RU2537398C1

RU2537398C1 - Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу

Info

Publication number: RU2537398C1
Application number: RU2013138971/04A
Authority: RU
Inventors: Михаил Семёнович Товбис; Наталья Андреевна Комар; Дмитрий Геннадьевич Слащинин; Ольга Владимировна Перьянова
Priority date: 2013-08-20
Filing date: 2013-08-20
Publication date: 2015-01-10

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гексазамещенным пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, которые проявляют антибактериальную активность. Технический результат - гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, обладающие высокой бактерицидной и бактериостатической активностью. 1 табл., 4 пр.

Description

Изобретение относится к органической химии, в частности к синтезу новых ароматических гексазамещенных пара-аминофенолов, обладающих антибактериальными свойствами, которые могут быть использованы в фармакологии для создания новых лекарственных препаратов.

Известно, что пара-амииофенол - это соединение, представляющее большой практический интерес, так как его производные являются основой распространенных фармацевтических препаратов (парацетамол, тайленол, панадол), применяемых как жаропонижающие средства и анальгетики /Данилов Е.А. Введение в химию и технологию химико-фармацевтических препаратов [Текст] / Е.А. Данилов, М.К. Исляйкин / Иваново: под ред. Г.П. Шапошникова, 2002. - 284 с./.

В то же время наличие амидных групп в орто-положении по отношению к гидроксилу придает веществам иные фармакологические свойства. Известно, что производные салициловой кислоты используют как жаропонижающие, противовоспалительные средства и как препараты, снижающие слипаемость эритроцитов /Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакологии для врачей [Текст] / М.Д. Машковский. - М.: Медицина, 1985. - 620 с./.

Известно получение пара-аминофенолов восстановлением пара-нитрозофенолов подходящим восстановителем /Вейганд К. Методы эксперимента в органической химии [Текст] в 2 т Т.2 / К. Вейганд. - М., - Издат. ин. лит. 1952. - С.241/.

К недостаткам известных аминофенолов относится их плохая растворимость и затруднение выведения из организма продуктов их метаболизма, поэтому они токсичны для печени и почек, а также вызывают нарушение сердечно-сосудистой системы, нервной системы / Вредные вещества в окружающей среде. Кислородосодержащие органические соединения. Часть II: справочно-энциклопедическое издание под ред. В.А Филова, Б.А. Ивина, Ю.И. Мусийчука. - СПб.: АНО НПО «Профессионал», 2004. -С.148/.

Пара-аминофенолы, одновременно содержащие в бензольном кольце две ариламидные группы в орто-положениях по отношению к гидроксильной группе, до настоящего времени не известны.

Авторами впервые получены гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, которые выделены и идентифицированы.

Гексазамещенные пара-нитрозофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, полученные по реакции циклоконденсации /Товбис М.С. Синтез нитрозофенолов конденсацией изонитрозо-β-дикетонов с кетонами [Текст] / М.С. Товбис [и др.] // Изв. вузов. Химия и хим. технол. - 2005. - Т.48, №8. - С.117-118/, были подвергнуты восстановлению гидразингидратом на палладиевом катализаторе с получением новых соединений.

Полученные в результате восстановления гексазамещенные пара-аминофенолы одновременно содержат как аминофенольный фрагмент:

так и двойной фрагмент молекул амидов салициловой кислоты:

Введение амидных групп придает молекулам пара-аминофенолов дополнительно свойства салициламидов, то есть значительно изменяет свойства исходных аминофенолов. Полученные замещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу показали высокую антибактериальную активность по отношению к Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822 чувствительный к антибиотикам), S. aureus MSSA (Staphylococcus aureus, штамм 209 Р чувствительный золотистый стафилококк) и Staphylococcus aureus MRSA (Метициллин-резистентный стафилококк).

Изобретение решает задачу получения новых пара-аминофенолов, одновременно содержащих в бензольном кольце две ариламидные группы в орто-положениях по отношению к гидроксильной группе.

Технический результат заключается в получении новых пара-аминофенолов, одновременно содержащих в бензольном кольце две ариламидные группы в орто-положениях по отношению к гидроксильной группе, которые благодаря наличию ариламидных групп обладают антибактериальными свойствами.

Указанный технический результат достигается тем, что гексазамещенные нитрозофенолы, полученные по реакции циклоконденсации изонитрозо-β-дикарбонильных соединений с амидами ацетондикарбоновой кислоты, подвергают восстановлению гидразингидратом в спиртовом растворе на палладиевом катализаторе с получением гексазамещенных аминофенолов.

Авторами впервые получены гексазамещенные пара-аминофенолы со ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу, которые выделены и идентифицированы, общей формулы

2,6-Бис (фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=280°C, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР ¹H спектре (ДМСО-d₆) наблюдаются сигналы метальных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,08 м.д., сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.39 м.д., сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.12 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.08-7.75 м.д., в области 10.11 м.д. присутствуют сигналы протонов двух аминогрупп.

2,6-Бис [(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=275°C, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР ¹H спектре (ДМСО-d₆) наблюдаются сигналы метальных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,04 м.д., сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.36 м.д., сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.23 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.37-7.75 м.д., в области 10.27 м.д. присутствуют сигналы протонов двух аминогрупп.

2,6-Бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=240°C, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР ¹H спектре (ДМСО-d₆) наблюдаются сигналы метильных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,04 м.д., сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.36 м.д., сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.25 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.50-7.69 м.д., в области 10.29 м.д. присутствуют сигналы протонов двух аминогрупп.

2,6-Бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол

Белое кристаллическое вещество с Тпл.=240°C, растворимое в органических растворителях, слабо растворимое в воде. В ЯМР ¹H спектре (ДМСО-d₆) наблюдаются сигналы метильных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,07 м.д., сигналы протонов метильных групп, находящихся в пара положении по отношению к аминогруппам, находятся в области 2.27 м.д., сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.37 м.д., сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.32 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.12-7.63 м.д., в области 10.00 м.д. присутствуют сигналы протонов двух аминогрупп.

Получение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6- положениях по отношению к гидроксилу осуществляют следующим способом.

В этиловом спирте растворяют 2,6-бис (арилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенол. Затем добавляют катализатор - палладий на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям гидразингидрат (3-6-кратный мольный избыток относительно нитрозофенола). Начало реакции можно заметить, если начали выделяться пузырьки газа. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозофенола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 21-53%.

Пример 1

Способ получения 2,6-бис (фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенола

В этиловом спирте растворяют 0.14 г (0.0003 моль) 2,6-бис (фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 0.042 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 0.098 г (0.0019 моль) гидразингидрата. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозофенола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 21,6%.

Пример 2

Способ получения 2,6-бис [(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола

Аналогично примеру 1. В этиловом спирте растворяют 0.1 г (0.0002 моль) 2,6-бис (4-хлорфенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 0.03 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 0.06 г (0.0012 моль) гидразингидрата. Выход 38%.

Пример 3

Способ получения 2,6-бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола

Аналогично примеру 1. В этиловом спирте растворяют 0.1 г (0.00017 моль) 2,6-бис (4-бромфенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 0.03 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 0.05 г (0.001 моль) гидразингидрата. Выход 53%.

Пример 4

Способ получения 2,6-бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола

Аналогично примеру 1. В этиловом спирте растворяют 0.062 г (0.00013 моль) 2,6-бис (4-метилфенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 0.018 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 0.04 г (0.0008 моль) гидразингидрата. Выход 31%.

Для впервые полученных 2,6-бис (арилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенолов было доказано их строение методом ЯМР спектроскопии и для выявления антибактериальной активности проведены исследования указанных веществ в лаборатории микробиологии им. доц. Б.М. Зельмановича («Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого»). Определение антибактериальной активности проводили методом серийных разведений на тест-культурах: Е. coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822 чувствительный к антибиотикам), S. aureus MSSA (Staphylococcus aureus, штамм 209 P чувствительный золотистый стафилококк) и Staphylococcus aureus MRSA (Метициллин - резистентный стафилококк). Двукратное разведение соединений в объеме 1 мл готовили на дистиллированной воде. В каждую пробирку с растворенным аминофенолом вносили по 0.1 мл взвеси испытуемых тест-культур, приготовленных из 18-часовых агаровых культур по стандарту мутности 0,5 макфарланда. Пробирки инкубировали при 37 градусах Цельсия. Высев производили через 24 часа на сектора штрихом в чашки с мясопептонным агаром. Учет результатов производили по наличию и характеру роста культур на питательной среде. Исходная концентрация изучаемых перзамещенных пара-аминофенолов составляла 5*10^-4 моль/л. Данные, полученные при определении активности, представлены в таблице:

Вещество	Концентрация, мг/мл, (моль/л)	Рост бактерий (+);
		отсутствие роста (-)
		Е. coli		S. aureus MSSA	S. aureus MRSA
2,6-Бис (фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенол (I)	0.187, (5*10^-4)	(+)	(-)		(+)
	0.093, (2,5*10^-4)	(+)	(+)		(+)
	0.046, (1,2*10^-4)	(+)	(+)		(+)
2,6-Бис [(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол (II)	0.222, (5*10^-4)	(-)	(-)		(-)
	0.111, (2,5*10^-4)	(-)	(-)		(-)
	0.055, (1,2*10^-4)	(+)	(-)		(+)
2,6-Бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол (III)	0.266, (5*10^-4)	(-)	(-)		(-)
	0.133, (2,5*10^-4)	(-)	(-)		(-)
	0.066, (1,2*10^-4)	(+)	(-)		(+)
2,6-Бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол (IV)	0.202, (5*10^-4)	(-)	(-)		(-)
	0.101, (2,5*10^-4)	(+)	(-)		(-)
	0.05, (1,2*10^-4)	(+)	(-)		(+)

Таким образом, установлено, что впервые синтезированные перзамещенные пара-аминофенолы обладают бактериостатическим действием.

Соединение I подавляет рост S. aureus MSSA при концентрации 5*10^-4 моль/л.

Соединение II эффективно против Е. coli при концентрациях 2,5*10^-4 моль/л - 5*10^-4 моль/л, также подавляет рост S. aureus MSSA при концентрациях 1,2*10^-4 моль/л - 5*10^-4 моль/л и проявляет активность в отношении S. aureus MRSA при концентрациях 2,5*10^-4 моль/л - 5*10^-4 моль/л.

Соединение III действует на Е. coli при концентрациях 2,5*10^-4 моль/л - 5*10^-4 моль/л, на S. aureus MSSA оказывает действие при концентрациях 1,2*10^-4 моль/л - 5*10^-4 моль/л, а на S. aureus MRSA при концентрациях 2,5*10^-4 моль/л - 5*10^-4 моль/л.

Соединение IV активно по отношению к Е. Coli при концентрации 5*10^-4 моль/л, подавляет рост S. aureus MSSA и S. aureus MRSA при концентрациях, аналогичных для II и III соединений.

Claims

Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу общей формулы

где R=C₆H₅, C₆H₄Cl_,C₆H₄Br, C₆H₄CH₃