.0; m/z 실측치, 303.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 9.51 (br s, 1H), 7.67 (dd, J = 2.3, 10.5 ㎐, 1H), 7.48 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J = 1.5, 8.8 ㎐, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.75 (td, J = 7.0, 13.9 ㎐, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 ㎐, 6H).
단계 B. 6 - 브로모 -7- 플루오로 -4- 아이소프로필퀴놀린 -2- 올. 농축 H2SO4(19 mL) 중의 N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-메틸-3-옥소펜탄아미드(3.7 g, 10.05 mmol)의 용액을 50℃에서 2 일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음 및 포화 수성 Na2CO3의 혼합물(700 mL) 상에 부었다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 H2O(100 mL × 2)로 세척하였다. 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 7/3)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.75 g, 6.14 mmol, 61.05% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C12H11BrFNO에 대한 질량 계산치, 283.0; m/z 실측치, 285.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 11.99 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.33 (td, J = 6.9, 13.6 ㎐, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 ㎐, 6H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -103.06 (s, 1F).
단계 C. 3 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-에틸-1-(7- 플루오로 -2- 하이드록시 -4- 아이소프로필퀴놀린 -6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 1, 295 mg, 1.27 mmol) 및 Cs2CO3(618 mg, 1.90 mmol)을 다이옥산(8 mL) 중의 6-브로모-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-2-올(300 mg, 1.05 mmol)의 용액 내로 실온에서 N2 하에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 CuI(100 mg, 525.1 μmol), KI(123 mg, 741 μmol), 및 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(90 mg, 632.7 μmol)을 N2 하에 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 115℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(360 mg, 719.8 μmol, 68.28% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C24H25FN4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.93 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 7.17 (br d, J = 10.4 ㎐, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.85 (m, J = 7.4 ㎐, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -116.37 - -116.46 (m, 1F).
단계 D. 3 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-1-(2- 클로로 -7- 플루오로 -4- 아이소프로필퀴놀린 -6-일)-4-에틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 톨루엔(5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-하이드록시-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(360 mg, 719.8 μmol)의 용액 내로 POCl3(3 mL)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 95℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL) 내로 천천히 첨가하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(280 mg, 408.35 μmol, 56.73% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C24H24ClFN4O2에 대한 질량 계산치, 454.2; m/z 실측치, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.31 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 7.31 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 3.91 (m, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.67 (td, J = 6.8, 13.7 ㎐, 1H), 1.45 - 1.40 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -116.37 (s, 1F).
중간체 3: 3-클로로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1
H
-피라졸.
단계 A. 4 - 브로모 -3- 클로로 -5- 메틸 -1 H - 피라졸. 3-클로로-5-메틸-1H-피라졸(2.5 g, 21.45 mmol)을 DCM(50 mL)에 용해시킨 후, NBS(3.8 g, 21.45 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/DCM=1/0 내지 0/1, 이어서 DCM/MeOH=1/0 내지 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.9 g, 19.95 mmol, 93.03% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C4H4BrClN2에 대한 질량 계산치, 193.9; m/z 실측치, 196.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 11.49 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H).
단계 B. 3-클로로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1
H
-피라졸.
[1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2)(418 mg, 511.65 μmol)을 다이옥산(13 mL) 중의 4-브로모-3-클로로-5-메틸-1H-피라졸(1 g, 5.12 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(2.6 g, 10.23 mmol), 및 AcOK(2 g, 20.47 mmol)에 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 N2 하에 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 고체를 20 mL 에틸 아세테이트로 헹구었다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/DCM=1/0 내지 0/1, 이어서 DCM/MeOH=1/0 내지 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(500 mg, 991.98 μmol, 19.39% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C10H16BClN2O2에 대한 질량 계산치, 242.1; m/z 실측치, 243.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 2.46 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
중간체 4: 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1
H
-피라졸.
비스(피나콜레이토)다이보론(646 mg, 2.55 mmol), AcOK(416 mg, 4.24 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(69 mg, 84.84 μmol)를 다이옥산(4 mL) 중의 4-브로모-5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(200 mg, 848.4 μmol)에 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 N2 하에 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물 Celite® 상에서 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(10 mL)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/DCM =1/0 내지 0/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(45 mg, 129.68 μmol, 15.29% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C11H16BF3N2O2에 대한 질량 계산치, 276.1; m/z 실측치, 277.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 2.49 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -61.83 (s, 1F).
중간체 5: 2-메톡시-3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘.
단계 A. 4 - 브로모 -2- 메톡시 -3,5- 다이메틸피리딘. MeCN(10 mL) 중의 t-부틸 니트라이트(0.8 mL, 6.57 mmol)의 혼합물에 CuBr(1.4 g, 9.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, MeCN(5 mL) 중의 2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-아민(500 mg, 3.29 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 적가하였다. 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트(20 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(10 mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 2% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(480 mg, 2.19 mmol, 66.61% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C8H10BrNO에 대한 질량 계산치, 215.0; m/z 실측치, 216.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.80 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
단계 B. 2 - 메톡시 -3,5- 다이메틸 -4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 -2-일)피리딘. 다이옥산(10 mL) 중의 4-브로모-2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘(430 mg, 1.96 mmol)의 혼합물에 비스(피나콜레이토)다이보론(995 mg, 3.92 mmol) 및 포타슘 아세테이트(769 mg, 7.84 mmol)를 첨가하고, 이어서 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2)(143 mg, 196.05 μmol)을 N2 하에 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 N2를 투입하고 100℃에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 6% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(290 mg, 1.10 mmol, 56.21% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C14H22BNO3에 대한 질량 계산치, 263.2; m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.73 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.21 (d, J = 12.6 ㎐, 6H), 1.37 (s, 12H).
중간체 6: 3-클로로-2-메톡시-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘.
단계 A. 4 - 브로모 -3- 클로로 -2- 메톡시 -5- 메틸피리딘. CuBr(1.25 g, 8.69 mmol) 및 t-부틸 니트라이트(597 mg, 5.79 mmol)의 혼합물을 MeCN(6 mL) 중에 70℃에서 10 분 동안 교반하였다. MeCN(6 mL) 중의 3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-아민(500 mg, 2.90 mmol)의 혼합물을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 에틸 아세테이트(30 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 용액(25 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(390 mg, 1.57 mmol, 54.05% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C7H7BrClNO에 대한 질량 계산치, 234.9; m/z 실측치, 236.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.84 (s, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 3H), 2.31 (s, 3H).
단계 B. 3 - 클로로 -2- 메톡시 -5- 메틸 -4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보 롤란-2-일)피리딘. 다이옥산(12 mL) 중의 4-브로모-3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘(390 mg, 1.57 mmol)의 혼합물에 비스(피나콜레이토)다이보론(596 mg, 2.35 mmol) 및 포타슘 아세테이트(615 mg, 6.26 mmol), 다이클로로메탄과의 [1,1′-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 착물(Pd(dppf)Cl2.DCM)(128 mg, 156.6 μmol)을 N2 하에 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물에 N2를 투입하고 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(270 mg, 952.18 μmol, 60.82% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C13H19BClNO3에 대한 질량 계산치, 283.1; m/z 실측치, 284.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.74 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.34 (s, 12H).
중간체 7: 3-브로모-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드.
N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(399 mg, 4.1 mmol)를 THF 중의 비스(트라이메틸알루미늄)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 부가물(838.9 mg, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하고 40℃로 30 분 동안 가온하였다. 30 분 후에, 메틸 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복실레이트(600 mg, 2.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 70℃로 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2 N HCl로 천천히 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 표제 화합물(605 mg 비정제)을 연황색 고체로서 얻었으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다. MS (ESI): C6H9BrN4O2에 대한 질량 계산치, 247.99; m/z 실측치, 248.9 [M+H]+.
중간체 8: 3-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드.
단계 A: (7-플루오로-2-하이드록시-4-아이소프로필 퀴놀린-6-일) 보론산. Pd(dppf)Cl2.DCM(4.91 g, 6.01 mmol)을 다이옥산(500 mL) 중의 6-브로모-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-2-올(중간체 2, 단계 B로부터의 생성물, 20 g, 60.12 mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론(22.90 g, 90.18 mmol), 및 KOAc(17.70 g, 180.35 mmol)의 혼합물에 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 하룻밤 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. H2O(500 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 DCM(2x)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 비정제 재료를 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 화합물의 불순한 혼합물(45 g)을 황색 고체로서 제공하였다. 혼합물을 분취용 역상 HPLC(고정상: YMC Exphere C18, 10 μm, 250 x 50 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 20 분에 걸쳐 A 중의 5 내지 45% B, 유속: 120 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(3.3 g, 12.52 mmol, 20.83% 수율, 및 제2 분획 1.2 g, 4.81 mmol, 8.00% 수율)을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C12H13BFNO3에 대한 질량 계산치, 249.1; m/z 실측치, 250.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) d = 11.66 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.08 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 6.96 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.43 (quin, J = 6.7 ㎐, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 ㎐, 6H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) d = -101.10 - -101.15 (m, 1F).
단계 B: 3-(7- 플루오로 -2- 하이드록시 -4- 아이소프로필퀴놀린 -6-일)-N- 메톡시 -N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드. 다이옥산/물(5:1) 중의 3-브로모-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드(중간체 7, 531.7 mg, 2.14 mmol), (7-플루오로-2-하이드록시-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)보론산(483.3 mg, 1.9 mmol), XPhos Pd G3(164.3 mg, 0.19 mmol), 세슘 카르보네이트(1896.8 mg, 5.8 mmol)의 혼합물을 합하고, 반응 용기를 아르곤으로 퍼징한 후, 80℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 후속하여 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x), 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 표제 화합물(822 mg 비정제)이 백색 고체로서 얻어졌으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C18H20FN5O3에 대한 질량 계산치, 373.16; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+.
단계 C: 3-(2- 클로로 -7- 플루오로 -4- 아이소프로필퀴놀린 -6-일)-N- 메톡시 - N,1 -다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드. 톨루엔 중의 3-(7-플루오로-2-하이드록시-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드(735 mg, 1.9 mmol)의 용액에 POCl3(4.0 mL, 1.645 g/mL, 42.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기에 이전하고, DCM(2X) 및 에틸 아세테이트(1X)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 표제 화합물(442.1 mg, 1.13 mmol, 2개 단계에 걸쳐 57% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C18H19ClFN5O2에 대한 질량 계산치, 391.12; m/z 실측치, 374.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.79 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 11.25 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.15 (br s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.65-3.91 (m, 2H), 3.42 (br s, 2H), 1.43 (d, J = 6.85 ㎐, 6H).
중간체 9: 메틸 4-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트.
단계 A: 메틸 4-(7- 플루오로 -2- 하이드록시 -4- 아이소프로필퀴놀린 -6-일)-1- 메틸 -1H-이미다졸-2-카르복실레이트. 1,4-다이옥산/물(5:1) 중의 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(725.6 mg, 3.3 mmol), (7-플루오로-2-하이드록시-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)보론산(750 mg, 3.0 mmol), XPhos Pd G3(254.9 mg, 0.301 mmol), 세슘 카르보네이트(2943.6 mg, 9.03 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징한 후, 80℃로 가열하였다. 5 분 후에, 반응 혼합물로부터 고체가 석출되었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 여과하였다. 생성되는 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고 건조시켰다. 표제 화합물(981 mg 비정제)이 백색 고체로서 얻어졌으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C18H18FN3O3에 대한 질량 계산치, 343.13; m/z 실측치, 344.1 [M+H]+.
단계 B: 메틸 4-(2- 클로로 -7- 플루오로 -4- 아이소프로필퀴놀린 -6-일)-1- 메틸 -1H-이미다졸-2-카르복실레이트. 톨루엔(9.6 mL) 중의 메틸 4-(7-플루오로-2-하이드록시-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(980.6 mg, 2.9 mmol)의 용액에 POCl3(7.7 mL, 1.645 g/mL, 82.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 반응 혼합물을 DCM(2X) 및 에틸 아세테이트(1X)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 헵탄 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 표제 화합물(439 mg, 1.21 mmol, 2개 단계에 걸쳐 43% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C18H17ClFN3O2에 대한 질량 계산치, 361.10; m/z 실측치, 362.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d = 8.76 (d, J = 8.31 ㎐, 1H), 8.05 (d, J = 4.40 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 12.23 ㎐, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.02-4.06 (m, 3H), 3.89-3.92 (m, 3H), 3.78 (quin, J = 6.85 ㎐, 1H), 1.39 (d, J = 6.85 ㎐, 6H).
중간체 10: 2-메톡시-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘.
비스(피나콜레이토)다이보론(283 mg, 1.11 mmol) 및 KOAc(219 mg, 2.23 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중의 3-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘(150 mg, 742.39 μmol)의 용액 내로 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(54 mg, 73.80 μmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 하룻밤 N2 하에 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl(5 mL)을 반응 혼합물 내로 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 정제(FCC, SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 표제 화합물(90 mg, 281.54 mmol, 37.92% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C13H20BNO3에 대한 질량 계산치, 249.2; m/z 실측치, 250.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.03 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.41 (s, 12H).
중간체 11: 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-올.
다이옥산(10 mL) 중의 4-브로모-3-메틸피리딘-2-올(300 mg, 1.60 mmol)의 혼합물에 비스(피나콜레이토)다이보론(1.22 g, 4.79 mmol) 및 KOAc(626.4 mg, 6.38 mmol)를 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2(116.7 mg, 159.6 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 하에 교반하였다. 생성되는 반응 혼합물에 N2를 투입하고 100℃에서 하룻밤 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(210 mg, 392.5 μmol, 25% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C12H18BNO3에 대한 질량 계산치, 235.1; m/z 실측치, 236.2 [M+H]+.
중간체 12: 2-(벤질옥시)-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘.
단계 A. 2 -( 벤질옥시 )-4- 요오도 -5- 메틸피리딘. NaH(60% 순도, 675 mg, 16.9 mmol)를 THF(20 mL) 중의 페닐메탄올(2.28 g, 21.1 mmol)의 용액에 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 2-플루오로-4-요오도-5-메틸피리딘(1 g, 4.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 염수(200 mL × 3)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 분취용 역상 HPLC(고정상: Xtimate C18, 5 μm, 150 x 40 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 9 분에 걸쳐 A 중의 80 내지 100% B, 유속: 60 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(1.08 g, 3.3 mmol, 79% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C13H12INO에 대한 질량 계산치, 325.0; m/z 실측치, 325.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.93 (s, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 6H), 5.33 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
단계 B. 2 -( 벤질옥시 )-5- 메틸 -4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 -2-일)피리딘. 비스(피나콜레이토)다이보론(2.30 g, 9.04 mmol), AcOK(1.18 g, 12.06 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2·DCM(246 mg, 301.41 μmol)을 다이옥산(10 mL) 중의 2-(벤질옥시)-4-요오도-5-메틸피리딘(980 mg, 3.01 mmol)의 용액에 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 고체를 DCM(50 mL)으로 헹구었다. 여과액을 감압 하에 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제한 후, 분취용 역상 HPLC(고정상: Xtimate C18, 5 μm, 150 x 40 mm; 이동상: H2O(10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 8 분에 걸쳐 A 중의 75 내지 95% B, 유속: 60 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(220 mg, 613.8 μmol, 20% 수율)을 녹색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C19H24BNO3에 대한 질량 계산치, 325.2; m/z 실측치, 243.9 [M+H]+ . 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.99 (s, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 5H), 7.18 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
중간체 13: 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1
H
-피라졸.
단계 A. 3 - 메톡시 -1- 메틸 -1 H - 피라졸. MeCN(20 mL) 중의 1-메틸-1H-피라졸-3-올(2 g, 20.39 mmol) 및 K2CO3(5.64 g, 40.77 mmol)의 현탁액에 요오도메탄(5.37 g, 37.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(700 mg, 6.24 mmol, 91% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) d = 6.72 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.45 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.35 - 3.34 (m, 3H).
단계 B. 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1 H -피라졸. 플라스크를 N2로 퍼징하고 헥산(20 mL)을 첨가하였다. 용매를 N2로 5 분 동안 버블링하고, (1,5-사이클로옥타다이엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체(70 mg, 105.60 μmol), 4,4'-다이-tert-부틸-2,2'-바이피리딘(56 mg, 208.6 μmol), 및 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(493 mg, 3.85 mmol)을 첨가하였다. 용액이 신속하게 진홍색으로 변하였다. 15 분 후에, 3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸(400 mg, 3.50 mmol)을 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 비정제 생성물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(450 mg, 1.89 mmol, 54% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C11H19BN2O3에 대한 질량 계산치, 238.1; m/z 실측치, 239.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 6.06 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
중간체 14: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(
o-
메틸-
d
3
-페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란.
단계 A. 1 - 브로모 -2- (메톡시메톡시)벤젠. DCM(40 mL) 중의 2-브로모페놀(4 g, 23.1 mmol)의 용액에 브로모(메톡시)메탄(4.7 mL, 57.8 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.4 g, 20.2 mmol, 87.7% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.- 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.55 (dd, J =1.5, 7.9 ㎐, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, J =1.3, 8.2 ㎐, 1H), 6.90 (dt, J =1.5, 7.6 ㎐, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.54 (s, 3H) ppm.
단계 B. 1-(메톡시메톡시)-2-메틸- d 3 -벤젠. n-BuLi(THF 중의 2.5 M, 10.0 mL, 25.2 mmol)의 용액을 THF(15 mL) 중의 1-브로모-2-(메톡시메톡시)벤젠(3.9 g, 17.9 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 직후에 THF(15 mL) 중의 CD3I의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(10 mL)로 -78℃에서 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 14.9 mmol, 83.1% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (dt, J =1.1, 7.3 ㎐, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.63 - 3.61 (m, 3H) ppm.
단계 C. o -메틸- d 3 -페놀. MeOH(20 mL) 중의 1-(메톡시메톡시)-2-메틸-d 3 -벤젠(2.5 g, 16.1 mol)의 용액에 TsOH(306.4 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 합하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 13.4 mmol, 83% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.86 (dt, J = 1.0, 7.4 ㎐, 1H), 6.78 (dd, J = 0.9, 7.9 ㎐, 1H), 4.79 (s 1H) ppm.
단계 D. o -메틸- d 3 -페닐 트라이플루오로메탄설포네이트. 피리딘(5 mL) 중의 o-메틸-d 3-페놀(500 mg, 4.50 mmol)의 용액을 빙수조에서 냉각시켰다. Tf2O(1.52 g, 5.40 mmol, 1.2 eq.)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하고 H2O(15 mL × 2)로 세척하였다. 유기층을 HCl(H2O 중의 0.3 M, 15 mL × 4), 포화 수성 NaHCO3 용액(15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물(690 mg, 2.8 mmol, 63% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) d = 7.43 - 7.19 (m, 4H); 19F NMR (376 ㎒, 메탄올-d 4 ) d = -75.89 (1F) ppm.
단계 E. 4 ,4,5,5- 테트라메틸 -2-( o- 메틸 - d 3 -페닐)-1,3,2- 다이옥사보롤란. 1,4-다이옥산(8 mL) 중의 o-메틸-d 3-페닐 트라이플루오로메탄설포네이트(300 mg, 1.23 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(626.5 mg, 2.47 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM(201.5 mg, 246.94 mmol), 및 AcOK(302.6 mg, 3.08 mmol)의 용액을 90℃에서 N2 하에 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(10 mL)에 의해 세척하였다. 여과액을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(300 mg, 1.36 mmol, 비정제)을 흑색 오일로서 제공하였다.
중간체 15: 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸.
비스(피나콜레이토)다이보론(646 mg, 2.55 mmol), AcOK(416 mg, 4.24 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2(69 mg, 84.84 μmol)를 다이옥산(4 mL) 중의 4-브로모-5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(200 mg, 848.4 μmol)에 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 N2 하에 교반한 후에 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물 Celite® 상에서 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트(10 mL)로 헹구었다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/DCM =1/0 내지 0/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(45 mg, 129.9 μmol, 15% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C11H16BF3N2O2에 대한 질량 계산치, 276.1; m/z 실측치, 277.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ = 2.49 (s, 3H), 1.32 (s, 12H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) δ = -61.83 (s, 1F).
중간체 16: 6-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴나졸린.
단계 A. N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드. DCM(17.2 mL) 중의 4-클로로-3-플루오로아닐린(500 mg, 3.44 mmol), 2-메틸벤조일 클로라이드(531 mg, 3.44 mmol), Et3N (71.6 μL, 0.515 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세척하였다. 건조된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12G, 0 내지 60% 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(837 mg, 3.17 mmol, 92% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C14H11ClFNO에 대한 질량 계산치, 263.05; m/z 실측치 264.0 [M+H]+ --. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = ppm 2.50 (s, 3 H) 7.18 (br d, J = 8.31 ㎐, 1 H) 7.25 - 7.28 (m, 2 H) 7.33 - 7.50 (m, 3 H) 7.53 (br s, 1 H) 7.75 (br d, J = 10.76 ㎐, 1 H).
단계 B. 6 - 클로로 -7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(o-톨릴)퀴나졸린. 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(DCM 중의 1 M)(1.21 mL, 1 M, 1.21 mmol)을 다이클로로에탄(3.9 mL) 중의 N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-메틸벤즈아미드(290 mg, 1.1 mmol) 및 2-클로로피리딘(0.125 mL, 1.32 mmol)에 -78℃에서 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 5 분 후에, 반응물을 0℃로 가온하고 아이소부티로니트릴(0.109 mL, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 5 분 동안 가온한 후에 마이크로파 조사 하에 140℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응물이 냉각된 후에, 1 mL의 1 N NaOH를 천천히 첨가하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 분리 깔때기에 이전하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2 12G 0 내지 40% 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(235 mg, 0.747 mmol, 수율 67.882%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C18H16ClFN2에 대한 질량 계산치, 314.10; m/z 실측치 315.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = ppm 1.46 - 1.47 (m, 3 H) 1.48 - 1.49 (m, 3 H) 2.62 - 2.68 (m, 3 H) 3.86 (dt, J = 13.21, 6.60 ㎐, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.99 - 8.04 (m, 1 H) 8.26 (d, J = 7.83 ㎐, 1 H).
중간체 17: 6-브로모-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린.
단계 A: N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드. THF(15 mL) 중의 메틸 3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(780 mg, 3.7 mg) 및 4-브로모-3-플루오로아닐린(1780 mg, 9.4 mmol)의 냉각된 용액(-78℃)에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 용액(THF 중의 1.5 M, 10 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 실온으로 가온되도록 하고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하고 5 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 SiO2)로 정제하여 표제 화합물(1164 mg, 3.17 mmol, 84% 수율)을 미색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C22H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 364.98; m/z 실측치, 366.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) d = 13.69 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 2.45, 11.25 ㎐, 1H), 7.66 (t, J = 8.56 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 1.96, 8.80 ㎐, 1H), 2.40 (s, 3H).
단계 B: 6-브로모-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린. 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(DCM 중의 1 M)(0.45 mL, 1 M, 0.45 mmol)을 다이클로로에탄(2.2 mL) 중의 N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드(150 mg, 0.41 mmol) 및 2-클로로피리딘(0.05 mL, 0.49 mmol)에 -78℃에서 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 5 분 후에, 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 아이소부티로니트릴(0.04 mL, 0.45 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 5 분 동안 가온한 후에 마이크로파 조사 하에 140℃에서 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 1 N NaOH(1 mL)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2 12G 0 내지 50% 헵탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 분리할 수 없는 불순물과 혼합된 표제 화합물(40 mg, 0.096 mmol, 23% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): C16H13BrF4N4에 대한 질량 계산치, 416.03; m/z 실측치 417.0 [M+H]+.
중간체 18: 2-클로로-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘.
다이옥산(40 mL) 중의 3-브로모-2-클로로-4-메틸피리딘(1 g, 4.84 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 B2Pin2(1.23 g, 4.8 mmol, 1.0 eq.), Pd(dppf)Cl2(354.4 mg, 484.34 μmol, 0.1 eq.), 및 KOAc(1.43 g, 14.5 mmol, 3.0 eq.)를 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(40 g, 석유 에테르 중의 0 내지 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(630 mg, 2.44 mmol, 50% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C12H17BclNO2에 대한 질량 계산치, 253.10; m/z 실측치, 254.00 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.22 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.00 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 12H) ppm.
중간체 19: 6-브로모-7-플루오로-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-2-올.
단계 A. 2,2-다이메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로-1-하이드록시-2-메틸프로필리덴)-1,3-다이옥산-4,6-다이온. DCM(80 mL) 중의 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로파노산(4 g, 28.15 mmol, 1 eq.), 2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-4,6-다이온(4.10 g, 28.43 mmol, 1.01 eq.), 및 DMAP(5.16 g, 42.23 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 DCM(20 mL) 중의 DCC(6.10 g, 29.56 mmol, 1.05 eq.)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 1 M HCl(80 mL)로 세척한 후, DCM(200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물(7.3 g, 27.22 mmol, 97% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 15.65 (br s, 1H), 5.15 - 5.02 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.51 (d, J = 7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -68.34 (3F) ppm.
단계 B. 메틸 5,5,5- 트라이플루오로 -4- 메틸 -3- 옥소펜타노에이트 및 메틸 5,5,5-트라이플루오로-3-하이드록시-4-메틸펜트-2-에노에이트. 2,2-다이메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로-1-하이드록시-2-메틸프로필리덴)-1,3-다이옥산-4,6-다이온(7.3 g, 27.22 mmol)을 MeOH(50 mL)에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 에틸 아세테이트 중의 0 내지 50% 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.9 g, 24.73 mmol, 91% 수율)을 밝은 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 12.11 (s, 0.3H), 5.19 (s, 0.3H), 3.79 - 3.76 (m, 3H), 3.63 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 0.8H), 3.04 - 2.94 (m, 0.3H), 1.42 - 1.36 (m, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -68.26 (3F), -70.22 (3F) ppm.
단계 C. N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5,5,5-트라이플루오로-4-메틸-3-옥소펜탄아미드 및 N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5,5,5-트라이플루오로-3-하이드록시-4-메틸펜트-2-엔아미드. 메틸 5,5,5-트라이플루오로-4-메틸-3-옥소펜타노에이트 및 메틸 5,5,5-트라이플루오로-3-하이드록시-4-메틸펜트-2-에노에이트(4.9 g, 24.73 mmol, 1eq.)의 혼합물을 4-브로모-3-플루오로아닐린(4.7 g, 24.73 mmol, 1eq.)에 첨가한 후, 110℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 에틸 아세테이트 중의 0 내지 30% 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 4.49 mmol, 18% 수율)을 밝은 갈색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 13.51 (br s, 0.3H), 8.88 (br s, 0.5H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 5.14 (s, 0.3H), 3.75 (s, 1H), 3.55 - 3.43 (m, 0.6H), 2.99 (td, J = 7.8, 15.7 ㎐, 0.3H), 1.45 - 1.40 (m, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -68.15 (3F), -70.11 (3F), -104.81 (1F), -104.87 (1F) ppm.
단계 D. 6-브로모-7-플루오로-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-2-올. N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5,5,5-트라이플루오로-4-메틸-3-옥소펜탄아미드 및 N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5,5,5-트라이플루오로-3-하이드록시-4-메틸펜트-2-엔아미드(1.5 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 농축 H2SO4(9 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부은 후, 2 M 수성 NaOH(20 mL)로 알칼리화하고, 에틸 아세테이트(150 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하여 비정제 생성물을 제공하였다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 에틸 아세테이트 중의 0 내지 80% 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. (135 mg, 332.5 μmol, 8% 수율). MS (ESI): C12H8BrF4NO에 대한 질량 계산치, 336.97; m/z 실측치, 339.7 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.26 (d, J = 7.0 ㎐, 1H), 7.23 (d, J = 9.3 ㎐, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 1H), 1.59 - 1.55 (m, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -71.60 (3F), -104.58 (1F) ppm.
중간체 20: 6-브로모-7-플루오로퀴놀린-2,4-다이올.
단계 A. 메틸 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조에이트. MeOH(250 mL) 중의 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조산(23 g, 98.28 mmol) 및 DMF(718.37 mg)의 교반되는 용액에 SOCl2(116.93 g, 982.81 mmol, 71.30 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 포화 Na2CO3(600 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(200 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(300 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=100/1 내지 8/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(20 g, 77.21 mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C8H7BrFNO2에 대한 질량 계산치, 247.0; m/z 실측치, 250.5 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.05 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 6.43 (d, J = 10.3 ㎐, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계 B. 메틸 2-(N- 아세틸아세트아미도 )-5- 브로모 -4- 플루오로벤조에이트. Ac2O(105 mL) 및 피리딘(105 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모-4-플루오로벤조에이트(17.5 g, 70.6 mmol), DMAP(861.90 mg, 7.06 mmol, 0.1 eq)의 용액을 85℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl(500 mL)에 붓고 DCM(500 mL×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(800 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 비정제로 사용되었다.
단계 C. 메틸 2-아세트아미도-5-브로모-4-플루오로벤조에이트. 단계 B로부터 생성되는 잔류물을 MeOH(200 mL)에 용해시키고 Na2CO3(50 g)을 천천히 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 15/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(16.5 g, 55.7 mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C10H9BrFNO3에 대한 질량 계산치, 289.0; m/z 실측치, 290.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 11.13 (s, 1H), 8.66 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
단계 D. 6-브로모-7-플루오로퀴놀린-2,4-다이올. THF(20 mL) 중의 메틸 2-아세트아미도-5-브로모-4-플루오로벤조에이트(3.6 g, 12.41 mmol)의 용액에 KHMDS(1 M, 37.23 mL, 3 eq)를 -78℃에서 적가하고, 혼합물을 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(200 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH=10/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.52 g, 12.00 mmol, 97% 수율)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C9H5BrFNO2에 대한 질량 계산치, 256.9; m/z 실측치, 260.4 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d = 11.35 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.16 (d, J = 10.0 ㎐, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.16 (s, 2H).
실시예 1: 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-에틸-1-(7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(2- 메톡시페닐 )퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. (2-메톡시페닐)보론산(39 mg, 256.7 μmol), [1,1-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dtbpf)Cl2)(15 mg, 23.33 μmol), 및 K2CO3(97 mg, 701.9 μmol)을 다이옥산/H2O(v/v, 5/1, 6 mL)의 혼합물 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 160 mg, 233.3 μmol)의 용액에 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 0 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(110 mg, 197.4 μmol, 84.59% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C31H31FN4O3에 대한 질량 계산치, 526.2; m/z 실측치, 527.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.23 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.40 - 7.24 (m, 6H), 7.07 (dt, J = 1.0, 7.5 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -116.10 (s, 1F).
단계 B. 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 0.79 mL, 0.79 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 3-((벤질옥시) 메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시페닐)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(110 mg, 197.4 μmol)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 MeOH(2 mL)로 켄칭하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(12 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 50 내지 80% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(45 mg, 102.5 μmol, 51.95% 수율)을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C24H25FN4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.23 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.06 (dt, J = 0.9, 7.5 ㎐, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.59 (br d, J = 3.9 ㎐, 2H), 3.85 (m, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (td, J = 6.9, 13.6 ㎐, 1H), 2.78 (br s, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -119.67 (s, 1F).
실시예
2: 1
-(2-(3-
클로로
-5-
메틸
-1
H
-
피라졸
-4-일)-7-
플루오로
-4-
아이소프로필퀴놀린
-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-1-(2-(3- 클로로 -5- 메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-7- 플루오로 -4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 다이옥산/H2O(v/v, 5/1, 2 mL) 중의 3-클로로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) -1H-피라졸(중간체 3, 250 mg, 496 μmol), 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 235 mg, 413.33 μmol), 및 K2CO3(114 mg, 826.65 μmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(33.8 mg, 41.33 μmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하고, 후속하여 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 7/3)에 의해 정제하여 표제 화합물(150 mg, 272.76 μmol, 65.99% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C28H28ClFN6O2에 대한 질량 계산치, 534.2; m/z 실측치, 535.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 10.01 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.6 ㎐, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.91 (d, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.77 - 3.60 (m, 1H), 2.65 (d, J = 3.5 ㎐, 3H), 1.50 - 1.37 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -119.29 (d, J = 10.3 ㎐, 1F).
단계 B. 1-(2-(3-클로로-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M, 1.36 mL, 1.36 mmol)을 DCM(6 mL) 중의 3-((벤질옥시) 메틸)-1-(2-(3-클로로-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(150 mg, 272.8 μmol)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 MeOH(2 mL)로 켄칭하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(12 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 30 내지 60% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(70 mg, 157.3 μmol, 57.69% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C21H22ClFN6O2에 대한 질량 계산치, 444.1; m/z 실측치, 445.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 13.24 (br s, 1H), 8.35 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.90 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.80 (t, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 3.81 (m, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.72 (td, J = 6.7, 13.6 ㎐, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.30 (t, J = 7.1 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = (s, 1F).
실시예 3: 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1
H
-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 다이옥산/H2O(v/v, 5/1, 0.5 mL)의 혼합물 중의 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)- 1H-피라졸(중간체 4, 45 mg, 129.7 μmol), 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 74 mg, 129.7 μmol), 및 K2CO3(54 mg, 389.0 μmol)의 용액에 [1,1-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dtbpf)Cl2)(8.5 mg, 12.97 μmol)을 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하고, 후속하여 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 7/3)에 의해 정제하여 표제 화합물(40 mg, 69.30 μmol, 53.44% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C29H28F4N6O2에 대한 질량 계산치, 568.2; m/z 실측치, 569.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 10.30 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.86 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.88 (m, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.46 - 1.34 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -59.85 (s, 1F), -118.59 - -118.77 (m, 1F).
단계 B. 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M, 0.35 mL, 0.35 mmol)을 DCM(2 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(40 mg, 69.30 μmol)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 MeOH(0.5 mL)로 켄칭하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(5 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(5 mL)으로 세척한다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 40 내지 70% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(21 mg, 43.89 μmol, 63.34% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C22H22F4N6O2에 대한 질량 계산치, 478.2; m/z 실측치, 479.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 13.71 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.81 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.83 (m, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.75 (td, J = 7.0, 13.7 ㎐, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -58.27 (s, 1F), -118.53 (s, 1F).
실시예 4: 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-에틸-1-(7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(2- 메톡시 -3,5-다이메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 다이옥산/H2O(v/v, 4/1, 5 mL)의 혼합물 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 150 mg, 303.9 μmol)의 혼합물에 2-메톡시-3,5-다이메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(중간체 5, 120 mg, 454.8 μmol) 및 Na2CO3(96.5 mg, 909.5 μmol)을 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2(22 mg, 30.60 μmol)를 N2 하에 첨가하였다. 생성되는 혼합물에 N2를 투입하고, 혼합물을 80℃에서 가열하고 하룻밤 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(3 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르 중의 0 내지 37% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(160 mg, 287.95 μmol)을 무색의 점착성 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C32H34FN5O3에 대한 질량 계산치, 555.3; m/z 실측치, 556.2 [M+H]+.
단계 B. 4 -에틸-1-(7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(2- 메톡시 -3,5- 다이메틸피리딘 -4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. DCM(4 mL)에 용해된 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(140 mg, 252 μmol)을 -78℃로 냉각시킨 후, BCl3(1.5 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(3 mL)로 켄칭하고 -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(12 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 50 내지 80% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(85.6 mg, 183.88 μmol, 73.75% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C25H28FN5O3에 대한 질량 계산치, 465.2; m/z 실측치, 466.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.36 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.93 (m, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.72 (td, J = 6.8, 13.6 ㎐, 1H), 2.57 (t, J = 6.1 ㎐, 1H), 1.93 (d, J = 8.8 ㎐, 6H), 1.50 - 1.33 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -118.13 (dd, J = 8.4, 12.1 ㎐, 1F).
실시예
5: 4
-에틸-1-(7-
플루오로
-4-
아이소프로필
-2-(펜탄-3-
일옥시
)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(펜탄-3-일옥시)퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. NaH(광유 중의 60%, 50 mg, 1.26 mmol)를 3-펜탄올(2 mL) 내로 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 120 mg, 252 μmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(150 mg 비정제)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C29H35FN4O3에 대한 질량 계산치, 506.3; m/z 실측치, 507.3 [M+H]+.
단계 B. 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(펜탄-3-일옥시)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 1.2 mL, 1.2 mmol)을 DCM(6 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(펜탄-3-일옥시)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(150 mg 비정제)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 MeOH(3 mL)로 켄칭하고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(12 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 70 내지 100% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(47 mg, 112.48 μmol, 2개 단계의 44.65% 수율)을 황색 점착성 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C22H29FN4O3에 대한 질량 계산치, 416.2; m/z 실측치, 417.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.01 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.24 (m, J = 6.0 ㎐, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.85 (m, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.45 (td, J = 6.8, 13.6 ㎐, 1H), 2.18 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.36 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 0.90 (t, J = 7.5 ㎐, 6H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -120.62 (s, 1F).
실시예 6: 1-(2-사이클로부톡시-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-사이클로부톡시-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. NaH(광유 중의 60%, 50 mg, 1.26 mmol)를 사이클로부탄올(2 mL) 내로 0℃에서 천천히 첨가하고, 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 120 mg, 2512 μmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 DCM(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(200 mg 비정제)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C28H31FN4O3에 대한 질량 계산치, 490.2; m/z 실측치, 491.2 [M+H]+.
단계 B. 1-(2-사이클로부톡시-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 1.8 mL, 1.8 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-사이클로부톡시-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(200 mg 비정제)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 MeOH(4 mL)로 켄칭하고, 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 DCM(12 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(15 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 60 내지 90% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(85 mg, 212.3 μmol, 2개 단계의 84.25% 수율)을 황색 점착성 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C21H25FN4O3에 대한 질량 계산치, 400.2; m/z 실측치, 401.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.12 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.41 (m, J = 7.4 ㎐, 1H), 4.70 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.94 (m, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.55 (td, J = 6.9, 13.6 ㎐, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 1.94 - 1.68 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 ㎐, 6H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -120.27 (s, 1F).
실시예 7: 1-(2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온 및 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 다이옥산/H2O(v/v, 5/1, 3.3 mL)의 혼합물 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 179 mg, 393.04 μmol), 3-클로로-2-메톡시-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(중간체 6, 217 mg, 765.8 μmol), 및 Na2CO3(125 mg, 1.18 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.DCM(32 mg, 39.33 μmol)을 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(25 ml × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 그것을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 75 내지 100% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 2개의 화합물을 제공하였다.
첫번째로 용리되는 화합물(75 mg, 125.8 μmol, 31.99% 수율)은 백색 고체로서 단리되었다. MS (ESI): C31H31ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 575.2; m/z 실측치, 576.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.33 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 5H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.85 (m, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.70 (m, J = 6.8 ㎐, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -117.47 - -118.11 (m, 1F).
부산물로서 확인되는, 두번째로 용리되는 화합물(20 mg, 35.87 μmol, 9.13% 수율)은 백색 분말로서 단리되었다. MS (ESI): C31H32FN5O3에 대한 질량 계산치, 541.2; m/z 실측치, 542.1 [M+H]+.
단계 B. 1 -(2-(3- 클로로 -2- 메톡시 -5- 메틸피리딘 -4-일)-7- 플루오로 -4- 아이소프로필퀴놀린 -6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 0.63 mL, 0.63 mmol)을 DCM(4 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(75 mg, 125.8 μmol)의 교반되는 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 MeOH(1 mL)로 켄칭하고, -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(12 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 50 내지 80% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(42 mg, 86.43 μmol, 68.73% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C24H25ClFN5O3에 대한 질량 계산치, 485.2; m/z 실측치, 486.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.42 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.73 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.97 (m, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 2.38 (t, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.51 - 1.40 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -117.92 (s, 1F).
실시예 8: 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 0.18 mL, 0.18 mmol)을 DCM(3 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(부산물, 실시예 7, 단계 A, 20 mg, 35.87 μmol)의 교반되는 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 MeOH(1 mL)로 켄칭하고, -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(10 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(12 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 45 내지 75% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(8 mg, 17.72 μmol, 49.40% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C24H26FN5O3에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.39 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.99 - 3.94 (m, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 2.33 (s, 4H), 1.50 - 1.42 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -118.10 (s, 1F).
실시예 9: 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(
o
-톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 2-메틸페닐보론산(428 mg, 3.15 mmol), K2CO3(871 mg, 6.30 mmol), 및 [1,1-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(Pd(dtbpf)Cl2-)(137 mg, 210 μmol)을 다이옥산/H2O(v/v, 5/1, 15 mL)의 혼합물 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 1 g, 2.20 mmol)의 용액 내로 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(60 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(930 mg, 1.82 mmol, 82.86% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C31H31FN4O2에 대한 질량 계산치, 510.2; m/z 실측치, 511.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.31 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.89 (m, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.42 - 1.36 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -114.77 - -125.23 (m, 1F).
단계 B. 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-( o -톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 1.18 mL, 1.18 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(120 mg, 235.0 μmol)의 교반되는 용액에 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃에서 MeOH(1 mL)로 켄칭하고, -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(35 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제하였디. 그것을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 55 내지 85% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 140.6 μmol, 59.84% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C24H25FN4O2에 대한 질량 계산치, 420.2; m/z 실측치, 421.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.35 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 4.70 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.95 (m, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 4H), 1.48 - 1.41 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -118.97 (s, 1F).
실시예 10: 4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A. 5 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-에틸-2-(7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(o- 톨릴 )퀴나졸린-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온. 1,4-다이옥산(5 mL) 중의 6-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴나졸린(중간체 16, 214 mg, 0.68 mmol), (5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온)(중간체 1, 190.3 mg, 0.82 mmol), 구리(I) 요오다이드, 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(64 μL, 0.41 mmol), 및 삼염기성 포타슘 포스페이트(259.7 mg, 1.22 mmol)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2 4G 0 내지 40% 헵탄/EA)에 의해 정제하여 표제 화합물(52 mg, 수율 14.951%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C30H30FN5O2에 대한 질량 계산치, 511.24; m/z 실측치 512.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = ppm 1.39 - 1.43 (m, 3 H) 1.46 - 1.48 (m, 3 H) 1.48 - 1.50 (m, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 3.87 - 3.95 (m, 3 H) 4.54 - 4.57 (m, 2 H) 4.63 - 4.65 (m, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 8 H) 7.85 (d, J = 11.25 ㎐, 1 H) 8.04 (br d, J = 7.34 ㎐, 1 H) 8.42 (d, J = 7.83 ㎐, 1 H).
단계 B. 4 -에틸-2-(7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(o- 톨릴 ) 퀴나졸린 -6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온. DCM 중의 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴나졸린-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(65 mg, 0.127 mmol)의 용액에 -78℃에서 보론 트라이클로라이드(0.634 mL, 1 M, 0.634 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에 MeOH에 이어서 물의 적가에 의해 신중하게 켄칭하였다. 유기물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12g gold 컬럼, 20 내지 40% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물(11.5 mg, 0.027 mmol, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C23H24FN5O2에 대한 질량 계산치, 421.19; m/z 실측치 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) 이동 8.43 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 7.34 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 10.76 ㎐, 1H), 7.28-7.43 (m, 3H), 4.71 (d, J = 6.36 ㎐, 2H), 3.85-4.02 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 1.43-1.51 (m, 9H).
실시예 11: 4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A에서 (2-메톡시페닐)보론산 대신에 2-메톡시-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(중간체 10)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H26FN5O3에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.28 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.4 ㎐, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.87 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 2.40 (br s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.41 - 1.33 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -119.08 (s, 1F).
실시예 12: 1-(2-(3,5-다이메틸-1
H
-피라졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-1-(2-(3,5- 다이메틸 -1 H - 피라졸 -1-일)-7- 플루오로 -4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. DMF(0.5 mL) 중의 3,5-다이메틸-1H-피라졸(20 mg, 208.05 μmol)의 냉각된 용액(0℃)에 NaH(60% 순도, 10 mg, 250.02 μmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. DMF(0.5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 118 mg, 208.05 μmol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 2/1)에 이어서, 분취용-TLC(SiO2, DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 97.03 μmol, 46.64% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C29H31FN6O2에 대한 질량 계산치, 514.2; m/z 실측치, 515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.26 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.91 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.3 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -118.85 (s, 1F).
단계 B. 1-(2-(3,5-다이메틸-1 H -피라졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 0.58 mL, 0.58 mmol)을 DCM(1.5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(60 mg, 97.03 μmol)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(1 mL)로 켄칭하고, -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(30 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(35 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 55 내지 85% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(21 mg, 49.47 mmol, 50.99% 수율, 100% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C22H25FN6O2에 대한 질량 계산치, 424.2; m/z 실측치, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.24 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.94 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.66 (td, J = 6.8, 13.7 ㎐, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (br t, J = 6.5 ㎐, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -119.00 (s, 1F).
실시예
13: 1
-(2-(
다이에틸아미노
)-7-
플루오로
-4-
아이소프로필퀴놀린
-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(다이에틸아미노)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. THF(5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 300 mg, 629.89 μmol), 다이에틸아민(138 mg, 1.89 mmol), 및 농축 HCl(1 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(10 mL)로 희석하고, DCM(10 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 80 내지 100% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(90 mg, 170.66 μmol, 27.09% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C28H34FN5O2에 대한 질량 계산치, 491.3; m/z 실측치, 492.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.96 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 6.70 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.90 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.68 (q, J = 7.1 ㎐, 4H), 3.53 (td, J = 6.8, 13.7 ㎐, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 9H), 1.27 (t, J = 7.0 ㎐, 6H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -121.76 - -121.81 (m, 1F).
단계 B. 1 -(2-( 다이에틸아미노 )-7- 플루오로 -4- 아이소프로필퀴놀린 -6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 0.9 mL, 0.9 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(다이에틸아미노)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(90 mg, 170.66 mmol)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(2 mL)로 켄칭하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(12 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Xtimate C18, 5 μm, 150 x 40 mm; 이동상: 물(0.05% HCl)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 15 내지 45% B, 유속: 30 mL/분)에 의해 정제하여 비정제 화합물(70 mg)을 제공하였다. 분취용 역상 HPLC(고정상: Phenomenex Gemini NX-C18, 4 μm, 150 x 40 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 45 내지 75% B, 유속: 30 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(37 mg, 92.16 μmol, 54% 수율)을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C21H28FN5O2에 대한 질량 계산치, 401.2; m/z 실측치, 402.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.92 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.67 (q, J = 7.0 ㎐, 4H), 3.52 (td, J = 6.8, 13.7 ㎐, 1H), 2.47 (br s, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 ㎐, 6H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -121.91 (s, 1F).
실시예 14: 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-에틸-1-(7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 실온에서 피페리딘(1 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 100 mg, 209.96 μmol)으로 이루어진 용액을 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 DCM(30 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜, 추가의 정제 없이 사용될 표제 화합물(300 mg 비정제)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C29H34FN5O2에 대한 질량 계산치, 503.3; m/z 실측치, 504.3 [M+H]+.
단계 B. 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 2.7 mL, 2.7 mmol)을 DCM(8 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(300 mg 비정제)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(2 mL)로 켄칭하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(12 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 9 분에 걸쳐 A 중의 45 내지 75% B, 유속: 60 mL/분)에 의해 정제하여 비정제 화합물(50 mg)을 제공하였다. 분취용 역상 HPLC(고정상: Phenomenex Gemini NX-C18, 3 μm, 75 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 6 분에 걸쳐 A 중의 40 내지 70% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 84.27 μmol, 2개 단계의 39% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C22H28FN5O2에 대한 질량 계산치, 413.2; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.36 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.83 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.66 (br s, 4H), 3.43 (spt, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.44 (br s, 1H), 1.62 (br s, 6H), 1.34 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 ㎐, 6H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -121.44 (br s, 1F).
실시예 15: 1-(2-(3-사이클로프로필-1
H
-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A에서 (2-메톡시페닐)보론산 대신에 1-사이클로프로필-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H25FN6O2에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.28 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.70 (td, J = 6.8, 13.7 ㎐, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 1.50 - 1.42 (m, 9H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -119.73 (br s, 1F).
실시예 16: 4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A에서 3-클로로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) -1H-피라졸(중간체 3) 대신에 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 2, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H23FN6O2에 대한 질량 계산치, 410.2; m/z 실측치, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) d = 13.03 - 12.77 (m, 1H), 8.62 - 8.17 (m, 2H), 7.83 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.82 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 ㎐, 2H), 3.82 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 3.67 (td, J = 6.9, 13.6 ㎐, 1H), 2.69 (br s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.31 (t, J = 7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) d = -119.58 (s, 1F).
실시예 17: (S)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A. ( S )-3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. PEPPSI-iPr(3 mg, 4.40 μmol)을 다이옥산(2.4 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 200 mg, 439.6 μmol), (S)-2-메틸피페리딘(87.2 mg, 879.3 μmol), 및 tBuONa(169 mg, 1.76 mmol)의 용액에 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 정제(FCC, SiO2, 석유 에테르 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 표제 화합물(73 mg, 123.0 μmol, 28% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C30H36FN5O2에 대한 질량 계산치, 517.3; m/z 실측치, 518.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.87 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (d, J = 15.0 ㎐, 1H), 3.81 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.44 (td, J = 6.8, 13.6 ㎐, 1H), 2.96 (dt, J = 2.9, 13.1 ㎐, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 9H), 1.15 (d, J = 6.8 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -121.52 (s, 1F).
단계 B. ( S )-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 0.85 mL, 0.85 mmol)을 DCM(3 mL) 중의 (S)-3-((벤질옥시) 메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(88 mg, 170.0 μmol)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(1.5 mL)로 켄칭하고, -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 정제(FCC, SiO2, 석유 에테르 중의 0 내지 90% 에틸 아세테이트) 후에, 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 65 내지 95% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 80.2 μmol, 47% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C23H30FN5O2에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.87 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.35 (d, J = 12.4 ㎐, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.40 (d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.84 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 2.9, 13.1 ㎐, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 3H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.15 (d, J = 6.9 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -121.66 (s, 1F).
실시예 18: (R)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A에서 (S)-2-메틸피페리딘 대신에 (R)-2-메틸피페리딘을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 17, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H30FN5O2에 대한 질량 계산치, 427.2; m/z 실측치, 428.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 7.95 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.43 (d, J = 12.3 ㎐, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.67 (d, J = 4.1 ㎐, 2H), 4.48 (br d, J = 12.6 ㎐, 1H), 3.92 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.51 (spt, J = 6.9 ㎐, 1H), 3.04 (dt, J = 2.9, 13.1 ㎐, 1H), 2.20 (br s, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.23 (d, J = 6.9 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -121.65 (s, 1F).
실시예 19: 4-에틸-2-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
다이옥산(3 mL)에 용해된 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(160 mg, 287.95 μmol, 실시예 4, 단계 A로부터의 생성물)의 용액에 농축 HCl(1.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 물(1 mL) 및 에틸 아세테이트(1 mL)로 희석하였다. 포화 수성 NaHCO3(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 25 내지 55% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(72.5 mg, 160.6 μmol, 56% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C24H26FN5O3에 대한 질량 계산치, 451.2; m/z 실측치, 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 12.21 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.76 (spt, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.87 (br s, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.51 - 1.39 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -117.74 (s, 1F).
실시예 20: 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(테트라하이드로-2
H
-피란-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. DMA(5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 250 mg, 549.54 μmol)의 혼합물에 2-다이사이클로헥실포스피노-2′,6′-비스(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(Cphos)(24 mg, 54.97 μmol) 및 Pd(OAc)2(12.3 mg, 54.97 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 N2를 투입하였다. 테트라하이드로피란-4-일아연 브로마이드(THF 중의 0.5 M 용액, 16.5 mL, 8.25 mmol)를 반응 혼합물에 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(140 mg, 259 μmol, 47% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C29H33FN4O3에 대한 질량 계산치, 504.3; m/z 실측치, 505.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.26 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 11.6 ㎐, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.24 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.90 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.81 - 3.56 (m, 4H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.14 (tt, J = 3.8, 11.8 ㎐, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 4H), 1.46 - 1.36 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -119.33 (s, 1F).
단계 B. 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. DCM(4 mL)에 용해된 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(테트라하이드로- 2H-피란-4-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(140 mg, 258.67 μmol)의 용액에 BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 1.6 mL, 1.6 mmol)을 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(2 mL)로 켄칭하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(12 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Phenomenex Gemini-NX, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 6 분에 걸쳐 A 중의 35 내지 61% B, 유속: 35 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(48.1 mg, 116 μmol, 45% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C22H27FN4O3에 대한 질량 계산치, 414.2; m/z 실측치, 415.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.28 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 11.7 ㎐, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.72 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 4.16 (dd, J = 3.4, 11.1 ㎐, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 3H), 3.15 (tt, J = 3.9, 11.8 ㎐, 1H), 2.36 (t, J = 6.3 ㎐, 1H), 2.15 - 1.89 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 ㎐, 6H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -119.44 (s, 1F).
실시예 21: 6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1
H
-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(
o
-톨릴)퀴놀린 1-옥사이드.
단계 A. 6 -(3-(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-에틸-5-옥소-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-( o -톨릴)퀴놀린 1- 옥사이드. mCPBA(85% 순도, 99.5 mg, 489.7 μmol)를 CHCl3(2 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(실시예 9, 단계 A로부터의 생성물, 200 mg, 376.79 μmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 Na2SO3(35 mL)으로 켄칭하였다. 포화 수성 Na2CO3을 첨가하여 pH를 9 내지 10으로 조정하고, 혼합물을 DCM(25 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(105 mg, 197.4 μmol, 52% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C31H31FN4O3에 대한 질량 계산치, 526.2; m/z 실측치, 527.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.77 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 8.45 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 9H), 7.26 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.66 (td, J = 6.7, 13.5 ㎐, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.46 - 1.39 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -114.96 (br s, 1F).
단계 B. 6 -(4-에틸-3-( 하이드록시메틸 )-5-옥소-4,5- 다이하이드로 -1 H -1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-( o -톨릴)퀴놀린 1- 옥사이드. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 0.99 mL, 0.99 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 6-(3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린 1-옥사이드(105 mg, 197.38 μmol)의 교반되는 용액에 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(2 mL)로 켄칭하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 0.5 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(12 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(15 mL)으로 세척하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL × 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 분취용 역상 HPLC에 의해 2회 정제하여(제1: 고정상: Phenomenex Gemini-NX, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05%NH3H2O)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 27 내지 57% B, 유속: 25 mL/분; 제2: 고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05%NH3H2O+10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 35 내지 65% B, 유속: 25 mL/분) 표제 화합물(45 mg, 103.1 μmol, 52% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C24H25FN4O3에 대한 질량 계산치, 436.2; m/z 실측치, 437.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.74 (d, J = 11.8 ㎐, 1H), 8.44 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.3 ㎐, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.64 (quin, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.41 (t, J = 6.4 ㎐, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -114.86 - -114.96 (m, 1F).
실시예 22: 4-에틸-1-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-3-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A에서 (2-메톡시페닐)보론산 대신에 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘-2-올(중간체 11)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H24FN5O3에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 12.29 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 6.5 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.76 (td, J = 6.8, 13.6 ㎐, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -117.78 (s, 1F).
실시예 23: 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1
H
-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. (3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산(165.2 mg, 918.1 μmol), K2CO3(253.8 mg, 1.84 mmol), 및 Pd-118(39.9 mg, 61.21 μmol)을 다이옥산/H2O(v/v, 5/1, 7.2 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 300 mg, 612.1 μmol)의 용액 내로 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 H2O(20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 비정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물(190 mg, 323.7 μmol, 52.9% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C28H26F4N6O2에 대한 질량 계산치, 554.2; m/z 실측치, 555.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 11.96 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.93 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.58 (td, J = 6.7, 13.5 ㎐, 1H), 1.43 (br t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.37 (d, J = 6.8 ㎐, 6H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -59.76 (s, 1F), -118.84 (br s, 1F).
단계 B. 4 -에틸-1-(7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(3-( 트라이플루오로메틸 )-1 H -피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 0.8 mL, 0.8 mmol)을 DCM(5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(90 mg, 162.30 mmol)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(1.5 mL)로 켄칭하고, -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(18 mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 40 내지 70% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(37 mg, 79.67 mmol, 49.09% 수율, 100% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C21H20F4N6O2에 대한 질량 계산치, 464.2 m/z 실측치, 464.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) d = 8.78 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.82 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.31 (t, J = 7.1 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d 6 ) d = -57.98 - -59.41 (m, 1F), -118.65 (br s, 1F).
실시예 24: 4-에틸-1-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-5-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A에서 (2-메톡시페닐)보론산 대신에 (벤질옥시)-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(중간체 12, 120.7 mg, 336.77 μmol)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C23H24FN5O3에 대한 질량 계산치, 437.2; m/z 실측치, 438.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) d = 8.45 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.03 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.84 (br s, 1H),4.52 (s, 2H), 3.83 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d6) d = -118.16 (s, 1F).
실시예 25: 2-(2-(4-클로로-3-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메톡시-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 다이옥산/H2O(v/v, 5/1, 10 mL) 중의 3-메톡시-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(중간체 13, 340.03 mg, 1.42 mmol), 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 350 mg, 714.07 μmol), Pd-118(47 mg, 72.11 μmol), 및 K2CO3(296 mg, 2.14 mmol)의 혼합물을 N2로 2 분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(360 mg, 610.39 μmol, 85% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C29H31FN6O3에 대한 질량 계산치, 530.2; m/z 실측치, 531.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.33 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 7.91 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 6.17 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.49 - 1.43 (m, 6H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -118.22 (s, 1F).
단계 B. 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(4-클로로-3-메톡시-1-메틸-1 H -피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(158 mg, 1.19 mmol)을 MeCN(6 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(350 mg, 593.44 μmol)의 용액 내로 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(20 mL)에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg, 344.6 μmol, 58% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C29H30ClFN6O3에 대한 질량 계산치, 564.2; m/z 실측치, 565.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.38 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 5H), 4.67 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.75 (quin, J = 6.9 ㎐, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 ㎐, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -117.79 (s, 1F).
단계 C. 2-(2-(4-클로로-3-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온. DCM(5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(4-클로로-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(190 mg, 327.38 μmol)의 용액에 BBr3(톨루엔 중의 1 M 용액, 3.27 mL, 3.27 mmol)을 -30℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30℃에서 30 분 동안 교반한 후에 실온 5 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 동일한 온도에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(12 mL)으로 세척하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Boston Prime C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.04% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 15 내지 45% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(80 mg, 173.58 μmol, 53% 수율)을 미색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C21H22ClFN6O3에 대한 질량 계산치, 460.1; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, MeOD) d = 8.47 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.96 (d, J = 11.2 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.98 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (td, J = 6.8, 13.5 ㎐, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 6H), 1.46 - 1.42 (m, 3H); 19F NMR (376 ㎒, MeOD) d = -119.54 (s, 1F).
실시예 26: 2-(2-(4-클로로-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
DMF(4 mL) 중의 2-(2-(4-클로로-3-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(실시예 25, 55 mg, 119.33 μmol) 및 Cs2CO3(58 mg, 178.01 μmol)의 용액에 DMF(1 mL) 중의 요오도메탄(100 mg, 704.52 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(15 mL)로 희석한 후에 분리하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Phenomenex Gemini-NX C18, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.05%NH3H2O)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 37 내지 67% B, 유속: 35 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 63.14 μmol, 53% 수율)을 밝은 황색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C22H24ClFN6O3에 대한 질량 계산치, 474.2; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.29 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.84 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.65 (br d, J = 4.6 ㎐, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.88 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 2.13 (br s, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -117.93 (s, 1F).
실시예 27: 1-(2-(5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1
H
-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. 1-클로로피롤리딘-2,5-다이온(89 mg, 666.50 μmol)을 MeCN(10 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(실시예 23 단계 A로부터의 생성물, 200 mg, 335 μmol)의 용액 내로 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL) 및 물(10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 분리하고, 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(170 mg, 178.59 μmol, 53% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C28H25ClF4N6O2에 대한 질량 계산치, 588.2; m/z 실측치, 589.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.25 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.85 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 ㎐, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -60.25 (br s, 1F), -118.04 (br s, 1F).
단계 B. 1-(2-(5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1 H -피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1 H -1,2,4-트라이아졸-5(4 H )-온. DCM(5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(170 mg, 178.59 μmol)의 용액에 BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 1.07 mL, 1.07 mmol)을 -78℃에서 1 시간 동안 N2 하에 첨가하였다. 0℃에서 포화 수성 NaHCO3(10 mL)의 첨가에 의해 반응 혼합물을 켄칭한 후, DCM/MeOH(v/v, 10/1, 20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 분취용-HPLC(고정상: Boston Green ODS, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 물(0.2%FA)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 38 내지 68% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(45 mg, 90.20 μmol, 51% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C21H19ClF4N6O2에 대한 질량 계산치, 498.1; m/z 실측치, 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) d = 14.94 (br s, 1H), 8.44 (d, J = 8.1 ㎐, 1H), 7.92 (d, J = 11.4 ㎐, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.82 (t, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 ㎐, 2H), 3.83 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.32 (t, J = 7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, DMSO-d6) d = -59.28 (br s, 1F), -117.92 (br s, 1F).
실시예 28: (3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올.
단계 A: 3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드. 다이옥산/물(5:1) 중의 3-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드(중간체 8, 160 mg, 0.41 mmol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(중간체 15, 124 mg, 0.45 mmol), XPhos Pd G3(35 mg, 0.04 mmol), 세슘 카르보네이트(399 mg, 1.2 mmol)를 아르곤으로 퍼징한 후, 80℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 후속하여 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x), 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 SiO2)에 의해 정제하여 표제 화합물(97 mg, 0.19 mmol, 47% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C23H23F4N7O2에 대한 질량 계산치, 505.18; m/z 실측치, 506.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 10.44 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 12.23 ㎐, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 4.14-4.32 (m, 3H), 3.97 (br s, 3H), 3.75-3.92 (m, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.59-2.62 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.85 ㎐, 6H).
단계 B: (3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올 및 3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르브알데히드. THF(1.9 mL) 중의 3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드의 용액에 -78℃에서 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DCM 중의 1 M, 0.58 mL, 0.58 mmol)를 첨가하고 -78℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온을 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(1 mL)로 켄칭하고, 1 N NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 표제 화합물(85 mg)을 (3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올 및 (3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르브알데히드)의 혼합물로서 단리하였으며, 이는 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용될 것이다. MS (ESI): C21H18F4N6O에 대한 질량 계산치, 446.15; m/z 실측치, 447.1 [M+H]+.
단계 C: (3-(7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올. MeOH/DCM(4:1) 중의 단계 B로부터의 화합물의 혼합물(85 mg, 0.19 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(14 mg, 0.38 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 재료를 역상 크로마토그래피(Phenomenex Gemini-NX, C18, 150x30 mm, 5 um; 30 mL/분; 완충액 A: 20 mM NH4OH/물 완충액 B: MeCN; 구배: 2 분 동안 20% B 후에 12 분에 걸쳐 1000% B까지의 선형 구배)로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 2개 단계에 걸쳐 20% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C21H20F4N6O2에 대한 질량 계산치, 448.16; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.80 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 12.23 ㎐, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.83-3.90 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.43-1.46 (m, 6H).
실시예 29: 1-(3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올.
단계 A: 3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드. 다이옥산/물(5:1) 중의 3-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드(중간체 8, 160 mg, 0.41 mmol), 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(중간체 4 124 mg, 0.45 mmol), XPhos Pd G3(35 mg, 0.04 mmol), 세슘 카르보네이트(399 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징한 후, 80℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 후속하여 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x), 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 60% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 SiO2)로 정제하여 표제 화합물(97 mg, 0.19 mmol, 47% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C23H23F4N7O2에 대한 질량 계산치, 505.18; m/z 실측치, 506.3 [M+H]+. (400 ㎒, CDCl3) d = 10.44 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 12.23 ㎐, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 4.14-4.32 (m, 3H), 3.97 (br s, 3H), 3.75-3.92 (m, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.59-2.62 (m, 3H), 1.45 (d, J = 6.85 ㎐, 6H).
단계 B: 1-(3-(7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-온. THF 중의 3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-N-메톡시-N,1-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-카르복사미드(70 mg, 0.14 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드의 용액(다이에틸 에테르 중의 3 M, 0.09 mL, 0.28 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x). 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 표제 화합물(64 mg 비정제)이 황색 고체로서 얻어졌으며, 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS (ESI): C22H20F4N6O에 대한 질량 계산치, 460.16; m/z 실측치, 461.1 [M+H]+.
단계 C: 1-(3-(7- 플루오로 -4- 아이소프로필 -2-(3- 메틸 -5-( 트라이플루오로메틸 )-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올. MeOH/DCM(4:1) 중의 1-(3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-온(64 mg, 0.14 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에 소듐 보로하이드라이드(10.5 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x). 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 정제(Phenomenex Gemini-NX, C18, 150x30 mm, 5 um; 30 mL/분; 완충액 A: 20 mM NH4OH/물 완충액 B: MeCN; 구배: 2 분 동안 20% B 후에 12 분에 걸쳐 100% B까지의 선형 구배)에 의해 표제 화합물(20 mg, 2개 단계에 걸쳐 32% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C22H22F4N6O에 대한 질량 계산치, 462.18; m/z 실측치, 463.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) d = 8.77 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 11.74 ㎐, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.07 (q, J = 6.52 ㎐, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.79 (td, J = 6.66, 13.57 ㎐, 1H), 2.50-2.52 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.36 ㎐, 3H), 1.39 (d, J = 6.36 ㎐, 6H).
실시예 30: (3-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올.
단계 A에서 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(중간체 4) 대신에 3-클로로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(중간체 3 187 mg, 0.78 mmol)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 28, 단계 A 내지 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C20H20ClFN6O에 대한 질량 계산치, 414.14; m/z 실측치, 415.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) d = 13.23 (br s, 1H), 8.76 (d, J = 8.31 ㎐, 1H), 7.81 (d, J = 11.74 ㎐, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.71 (t, J = 5.62 ㎐, 1H), 4.72 (d, J = 5.87 ㎐, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.78 (td, J = 6.97, 13.45 ㎐, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.85 ㎐, 6H).
실시예 31: 1-(3-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올.
단계 A에서 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(중간체 4) 대신에 3-클로로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(중간체 3, 187 mg, 0.78 mmol)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 29, 단계 A 내지 C와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C21H22ClFN6O에 대한 질량 계산치, 428.15; m/z 실측치, 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) d = 8.73 (d, J = 8.31 ㎐, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 5.07 (q, J = 6.36 ㎐, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.77 (td, J = 6.85, 13.69 ㎐, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.36 ㎐, 3H), 1.40 (d, J = 6.85 ㎐, 6H).
실시예 32: (4-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올.
단계 A: 메틸 4-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트. 다이옥산/물(5:1) 중의 메틸 4-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(중간체 9, 198 mg, 0.547 mmol), 3-클로로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(중간체 3, 239 mg, 0.985 mmol, *탈보릴화(deborylated) 피라졸과의 1:1 혼합물), XPhos Pd G3(46 mg, 0.055 mmol), 세슘 카르보네이트(535 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, 80℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 후속하여 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x), 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 실리카에 흡착시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 SiO2)로 정제하여 표제 화합물(108 mg, 0.24 mmol, 45% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C22H21ClFN5O2에 대한 질량 계산치, 441.14; m/z 실측치, 442.0 [M+H]+. (400 ㎒, CDCl3) d = 8.89 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.65 (d, J = 4.40 ㎐, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95-4.06 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.44-1.47 (m, 6H).
단계 B: (4-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올. THF(5.6 mL) 중의 메틸 4-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트(105 mg, 0.238 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 소듐 보로하이드라이드(45 mg, 1.19 mmol) 및 칼슘 클로라이드(16 mg, 0.14 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(3x), 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. MS (ESI): C21H21ClFN5O에 대한 질량 계산치, 413.14; m/z 실측치, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) d = 8.75 (d, J = 8.31 ㎐, 1H), 7.65-7.76 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.72-3.80 (m, 4H), 2.52-2.56 (m, 3H), 1.40 (d, J = 6.85 ㎐, 6H).
실시예 33: (4-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올.
단계 A에서 3-클로로-5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(중간체 3) 대신에 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(중간체 7)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 32, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C22H21F4N5O에 대한 질량 계산치, 447.17; m/z 실측치, 448.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.83 (d, J = 8.31 ㎐, 1H), 7.75 (d, J = 12.72 ㎐, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.88-3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.42-1.47 (m, 6H).
실시예 34: 4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온.
단계 A: 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온. 1,4-다이옥산(1.5 mL) 중의 6-브로모-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린(중간체 17, 80 mg, 0.19 mmol), (5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온)(중간체 1, 53.7 mg, 0.23 mmol), 구리(I) 요오다이드(18.3 mg, 0.10 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(18 μL, 0.12 mmol), 및 삼염기성 포타슘 포스페이트(73.3 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2 4G 0 내지 60% 헵탄/EA)에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 46% 수율)을 녹색/황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): C28H27F4N7O2에 대한 질량 계산치, 569.22; m/z 실측치 570.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 10.71-11.09 (m, 1H), 8.36 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 7.73 (d, J = 11.25 ㎐, 1H), 7.33-7.44 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.80-3.96 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.36-1.48 (m, 10H).
단계 B. 4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온. DCM 중의 5-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-6-일)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(52 mg, 0.09 mmol)의 용액에 -78℃에서 보론 트라이클로라이드(DCM 중의 1 M, 0.46 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후에 MeOH에 이어서 물의 적가에 의해 신중하게 켄칭하였다. 유기물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 역상 크로마토그래피(Phenomenex Gemini-NX, C18, 150x30 mm, 5 um; 30 mL/분; 완충액 A: 20 mM NH4OH/물 완충액 B: MeCN; 구배: 2 분 동안 20% B 후에 10 분에 걸쳐 100% B까지의 선형 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물(15 mg, 0.031 mmol, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI): C21H21F4N7O2에 대한 질량 계산치, 479.17; m/z 실측치 480.1 [M+H]+. (400 ㎒, CDCl3) d = 10.01-10.16 (m, 1H), 8.39 (d, J = 7.83 ㎐, 1H), 7.76 (d, J = 11.25 ㎐, 1H), 4.71 (d, J = 6.36 ㎐, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.09 (t, J = 6.11 ㎐, 1H), 1.43-1.49 (m, 9H).
실시예 35: 1-(2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. 1,4-다이옥산(3 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 2, 100 mg, 219.8 μmol), 2-클로로-4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(중간체 18, 52.9 mg, 208.8 μmol), 및 Pd(dppf)Cl2(35.9 mg, 43.96 μmol)의 혼합물에 2 M 수성 Na2CO3(0.22 mL, 0.44 mmol, 2 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 비정제물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물(91.7 mg, 168 μmol, 76% 수율)을 밝은 갈색 검으로서 제공하였다. MS (ESI): C30H29ClFN5O2에 대한 질량 계산치, 545.2; m/z 실측치, 546.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.40 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 7.24 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.92 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.76 (td, J = 6.6, 13.6 ㎐, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 6H), 1.43 - 1.38 (m, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -117.85 (1F) ppm.
단계 B. 1-(2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. BCl3(톨루엔 중의 1 M 용액, 1.01 mL, 1.01 mmol, 5.0 eq.)을 DCM(5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(110 mg, 201.5 μmol, 1.0 eq.)의 교반되는 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM(20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 비정제 생성물을 분취용 역상 HPLC(고정상: Phenomenex Gemini NX-C18, 3 μm, 75 × 30 mm; 이동상: 물(0.05% NH3H2O + 10 mM NH4HCO3)(A) - MeCN(B), 구배 용리: 7 분에 걸쳐 A 중의 32 내지 62% B, 유속: 25 mL/분)에 의해 정제하여 표제 화합물(60.0 mg, 131.9 μmol, 75.3% 수율)을 백색 분말로서 제공하였다. MS (ESI): C23H23ClFN5O2에 대한 질량 계산치, 455.9; m/z 실측치, 456.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.40 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.35 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 ㎐, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.76 (spt, J = 6.8 ㎐, 1H), 2.54 (br t, J = 5.9 ㎐, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.49 - 1.45 (m, 3H), 1.44 (d, J = 6.8 ㎐, 6H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -117.91 (1F) ppm.
실시예 36: (S*)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
단계 A. 3 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-4-에틸-1-(7- 플루오로 -2- 하이드록시 -4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. 다이옥산(4 mL) 중의 6-브로모-7-플루오로-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-2-올(중간체 19, 140 mg, 344.78 μmol, 1 eq.), 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 1, 120.64 mg, 517.17 μmol, 1.5 eq.), Cs2CO3(359.5 mg, 1.10 mmol, 3.2 eq.), (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(137.3 mg, 965.39 μmol, 2.8 eq.)의 용액에 CuI(131.3 mg, 689.6 μmol, 2 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하고, 110℃에서 16 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 검으로서 제공하였다. (165 mg, 305.2 μmol, 88.52% 수율). MS (ESI): C24H22F4N4O3에 대한 질량 계산치, 490.16; m/z 실측치, 491.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 12.07 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.00 (td, J = 7.7, 15.6 ㎐, 1H), 3.88 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.59 (br s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -69.75 (3F), -114.30 (1F) ppm.
단계 B. 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. POCl3(998.30 mg, 6.51 mmol, 22 eq.)을 톨루엔(1.5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-하이드록시-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(160 mg, 295.94 μmol, 90.7% 순도, 1 eq.)의 용액 내로 r.t.에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석한 후, 포화 수성 NaHCO3(3 mL)으로 알칼리화하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축하여 비정제 생성물을 제공하였다. 비정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: DCM 중의 0 내지 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 검으로서 제공하였다. (115 mg, 205.94 μmol, 69% 수율). MS (ESI): C24H21ClF4N4O2에 대한 질량 계산치, 508.13; m/z 실측치, 509.2[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.25 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 7.88 (d, J = 11.0 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.27 (td, J = 7.6, 15.2 ㎐, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.65 (d, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -69.77 (3F), -114.57 (1F) ppm.
단계 C. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. 다이옥산/H2O(v/v, 5/1, 2.5 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2-클로로-7-플루오로-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(110 mg, 196.98 μmol, 91.13% 순도, 1 eq.), o-톨릴보론산(80.34 mg, 590.9 μmol, 3 eq.), Pd(118)(12.84 mg, 19.7 μmol, 0.1 eq.), 및 K2CO3(81.7 mg, 590.9 μmol, 3 eq.)의 혼합물을 N2로 5 분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(100 mg, 177.12 μmol, 89.9% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C31H28F4N4O2에 대한 질량 계산치, 564.21; m/z 실측치, 565.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.28 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 8H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (td, J = 7.8, 15.4 ㎐, 1H), 3.92 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -69.83 (3F), -117.28 (1F) ppm.
단계 D. 4 -에틸-1-(7- 플루오로 -2-(o- 톨릴 )-4-(1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. BCl3(0.89 mL, 885.6 μmol, 톨루엔 중의 1 M)을 DCM(10 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(100 mg, 177.12 μmol)에 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, -78℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(9 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리: 석유 에테르 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(83 mg, 174.9 μmol, 98.8% 수율)을 제공하였다. MS (ESI): C24H22F4N4O2에 대한 질량 계산치, 474.17; m/z 실측치, 475.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.29 (d, J = 7.8 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 4.73 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.35 (td, J = 7.5, 15.4 ㎐, 1H), 3.96 (q, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.67 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 ㎐, 3H);19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -69.84 (3F), -117.37 (1F) ppm.
단계 E. ( S* )-4-에틸-1-(7- 플루오로 -2-(o- 톨릴 )-4-(1,1,1- 트라이플루오로프로판 -2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. 4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(83 mg, 174.94 μmol)을 키랄 SFC: (컬럼: Cellulose 2 150×4.6 mm I.D., 5 um; 이동상: CO2(A) - MeOH(0.05% DEA)(B); 구배: 5 분 동안 5% 내지 40%의 B, 이어서 0.5 분 동안 40% 내지 5%의 B; 5%의 B로 1.5 분 동안 유지; 컬럼 온도:35℃; ABPR: 1500 psi)에 의해 분리하여 2개의 표제 화합물을 제공하였다.
첫번째로 용리되는 화합물(24.4 mg, 50.51 mmol, 28.87% 수율, 98.22% 순도)은 백색 고체였다. MS (ESI): C24H22F4N4O2에 대한 질량 계산치, 474.17; m/z 실측치, 475.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.29 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.35 (td, J = 8.0, 15.7 ㎐, 1H), 3.96 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -69.85 (3F), -117.42 (1F) ppm.
실시예 37: (R*)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
두번째로 용리되는 실시예 37로부터의 화합물(23.0 mg, 47.77 μmol, 27.30% 수율, 98.54% 순도)은 백색 고체였다. MS (ESI): C24H22F4N4O2에 대한 질량 계산치, 474.17; m/z 실측치, 475.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.29 (d, J = 7.5 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 11.3 ㎐, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 4.35 (td, J = 7.7, 15.7 ㎐, 1H), 3.96 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.0 ㎐, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 ㎐, 3H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -69.85 (3F), -117.42 (1F) ppm.
실시예 38: 4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(
o
-메틸-
d
3
-페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1
H
-1,2,4-트라이아졸-5(4
H
)-온.
단계 A에서 (2-메톡시페닐)보론산 대신에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(o-메틸-d3-페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(중간체 14, 194.4 mg, 880 μmol)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1, 단계 A 및 B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H22D3FN4O2에 대한 질량 계산치, 423.2; m/z 실측치, 424.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.35 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.95 (br d, J = 10.8 ㎐, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 4.72 (d, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.96 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.82 - 3.67 (m, 1H), 2.23 (br t, J = 6.2 ㎐, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 9H); 19F NMR (376 ㎒, CDCl3) d = -119.03 (1F) ppm.
실시예
39: 4
-에틸-1-(7-
플루오로
-4-(
프로프
-1-엔-2-일)-2-(o-
톨릴
)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
단계 A. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-2,4-다이하이드록시퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. 다이옥산(15 mL) 중의 6-브로모-7-플루오로퀴놀린-2,4-다이올(중간체 20, 1 g, 3.41 mmol) 및 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(중간체 1, 2.39 g, 10.23 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3(2.00 g, 6.14 mmol), KI(566.11 mg, 3.41 mmol), 및 (1R,2R)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(388.07 mg, 2.73 mmol)에 이어서, CuI(649.5 mg, 3.41 mmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기상을 진공 중에 농축하여 표제 화합물(4 g, 비정제)을 흑갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C21H19FN4O4에 대한 질량 계산치, 410.1; m/z 실측치, 411.4 [M+H]+.
단계 B 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2,4-다이클로로-7-플루오로퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. POCl3(51.15 g, 333.6 mmol, 31 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-2,4-다이하이드록시퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(4 g, 9.75 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성되는 잔류물을 포화 NaHCO3(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(75 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 10/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(540 mg, 1.05 mmol, 11% 수율)을 흑갈색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C21H17Cl2FN4O2에 대한 질량 계산치, 446.1; m/z 실측치, 447.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.45 (d, J = 7.7 ㎐, 1H), 7.85 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.89 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
단계 C. 3 -(( 벤질옥시 ) 메틸 )-1-(4- 클로로 -7- 플루오로 -2-(o- 톨릴 )퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. 다이옥산(3 mL) 및 H2O(0.3 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(2,4-다이클로로-7-플루오로퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(195 mg, 435.96 mmol), o-톨릴보론산(118.54 mg, 871.9 μmol), Na2CO3(115.5 mg, 1.09 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(31.9 mg, 43.6 μmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 15 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(SiO2, 석유 에테르: 에틸 아세테이트= 3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(215 mg, 403.6 μmol, 93% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C21H17Cl2FN4O2에 대한 질량 계산치, 446.1; m/z 실측치, 447.3 [M+H]+.
단계 D. 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. 다이옥산(1 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-1-(4-클로로-7-플루오로-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(65 mg, 129.2 μmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(108.6 mg, 646.2 μmol), Na2CO3(95.9 mg, 904.6 μmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(18.9 mg, 25.9 μmol)를 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 N2 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15 mL × 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(36 mg, 70.7 μmol, 55% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. MS (ESI): C31H29FN4O2에 대한 질량 계산치, 508.2; m/z 실측치, 509.4 [M+H]+.
단계 E. 4-에틸-1-(7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. DCM(1 mL) 중의 3-((벤질옥시)메틸)-4-에틸-1-(7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온(35 mg, 68.8 μmol)의 용액에 BCl3(1 M, 206.5 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(5 mL×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(8 mL×2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(방법 A)에 의해 정제하여 표제 화합물(19.58 mg, 45.4 μmol, 66% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. MS (ESI): C24H23FN4O2에 대한 질량 계산치, 418.2; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) d = 8.31 (d, J = 8.3 ㎐, 1H), 7.94 (d, J = 11.5 ㎐, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 5.54 (t, J = 1.5 ㎐, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
생물학적 데이터
하기 검정을 사용하여 실시예 1 내지 39의 화합물의 DHODH 억제 활성을 평가하였다. 반수 최대 유효 농도값(IC50)이 표 2에 요약되어 있다.
생물학적 검정
시험관내 검정: DHODH 효소적 검정
DHODH 효소 활성을 검출하기 위하여, 다이클로로인도페놀(DCIP)을 이 검정에서 최종 전자 수용체로서 첨가한다. DCIP는, 추측컨대 유비퀴논 포켓에 결합함으로써 FMN을 통해 다이하이드로오로테이트(DHO)로부터 유래되거나, 이 검정에서 발생되는 환원된 조효소 Q로부터의 전자를 수용할 수 있다. DCIP 용액은 청색이며, 600 nm 부근에서 강한 흡광도를 갖지만, 환원시에는 무색이 된다(문헌[J. Biol. Chem (1986) 261, 11386]). 이 검정 완충액은 50 nM HEPES(pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 및 MilliQ 물 중 0.1% Triton X-100을 함유하였다. 검정 완충액 중의 20 mM DHO, 5 mM CoQ6, 및 1 mM DCIP로 이루어진 기질이 반응을 개시한다. 이 검정은 강력한 DHODH 억제제 브레퀴나르를 사용하여 반응을 켄칭함으로써 종점 모드로 실시된다. BMG Phera Star 플레이트-판독 분광광도계를 사용하여 흡광도 측정치를 획득하였다. 정제된 인간 DHODH는 Proteros(카탈로그 번호 PR-0044)로부터 구매하였다. 화학물질은 Sigma-Aldrich, Teknova, 및 Avanti Polar Lipids로부터 구매하였다. 액체 취급은 Labcyte Echo 및 Formulatrix Tempest를 사용하여 수행하였다.
시험관내 검정: MOLM-13 세포 검정
MOLM-13 세포는 DSMZ로부터 얻어졌으며, 10% 열 불활성화된 소 태아 혈청(FBS; Invitrogen, 카탈로그 번호 16140)으로 보충된 RPMI 1640 + Glutamax + 25 mM HEPES(Invitrogen, 카탈로그 번호 72400) 중에 유지되었다. 검정 셋업 전날에, 세포를 펠릿화하고, 신선한 배지 중에 재현탁시키고, 계수하고, 세포를 T150 플라스크 내에서 0.4 x 106개의 세포/mL로 플레이팅하였다. 검정 당일에, 세포를 펠릿화하고, 신선한 배지 중에 재현탁시키고, 계수하고, 백색 불투명한 96웰 조직 배양물 처리된 마이크로플레이트(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 6005680) 내에 5,000개의 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 시딩 직후에 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 상이한 농도의 시험 화합물에 노출시켰다. 제조자의 설명서에 따라 CellTiter-Glo 검정(Promega)을 사용하여 Perkin Elmer Envision 2104 멀티라벨 판독기 상에서 세포 생존력을 획득하였다.
[표 2]
열거된 실시 형태
본 발명의 예시적인 넘버링된 실시 형태를 하기에 나타낸다.
1.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (I)]
여기서,
X는 CH 또는, 임의로, N이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; 할로, OH, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 독립적으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 
및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(a)
O-(C1- 6알킬), N(C1- 6알킬)2, 피페리디닐, CH3로 치환된 피페리디닐, O-C3- 6사이클로알킬, 및 N-C3- 6사이클로알킬;
(b)
, 
, 및 
;
(c)
, 
, 
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rd는 H; 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1- 6할로알킬; N(CH3)2; OH; CN 및 OC1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; OH; OC1-6알킬; 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rf는 H; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; 및 OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다.
2.
실시 형태 1에 있어서, X가 CH인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
3.
실시 형태 1 또는 실시 형태 2에 있어서, Y가 CH인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
4.
실시 형태 1 또는 실시 형태 2에 있어서, Y가 N인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
5.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1이 C1-4알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; C1- 4할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1- 4할로알킬; C3- 6사이클로알킬; 할로, OH, C1- 4알킬, 및 C1- 4할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 독립적으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
6.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1이 CH(CH3)2인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
7.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1이 CH(CH3)(CF3)인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
8.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1이 
인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
9.
실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; 할로, OH, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 각각 독립적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
10.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
11.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH로 치환된 C1-4알킬이고; Rc는 C1-4알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
12.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
13.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
14.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH로 치환된 C1-4알킬이고; Rc는 C1-4알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
15.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
16.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
이고, 여기서
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
17.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
이고, 여기서
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
18.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬 또는 C3-6사이클로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
19.
실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R2가 
인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
20.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 O-(C1-4알킬), N(C1- 4알킬)2, 피페리디닐, CH3로 치환된 피페리디닐, O-C3- 6사이클로알킬, 또는 N-C3- 6사이클로알킬인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
21.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 
또는 
인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
22.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 
이고, 여기서
Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1- 4할로알킬; CN; 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬이고;
n은 1 또는 2인 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
23.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 
또는 
인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
24.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 
또는 
이고; 여기서
Rd는 CH3, OCH3, 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Re는 할로, CH3, 또는 OCH3이고; n은 1 또는 2인 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
25.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 
또는 
인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
26.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 
, 
, 
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬; 또는 OC1-4알킬이고;
Re는 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; C3-6사이클로알킬; 또는 OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬이고;
Rf는 H; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬인 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
27.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 
이고; 여기서
Rd는 H, Cl, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
Re는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 H인 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
28.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 
또는 
인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
29.
실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, R3이 
또는 
인 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
30.
실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IA)]
여기서,
R1은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(a) 
및 
(b) 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 및 
; 및
(c) 
, 
, 
, 및 
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Rd는 H, Cl, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
Re는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 H이다.
31.
실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IB)]
여기서,
R2는 
또는 
이고; 여기서
Rb는 OH로 치환된 C1- 4알킬이고;
Rc는 C1- 4알킬이고;
R3은 
이고; 여기서
Rd는 H, Cl, C1- 4알킬, 또는 C1- 4할로알킬이고;
Re는 할로, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 H이다.
32.
실시 형태 1에 있어서, 화학식 (IC)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IC)]
R1a는 CH3이고;
R1b는 CH3이고;
R2는 
이고;
R3은 
또는 
이고;
여기서,
Rd는 H, 할로, C1- 6알킬, 및 C1- 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 할로, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H이다.
33.
실시 형태 30에 있어서, R1이 CH(CH3)2, CH(CH3)(CF3), 또는 
인 화합물.
34.
실시 형태 31에 있어서, Rc가 CH3인 화합물.
35.
실시 형태 32에 있어서, Re가 C1-4알킬인 화합물.
36.
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-클로로-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(펜탄-3-일옥시)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-사이클로부톡시-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(다이에틸아미노)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
(S)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
(R)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린 1-옥사이드;
4-에틸-1-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-3-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-5-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
2-(2-(4-클로로-3-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
2-(2-(4-클로로-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올;
1-(3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올;
(3-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올;
1-(3-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올;
(4-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올;
(4-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(S*)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(R*)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-메틸-d3-페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온; 및
4-에틸-1-(7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
37.
(A) 실시 형태 1 내지 실시 형태 35 중 어느 한 실시 형태에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
38.
실시 형태 36의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
39.
실시 형태 1 내지 실시 형태 35 중 어느 한 실시 형태에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 유효량을 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 다이하이드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제하거나 변경하는 단계를 포함하는, 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는 방법.
40.
실시 형태 39에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 염증성 장애 및 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
41.
실시 형태 39에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 암인 방법.
42.
실시 형태 39에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
43.
실시 형태 39에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, (급성) T-세포 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 거대 과립 림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 또한 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
44.
실시 형태 39에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 급성 골수성 백혈병인 방법.
45.
실시 형태 39 내지 실시 형태 44 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 하나 이상의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드를 포함하는 방법:
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-클로로-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(펜탄-3-일옥시)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-사이클로부톡시-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(다이에틸아미노)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
(S)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
(R)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린 1-옥사이드;
4-에틸-1-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-3-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-5-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
2-(2-(4-클로로-3-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
2-(2-(4-클로로-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올;
1-(3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올;
(3-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올;
1-(3-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올;
(4-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올;
(4-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(S*)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(R*)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-메틸-d3-페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온; 및
4-에틸-1-(7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
Claims (44)
- 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (I)]
여기서,
X는 CH이고;
Y는 CH 또는 N이고;
R1은 C1-6알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6알킬; C2-6알케닐; C1-6할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-6할로알킬; C3-6사이클로알킬; 할로, OH, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 독립적으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는,
,
,
,
,
,
, 및
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-6알킬, OC1-6할로알킬 및 OC3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6알킬이고;
Rc는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, C3-6사이클로알킬, 및 테트라하이드로-2H-피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(d) O-(C1- 6알킬), N(C1- 6알킬)2, 피페리디닐, CH3로 치환된 피페리디닐, O-C3- 6사이클로알킬, 및 N-C3- 6사이클로알킬;
(e),
, 및
;
(f),
,
, 및
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rd는 H; 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1- 6할로알킬; N(CH3)2; OH; CN 및 OC1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 할로; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6할로알킬; OH; OC1-6알킬; 및 C3-6사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H; C1- 6알킬; OH, OCH3, SCH3, 및 OCF3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6알킬; C1- 6할로알킬; 및 OH 및 OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 치환된 C1- 6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, Y가 CH인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, Y가 N인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1- 4알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; C1- 4할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1- 4할로알킬; C3- 6사이클로알킬; 할로, OH, C1- 4알킬, 및 C1- 4할로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 독립적으로 치환된 C3-6사이클로알킬; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CH(CH3)2인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 CH(CH3)(CF3)인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; 할로, OH, C1-4알킬, 및 C1-4할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 구성원으로 각각 독립적으로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; 옥세타닐; 테트라하이드로푸라닐; 및 테트라하이드로피라닐인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가이고, 여기서
Rb는 OH로 치환된 C1-4알킬이고; Rc는 C1-4알킬인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가이고, 여기서
Rb는 OH로 치환된 C1-4알킬이고; Rc는 C1-4알킬인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가이고, 여기서
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가이고, 여기서
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가이고, 여기서
Rb는 OH, 할로, CN, OC1-4알킬, OC1-4할로알킬 또는 OC3-6사이클로알킬로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 C3-6사이클로알킬인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 O-(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, 피페리디닐, CH3로 치환된 피페리디닐, O-C3- 6사이클로알킬, 또는 N-C3- 6사이클로알킬인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이또는
인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이이고, 여기서
Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1- 4할로알킬; CN; 및 OC1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Re는 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬이고;
n은 1 또는 2인, 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이또는
인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이또는
이고:
여기서,
Rd는 CH3, OCH3, 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; Re는 할로, CH3, 또는 OCH3이고; n은 1 또는 2인, 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이또는
인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이,
,
, 및
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서
Rd는 H; 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬; 또는 OC1-4알킬이고;
Re는 할로; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; C3-6사이클로알킬; 또는 OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬이고;
Rf는 H; C1-4알킬; OH, OCH3, SCH3, 또는 OCF3로 치환된 C1-4알킬; C1-4할로알킬; 또는 OH 또는 OCH3로 치환된 C1-4할로알킬인, 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이이고:
여기서,
Rd는 H, Cl, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
Re는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 H인, 화합물;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이또는
인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R3이또는
인, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드.
- 제1항에 있어서, 화학식 (IA)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IA)]
,
여기서,
R1은 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은
(a)및
;
(b),
,
,
,
,
,
,
, 및
; 및
(c),
,
, 및
으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
Rd는 H, Cl, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
Re는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 H이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (IB)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IB)]
,
여기서,
R2는또는
이고; 여기서
Rb는 OH로 치환된 C1-4알킬이고;
Rc는 C1-4알킬이고;
R3은이고; 여기서
Rd는 H, Cl, C1-4알킬, 또는 C1-4할로알킬이고;
Re는 할로, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 H이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (IC)의 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
[화학식 (IC)]
R1a는 CH3이고;
R1b는 CH3이고;
R2는이고;
R3은또는
이고;
여기서,
Rd는 H, 할로, C1-6알킬, 및 C1-6할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re는 할로, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 및 사이클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rf는 H이다. - 제29항에 있어서, R1이 CH(CH3)2, CH(CH3)(CF3), 또는인, 화합물.
- 제30항에 있어서, Rc가 CH3인, 화합물.
- 제31항에 있어서, Re가 C1-4알킬인, 화합물.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드:
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-클로로-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(펜탄-3-일옥시)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-사이클로부톡시-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(다이에틸아미노)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
(S)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
(R)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린 1-옥사이드;
4-에틸-1-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-3-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-5-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
2-(2-(4-클로로-3-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
2-(2-(4-클로로-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올;
1-(3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올;
(3-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올;
1-(3-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올;
(4-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올;
(4-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(S*)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(R*)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-메틸-d3-페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온; 및
4-에틸-1-(7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온. - (A) 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 유효량; 및 (B) 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제35항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드의 유효량을 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 다이하이드로오로테이트 옥시게나제 효소 활성을 억제하거나 변경하는 단계를 포함하는, 질환, 장애, 또는 의학적 병태를 앓고 있거나 이로 진단받은 대상체를 치료하는, 방법.
- 제38항에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 염증성 장애 및 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 암인, 방법.
- 제38항에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, (급성) T-세포 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 이중표현형 B 골수단핵구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 거대 과립 림프구성 백혈병, 형질 세포 백혈병, 및 또한 급성 골수성 백혈병으로 발전할 수 있는 골수이형성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 장애, 질환, 또는 의학적 병태가 급성 골수성 백혈병인, 방법.
- 제38항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 호변이성질체, 동위원소 변이체, 또는 N-옥사이드를 포함하는, 방법:
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-클로로-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(펜탄-3-일옥시)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-사이클로부톡시-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-클로로-2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-5-메틸피리딘-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(다이에틸아미노)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
1-(2-(3-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
(S)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
(R)-4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(2-메틸피페리딘-1-일)퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-2-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-3,5-다이메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
6-(4-에틸-3-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-톨릴)퀴놀린 1-옥사이드;
4-에틸-1-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-3-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-2-(2-하이드록시-5-메틸피리딘-4-일)-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
2-(2-(4-클로로-3-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
2-(2-(4-클로로-3-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올;
1-(3-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올;
(3-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)메탄올;
1-(3-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)에탄-1-올;
(4-(2-(5-클로로-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올;
(4-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-6-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올;
4-에틸-2-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-6-일)-5-(하이드록시메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온;
1-(2-(2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)-7-플루오로-4-아이소프로필퀴놀린-6-일)-4-에틸-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(S*)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
(R*)-4-에틸-1-(7-플루오로-2-(o-톨릴)-4-(1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온;
4-에틸-1-(7-플루오로-4-아이소프로필-2-(o-메틸-d3-페닐)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온; 및
4-에틸-1-(7-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)-2-(o-톨릴)퀴놀린-6-일)-3-(하이드록시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5(4H)-온.
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