RU2676092C1 - Анальгезирующее средство на основе замещённой 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты - Google Patents
Анальгезирующее средство на основе замещённой 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2676092C1 RU2676092C1 RU2017106418A RU2017106418A RU2676092C1 RU 2676092 C1 RU2676092 C1 RU 2676092C1 RU 2017106418 A RU2017106418 A RU 2017106418A RU 2017106418 A RU2017106418 A RU 2017106418A RU 2676092 C1 RU2676092 C1 RU 2676092C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diyl
- bis
- methylpyrimidin
- triazol
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и представляет собой анальгезирующее средство, включающее замещенную 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановую кислоту (I), выбранную из группы: Iа - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота; Iб - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота; Iв - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота; Iг - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота, - в качестве активного вещества. Осуществление изобретения позволяет получить анальгезирующее средство, обладающее малой токсичностью, которое проявляет значительно большую анальгезирующую активность, чем препараты сравнения, широко применяемые в медицине. 3 табл., 4 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового анальгезирующего средства, в том числе анальгезирующего средства, дополнительно обладающего противовирусной активностью, на основе замещенной 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты формулы I.
R=NO2 (Ia - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота;
R=ОСН3 (Iб - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота;
R=СН3 (Iв - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота;
R=H (Iг - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота.
Замещенные соединения 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты, их строение, физико-химические свойства и способ получения предложены [заявка на изобретение РФ №2016151576 от 26.12.2016]. Однако не изучена была токсичность этих соединений, анальгезирующая и противовирусная активности не были известны, что не позволяло говорить о лекарственных средствах на их основе.
Наиболее близким по структуре и фармакологическим свойствам к заявляемому средству является обладающий анальгезирующей и противовоспалительной активностью ибупрофен (II)
К недостаткам данного соединения можно отнести более высокую токсичность, чем у предлагаемых соединений, а также отсутствие каких-либо данных по его противовирусной активности.
Задачей предполагаемого изобретения является расширение арсенала анальгезирующих и противовирусных средств, поиск нового на основе замещенной 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты средства, имеющего низкую токсичность, обладающего анальгезирующей и анальгезирующей и дополнительно противовирусной активностью, превышающих указанные активности применяющихся в медицинской практике раздельно препаратов.
Указанная задача достигается созданием анальгезирующего средства на основе замещенной 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты (I).
Указанная задача достигается также созданием анальгезирующего средства на основе 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты (Iа), дополнительно обладающего противовирусной активностью.
Изобретение иллюстрируется способом получения и примерами исследования фармакологических свойств.
Замещенные соединения 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты получали путем взаимодействия 2,5-замещенного-4-гидрокси-6H-1,3-оксазин-6-она с 2,4-дигидразинил-6-метилпиримидином. соотношении 2:1 в среде безводного полярного органического растворителя (метанол), причем смесь перемешивали в течение 45-50 часов при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывали и промывали небольшими порциями этилацетата.
Способ получения замещенных 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановых кислот (I а, б, в, г) осуществлен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина Rf приведены в табл. 1, спектральные характеристики - в табл. 2.
Пример 1. Определение острой токсичности.
Острую токсичность синтезируемых соединений определяли на нелинейных белых мышах самцах массой тела 18-20 г. Животных распределяли на равные по численности и массе тела группы, по 10 животных в каждой. Суспензии соединения в воде, стабилизированные твином-80, вводили однократно внутрибрюшинно в интервале доз 50 мг/кг - 2000 мг/кг. Выживаемость животных определяли, наблюдая через 24 часа и через 48 часов от момента введения исследуемого соединения. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 часов. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных.
Расчет среднесмертельной дозы (LD50) проводили с помощью экспресс-метода В.Б. Прозоровского [Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований // Псохофармакол. биол. нар-кол. - 2007. №7, №3-4 - С.2090-2120] и пробит-анализа по методу Миллера-Тейнтера [М.Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта (2-е изд, перераб. и доп.). - Л.,: Гос. изд-во мед. лит., 1963. С. 412]. Токсичность заявляемых субстанций составляет от 1250 до 2000 мг/кг (табл 3). Согласно классификации токсичности препаратов, соединения I относятся к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. С. 196-197]. Оно более чем в 8 раз менее токсично метамизола натрия - препарата сравнения по анальгезирующей активности (табл. 3).
Пример 2. Определение анальгезирующей активности. Для экспериментальной оценки анальгезирующей активности использовали модель генерации уксуснокислых «корчей» у мышей-самцов. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 3% раствора уксусной кислоты. Эксперимент проводили на белых нелинейных мышах-самцах массой тела 15-22 г. Для эксперимента использовали 3 группы животных по 7 особей в каждой. Суспензии замещенных соединений 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты (I а, б, в, г) в смеси ДМСО с водой (1:5) (стабилизатор твин-80) вводили однократно, внутрибрюшинно в дозах 1/10 LD50 3a 40 минут до внутрибрюшинного введения 3% раствора уксусной кислоты. Животным контрольной группы вводили смесь ДМСО : вода (1:5). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия в дозе 100 мг/мл. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут [Харкевич Д.А. Фармакология Учебник.- 10-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 628-640]. Анальгетическая активность заявляемых субстанций выше препарата сравнения метамизола натрия, исследуемая субстанция в 8 раз менее токсична (табл 3).
Пример 3. Изучение токсичности в отношении линии нормальных эпителиальных клеток почек собак (MDCK, Sigma-Aldrich, USI).
Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 36°С на минимальной поддерживающей среде (MEM) с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% СO2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемого соединения (Iа) готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию трехкратных разведений препаратов в среде MEM от 300 до 3 μg/ml. Растворенные препараты вносили в лунки планшетов и инкубировали 2 суток при 36°С. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 минут фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2) 2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 36°С в атмосфере 5% СО2 в течение 2 часов и промывали 5 минут фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли концентрацию соединения, вызывающую гибель 50% клеток в культуре - 50% цитотоксическую дозу (СС50). Для соединения Iа она составила 2551 мкг/мл, что лучше чем у препарата сравнения рибавирина - 2130 мкг/мл.
Пример 4. Определение противовирусной активности.
Определение противовирусной активности соединения (Iа) проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединение растворяли в поддерживающей среде для клеток, вносили в лунки панелей с клеточным монослоем и инкубировали в течение 1 часа при 36°С в атмосфере 5% СO2.
Из вируссодержащей жидкости (штамм A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) готовили серию десятикратных разведении от 10-1 до 10-7, добавляли в лунки с препаратами и инкубировали при 36°С в течение 48 часов в атмосфере 5% СO2. По окончании срока инкубации 100 мкл культуральной жидкости переносили в отдельные планшеты с круглым дном и смешивали с равным объемом 1% куриных эритроцитов. Учет результатов проводили через 60 минут инкубации при 20°С. За титр вируса принимали величину, обратную наибольшему разведению исходного вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации в лунке, и выражали титр в количестве 50% инфекционных доз (ID50). Вирусингибирующее действие исследуемого соединения оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. На основании полученных данных рассчитывали концентрацию препарата, снижающую титр вируса вдвое - 50% ингибирующую концентрацию IC50, для соединения (Iа) она составила - 9,3 мкг/мл, что лучше чем у препарата сравнения рибавирина - 21 мкг/мл. Химиотерапевтический индекс, или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение СС50 к IC50, для соединения (Iа) составил 32, что сопоставимо с препаратом сравнения рибавирином - 67.
Таким образом, заявляемые средства являются малотоксичными, обладают значительно большей анальгезирующей активностью и низкой токсичностью по сравнению с широко известным и применяемым в медицине препаратом сравнения метамизол натрия. Кроме того средство на основе 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты (Iа) обладает противовирусной активностью.
Claims (2)
- Анальгезирующее средство, включающее замещенную 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановую кислоту формулы I, выбранную из группы: Ia - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота; Iб - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метоксифенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота; Iв - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-метилфенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота; Iг - 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановая кислота, - в качестве активного вещества.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017106418A RU2676092C1 (ru) | 2017-02-27 | 2017-02-27 | Анальгезирующее средство на основе замещённой 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2017106418A RU2676092C1 (ru) | 2017-02-27 | 2017-02-27 | Анальгезирующее средство на основе замещённой 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017143716A Division RU2672878C1 (ru) | 2017-12-13 | 2017-12-13 | Анальгезирующее и противовирусное средство на основе 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2676092C1 true RU2676092C1 (ru) | 2018-12-26 |
Family
ID=64753688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017106418A RU2676092C1 (ru) | 2017-02-27 | 2017-02-27 | Анальгезирующее средство на основе замещённой 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2676092C1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002088113A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | The Procter & Gamble Company | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity |
WO2016141065A1 (en) * | 2015-03-03 | 2016-09-09 | Kindred Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treatment and prevention of pyrexia in horses |
RU2605265C1 (ru) * | 2015-10-06 | 2016-12-20 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство на основе 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3h)-она |
-
2017
- 2017-02-27 RU RU2017106418A patent/RU2676092C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002088113A1 (en) * | 2001-04-30 | 2002-11-07 | The Procter & Gamble Company | Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity |
WO2016141065A1 (en) * | 2015-03-03 | 2016-09-09 | Kindred Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treatment and prevention of pyrexia in horses |
RU2605265C1 (ru) * | 2015-10-06 | 2016-12-20 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФА Минздрава России) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство на основе 5-бутил-6-гидрокси-2-метилпиримидин-4(3h)-она |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Demirayak et al. | Synthesis and anticancer and anti-HIV testing of some pyrazino [1, 2-a] benzimidazole derivatives | |
Küçükgüzel et al. | Synthesis of some novel heterocyclic compounds derived from diflunisal hydrazide as potential anti-infective and anti-inflammatory agents | |
Upadhyay et al. | Synthesis and evaluation of novel triazolyl quinoline derivatives as potential antileishmanial agents | |
CN1950376B (zh) | 莪术醇衍生物、含该衍生物的组合物及所述衍生物的制药用途 | |
Kumar et al. | Synthesis, characterisation and evaluation of N-mannich bases of 2-substituted Benzimidazole derivatives | |
Ali et al. | Synthesis, in-vitro and in silico studies of azo-based calix [4] arenes as antibacterial agent and neuraminidase inhibitor: a new look into an old scaffold | |
RU2661603C1 (ru) | Анальгезирующее средство на основе замещённой 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты | |
Lv et al. | Unlocking the potential of iridium and ruthenium arene complexes as anti-tumor and anti-metastasis chemotherapeutic agents | |
Kabal'nova et al. | The impact of 5-substituted uracil derivatives on immortalized embryo lung cells | |
RU2676092C1 (ru) | Анальгезирующее средство на основе замещённой 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты | |
Wang et al. | Design, synthesis and fungicidal activity of 2-substituted phenyl-2-oxo-, 2-hydroxy-and 2-acyloxyethylsulfonamides | |
Kamil et al. | Antimalarial and insecticidal activities of newly synthesized derivatives of Benzimidazole | |
RU2672878C1 (ru) | Анальгезирующее и противовирусное средство на основе 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-(4-нитрофенил)-1H-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты | |
Bonacorso et al. | Synthesis, Structure Elucidation, Antioxidant and Antimicrobial Activity of Novel 2-(5-Trifluoromethyl-1H-pyrazol-1-yl)-5-(5-trihalomethyl-1H-pyrazol-1-yl-1-carbonyl) pyridines | |
RU2684781C1 (ru) | Анальгезирующее и противовирусное средство на основе замещенной 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты | |
RU2693475C1 (ru) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью | |
RU2694263C1 (ru) | Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью | |
CN112679409B (zh) | 一种4-吲哚-取代硫半脲衍生物及其制备方法和应用 | |
RU2503671C1 (ru) | (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2684117C1 (ru) | Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина | |
RU2537398C1 (ru) | Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу | |
RU2545091C1 (ru) | 1-R-4,9-ДИОКСО-1H-НАФТО[2,3-d][1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-ОКСИМ-2-ОКСИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
RU2789690C1 (ru) | 2,5-Диоксо-N,N'-дифенилпирролидин-1-карбоксимидамид, способ его получения и антигипоксическое средство на его основе | |
US20020086895A1 (en) | Methods of treating fungal infections | |
RU2582236C1 (ru) | 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями |