RU2545091C1 - 1-R-4,9-ДИОКСО-1H-НАФТО[2,3-d][1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-ОКСИМ-2-ОКСИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ - Google Patents
1-R-4,9-ДИОКСО-1H-НАФТО[2,3-d][1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-ОКСИМ-2-ОКСИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2545091C1 RU2545091C1 RU2014110207/04A RU2014110207A RU2545091C1 RU 2545091 C1 RU2545091 C1 RU 2545091C1 RU 2014110207/04 A RU2014110207/04 A RU 2014110207/04A RU 2014110207 A RU2014110207 A RU 2014110207A RU 2545091 C1 RU2545091 C1 RU 2545091C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- triazole
- dioxo
- oxides
- cytotoxic activity
- naphtho
- Prior art date
Links
- 0 ON=C([C@@]1C2=CC=CC1)C(N=[N+]O)=C(*Cc1ccccc1)C2=O Chemical compound ON=C([C@@]1C2=CC=CC1)C(N=[N+]O)=C(*Cc1ccccc1)C2=O 0.000 description 1
- QIBWUCYJGYGDEB-UHFFFAOYSA-N O[n+]1nc(C(c2ccccc2C2=O)=O)c2[n]1Cc1ccccc1 Chemical compound O[n+]1nc(C(c2ccccc2C2=O)=O)c2[n]1Cc1ccccc1 QIBWUCYJGYGDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксидам, обладающим цитотоксической активностью, общей формулы 1
где R=Alk, бензил; X=H, -C(=O)R′, где R′=метил, фенил. Технический результат: получены новые биологически активные соединения. 1 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается биологически активных химических соединений, обладающих цитотоксической активностью.
Известно соединение 1-бензил-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-2-оксид, обладающее цитотоксической активностью [Радаева Н.Ю., Долгушина Л.В., Сакилиди В.Т., Горностаев Л.М. Циклизация 2-азидо-3-N-нитрозо-алкиламино-1,4-нафтохинонов в 1-алкил-4,9-диоксо-1Н-нафто[2,3][1,2,3]триазол-2-оксиды // Журнал Органическая Химия, 2005, т. 41, вып. 6, с. 926-927].
Наиболее близким к заявляемому соединению по механизму действия является соединение 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-2-оксид, обладающее цитотоксическим действием (прототип) [Долгушина Л.В. Синтез 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-2-оксидов и 3-R-5-ариламино-6H,11H-6,11-диоксоантра[1,2-d][1,2,3]триазол-2-оксидов: Дис. канд. хим. наук, Новосибирск, 2011, 125 с.].
Задачей заявляемого изобретения является расширение арсенала химических соединений 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксидов, обладающих цитотоксической активностью.
Задача решается получением новых биологически активных химических соединений, а именно 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксидов, обладающих цитотоксической активностью.
Общая химическая структура соединений представлена формулой 1
R=Alk, бензил; X=H, -C(=O)R′, где R′=метил, фенил.
Технический результат заявляемого изобретения заключается в расширении арсенала новых биологически активных химических соединений, а именно l-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксидов, которые обладают цитотоксической активностью в наномолярных и субмикромолярных концентрациях.
Способ получения новых биологически активных химических соединений l-R-4,9-
диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3] триазол-4-оксим-2-оксидов.
Биологические активные химические соединения 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-2-оксиды получали путем циклизации 2-азидо-3-N-нитрозо-алкиламино-1,4-нафтохинонов в 1-алкил-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3][1,2,3]триазол-2-оксиды с добавлением гидрохлорида гидроксиламина при нагревании в пиридине. Продукты реакции 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто [2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксиды далее ацилировали уксусным ангидридом или бензоилхлоридом в пиридине с образованием соответствующих 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-(O-ацил)-2-оксидов. Заявляемое изобретение иллюстрируется примерами 1-4.
Пример 1
Способ получения 1-метил-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксида (1)
2,29 г (0,01 моль) 1-Метил-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-2-оксида и 2,3 г (0,033 моль) гидрохлорида гидроксиламина кипятили в 20 мл пиридина в течение 20 минут. После охлаждения к загустевшей массе добавляли 20 мл воды, осадок фильтровали, промывали водой, высушивали, нагревали до кипения в минимальном количестве 96%-ного этилового спирта. Кипящий раствор отфильтровывали для отделения нерастворимых примесей. Выпавший после охлаждения фильтрата осадок целевого продукта фильтровали и высушивали при t=20-22°C. Выход 2,3 г (94%). Т.пл. 250-252°C. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д., J (Гц): 4.09 (3Н, с), 7.67 (1H, дт, J=7.6, J=1.3), 7.77 (1H, дт, J=7.6, J=1.3), 8.13 (1H, дд, J=7.9, J=1.3), 8.31 (1H, дд, J=7.9, J=1.3), 13.50 (1H, с). Масс-спектр, m/z (I отн, %): 244 (18.3) [M +], 130 (35.8), 102 (31.4), 32 (38.8), 30 (100) [NO +]. Найдено, %: С, 54.09; Η, 3.09; Ν, 22.77. C11H8N4O3. Вычислено, %: С, 54.10; Η, 3.30; Ν, 22.94.
Пример 2
Способ получения 1-метил-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-(O-ацетилоксим)-2-оксида (2)
0,5 г (0,002 моль) 1-Метил-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксида в 5 мл пиридина перемешивали с 0,4 мл (0,004 моль) уксусного ангидрида при t=20-22°C в течение 20 минут, а затем высушивали до образования кристаллов желтого цвета. Полученный продукт реакции промывали водой, фильтровали, высушивали, нагревали до кипения в минимальном количестве 96%-ного этилового спирта. Кипящий раствор отфильтровывали для отделения нерастворимых примесей. Выпавший после охлаждения фильтрата осадок целевого продукта фильтровали и высушивали при t=20-22°C. Выход 0,42 г (72%). Т. пл. 200-202°C. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д., J (Гц): 2.38 (3Н, с), 4.09 (3Н, с), 7.82 (1Н, т, J=7.4), 7.88 (1H, т, J=7.4), 8.19 (1Н, д, J=7.8), 8.41 (1H, д, J=7.8). Масс-спектр, m/z (I отн, %): 286 (8.5) [M +], 244 (48.4), 43 (100) [C 2 H 3 O +], 32 (41.0), 30 (24.2) [NO +]. Найдено, %: C, 54.64; H, 3.26; N, 19.41. C13H10N4O4. Вычислено, %: C, 54.55; Н, 3.52; N, 19.57.
Пример 3
0,5 г (0,002 моль) 1-Метил-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксида в 5 мл пиридина перемешивали с 0,5 мл (0,004 моль) бензоилхлорида при t=20-22°C в течение 20 минут, а затем высушивали до образования кристаллов желтого цвета. Полученный продукт реакции фильтровали, промывали водой, высушивали, нагревали до кипения в минимальном количестве 96%-ного этилового спирта. Кипящий раствор отфильтровывали для отделения нерастворимых примесей. Выпавший после охлаждения фильтрата осадок целевого продукта фильтровали и высушивали при t=20-22°C. Выход 0,62 г (90%). Т. пл. 225-227°C. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д., J (Гц): 4.12 (3Н, с), 7.65-7.70 (2Н,м), 7.80 (1H, т, J=7.5), 7.85 (1H, т, J=7.5), 7.92 (1H, т, J=7.5), 8.21 (1H, д, J=8.0), 8.40 (2H, д, J=7.5), 8.49 (1H, д, J=8.0). Масс-спектр, m/z (I отн., %): 348 (3.7) [M +], 105 (100) [C 7 H 5 O +], 77 (54.8), 51 (30.7), 32 (82.2), 30 (15.5) [NO +]. Найдено, %: С, 61.68; H, 3.30; Ν, 15.99. C18H12N4O4. Вычислено, %: С, 62.07; H, 3.47; Ν, 16.08.
Пример 4
0,61 г (0,002 моль) 1-Бензил-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-2-оксида и 0,5 г (0,007 моль) гидрохлорида гидроксиламина кипятили в 8 мл пиридина в течение 20 минут. После охлаждения к загустевшей массе добавляли 20 мл воды, осадок фильтровали, промывали водой, высушивали, нагревали до кипения в минимальном количестве 96%-ного этилового спирта. Кипящий раствор отфильтровывали для отделения нерастворимых примесей. Выпавший после охлаждения фильтрата осадок целевого продукта фильтровали и высушивали при t=20-22°C. Выход 0,62 г (97%). Т. пл. 236-238°C. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д., J (Гц): 5.84 (2H, с), 7.33-7.43 (5H, м) 7.70 (1H, дт, J=7.5, J=1.3), 7.80 (1H, дт, J=7.5, J=1.3), 8.18 (1H, дд, J=8, J=l), 8.35 (1H, дд, J=8, J=l), 13.56 (1H, c). Масс-спектр, m/z (I отн., %): 320 (3.6) [M +], 91 (100) [C 7 H 7 +]. Найдено, %: C, 63.68; H, 3.67; Ν, 17.72. C11H8N4O3. Вычислено, %: C, 63.75; H, 3.78; Ν, 17.49.
Исследование цитотоксической активности 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксидов.
Клетки аденокарциномы толстой кишки человека линии НСТ116 рассевали на 96-луночные планшеты в количестве 104 клеток в 190 мкл культуральной среды (ДМЕМ) на одну лунку. Далее вносили соединения 1-4, а в качестве контроля использовали 0,5% водный раствор диметилсульфоксида. Объем вносимых веществ не превышал 5% объема культуральной среды в лунках. Каждую концентрацию соединения вносили трижды. Культуру клеток аденокарциномы толстой кишки человека линии НСТ116 инкубировали при t=37°C, 5% СО2 в течение 72 часов. Затем вносили по 20 мкл водного раствора (2,5 мг/мл) 3-4,5-диметилтиазол-2-ил-2,5-дифенилтераразола и помещали в СО2-инкубатор на 2 часа. Жизнеспособность клеток определяли по цветной реакции, характерной при восстановлении тетразолия в формазан дегидрогеназами митохондрий. Окраску регистрировали на спектрофотометре при длине волны возбуждения 540 нм. Оптическую плотность в контрольной культуре клеток аденокарциномы толстой кишки человека линии НСТ116 принимали за 100%. Показатели оптической плотности в культуре клеток каждой концентрации соединений 1-4 усредняли и вычисляли процент выживших клеток. Затем вычисляли IC50-концентрацию каждого исследуемого соединения, при которой гибель культуры клеток аденокарциномы толстой кишки человека линии НСТ116 составляла 50%.
Изобретение иллюстрируется таблицей.
В таблице приведены результаты исследования цитотоксической активности биологически активных химических соединений 1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксидов для культуры клеток аденокарциномы толстой кишки человека линии НСТ116.
Показано, что для соединения 1 IC50 равна 0,9 мкМ, а для соединений 2, 3 и 4 IC50 составила 0,1 мкМ. Цитотоксическая активность соединений 2, 3, 4 в девять раз превышала цитотоксическую активность соединения 1, что свидетельствовало о высокой активности соединений в субмикромолярных и наномолярных концентрациях.
Claims (1)
1-R-4,9-диоксо-1H-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4-оксим-2-оксиды, обладающие цитотоксической активностью, общей формулы 1
где
R=Alk, бензил; X=H, -C(=O)R′, где R′=метил, фенил.
где
R=Alk, бензил; X=H, -C(=O)R′, где R′=метил, фенил.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014110207/04A RU2545091C1 (ru) | 2014-03-18 | 2014-03-18 | 1-R-4,9-ДИОКСО-1H-НАФТО[2,3-d][1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-ОКСИМ-2-ОКСИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014110207/04A RU2545091C1 (ru) | 2014-03-18 | 2014-03-18 | 1-R-4,9-ДИОКСО-1H-НАФТО[2,3-d][1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-ОКСИМ-2-ОКСИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2545091C1 true RU2545091C1 (ru) | 2015-03-27 |
Family
ID=53383167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014110207/04A RU2545091C1 (ru) | 2014-03-18 | 2014-03-18 | 1-R-4,9-ДИОКСО-1H-НАФТО[2,3-d][1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-ОКСИМ-2-ОКСИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2545091C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2791249C1 (ru) * | 2022-11-02 | 2023-03-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Красноярский государственный педагогический университет им. В.П. Астафьева" | Способ получения 1-(2-пропаргил)-1Н-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4,9-дион-4-оксим-2-оксида |
| WO2023168908A1 (zh) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | 上海交通大学 | 稠合的醌肟咪唑及其鎓衍生物与其制备和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2178791C2 (ru) * | 1995-12-12 | 2002-01-27 | Лаборатуар Иннотера, Сосьете Аноним | Использование трициклических призводных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-1н-нафталина и новые его соединения, фармацевтическая композиция на их основе и производные замещенных нафталинов в качестве промежуточных соединений |
| US20100267671A1 (en) * | 2007-08-10 | 2010-10-21 | Jay Jie-Qiang Wu | Compositions and methods for apoptosis modulators |
-
2014
- 2014-03-18 RU RU2014110207/04A patent/RU2545091C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2178791C2 (ru) * | 1995-12-12 | 2002-01-27 | Лаборатуар Иннотера, Сосьете Аноним | Использование трициклических призводных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-1н-нафталина и новые его соединения, фармацевтическая композиция на их основе и производные замещенных нафталинов в качестве промежуточных соединений |
| US20100267671A1 (en) * | 2007-08-10 | 2010-10-21 | Jay Jie-Qiang Wu | Compositions and methods for apoptosis modulators |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Н.Ю. Радаева и др. "Циклизация 2-азидо-3-(алкил-N-нитрозоамино)-1,4-нафтохинонов в 1-алкил-4,9-диоксо-1Н-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-2-оксиды" ЖУРНАЛ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ т.41, вып.6, 2005, с.926-927. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023168908A1 (zh) * | 2022-03-07 | 2023-09-14 | 上海交通大学 | 稠合的醌肟咪唑及其鎓衍生物与其制备和用途 |
| RU2791249C1 (ru) * | 2022-11-02 | 2023-03-06 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Красноярский государственный педагогический университет им. В.П. Астафьева" | Способ получения 1-(2-пропаргил)-1Н-нафто[2,3-d][1,2,3]триазол-4,9-дион-4-оксим-2-оксида |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103421015B (zh) | 一种开关型三价铁离子荧光探针及其制备方法 | |
| Hameed et al. | Me 3 N-promoted synthesis of 2, 3, 4, 4 a-tetrahydroxanthen-1-one: preparation of thiosemicarbazone derivatives, their solid state self-assembly and antimicrobial properties | |
| RU2665060C1 (ru) | Способ получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов | |
| Sid et al. | Synthesis and characterization of 1-formyl-3-phenyl-5-aryl-2-pyrazolines | |
| RU2545091C1 (ru) | 1-R-4,9-ДИОКСО-1H-НАФТО[2,3-d][1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-ОКСИМ-2-ОКСИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| BR112020021664A2 (pt) | composto de formamida, método de preparação do mesmo e aplicação do mesmo | |
| Kadam et al. | Application of green chemistry principle in synthesis of phenytoin and its biogical evaluation as anticonvulsant agents | |
| CN108299255A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶8选择性抑制剂及其制备方法和应用 | |
| RU2661603C1 (ru) | Анальгезирующее средство на основе замещённой 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты | |
| CN105348268B (zh) | 取代的咔唑-吲哚磺酸盐衍生物及其制备方法和用途 | |
| Ikpa et al. | Synthesis and antibacterial activities of benzothiazole derivatives of sulphonamides | |
| RU2503671C1 (ru) | (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| CN105985379A (zh) | 一种线粒体靶向超氧阴离子探针及其制备方法 | |
| RU2570202C1 (ru) | Способ получения замещенных 3-формилиндол-5,6-дикарбонитрилов | |
| CN103396351A (zh) | 吡咯烷类Bcl-2蛋白小分子抑制剂化合物及其制备、药物组合物与制药用途 | |
| Amanatie | Synthesis of 2-hidroxyxanthone from xanthone as a basic material for new antimalarial drugs | |
| RU2518741C1 (ru) | СРЕДСТВО, ИНГИБИРУЮЩЕЕ Na+/H+-ОБМЕН, И ГАЛОГЕНИДЫ 1-ДИАЛКИЛАМИНОЭТИЛ-3-[ЗАМЕЩЕННЫЙ(ДИЗАМЕЩЕННЫЙ) ФЕНАЦИЛ]-2-АМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ | |
| RU2706357C1 (ru) | Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность | |
| RU2501795C1 (ru) | N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| CN107382947B (zh) | 一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用 | |
| RU2758865C1 (ru) | Способ получения 8-(алкиламино)-9-ароил-6-(2-гидроксифенил)-1,3-дициклогексил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нона-8-ен-2,4,7-трионов | |
| Shilenkov et al. | SYNTHESIS OF 2, 6-DIISOPROPYlOXYCARBONIL-3, 5-DIMETHYL-4-(N-ACETAMIDOBENZENESULFONIL)-4-AMINOPHENOL AND THE EVIDENCE OF ITS STRUCTURE | |
| RU2676092C1 (ru) | Анальгезирующее средство на основе замещённой 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты | |
| RU2787769C1 (ru) | Способ получения малотоксичного n-2-гидроксифенилметилен-41-(7-циклогепта-1,3,5-триенил)анилина | |
| RU2813484C1 (ru) | Применение 9-ароил-8-гидрокси-6-(2-гидроксиалкил)-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4,4]нон-8-ен-2,4,7-трионов в качестве средств, обладающих противомикробной активностью в отношении культуры S. aureus |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200319 |