RU2800386C1 - Радикалсвязывающее средство на основе производных ацилпировиноградных кислот - Google Patents
Радикалсвязывающее средство на основе производных ацилпировиноградных кислот Download PDFInfo
- Publication number
- RU2800386C1 RU2800386C1 RU2022135136A RU2022135136A RU2800386C1 RU 2800386 C1 RU2800386 C1 RU 2800386C1 RU 2022135136 A RU2022135136 A RU 2022135136A RU 2022135136 A RU2022135136 A RU 2022135136A RU 2800386 C1 RU2800386 C1 RU 2800386C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cbr
- radical
- binding agent
- acylpyruvic
- oxo
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, фармации и фармакологии, а именно к применению метиловых эфиров 4-алкил- и (гет)арил-2-ариламино-4-оксо- Z-2-бутеновых кислот общей формулы 1, где R1 = C6H5, C4H3S, C4H3O, t-Bu, R2 = H, Me, Br, F, в качестве средства, обладающего радикалсвязывающей активностью. Изобретение может найти применение для профилактики и лечения людей и животных в качестве антиоксиданта, а также в качестве антиоксидантных стабилизаторов материалов. 1 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, фармации и фармакологии, а именно к применению метиловых эфиров 4-алкил- и (гет)арил-2-ариламино-4-оксо- Z-2-бутеновых кислот общей формулы 1 в качестве средства, обладающего радикалсвязывающей активностью, которое может найти применение для профилактики и лечения людей и животных в качестве антиоксиданта, а также в качестве антиоксидантных стабилизаторов материалов.
,
где R1 = C6H5, C4H3S, C4H3O, t-Bu, R2 = H, Me, Br, F.
Свободные радикалы возникают в организме в качестве продукта метаболизма или в результате негативных внешних воздействий. Будучи высоко реакционноспособными частицами они атакуют клетки органов, повреждая клеточные мембраны, ферменты и ДНК, если присутствуют в количествах, превышающих физиологический уровень, или локализуются в местах, где их присутствие в норме не предполагается. Свободные радикалы представляют особую опасность для клеток нервной и иммунной систем, способствуют развитию многих заболеваний и преждевременному старению организма. Антиоксиданты в кормах помогают предотвратить повреждение клеток, вызванное свободными радикалами. Кроме того, антиоксиданты, дополнительно поступающие в организм, могут вносить вклад в эффективность естественной антиоксидантной защиты организма.
Из литературы известно, что производные β-енаминонов 2 обладают радикалсвязывающей активностью [А. Theppawong, R. D. Vreese, L. Vannecke, C. Grootaert , J. V. Camp, M. D’hooghe. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2016, 26 Р. 5650–5656]. Они приняты за прототип изобретения, поскольку близки к заявляемому техническому решению по сущности и по достигаемым результатам.
Основными недостатками прототипа служит то, что радикалсвязывающая активность соединений 2 была установлена в тесте с 1,1-дифенил-2-пикрилгидразилом (DPPH), который менее биологически релевантен по сравнению с тестом ORAC-FL [Burgart, Y.V.; Makhaeva, G.F.; Krasnykh, O.P.; Borisevich, S.S.; Agafonova, N.A.; Kovaleva, N.V.; Boltneva, N.P.; Rudakova, E.V.; Shchegolkov, E.V.; Triandafilova, G.A.; et al. Molecules 2022, 27, 7722-7748].
Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала средств, обладающих радикалсвязывающей активностью. Поставленная задача решается применением метиловых эфиров 4-алкил- и (гет)арил-2-ариламино-4-оксо- Z-2-бутеновых кислот общей формулы 1 в качестве средства, обладающего радикалсвязывающей активностью.
В литературе имеются сведения о синтезе, физико-химических, спектральных характеристиках заявляемых метиловых эфирах 4-алкил- и (гет)арил-2-ариламино-4-оксо- Z-2-бутеновых кислот общей формулы 1, получение которых реализуется реакцией метиловых эфиров алкил- и (гет)ароилпировиноградных кислот с замещенными анилинами [А.Н. Масливец, О.П. Красных, Л.И. Смирнова и др., Ж. орган. химии, 25 (5), 1045-1053 (1989); А. А. Ботева, О. П. Красных, И. В. Фефилова, Е. Б. Бабушкина, П. А. Слепухин. Известия Академии наук. Серия химическая, 2014, № 3, С. 731-738; Ботева А.А. дис. … канд. фарм. наук. Пер. гос. фарм. академия, Пермь, 2008]. Однако в литературе отсутствуют сведения о радикалсвязывающей активности данных соединений.
Новое свойство метиловых эфиров 4-алкил- и (гет)арил-2-ариламино-4-оксо- Z-2-бутеновых кислот общей формулы 1 было обнаружено авторами путем ряда экспериментов и его нельзя было предсказать заранее.
К основным достоинствам изобретения можно отнести:
• высокую радикалсвязывающую активность в тесте ORAC-FL при низких концентрациях (10 мкмоль) заявляемых веществ
• заявляемые вещества по эффекту превосходят общепринятый «золотой стандарт» тролокс
• низкую токсичность заявляемых соединений.
Оценку радикалсвязывающего / антиоксидантного действия проводили в тесте ORAC-FL. Тест основан на инициировании образования радикальных частиц из AAPH (2,2'-азобис(2-амидинопропан)дигидрохлорида) в растворе флуоресцеина с последующим измерении уровня флуоресценции в присутствии исследуемых веществ и в их отсутствие.
Способность поглощать кислородные радикалы определяли по способности соединений защищать флуоресцеин от пероксильных радикалов, образующихся из AAPH при 37°C. Реакцию проводили при 37°C в черных 96-луночных планшетах, а конечный объем реакционной смеси составлял 200 мкл на лунку. Флуоресценцию регистрировали с помощью микропланшетного ридера Tecan M1000 PRO (Швейцария) при возбуждении 485 нм и эмиссии 520 нм.
Фосфатно-солевой буфер (рН 7,4) готовили в соответствии с инструкциями производителя путем разведения 1 гранулы в 100 мл деионизированной воды. При необходимости рН доводили до 7,4, приготовленный буфер хранили в холодильнике. Готовили исходный раствор 0,7 мМ флуоресцеин-натриевой соли в PBS и хранили в холодильнике в течение 1 месяца. Часть исходного раствора дополнительно разбавляли PBS непосредственно перед каждым анализом, чтобы получить рабочий раствор с концентрацией 70 нМ. Раствор 133 мМ ААРН в PBS готовили непосредственно перед использованием. Растворы всех исследованных образцов готовили в ДМСО.
Крайние ряды планшеты заполнялись водой. В каждую оставшуюся лунку планшета добавляли 15 мкл PBS и 5 мкл образца (или 5 мкл ДМСО) после 120 мкл рабочего раствора флуоресцеина, и смеси предварительно инкубировали. Затем в каждую лунку с помощью многоканального дозатора добавляли 60 мкл ААРН. Планшет помещали в ридер при температуре 37 ºC и регистрировали флуоресценцию каждую минуту в течение двух часов.
Каждое значение кривой было скорректировано относительно начального значения:
Nt = 100 * nt / n0, где - значение флуоресценции в момент времени t; n0 - значение флуоресценции в момент времени 0. Площадь под кривой (AUC) рассчитывали для периода времени обнаружения флуоресценции по формуле расчета площади трапеции. Степень антиоксидантной активности выражали по формуле: % Ing = 100 * (AUCS-AUCAAPH) / (AUCFL-AUCAAPH). Пересчет значений в тролоксовом эквиваленте проводили по формуле:
ORAC,TE = (AUCS-AUCDMSO)/(AUCTrolox-AUCDMSO).
Исследование острой токсичности для веществ CBR-173, CBR-177, CBR-183, CBR-424, CBR- 426, CBR- 363 проводили на аутбредных белых мышах линии CD-1 массой 25-35 грамм. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в 1 % крахмальной слизи. После введения исследуемых веществ оценивали выживаемость животных в группах при постоянном мониторинге в течение 24 часов и последующем общем наблюдении в течение 14 дней. Установлено, что вышеуказанные вещества формулы 1 не проявляют токсичность в дозе 500 мг/кг, что позволяет их отнести к соединениям 4 класса токсичности «малотоксичные вещества» [К.К. Сидоров, Токсикология новых промышленных веществ, Москва, (1973), вып. 13, с. 47-51].
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
ПРИМЕР 1: Антиоксидантная активность (АОА) метиловых эфиров 4-алкил- и (гет)арил-2-ариламино-4-оксо- Z-2-бутеновых кислот общей формулы 1 в концентрации 10 мкмоль
Таблица 1
№ | Шифр | R1 | R2 | АОА, % | Тролоксовый эквивалент |
1 | CBR- 394 | Ph | Н | 38,5±0,7 | 2,1±0,2 |
2 | CBR-409 | Ph | Me | 52,0±4,5 | 2,7±0,2 |
3 | CBR-363 | Ph | Br | 15,9±4,0 | 0,8±0,2 |
4 | CBR-173 | Ph | F | 47,0±3,8 | 2,5±0,2 |
5 | CBR-183 | C4H3S | H | 49,5±3,1 | 2,5±0,2 |
6 | CBR-184 | C4H3S | Me | 64,9±1,2 | 3,3±0,2 |
7 | CBR-176 | C4H3S | Br | 26,2±9,5 | 1,4±0,3 |
8 | CBR-177 | C4H3S | F | 57,1±0,9 | 3,0±0,2 |
9 | CBR-424 | C4H3О | Me | 59,3±2,1 | 3,2±0,1 |
10 | CBR-426 | C4H3О | Br | 33,3±1,7 | 1,8±0,2 |
11 | CBR-425 | C4H3О | F | 68,2±3,3 | 3,7±0,2 |
12 | CBR-417 | t-Bu | F | 48,2±3,1 | 2,5±0,1 |
тролокс | 19,8±0,7 | - |
ПРИМЕР 2: Метиловый эфир 4-оксо-4-(2-тиенил)-2-фениламино-Z-2-бутеновой кислоты (CBR-183)
6,00 г (28,3 ммоль) метилового эфира тиеноилпировиноградной кислоты и 2,62 г (28,1 ммоль) анилина растворяли в 60 мл бензола. Кипятили 5 часов с насадкой Дина-Старка, маточник упаривали. Полученный осадок перекристаллизовывали из этанола. Выход 51%, т.пл. 62-64 оС. ИК-спектр, ν/см-1: 1735 (СООСН3), 1625 (С4Н3SCO), 1600 (С=С). Спектр ЯМР 1H (400 MГц, CDCl3) δ м.д.: 3,72 (с, 3Н, ОСН3); 6,27 (с, 1Н, СН); 6,98 (м, 2Н, 2’-Н, 6’-Н); 7,13 (м, 2Н, 4’-H, 4-H); 7,33 (м, 2Н, 3’-H, 5’-H); 7,58 (дд, 1Н, J1 5,0 Гц, J2 1,2 Гц, 3(или 5)-H); 7,71 (дд, 1Н, J1 3,8 Гц, J2 1,2 Гц, 5(или 3)-Н); 11,73 (с, 1Н, NH).
ПРИМЕР 3: Метиловый эфир 4-oксо-4-фенил-2-((4-фторфенил)амино)-Z-2-бутеновой кислоты (CBR-173)
Синтезируют аналогично из 10 г (0.0485 моль) метилового эфира бензоилпировиноградной кислоты и 5.39 г (0.485 моль) п-фторанилина. Выход 84%. т.пл. 86,8-87,7 оС (этанол). ИК-спектр, ν/см-1: 1736 (COOCH3), 1602 (C=O, C=C). Спектр ЯМР 1H (100 MГц, CDCl3) δ м.д.: 3.72 (с, 3Н, ОМе); 6.41 (с, 1Н, СН); 7.45 (м, 9Н, Ar); 12.01 (с, 1Н, NH).
ПРИМЕР 4: Метиловый эфир 4-оксо-4-(2-фурил)-2-((4-метилфенил)амино)-Z-2-бутеновой кислоты (CBR-424)
Синтезируют аналогично из 6 г (0.031 моль) метилового эфира фуроилпировиноградной кислоты и 3.28 г (0.031 моль) п-толуидина. Выход 74%. т.пл. 56-58 оС (изопропанол). ИК-спектр, ν/см-1: 1738 (СООМе), 1608, 1588 (С4Н3ОCO, С=С). Спектр ЯМР 1H (400 MГц, CDCl3) δ м.д.: 2.27 (с, 3Н, Ме); 3.71 (с, 3Н, ОМе); 6.23 (с, 1Н, СН); 6.70 (д.д, 1Н, Н(4), 3 J = 1.7, 3 J = 3.5); 6.92 (д, 2Н, Н(3’), Н(5’), 3 J = 8.4); 7.15 (д, 2Н, Н(2’), Н(6’), 3 J = 8.1); 7.39 (д.д, 1Н, Н(3), 3 J = 3.8, 4 J = 0.8); 7.95-7.96 (м, 1Н, Н(5)); 11.53 (с, 1Н, NH).
ПРИМЕР 5: Метиловый эфир 5,5-диметил-4-оксо-2-((4-фторфенил)aмино)-Z-2-бутеновой кислоты (CBR-417)
Синтезируют аналогично из 7,86 г (0.042 моль) метилового эфира пивалоилпировиноградной кислоты и 4.69 г (0.042 моль) п-фторанилина. Выход 70%. т.пл. 54-56 оС (гексан). ИК-спектр, ν/см-1: 1732 (СООМе), 1624, 1576 (C4=O, C=C). Спектр ЯМР 1H (100 MГц, CDCl3) δ м.д.: 1.19 (c, 9H, 3Ме); 3.64 (с, 3Н, ОМе); 5.82 (c, 1H, CH); 6.73-6.90 (м, 4Н, ArH); 11.37 (c, 1Н, NH).
Claims (4)
- Применение производных метиловых эфиров 4-алкил- и (гет)арил-2-ариламино-4-оксо- Z-2-бутеновых кислот общей формулы 1
- ,
- где R1 = C6H5, C4H3S, C4H3O, t-Bu, R2 = H, Me, Br, F,
- в качестве средства, обладающего радикалсвязывающей активностью.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2800386C1 true RU2800386C1 (ru) | 2023-07-20 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996040148A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Eukarion, Inc. | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
RU2157213C2 (ru) * | 1992-12-07 | 2000-10-10 | Юкэрион, Инк. | Фармацевтическая композиция и способ предупреждения, подавления или лечения заболевания, ассоциированного с присутствием свободных радикалов |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2157213C2 (ru) * | 1992-12-07 | 2000-10-10 | Юкэрион, Инк. | Фармацевтическая композиция и способ предупреждения, подавления или лечения заболевания, ассоциированного с присутствием свободных радикалов |
WO1996040148A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Eukarion, Inc. | Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
А. А. Ботева и др. "Синтез и противомикробная активность метиловых эфиров 2-(гет)ариламино-4-оксо-Z-2-бутеновых кислот, их структурных аналогов и продуктов превращений", Химико-Фармацевтический Журнал, 2008, т. 42(8), с. 12-15. * |
Триандафилова Г.А., Ботева А.А., Красных О.П. "Синтез и изучение радикалсвязывающей активности метилового эфира 6-метил-3-циннамоил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоновой кислоты и его аналогов", Вестник ПНИПУ. Химическая технология и биотехнология, 2020, т.4, стр. 95-107. О. Г. Карманова, С. С. Зыкова, П. П. Муковоз, В. О. Козьминых "Радикалсвязывающая активность продукта взаимодействия метилового эфира 3,4-дигидрокси-6-оксо-2,4-гексадиеновой кислоты с 1,2-диаминобензолом", Бутлеровские сообщения, 2014, т. 40(11), с. 117-121. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109942609B (zh) | 一种过氧亚硝酸盐近红外荧光探针onp及其制备方法和应用 | |
IL95956A (en) | Vaccines used to stop the growth and folding of VIH | |
EP2785316A2 (en) | Nitrone compounds and their use in personal care | |
WO2020192348A1 (zh) | 苯基亚烯丙基环己烯酮衍生物及制备方法和用途 | |
RU2800386C1 (ru) | Радикалсвязывающее средство на основе производных ацилпировиноградных кислот | |
JP7029400B2 (ja) | 環状化合物 | |
US9796667B2 (en) | Nitrone compounds and their use in personal care | |
US9682931B2 (en) | Aryloyl(oxy or amino)pentafluorosulfanylbenzene compound, pharmaceutically acceptable salt thereof, and prodrugs thereof | |
US7923578B2 (en) | Method of manufacturing 3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid amide, its application in the manufacture of anti-aging compositions and anti-aging composition | |
CN106061941B (zh) | 硝酮化合物及其在个人护理中的使用 | |
RU2702656C1 (ru) | Средство, обладающее апоптозиндуцирующей активностью | |
RU2503671C1 (ru) | (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
CN105017195A (zh) | 4-羟基香豆素-3-希夫碱类衍生物及其治疗阿尔茨海默症的用途 | |
RU2476424C1 (ru) | N-(3-хлор-4-пропилоксифенил)-3,5-дихлорсалициламид, обладающий антигельминтной активностью | |
Ginzinger et al. | Water‐Soluble Cationic Derivatives of Indirubin, the Active Anticancer Component from Indigo naturalis | |
RU2501795C1 (ru) | N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
Das et al. | Design, synthesis of novel peptidomimetic derivatives of 4-HPR for rhabdoid tumors | |
RU2396263C2 (ru) | Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью | |
CN103864720A (zh) | 苯丙烯酸类法尼基硫代水杨酸衍生物及制备方法和用途 | |
RU2798427C1 (ru) | Октиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, обладающий анальгетической активностью | |
RU2545091C1 (ru) | 1-R-4,9-ДИОКСО-1H-НАФТО[2,3-d][1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-ОКСИМ-2-ОКСИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2779193C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АМИДОВ 2-[(1,4-ДИОКСО-1-R1-4-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)БУТ-2-ЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА | |
RU2771030C1 (ru) | Применение 4-арил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]бут-2-еновых кислот в качестве анальгетических средств | |
KR100520096B1 (ko) | 항산화 활성을 갖는 페닐아미딘 유도체 및 이를 포함하는약학적 조성물 | |
RU2199537C1 (ru) | Триазиламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-3-(2-оксо-3,4-дигидро-2h-1,4-бензоксазинил)-2-бут еновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность |