JP2023500252A - 癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療用のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ｄｈｏｄｈ）阻害剤としてのフッ素化キノリン及びキノキサリン誘導体 - Google Patents

癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療用のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ｄｈｏｄｈ）阻害剤としてのフッ素化キノリン及びキノキサリン誘導体 Download PDF

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Abstract

【化１】JPEG2023500252000224.jpg24128【化２】JPEG2023500252000225.jpg29128本発明は、化合物式（Ｉ）：（Ｉ）を開示し、ここで、ＸはＣＨである。本発明の式（Ｉ）の化合物は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤であり、炎症性疾患、自己免疫疾患、及びリンパ腫、白血病、癌腫、肉腫などの癌の治療に有用である。本明細書は、例示的な化合物の合成及び特徴付け、並びにそれらの薬理学的データを開示する（例えば、６０～１３６ページ、実施例１～３９、表１及び表２）。例示的な化合物は、例えば、４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例１）：（ＡＡ）である。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１９年１１月１日に出願された米国仮出願第６２／９２９，１６３号の優先権の利益を主張するものであり、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（dihydroorotate dehydrogenase、ＤＨＯＤＨ）阻害剤である新規化合物に関する。これらの化合物は、ＤＨＯＤＨを阻害することに利点がある疾患、障害、又は病状の治療に有用であり得る。本発明はまた、このような化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物と、このような化合物及び組成物を調製するプロセスと、癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患、症候群、及び障害を治療する方法のためのこのような化合物又は医薬組成物の使用とに関する。
急性骨髄性白血病（acute myelogenous leukemia、ＡＭＬ）は、正常な造血幹細胞において発生する突然変異に起因する血液及び骨髄のクローン性疾患である。ＡＭＬは、多様な細胞遺伝学的、形態学的、及び免疫表現型の特徴を示すという点で異種疾患であり、骨髄芽球として知られているクローン性の異常な骨髄前駆細胞の蓄積を特徴とする。これらの細胞は、正常な骨髄分化の崩壊及び過剰な増殖を示し、その結果、造血細胞の形成が減少する。疾患の寛解は、標準的な導入化学療法で達成することができるが、難治性及び再発性疾患は、白血病性幹細胞の残存のため依然として課題である。したがって、ＡＭＬは満たされていない医療ニーズを表しており、米国では年間２０，０００を超える新規症例が発生し、５年全生存率は３０％未満である（Ｓｔｅｉｎ ＥＴ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｌｔｈ Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ １６：１９３，２０１８）。
分化療法は、幹細胞の自己複製の分化と喪失が正常細胞で結合しているという知識に基づいて、ＡＭＬ治療に対する魅力的なアプローチと考えられている。全ＡＭＬの１０～１５％を占める急性前骨髄球性白血病の全トランス型レチノイン酸による治療は、分化療法のパラダイムである。レチノイン酸は、ｔ（１５，１７）染色体転座によってコードされる前骨髄球性白血病タンパク質（promyelocytic leukemia protein、ＰＭＬ）－レチノイン酸受容体－α（retinoic acid receptor-α、ＲＡＲ－α）融合タンパク質を標的とする。ＰＭＬ－ＲＡＲを標的とすることで、融合タンパク質によって誘導される転写媒介分化ブロックが特異的に解除され、単剤ＡＴＲＡを使用した早期臨床試験では、治療を受けたすべての患者において完全な血液学的寛解が示された（ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ ２０１７；１０：１５８５－１６０１；Ｎｏｗａｋ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １１３：３６５５，２００９）。
分化療法は成功しているが、それはＡＭＬ患者の少数の集団にのみ適用可能である。更なる分化誘導剤を同定することを目的とした研究努力がなされているが、成功は限られている。近年、ホメオボックスタンパク質ＨｏｘＡ９を発現させる初代マウス骨髄細胞の成熟の遮断を克服する小分子を同定することを目的とした表現型スクリーニングにおいて、潜在的により広範に適用可能な分化標的としてジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）が浮上してきた。このタンパク質は、幹細胞の維持／分化のバランスをとることに関与する重要な転写因子であり、通常は造血前駆細胞において発現され、分化の誘導時に下方制御され、ＡＭＬにおいて広く過剰発現されることが見出されている（Ｓｙｋｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １６７：１７１，２０１６）。
ＤＨＯＤＨは、ミトコンドリア内膜に位置するフラビンモノヌクレオチド（flavin mononucleotide、ＦＭＮ）フラボタンパク質であり、ｄｅ ｎｏｖｏピリミジン生合成経路の第４段階であるジヒドロオロト酸のオロチン酸塩への酸化を触媒する。ＤＨＯＤＨの阻害は、ヌクレオチド合成のための重要な前駆体であるピリミジン合成だけでなく、糖タンパク質及びリン脂質の生合成も減少させる（Ｒｅｉｓ ＲＡＧ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ ６３２：１７５，２０１７；Ｖｙａｓ ＶＫ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １１：１０３９，２０１１）。ＤＨＯＤＨは、関節リウマチ及び多発性硬化症に対して、それぞれＦＤＡ承認の小分子ＤＨＯＤＨ阻害剤であるレフルノミド及びテリフルノミドによる自己免疫疾患の治療のための検証された標的である（Ｌｏｌｌｉ ＭＬ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｃｅｎｔ ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３：８６，２０１８）。
分化マーカーＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４のアップレギュレーションによって証明されるように、ＤＨＯＤＨ阻害がインビトロにおいてＡＭＬ分化を促進し、その結果、用量依存性抗白血病効果が得られ、白血病幹細胞が減少し、インビボにおける生存時間が延長されることを示すＳｙｋｅｓらによる最初の観測以来、小分子ＤＨＯＤＨ阻害剤が、付随する細胞周期停止、ＣＤ１１ｂ及びＣＤ１４のアップレギュレーション、及びアポトーシスの誘導を伴うＡＭＬ細胞に対する抗増殖活性を媒介することを示す更なる証拠が明らかになった（Ｗｕ Ｄ ｅｔ ａｌ．．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０３：１４７２，２０１８；Ｓａｉｎａｓ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ６１：６０３４，２０１８；Ｃａｏ Ｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２３ｒｄ Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ）。更に、前臨床固形腫瘍インビトロ及びインビボモデルでは、ＤＨＯＤＨ阻害の有効性が実証され、ＤＨＯＤＨは、ＰＴＥＮ及びＫＲＡＳ変異体固形腫瘍における合成致死性として同定された（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｅｐｕｂ Ｏｃｔｏｂｅｒ １９ｔｈ，２０１８；Ｍａｔｈｕｒ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７：１，２０１７；Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２５：１，２０１８）。
したがって、癌並びに／又は炎症性疾患及び免疫性疾患に罹患している患者に治療効果を提供するＤＨＯＤＨ阻害剤の必要性が依然として存在する。
本発明の実施形態は、化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物を作製及び精製する方法、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害剤として当該化合物を使用する方法、並びに自己免疫疾患若しくは炎症性疾患などの疾患、障害若しくは病状、又は癌などの疾患に罹患している、又はそのような疾患、障害若しくは病状であると診断された被験体の治療において当該化合物を使用する方法に関する。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2023500252000002
 （式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのメンバーで独立して置換されたＣ３～６シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2023500252000003
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ピペリジニル、ＣＨ３で置換されたピペリジニル、Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＮ－Ｃ３～６シクロアルキル；
（ｂ）
Figure 2023500252000004
 （ｃ）
Figure 2023500252000005
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＣＮ及びＯＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；ＯＨ；ＯＣ１～６アルキル；及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１又は２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体である。
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を使用して、哺乳動物及び／又はヒトを含む被験体における疾患、症候群、病状、又は障害を治療又は改善する方法を提供し、癌及び／又は炎症性疾患若しくは免疫疾患を含むが、これらに限定されない疾患、症候群、病状、又は障害は、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害によって影響を受ける。
本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から、及び本発明の実施を通じて明らかになるであろう。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、
当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対の定めがない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために示された意味を有する。
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、
文脈上特に明記されていない限り、複数の指示対象を包含する。
置換基に関して、「独立して」という用語は、２つ以上の置換基が可能である場合、置換基が互いに同じであっても異なっていてもよい状況を指す。
「置換された」という用語は、指定された基又は部分が、１つ以上の置換基を有することを意味する。「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。「任意に置換された」という用語は、指定された基が非置換であるか、又は１つ以上の置換基で置換されていることを意味する。「置換された」という用語が、構造系を説明するために使用される場合、その置換は、その系上の任意の原子価が許容される位置で発生することを意味する。
特定の使用例において特に限定されない限り、「アルキル」という用語は、鎖中に１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、並びに当業者及び本明細書で提供される教示に照らして前述の例のいずれか１つと同等であると見なされる基が挙げられる。「Ｃ１～６アルキル」とは、鎖中に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「Ｃ１～４アルキル」とは、鎖中に１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素環当たり３～１２個の環原子を有する飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式、又はスピロ多環式炭素環を指す。「Ｃ３～６シクロアルキル」とは、炭素環当たり３～６個の環原子を有する炭素環を指す。シクロアルキル基の例示的な例としては、適切に結合した部分の形態で、
Figure 2023500252000006
 などの実体が挙げられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。
「ハロアルキル」という用語は、鎖中に１～６個の炭素原子を有し、任意選択で水素をハロゲンで置換した直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ１～６ハロアルキル」という用語は、鎖中に１～６個の炭素原子を有し、任意選択で水素をハロゲンで置換した直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「Ｃ１～４ハロアルキル」という用語は、鎖中に１～４個の炭素原子を有し、任意選択で水素をハロゲンで置換した直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。「ハロアルキル」基の例としては、トリフルオロメチル（ＣＦ３）、ジフルオロメチル（ＣＦ２Ｈ）、モノフルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、ペンタフルオロエチル（ＣＦ２ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（ＣＨＦＣＦ３）、モノフルオロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、トリフルオロエチル（ＣＨ２ＣＦ３）、テトラフルオロトリフルオロメチルエチル（ＣＦ（ＣＦ３）２）、並びに当業者及び本明細書で提供される教示に照らして前述の例のいずれか１つと同等であると見なされる基が挙げられる。
「アリール」という用語は、環当たり６個の原子を有する、単環式芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）を指す。（アリール基における炭素原子は、ｓｐ２混成である。）
「フェニル」という用語は、以下の部分を表す：
Figure 2023500252000007
「オキセタニル」という用語は、以下の部分を表す：
Figure 2023500252000008
「テトラヒドロフラニル」という用語は、以下の部分を表す：
Figure 2023500252000009
「テトラヒドロピラニル」という用語は、以下の部分を表す：
Figure 2023500252000010
「ピペリジニル」という用語は、以下の部分を表す：
Figure 2023500252000011
「ヘテロアリール」という用語は、複素環当たり３～９個の環原子を有する単環式又は縮合二環式複素環（炭素原子から選択される環原子と、窒素、酸素及び硫黄から選択される最大４個のヘテロ原子とを有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、適切に結合した部分の形態である、以下の実体が挙げられる。
Figure 2023500252000012
「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化などのプロトンの移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子を再構築することによる相互変換を含む。
例えば、ヒドロキシピリジン又は互変異性体ピリドンを以下で表す。
Figure 2023500252000013
例えば、ピラゾール互変異性体を以下で表す。
Figure 2023500252000014
当業者は、上記に列挙又は図示されたヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びアリール基の種が網羅的ではなく、これらの定義された用語の範囲内の更なる種も選択され得ることを認識するであろう。
「可変結合点」という用語は、基が構造内の複数の代替位置に結合できることを意味する。この結合は常に、環原子の１つ上の水素原子を置き換える。言い換えれば、結合のすべての順列は、以下の図に示すように、単一の図によって表される。
Figure 2023500252000015
当業者であれば、所与の環に複数のそのような置換基が存在する場合、各置換基の結合は、他のすべての置換基から独立していることを認識するであろう。上記に列挙又は図示された基は、網羅的ではない。
本明細書で使用される場合、「又は」という用語は、特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。
本明細書で使用される場合、「含む（including）」、「含む（containing）」、及び「含む（comprising）」は、それらの開放的で非限定的な意味で使用される。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む生成物、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接又は間接的に得る任意の生成物を包含することを意図する。
本明細書で使用される場合、任意の疾患、病状、症候群、又は障害の「治療（treat）」、「治療（treating）」、又は「治療（treatment）」という用語は、一実施形態では、当該疾患、病状、症候群、又は障害を改善すること（即ち、当該疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅延又は阻止又は低減すること）を指す。別の実施形態では、「治療（treat）」、「治療（treating）」、又は「治療（treatment）」は、患者が認識できない可能性のあるものを含む疾患、病状、症候群、又は障害に関連する、又はそれらの原因となる少なくとも１つの生理学的又は生化学的パラメータを軽減又は改善することを指す。更なる実施形態では、「治療（treat）」、「治療（treating）」、又は「治療（treatment）」は、疾患、病状、症候群、又は障害を、物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又はその両方で調節することを指す。更に別の実施形態では、「治療（treat）」、「治療（treating）」、又は「治療（treatment）」は、疾患、病状、症候群、又は障害の発病又は発症又は進行を防止又は遅延させることを指す。
「被験体」及び「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す場合がある。
本明細書で使用される場合、活性化合物、医薬品、及び活性成分という用語は、薬学的に活性な化合物を指すために交換可能に使用される。担体、希釈剤、又は賦形剤などの薬物組成物中の他の成分は、実質的に又は完全に薬学的に不活性であり得る。医薬組成物（本明細書では組成物又は製剤とも呼ばれる）は、１つ以上の担体及び／又は１つ以上の賦形剤及び／又は１つ以上の希釈剤と組み合わせた活性成分を含み得る。
「治療有効量」（本明細書では「有効量」と交換可能に使用される）は、組織系、動物又はヒトにおいて、酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害、症状の改善、病状の緩和、疾患進行の減速若しくは遅延、又は疾患の予防を含む、研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている生物学的又は医薬的応答を誘発する量（例えば、本発明の化合物のような活性化合物又は医薬品の量）を指する。別の言い方をすれば、治療有効量という用語は、特定の被験体に投与された場合、被験体の疾患、病状、症候群又は障害を阻害、軽減又は治癒することによって、又は疾患、病状、症候群若しくは障害、又はそれらの症状の発症を予防的に阻害、予防又は遅延させることによって、治療効果を達成する量を指す場合がある。治療有効量は、被験体の疾患、病状、症候群又は障害の１つ以上の症状をある程度軽減し、及び／又は疾患、病状、症候群又は障害に関連する、又はそれらの原因となる１つ以上の生理学的又は生化学的パラメータを部分的又は完全に正常に戻し、及び／又は疾患、病状、症候群若しくは障害、又はそれらの症状の発症の可能性を低下させる量であり得る。
「薬学的に許容される」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないこともない医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、獣医学的及びヒトの医薬使用に許容されるものを含む。
「薬学的に許容される塩」は、非毒性であり、生物学的に許容可能であり、又は他の方法で被験体への投与に生物学的に適切である、式（Ｉ）で表される化合物（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）及び（ＩＣ）の化合物）の酸又は塩基の塩を意味することを意図する。一般的には、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１－１９，ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ａｎｄ ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、又はアレルギー反応なしに患者の組織との接触に適しているものである。
薬学的に許容される塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－二酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン－スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基、又は両方の種類の官能基を有することができ、したがっていくつかの無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して薬学的に許容される塩を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの塩基性の窒素を含み得るため、所望の薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の好適な方法によって、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸など）、又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのピラノシジル酸、α－ヒドロキシ酸（マンデル酸、クエン酸、又は酒石酸など）、アスパラギン酸又はグルタミン酸などのアミノ酸、芳香族酸（安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、又は桂皮酸など）、スルホン酸（ラウリルスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など））、本明細書に例として挙げられているものなどの酸の任意の相溶性混合物、並びに等価物としてみなされる任意の他の酸及びその混合物で遊離塩基を処理することによって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はカルボン酸部分を含むことができ、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法によって、例えば、アミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機又は有機塩基、本明細書に例として挙げられているものなどの塩基の任意の相溶性混合物、並びに当該技術分野の通常のレベルのスキルに照らして等価物又は許容可能な代替物と見なされる任意の他の塩基及びその混合物で遊離酸を処理することによって調製することができる。好適な塩の例示的な例としては、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、並びにベンジルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ－メチル－グルカミン、及びトロメタミンなどの環状アミンに由来する有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
本明細書で使用される各化合物は、その化学式、化学名、略称などに関して交換可能に議論することができる。
本明細書に記載される式はいずれも、構造式によって示される構造及び特定の変形又は形態を有する化合物を表すことを意図する。特に、本明細書に記載される任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なる鏡像異性体形態で存在してもよい。一般式の化合物のすべての光学異性体及び立体異性体、並びにそれらの混合物は、そのような式の範囲内であると見なされる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有する場合があり、したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－立体異性体として、又はそれらの混合物として生成され得る。したがって、本明細書に記載される式はいずれも、ラセミ体、その鏡像異性体形態の１つ以上、そのジアステレオマー形態の１つ以上、及びこれらの混合物を表すことを意図する。更に、本明細書に記載される式はいずれも、そのような形態が明示的に列挙されていない場合であっても、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、並びにこれらの混合物のうちのいずれか１つを指すことを意図する。
立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ－配置であることを示し、同様に、「Ｓ」という用語は、その立体中心が純粋にＳ－配置であることを意味する。本明細書で使用される場合、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－配置及びＳ－配置の混合物として存在する立体中心を指す。
立体結合の指定なしで描かれた１つの立体中心を含む化合物は、２つの鏡像異性体の混合物である。立体結合の指定なしで描かれた２つの立体中心を含む化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体結合の指定で描かれた２つの立体中心を有する化合物は、描かれた相対立体化学を有する２成分混合物である。立体結合の指定なしで描かれた非標識立体中心は、Ｒ－配置とＳ－配置の混合物である。立体結合の指定で描かれた非標識立体中心の場合、その絶対立体化学は示されているとおりである。
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明又は命名は、個々の鏡像異性体及びその混合物、ラセミ体又は他のものの両方を含むことを意図する。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で周知である。
本明細書における化合物への言及は、（ａ）そのような化合物の列挙された形態、及び（ｂ）命名時に当該化合物が存在すると考えられる媒体中のそのような化合物の形態、のいずれかへの言及を表す。例えば、本明細書におけるＲ－ＣＯＯＨなどの化合物への言及は、例えば、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）、及びＲ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）のいずれか１つへの言及を包含する。この例では、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓ）は、例えば、錠剤又はいくつかの他の固体医薬組成物若しくは製剤中に存在し得るように、固体化合物を指し、Ｒ－ＣＯＯＨ（ｓｏｌ）は、溶媒中の化合物の非解離形態を指し、Ｒ－ＣＯＯ－（ｓｏｌ）は、溶媒中の化合物の解離形態、例えばそのような解離形態がＲ－ＣＯＯＨに由来するか、その塩に由来するか、又は検討中の媒体中での解離時にＲ－ＣＯＯ－を生成する他の実体に由来するのかにかかわらず、水性環境中の化合物の解離形態などを指す。別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物に曝露する」などの表現は、そのような実体を、そのような曝露が行われる媒体中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの形態に曝露することを指す。更に別の例では、「実体を式Ｒ－ＣＯＯＨの化合物と反応させる」などの表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒体中に存在するそのような実体の化学的に関連する形態のそのような実体と、（ｂ）そのような反応が起こる媒体中に存在する化合物Ｒ－ＣＯＯＨの化学的に関連する形態と、の反応を指す。これに関して、そのような実体が例えば水性環境にある場合、化合物Ｒ－ＣＯＯＨはそのような同じ媒体中にあり、したがって当該実体はＲ－ＣＯＯＨ（ａｑ）及び／又はＲ－ＣＯＯ－（ａｑ）などの種に曝露されていることが理解され、ここで、下付き文字「（ａｑ）」は、化学及び生化学における従来の意味に従って「水性」を意味する。これらの命名法の例において、カルボン酸官能基を選択したが、この選択は限定を意図するものではなく、単なる例示に過ぎない。同様の例は、ヒドロキシル、アミン中のものなどの塩基性窒素メンバー、及び化合物を含有する媒体中で既知の方法に従って相互作用又は変換する他の任意の基を含むがこれらに限定されない他の官能基に関して提供され得ることが理解される。そのような相互作用及び変換としては、解離、会合、互変異性、加水分解を含む加溶媒分解、水和を含む溶媒和、プロトン化、及び脱プロトン化が挙げられるが、これらに限定されない。所与の媒体におけるこれらの相互作用及び変換は当業者によって知られているため、本明細書ではこの点に関するさらなる例を提供しない。
また、本明細書に記載される式はいずれも、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、濃縮形態において、選択された原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられていることを除いて、本明細書に記載される式によって示される構造を有する。天然存在比を超える形態で本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ（又は化学記号Ｄ）、３Ｈ（又は化学記号Ｔ）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどが挙げられる。このような同位体標識化合物は、代謝研究（好ましくは１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物又は基質組織分布アッセイを含む検出又は撮像技術［陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）など］、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好ましい場合がある。更に、より重い同位体、例えば、重水素（即ち、２Ｈ、又はＤ）などによる置換により、代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなり、又は必要な投薬量が少なくなり、その結果、特定の治療的利点が得られる。本発明の同位体標識化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって、スキーム又は以下に記載される実施例及び調製において開示される手順を実施することにより調製することができる。
Ｃｎ～ｍアルキルという用語は、直鎖又は分岐の脂肪族鎖を指し、鎖中の炭素メンバーの総数Ｎはｎ≦Ｎ≦ｍを満たし、ｍ＞ｎである。
複数の同じ置換基が様々な基に割り当てられる場合、そのような基のそれぞれへの特定の個々の置換基の割り当ては、残りの基への特定の個々の置換基の割り当てに対して独立して行われることを意味する。限定としてではなく例示として、Ｑ基及びＲ基のそれぞれがＨ又はＦであり得る場合、Ｑ基に対するＨ又はＦの選択は、Ｒ基に対するＨ又はＦの選択とは独立して行われるため、Ｑ基に対する割り当ての選択は、別途明示的に示されない限り、Ｒ基に対する割り当ての選択を決定又は条件付けせず、その逆も同様である。この点に関する例示的な請求項の記載は、「Ｑ基及びＲ基のそれぞれが独立してＨ又はＦである」、又は「Ｑ基及びＲ基のそれぞれがＨ及びＦからなる群から独立して選択される」として解釈されることになる。
別の例では、双性イオン化合物は、たとえそれがその双性イオン形態で明示的に命名されていなくても、双性イオンを形成することが知られている化合物を指すことによって本明細書に包含される。双性イオン及びその同義語である双性イオン化合物などの用語は、周知であり、かつ定義された学名の標準的な集合の一部である、ＩＵＰＡＣによって承認された標準的な名称である。これに関して、双性イオンという名称には、分子実体のＣｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（ＣｈＥＢＩ）辞書によって、識別名称ＣＨＥＢＩ：２７３６９が割り当てられている。一般的によく知られているように、双性イオン又は双性イオン化合物は、反対の符号の形式単位電荷を有する中性化合物である。これらの化合物は、時に「内塩」という用語で呼ばれる。他の文献はこれらの化合物を「双極イオン」と呼んでいるが、後者の用語は更に他の文献では誤った名称と見なされている。具体的な例として、アミノエタン酸（アミノ酸グリシン）は、式Ｈ２ＮＣＨ２ＣＯＯＨを有し、一部の媒体（この場合は中性媒体）中では双性イオン＋Ｈ３ＮＣＨ２ＣＯＯ－の形態で存在する。これらの用語の既知の十分に確立された意味における双性イオン、双性イオン化合物、内塩、及び双極イオンは、いずれの場合でも当業者によってそのように認識されるように、本発明の範囲内である。当業者によって認識されることになるあらゆる実施形態を命名する必要がないため、本発明の化合物に関連する双性イオン化合物の構造を本明細書には明示しない。しかしながら、それらは本発明の実施形態の一部である。所与の化合物の様々な形態をもたらす所与の媒体における相互作用及び変換は当業者に既知であるため、本明細書ではこれに関する更なる例を提供しない。
本明細書に記載されるいずれかの式を参照する場合、特定の変数について可能な種のリストから特定の部分を選択することは、他の場所に現れる変数について同じ種の選択を定義することを意図しない。言い換えれば、変数が複数回現れる場合、特に明記されていない限り、指定されたリストからの種の選択は、式中の他の場所での同じ変数に対する種の選択とは無関係である。
置換基の用語に関する第１の例として、置換基Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の１つであり、置換基Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４の１つである場合、これらの割り当ては、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１、及びＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１、及びＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２、及びＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３、Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ２、及びＳ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ４の選択、並びにこのような選択のそれぞれの同等物に従って与えられた本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、簡潔にするために「Ｓ１ ｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の１つであり、Ｓ２ ｅｘａｍｐｌｅがＳ３及びＳ４の１つである」というより短い用語を使用するが、限定ではない。一般的な用語で記載されている置換基の用語に関する前述の第１の例は、本明細書に記載の様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
更に、任意のメンバー又は置換基に複数の割り当てが与えられる場合、本発明の実施形態は、列挙された割り当てから独立して作成できる様々なグループ化、及びそれらの同等物を含む。置換基の用語に関する第２の例として、置換基ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２、及びＳ３のうちの１つであることが本明細書に記載されている場合、このリストは、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１であり、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２であり、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ３であり、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ２の１つであり、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１及びＳ３の１つであり、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ２及びＳ３の１つであり、ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つであり、及びＳｅｘａｍｐｌｅがこれらの選択肢のそれぞれの同等物である本発明の実施形態を指す。したがって、本明細書では、簡潔にするために「ＳｅｘａｍｐｌｅがＳ１、Ｓ２及びＳ３のうちの１つである」というより短い用語を使用するが、限定ではない。一般的な用語で記載されている置換基の用語に関する前述の第２の例は、本明細書に記載の様々な置換基の割り当てを例示することを意味する。
「Ｃｉ～Ｃｊ」（ｊ＞ｉ）という用語は、本明細書においてあるクラスの置換基に適用される場合、ｉ及びｊを含むｉからｊまでの数の炭素メンバーのそれぞれが独立して実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、Ｃ１～Ｃ３という用語は、独立して、１つの炭素メンバー（Ｃ１）を有する実施形態、２つの炭素メンバー（Ｃ２）を有する実施形態、及び３つの炭素メンバー（Ｃ３）を有する実施形態を指す。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2023500252000016
 （式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのメンバーで独立して置換されたＣ３～６シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2023500252000017
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ピペリジニル、ＣＨ３で置換されたピペリジニル、Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＮ－Ｃ３～６シクロアルキル；
（ｂ）
Figure 2023500252000018
 （ｃ）
Figure 2023500252000019
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＣＮ及びＯＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；ＯＨ；ＯＣ１～６アルキル；及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１又は２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を含む。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2023500252000020
 （式中、
Ｘは、ＣＨであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのメンバーで独立して置換されたＣ３～６シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2023500252000021
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ピペリジニル、ＣＨ３で置換されたピペリジニル、Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＮ－Ｃ３～６シクロアルキル；
（ｂ）
Figure 2023500252000022
 （ｃ）
Figure 2023500252000023
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＣＮ及びＯＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；ＯＨ；ＯＣ１～６アルキル；及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１又は２である）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＸはＣＨであり、ＹはＣＨである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＸはＣＨであり、ＹはＮである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１はＣ１～４アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのメンバーで独立して置換されたＣ３～６シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１はＣＨ（ＣＨ３）２である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１はＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１は
Figure 2023500252000024
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ、３つ又は４つのメンバーでそれぞれ独立して置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は
Figure 2023500252000025
 であり、ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は
Figure 2023500252000026
 であり、ここで、Ｒｂは、ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルであり、ＲｃはＣ１～４アルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は
Figure 2023500252000027
 でありであり、ここで、Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、ＲｃはＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は
Figure 2023500252000028
 であり、ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル、又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は
Figure 2023500252000029
 であり、ここで、Ｒｂは、ＯＨで置換されたＣ１～４アルキルであり、ＲｃはＣ１～４アルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は
Figure 2023500252000030
 であり、ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は
Figure 2023500252000031
 であり、ここで、ＲｃはＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は
Figure 2023500252000032
 であり、ここで、ＲｃはＣ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は
Figure 2023500252000033
 であり、ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ２は
Figure 2023500252000034
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３はＯ－（Ｃ１～４アルキル）、Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ピペリジニル、ＣＨ３で置換されたピペリジニル、Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、又はＮ－Ｃ３～６シクロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は
Figure 2023500252000035
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は
Figure 2023500252000036
 であり、ここで、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｅは、ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又は、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキルであり、
ｎは、１又は２である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は
Figure 2023500252000037
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は
Figure 2023500252000038
 であり、Ｒｄは、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒｅはハロ、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり、ｎは１又は２である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は
Figure 2023500252000039
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は、
Figure 2023500252000040
 からなる群から選択され、ここで、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキル；又はＯＣ１～４アルキルであり、
Ｒｅは、ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；又は、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又は、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキルである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は
Figure 2023500252000041
 であり、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒｆは、Ｈである。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は
Figure 2023500252000042
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ３は
Figure 2023500252000043
 である。
本発明の更なる実施形態は、以下の表１に示される化合物から選択される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体である。
Figure 2023500252000044
Figure 2023500252000045
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）：
Figure 2023500252000046
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及び
Figure 2023500252000047
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）
Figure 2023500252000048
 （ｂ）
Figure 2023500252000049
 （ｃ）
Figure 2023500252000050
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒｆは、Ｈである）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）：
Figure 2023500252000051
 （式中、
Ｒ２は、
Figure 2023500252000052
 であり、ここで、
ＲｂはＯＨで置換されたＣ１～４アルキルであり、
ＲｃはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ３は、
Figure 2023500252000053
 であり、ここで、
Ｒｄは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒｆは、Ｈである）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＣ）：
Figure 2023500252000054
 （Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、
Ｒ１ｂは、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、
Figure 2023500252000055
 であり、
Ｒ３は、
Figure 2023500252000056
 であり、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈである）を有する式（Ｉ）の化合物である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＡ）を有する式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｒ１はＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）又は
Figure 2023500252000057
 である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＢ）を有する式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＲｃはＣＨ３である。
本発明の更なる実施形態は、式（ＩＣ）を有する式（Ｉ）の化合物であり、式中、ＲｅはＣ１～４アルキルである。
また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、及び式（ＩＣ））の化合物の鏡像異性体及びジアステレオマーも含まれる。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も含まれる。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の薬学的に活性な代謝産物も含まれる。
また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の同位体変異体、例えば、式（Ｉ）の重水素化化合物なども含まれる。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の同位体変異体の薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド、又は溶媒和物も含まれる。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の同位体変異体の薬学的に許容されるプロドラッグ、及び式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ））の化合物の同位体変異体の薬学的に活性な代謝産物も含まれる。
本発明の実施形態の化合物（これらの薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される溶媒和物を含む）は、単独で投与することができるが、それらは一般に、意図された投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行に関して選択される薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤及び／又は薬学的に許容される希釈剤と混合して投与される。
したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物を、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合してもよい。
本発明の実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態に従って、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、同位体、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される有効量の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
本発明の更なる実施形態は、
（Ａ）式（Ｉ）の化合物から選択される有効量の少なくとも１つの化合物：
Figure 2023500252000058
 （式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのメンバーで独立して置換されたＣ３～６シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2023500252000059
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ピペリジニル、ＣＨ３で置換されたピペリジニル、Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＮ－Ｃ３～６シクロアルキル；
（ｂ）
Figure 2023500252000060
 （ｃ）
Figure 2023500252000061
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＣＮ及びＯＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；ＯＨ；ＯＣ１～６アルキル；及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１又は２である）
又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、同位体、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物若しくは立体異性体と、
（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物である。
本発明の更なる実施形態は、有効量の、表１に示される化合物（例えば、実施例１～３９から選択される化合物）、表１の化合物の薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体、表１の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、又は表１の化合物の薬学的に許容される代謝産物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
本発明の１つ以上の化合物を含む錠剤又はカプセルなどの固体経口剤形は、必要に応じて、少なくとも１つの剤形で一度に投与することができる。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。
本発明の化合物を投与することができる更なる経口形態としては、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、及び懸濁剤が挙げられ、それぞれが任意選択で香味剤及び着色剤を含む。
あるいは、１つ以上の式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は鼻腔内）により、又は坐剤若しくはペッサリーの形態で投与することができ、又は、それらは、ローション、溶液、クリーム、軟膏、又は散布剤の形態で局所的に塗布することができる。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなるクリームに配合することができる。それらはまた、クリームの約１重量％～約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤と共に、ワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及び／又は本質的にそれからなる軟膏に配合することができる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物（並びに本発明の化合物のみ）はまた、非経口的に、例えば、海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注射することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張にするのに十分な塩及び単糖などの他の物質を含み得る滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
口腔内投与又は舌下投与の場合、本発明の医薬組成物は、従来の方法で製剤化することができる錠剤又はトローチ剤の形態で投与されてもよい。
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って、化合物を、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される希釈剤、及び／又は薬学的に許容される賦形剤と混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じて多種多様な形態をとることができる。したがって、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経口製剤を任意選択で糖などの物質でコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射可能な懸濁剤又は液剤はまた、水性担体を可溶化剤及び防腐剤などの適切な添加剤と共に使用して調製することもできる。
特定の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量は、平均的な（７０ｋｇ）ヒトについて１日あたり約１～約４ｘのレジメンにおいて、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇの用量範囲、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、特に約１ｍｇ～約１０００ｍｇの用量範囲、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、より具体的には、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの用量範囲、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の活性成分を含み得る。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される疾患、症候群、病状、及び障害と同様に変化することは当業者には明らかである。
経口投与の場合、医薬組成物は、約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、又は約５００ミリグラムの式（Ｉ）の化合物を含有する１つ以上の錠剤の形態で提供され得る。
本発明の実施形態は、約１ｍｇ～約５００ｍｇの量の式（Ｉ）の化合物を含む経口投与用医薬組成物に関する。
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、又は１日の総用量は、１日に２回、３回及び（４回）の分割用量で投与されてもよい。
投与される式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与様式、調製物の強度、及び疾患、症候群、病状、又は障害の進行によって変化する。更に、治療されている特定の被験体に関連する要因、例えば、被験体の性別、年齢、体重、食事及び投与時間により、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例示である。もちろん、より高い又はより低い用量範囲が有効である個々の例が存在する場合があり、これらも本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物がそれを必要とする被験体に投与されるときはいつでも、前述の組成物及び投与レジメンのいずれかで、又は当該技術分野で確立された組成物及び投与レジメンによって投与することができる。
特定の実施形態によれば、１つ以上の式（Ｉ）の化合物は、ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、病状、又は障害を治療、改善及び／又は予防する方法において有用である。
本発明の更なる実施形態は、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は癌などの疾患の治療における、例えば、ジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害することによる式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023500252000062
 （式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのメンバーで独立して置換されたＣ３～６シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2023500252000063
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ピペリジニル、ＣＨ３で置換されたピペリジニル、Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＮ－Ｃ３～６シクロアルキル；
（ｂ）
Figure 2023500252000064
 （ｃ）
Figure 2023500252000065
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＣＮ及びＯＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；ＯＨ；ＯＣ１～６アルキル；及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１又は２である）
又はその薬学的に許容される塩、同位体、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用に関する。
更なる態様では、本発明は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）酵素活性を阻害又は改変する方法を提供し、この方法は、ＤＨＯＤＨを本明細書に開示される式（Ｉ）、態様又は実施形態のいずれかの化合物と接触させ、それによってＤＨＯＤＨ酵素活性を阻害又は他の方法で改変することを含む。
本発明の更なる実施形態は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）酵素活性によって媒介されるか又は他の方法で影響を受ける疾患、障害又は病状を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「ＤＨＯＤＨ阻害剤」という用語は、ＤＨＯＤＨ活性を阻害又は低下させる薬剤を指し得る。
一実施形態では、「治療有効量」（又は「有効量」）という用語は、被験体に投与されたとき、（１）（ｉ）ＤＨＯＤＨ酵素活性によって媒介される、若しくは（ｉｉ）ＤＨＯＤＨ酵素活性に関連する、若しくは（ｉｉｉ）ＤＨＯＤＨ酵素の活性（正常又は異常）を特徴とする、病状、若しくは障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防、及び／又は改善し、又は（２）ＤＨＯＤＨ酵素の活性を低下若しくは阻害し、又は（３）ＤＨＯＤＨの発現を低下若しくは阻害し、又は（４）ＤＨＯＤＨのタンパク質レベルを改変する、のに有効である、本発明の化合物の量を指す。特定の理論に束縛されるものではないが、ＤＨＯＤＨ阻害剤は、前駆腫瘍細胞内の骨髄分化の制御に関与するタンパク質の核酸合成を阻害する、細胞周期を停止させる、又は翻訳後グリコシル化を変化させることによって作用すると考えられる。
本発明の更なる実施形態は、ＤＨＯＤＨ酵素活性によって媒介されるか、又は他の方法で影響を受ける疾患、障害、若しくは病状に罹患しているか、又はそれらと診断された被験体を治療する方法であり、この方法は、そのような治療を必要とする被験体に、有効量の、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）、例えば表１の化合物）の化合物、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）、例えば表１の化合物）の鏡像異性体及びジアステレオマー、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）、例えば表１の化合物）の化合物の同位体変異体、並びに上記のすべての薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物を投与することを含む。別の言い方をすれば、一実施形態によれば、疾患、障害、若しくは病状に罹患しているか、又はそれらと診断された被験体を治療する方法は、有効量の、式（Ｉ）（並びに式（ＩＡ）、（ＩＢ）、及び（ＩＣ）、例えば表１の化合物）の化合物から選択される少なくとも１つの化合物を被験体に投与することによって、被験体におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は他の方法で改変することを含む。
別の実施形態では、本発明のＤＨＯＤＨの阻害剤は、自己免疫及び炎症性障害、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植片拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱形成障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎を含むがこれらに限定されない、免疫疾患の治療に使用することができる。
本明細書で使用するとき、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は（ＤＨＯＤＨ酵素活性の阻害又は改変によって影響を受ける疾患、障害、又は病状に言及する場合）、当該疾患、症候群、病状、若しくは障害の１つ以上の症状若しくは徴候の頻度及び／又は重症度を低下させることを含み、並びに／又は当該疾患、症候群、病状、若しくは障害の１つ以上の症状若しくは徴候の発症、又は上記疾患、病状、症候群、若しくは障害の発症を予防することを含む。
本発明の更なる実施形態は、癌の治療方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体を投与することを含む。
一実施形態によれば、癌は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫から選択されるが、これらに限定されない。
本発明の更なる実施形態は、１つ以上の癌の種類を治療するための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用を提供する。
特定の実施形態によれば、本明細書に記載される使用及び治療方法は、癌の治療を目的とし、当該癌は、以下から選択されるが、これらに限定されるものではない：
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、（急性）Ｔ細胞白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、二重表現型Ｂ骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、大型顆粒リンパ性白血病、形質細胞白血病、及び急性骨髄性白血病に発展し得る骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含むが、これらに限定されない白血病；
ＡＩＤ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｔ－非ホジキンリンパ腫（Ｔ－ＮＨＬ）、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ、二重適合リンパ腫、及び二重発現リンパ腫などのＮＨＬのサブタイプ；未分化大細胞リンパ腫、周辺Ｂ細胞リンパ腫、及び原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）；前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫などのＴ細胞ＮＨＬを含むが、これらに限定されないリンパ腫；
軟組織の肉腫、神経肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫を含むが、これらに限定されない肉腫；
及び
乳癌、結腸直腸癌腫、胃癌、神経膠肉腫、頭頸部癌、肝細胞癌腫、肺癌、多発性骨髄腫、神経芽腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌腫、及び肉腫を含むが、これらに限定されない固形腫瘍などの他の癌。
一実施形態では、本発明のＤＨＯＤＨの阻害剤による治療から利益を得る可能性のある癌としては、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、周辺帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の他の医薬品と組み合わせて、より具体的には、１つ以上の抗癌剤、例えば、化学療法剤、抗増殖剤、若しくは免疫調節剤と組み合わせて、又は癌療法における補助剤、例えば免疫抑制剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物と組み合わせて投与され得る抗癌剤の更なる非限定例としては、モノクローナル抗体（例えば、癌細胞関連抗原への結合時にエフェクター機能を媒介する、又は、癌細胞上で発現した受容体と可溶性若しくは細胞結合リガンドとの相互作用を遮断する）、免疫細胞の再方向を媒介する二重特異性抗体などの生体化合物が挙げられる。実施形態によれば、癌を治療する方法は、有効量の本発明の化合物（例えば、表１に示される化合物などの式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、同位体、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される）、並びに有効量の１以上の追加の抗癌剤を投与すること含み、この方法は、本発明の化合物及び追加の抗癌剤（複数可）を同時に（例えば、同じ薬学的組成物の一部として）、又は連続的にかのいずれかで投与することを含む。実施形態によれば、薬学的組成物は、有効量の本発明の化合物（例えば、表１に示される化合物などの式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、同位体、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、及び立体異性体から選択される）、有効量の１以上の追加の抗癌剤、及び任意選択的に１上の賦形剤を含む。
本発明の更なる実施形態は、癌、リンパ腫、及び白血病の治療のための化学療法レジメンの一部として単独での、又は当業者に周知の古典的抗腫瘍化合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体、互変異性体、Ｎ－オキシド、溶媒和物、若しくは立体異性体の使用を提供する。
一般的な合成方法
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、以下のそれらの一般的調製についての例示的な合成スキーム及びそれに続く具体例を参照することによって説明する。本明細書における様々な化合物を得るためには、最終的に所望される置換基が、適宜保護を行って又は行わずに、反応スキームを通じて保持され、所望の生成物が得られるように、出発物質を好適に選択することができることを、当業者であれば理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して保持されかつ所望される置換基で適宜置換され得る好適な基を用いることが必要な又は望ましい場合があり得る。特に明記されない限り、可変部は、式（Ｉ）を参照して上で定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度との間、好ましくは０℃と溶媒の還流温度との間で実施することができる。反応は、従来式加熱又はマイクロ波加熱を用いて加熱下で実施されてもよい。反応はまた、密閉圧力容器内で、溶媒の通常の還流温度より高い温度で実施されてもよい。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
Figure 2023500252000066
Figure 2023500252000067
調製例
次に、本発明の方法において有用な例示的な化合物を、それらの一般的な調製のための以下の例示的な合成スキーム及び以下の具体例を参照して説明する。
Figure 2023500252000068
スキーム１によれば、２－（ベンジルオキシ）酢酸エチルから式（ＩＶ）の１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン化合物（式中、ＰＧはＢｎである）を３つの工程で調製する。第１の工程では、７０～８５℃の範囲の温度で、ＥｔＯＨなどの適切な溶媒中で２－（ベンジルオキシ）酢酸エチルをヒドラジン水和物と反応させることによって、２－（ベンジルオキシ）アセトヒドラジドを調製する。水などの適切な溶媒中で、ヒドラジドを式（ＩＩＩ）のイソシアネート（式中、ＲｃはＣ１～６アルキルである）と反応させることにより、対応するセミカルバジドが得られる。その後、水などの適切な溶媒中で、ＮａＯＨなどの適切な塩基を用いてセミカルバジドを環化することにより、式（ＩＶ）の化合物（式中、ＰＧはＢｎである）が得られる。
Figure 2023500252000069
スキーム２によれば、ＴＨＦ、トルエン、ＡＣＮなどの適切な溶媒、好ましくはトルエン中で、Ｅｔ３Ｎなどの適切な塩基の存在下で、４－ブロモ－３－フルオロアニリンと市販の又は合成的に入手可能な式（Ｖ）（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは請求項１に定義されているとおりである）の化合物との縮合により、式（ＶＩ）の化合物が得られる。Ｋｎｏｒｒ反応では、式（ＶＩ）の化合物を、Ｈ２ＳＯ４、ポリリン酸などのような強酸を用いて、２５℃～６０℃の範囲の温度で２４～４８時間環化して、式（ＶＩＩ）のヒドロキシキノリン化合物を得る。式（ＶＩＩ）の化合物を、銅触媒アリール化条件を用いて市販の又は合成的に入手可能な式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒｃは請求項１に定義されているとおりであり、ＰＧはベンジルである）と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を得る。例えば、９０～１１０℃の範囲の温度で、ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物；ＣｕＩ又はＣｕＢｒなどのＣｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）塩；トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン、１，２－シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルグリシン、２－（（２，６－ジメチルフェニル）アミノ）－２オキソ酢酸などのリガンド；Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３などの塩基とを添加剤としてのＫＩの有無にかかわらず約１６～２４時間反応させると、式（ＩＸ）の化合物が得られる。
式（ＩＸ）の化合物の塩素化は、当業者に公知の条件を用いて達成され、例えば、式（ＩＸ）の化合物を７０～９０℃の範囲の温度でＰＯＣｌ３などの塩素化剤で処理して、式（Ｘ）のクロロ－キノリン化合物を得る。
Figure 2023500252000070
スキーム３によれば、市販の又は合成的に入手可能な式（ＸＩ）（式中、Ｒｄ及びＲｅは請求項１に記載されているとおりであり、ＲｆはＨである）の化合物を、当業者に公知の条件下でハロゲン化する。例えば、０℃から室温の範囲の温度で、ＤＣＭ、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾールを、ＮＢＳなどの試薬を使用してハロゲン化して、式（ＸＩＩ）の化合物（式中、ＨＡＬはＢｒである）を得る。７５℃～１００℃の範囲の温度で、１，４－ジオキサンなどの適切な溶媒中で、式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒、酢酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、従来の加熱を使用して、ビス（ピナコラート）ジボロンなどのホウ素化剤で処理して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得る。
Figure 2023500252000071
スキーム４によれば、当業者に公知のサンドマイヤー反応条件を用いて、市販の又は合成的に入手可能な式（ＸＩＶ）（式中、Ｒｄ及びＲｅは請求項１に記載されているとおりであり、ｎは１又は２である）の化合物を式（ＸＶ）の臭化物化合物に変換する。例えば、室温～７０℃の範囲の温度で、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）又は１，４－ジオキサンなどの適切な溶媒中で、ＣｕＢｒを用いて、式（ＸＩＶ）の化合物（Ｒｄ及びＲｅは請求項１に記載されているとおりであり、ｎは１又は２である）を、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル、亜硝酸イソアミル又は亜硝酸ナトリウムなどと１６～２４時間反応させて、式（ＸＶａ）の化合物を得る。当業者に公知の条件又は前述の条件を用いて式（ＸＶａ）又は（ＸＶｂ）（式中、Ｒｄ及びＲｅは請求項１に記載されているとおりであり、ｎは１又は２である）の化合物をホウ素化して、式（ＸＶＩａ）又は（ＸＶＩｂ）の化合物を得る。
Figure 2023500252000072
スキーム５によれば、０℃～室温の範囲の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、フェニルメタノールを、ＮａＨなどの適切な塩基、２－フルオロ－４－ヨード－５－メチルピリジンと１～３時間反応させて、２－（ベンジルオキシ）－４－ヨード－５－メチルピリジンを得る。２－（ベンジルオキシ）－４－ヨード－５－メチルピリジンを当業者に公知のホウ素化条件下で、又は前述のように反応させて、式（ＸＶＩｃ）（式中、ＰＧはベンジルである）の化合物を得る。
Figure 2023500252000073
スキーム６によれば、室温で、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オールを、ヨードメタンなどの適切なアルキル化剤、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基でアルキル化して、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールを得る。ヘキサンなどの適切な溶媒中で、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールを、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを用いてホウ素化して、３－メトキシ－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを得る。
Figure 2023500252000074
スキーム７によれば、市販の又は合成的に入手可能な式（ＸＶＩＩ）の化合物から式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１ａはＣ１～６ハロアルキルであり、Ｒ１ｂはＣＨ３である）を調製する。０℃～２０℃の範囲の温度で、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの適切な溶媒、好ましくはＤＣＭ中で、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン、及びＤＣＣ、ＤＩＣなどの適切なカップリング試薬、好ましくはＤＣＣで１６時間アシル化して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。還流温度で、アルコール、例えばメタノールの存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を５時間ペリ環状反応及び熱分解させ、式（Ｖ）の化合物を得る。
Figure 2023500252000075
スキーム８によれば、２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸を、ＭｅＯＨなどのアルコール、塩化チオニル、及びＤＭＦでエステル化して、２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチルを得る。２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸を無水酢酸、ＤＭＡＰ、及びピリジンと反応させて、２－（Ｎ－アセチルアセトアミド）－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチルを得る。２０℃で、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、２－（Ｎ－アセチルアセトアミド）－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチルをＮａ２ＣＯ３と１時間反応させて、２－アセトアミド－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチルを得る。－７８℃～２５℃の範囲の温度で、ＴＨＦ、トルエン、ＡＣＮなどの適切な溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、２－アセトアミド－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチルを、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在下で３時間環化して、６－ブロモ－７－フルオロキノリン－２，４－ジオールを得る。
Figure 2023500252000076
スキーム９によれば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦなどの適切な溶媒、好ましくはＤＣＭ中で、ＮＥｔ３などの適切な塩基の存在下で、４－クロロ－３－フルオロアニリンと市販の又は合成的に入手可能な式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ３は請求項１に定義されているとおりである）の酸塩化物との縮合により、式（ＸＸ）の化合物が得られる。別の方法では、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、４－ブロモ－３－フルオロアニリンを、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル、ＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基と反応させて、式（ＸＸ）（式中、Ｒ３は３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルである）の化合物を得る。
－７８℃～１４０℃の範囲の温度で、ＤＣＭ又はＤＣＥなどの適切な溶媒中で、マイクロ波加熱を使用して、式（ＸＸ）の化合物を、２－クロロピリジン及びＴｆ２Ｏを用いて市販の又は合成的に入手可能な式（ＸＸＩ）（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはＣＨ３である）のニトリルと約２０分～１６時間反応させて、式（ＸＸＩＩ）のキナゾリンを得る。
ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、４－ブロモ－３－フルオロアニリンを、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル、ＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基と反応させて、式（ＸＸ）（式中、Ｒ３は３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルである）の化合物を得る。
Figure 2023500252000077
スキーム１０によれば、０℃～室温の範囲の温度で、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で、２－ブロモフェノールをブロモ（メトキシ）メタンと１２～１８時間反応させて、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）化合物１－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）ベンゼンを得る。ＴＨＦなどの適切な溶媒中で１－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）ベンゼンをＣＤ３Ｉと反応させて、１－（メトキシメトキシ）－２－メチル－ｄ３－ベンゼンを得る。ｏ－メチル－ｄ３－フェニルトリフルオロメタンスルホネートを、１－（メトキシメトキシ）－２－メチル－ｄ３－ベンゼンから２つの工程で調製する。第１の工程では、５０℃で、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中で、当業者に公知の条件を用いて、ＭＯＭ保護基を、ＴｓＯＨを使用して１－（メトキシメトキシ）－２－メチル－ｄ３－ベンゼンから除去し、ｏ－メチル－ｄ３－フェノールを得る。その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）などのトリフラート化剤、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジンなどの塩基との反応により、トリフルオロメタンスルホニル（トリフラート）などのスルホネート系脱離基を用いてｏ－メチル－ｄ３－フェノールを誘導体化して、ｏ－メチル－ｄ３－フェニルトリフルオロメタンスルホナートを得る。前述の条件を使用するか、又は当業者に公知の方法に従って、ｏ－メチル－ｄ３－フェニルトリフルオロメタンスルホナートをホウ素化して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（ｏ－メチル－ｄ３－フェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを得る。
Figure 2023500252000078
スキーム１１によれば、４０℃～８０℃の範囲の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸メチルを、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ビス（トリメチルアルミニウム）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物と約１８時間反応させて、式（ＸＸＩＩＩ）（式中、ＲｃはＣＨ３である）の化合物を得る。
Figure 2023500252000079
スキーム１２によれば、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは請求項１に定義されているとおりである）を当業者に公知の方法を用いて、又は前述のようにホウ素化して、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。６０～１２０℃の範囲の温度で、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、水、又はそれらの混合物などの適切な溶媒中で、Ｐｄ－１１８、［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ ｇ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ ｇ３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）などのパラジウム触媒、ＫＦ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の化合物を金属媒介クロスカップリング反応において、式（ＸＸＩＩＩ）のヴァインレイブアミド化合物（式中、ＲｃはＣＨ３又は４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸メチルである）と約１６～４８時間反応させて、式（ＩＸａ）の化合物又は式（ＩＸｂ）の化合物を得る。当業者に公知の方法を用いて、又は前述のように式（ＩＸａ）及び（ＩＸｂ）の化合物を塩素化して、式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の化合物を得る。
Figure 2023500252000080
スキーム１３によれば、前述の条件を用いて、６－ブロモ－７－フルオロキノリン－２，４－ジオールを式（ＩＶ）（式中、ＲｃはＣ１～４アルキルであり、ＰＧはベンジルである）の化合物と反応させて、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得る。当業者に公知の条件を用いて、又は前述のように式（ＸＸＶＩ）の化合物を塩素化する。その後、当業者に公知の条件、又は前述の条件を用いて、市販の又は合成的に入手可能な適切に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸又はボロン酸エステルとのカップリングにより、式（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｒ３は請求項１に定義されているとおりである）化合物を得る。
Figure 2023500252000081
スキーム１４によれば、当業者に公知の方法又は前述の方法を用いて、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は請求項１に定義されているとおりである）を、金属媒介クロスカップリング反応において、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランと反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１はＣ２～４アルケニルである）の化合物を得る。－７８～０℃の範囲の温度で、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な溶媒中で、当業者に公知の手順に従って、例えば、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３などを用いて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物上のＰＧベンジルを脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨである）の化合物を得る。
Figure 2023500252000082
スキーム１５によれば、約５０℃の温度で、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式（Ｘ）、（Ｘａ）、及び（Ｘｂ）の化合物を包含する）を、式Ｃ１～６アルキル－ＯＨ又はＣ３～６シクロアルキル－ＯＨの適切に置換されたアルキルアルコール又はシクロアルキルアルコール、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ３ＣＯ３、ＫＨＭＤＳなどの適切な塩基、好ましくはＮａＨと反応させ、式（ＸＸＩＸ）の化合物がＲ２部分にベンジル保護基を含有する場合、その後、当業者に公知の手順又は前述の手順に従ってベンジル保護基を切断して、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨである）の化合物を得る。
Figure 2023500252000083
スキーム１６によれば、約５０℃～１００℃の温度で、ｔＢｕＯＮａなどの塩基の有無、ＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｒなどの触媒の有無にかかわらず、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式（Ｘ）、（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の化合物を包含する）を、そのまま又はＴＨＦ、ジオキサンなどの好適な溶媒で、市販の又は合成的に入手可能な適切に置換されたアルキルアミン（Ｃ１～６アルキル）２－ＮＨ、ピペリジン又はメチルピペリジンと１６時間反応させる。その後、当業者に公知の手順又は前述の手順に従ってＲ２部分上のベンジル保護基を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨである）の化合物を得る。
Figure 2023500252000084
スキーム１７によれば、当業者に公知の方法を使用するか、又は前述のように、式（ＸＸＩＸ）の化合物（式（Ｘ）、（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の化合物を包含する）を、市販の又は合成的に入手可能な適切に置換されたアリール、ヘテロアリールボロン酸エステル又はボロン酸と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。その後、当業者に公知の手順又は前述の手順に従ってＲ２部分上のベンジル保護基を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨである）の化合物を得る。室温～７０℃の範囲の温度で、ＣＨＣｌ３などの適切な溶媒中で、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ及びＹはＣＨである）を、ｍＣＰＢＡを用いて酸化して、式（Ｉ）のＮ－オキシド化合物を得る。
１００℃で、ジオキサン中で、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル部分である）の化合物を濃ＨＣｌと８時間反応させて、２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イルを得る。その後、当業者に公知の手順又は前述の手順に従ってＲ２部分上のベンジル保護基を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨである）の化合物を得る。
別の方法では、０℃～５０℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＩＸ）の化合物を３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾールなどのヘテロアリール化合物、ＮａＨなどの適切な塩基と１２～１８時間反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。その後、当業者に公知の手順又は前述の手順に従ってＲ２部分上のベンジル保護基を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨである）の化合物を得る。
別の方法では、約３５℃の温度で、ＤＭＡなどの適切な溶媒中で、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｃｐｈｏｓ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム触媒を用いて、式（ＸＸＩＸ）の化合物を、金属媒介カップリング反応においてテトラヒドロピラン－４－イル亜鉛ブロミドなどの適切に置換されたアリール亜鉛試薬と１６時間反応させる。その後、当業者に公知の手順又は前述の手順に従ってＲ２部分上のベンジル保護基を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨである）の化合物を得る。
Figure 2023500252000085
スキーム１８によれば、前述の銅触媒アリール化条件を用いて、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、市販の又は合成的に入手可能な式（ＩＶ）（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂはＣＨ３であり、Ｒｃは請求項１に定義されているとおりであり、ＰＧはベンジルである）の化合物と反応させて、式（ＸＸＸ）の化合物を得る。その後、当業者に公知の手順又は前述の手順に従って式（ＸＸ）の化合物上のベンジル保護基を切断して、式（Ｉ）（式中、ＸはＣＨであり、ＹはＮである）の化合物を得る。
Figure 2023500252000086
スキーム１９によれば、当業者に公知の条件又は前述の条件を用いて、式（Ｘａ）及び（Ｘｂ）の化合物を、金属媒介クロスカップリング反応において、市販の又は合成的に入手可能な適切に置換されたアリール又はヘテロアリールボロン酸又はボロン酸エステル又は環状ボロネートと反応させて、（ＸＸＸＩ）及び（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得る。－７８℃～２０℃の範囲の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、ＬＡＨ、ＮａＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤を使用して、式（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸＩＩ）の化合物を１つの工程又は２つの工程で還元して、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨであり、Ｒ２部分はＯＨで置換されたＣ１～６アルキルであるＲｂ置換基を有する）の化合物を得る。
あるいは、－７８℃～２０℃の範囲の温度で、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、式（ＸＸＸＩ）の化合物を、最初に臭化メチルマグネシウムと反応させ、続いて、ＮａＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの還元剤で還元して、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨであり、Ｒ２部分はＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）であるＲｂ置換基を有する）の化合物を得る。
Figure 2023500252000087
スキーム２０によれば、当業者に公知の方法、又は前述の方法を用いて、式（Ｘ）の化合物を、市販の又は合成的に入手可能な適切に置換されたテロアリールボロン酸エステル又はボロン酸とカップリングさせて、式（ＸＸＸＩＩＩ）（式中、ＺはＨである）の化合物を得る。１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（ＮＣＳ）を使用して、ＡＣＮなどの適切な溶媒中で式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物をハロゲン化する。その後、当業者に公知の手順又は前述の手順に従ってＲ２部分上のベンジル保護基を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨであり、Ｒ３は
Figure 2023500252000088
 である）の化合物を得る。前述の条件を用いて、式（Ｉ）（式中、Ｘ及びＹはＣＨであり、Ｒ３は
Figure 2023500252000089
 である）の化合物をアルキル化して、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は
Figure 2023500252000090
 である）の化合物を得る。
同様に、前述の方法を用いて、式（Ｘ）の化合物を、（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸とカップリングさせる。その後、前述の方法を用いてベンジル部分を塩素化及び脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は
Figure 2023500252000091
 である）の化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法を用いて、それらの対応する塩に変換することができる。例えば、式（Ｉ）のアミンを、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、クロロホルム、又はイソプロパノールなどの溶媒中でトリフルオロ酢酸、ＨＣｌ又はクエン酸で処理して、対応する塩形態を得る。あるいは、逆相ＨＰＬＣ精製条件の結果としてトリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩が得られる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の結晶質形態は、極性溶媒（極性溶媒の混合物及び極性溶媒の水性混合物を含む）又は非極性溶媒（非極性溶媒の混合物を含む）から再結晶化させることによって、結晶質形態で得ることができる。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在してもよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。
上述のスキームに従って調製される化合物は、形態特異的合成によって、又は分割によって、単一の鏡像異性体などの単一の形態として得ることができる。あるいは、上述のスキームに従って調製される化合物は、ラセミ（１：１）混合物又は非ラセミ（１：１ではない）混合物などの様々な形態の混合物として得られてもよい。鏡像異性体のラセミ混合物及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に既知の従来の単離方法、例えば、キラルクロマトグラフィ、再結晶化、ジアステレオマー塩形成、ジアステレオマー付加体への誘導体化、生体内変換、又は酵素による変換などを使用して、単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体混合物又はジアステレオマー混合物が得られる場合、適用可能であるなら、従来の方法、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化などを使用して単一の異性体を分離してもよい。
以下の具体的な実施例は、本発明及び様々な好ましい実施形態を更に例示するために提供される。
以下の実施例に記載される化合物及び対応する分析データを得る際、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させた」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤上で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的にはそれらを減圧下においてロータリーエバポレータで濃縮した。
プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）に対して順相シリカゲルクロマトグラフィ（normal-phase silica gel chromatography、ＦＣＣ）を行った。
分取逆相高速液体クロマトグラフィ（Preparative reverse-phase High performance liquid chromatography、ＲＰ ＨＰＬＣ）を、次の方法のいずれかで行った。
方法Ａ．ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＢｏｓｔｏｎ ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水中５～９９％ＡＣＮの移動相（０．２２５％ＦＡを含む）を用いたＧｉｌｓｏｎ ｇＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣを１０分かけて行い、その後、流速２５ｍＬ／分で１００％ＡＣＮで２分間保持する。
又は
方法Ｂ．ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、又はＢｏｓｔｏｎ ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水中５～９９％ＡＣＮの移動相（０．１％ＴＦＡ）を用いたＧｉｌｓｏｎ ｇＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣを１０分かけて行い、その後流速２５ｍＬ／分で１００％ＡＣＮで２分間保持する。
又は
方法Ｃ．ＰｈｅｎｏｍｅｎｅＸ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ、又はＢｏｓｔｏｎ ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水中５～９９％ＡＣＮの移動相（０．０５％ＨＣｌ）を用いたＧｉｌｓｏｎ ｇＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣを１０分かけて行い、その後流速２５ｍＬ／分で１００％ＡＣＮで２分間保持する。
又は
方法Ｄ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）、ＡＤ（１０μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水中０～９９％ＡＣＮの移動相（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖを含む）を用いたＧｉｌｓｏｎ ｇＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣを１０分かけて行い、その後流速２５ｍＬ／分で１００％ＡＣＮで２分間保持する。
又は
方法Ｅ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μｍ、１５０×２５ｍｍ）又はＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水中５－９９％ ＡＣＮの移動相（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）を用いたＧｉｌｓｏｎ ｇＸ－２８１セミ分取ＨＰＬＣを１０分かけて行い、その後流速２５ｍＬ／分で１００％ＡＣＮで２分間保持する。
又は
方法Ｆ．Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（５μｍ、１５０×３０ｍｍ）、及び水中１０－１００％ ＡＣＮの移動相（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ）を用いたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１５０セミ分取ＨＰＬＣを１０分かけて行い、その後流速３０ｍＬ／分で１００％ＡＣＮで２分間保持する。
分取超臨界流体高速液体クロマトグラフィ（Preparative supercritical fluid High performance liquid chromatography、ＳＦＣ）は、Ｔｈａｒ ８０ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステム、又はＷａｔｅｒｓ製のＷａｔｅｒｓ ８０Ｑ Ｐｒｅｐ－ＳＦＣシステムのいずれかで行った。ＡＢＰＲを１００バールに設定して、ＣＯ２をＳＦ条件に維持し、流量は、５０ｇ／分～７０ｇ／分の範囲の流量で、化合物特性に従って検証することができる。カラム温度は周囲温度であった。
別途記載のない限り、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いてＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０ ＭＳＤ又はＡｇｉｌｅｎｔ １２００＼Ｇ６１１０Ａ ＭＳＤで質量スペクトル（ＭＳ）を得た。質量の計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩ ４００型分光計で得た。多重度の定義は、以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｔｄ＝二重の三重線、ｓｅｐｔ＝七重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝幅広線。交換可能なプロトンを含む化合物では、当該プロトンは、ＮＭＲスペクトルの実施に使用される溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じて、ＮＭＲスペクトルで見えていてもよく、又は見えなくてもよいことが理解されるであろう。
化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １７．１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＯＥＭｅｔａＣｈｅｍ Ｖ１．４．０．４（Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ）を使用して生成した。
Ｒ＊又はＳ＊と表記される化合物は、絶対配置が決定されなかった鏡像異性的に純粋な化合物である。
実施例
以下の実施例に記載される化合物及び対応する分析データを得る際、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
特に記載がない限り、反応混合物は、窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させた」場合、一般的にＮａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４などの乾燥剤上で乾燥させた。混合物、溶液、及び抽出物を「濃縮する」場合、典型的にはそれらを減圧下においてロータリーエバポレータで濃縮した。
プレパックされたカートリッジを使用して、シリカゲル（ＳｉＯ２）に対して順相シリカゲルクロマトグラフィ（ＦＣＣ）を行った。
中間体１：３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000092
 工程Ａ．２－（ベンジルオキシ）アセトヒドラジド。２－（ベンジルオキシ）酢酸エチル（５５ｇ、２８３．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２８．３ｇ、５６６ｍｍｏｌ、２７．５ｍＬ）を添加した。混合物を７８℃で６時間撹拌しながら加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（５２ｇ、粗生成物）を無色油状物として得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
工程Ｂ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。２－（ベンジルオキシ）アセトヒドラジド（５２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中溶液に、０℃でイソシアナトエタン（２５．１ｇ、３４６ｍｍｏｌ、２７．９ｍＬ）を滴下した。添加後、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びＮａＯＨの水溶液（１２０ｍＬのＨ２Ｏ中で、５７．７ｇ、１．４４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に０℃でＨＣｌ（１２Ｍ）を加えて反応を停止させ、ｐＨを６に調整した。得られた固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、表題生成物（６１ｇ、２６１ｍｍｏｌ、９１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２３－９．０９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２９（ｍ，３Ｈ）。
中間体２：３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000093
 工程Ａ．Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－３－オキソペンタンアミド。４－メチル－３－オキソペンタン酸メチル（１０ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－フルオロアニリン（１４．５ｇ、７６．３１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１．８ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中混合物を７０℃に加熱した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次に徐々に１１０℃に加熱し、１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を５％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～９／１）により精製して、表題化合物（７．８ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ、３０．７０％収率）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２の質量計算値、３０１．０；ｍ／ｚ実測値、３０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ．６－ブロモ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－２－オール。Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－４－メチル－３－オキソペンタンアミド（３．７ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１９ｍＬ）中溶液を５０℃で２日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷とＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（７００ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～７／３）により精製して、表題化合物（１．７５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ、６１．０５％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮＯの質量計算値、２８３．０；ｍ／ｚ実測値、２８５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１０３．０６（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｃ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体１、２９５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で６－ブロモ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－２－オール（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。次に、Ｎ２下で、混合物に、ＣｕＩ（１００ｍｇ、５２５．１μｍｏｌ）、ＫＩ（１２３ｍｇ、７４１μｍｏｌ）及びトランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（９０ｍｇ、６３２．７μｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合物を１１５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、７１９．８μｍｏｌ、６８．２８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４３６．２；ｍ／ｚ実測値、４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．２８（ｍ，１Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１６．３７－－１１６．４６（ｍ，１Ｆ）。
工程Ｄ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を、室温で３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（３６０ｍｇ、７１９．８μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。添加後、混合物を９５℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）にゆっくりと添加し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、４０８．３５μｍｏｌ、５６．７３％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ２の質量計算値、４５４．２；ｍ／ｚ実測値、４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１６．３７（ｓ，１Ｆ）。
中間体３：３－クロロ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール。
Figure 2023500252000094
 工程Ａ．４－ブロモ－３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール。３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２．５ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次にＮＢＳ（３．８ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＤＣＭ＝１／０～０／１、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～２０／１）による精製により、表題化合物（３．９ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ、９３．０３％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４Ｈ４ＢｒＣｌＮ２の質量計算値、１９３．９；ｍ／ｚ実測値、１９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１１．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．３－クロロ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール。
［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（４１８ｍｇ、５１１．６５μｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温でジオキサン（１３ｍＬ）中４－ブロモ－３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．６ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（２ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をＮ２下で１００℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、固体を２０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＤＣＭ＝１／０～０／１、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～２０／１）による精製により、表題化合物（５００ｍｇ、９９１．９８μｍｏｌ、１９．３９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１６ＢＣｌＮ２Ｏ２の質量計算値、２４２．１；ｍ／ｚ実測値、２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体４：５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール。
Figure 2023500252000095
 ビス（ピナコラート）ジボロン（６４６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（４１６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９ｍｇ、８４．８４μｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温でジオキサン（４ｍＬ）中４－ブロモ－５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、８４８．４μｍｏｌ）に添加した。混合物をＮ２下で１００℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＤＣＭ＝１／０～０／１）による精製により、表題化合物（４５ｍｇ、１２９．６８μｍｏｌ、１５．２９％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６ＢＦ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２７６．１；ｍ／ｚ実測値、２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６１．８３（ｓ，１Ｆ）。
中間体５：２－メトキシ－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン。
Figure 2023500252000096
 工程Ａ．４－ブロモ－２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の亜硝酸ｔ－ブチル（０．８ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣｕＢｒ（１．４ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１０分撹拌した。次に、２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中混合物を反応混合物に滴下した。７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～２％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、６６．６１％収率）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯの質量計算値、２１５．０；ｍ／ｚ実測値、２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．２－メトキシ－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン。４－ブロモ－２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン（４３０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、ビス（ピナコラート）ジボロン（９９５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７６９ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ２下で［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）（１４３ｍｇ、１９６．０５μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物にＮ２を入れ、Ｎ２下で１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～６％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５６．２１％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３の質量計算値、２６３．２；ｍ／ｚ実測値、２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
中間体６：３－クロロ－２－メトキシ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン。
Figure 2023500252000097
 工程Ａ．４－ブロモ－３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン。ＣｕＢｒ（１．２５ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔ－ブチル（５９７ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中で７０℃で１０分間撹拌した。３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－アミン（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中混合物を反応混合物に滴下し、その混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル（３０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、５４．０５％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７Ｈ７ＢｒＣｌＮＯの質量計算値、２３４．９；ｍ／ｚ実測値、２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８４（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．３－クロロ－２－メトキシ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン。４－ブロモ－３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン（３９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中混合物に、ビス（ピナコラート）ジボロン（５９６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（６１５ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ）（１２８ｍｇ、１５６．６μｍｏｌ）との錯体をＮ２下で添加した。得られた反応混合物にＮ２を入れ、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、９５２．１８μｍｏｌ、６０．８２％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１９ＢＣｌＮＯ３の質量計算値、２８３．１；ｍ／ｚ実測値、２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
中間体７：３－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド。
Figure 2023500252000098
 Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、ビス（トリメチルアルミニウム）－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（８３８．９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に添加し、４０℃に３０分間加温した。３０分後、３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボン酸メチル（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌをゆっくりと加えて反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物（６０５ｍｇの粗生成物）を淡黄色固体として得て、それを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２の質量計算値、２４７．９９；ｍ／ｚ実測値、２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：３－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド。
Figure 2023500252000099
 工程Ａ．（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）ボロン酸。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４．９１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で６－ブロモ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－２－オール（中間体２、工程Ｂからの生成物、２０ｇ、６０．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２２．９０ｇ、９０．１８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１７．７０ｇ、１８０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物をＮ２下で８５℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加して、混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物の不純混合物（４５ｇ）を黄色固体として得た。混合物を更に分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＹＭＣ Ｅｘｐｈｅｒｅ Ｃ１８、１０μｍ、２５０×５０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中５～４５％Ｂ、２０分、流速：１２０ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３．３ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ、２０．８３％収率、及び第２の画分１．２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、８．００％収率）をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１３ＢＦＮＯ３の質量計算値、２４９．１；ｍ／ｚ実測値、２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１０１．１０－－１０１．１５（ｍ，１Ｆ）。
工程Ｂ：３－（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド。３－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド（中間体７、５３１．７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）ボロン酸（４８３．３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ ｇ３（１６４．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８９６．８ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（５：１）中混合物を合わせ、反応容器をアルゴンでパージし、次に８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を酢酸エチルで抽出（３ｘ）し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物（８２２ｍｇの粗生成物）を白色固体として得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、３７３．１６；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：３－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド。３－（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド（７３５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液に、ＰＯＣｌ３（４．０ｍＬ、１．６４５ｇ／ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏを加えて反応を停止させ、ＤＣＭで希釈した。反応混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（２Ｘ）及び酢酸エチル（１Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘプタン中０～８０％酢酸エチル）により、表題化合物（４４２．１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２工程で５７％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ２の質量計算値、３９１．１２；ｍ／ｚ実測値、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体９：４－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸メチル。
Figure 2023500252000100
 工程Ａ：４－（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸メチル。４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸メチル（７２５．６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）ボロン酸（７５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ ｇ３（２５４．９ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９４３．６ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（５：１）中溶液をアルゴンでパージし、次に８０℃に加熱した。５分後、反応混合物から固体が沈殿した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、濾過した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。表題化合物（９８１ｍｇの粗生成物）を白色固体として得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ３Ｏ３の質量計算値、３４３．１３；ｍ／ｚ実測値、３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：４－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸メチル。４－（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸メチル（９８０．６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（９．６ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（７．７ｍＬ、１．６４５ｇ／ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏを加えて反応を停止させ、ＤＣＭで希釈した。反応混合物をＤＣＭ（２Ｘ）及び酢酸エチル（１Ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、ヘプタン中０～８０％酢酸エチル）により、表題化合物（４３９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２工程で４３％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ２の質量計算値、３６１．１０；ｍ／ｚ実測値、３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８９－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。
中間体１０：２－メトキシ－４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン。
Figure 2023500252000101
 ビス（ピナコラート）ジボロン（２８３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２１９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で３－ブロモ－２－メトキシ－４－メチルピリジン（１５０ｍｇ、７４２．３９μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４ｍｇ、７３．８０μｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。反応混合物をＮ２下で８５℃で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加し、その反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）により、表題化合物（９０ｍｇ、２８１．５４μｍｏｌ、３７．９２％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ３の質量計算値、２４９．２；ｍ／ｚ実測値、２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）。
中間体１１：３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オール。
Figure 2023500252000102
 ４－ブロモ－３－メチルピリジン－２－オール（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６２６．４ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１６．７ｍｇ、１５９．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その反応混合物をＮ２下で撹拌した。得られた反応混合物にＮ２を入れ、１００℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、３９２．５μｍｏｌ、２５％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１８ＢＮＯ３の質量計算値、２３５．１；ｍ／ｚ実測値、２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２：２－（ベンジルオキシ）－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン。
Figure 2023500252000103
 工程Ａ．２－（ベンジルオキシ）－４－ヨード－５－メチルピリジン。ＮａＨ（６０％純度、６７５ｍｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃でフェニルメタノール（２．２８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に２－フルオロ－４－ヨード－５－メチルピリジン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製し、次に分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中８０～１００％Ｂ、９分、流速：６０ｍＬ／分）により更に精製して、表題化合物（１．０８ｇ、３．３ｍｍｏｌ、７９％収率）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ１２ＩＮＯの質量計算値、３２５．０；ｍ／ｚ実測値、３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．２８（ｍ，６Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．２－（ベンジルオキシ）－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン。ビス（ピナコラート）ジボロン（２．３０ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１．１８ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２４６ｍｇ、３０１．４１μｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で２－（ベンジルオキシ）－４－ヨード－５－メチルピリジン（９８０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、次に分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ，１５０×４０ｍｍ；移動相：Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中７５～９５％Ｂ、８分、流速：６０ｍＬ／分）により更に精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、６１３．８μｍｏｌ、２０％収率）を緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ２４ＢＮＯ３の質量計算値、３２５．２；ｍ／ｚ実測値、２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
中間体１３：３－メトキシ－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール。
Figure 2023500252000104
 工程Ａ．３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール。１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－オール（２ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．６４ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中懸濁液に、ヨードメタン（５．３７ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ、９１％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．３４（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ．３－メトキシ－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール。フラスコをＮ２でパージし、ヘキサン（２０ｍＬ）を添加した。溶媒をＮ２で５分間泡立たせ、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（７０ｍｇ、１０５．６０μｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（５６ｍｇ、２０８．６μｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４９３ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液は急速に深赤色に変化した。１５分後、３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物をＮ２下で室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、５４％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１９ＢＮ２Ｏ３の質量計算値、２３８．１；ｍ／ｚ実測値、２３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．０６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
中間体１４：４，４，５，５－テトラメチル－２－（ｏ－メチル－ｄ３－フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン。
Figure 2023500252000105
 工程Ａ．１－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）ベンゼン。２－ブロモフェノール（４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でブロモ（メトキシ）メタン（４．７ｍＬ、５７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（４．４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、８７．７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．１－（メトキシメトキシ）－２－メチル－ｄ３－ベンゼン。１－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）ベンゼン（３．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉの溶液（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１０．０ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。直後に、ＣＤ３ＩのＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を反応混合物に添加した。反応混合物に－７８℃でＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、８３．１％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．６３－３．６１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．ｏ－メチル－ｄ３－フェノール。１－（メトキシメトキシ）－２－メチル－ｄ３－ベンゼン（２．５ｇ、１６．１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴｓＯＨ（３０６．４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～４０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、８３％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１５－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ １Ｈ）ｐｐｍ。
工程Ｄ．ｏ－メチル－ｄ３－フェニルトリフルオロメタンスルホナート。ｏ－メチル－ｄ３－フェノール（５００ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液を氷水浴中で冷却した。Ｔｆ２Ｏ（１．５２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中０．３Ｍ、１５ｍＬ×４）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（６９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、６３％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝７．４３－７．１９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝－７５．８９（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｅ．４，４，５，５－テトラメチル－２－（ｏ－メチル－ｄ３－フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン。ｏ－メチル－ｄ３－フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６２６．５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２０１．５ｍｇ、２４６．９４μｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（３０２．６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で乾燥させて、表題化合物（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、粗生成物）を黒色油状物として得た。
中間体１５：３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール。
Figure 2023500252000106
 ビス（ピナコラート）ジボロン（６４６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（４１６ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９ｍｇ、８４．８４μｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温でジオキサン（４ｍＬ）中４－ブロモ－５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、８４８．４μｍｏｌ）に添加した。混合物をＮ２下で１００℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＤＣＭ＝１／０～０／１）による精製により、表題化合物（４５ｍｇ、１２９．９μｍｏｌ、１５％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ１６ＢＦ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値、２７６．１；ｍ／ｚ実測値、２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．４９（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，１２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６１．８３（ｓ，１Ｆ）。
中間体１６：６－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン。
Figure 2023500252000107
 工程Ａ．Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチルベンズアミド。４－クロロ－３－フルオロアニリン（５００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、２－メチルベンゾイルクロリド（５３１ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７１．６μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７．２ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。水性物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。乾燥有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１２Ｇ、０～６０％ヘプタン／酢酸エチル）による精製により、表題化合物（８３７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、９２％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＦＮＯの質量計算値、２６３．０５；ｍ／ｚ実測値、２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝ｐｐｍ ２．５０（ｓ，３Ｈ）７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．２５－７．２８（ｍ，２Ｈ）７．３３－７．５０（ｍ，３Ｈ）７．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ．６－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中１Ｍ）（１．２１ｍＬ、１Ｍ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（３．９ｍＬ）中Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－メチルベンズアミド（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２－クロロピリジン（０．１２５ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）に－７８℃で１分間かけて添加した。５分後、反応物を０℃に加温し、イソブチロニトリル（０．１０９ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に５分間加温し、次にマイクロ波照射下で１４０℃で２０分間加熱した。反応物が冷却した後、１ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨをゆっくりと添加した。反応物をＤＣＭで希釈し、分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ １２Ｇ ０～４０％ヘプタン／酢酸エチル）による精製により、表題化合物（２３５ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、６７．８８２％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１８Ｈ１６２の質量計算値、３１４．１０；ｍ／ｚ実測値３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝ｐｐｍ １．４６－１．４７（ｍ，３Ｈ）１．４８－１．４９（ｍ，３Ｈ）２．６２－２．６８（ｍ，３Ｈ）３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．２１，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３２－７．３９（ｍ，３Ｈ）７．７６－７．８２（ｍ，１Ｈ）７．９９－８．０４（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１７：６－ブロモ－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン。
Figure 2023500252000108
 工程Ａ：Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド。３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸メチル（７８０ｍｇ、３．７ｍｇ）及び４－ブロモ－３－フルオロアニリン（１７８０ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中冷却溶液（－７８℃）に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（ＴＨＦ中１．５Ｍ、１０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物に１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止させ、５分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～５０％酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、表題化合物（１１６４ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、８４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏの質量計算値、３６４．９８；ｍ／ｚ実測値、３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．６９（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４５，１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：６－ブロモ－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中１Ｍ）（０．４５ｍＬ、１Ｍ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（２．２ｍＬ）中Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び２－クロロピリジン（０．０５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）に－７８℃で１分間かけて添加した。５分後、反応混合物を０℃に加温した。イソブチロニトリル（０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温に５分間加温し、次にマイクロ波照射下で１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ １２Ｇ ０～５０％ヘプタン／酢酸エチル）による精製により、表題化合物（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、２３％収率）を黄色油状物として得て、分離できない不純物と混合し、更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦ４Ｎ４の質量計算値、４１６．０３；ｍ／ｚ実測値４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１８：２－クロロ－４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン。
Figure 2023500252000109
 ３－ブロモ－２－クロロ－４－メチルピリジン（１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（４０ｍＬ）中混合物に、Ｂ２Ｐｉｎ２（１．２３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５４．４ｍｇ、４８４．３４μｍｏｌ、０．１当量）及びＫＯＡｃ（１．４３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた反応混合物をＮ２下で１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（６３０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、５０％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ１７ＢｃｌＮＯ２の質量計算値、２５３．１０；ｍ／ｚ実測値、２５４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
中間体１９：６－ブロモ－７－フルオロ－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－２－オール。
Figure 2023500252000110
 工程Ａ．２，２－ジメチル－５－（３，３，３－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－２－メチルプロピリデン）－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン。３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロパン酸（４ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ、１当量）、２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（４．１０ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ、１．０１当量）及びＤＭＡＰ（５．１６ｇ、４２．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中ＤＣＣ（６．１０ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で滴下した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｈｃｌ（８０ｍＬ）で洗浄し、次にＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（７．３ｇ、２７．２２ｍｍｏｌ、９７％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６８．３４（３Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．５，５，５－トリフルオロ－４－メチル－３－オキソペンタン酸メチル及び５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－エノエートメチル。２，２－ジメチル－５－（３，３，３－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－２－メチルプロピリデン）－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（７．３ｇ、２７．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に添加した。次に、反応混合物を６５℃で５時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：酢酸エチル中０～５０％石油エーテル）により精製して、表題化合物（４．９ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ、９１％収率）を淡褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１２．１１（ｓ，０．３Ｈ），５．１９（ｓ，０．３Ｈ），３．７９－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，０．８Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，０．３Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６８．２６（３Ｆ），－７０．２２（３Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５，５，５－トリフルオロ－４－メチル－３－オキソペンタンアミド及びＮ－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－エンアミド。５，５，５－トリフルオロ－４－メチル－３－オキソペンタン酸メチル及び５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－エノエートメチル（４．９ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を４－ブロモ－３－フルオロアニリン（４．７ｇ、２４．７３ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、次に１１０℃に２時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：酢酸エチル中０～３０％石油エーテル）により精製して、表題化合物（１．６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１８％収率）を淡褐色ゴムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１３．５１（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），７．６６－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１３－６．９９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，０．３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，０．６Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），１．４５－１．４０（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６８．１５（３Ｆ），－７０．１１（３Ｆ），－１０４．８１（１Ｆ），－１０４．８７（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｄ．６－ブロモ－７－フルオロ－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－２－オール。Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５，５，５－トリフルオロ－４－メチル－３－オキソペンタンアミド及びＮ－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルペント－２－エンアミド（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍＬ）に添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、次に２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でアルカリ化し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：酢酸エチル中０～８０％石油エーテル）により精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た。（１３５ｍｇ、３３２．５μｍｏｌ、８％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１２Ｈ８ＢｒＦ４ＮＯの質量計算値、３３６．９７；ｍ／ｚ実測値、３３９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－７１．６０（３Ｆ），－１０４．５８（１Ｆ）ｐｐｍ。
中間体２０：６－ブロモ－７－フルオロキノリン－２，４－ジオール。
Figure 2023500252000111
 工程Ａ．２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチル。２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸（２３ｇ、９８．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（７１８．３７ｍｇ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＳＯＣｌ２（１１６．９３ｇ、９８２．８１ｍｍｏｌ、７１．３０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～８／１）により精製して、表題化合物（２０ｇ、７７．２１ｍｍｏｌ、７９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ８Ｈ７ＢｒＦＮＯ２の質量計算値、２４７．０；ｍ／ｚ実測値、２５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．２－（Ｎ－アセチルアセトアミド）－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチル。２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチル（１７．５ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）、Ａｃ２Ｏ（１０５ｍＬ）中ＤＭＡＰ（８６１．９０ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びピリジン（１０５ｍＬ）の溶液を８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を１ Ｎ Ｈｃｌ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得て、それを更に精製することなく次の工程で粗生成物のまま使用した。
工程Ｃ．２－アセトアミド－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチル。工程Ｂから得られた残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｇ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１５／１）により精製して、表題化合物（１６．５ｇ、５５．７ｍｍｏｌ、７９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦＮＯ３の質量計算値、２８９．０；ｍ／ｚ実測値、２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ．６－ブロモ－７－フルオロキノリン－２，４－ジオール。２－アセトアミド－５－ブロモ－４－フルオロ安息香酸メチル（３．６ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、３７．２３ｍＬ、３当量）を－７８℃で滴下し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（３．５２ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、９７％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ５ＢｒＦＮＯ２の質量計算値、２５６．９；ｍ／ｚ実測値、２６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000112
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。（２－メトキシフェニル）ボロン酸（３９ｍｇ、２５６．７μｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）（１５ｍｇ、２３．３３μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９７ｍｇ、７０１．９μｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、１６０ｍｇ、２３３．３μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、６ｍＬ）混合物中溶液に添加した。混合物をＮ２下で８５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、１９７．４μｍｏｌ、８４．５９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５２６．２；ｍ／ｚ実測値、５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．３１（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１６．１０（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（１１０ｍｇ、１９７．４μｍｏｌ）に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、０．５時間撹拌した。０．５時間後、混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中５０～８０％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、１０２．５μｍｏｌ、５１．９５％収率）をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４３６．２；ｍ／ｚ実測値、４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝０．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１９．６７（ｓ，１Ｆ）。
実施例２：１－（２－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000113
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－クロロ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体３、２５０ｍｇ、４９６μｍｏｌ）、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、２３５ｍｇ、４１３．３３μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、８２６．６５μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．８ｍｇ、４１．３３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、続いて室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～７／３）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、２７２．７６μｍｏｌ、６５．９９％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２８ＣｌＦＮ６Ｏ２の質量計算値、５３４．２；ｍ／ｚ実測値、５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１９．２９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｆ）。
工程Ｂ．１－（２－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン）。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ、１．３６ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃でＤＣＭ（６ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（１５０ｍｇ、２７２．８μｍｏｌ）に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、０．５時間撹拌した。０．５時間後、混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中３０～６０％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、１５７．３μｍｏｌ、５７．６９％収率）をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ２の質量計算値、４４４．１；ｍ／ｚ実測値、４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１３．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝（ｓ，１Ｆ）。
実施例３：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000114
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体４、４５ｍｇ、１２９．７μｍｏｌ）、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（中間体２、７４ｍｇ、１２９．７μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４ｍｇ、３８９．０μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、０．５ｍＬ）混合物中溶液に、［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）（８．５ｍｇ、１２．９７μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、続いて室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～７／３）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、６９．３０μｍｏｌ、５３．４４％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｆ４Ｎ６Ｏ２の質量計算値、５６８．２；ｍ／ｚ実測値、５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．３０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，５Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３４（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－５９．８５（ｓ，１Ｆ），－１１８．５９－－１１８．７７（ｍ，１Ｆ）。
工程Ｂ．４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃でＤＣＭ（２ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（４０ｍｇ、６９．３０μｍｏｌ）に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、０．５時間撹拌した。０．５時間後、混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中４０～７０％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２１ｍｇ、４３．８９μｍｏｌ、６３．３４％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４７８．２；ｍ／ｚ実測値、４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１３．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．２７（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－５８．２７（ｓ，１Ｆ），－１１８．５３（ｓ，１Ｆ）。
実施例４：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000115
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、１５０ｍｇ、３０３．９μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、４／１、５ｍＬ）混合物中混合物に、２－メトキシ－３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（中間体５、１２０ｍｇ、４５４．８μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９６．５ｍｇ、９０９．５μｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、３０．６０μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。得られた混合物にＮ２を入れ、混合物を８０℃で加熱し、一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル中０～３７％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、２８７．９５μｍｏｌ）を無色粘着性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５５５．３；ｍ／ｚ実測値、５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（１４０ｍｇ、２５２μｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、次にＢＣｌ３（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。混合物にＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えて反応を停止させ、－７８℃で０．５時間撹拌した。０．５時間後、混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中５０～８０％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（８５．６ｍｇ、１８３．８８μｍｏｌ、７３．７５％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４６５．２；ｍ／ｚ実測値、４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１２．１Ｈｚ，１Ｆ）。
実施例５：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イルオキシ）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000116
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イルオキシ）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＮａＨ（鉱油中６０％、５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で３－ペンタノール（２ｍＬ）にゆっくりと添加した。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物に、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、１２０ｍｇ、２５２μｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（１５０ｍｇの粗生成物）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５０６．３；ｍ／ｚ実測値、５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イルオキシ）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２、－７８℃でＤＣＭ（６ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イルオキシ）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（１５０ｍｇの粗生成物）に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えて反応を停止させ、０．５時間撹拌した。０．５時間後、混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中７０～１００％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４７ｍｇ、１１２．４８μｍｏｌ、２工程の収率４４．６５％）を黄色粘着性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４１６．２；ｍ／ｚ実測値、４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１２０．６２（ｓ，１Ｆ）。
実施例６：１－（２－シクロブトキシ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000117
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－シクロブトキシ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＮａＨ（鉱油中６０％、５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、０℃でシクロブタノール（２ｍＬ）にゆっくりと添加し、０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、１２０ｍｇ、２５１２μｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（２００ｍｇの粗生成物）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４９０．２；ｍ／ｚ実測値、４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．１－（２－シクロブトキシ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－シクロブトキシ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（２００ｍｇの粗生成物）に添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加えて反応を停止させ、同じ温度で０．５時間撹拌した。０．５時間後、混合物をＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中６０～９０％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（８５ｍｇ、２１２．３μｍｏｌ、２工程の収率８４．２５％）を黄色粘着性油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４００．２；ｍ／ｚ実測値、４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１２０．２７（ｓ，１Ｆ）。
実施例７：１－（２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000118
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン及び３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、１７９ｍｇ、３９３．０４μｍｏｌ）、３－クロロ－２－メトキシ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（中間体６、２１７ｍｇ、７６５．８μｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、３．３ｍＬ）混合物中溶液に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３２ｍｇ、３９．３３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）により精製して、白色固体を得た。更に分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中７５～１００％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、２つの化合物を得た。
第１の溶出化合物（７５ｍｇ、１２５．８μｍｏｌ、３１．９９％収率）を白色固体として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５７５．２；ｍ／ｚ実測値、５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２２－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．３３（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１７．４７－－１１８．１１（ｍ，１Ｆ）。
副生成物として同定された第２の溶出化合物（２０ｍｇ、３５．８７μｍｏｌ、９．１３％収率）を白色粉末として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、５４１．２；ｍ／ｚ実測値、５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．１－（２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン）。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を－７８℃で、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（７５ｍｇ、１２５．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、－７８℃で０．５時間撹拌した。０．５時間後、混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中５０～８０％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４２ｍｇ、８６．４３μｍｏｌ、６８．７３％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４８５．２；ｍ／ｚ実測値、４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．４０（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１７．９２（ｓ，１Ｆ）。
実施例８：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000119
 ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を－７８℃で、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（副生成物、実施例７、工程Ａ、２０ｍｇ、３５．８７μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、－７８℃で０．５時間撹拌した。０．５時間後、混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中４５～７５％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（８ｍｇ、１７．７２μｍｏｌ、４９．４０％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４５１．２；ｍ／ｚ実測値、４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，４Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１８．１０（ｓ，１Ｆ）。
実施例９：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000120
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。２－メチルフェニルボロン酸（４２８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８７１ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）及び［１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２）（１３７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、１５ｍＬ）混合物中溶液に添加した。混合物をＮ２下で５０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させし、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（９３０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、８２．８６％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ２の質量計算値、５１０．２；ｍ／ｚ実測値、５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，８Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１４．７７－－１２５．２３（ｍ，１Ｆ）。
工程Ｂ．４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ－オン。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を－７８℃で、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、２３５．０μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、－７８℃で０．５時間撹拌した。０．５時間後、混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させし、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製した。それを分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中５５～８５％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、１４０．６μｍｏｌ、５９．８４％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２の質量計算値、４２０．２；ｍ／ｚ実測値、４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１８．９７（ｓ，１Ｆ）。
実施例１０：４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2023500252000121
 工程Ａ．５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。６－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン（中間体１６、２１４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）（中間体１、１９０．３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６４μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（２５９．７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ４Ｇ ０～４０％ヘプタン／ＥＡ）による精製により、表題化合物（５２ｍｇ、１４．９５１％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、５１１．２４；ｍ／ｚ実測値５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝ｐｐｍ １．３９－１．４３（ｍ，３Ｈ）１．４６－１．４８（ｍ，３Ｈ）１．４８－１．５０（ｍ，３Ｈ）２．６７（ｓ，３Ｈ）３．８７－３．９５（ｍ，３Ｈ）４．５４－４．５７（ｍ，２Ｈ）４．６３－４．６５（ｍ，２Ｈ）７．３４－７．４０（ｍ，８Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ．４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（６５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、三塩化ホウ素（０．６３４ｍＬ、１Ｍ、０．６３４ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ、続いて水を滴下することによって注意深く反応を停止させた。有機物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、１２ｇ金カラム、２０～４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、表題化合物（１１．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２１％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４２１．１９；ｍ／ｚ実測値４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）Ｓｈｉｆｔ ８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．４３（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－４．０２（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．４３－１．５１（ｍ，９Ｈ）。
実施例１１：４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2023500252000122
 表題化合物を実施例１の工程Ａ～Ｂと同様の方法で調製し、ただし、工程Ａにおいて（２－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに２－メトキシ－４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（中間体１０）を使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４５１．２；ｍ／ｚ実測値、４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．４１－１．３３（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１９．０８（ｓ，１Ｆ）。
実施例１２：１－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000123
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（２０ｍｇ、２０８．０５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中冷却溶液（０℃）に、Ｎ２下でＮａＨ（６０％純度、１０ｍｇ、２５０．０２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、１１８ｍｇ、２０８．０５μｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物をＮ２下で５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）、続いて分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、９７．０３μｍｏｌ、４６．６４％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ６Ｏ２の質量計算値、５１４．２；ｍ／ｚ実測値、５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，５Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．６１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１８．８５（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．１－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン）。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（６０ｍｇ、９７．０３μｍｏｌ）に添加した。反応混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて反応を停止させ、－７８℃で０．５時間撹拌した。０．５時間後、反応混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させし、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中５５～８５％Ｂ、７分、２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（２１ｍｇ、４９．４７μｍｏｌ、５０．９９％収率、１００％純度）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２の質量計算値、４２４．２；ｍ／ｚ実測値、４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９－１．３８（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１９．００（ｓ，１Ｆ）。
実施例１３：１－（２－（ジエチルアミノ）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000124
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（ジエチルアミノ）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、３００ｍｇ、６２９．８９μｍｏｌ）、ジエチルアミン（１３８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（１ｍＬ）からなるＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中８０～１００％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、１７０．６６μｍｏｌ、２７．０９％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４９１．３；ｍ／ｚ実測値、４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，６Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，９Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１２１．７６－－１２１．８１（ｍ，１Ｆ）。
工程Ｂ．１－（２－（ジエチルアミノ）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（ジエチルアミノ）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（９０ｍｇ、１７０．６６μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、０．５時間撹拌した。０．５時間後、反応混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＨＣｌ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中１５～４５％Ｂ、７分、流速：３０ｍＬ／分）により精製して、粗化合物（７０ｍｇ）を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、４μｍ、１５０×４０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中４５～７５％Ｂ、７分、流速：３０ｍＬ／分）により更に精製して、表題化合物（３７ｍｇ、９２．１６μｍｏｌ、５４％収率）をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４０１．２；ｍ／ｚ実測値、４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１２１．９１（ｓ，１Ｆ）。
実施例１４：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000125
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、１００ｍｇ、２０９．９６μｍｏｌ）からなるピペリジン（１ｍＬ）中溶液を室温で５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物（３００ｍｇの粗生成物）を黄色油状物として得て、それを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、５０３．３；ｍ／ｚ実測値、５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃でＤＣＭ（８ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（３００ｍｇの粗生成物）に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、０．５時間撹拌した。０．５時間後、反応混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中４５～７５％Ｂ、９分、流速：６０ｍＬ／分）により精製して、粗化合物（５０ｍｇ）を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、３μｍ、７５×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中４０～７０％Ｂ、６分、流速：２５ｍＬ／分）により更に精製して、表題化合物（３５ｍｇ、８４．２７μｍｏｌ、２工程の収率３９％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４１３．２；ｍ／ｚ実測値、４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１２１．４４（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
実施例１５：１－（２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000126
 表題化合物を実施例１の工程Ａ～Ｂと同様の方法で調製し、ただし、工程Ａにおいて（２－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに１－シクロプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２の質量計算値、４３６．２；ｍ／ｚ実測値、４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，９Ｈ），１．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１９．７３（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
実施例１６：４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2023500252000127
 表題化合物を実施例２の工程Ａ～Ｂと同様の方法で調製し、ただし、工程Ａにおいて３－クロロ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体３）の代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２の質量計算値、４１０．２；ｍ／ｚ実測値、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．０３－１２．７７（ｍ，１Ｈ），８．６２－８．１７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１９．５８（ｓ，１Ｆ）。
実施例１７：（Ｓ）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2023500252000128
 工程Ａ．（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＰＥＰＰＳＩ－ｉＰｒ（３ｍｇ、４．４０μｍｏｌ）を、Ｎ２下で３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、２００ｍｇ、４３９．６μｍｏｌ）、（Ｓ）－２－メチルピペリジン（８７．２ｍｇ、８７９．３μｍｏｌ）及びｔＢｕＯＮａ（１６９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．４ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により、表題化合物（７３ｍｇ、１２３．０μｍｏｌ、２８％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ３６ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、５１７．３；ｍ／ｚ実測値、５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２６（ｍ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１２１．５２（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．（Ｓ）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中（Ｓ）－３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（８８ｍｇ、１７０．０μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、－７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させし、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（ＦＣＣ、ＳｉＯ２、石油エーテル中０～９０％酢酸エチル）して、次に分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中６５～９５％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により更に精製して、表題化合物（３５ｍｇ、８０．２μｍｏｌ、４７％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４２７．２；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１２１．６６（ｓ，１Ｆ）。
実施例１８：（Ｒ）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2023500252000129
 表題化合物を実施例１７の工程Ａ～Ｂと同様の方法で調製し、ただし、工程Ａにおいて（Ｓ）－２－メチルピペリジンの代わりに（Ｒ）－２－メチルピペリジンを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４２７．２；ｍ／ｚ実測値、４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｔ，Ｊ＝２．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１２１．６５（ｓ，１Ｆ）。
実施例１９：４－エチル－２－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2023500252000130
 ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、２８７．９５μｍｏｌ、実施例４、工程Ａからの生成物）の溶液に、濃ＨＣｌ（１．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加してｐＨを７～８に調整した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中２５～５５％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（７２．５ｍｇ、１６０．６μｍｏｌ、５６％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４５１．２；ｍ／ｚ実測値、４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１２．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１７．７４（ｓ，１Ｆ）。
実施例２０：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000131
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、２５０ｍｇ、５４９．５４μｍｏｌ）のＤＭＡ（５ｍＬ）中混合物に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（Ｃｐｈｏｓ）（２４ｍｇ、５４．９７μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１２．３ｍｇ、５４．９７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物にＮ２を入れた。テトラヒドロピラン－４－イル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１６．５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下で反応混合物に添加した。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、２５９μｍｏｌ、４７％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５０４．３；ｍ／ｚ実測値、５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｔｔ，Ｊ＝３．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１９．３３（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解した３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、２５８．６７μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、－７８℃でＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、０．５時間撹拌した。０．５時間後、反応混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ移動相：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中３５～６１％Ｂ、６分、流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４８．１ｍｇ、１１６μｍｏｌ、４５％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４１４．２；ｍ／ｚ実測値、４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｔｔ，Ｊ＝３．９，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１９．４４（ｓ，１Ｆ）。
実施例２１：６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン１－オキシド。
Figure 2023500252000132
 工程Ａ．６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン１－オキシド。ｍＣＰＢＡ（８５％純度、９９．５ｍｇ、４８９．７μｍｏｌ）を、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例９、工程Ａからの生成物、２００ｍｇ、３７６．７９μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（３５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を添加してｐＨを９～１０に調整し、混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させし、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、１９７．４μｍｏｌ、５２％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ３１ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、５２６．２；ｍ／ｚ実測値、５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，９Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４６－１．３９（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン１－オキシド。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を－７８℃で、６－（３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン１－オキシド（１０５ｍｇ、１９７．３８μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、０．５時間撹拌した。０．５時間後、反応混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（第１回：固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中２７～５７％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分；第２回：固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中３５～６５％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により２回精製して、表題化合物（４５ｍｇ、１０３．１μｍｏｌ、５２％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３の質量計算値、４３６．２；ｍ／ｚ実測値、４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１４．８６－－１１４．９６（ｍ，１Ｆ）。
実施例２２：４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000133
 表題化合物を実施例１の工程Ａ～Ｂと同様の方法で調製し、ただし、工程Ａにおいて（（２－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－オール（中間体１１）を使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４２（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１７．７８（ｓ，１Ｆ）。
実施例２３：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000134
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（１６５．２ｍｇ、９１８．１μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２５３．８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１１８（３９．９ｍｇ、６１．２１μｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、３００ｍｇ、６１２．１μｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、７．２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～９０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１９０ｍｇ、３２３．７μｍｏｌ、５２．９％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ４Ｎ６Ｏ２の質量計算値、５５４．２；ｍ／ｚ実測値、５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，５Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－５９．７６（ｓ，１Ｆ），－１１８．８４（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、－７８℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（９０ｍｇ、１６２．３０μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加えて反応を停止させ、－７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１８ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中４０～７０％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３７ｍｇ、７９．６７μｍｏｌ、４９．０９％収率、１００％純度）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４６４．２；ｍ／ｚ実測値、４６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－５７．９８－－５９．４１（ｍ，１Ｆ），－１１８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
実施例２４：４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000135
 表題化合物を実施例１の工程Ａ～Ｂと同様の方法で調製し、ただし、工程Ａにおいて（２－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに（ベンジルオキシ）－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（中間体１２、１２０．７ｍｇ、３３６．７７μｍｏｌ）を使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ５Ｏ３の質量計算値、４３７．２；ｍ／ｚ実測値、４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－１１８．１６（ｓ，１Ｆ）。
実施例２５：２－（２－（４－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）。
Figure 2023500252000136
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－メトキシ－１－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体１３、３４０．０３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（中間体２、３５０ｍｇ、７１４．０７μｍｏｌ）、Ｐｄ－１１８（４７ｍｇ、７２．１１μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２で２分間泡立たせた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、６１０．３９μｍｏｌ、８５％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ６Ｏ３の質量計算値、５３０．２；ｍ／ｚ実測値、５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３３（ｍ，５Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１８．２２（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（４－クロロ－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン）。１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（１５８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、室温で３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、５９３．４４μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を４５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、３４４．６μｍｏｌ、５８％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、５６４．２；ｍ／ｚ実測値、５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３４（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１７．７９（ｓ，１Ｆ）。
工程Ｃ．２－（２－（４－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（４－クロロ－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１９０ｍｇ、３２７．３８μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、－３０℃でＢＢｒ３（トルエン中１Ｍ溶液、３．２７ｍＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－３０℃で３０分間撹拌し、次にＮ２下で室温で５時間撹拌した。反応混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、同じ温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中１５～４５％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（８０ｍｇ、１７３．５８μｍｏｌ、５３％収率）をオフホワイト粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４６０．１；ｍ／ｚ実測値、４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．４２（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝－１１９．５４（ｓ，１Ｆ）。
実施例２６：２－（２－（４－クロロ－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）。
Figure 2023500252000137
 ２－（２－（４－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（実施例２５、５５ｍｇ、１１９．３３μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５８ｍｇ、１７８．０１μｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中ヨードメタン（１００ｍｇ、７０４．５２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈し、次に分離した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中３７～６７％Ｂ、７分、流速：３５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６３．１４μｍｏｌ、５３％収率）を淡黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＦＮ６Ｏ３の質量計算値、４７４．２；ｍ／ｚ実測値、４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４３－１．３２（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１７．９３（ｓ，１Ｆ）。
実施例２７：１－（２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１。
Figure 2023500252000138
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（８９ｍｇ、６６６．５０μｍｏｌ）を、室温で３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（工程Ａからの実施例２３生成物、２００ｍｇ、３３５μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、１７８．５９μｍｏｌ、５３％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ２の質量計算値、５８８．２；ｍ／ｚ実測値、５８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
工程Ｂ．１－（２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン）。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、１７８．５９μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、１．０７ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）をＮ２下、－７８℃で１時間添加した。反応混合物に０℃でＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ、１０／１、２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｂｏｓｔｏｎ ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ、５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：水（０．２％ＦＡ）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中３８～６８％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、９０．２０μｍｏｌ、５１％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４９８．１；ｍ／ｚ実測値、４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝－５９．２８（ｂｒ ｓ，１Ｆ），－１１７．９２（ｂｒ ｓ，１Ｆ）。
実施例２８：（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール。
Figure 2023500252000139
 工程Ａ：３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド。ジオキサン／水（５：１）中３－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ、１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド（中間体８、１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体１５、１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ ｇ３（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアルゴンでパージし、次に８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を酢酸エチルで抽出（３ｘ）し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、表題化合物（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ２の質量計算値、５０５．１８；ｍ／ｚ実測値、５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．７５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５９－２．６２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール及び３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボアルデヒド。－７８℃の３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミドのＴＨＦ（１．９ｍＬ）中溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１Ｍ、０．５８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で１０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）を加えて反応を停止させし、１Ｎ ＮａＯＨを添加し、その反応混合物を更に１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物（８５ｍｇ）を、（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール及び（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボアルデヒド）の混合物として単離し、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ６Ｏの質量計算値、４４６．１５；ｍ／ｚ実測値、４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール。工程Ｂからの化合物（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：１）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１５分間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ、５ｕｍ；３０ｍＬ／分；緩衝液Ａ：２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ／水緩衝液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：２０％Ｂで２分、次いで１０００％Ｂまで１２分間直線勾配）により精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２段階で２０％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏ２の質量計算値、４４８．１６；ｍ／ｚ実測値、４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８３－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．４６（ｍ，６Ｈ）。
実施例２９：１－（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール。
Figure 2023500252000140
 工程Ａ：３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド。３－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド（中間体８、１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体４、１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ ｇ３（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（５：１）中混合物をアルゴンでパージし、次に８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を酢酸エチルで抽出（３ｘ）し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～６０％酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、表題化合物（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ２の質量計算値、５０５．１８；ｍ／ｚ実測値、５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．５５（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．７５－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５９－２．６２（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ：１－（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン。３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ，１－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を－７８℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミドの溶液（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．０９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次に室温に加温した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させ、酢酸エチルで抽出（３ｘ）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物（６４ｍｇの粗生成物）を黄色固体として得て、それを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ６Ｏの質量計算値、４６０．１６；ｍ／ｚ実測値、４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ：１－（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール。１－（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：１）中冷却（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出（３ｘ）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ、５ｕｍ；３０ｍＬ／分；緩衝液Ａ：２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ／水緩衝液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：２０％Ｂで２分、次に１００％Ｂまで１２分間直線勾配）により、表題化合物（２０ｍｇ、２段階で３２％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏの質量計算値、４６２．１８；ｍ／ｚ実測値、４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｔｄ，Ｊ＝６．６６，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．５２（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３０：（３－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール。
Figure 2023500252000141
 表題化合物を実施例２８の工程Ａ～Ｃと同様の方法で調製し、ただし、工程Ａにおいて５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体４）の代わりに３－クロロ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体３、１８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦＮ６Ｏの質量計算値、４１４．１４；ｍ／ｚ実測値、４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔｄ，Ｊ＝６．９７，１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３１：１－（３－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール。
Figure 2023500252000142
 表題化合物を実施例２９の工程Ａ～Ｃと同様の方法で調製し、ただし、工程Ａにおいて５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体４）の代わりに３－クロロ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体３、１８７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ６Ｏの質量計算値、４２８．１５；ｍ／ｚ実測値、４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．８２（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝６．８５，１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３２：（４－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール。
Figure 2023500252000143
 工程Ａ：４－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸メチル。４－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸メチル（中間体９、１９８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）、３－クロロ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体３、２３９ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、脱ホウ化ピラゾールとの＊１：１混合物）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ ｇ３（４６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（５：１）中混合物をアルゴンでパージし、８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、続いて酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を酢酸エチルで抽出（３ｘ）し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカに付着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン中０～１００％酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、表題化合物（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４５％収率）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４４１．１４；ｍ／ｚ実測値、４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．９５－４．０６（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４４－１．４７（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ：（４－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール。４－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸メチル（１０５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．６ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、その反応混合物を４５℃に３時間加熱した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて反応を停止させ、水及び酢酸エチルで希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出（３ｘ）し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ５Ｏの質量計算値、４１３．１４；ｍ／ｚ実測値、４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．７６（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．８０（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．５６（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３３：（４－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール。
Figure 2023500252000144
 表題化合物を実施例３２の工程Ａ～Ｂと同様の方法で調製し、ただし、工程Ａにおいて３－クロロ－５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体３）の代わりに５－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体７）を使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏの質量計算値、４４７．１７；ｍ／ｚ実測値、４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．８３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．４７（ｍ，６Ｈ）。
実施例３４：４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。
Figure 2023500252000145
 工程Ａ：５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。６－ブロモ－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン（中間体１７、８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）（中間体１、５３．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（７３．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ ４Ｇ ０～６０％ヘプタン／ＥＡ）による精製により、表題化合物（５０ｍｇ、４６％収率）を緑色／黄色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２８Ｈ２７Ｆ４Ｎ７Ｏ２の質量計算値、５６９．２２；ｍ／ｚ実測値５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．７１－１１．０９（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．４４（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．９６（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．３６－１．４８（ｍ，１０Ｈ）。
工程Ｂ．４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン。－７８℃の５－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（５２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、三塩化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、０．４６ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次にＭｅＯＨ、続いて水を滴下することによって注意深く反応を停止させた。有機物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ、Ｃ１８、１５０×３０ｍｍ、５ｕｍ；３０ｍＬ／分；緩衝液Ａ：２０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ／水緩衝液Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配：２０％Ｂで２分、次に１００％Ｂまで１０分間直線勾配）により、表題化合物（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、３４％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ４Ｎ７Ｏ２の質量計算値、４７９．１７；ｍ／ｚ実測値４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１０．０１－１０．１６（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．９０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３－１．４９（ｍ，９Ｈ）。
実施例３５：１－（２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000146
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体２、１００ｍｇ、２１９．８μｍｏｌ）、２－クロロ－４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（中間体１８、５２．９ｍｇ、２０８．８μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．９ｍｇ、４３．９６μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物をＮ２下で１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（９１．７ｍｇ、１６８μｍｏｌ、７６％収率）を淡褐色ゴムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３０Ｈ２９ＣｌＦＮ５Ｏ２の質量計算値、５４５．２；ｍ／ｚ実測値、５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１７．８５（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．１－（２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン）。ＢＣｌ３（トルエン中１Ｍ溶液、１．０１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ、５．０当量）を、－７８℃で３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、２０１．５μｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、－７８℃で０．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、その反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させし、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８、３μｍ、７５×３０ｍｍ；移動相：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）、勾配溶出：Ａ中３２～６２％Ｂ、７分、流速：２５ｍＬ／分）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、１３１．９μｍｏｌ、７５．３％収率）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ２の質量計算値、４５５．９；ｍ／ｚ実測値、４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．４９－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１７．９１（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例３６：（Ｓ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000147
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。６－ブロモ－７－フルオロ－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－２－オール（中間体１９、１４０ｍｇ、３４４．７８μｍｏｌ、１当量）、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１２４－トリアゾール－５（４Ｈ）－１（中間体１、１２０．６４ｍｇ、５１７．１７μｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５９．５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、３．２当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１３７．３ｍｇ、９６５．３９μｍｏｌ、２．８当量）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、ＣｕＩ（１３１．３ｍｇ、６８９．６μｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、Ｎ２雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を淡褐色ゴムとして得た。（１６５ｍｇ、３０５．２μｍｏｌ、８８．５２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ３の質量計算値、４９０．１６；ｍ／ｚ実測値、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６９．７５（３Ｆ），－１１４．３０（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｂ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＰＯＣｌ３（９９８．３０ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、２２当量）を、３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－ヒドロキシ－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、２９５．９４μｍｏｌ、９０．７％純度、１当量）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液中に、室温でゆっくりと添加した。反応混合物を９５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、次にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３ｍＬ）でアルカリ化した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次に減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を淡褐色ゴムとして得た。（１１５ｍｇ、２０５．９４μｍｏｌ、６９％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２の質量計算値、５０８．１３；ｍ／ｚ実測値、５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６９．７７（３Ｆ），－１１４．５７（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｃ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２－クロロ－７－フルオロ－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１１０ｍｇ、１９６．９８μｍｏｌ、９１．１３％純度、１当量）、ｏ－トルイルボロン酸（８０．３４ｍｇ、５９０．９μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（１１８）（１２．８４ｍｇ、１９．７μｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（８１．７ｍｇ、５９０．９μｍｏｌ、３当量）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ、５／１、２．５ｍＬ）中混合物をＮ２で５分間泡立たせた。反応混合物を９０で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１７７．１２μｍｏｌ、８９．９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ２の質量計算値、５６４．２１；ｍ／ｚ実測値、５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，８Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６９．８３（３Ｆ），－１１７．２８（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｄ．４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。ＢＣｌ３（０．８９ｍＬ、８８５．６μｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を、Ｎ２下、－７８℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、１７７．１２μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物に－７８℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えて反応を停止させ、－７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（９ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、勾配溶出：石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物（８３ｍｇ、１７４．９μｍｏｌ、９８．８％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４７４．１７；ｍ／ｚ実測値、４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３４（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６９．８４（３Ｆ），－１１７．３７（１Ｆ）ｐｐｍ。
工程Ｅ．（Ｓ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（８３ｍｇ、１７４．９４μｍｏｌ）をキラルＳＦＣ：（カラム：セルロース２ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ；移動相：ＣＯ２（Ａ）－ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）（Ｂ）；勾配：５分間でＢ５％からＢ４０％まで、次に０．５分間でＢ４０％からＢ５％まで；１．５分間でＢ５％を保持；カラム温度：３５℃；ＡＢＰＲ：１５００ｐｓｉ）によって分離して、２つの表題化合物を得た。
第１の溶出化合物（２４．４ｍｇ、５０．５１μｍｏｌ、２８．８７％収率、９８．２２％純度）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４７４．１７；ｍ／ｚ実測値、４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６９．８５（３Ｆ），－１１７．４２（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例３７：（Ｒ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000148
 実施例３７からの第２の溶出化合物（２３．０ｍｇ、４７．７７μｍｏｌ、２７．３０％収率、９８．５４％純度）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２の質量計算値、４７４．１７；ｍ／ｚ実測値、４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－６９．８５（３Ｆ），－１１７．４２（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例３８：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－メチル－ｄ３－フェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000149
 表題化合物を実施例１の工程Ａ～Ｂと同様の方法で調製し、ただし、工程Ａにおいて（２－メトキシフェニル）ボロン酸の代わりに４，４，５，５－テトラメチル－２－（ｏ－メチル－ｄ３－フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体１４、１９４．４ｍｇ、８８０μｍｏｌ）を使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２２Ｄ３ＦＮ４Ｏ２の質量計算値、４２３．２；ｍ／ｚ実測値、４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８－１．４２（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝－１１９．０３（１Ｆ）ｐｐｍ。
実施例３９：４－エチル－１－（７－フルオロ－４－（プロプ－１－エン－２－ｙｌ）－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－ｙｌ）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。
Figure 2023500252000150
 工程Ａ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２，４－ジヒドロキシキノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。６－ブロモ－７－フルオロキノリン－２，４－ジオール（中間体２０、１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及び３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（中間体１，２．３９ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（５６６．１１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３８８．０７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ２下でＣｕＩ（６４９．５ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空中で濃縮して、表題化合物（４ｇ、粗生成物）を黒褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４の質量計算値、４１０．１；ｍ／ｚ実測値、４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２，４－ジクロロ－７－フルオロキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２，４－ジヒドロキシキノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５１．１５ｇ、３３３．６ｍｍｏｌ、３１ｍＬ）中混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（７５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１０／１～３／１）により精製して、表題化合物（５４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１１％収率）を黒褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２の質量計算値、４４６．１；ｍ／ｚ実測値、４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（４－クロロ－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（２，４－ジクロロ－７－フルオロキノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（１９５ｍｇ、４３５．９６μｍｏｌ）、ｏ－トリルボロン酸（１１８．５４ｍｇ、８７１．９μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１５．５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３１．９ｍｇ、４３．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（２１５ｍｇ、４０３．６μｍｏｌ、９３％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ２の質量計算値、４４６．１；ｍ／ｚ実測値、４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－（プロプ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（４－クロロ－７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－４－エチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（６５ｍｇ、１２９．２μｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１０８．６ｍｇ、６４６．２μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９５．９ｍｇ、９０４．６μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８．９ｍｇ、２５．９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により精製して、表題化合物（３６ｍｇ、７０．７μｍｏｌ、５５％収率）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ３１Ｈ２９ＦＮ４Ｏ２の質量計算値、５０８．２；ｍ／ｚ実測値、５０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．４－エチル－１－（７－フルオロ－４－（プロプ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン。３－（（ベンジルオキシ）メチル）－４－エチル－１－（７－フルオロ－４－（プロプ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン（３５ｍｇ、６８．８μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、２０６．５μＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（８ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製して、表題化合物（１９．５８ｍｇ、４５．４μｍｏｌ、６６％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２の質量計算値、４１８．２；ｍ／ｚ実測値、４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，４Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
生物学的データ
実施例１～３９の化合物のＤＨＯＤＨ阻害活性を、以下のアッセイを用いて評価した。半数効果濃度値（ＩＣ５０）を表２にまとめる。
生物学的アッセイ
インビトロアッセイ：ＤＨＯＤＨ酵素アッセイ
ＤＨＯＤＨ酵素活性を検出するために、アッセイにおいて最終的な電子受容体としてジクロロインドフェノール（dichloroindophenol、ＤＣＩＰ）を添加する。ＤＣＩＰは、アッセイで生成された還元補酵素Ｑから、又は恐らくユビキノンポケットに結合することによりＦＭＮを介してジヒドロオロト酸（ＤＨＯ）から電子を受容することができる。ＤＣＩＰ溶液は青色であり、６００ｎｍ付近に強い吸光度を有するが、還元すると無色になる（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９８６：２６１，１１３８６）。アッセイ緩衝液は、ＭｉｌｌｉＱ水中に５０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、及び０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含有していた。アッセイ緩衝液中２０ｍＭ ＤＨＯ、５ｍＭ ＣｏＱ６及び１ｍＭ ＤＣＩＰからなる基質は、反応を開始する。強力なＤＨＯＤＨ阻害剤ブレキナルとの反応を停止させることによって、エンドポイントモードでアッセイを実施する。ＢＭＧ Ｐｈｅｒａ Ｓｔａｒプレート読取分光光度計を使用して、吸光度測定値を得た。精製されたヒトＤＨＯＤＨは、Ｐｒｏｔｅｒｏｓ（カタログ番号ＰＲ－００４４）から購入した。化学物質はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔｅｋｎｏｖａ、及びＡｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓから購入した。液体の取り扱いは、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ及びＦｏｒｍｕｌａｔｒｉｘ Ｔｅｍｐｅｓｔを使用して実施した。
インビトロアッセイ：ＭＯＬＭ－１３細胞アッセイ
ＭＯＬＭ－１３細胞をＤＳＭＺから入手し、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１６１４０）を補充したＲＰＭＩ １６４０＋ｇｌｕｔａｍａｘ＋２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号７２４００）中に維持した。アッセイセットアップの前日に、細胞をペレット化し、新鮮な培地中に再懸濁させ、計数し、細胞をＴ１５０フラスコ中に０．４×１０６細胞／ｍＬで平板培養した。アッセイ当日に、細胞をペレット化し、新鮮な培地中に再懸濁させ、計数し、白色不透明９６ウェル組織培養処理マイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５６８０）中に５，０００細胞／ウェルで播種した。細胞を、播種直後に３７℃、５％ＣＯ２で異なる濃度の試験化合物に７２時間曝露した。製造元の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４マルチラベルリーダーで細胞生存率を取得した。
Figure 2023500252000151
 ＮＴは未試験を意味する。
列挙した実施形態
本発明の例示的な番号付き実施形態を以下に示す。
１．式（Ｉ）：
Figure 2023500252000152
 （式中、
Ｘは、ＣＨ又は任意選択でＮであり、
Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのメンバーで独立して置換されたＣ３～６シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
Ｒ２は、
Figure 2023500252000153
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ピペリジニル、ＣＨ３で置換されたピペリジニル、Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＮ－Ｃ３～６シクロアルキル；
（ｂ）
Figure 2023500252000154
 （ｃ）
Figure 2023500252000155
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＣＮ及びＯＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；ＯＨ；ＯＣ１～６アルキル；及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
ｎは、１又は２である）
の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２．ＸはＣＨである、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３．ＹはＣＨである、実施形態１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
４．ＹはＮである、実施形態１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
５．Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのメンバーで独立して置換されたＣ３～６シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルである、実施形態１～４のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
６．Ｒ１はＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１～４のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
７．Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）である、実施形態１～４のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
８．Ｒ１は、
Figure 2023500252000156
 である、実施形態１～４のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
９．Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ、３つ又は４つのメンバーでそれぞれ独立して置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルである、実施形態１～４のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１０．Ｒ２は、
Figure 2023500252000157
 であり、ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１１．Ｒ２は、
Figure 2023500252000158
 であり、ここで、
ＲｂはＯＨで置換されたＣ１～４アルキルであり、ＲｃはＣ１～４アルキルである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１２．Ｒ２は、
Figure 2023500252000159
 であり、ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１３．Ｒ２は、
Figure 2023500252000160
 であり、ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１４．Ｒ２は、
Figure 2023500252000161
 であり、ここで、
ＲｂはＯＨで置換されたＣ１～４アルキルであり、ＲｃはＣ１～４アルキルである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１５．Ｒ２は、
Figure 2023500252000162
 であり、ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１６．Ｒ２は、
Figure 2023500252000163
 であり、ここで、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１７．Ｒ２は、
Figure 2023500252000164
 であり、ここで、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１８．Ｒ２は、
Figure 2023500252000165
 であり、ここで、
Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
１９．Ｒ２は、
Figure 2023500252000166
 である、実施形態１～９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２０．Ｒ３はＯ－（Ｃ１～４アルキル）、Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ピペリジニル、ＣＨ３で置換されたピペリジニル、Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、又はＮ－Ｃ３～６シクロアルキルである、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２１．Ｒ３は、
Figure 2023500252000167
 である、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２２．Ｒ３は、
Figure 2023500252000168
 であり、ここで、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｅは、ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又は、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキルであり、
ｎは１又は２である、
実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２３．Ｒ３は、
Figure 2023500252000169
 である、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２４．Ｒ３は、
Figure 2023500252000170
 であり、ここで、
Ｒｄは、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒｅはハロ、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり、ｎは１又は２である、
実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２５．Ｒ３は、
Figure 2023500252000171
 である、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２６．Ｒ３は、
Figure 2023500252000172
 からなる群から選択され、ここで、
Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキル；又はＯＣ１～４アルキルであり、
Ｒｅは、ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；又は、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又は、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキルである、
実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２７．Ｒ３は、又は
Figure 2023500252000173
 であり、ここで、
Ｒｄは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒｆは、Ｈである、
実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２８．Ｒ３は、
Figure 2023500252000174
 である、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
２９．Ｒ３は、
Figure 2023500252000175
 である、実施形態１～１９のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３０．式（ＩＡ）：
Figure 2023500252000176
 （式中、
Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及び
Figure 2023500252000177
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、
（ａ）
Figure 2023500252000178
 （ｂ）
Figure 2023500252000179
 （ｃ）
Figure 2023500252000180
 からなる群から選択され、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒｆは、Ｈである）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３１．式（ＩＢ）：
Figure 2023500252000181
 （式中、
Ｒ２は、
Figure 2023500252000182
 であり、ここで、
ＲｂはＯＨで置換されたＣ１～４アルキルであり、
ＲｃはＣ１～４アルキルであり、
Ｒ３は、
Figure 2023500252000183
 であり、ここで、
Ｒｄは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はシクロプロピルであり、
Ｒｆは、Ｈである）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３２．式（ＩＣ）：
Figure 2023500252000184
 （Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、
Ｒ１ｂは、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、
Figure 2023500252000185
 であり、
Ｒ３は、
Figure 2023500252000186
 であり、
ここで、
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒｆは、Ｈである）
の構造を有する、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３３．Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）又は
Figure 2023500252000187
 である、実施形態３０に記載の化合物。
３４．ＲｃはＣＨ３である、実施形態３１に記載の化合物。
３５．Ｒｅは、Ｃ１～４アルキルである、実施形態３２に記載の化合物。
３６．
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
１－（２－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－ソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イルオキシ）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
１－（２－シクロブトキシ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
１－（２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
１－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
１－（２－（ジエチルアミノ）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
１－（２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
（Ｓ）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
（Ｒ）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
４－エチル－２－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン１－オキシド；
４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
２－（２－（４－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）；
２－（２－（４－クロロ－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）；
１－（２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン）；
（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール）；
１－（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール）；
（３－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール；
１－（３－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール）；
（４－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール；
（４－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール）；
４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
１－（２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
（Ｓ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
（Ｒ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－メチル－ｄ３－フェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；及び
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オンからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
３７．（Ａ）有効量の実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
３８．有効量の実施形態３６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
３９．疾患、障害、若しくは病状に罹患している、又はそれらと診断された被験体を治療する方法であって、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドの有効量を被験体に投与することによって、被験体におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は改変することを含む、方法。
４０．障害、疾患又は病状は、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選択される、実施形態３９に記載の方法。
４１．障害、疾患又は病状は、癌である、実施形態３９に記載の方法。
４２．障害、疾患又は病状は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫からなる群から選択される、実施形態３９に記載の方法。
４３．障害、疾患又は病状は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二重表現型Ｂ骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、形質細胞白血病、及び急性骨髄性白血病に発展する可能性のある骨髄異形成症候群からなる群から選択される、実施形態３９に記載の方法。
４４．障害、疾患又は病状は、急性骨髄性白血病である、実施形態３９に記載の方法。
４５．少なくとも１つの化合物は、
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
１－（２－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－ソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イルオキシ）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
１－（２－シクロブトキシ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
１－（２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
１－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
１－（２－（ジエチルアミノ）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
１－（２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
（Ｓ）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
（Ｒ）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
４－エチル－２－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン１－オキシド；
４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
２－（２－（４－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）；
２－（２－（４－クロロ－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）；
１－（２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン）；
（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール）；
１－（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール）；
（３－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール；
１－（３－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール）；
（４－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール；
（４－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール）；
４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
１－（２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
（Ｓ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
（Ｒ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－メチル－ｄ３－フェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；及び
４－エチル－１－（７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オンからなる群から選択される化合物、
又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む、実施形態３９～４４のいずれか一つに記載の方法。

Claims (44)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023500252000188
     （式中、
    Ｘは、ＣＨであり、
    Ｙは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのメンバーで独立して置換されたＣ３～６シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
    Ｒ２は、
    Figure 2023500252000189
     からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～６アルキル、ＯＣ１～６ハロアルキル及びＯＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキルであり、
    Ｒｃは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルからなる群から選択され、
    Ｒ３は、
    （ｄ）Ｏ－（Ｃ１～６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、ピペリジニル、ＣＨ３で置換されたピペリジニル、Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、及びＮ－Ｃ３～６シクロアルキル；
    （ｅ）
    Figure 2023500252000190
     （ｆ）
    Figure 2023500252000191
     からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；Ｎ（ＣＨ３）２；ＯＨ；ＣＮ及びＯＣ１～６アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキル；ＯＨ；ＯＣ１～６アルキル；及びＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～６アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、及びＯＣＦ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６アルキル；Ｃ１～６ハロアルキル；ＯＨ及びＯＣＨ３からなる群から選択されるメンバーで置換されたＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
    ｎは、１又は２である）
    の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  2. ＹはＣＨである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  3. ＹはＮである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  4. Ｒ１は、Ｃ１～４アルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ２～６アルケニル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのメンバーで独立して置換されたＣ３～６シクロアルキル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  5. Ｒ１はＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  6. Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  7. Ｒ１は、
    Figure 2023500252000192
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  8. Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル；ハロ、ＯＨ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ、３つ又は４つのメンバーでそれぞれ独立して置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；及びテトラヒドロピラニルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  9. Ｒ２は、
    Figure 2023500252000193
     であり、ここで、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  10. Ｒ２は、
    Figure 2023500252000194
     であり、ここで、
    ＲｂはＯＨで置換されたＣ１～４アルキルであり、ＲｃはＣ１～４アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  11. Ｒ２は、
    Figure 2023500252000195
     であり、ここで、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  12. Ｒ２は、
    Figure 2023500252000196
     であり、ここで、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  13. Ｒ２は、
    Figure 2023500252000197
     であり、ここで、
    ＲｂはＯＨで置換されたＣ１～４アルキルであり、ＲｃはＣ１～４アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  14. Ｒ２は、
    Figure 2023500252000198
     であり、ここで、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  15. Ｒ２は、
    Figure 2023500252000199
     であり、ここで、
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  16. Ｒ２は、
    Figure 2023500252000200
     であり、ここで、
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  17. Ｒ２は、
    Figure 2023500252000201
     であり、ここで、
    Ｒｂは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４ハロアルキル又はＯＣ３～６シクロアルキルで置換されたＣ１～４アルキルであり、
    Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  18. Ｒ２は、
    Figure 2023500252000202
     である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  19. Ｒ３は、Ｏ－（Ｃ１～４アルキル）、Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ピペリジニル、ＣＨ３で置換されたピペリジニル、Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキル、又はＮ－Ｃ３～６シクロアルキルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  20. Ｒ３は、
    Figure 2023500252000203
     である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  21. Ｒ３は、
    Figure 2023500252000204
     であり、ここで、
    Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキル；ＣＮ；及びＯＣ１～４アルキルからなる群から独立して選択され、
    Ｒｅは、ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又は、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキルであり、
    ｎは１又は２である、
    請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  22. Ｒ３は、
    Figure 2023500252000205
     である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  23. Ｒ３は、
    Figure 2023500252000206
     であり、ここで、
    Ｒｄは、ＣＨ３、ＯＣＨ３及びＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒｅはハロ、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり、ｎは１又は２である、
    請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  24. Ｒ３は、
    Figure 2023500252000207
     である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  25. Ｒ３は、
    Figure 2023500252000208
     からなる群から選択され、ここで、
    Ｒｄは、Ｈ；ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキル；又はＯＣ１～４アルキルであり、
    Ｒｅは、ハロ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；Ｃ３～６シクロアルキル；又は、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒｆは、Ｈ；Ｃ１～４アルキル；ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、又はＯＣＦ３で置換されたＣ１～４アルキル；Ｃ１～４ハロアルキル；又は、ＯＨ又はＯＣＨ３で置換されたＣ１～４ハロアルキルである、
    請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  26. Ｒ３は、
    Figure 2023500252000209
     であり、ここで、
    Ｒｄは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はシクロプロピルであり、
    Ｒｆは、Ｈである、
    請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  27. Ｒ３は、
    Figure 2023500252000210
     である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  28. Ｒ３は、
    Figure 2023500252000211
     である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  29. 式（ＩＡ）：
    Figure 2023500252000212
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及び
    Figure 2023500252000213
     からなる群から選択され、
    Ｒ３は、
    （ａ）
    Figure 2023500252000214
     （ｂ）
    Figure 2023500252000215
     （ｃ）
    Figure 2023500252000216
     からなる群から選択され、
    ここで、
    Ｒｄは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はシクロプロピルであり、
    Ｒｆは、Ｈである）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  30. 式（ＩＢ）：
    Figure 2023500252000217
     （式中、
    Ｒ２は、
    Figure 2023500252000218
     であり、ここで、
    ＲｂはＯＨで置換されたＣ１～４アルキルであり、
    ＲｃはＣ１～４アルキルであり、
    Ｒ３は、
    Figure 2023500252000219
     であり、ここで、
    Ｒｄは、Ｈ、Ｃｌ、Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルであり、
    Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ハロアルキル又はシクロプロピルであり、
    Ｒｆは、Ｈである）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  31. 式（ＩＣ）：
    Figure 2023500252000220
     （Ｒ１ａは、ＣＨ３であり、
    Ｒ１ｂは、ＣＨ３であり、
    Ｒ２は、
    Figure 2023500252000221
     であり、
    Ｒ３は、
    Figure 2023500252000222
     であり、
    ここで、
    Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒｅは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｒｆは、Ｈである）
    の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  32. Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）又は
    Figure 2023500252000223
     である、請求項２９に記載の化合物。
  33. ＲｃはＣＨ３である、請求項３０に記載の化合物。
  34. Ｒｅは、Ｃ１～４アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
  35. ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    １－（２－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－ソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イルオキシ）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    １－（２－シクロブトキシ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    １－（２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    ４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    １－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    １－（２－（ジエチルアミノ）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    １－（２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    （Ｓ）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    （Ｒ）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    ４－エチル－２－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン１－オキシド；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ２－（２－（４－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）；
    ２－（２－（４－クロロ－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）；
    １－（２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン）；
    （３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール）；
    １－（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール）；
    （３－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール；
    １－（３－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール）；
    （４－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール；
    （４－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール）；
    ４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    １－（２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－メチル－ｄ３－フェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；及び
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オンからなる群から選択される化合物、
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシド。
  36. （Ａ）有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、（Ｂ）少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
  37. 有効量の請求項３５に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  38. 疾患、障害、若しくは病状に罹患している、又はそれらと診断された被験体を治療する方法であって、請求項１～３４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドの有効量を前記被験体に投与することによって、前記被験体におけるジヒドロオロト酸オキシゲナーゼ酵素活性を阻害又は改変することを含む、方法。
  39. 前記障害、疾患又は病状は、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記障害、疾患又は病状は癌である、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記障害、疾患又は病状は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  42. 前記障害、疾患又は病状は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、（急性）Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、二重表現型Ｂ骨髄単球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、大顆粒リンパ球性白血病、形質細胞白血病、及び急性骨髄性白血病に発展する可能性のある骨髄異形成症候群からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  43. 前記障害、疾患又は病状は、急性骨髄性白血病である、請求項３８に記載の方法。
  44. 前記少なくとも１つの化合物は、
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシフェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    １－（２－（３－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－ソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ペンタン－３－イルオキシ）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    １－（２－シクロブトキシ－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    １－（２－（３－クロロ－２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－５－メチルピリジン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    ４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    １－（２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    １－（２－（ジエチルアミノ）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    １－（２－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    （Ｓ）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    （Ｒ）－４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（２－メチルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    ４－エチル－２－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３，５－ジメチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ６－（４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－トリル）キノリン１－オキシド；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－３－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシ－５－メチルピリジン－４－イル）－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ２－（２－（４－クロロ－３－ヒドロキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）；
    ２－（２－（４－クロロ－３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン）；
    １－（２－（５－クロロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン）；
    （３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール）；
    １－（３－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール）；
    （３－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）メタノール；
    １－（３－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール）；
    （４－（２－（５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール；
    （４－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノール）；
    ４－エチル－２－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－６－イル）－５－（ヒドロキシメチル）－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン；
    １－（２－（２－クロロ－４－メチルピリジン－３－イル）－７－フルオロ－４－イソプロピルキノリン－６－イル）－４－エチル－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    （Ｓ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    （Ｒ＊）－４－エチル－１－（７－フルオロ－２－（ｏ－トリル）－４－（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－イソプロピル－２－（ｏ－メチル－ｄ３－フェニル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オン；及び
    ４－エチル－１－（７－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（ｏ－トリル）キノリン－６－イル）－３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５（４Ｈ）－オンからなる群から選択される化合物、
    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、同位体変異体、若しくはＮ－オキシドを含む、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の方法。
JP2022525153A 2019-11-01 2020-10-30 癌、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療用のジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ｄｈｏｄｈ）阻害剤としてのフッ素化キノリン及びキノキサリン誘導体 Pending JP2023500252A (ja)

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