RU2693475C1 - Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью - Google Patents

Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2693475C1
RU2693475C1 RU2019107303A RU2019107303A RU2693475C1 RU 2693475 C1 RU2693475 C1 RU 2693475C1 RU 2019107303 A RU2019107303 A RU 2019107303A RU 2019107303 A RU2019107303 A RU 2019107303A RU 2693475 C1 RU2693475 C1 RU 2693475C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
analgesic
antimicrobial activity
inflammatory agent
activity
benzamidine
Prior art date
Application number
RU2019107303A
Other languages
English (en)
Inventor
Денис Андреевич Колесник
Елена Владимировна Куваева
Игорь Павлович Яковлев
Галина Владимировна Ксенофонтова
Тамара Леонидовна Семакова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России)
Priority to RU2019107303A priority Critical patent/RU2693475C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2693475C1 publication Critical patent/RU2693475C1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидин формулы I в качестве анальгезирующего и противовоспалительного средства с противомикробной активностью. Показано, что средство является малотоксичным. 4 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к соединению из класса «амидины» - N-(4-сульфамоилфенил)бензамидин формулы I, которое может найти применение для синтеза новых гетероциклических соединений, и в медицине в качестве потенциального лекарственного средства.
Figure 00000001
Предлагаемое соединение известно (см., например, документ US 2433489 А, пример 2; 30.12.1947).
Из патентной и научно-технической литературы не выявлено анальгезирующее, противовоспалительное и противомикробное действие N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина.
Наиболее близким по фармакологическим свойствам к рассматриваемому веществу является обладающий анальгезирующей и противовоспалительной активностью диклофенак (II). К тому же он широко используется на практике.
Figure 00000002
К недостаткам диклофенака можно отнести более высокую токсичность, чем у N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина.
Задачей предполагаемого изобретения является расширение арсенала анальгезирующих и противовоспалительных средств, поиск нового средства, имеющего низкую токсичность, обладающего анальгезирующей и противовоспалительной активностью с противомикробной активностью.
Поставленная задача осуществляется путем применения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина (I) в качестве анальгезирующего и противовоспалительного средства с противомикробной активностью.
Изобретение иллюстрируется примерами исследования фармакологических свойств.
Получение N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина осуществлено в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина Rf приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2.
Пример 1. Определение острой токсичности.
Острую токсичность синтезированного соединения определяли на нелинейных белых мышах самцах массой тела 18-20 г. Животных распределяли на равные по численности и массе тела группы, по 10 животных в каждой. Суспензию соединения в смеси ДМСО с водой (1:5), стабилизированную твином-80, вводили однократно внутрибрюшинно в интервале доз 50 мг/кг-2000 мг/кг. Выживаемость животных определяли, наблюдая через 24 часа и через 48 часов от момента введения исследуемого соединения. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 часов. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных.
Расчет среднесмертельной дозы (LD50) проводили с помощью экспресс-метода В.Б. Прозоровского [Прозоровский В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований // Психофармакол. биол. наркол. - 2007. №7, №3-4 - С. 2090-2120] и пробит-анализа по методу Миллера-Тейнтера [М.Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта (2-е изд, перераб. и доп.). - Л.,: Гос. изд-во мед. лит., 1963. С. 412]. Токсичность заявляемой субстанции составляет от 1700 мг/кг (табл 3). Согласно классификации токсичности препаратов, соединение I относятся к классу малотоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. С. 196-197]. Оно более чем в 7 раз менее токсично метамизола натрия - препарата сравнения по анальгезирующей активности (табл. 3). И более чем в 7 раз менее токсично диклофенака.
Пример 2. Определение анальгезирующей активности. Для экспериментальной оценки анальгезирующей активности использовали модель генерации уксуснокислых «корчей» у мышей-самцов. Судороги у животных вызывали при помощи внутрибрюшинного введения 3% раствора уксусной кислоты. Эксперимент проводили на белых нелинейных мышах-самцах массой тела 15-22 г. Для эксперимента использовали 3 группы животных по 7 особей в каждой. Суспензию N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина (I) в смеси ДМСО с водой (1:5) (стабилизатор твин-80) вводили однократно, внутрибрюшинно в дозе 1/10 LD50 за 40 минут до внутрибрюшинного введения 3% раствора уксусной кислоты. Животным контрольной группы вводили смесь ДМСО : вода (1:5). В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия в дозе 100 мг/кг. Регистрировали время начала судорог и их количество в течение 20 минут [Харкевич Д.А. Фармакология Учебник. - 12-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - С. 628-640]. Анальгетическая активность заявляемой субстанции выше препарата сравнения метамизола натрия, исследуемая субстанция в 7 раз менее токсична (табл 3).
Пример 3. Определение противовоспалительной активности.
Для экспериментальной оценки противовоспалительной активности использовали модель формалинового отека лапы крыс. В опыте использовали белых беспородных крыс самцов массой 200-240 г. Из них были сформированы группы по 5 особей в каждой. Особям контрольной группы вводили только флогогенный агент. Животные опытных групп получали исследуемый препарат и препарат сравнения, которые вводили внутрибрюшинно за 1 час до создания отека. Водный 2% раствор формалина вводили субплантарно в количестве 0,1 мл каждому животному. Исследуемый нативный раствор N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина вводили крысам внутрибрюшинно в виде суспензии в ДМСО : вода (1:5) в дозе 1/10 от LD50 (170 мг/кг). Препарат сравнения - диклофенак (доза 25 мг/кг).
На каждом животном исполнялись экспериментальные процедуры в следующей последовательности:
1) внутрибрюшинное введение исследуемого образца однократно за 1 час до введения флогогенного вещества;
2) измерение объема стопы правой задней лапы животного (исходные данные);
3) субплантарное введение формалина (0,1 мл 2% раствора) в правую заднюю лапу животного через один час после последнего приема исследуемого образца;
4) измерение объема стопы правой задней лапы крысы через определенные промежутки времени после введения флогогенного агента (1 час и 24 часа).
Измерение объема лапы проводили при помощи стеклянного онкометра по объему вытесненной воды после погружения лапы в специальный резервуар. Полученные от каждого животного результаты усредняли в пределах группы и рассчитывали процент угнетения воспаления в опытной группе относительно контрольной по следующей формуле:
Figure 00000003
где:
Vо(соед) - объем лапки, измеренной до введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат;
V(соед) - объем лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат;
Vо(контр) - объем лапки до введения формалина у контрольного животного;
V(контр) - объем лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у контрольного животного.
Противовоспалительная активность заявляемой субстанции выше препарата сравнения диклофенака, исследуемая субстанция в 7 раз менее токсична (табл 4).
Пример 4. Соединение I обладает противомикробной активностью. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Escherichia coli (АТСС 25922), Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р, рекомендованных Государственной Фармакопеей XIII издания. [Государственная Фармакопея Российской Федерации. XIII издание. Том. 1. Методы биологического анализа. ОФС.1.2.4.0002. Москва, 2015. 1470 с.], а также в отношении низших актинобактерий (актиномицетов) Mycobacterium sp. К8 и Corynebacterium glutamicum H1. Исследуемое вещество нерастворимо в воде, поэтому в качестве растворителя был использован 50% водный раствор диметилсульфоксида (ДМСО), минимальная ингибирующая концентрация которого в отношении всех тест-микроорганизмов составляет 12,5%. Затем полученный раствор переносили в первую пробирку в объеме 1,0 мл, перемешивали и проводили дальнейшие двукратные разведения во всех пробирках ряда. Из последней пробирки удаляли 1,0 мл полученной смеси. Взвесь готовили путем разведения до 1×106 клеток в 1,0 мл. Микробная нагрузка при этом составляла 1×105 кл/мл. Посевы термостатировали в условиях, соответствующих выбранной культуре. По окончании времени выдержки учитывали результаты. Минимальная ингибирующая концентрация соединения I на Escherichia coli (АТСС 25922) и Staphylococcus aureus (АТСС 6538-Р) составляет 125 мкг/мл, а на Mycobacterium sp. К8 и Corynebacterium glutamicum H1 составляет 62,5 мкг/мл и 125 мкг/мл соответственно. Эти значения находятся в пределах активности похожего по структуре препарата - мафенида ацетата. Его МИК, в зависимости от вида микроорганизма, составляет 30-5000 мкг/мл.
Таким образом, рассматриваемое вещество обладает значительно большей анальгезирующей активностью и низкой токсичностью по сравнению с широко известным и применяемым в медицине препаратом сравнения метамизолом натрия.
N-(4-Сульфамоилфенил)бензамидин (I) обладает противовоспалительной активностью и превышает активность препарата сравнения диклофенака.
Значения противомикробной активности находятся в пределах активности похожего по структуре препарата - мафенида ацетата.
N-(4-Сульфамоилфенил)бензамидин (I) может быть использован для синтеза новых гетероциклических соединений и найти применение в медицине в качестве потенциального лекарственного средства.
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007

Claims (2)

  1. Применение N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина формулы I в качестве анальгезирующего и противовоспалительного средства с противомикробной активностью.
  2. Figure 00000008
RU2019107303A 2019-03-14 2019-03-14 Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью RU2693475C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019107303A RU2693475C1 (ru) 2019-03-14 2019-03-14 Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019107303A RU2693475C1 (ru) 2019-03-14 2019-03-14 Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018138110A Division RU2690184C1 (ru) 2018-10-29 2018-10-29 Способ получения N-(4-сульфамоилфенил)бензамидина

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2693475C1 true RU2693475C1 (ru) 2019-07-03

Family

ID=67252193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019107303A RU2693475C1 (ru) 2019-03-14 2019-03-14 Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2693475C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768824C1 (ru) * 2021-06-29 2022-03-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения
RU2789687C1 (ru) * 2022-04-20 2023-02-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 2-([{ 4-Нитрофенил} имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион, способ его получения, анальгезирующее и противовоспалительное средство на его основе

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2433489A (en) * 1944-01-27 1947-12-30 Boots Pure Drug Co Ltd Production of amidines
DE1470316A1 (de) * 1964-05-21 1969-04-24 Schering Ag Benzo-1-,2,3- thiadiazinderivate
RU2481104C1 (ru) * 2012-01-11 2013-05-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) Антимикробное, противовоспалительное и анальгезирующее средство на основе n-4-нитрофенилбензамидина

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2433489A (en) * 1944-01-27 1947-12-30 Boots Pure Drug Co Ltd Production of amidines
DE1470316A1 (de) * 1964-05-21 1969-04-24 Schering Ag Benzo-1-,2,3- thiadiazinderivate
RU2481104C1 (ru) * 2012-01-11 2013-05-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) Антимикробное, противовоспалительное и анальгезирующее средство на основе n-4-нитрофенилбензамидина

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
G.Kresze et al.: "Benzothiadiazin-Derivate aus N-Sulfinyl-sulfonamiden und N-Aryl-amidinen", JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, 1968, vol.715, p.223-237 (соединение 1е, см. стр.223, 227 и 233). *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2768824C1 (ru) * 2021-06-29 2022-03-24 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 2-(фенил(фенилимино)метил)изоиндолин-1,3-дион и способ его получения
RU2789687C1 (ru) * 2022-04-20 2023-02-07 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) 2-([{ 4-Нитрофенил} имино](фенил)метил)изоиндолин-1,3-дион, способ его получения, анальгезирующее и противовоспалительное средство на его основе

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2722176C1 (ru) (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью
CN104045605A (zh) 含苯氧甲基砜类衍生物及合成和应用
RU2693475C1 (ru) Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью
RU2694263C1 (ru) Анальгезирующее и противовоспалительное средство с противомикробной активностью
RU2698328C1 (ru) Серебряные соли 5,6-диарил-4-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-3,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-3-онов, проявляющие противомикробную активность
RU2684117C1 (ru) Способ получения N-(нафталин-2-ил)бензамидина
RU2661603C1 (ru) Анальгезирующее средство на основе замещённой 2-[1-(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]пропановой кислоты
RU2706357C1 (ru) Серебряные соли 3,4-диарил-5-[4-(ацетиламиносульфонил)фенил]-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов, проявляющие противогрибковую активность
RU2255935C2 (ru) 5,7-дизамещенный-4,6-динитробензофуроксан общей формулы c6n4o6(r1)2, обладающий акарицидной и бактерицидной активностью
RU2776067C1 (ru) (е)-4-((5-(4-бромфенил)-1-((2,4-динитрофенил)амино)-2-оксо-1,2-дигидро-3н-пиррол-3-илиден)амино)-1,5-диметил-2-фенил-1,2-дигидро-3н-пиразол-3-он, обладающий противомикробной активностью
RU2766551C1 (ru) 5-(4-хлорфенил)-3-((4-хлорфенил)амино)-5-(фенилтио)фуран-2(5н)-он, обладающий противомикробной активностью
RU2717243C2 (ru) 3-Бромо-4-(4-метоксифенил)-N-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,4-диоксобутанамид, обладающий антимикробным действием
RU2781220C1 (ru) 6-(п-ТОЛИЛ)-2-ФЕНИЛ-5-(2,2,2-ТРИХЛОРАЦЕТИЛ)-4Н-1,3-ДИОКСИН-4-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ
RU2676092C1 (ru) Анальгезирующее средство на основе замещённой 2,2'-[(6-метилпиримидин-2,4-диил)бис(3-фенил-1Н-1,2,4-триазол-1,5-диил)]дипропановой кислоты
RU2783242C1 (ru) 4-[(4-бромфенил)((4-нитрофенил)амино)метилиден]-5-гидрокси-5-(трихлорметил)дигидрофуран-2,3-дион, обладающий противомикробной активностью
RU2770598C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ 2-((4-R1-5-R2-3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-ОКСО-4-R3-БУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ ПО ОТНОШЕНИЮ К Candida aldicans
RU2781380C1 (ru) 5-гидрокси-4-{ [(4-метоксифенил)(4-нитрофенил)амино]метилиден} -5-(трифторметил)дигидрофуран-2,3-дион, проявляющий противомикробную активность
RU2768761C1 (ru) Применение замещенных эфиров (z)-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еновой кислоты в качестве антибактериального и противогрибкого средства
RU2759008C1 (ru) 4-(Ароил)-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-5-(фенилтио)-1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-оны, обладающие противомикробной активностью
RU2771021C1 (ru) Применение 2-[(5-метилфуран-2-ил)фенилметил]фенола в качестве антибактериального средства в отношении грамположительных микроорганизмов
RU2785779C1 (ru) Использование этил-4-(4-гидрокси-2-оксо-4-(тиофен-2-ил)бут-3-ентиоамидо)бензоат для лечения заболеваний, вызываемых золотистым стафилококком
RU2809159C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ЭТИЛ 5-МЕТИЛ-2-(((2Z,3Z)-3-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛИЛИДЕН)-3,4-ДИГИДРО-2H-БЕНЗО[b][1,4]ТИАЗИН-2-ИЛИДЕН)АМИОН)ТИОФЕН-3-КАРОКСИЛАТА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОМИКРОБНОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ЗОЛОТИСТОГО СТАФИЛОКОККА (S.AUREUS) И КИШЕЧНОЙ ПАЛОЧКИ (E.COLI)
RU2817115C1 (ru) 5-замещенные 5-трихлорацетил-2-фенил-4н-1,3-диоксин-4-оны, обладающие противомикробной активностью
RU2481104C1 (ru) Антимикробное, противовоспалительное и анальгезирующее средство на основе n-4-нитрофенилбензамидина
RU2738405C1 (ru) АМИД (Е)-2-АМИНО-4-ОКСО-5-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-1-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6-7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ