JPH0665210A - ２―フェニル複素環式化合物 - Google Patents

２―フェニル複素環式化合物

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JPH0665210A
JPH0665210A JP4215134A JP21513492A JPH0665210A JP H0665210 A JPH0665210 A JP H0665210A JP 4215134 A JP4215134 A JP 4215134A JP 21513492 A JP21513492 A JP 21513492A JP H0665210 A JPH0665210 A JP H0665210A
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雅一 長谷川
Shiro Kondo
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雅弘 土本
Yoshio Osada
良雄 長田
Keiji Komoriya
恵司 小森谷
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規な２―フェニルアゾール誘導体またはそ
の医薬上許容される塩を提供する。 【構成】 下記式（Ｉ） ［式中、Ａは酸素原子またはＮＲ（ここでＲは水素原子
またはＣ1-4 の低級アルキル基を表わす）を表わす。Ｒ
1 は水素原子、ニトロまたはシアノ基を表わし、Ｒ2 は
水素原子；無置換もしくは置換されたフェニルチオ基；
ヒドロキシ基；無置換もしくは置換されたＣ1-6 の低級
アルコキシ基；ＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′，Ｒ″は無置換
もしくは置換されたＣ1-6 の低級アルキル基を表わす
か、あるいはＲ′とＲ″がそれらの結合する窒素原子と
一緒になって無置換もしくは置換された５―７員の異項
環を形成する原子団である）；またはＣＯＲ3 （ここで
Ｒ3は無置換もしくは置換されたアリール基である）で
示される基を表わす。ただしＲ1 とＲ2 は同時に水素原
子ではない。Ｘはヒドロキシ基または無置換もしくは置
換されたＣ1-6 の低級アルコキシ基を表わし、Ｙは水素
原子またはＣ1-4 の低級アルキル基を表わす］で示され
る２―フェニルアゾール誘導体またはその医薬上許容さ
れる塩、それらを含有する医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は２―フェニルアゾール誘
導体またはその医薬上許容される塩、それらを含有する
医薬組成物、及びそれらの医学的な使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】痛風は
高尿酸血症を基礎疾患とし、尿酸塩の析出に起因する急
性の関節炎、痛風結節及び尿路結石や腎の間質、血管病
変を主な症状とする人類特有で、成人男子に好発する疾
患である。
【０００３】痛風の治療は、急性関節炎発症に対しては
コルヒチンや非ステロイド性の抗炎症剤が使用され、発
作の寛解後は高尿酸血症の改善療法が行われる。高尿酸
血症の治療薬は大別して尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害
剤に分けられ、疾患の態様や程度に応じて適宜選択され
うる。前者としてはプロベネシド、ベンズブロマロン等
が挙げられる。一方、後者としてヒポキサンチンの構造
異性体であるアロプリノールが古くから使われている。
このアロプリノールはキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ
Ｄ）を阻害して、ヒポキサンチン、キサンチンからの尿
酸生成を抑え、血中の尿酸値を低下せしめる。この種の
酵素阻害剤はキサンチン誘導体を中心に広く研究されて
きたが、現在のところ薬効や安全性の面で満足しうる薬
物はなく、現在アロプリノールのみが治療に供されてい
るだけである。また、特開昭５７―８５３７９号公報、
同５９―９５２７２号公報にはイソチアゾール及びピラ
ゾール誘導体がキサンチンオキシダーゼを阻害し、哺乳
動物の血清尿酸レベルを低下させることが記されている
が、現在医薬品として臨床応用はなされていない。
【０００４】一方、ヨーロッパ特許４１９９４４号（１
９９１）には、２―（３―シアノ、または３―ニトロフ
ェニル）オキサゾール―４，５―ジカルボン酸が記載さ
れ、またJournal of Chemical Society Perkin Trans
I, 1975年号、1326頁には、１―イソプロポキシ―２―
（３―ニトロフェニル）イミダゾール―４，５―ジカル
ボン酸が記載されている。しかしながら、これらの化合
物は、本発明の２―フェニルアゾール誘導体とは、その
４位のカルボキシル基の有無において全くその構造が相
違している。また、これらの化合物のＸＯＤ阻害作用、
尿酸低下作用についての記載や、本発明の化合物につい
ての示唆は全くなされていない。
【０００５】ところで、ＸＯＤ阻害作用、尿酸低下作用
を有する化合物として２―フェニルチアゾール誘導体
（ＷＯ９２／０９２７９号）が知られているが、これに
対し本発明の２―フェニルアゾール誘導体は、その母核
における複素環が全く相違している。
【０００６】このような従来技術に鑑みて、新規な母核
を有するＸＯＤ阻害作用等を有する化合物を提供すべく
鋭意検討の結果、本発明者らは本発明に到達したもので
ある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は下記式
（Ｉ）
【０００８】
【化２】
【０００９】［式中、Ａは酸素原子またはＮＲ（ここで
Ｒは水素原子またはＣ1-4 の低級アルキル基を表わす）
を表わす。Ｒ1 は水素原子、ニトロまたはシアノ基を表
わし、Ｒ2 は水素原子；無置換もしくは置換されたフェ
ニルチオ基；ヒドロキシ基；無置換もしくは置換された
Ｃ1-6 の低級アルコキシ基；ＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′，
Ｒ″は無置換もしくは置換されたＣ1-6 の低級アルキル
基を表わすか、あるいはＲ′とＲ″がそれらの結合する
窒素原子と一緒になって無置換もしくは置換された５〜
７員の異項環を形成する原子団である）で示される基を
表わすか、あるいはＲ1 は水素原子を表わし、Ｒ2 はＣ
ＯＲ3 （ここでＲ3 は無置換もしくは置換されたアリー
ル基である）で示される基を表わす。Ｘはヒドロキシ基
または無置換もしくは置換されたＣ1-6 の低級アルコキ
シ基を表わし、Ｙは水素原子またはＣ1-6 の低級アルキ
ル基を表わす。］で示される２―フェニルアゾール誘導
体またはその医薬上許容される塩、かかる２―フェニル
アゾール誘導体またはその医薬上許容される塩と製薬上
許容される担体とからなる医薬組成物、及び痛風または
高尿酸血症の処置に有効な量の２―フェニルアゾール誘
導体またはその医薬上許容される塩を含んでなる医薬製
剤である。
【００１０】本発明の前記式（Ｉ）で表わされる２―フ
ェニルアゾール誘導体において、Ａは酸素原子またはＮ
Ｒ（ここでＲは水素原子またはＣ1-4 の低級アルキル基
を表わす。かかるＣ1-4 の低級アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げら
れる。
【００１１】またＲ1 及びＲ2 は以下の組合せで表わさ
れる基を表わす。まず、Ｒ1 はニトロまたはシアノ基を
表わし、Ｒ2 は水素原子；無置換もしくは置換されたフ
ェニルチオ基；ヒドロキシ基；無置換もしくは置換され
たＣ1-6 の低級アルコキシ基；またはＮＲ′Ｒ″（ここ
でＲ′，Ｒ″は無置換もしくは置換されたＣ1-6 の低級
アルキル基を表わすか、あるいはＲ′とＲ″がそれらの
結合する窒素原子と一緒になって無置換もしくは置換さ
れた５〜７員の異項環を形成する原子団である）で示さ
れる基を表わす。
【００１２】ここでＣ1-6 の低級アルコキシ基として
は、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ
基、ブチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、２，２―
ジメチルプロピルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペ
ンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキ
シ基が挙げられる。
【００１３】またＣ1-6 の低級アルキル基としては、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基が挙げられる。
【００１４】Ｒ′とＲ″がそれらの結合する窒素原子と
一緒になって形成する５〜７員の異項環としては、例え
ばピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル
基、モルホリノ基が挙げられる。
【００１５】ここでＲ2 のフェニルチオ基、Ｃ1-6 の低
級アルコキシ基、Ｃ1-6 の低級アルキル基の置換基とし
ては、その鎖状部分あるいは環状部分における置換基と
してＣ1-2 程度のアルキル基、ハロゲン化アルキル基、
アルキルオキシ基、水酸基、モノ若しくはジ置換アルキ
ルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子（例え
ばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）等が
挙げられる。なかでもハロゲン原子、メチル基、エチル
基等が好ましくあげられる。
【００１６】かかるＲ2 の好適な具体例としては、水素
原子、フェニルチオ基、４―クロロフェニルチオ基、ヒ
ドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ
基、ブチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、２，２―
ジメチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ジメチ
ルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペ
リジニル基、モルホリノ基が挙げられる。
【００１７】次に、Ｒ1 は水素原子を表わし、Ｒ2 はＣ
ＯＲ3 （ここでＲ3 は無置換もしくは置換されたアリー
ル基である）で示される基を表わす。かかるアリール基
としては、例えばフェニル、チエニル、ピリジル、フリ
ルが挙げられる。
【００１８】またこのアリール基の置換基としては、例
えばメチル基、エチル基、フルオロ基、クロロ基、メト
キシ基、Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ基が挙げられる。
【００１９】かかるＲ2 の好適な具体例としては、ベン
ゾイル基、４―メチルベンゾイル基、４―クロロベンゾ
イル基、４―フルオロベンゾイル基、４―メトキシベン
ゾイル基、４―Ｎ，Ｎ―ジメチルアミノ基等が挙げられ
る。
【００２０】上記式（Ｉ）におけるＸはヒドロキシ基ま
たは無置換もしくは置換されたＣ1- 6 の低級アルコキシ
基を表わすが、かかる無置換もしくは置換されたＣ1-6
の低級アルコキシ基の定義は、前記Ｒ2 における定義と
同じである。本発明のＸの好適な具体例としては、ヒド
ロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ
基、イソプロピルオキシ基が挙げられる。
【００２１】またＹは水素原子またはＣ1-6 の低級アル
キル基を表わすが、かかるＣ1-6 の低級アルキル基の定
義は、前記Ｒにおける定義と同じである。本発明のＹの
好適な具体例としては、水素原子、メチル基が挙げられ
る。
【００２２】本発明においては、Ｘがヒドロキシ基であ
るときカルボニル基と一体になってカルボキシル基を形
成し、後述のような例えばナトリウム、カリウム等非毒
性カチオンとの医薬上許容される塩を形成することがで
きる。
【００２３】前記式（Ｉ）で示される２―アリールアゾ
ール誘導体は、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイア
テイ（J. Chem. Soc）1953年版９３頁に示される、コー
ンフォース（Cornforth ）らの方法により合成すること
ができる。
【００２４】具体的には、まず置換された安息香酸と、
２―クロロアシル酢酸エステルまたは２―クロロホルミ
ル酢酸エステルとを反応させ（２―アリールカルボニル
オキシ）アシル酢酸エステルまたは（２―アリールカル
ボニルオキシ）ホルミル酢酸エステルを得る。次いで反
応生成物を酢酸アンモニウム存在下、酢酸中で加熱する
ことにより、２―アリール―５―オキサゾールカルボン
酸エステルと２―アリール―５―イミダゾールカルボン
酸エステルの混合物を得られる。得られた混合物から両
化合物を適切な方法で分離して上記式（Ｉ）で表わされ
る本発明の２―フェニルアゾール誘導体が得られる。さ
らに必要に応じてイミダゾール誘導体を有機または無機
塩基条件下でアルキルハライドと反応させることによっ
て、本発明においてＡがＮＲである場合の１―アルキル
―２―アリール―５―イミダゾールカルボン酸エステル
を得ることもできる。このようにして得られた本発明の
２―フェニルアゾール誘導体は、必要に応じて加水分解
によりカルボン酸に誘導することもできる。
【００２５】かくして得られた２―フェニルアゾールカ
ルボン酸誘導体は必要に応じて製薬上許容される非毒性
カチオンとの塩に変換される。この種のカチオンとして
は、Ｎａ，Ｋのようなアルカリ金属カチオン、Ｍｇ、Ｃ
ａのようなアルカリ土類金属カチオンのほかに通常使用
されるＡｌ、Ｚｎのような金属カチオン、あるいは、ア
ンモニア、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が
挙げられる。また、上記式（Ｉ）で示される化合物が、
その分子中にアミノ基を有する場合、該当する酸付加塩
にも変換されうる。かかる酸としては塩酸、硫酸、硝酸
などの鉱酸、あるいは、酢酸、安息香酸、フマル酸、マ
レイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など
の製薬上許容される有機基が挙げられる。
【００２６】さらに、本発明で得られた化合物は、公知
の方法で例えば適当な賦形剤の製薬上許容される担体を
用いて医薬組成物とすることができる。そしてこの医薬
組成物を用いて軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、顆
粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤等の経口剤、注
射剤、坐剤または外用剤として提供される。かかる賦形
剤としては植物油（例えばトウモロコシ油、綿実油、コ
コナッツ油、アーモンド油、落花生油、オリーブ油
等）、中鎖脂肪酸グリセライド油等の油状エステル、鉱
物油、トリカプリリン、トリアセチン等のグリセリンエ
ステル類、エタノール等のアルコール類、生理食塩水、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセ
リン、動物油脂、セルロース誘導体（結晶セルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、メチルセルロース）、ポリビニルピロ
リドン、デキストリン、乳糖、マンニトール、ソルビト
ール、デンプン等が挙げられる。
【００２７】有効成分の投与量は、通常１〜５００mg／
日／人程度で、好ましくは１０〜３００mg／日／人であ
り、このような条件を満足するように製剤するのが好ま
しい。
【００２８】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明す
る。なお、カルボキシル基の水素の 1ＨＮＭＲは観測さ
れないことがある。
【００２９】
【実施例１】２―（４―イソプロポキシ―３―ニトロフェニル）―４
―メチル―５―オキサゾールカルボン酸 ４―イソプロポキシ―３―ニトロ安息香酸（１）（１．
０ｇ、４．４mmol）と２―クロロアセト酢酸エチル（７
４０mg、４．６mmol）のＤＭＦ（１０ml）溶液にナトリ
ウムヒドリド（６０％、１８０mg、４．６mmol）を加
え、５０℃に加熱し２時間攪拌した。
【００３０】冷却後水洗し酢酸エチルで抽出した後、硫
酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）、１．０８ｇの２―（４―イソプロポ
キシ―３―ニトロベンゾイルオキシ）アセト酢酸エチル
が得られた（３．１mmol）。（収率６９％）。
【００３１】この化合物（１．０ｇ、２．８mmol）と酢
酸アンモニウム（１．３ｇ）酢酸（６．０ml）の混合物
を１０５℃で２時間加熱した。冷却後水洗し酢酸エチル
で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得
られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精
製し、２―（４―イソプロポキシ―３―ニトロフェニ
ル）―４―メチル―５―オキサゾールカルボン酸エチル
（２）（２００mg、０．６mmol、２１％）および、２―
（４―イソプロポキシ―３―ニトロフェニル）―４―メ
チル―５―イミダゾールカルボン酸エチル（３）（５１
０mg、１．５mmol、５４％）が得られた。
【００３２】こうして得られた２（１２０mg、０．３６
mmol）をエタノール（３ml）と２規定水酸化ナトリウム
水溶液（２ml）の混合溶媒中で８０℃に加熱し１時間攪
拌した。冷却後塩酸水溶液で中和し、析出した結晶を濾
過、乾燥し、さらにメタノール―エタノール系より再結
晶し、目的とする標記化合物（９９mg、０．３３mmol）
が得られた。（収率９０％）。 ｍｐ２２６〜２２９℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ １．３６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３
Ｈ），４．９４（ｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１
Ｈ）
【００３３】
【実施例２】２―（４―イソプロポキシ―３―ニトロフェニル）―
１，４―ジメチル―５―イミダゾールカルボン酸 実施例１で得られた３（５００mg、１．５mmol）とヨウ
化メチル（２４０mg、１．６５mmol）および炭酸カリウ
ム（２５０mg、１．８mmol）の５mlＤＭＦ懸濁液を室温
で２時間攪拌した。水洗後、酢酸エチルで抽出した後、
硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、２―（４
―イソプロポキシ―３―ニトロフェニル）―１，４―ジ
メチル―５―イミダゾールカルボン酸エチル（２４０m
g、０．６９mmol）が得られた。（収率４６％） この化合物（２４０mg、０．６９mmol）をエタノール
（４ml）と２規定水酸化ナトリウム水溶液（４ml）の混
合溶媒中で８０℃に加熱し１時間攪拌した。冷却後塩酸
水溶液で中和し、析出した結晶を濾過、乾燥し、さらに
メタノール―クロロホルム系より再結晶し、目的とする
標記化合物が得られた。（収率９０％） ｍｐ２０７〜２１５℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ １．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３
Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｍ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．
８９（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
【００３４】
【実施例３】４―メチル―２―（３―ニトロ―４―ピロリジニルフェ
ニル）―５―オキサゾールカルボン酸 実施例１で用いた１の代わりに、３―ニトロ―４―ピロ
リジニル安息香酸を用いて、標記化合物が得られた。
（収率２６％） ｍｐ２３３〜２３７℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ １．９６（ｓｂｒ，４Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），
３．２７（ｓｂｒ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１
Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
【００３５】
【実施例４】１，４―ジメチル―２―（３―ニトロ―４―ピロリジニ
ルフェニル）―５―イミダゾールカルボン酸 実施例１で用いた１の代わりに、３―ニトロ―４―ピロ
リジニル安息香酸を用いて、３の代わりに２―（３―ニ
トロ―４―ピロリジニルフェニル）―４―メチル―５―
イミダゾールカルボン酸エチルが得られ、さらに実施例
２に従い標記化合物が得られた。（総収率７％） ｍｐ１９２〜１９６℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ １．９９（ｓｂｒ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），
３．２７（ｓｂｒ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），
７．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ）
【００３６】
【実施例５】２―（４―イソブトキシ―３―ニトロフェニル）―４―
メチル―５―オキサゾールカルボン酸 実施例１で用いた１の代わりに、４―イソブトキシ―３
―ニトロ安息香酸を用いて、標記化合物が得られた。
（収率１５％） ｍｐ２０２〜２１０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ １．０５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｍ，Ｊ
＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），４．０８
（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ，１
Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
【００３７】
【実施例６】２―（４―（４―クロロフェニルチオ）―３―ニトロフ
ェニル）―４―メチル―５―イミダゾールカルボン酸 実施例１で用いた１の代わりに、４―（４―クロロフェ
ニルチオ）―３―ニトロ安息香酸を用いて、３の代わり
に２―（４―（４―クロロフェニルチオ）―３―ニトロ
フェニル）―４―メチル―５―イミダゾールカルボン酸
エチルが得られ、さらにエタノールと水酸化ナトリウム
の混合溶媒中で加水分解することで標記化合物が得られ
た。（総収率８％） ｍｐ２０４〜２０９℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ ２．５０（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），７．６７―７．６９（ｍ，４Ｈ），８．２１（ｄ
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ，１Ｈ）
【００３８】
【実施例７】２―（４―（４―クロロフェニルチオ）―３―ニトロフ
ェニル）―１，４―ジメチル―５―イミダゾールカルボ
ン酸 実施例１で用いた１の代わりに、４―（４―クロロフェ
ニルチオ）―３―ニトロ安息香酸を用いて、３の代わり
に２―（４―（４―クロロフェニルチオ）―３―ニトロ
フェニル）―４―メチル―５―イミダゾールカルボン酸
エチルが得られ、さらに実施例２に従い標記化合物が得
られた。（総収率５％） ｍｐ２１５〜２２７℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ ２．４０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９
７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．
８６（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９
（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
【００３９】
【実施例８】２―（４―ベンゾイルフェニル）―４―メチル―５―オ
キサゾールカルボン酸 実施例１で用いた１の代わりに、４―ベンゾイル安息香
酸を用いて、標記化合物が得られた。（総収率２１％） ｍｐ２４３〜２４４℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ ２．４９（ｓ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），
７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０
（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，２Ｈ）
【００４０】
【実施例９】２―（４―ベンゾイルフェニル）―４―メチル―５―イ
ミダゾールカルボン酸エチル（４） 実施例１で用いた１の代わりに、４―ベンゾイル安息香
酸を用いて、３の代わりに標記化合物が得られた。（総
収率１５％） ｍｐ１５７〜１６４℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ １．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３
Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．
７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，２Ｈ）
【００４１】
【実施例１０】２―（４―ベンゾイルフェニル）―１，４―ジメチル―
５―イミダゾールカルボン酸 実施例９で得られた４から実施例２に従い標記化合物が
得られた。（総収率１０％） ｍｐ２３８〜２４０℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ ２．４５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．５
７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，
２Ｈ），７．８９（ｓ，４Ｈ）
【００４２】
【実施例１１】２―（３―シアノ―４―ヒドロキシフェニル）―４―メ
チル―５―オキサゾールカルボン酸エチル（６） 実施例１で用いた１の代わりに、４―ヒドロキシ安息香
酸を用いて、３の代わりに、２―（４―ヒドロキシフェ
ニル）―４―メチル―５―オキサゾールカルボン酸エチ
ルが得られ、さらにこの化合物（５６０mg、２．３mmo
l）に、ヘキサメチレンテトラミン（１．２ｇ、８．６m
mol）、トリフルオロ酢酸（４ml）を加え８５℃で３０
時間加熱した。冷却後、水洗し酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーで
精製することで、２―（３―ホルミル―４―ヒドロキシ
フェニル）―４―メチル―５―オキサゾールカルボン酸
エチルが得られた（４５０mg、１．６４mmol、７２
％）。さらにこの化合物（４５０mg）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（１３０mg、１．９mmol）、ギ酸ナトリウム
（１８０mg、２．６mmol）のギ酸（５ml）溶液を１２０
℃で４時間還流下加熱した。冷却後、水を加え生じた結
晶を濾過、乾燥し、メタノールより再結晶することで標
記化合物（６）が得られた（３００mg、１．１mmol、６
９％）。 ｍｐ２１４〜２１７℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ １．３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３
Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
【００４３】
【実施例１２】２―（３―シアノ―４―イソブトキシフェニル）―４―
メチル―５―オキサゾールカルボン酸エチル（７） 実施例１１で得られた６（１００mg、０．３６mmol）、
炭酸カリウム（１９０mg、１．４mmol）、臭化イソブチ
ル（２００mg、１．４mmol）のＤＭＦ（１ml）懸濁液を
７０℃に加熱し１７時間攪拌した。冷却後、水洗し酢酸
エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、カラムク
ロマトグラフィーで精製することで、標記化合物（７）
が得られた（８８mg、０．２７mmol、７４％） ｍｐ１４０〜１４１℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ １．０９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，３Ｈ），２．２１（ｍ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．
０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，
１Ｈ）
【００４４】
【実施例１３】２―（３―シアノ―４―イソブトキシフェニル）―４―
メチル―５―オキサゾールカルボン酸 実施例１２で得られた７（８０mg、０．２３mmol）をエ
タノール（１ml）、１規定水酸化ナトリウム（０．４m
l）の混合溶媒に加え、６０℃で２時間加熱した。塩酸
水溶液で中和し、得られた結晶を濾過、乾燥し、標記化
合物が得られた（５６mg、０．１９mmol、８２％） ｍｐ２０７〜２１１℃1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ １．０４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），２．１２（ｍ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），４．０１
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２０―８．２５（ｍ，２Ｈ）
【００４５】
【実施例１４】２―（３―シアノ―４―ヒドロキシフェニル）―４―メ
チル―５―オキサゾールカルボン酸エチル 実施例１１で得られた６（６０mg、０．２２mmol）をエ
タノール（１ml）、１規定水酸化ナトリウム（１ml）の
混合溶媒に加え、５０℃で３時間加熱した。塩酸水溶液
で中和し、得られた結晶を濾過、乾燥し、標記化合物が
得られた（４０mg、０．１７mmol、７５％） ｍｐ２７０℃〜ｄｅｃｏｍｐ；1 Ｈ―ＮＭＲ（ＤＭＳＯ―ｄ6 ）δ ２．５０（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ），
８．１４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）
【００４６】
【薬理試験】
（１）試験化合物の調製 表１に記載したような前記実施例で得られた本発明の２
―フェニルアゾール誘導体を試験化合物とした。そして
試験化合物をジメチルスルホキサイドに溶解後、５０ｍ
Ｍリン酸緩衝液で希釈し、所定濃度の水溶液を調製し
た。
【００４７】（２）測定方法 キサンチンオキシダーゼ（バターミルク由来、Sigma Ch
emical Company）３ｍＵを含有させたｐＨ７．４のリン
酸緩衝液３ml中に、キサンチン４５mmole および種々の
濃度に調製した試験化合物を添加して３７℃で反応さ
せ、日立分光光度計Ｕ―３２００を用いて、尿酸生成に
基づくＯＤat２９２ｎｍの変化を経時的に測定し反応初
速度を求めた。
【００４８】阻害率は下記の式により求めた。
【００４９】
【数１】
【００５０】（１）で調製した試験化合物の各々につい
て阻害率（％）を求め、その値から、キサンチンオキシ
ダーゼ（ＸＯＤ）阻害のＩＣ50値を算出した。その結果
を表１にまとめた。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【製剤例】１錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
【００５３】 上記実施例化合物、乳糖およびジャガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール
溶液で均等に湿潤させ、２０ｎｍメッシュのふるいを通
し、４５℃で乾燥させ、かつ再び１５ｎｍメッシュを通
した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウ
ムと混和して錠剤に圧縮した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/10 ２３３ 8829−4Ｃ 409/10 ２３３ 8829−4Ｃ 413/10 ２１３ 8829−4Ｃ ３０７ 8829−4Ｃ ３３３ 8829−4Ｃ (72)発明者 長田 良雄 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 小森谷 恵司 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは酸素原子またはＮＲ（ここでＲは水素原子
    またはＣ1-4 の低級アルキル基を表わす）を表わす。Ｒ
    1 は水素原子、ニトロまたはシアノ基を表わし、Ｒ2 は
    水素原子；無置換もしくは置換されたフェニルチオ基；
    ヒドロキシ基；無置換もしくは置換されたＣ1-6 の低級
    アルコキシ基；ＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′，Ｒ″は無置換
    もしくは置換されたＣ1-6 の低級アルキル基を表わす
    か、あるいはＲ′とＲ″がそれらの結合する窒素原子と
    一緒になって無置換もしくは置換された５〜７員の異項
    環を形成する原子団である）；またはＣＯＲ3 （ここで
    Ｒ3は無置換もしくは置換されたアリール基である）で
    示される基を表わす。ただしＲ1 とＲ2 は同時に水素原
    子ではない。Ｘはヒドロキシ基または無置換もしくは置
    換されたＣ1-6 の低級アルコキシ基を表わし、Ｙは水素
    原子またはＣ1-4 の低級アルキル基を表わす。］で示さ
    れる２―フェニルアゾール誘導体またはその医薬上許容
    される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がニトロまたはシアノ基を表わし、
    Ｒ2 は水素原子；無置換もしくは置換されたフェニルチ
    オ基；ヒドロキシ基；無置換もしくは置換されたＣ1-6
    の低級アルコキシ基；またはＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′，
    Ｒ″は無置換もしくは置換されたＣ1-6 の低級アルキル
    基を表わすか、あるいはＲ′とＲ″がそれらの結合する
    窒素原子と一緒になって無置換もしくは置換された５〜
    ７員の異項環を形成する原子団である）で示される基を
    表わすか、あるいはＲ1 は水素原子を表わし、Ｒ2 はＣ
    ＯＲ3 （ここでＲ3 は無置換もしくは置換されたアリー
    ル基である）で示される基を表わす請求項１記載の２―
    フェニルアゾール誘導体またはその医薬上許容される
    塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がニトロまたはシアノ基であり、Ｒ
    2 が水素原子；無置換もしくは置換されたフェニルチオ
    基；ヒドロキシ基；無置換もしくは置換されたＣ1-6 の
    低級アルコキシ基；またはＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′，
    Ｒ″はそれらの結合する窒素原子と一緒になって無置換
    もしくは置換された５〜７員の異項環を形成する原子で
    ある）で示される基である請求項１記載の２―フェニル
    アゾール誘導体またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がニトロまたはシアノ基であり、Ｒ
    2 が無置換もしくは置換されたＣ1-6 の低級アルコキシ
    基；またはＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′，Ｒ″はそれらの結
    合する窒素原子と一緒になって無置換もしくは置換され
    た５〜７員の異項環を形成する原子である）で示される
    基である請求項３記載の２―フェニルアゾール誘導体ま
    たはその医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が水素原子であり、Ｒ2 はＣＯＲ3
    （ここでＲ3 は無置換もしくは置換されたアリール基で
    ある）である請求項１記載の２―フェニルアゾール誘導
    体またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 がＣＯＲ3 （ここでＲ3 はフェニル
    基である）である請求項５記載の２―フェニルアゾール
    誘導体またはその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 Ａが酸素原子である請求項１〜６のいず
    れか１項に記載の２―フェニルアゾール誘導体またはそ
    の医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】 ＡがＮＲ（ここでＲは上記式（Ｉ）の定
    義に同じ）である請求項１〜６のいずれか１項に記載の
    ２―フェニルアゾール誘導体またはその医薬上許容され
    る塩。
  9. 【請求項９】 請求項１記載の２―フェニルアゾール誘
    導体またはその医薬上許容される塩と製薬上許容される
    担体とからなる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 痛風または高尿酸血症の処置に有効な
    量の請求項１記載の２―フェニルアゾール誘導体または
    その医薬上許容される塩を含んでなる医薬製剤。
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