CZ181198A3 - Použití tricyklických derivátů 1,4-dihydro-1,4-dioxo-1H-naftalenu, získané nové sloučeniny a jejich použití v terapii - Google Patents

Použití tricyklických derivátů 1,4-dihydro-1,4-dioxo-1H-naftalenu, získané nové sloučeniny a jejich použití v terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ181198A3
CZ181198A3 CZ981811A CZ181198A CZ181198A3 CZ 181198 A3 CZ181198 A3 CZ 181198A3 CZ 981811 A CZ981811 A CZ 981811A CZ 181198 A CZ181198 A CZ 181198A CZ 181198 A3 CZ181198 A3 CZ 181198A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
dioxo
naphtho
thiazole
furyl
Prior art date
Application number
CZ981811A
Other languages
English (en)
Inventor
Odile Boutherin-Falson
STéPHANIE DESQUAND-BILLIALD
Anita Favrou
Michel Finet
Olivier Tembo
Jean-Luc Torregrosa
Sylvie Yannic-Arnoult
Marguer Florence Domagala-Le
Original Assignee
Laboratoire Innothera, Société Anonyme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Innothera, Société Anonyme filed Critical Laboratoire Innothera, Société Anonyme
Publication of CZ181198A3 publication Critical patent/CZ181198A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/30—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/24—Quinones containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Použití tricyklických derivátů 1,4-dihydro-1,4-dioxo-1 H-naftalenu, získané nové sloučeniny a jejich použití v terapii
Oblast techniky
Vynález se týká použití tricyklických derivátů a použití jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení chorob spojených se změnou cév a/nebo zánětlivých edémů a týká se také nových získaných sloučenin. Zvláště se týká tricyklických derivátů 1,4dihydro-1,4-dioxo-1 H-naftalenu. Vynález se také týká terapeutické aplikace všech těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Syntéza 1 H-nafto [2,3-d] imidazol-4,9-dionů substituovaných v pozici 2 je popsána v J. Heteocykl. Chem., 6 (6), 909 - 916, 1969, F. I. Carroll, a J. T. Blackwell. Kromě toho dokument Zh. Org. Khim, 3 (1), 162 -168, 1967, G. A. Efimova, a L. S. Efros, se týká přípravy 1,2-dimethyl-1 H-nafto [2,3-d] imidazol4.9- dionu. Konečně dokument J. Am. Chem. Soc., 76, 4148 - 4152, 1954, J. R. E. Hoovera A. R. Day, popisuje přípravu derivátů 1H-naftoimidazol-4,9-dionu od 2,3-dichlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu.
Článek v J. Prakt. Chem., 319(2), 254-258, 1977, Ahmed S. Hammam a Osman Abdel-Magid popisuje syntézu 2-amido-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu z 2,3-dichlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu, sloučeniny, která může být použita jako meziprodukt pro následnou syntézu nafto [2,3-d] oxazol4.9- dionů, které mohou nebo nemusí být substituovány v pozici 2. Patent US číslo 3 039 925 z 19. června 1962 a německá patentová přihláška z 24. dubna 1967 od Gerharda Domagka, Karla W. Schellhammera, Sigfrieda Petersona a Hanse B. Koneiga se týká syntézy 2-methyl-nafto [2,3-d] oxazol-4,9-dionu prováděné K. Friesem a P. Ochwatem (Berichte, 56, 1926 (1923)).
• ·
Japonský patent 61 251 675 S. Hiroyukiho stejně jako článek v Collect. Czech. Chem. Commun., 50 (1), 71 - 79,1985, A. S. Hammam a B. E. Bayoumy a dokument J. Heterocyclic Chem., 25, 901 - 906, 1988 , A. R. Katritzky a W. Q. Fan, popisují přípravu nafto[2,3-d]thiazol-4,9-dionů.
Podstata vynálezu
Tricyklické deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli podle tohoto vynálezu mají obecný vzorec
(I) ve kterém A je buď atom síry, atom kyslíku nebo radikál R3N, kde R3 je atom vodíku, alkylový radikál obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický kruh nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh.
R! je buď alkylový radikál obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo radikál R4NH, kde R4 je atom vodíku, alkylový radikál obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický kruh nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, nebo aromatický kruh, který může nebo nemusí být substituovaný jednou nebo více akceptorovými nebo donorovými skupinami, nebo heteroaromatický kruh, která má jeden nebo více heteroatomů, který může nebo nemusí být substituovaný akceptorovými nebo donorovými skupinami.
R2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylový radikál obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo atom kyslíku, který může nebo nemusí být substituovaný alkylovým radikálem, který obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo radikál NR5R5·, kde R5 a R5-jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom kyslíku, nebo monovalentní organické radikály obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
Pojem „akceptorové nebo donorové skupiny“ je ve vynálezu definován jako alkylový radikál obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo atom halogenu, nebo atom kyslíku, které mohou nebo nemusí být substituovány alkylovým radikálem obsahujícím 1 až 5 atomů uhlíku,nebo NR6NR6·, kde R6 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom kyslíku nebo monovalentní organické radikály obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
Vynález se také týká následujících nových sloučenin:
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-1,2-dimethyl-1 H-nafto [2,3-d] imidazolsulfát,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyl)-1 H-nafto [2,3-d] imidazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-methylfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-methylfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-methylnaftyl)-nafto [2,3-d] oxazol,
- 2-(2-chlorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] oxazol,
- 2-(4-chlorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] oxazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-thienyl)-nafto [2,3-d] oxazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
2-(2,4-difluorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(3-pyridyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(4-pyridyl)-nafto[2,3-d]thiazolsulfát,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(3-furyi)-nafto [2,3-d] thiazol,
2-(5-chlorfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(2-thienyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(3-thienyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-fenylamino-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-8-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-5-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-7-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-6-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-8-hydroxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(1-pyrrolyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
2-(5-bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol, 2-(4,5-dibromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol, 2-(3-bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol, 2-(4-bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(5-nitrofuran-2-yl-nafto [2,3-d] thiazol, 2-(5-aminofuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol, 2-(5-acetamidofuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol,
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-nafto [2,3-d] thiazol 2-(5-acetoxymethylfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(5-methyl-2-furyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-2-(4,5-dimethyl-2-furyl)-4,9-dioxo-nafto [2,3-d ] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(5-fenyl-2-oxazolyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-thiazolyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-(2-furyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(2-furyl)-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-(5-methyl-2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(5-methyl-2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-(4-fluorfenyl)nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(4-fluorfenyl)nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-(4-methylfenyl)nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(4-methylfenyl)nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-5-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-díoxo-8-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol,
- 6-chlor-4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol,
- 7-chlor-4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-5-methoxy-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-8-methoxy-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-5-hydroxy-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-8-hydroxy-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-6-methoxy-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-7-methoxy-nafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-6-methylnafto [2,3-d] thiazol, • ·
• · ·· ·
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-7-methylnafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-6-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-5-methylnafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-8-methylnafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-5-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol,
- 4,9-dihydro-4,9-dioxo-8-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol,
Vynález se také týká následujících meziproduktů:
-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalen,
- 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalen,
- 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalen,
- 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-8-methoxynaftalen,
- 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-6-fluornaftalen,
- 2-amino-3-brom-6-fluor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naftalen,
- 2-amino-3-brom-7-fluor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naftalen,
- 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-fluornaftalen,
- 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-fluornaftalen,
- 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-8-fluornaftalen,
- 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-6-methylnaftalen,
- 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7-methylnaftalen,
- 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methylnaftalen,
- 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methylnaftalen,
- 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-8-methylnaftalen, • · • · · · • ·
Vynález se také týká použití tricyklických derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které mají výše uvedený vzorec (I), pro přípravu farmaceutického prostředku pro:
- léčení funkční a organické žilní nedostatečnosti;
- léčení hemoroidních patologických stavů;
- léčení migrény;
- léčení dermatologických a kardiovaskulárních osteoartikulárních zánětů;
- léčení stavů šoku spočívajících ve velkých poklesech arteriálního tlaku, zvláště stavů septického šoku.
Zvláště mají sloučeniny podle tohoto vynálezu obecný vzorec (I) uvedený níže:
(I) kde:
A = -NH, -N-C6H5, -N-CH3i O, S, N • ·
R2 = H, -OCH3, -OH, -F, Cl, CHj • · • · ♦ · ·
Vynález se také týká solí sloučenin vzorce (I), ze které mohou být soli připraveny. Tyto soli zahrnují adiční soli minerálních kyselin jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina dusičná a adiční soli organických kyselin jako jsou kyselina octová, kyselina propionová, kyselina šťavelová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová a kyselina vinná.
Vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady provedení.
Příklady označené číslem se vztahují k novým sloučeninám, zatímco příklady označené písmenem se vztahují k známým sloučeninám.
Ve všech příkladech byly analýzy provedeny následovně:
- teplota tání: analýzy byly provedeny za použití přístroje typu „Kofler bench“ LEICA-REICHERT model WME a nebyly upravovány.
- Tenkovrstevné chromatografie: Tenkovrstevné chromatografie byly prováděny za použití silikagelových desek a UV254 fluorescenčního indikátoru na vrstvě tloušťky 0,25 mm typu MACHEREY-NAGEL (odkaz 805 023). Eluční rozpouštědla jsou uvedena pro každou sloučeninu.
- Hmotová spektra: Hmotová spektra byla určena za použití spektrometru typu AEI MS-50 nebo spektrometru typu FISONS VG PLATFORM. Způsob ionizace je uveden u každého příkladu.
- NMR spektra: NMR spektra 1H a 13C byla zjištěna bud za použití spektrometru typu JEOL při 270 MHz a 68 MHz nebo spektrometru typu BRUCKER při 400 MHz a 100 MHz. Použitá deuterovaná rozpouštědla jsou uvedena u každé analýzy.
- Infračervená spektra: Infračervená spektra byla získána za použití spektrometru typu NICOLET 205 FT-IR. Byla určena v 1% (hmotnost/hmotnost) disperzi v KBr.
- 10 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-1,2-dimethyl-1H-nafto [2,3-d] imidazolsulfát
K roztoku 2 g (8,84 mmol) 4,9-dihydro-4,9-dioxo-1,2-dimethyl-1Hnafto [2,3-d] imidazolu v 300 ml směsi methanol/dichlormethan (2/1) zahřáté na 70 °C byl přidán 1 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 hodiny, poté byla směs zahuštěna za sníženého tlaku a objevila se bledě žlutá sraženina, která byla odfiltrována a promyta dichlormethanem, poté ethyletherem, čímž byly získány 2 g 4,9-dihydro-4,9dioxo-1,2-dimethyl-1 H-nafto [2,3-d] imidazolsulfátu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 70 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,50 (CHhCh/methanol, 97,5/2,5) 1H-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
8,05 (dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-h6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz; Jhs-h7 = Jh6-h8 = 1,73 Hz) 7,85 (m, 2H, H-6, H-7)
5,44 (s, 1H, NH+)
3,89 (s, 3H, CH3)
2,53 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
177,22, 175,44 (2C, C-4, C-9)
153,46(10, C-2)
138,96(10, C-3a)
134,10, 134,01 (2C, C-6, C-7)
132,30, 131,93 (3C, C-8a, C-9a, C-4a) • · • · · ·
126,24, 126,13 (2C, C-5, C-8)
32,33 (1C, CH3)
12,30 (1C, CH3)
IR (KBr): v (cm'1)
3414 - 2400 (široký pás NH+); 1674 (C=0)
Příklad 2
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyl)-1H-nafto [2,3-d ] imidazol
K roztoku 1,37 g (7,29 mmol) 2,3-diamino-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu v 50 ml vody byl přidán roztok 0,77 ml (7,29 mmol) 2-fluorbenzaldehydu v 5 ml ledové kyseliny octové. Po 5 hodinách varu pod zpětným chladičem (refluxování) byla získaná černá pevná látka odfiltrována a poté třikrát promyta 30 ml vody. Pevná látka byla poté znovu rozpuštěna v 2 ml dichlormethanu, organická fáze byla třikrát promyta vodou, vysušena chloridem vápenatým a odpařena do sucha za vzniku 1,50 g kaštanově hnědých krystalů. Produkt byl poté přečištěn chromatografií na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika), kondicionování: heptan, eluční činidla: dichlormethan/heptan, 95/5, poté dichlormethan/methanol, 99/1), která po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku poskytla 1,00 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyl)-1H-nafto [2,3d] imidazolu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 47 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,56 (CH2CI2/ethylacetát, 92/8)
MS (I.E.): m/z292 (M+.) 1H-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
14,28 (s, 1H, NH) • · • · · · • ·
8,12 (m, 2H, H-5, H-8)
8,00 (m, 1H, H-6')
7,86 (m, 2H, H-6, H-7)
7,60 (m, 1H, H-3')
7,44 (m, 2H, H-4', H-5') 13C-NMR (DMSO d6): δ (ppm) 179,13, 175,03 (2C, C-4, C-9) 157,41 (1C, C-2')
147,88 (1C, C-2)
133,85 (2C, C-6, C-7)
132,67 (3C, C-6', C-9a, C-3a) 130,62 (2C, C-4a, C-8a)
126,24, 124,82 (3C, C-5, C-8, C-5') 116,62, 116,31 (2C, C-1', C-3')
IR (KBr): v (cm‘1)
3339 (NH); 1683, 1665 (C=O)
Příklad 3
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol
K roztoku 6 g (28,8 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu v 120 ml nitrobenzenu bylo přidáno za nepřístupu světla 17,10 ml (144,0 mmol) chloridu kyseliny 2-fluorbenzoové. Po 10 minutách míchání při 80 °C bylo přidáno 0,20 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po celkovém ochlazení byl přidán ether za vzniku žluté sraženiny, která byla přefiltrována přes skleněnou fritu a promyta etherem. Pevná látka pak byla přečištěna na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika); kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 60 /40), čímž bylo získáno 2,5 g, 4,9-díhydro-4,9 dioxo-2-(2-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 30 %
Teplota tání: > 260 °C Rf: 0,60 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z293 (M+.) 1H-NMR(DMSO d6): δ (ppm)
8,25 (m, 2H, H-5, H-8)
8,19 (m, 1H, H-6')
7,95 (m, 2H, H-6, H-7)
7,76 (m, 1H, H-4')
7,52 (m, 2H, H-3', H-5') 13C-NMR (DMSO d6): δ (ppm) 178,22, 173,06 (2C, C-4, C-9)
161,88 (1C, C-2)
158,08 (1C, C-2')
150,67, 142,83 (2C, C-3a, C-9a)
135,37 (1C, C-6')
134.64 (2C, C-6, C-7)
132.31 (2C, C-4a, C-8a)
130.65 (1C, C-4')
126,79, 126,47 (2C, C-5, C-8) 125,62 (1C, C-5')
117.32 (1C, C-3')
113,21 (1C, C-1')
IR (KBr): v (cm'1)
1693, 1680 (C=O)
Příklad 4
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol
K roztoku 5,00 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu v 50 ml nitrobenzenu bylo přidáno 14,6 ml (120 mmol) chloridu kyseliny 3-fluorbenzoové; po 5 minutách míchání bylo přidáno 0,50 ml koncentrované kyseliny sírové za nepřístupu světla. Po 24 hodinovém refluxování a celkovém ochlazení bylo přidáno k reakční směsi 200 ml etheru. Vzniklá sraženina byla znovu rozpuštěna v 200 ml dichlormethanu, do kterého bylo přidáno 100 ml ledového roztoku hydroxidu sodného. Po 6 hodinách míchání při této teplotě byla organická fáze extrahována, několikrát promyta vodou a vysušena chloridem vápenatým. Pevná látka získaná po odpaření rozpouštědla byla přečištěna střednětlakou kolonovou chromatografií (nosič: oxid křemičitý (silika); kondicionování: heptan; eluční činidlo:
dichlormethan/heptan, 50/50). Takto získané žluté krystaly byly odbarveny a rekrystalizovány ve směsi dichlormethan/heptan (objem/objem), čímž bylo získáno 0,5 g, 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazolu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 7 %
Teplota tání: 230 °C Rf: 0,50 (CH2CI2/heptan, 95/5) MS(I.E.): m/z293 (M+.) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8.31 (m, 1H, H-6')
8,27 (m, 2H, H-5, H-8)
8,02 (s, 1H, H-2')
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
7,63 (m, 1H, H-5')
7.31 (m, 1H, H-4')
9 · 9
9 · 9 • · 9 9 • 9 · 9 9 · 9 • 9 99 13C-NMR (DMSO d6): δ (ppm) 178, 173 (2C, C-4, C-9)
162,53 (1C, C-3')
149,37 (1C, C-9a)
143,47 (1C, C-3a)
134,85, 134,46 (2C, C-6, C-7)
132.45, 132,08 (2C, C-4a, C-8a) 131,06 (1C, C-5')
127,52, 127,11 (2C, C-5, C-8) 124,74 (1C, C-6')
117.46, 117,15 (2C, C-2', C-4'). IR (KBr): v (cm'1)
1695, 1680 (C=O)
Příklad 5
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol
K roztoku 6,22 g (30 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu v 60 ml nitrobenzenu bylo přidáno za nepřístupu světla 18,00 ml (150 mmol) chloridu kyseliny 4-fluorbenzoové. Po 10 minutách míchání za varu pod zpětným chladičem bylo přidáno 0,20 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 12 hodinách a celkovém ochlazení byl přidán ether pro získání žluté sraženiny, která byla přefiltrována přes skleněnou fritu, promyta etherem a přečištěna na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika); kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 60/40). Žlutý prášek získaný po odpaření rozpouštědla byl odbarven, rekrystalizován v dichlormethanu, čímž bylo získáno 2,90 g, 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazolu ve formě žlutých krystalů.
·* ···· ·· ·· • · · · • · ·· ·· · · · • · · e· ·»
Výtěžnost: 33 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2/heptan, 80/20)
MS (I.E.): m/z293 (M+.) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,33 (m, 2H, H-2', H-6')
8,28 (m, 2H, H-5, H-8)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,26 (m, 2H, H-3', H-5') 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
166,89 (1C, C-4')
143,45 (1C, C-3a)
134,42 (2C, C-6, C-7)
132,86, 132,55 (2C, C-4a, C-8a) 130,78 (2C, C-2', C-6').
127,52, 127,07 (2C, C-5, C-8)
121,50 (1C, C-1')
116,82, 116,50 (2C, C-3', C-5') IR (KBr): v (cm’1)
1689, 1669 (C=O)
Příklad 6
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-methylfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol
K roztoku 5,00 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu v 37 ml (280 mmol) chloridu kyseliny 2-methylbenzoové bylo přidáno 8 kapek koncentrované kyseliny sírové za nepřístupu světla. Po 7
hodinovém refluxování a celkovém ochlazení byla vytvořená okrová sraženina odfiltrována na skleněné fritě, promyta etherem a přečištěna na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika); kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 50/50). Žlutý prášek získaný po odpaření rozpouštědla byl odbarven a rekrystalizován v dichlormethanu, čímž bylo získáno 2,34 g 4,9 dihydro-4,9-dioxo-2-(2-methylfenyl)-nafto [2,3-d] oxazolu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 34 %
Teplota tání: 212 °C Rf: 0,50 (CH2CI2/heptan, 80/20) MS (I.E.): m/z289 (M+.) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,30 (m, 1H, H-6')
8,27 (m, 2H, H-5, H-8)
7.81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,47 (m, 1H, H-4')
7,37 (m, 2H, H-3', H-5')
2,84 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm) 179,05, 173,50 (2C, C-4, C-9)
140.81 (1C, C-2')
134,77 (2C, C-6, C-7)
133.50 (1C, C-3')
132.50 (1C, C-4')
130,80 (1C, C-6')
127,91, 127,49 (2C, C-5, C-8) 125,60 (1C, C-5')
123,45 (1C, C-1')
22.50 (1C, CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1668, 1678 (C=0)
Příklad 7
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-methylfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol
K roztoku 5 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naftalenu v 70 ml dioxanu bylo v přidáno za nepřístupu světla 32,00 ml (240 mmol) chloridu kyseliny 3-methylbenzoové; po 5 minutách míchání bylo přidáno 0,50 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 45 minutách refluxování a celkovém ochlazení bylo přidáno 200 ml etheru a sloučenina, která se vytvořila, byla odfiltrována. Červený filtrát byl odpařen do sucha, znovu rozpuštěn v dichlormethanu, promyt několikrát vodou, vysušen a přečištěn na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika); kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 50/50). Žluté krystaly vytvořené po odpaření rozpouštědla byly odbarveny a rekrystalizovány v dichlormethanu, čímž byly získány 3 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-methylfenyl)-nafto [2,3-d] oxazolu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 43 %
Teplota tání: 255 °C Rf: 0,43 (CH2CI2/heptan, 80/20) MS (I.E.): m/z289 (M+.) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,26 (m, 2H, H-5, H-8)
8,17 (s, 1H, H-2')
8,13 (m, 1H, H-5')
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,43 (m, 2H, H-4', H-6') • ·
2,48 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
179,13, 173,72 (2C, C-4, C-9)
166,95 (1C, C-2)
150,65, 144,17 (2C, C-3a, C-9a)
139,62 (1C, C-3')
134,81, 134,77; 134,32 (3C, C2', C-6, C-7)
132,86, 132,55 (2C, C-4a, C-8a)
129,54, 129,26 (2C, C-4', C-5')
127,91, 127,49 (2C, C-5, C-8)
125,86 (1C, C-6')
125,44 (1C, C-1')
21,71 (1C, CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1693, 1678 (C=O)
Příklad 8
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-methoxyfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol
K roztoku 5 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu v 80 ml dichlormethanu bylo přidáno za nepřístupu světla při pokojové teplotě 16 ml (120 mmol) chloridu kyseliny 4-methoxybenzoové a potom 0,003 ml koncentrované kyseliny sírové. Po 3 hodinách refluxování byla reakční směs odpařena do sucha; získaný černý olejovitý zbytek byl znovu rozpuštěn v 300 ml dichlormethanu, promyt roztokem 10N hydroxidu sodného, poté vodou, nakonec vysušen chloridem vápenatým. Produkt pak byl přečištěn na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika) 6-35 mm; kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 60/40), čímž bylo získáno 4,1 g
4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-methoxyfenyl)-nafto [2,3-d] oxazolu ve formě žlutooranžových krystalů po rekrystalizaci a odbarvení živočišným uhlím.
Výtěžnost: 56 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,44 (CH2CI2/ethanol, 99/1)
MS (I.E.): m/z305 (M+.) 1H-NMR (CDCh): δ (ppm)
8,28 (dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-h6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz; Jhs-hz = Jh6-h8 = 1,73 Hz) 8,24 (d, 2H, H-2', H-6', JH2--h3· = Jh5-h6· = 8,60 Hz)
7,80 (m, 2H, H-6, H-7)
7,05 (d, 2H, H-3', H-5', JH2,H3' = Jh5-h6- = 8,60 Hz)
3,92 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm‘1)
1750, 1680 (C=O)
Příklad 9
2-(2-Chlorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] oxazol
K roztoku 5 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu v 60 ml dioxanu bylo přidáno 15,3 ml (120 mmol) chloridu kyseliny 2methylbenzoové; po 5 minutách míchání bylo přidáno 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin a sraženina získaná po odpaření dioxanu za sníženého tlaku byla znovu rozpuštěna v 200 ml dichlormethanu. K tomuto roztoku bylo přidáno 100 ml studeného 10N roztoku hydroxidu sodného. Směs byla míchána po dobu 2 hodin. Organická fáze pak byla extrahována, několikrát promyta vodou a vysušena přes chlorid vápenatý. Pevný zbytek získaný po odpaření
rozpouštědla byl přečištěn střednětlakou kolonovou chromatografií (nosič: oxid křemičitý (silika); eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 40/60). Získaný produkt byl rekrystalizován po odbarvení ve směsi heptan/dichlormethan (1/1), čímž bylo získáno 5 g 2-(2-chlorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] oxazolu ve formě slabě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 67 %
Teplota tání: 216 °C
Rf: 0,42 (CH2CI2/heptan, 80/20)
MS (I.E.): m/z309, 311 (M+.) 1H-NMR(CDCI3): δ (ppm)
8,26 (m, 3H, H-5, H-8, H-6')
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,53 (m, 3H, H-3', H-4', H-5') 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
134,99, 134,87 (3C, C-2', C-6, C-7)
133,78, 132,84, 132,18 (4C, C-3', C-4', C-5', C-6') 132,38, 132,04 (2C, C-4a, C-8a)
128,04, 127,63 (2C, C-5, C-8)
124,80 (1C, C-1')
IR (KBr): v (cm1)
1691, 1674 (C=O)
Příklad 10
2-(4-Chlorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] oxazol
K roztoku 5,0 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu v 60 ml dioxanu bylo přidáno za pokojové teploty 15,3 ml (120
e mmol) chloridu kyseliny 4-chlorbenzoové a 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, poté odpařena do sucha, znovu rozpuštěna v 200 ml dichlormethanu a neutralizována za chladu pomocí 100 ml 10N hydroxidu sodného. Organická fáze byla poté třikrát promyta vodou a vysušena přes chlorid vápenatý. Červený prášek takto získaný byl přečištěn na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika); kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 70/30). Žluté krystaly získané po odpaření rozpouštědla byly odbarveny a rekrystalizovány v dichlormethanu, čímž bylo získáno 2,5 g 2-(4-chlorfenyl)-4,9dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] oxazolu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 34 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,40 (CH2CI2/heptan, 80/20)
MS (I.E.): m/z309, 311 (MH+.) 1H-NMR (CDCIa): δ (ppm)
8,28 (m, 4H, H-5, H-8, H-2', H-6')
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7.55 (d, 2H, H-3 , H-5 , Jh2 -h3· = Jh5 -h6· = 8,34 Hz). 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
178.55, 173,21 (2C, C-4, C-9)
165,31 (1C, C-2)
150,35, 144,03 (2C, C-3a, C-9a)
139.55 (1C, C-4')
134,48, 134,43 (2C, C6, C-7)
132,38, 132,04 (2C, C-4a, C-8a)
129,65, 129,49 (4C, C-2', C-3', C-5', C-6')
127.55, 127,09 (2C, C-5, C-8)
123,63 (1C, C-1 j
IR (KBr): v (cm'1)
1695, 1675 (C=O) • · ·· ···· · · · ·
Příklad 11
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-thienyl)-nafto [2,3-d] oxazol
K roztoku 5,0 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu v 50 ml dichlormethanu bylo přidáno za nepřístupu světla při pokojové teplotě 12,9 ml (120 mmol) chloridu kyseliny 2-thenoylové a potom 3 μΙ koncentrované kyseliny sírové. Po 21 hodinách refluxování byla reakční směs odpařena do sucha a získaný černý olejovitý zbytek byl znovu rozpuštěn v 100 ml dichlormethanu a promyt roztokem 10N hydroxidu sodného, poté vodou, nakonec vysušen přes chlorid vápenatý. Produkt pak byl přečištěn na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika) 6-35 pm; kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 60/40), čímž bylo získáno 5,3 g
4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-thienyl)-nafto [2,3-d] oxazolu ve formě žlutooranžových krystalů po rekrystalizaci a odbarvení živočišným uhlím.
Výtěžnost: 78 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,41 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z281 (M+.) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,22 (dd, 2H, H-5, H-8, JH5-h6 = 8,85 Hz; JH5-h7 = 1,73 Hz) 8,06 (dd, 1H, H-5', JH5,H4- = 3,49 Hz, JH5,H3· = 1,00 Hz)
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
7,73 (dd, 1H, H-3', JH3--h4· = 4,88 Hz, JH3-.h5- = 1,00 Hz)
7,27 (dd, 1 Η, H-4', JH4-h3- = 4,88 Hz, JH4--h5' = 3,49 Hz)
IR (KBr): v (cm'1)
1687, 1667 (C=O)
Příklad 12
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyll)-nafto [2,3-d] thiazol
K suspenzi 5,0 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu v 80 ml vody bylo přidáno 8,4 g (35 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Reakční směs byla poté zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 20 minut, poté bylo přidáno 20 ml vodného roztoku obsahujícího 2,0 g sulfidu sodného. Když se barva směsi zcela změnila na modrou, bylo postupně přidáno 1,95 ml (24 mmol) 2-fluorbenzaldehydu a 6,36 ml ledové kyseliny octové. Po 1 hodině refluxování byl získaný černý polopevný produkt odfiltrován, vysušen a přečištěn na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika); kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 50/50). Nazelenalé krystaly vytvořené po odpaření rozpouštědla byly několikrát promyty ethanolem a etherem, poté byly odbarveny a rekrystalizovány v dichlormethanu, čímž bylo získáno 2,0 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyl)-nafto [2,3d] thiazolu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 27 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z309 (M+.) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,62 (m, 1H, H-6')
8,30, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-h6 = Jh™ = 8,85 Hz; JH6-h8 = Jhs-hz = 1,73 Hz) 7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,56 (m, 1H, H-4')
7,29 (m, 2H, H-3', H-5')
13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
179,17 (2C, C-4, C-9)
169,20 (1C, C-2')
153,47 (1C, C-2)
134,43, 134,09 (2C, C-6, C-7) 133,70, 133,56 (2C, C-4a, C-8a) 130,02 (1C, C-6')
127,86, 126,97 (2C, C-5, C-8) 124,99 (1C, C-4')
120,00 (1C, C-5')
116,48, 115,90 (2C, C-1', C-3') IR (KBr): v (cm’1)
1683, 1661 (C=O)
Příklad 13
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] thiazol
K roztoku 5,0 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu v 50 ml vody byl přidán roztok, který obsahoval 8,4 g (35 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného v 50 ml vody. Reakční směs byla poté zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 20 minut. Když se barva směsi změnila na modrou, bylo postupně přidáno 2,50 ml (24 mmol) 3fluorbenzaldehydu a 6,36 ml ledové kyseliny octové. Po 2 hodinách refluxování byl získaný černý produkt odfiltrován, rozpuštěn v dichlormethanu, promyt destilovanou vodou, vysušen chloridem vápenatým, přefiltrován a odpařen za sníženého tlaku. Černozelená pevná látka, která byla získána, byla poté přečištěna na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika); kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 50/50, poté dichlormethan, poté dichlormethan/methanol, 99/1). Pevná látka získaná po odpaření rozpouštědla
byla několikrát promyta methanolem, ethanolem a etherem a poté byla odbarvena a rekrystalizována v dichlormethanu, čímž bylo získáno 4,0 g 4,9dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 54 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,56 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z309 (M+.) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,37, 8,25 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5.h6 = Jhz-hs = 8,85 Hz; JH6.h8 = Jhs-hz = 1,73 Hz) 7,95 (m, 2H, H-2', H-6')
7,84 (m, 2H, H-6, H-7)
7,55 (m, 1H, H-5')
7,25 (m, 1H, H-4')
IR (KBr): v (cm'1)
1676, 1661 (C=O)
Příklad 14
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] thiazol
K suspenzi 5,0 g (24 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu v 130 ml vody bylo přidáno 8,4 g (35 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Reakční směs byla poté zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut, poté bylo přidáno 50 ml vodného roztoku obsahujícího 1,0 g síranu sodného. Barva směsi se zcela změnila na modrou. Postupně bylo přidáno 2,60 ml (24 mmol) 4-fluorbenzaldehydu a 6,36 ml ledové kyseliny octové. Po 1 hodině refluxování byla získaná nazelenalá sraženina odfiltrována, vysušena a přečištěna na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika);
kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 60/40). Žluté krystaly vytvořené po odpaření rozpouštědla byly postupně promyty izopropanolem a etherem a poté byly odbarveny a rekrystalizovány v dichlormethanu, čímž bylo získáno 2,0 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4fluorfenyl)-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 27 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,51 (CH2CI2/heptan, 90/10)
MS (I.E.): m/z 309 (M+.) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,30, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-h6 = Jhs-hz = 8,85 Hz; JH5-h7 = Jh8-h6 = 1,73 Hz) 8,12 (m, 2H, H-2', H-6')
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
7,22 (m, 2H, H-3', H-5') 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
179,17 (2C, C-4, C-9)
165,21 (1C, C-4')
134,46, 134,04 (2C, C-6, C-7)
132,78, 132,43 (2C, C-4a, C-8a)
130,08, 129,96 (2C, C-2', C-6')
127,88, 126,98 (2C, C-5, C-8)
116,74, 116,42 (2C, C-3', C-5')
IR (KBr): v (cm’1)
1678, 1659 (C=O)
Příklad 15
2-(2,4-difluorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol
K5,0 g (24,15 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu v 150 ml vody bylo přidáno 150 ml vodného roztoku obsahujícího 29,0 g (120 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Reakční směs byla poté zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Barva směsi se zcela změnila na modrou; postupně bylo přidáno 2,0 ml (18,00 mmol) 2,4-difluorbenzaldehydu a 6,3 ml ledové kyseliny octové. Po 3 hodinách refluxování byla získaná pevná látka odfiltrována, promyta destilovanou vodou, vysušena a přečištěna na vrstvě (nosič: oxid křemičitý (silika); eluční činidlo: dichlormethan). Žluté krystaly vytvořené po odpaření rozpouštědel byly rekrystalizovány v dichlormethanu a odbarveny živočišným uhlím, čímž bylo získáno 3,9 g 2-(2,4 difluorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazolu.
Výtěžnost: 97 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,40 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z327 (M+.) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,55 (m, 1H, H-3')
8,28, 8,24 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-h6 = Jhz-hs = 8,85 Hz; JH5-h7 = Jh6-h8 = 1,73 Hz)
7,84 (m, 2H, H-6, H-7)
7,10 (m, 2H, H-5', H-6') 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
178,88, 177,93 (2C, C-4, C-9)
163.45 (1C, C-2)
134,87, 134,52 (2C, C-6, C-7)
133,44, 133,10, 131,61 (4C, C-3a, C-4a, C-8a, C-9a)
127,95, 127,18 (2C, C-5, C-8)
123.45 (1C, C-1')
113,53, 113,21 (2C, C-2', C-4')
105,56, 105,18, 104,79 (3C, C-3', C-5', C-6')
IR (KBr): v (cm’1)
1681, 1658 (C=0)
Příklad 16
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-pyridyl)-nafto [2,3-d] thiazol
K roztoku 10,0 g (48,2 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu v 100 ml vody bylo přidáno 13,88 g (74,5 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Reakční směs, která byla postupně zahřívána k varu pod zpětným chladičem, postupně měnila od 60 °C barvu na modrou. Přídavek 4,00 g (16,7 mmol) koncentrovaného sulfidu sodného ve vodě byl nezbytný ke změně barvy; poté bylo postupně přidáno 6 ml (60,6 mmol) 3pyridinkarboxyldehydu a 10 ml ledové kyseliny octové. Po 2 hodinách varu pod zpětným chladičem (refluxování) a úplném ochlazení bylo přidáno 300 ml ethanolu. Vytvořená sraženina byla poté odstraněna filtrací. Filtrát byl pak odpařen do sucha, opětně rozpuštěn v dichlormethanu, několikrát promyt etherem, poté vodou, vysušen a přečištěn na střednětlaké koloně (nosič: oxid křemičitý (silika); kondicionování: heptan; eluční činidlo:
dichlormethan/methanol, 100/0 až 99/1). Žluté krystaly, které se tvořily po odpaření rozpouštědla, byly promyty ethanolem, poté odbarveny a rekrystalizovány v dichlormethanu, čímž byl získán 1,00 g 4,9-dihydro-4,9dioxo-2-(3-pyridyl)-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 7 %
Teplota tání: 256 °C
Rf: 0,50 (CH2CI2/methanol, 98/2)
MS (I.E.): m/z292 (M+.) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
9,33 (d, 1H, H-2', J = 1,83 Hz)
8,80 (d, 1H, H-6', Jh5--h6-= 3,36 Hz)
8.49 (d, 1H, H-4', Jh4-k5- = 7,93 Hz)
8,36, 8,26 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-h6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz; JH5-h7 = Jh6-h8 = 1,73 Hz)
7,84 (m, 2H, H-6, H-7)
7.50 (dd, 1H, H-5', JH4--h5- = 7,93, JH5--h6· = 3,36 Hz) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
178,13, 177,78 (2C, C-4, C-9)
177,67 (1C, C-2)
155.18 (1C, C-3a)
152,87, 148,58 (2C, C-2', C-6')
142.18 (1C, C-9a)
134,77, 134,31 (2C, C-6, C-7)
134.18 (1C, C-4')
132,74, 132,01 (2C, C-4a, C-8a)
128,36 (1C, C-3')
128,04, 127,16 (2C, C-5, C-8)
124,56 (1C, C-5')
IR (KBr): v (cm’1)
1680, 1660 (C=O)
Příklad 17
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-pyridyl)-nafto [2,3-d] thiazolsulfát
K suspenzi 500 mg (1,71 mmol) 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-pyridyl)nafto [2,3-d] thiazolu v 60 ml methanolu bylo přidáno 60 ml methanolického roztoku obsahujícího 0,18 ml (1,74 mmol) 98% kyseliny sírové. Po 1 hodině refluxování a úplném ochlazení byla získaná žlutá sraženina přefiltrována, propláchnuta několikrát ethyletherem a vysušena. Tímto způsobem bylo získáno 500 mg 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(4-pyridyl)-nafto [2,3-d] thiazolsulfátu ve formě žlutých krystalů.
··· ·
Výtěžnost: 75 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,50 (CHzCb/methanol, 96/4)
IR (KBr): v (cm‘1) od 3100 a 2725 (NH+); 1686, 1668 (C=O)
Příklad 18
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-furyl)-nafto [2,3-d ] thiazol
K 6 g (29 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu bylo přidáno 100 ml čerstvě připraveného vodného roztoku, který obsahoval 34,8 g (145 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 20 minut, dokud se neobjevilo modré zbarvení; poté bylo postupně přidáno 2,5 ml (29 mmol) 3-furaldehydu a 7,6 ml (133 mmol) ledové kyseliny octové. Po 2 hodinách míchání při 50 °C, poté po 1 hodině 40 minutách při pokojové teplotě, byla získaná tmavě žlutá sraženina odfiltrována a promyta dvakrát 500 ml vody. Tímto způsobem bylo získáno 7,0 g krystalů, které byly opětně rozpuštěny v 500 ml dichlormethanu, promyty třikrát 750 ml vody, vysušeny chloridem vápenatým a odfiltrovány. Po odpaření dichlormethanu při sníženém tlaku byly takto získané oranžové krystaly přečištěny filtrací přes lože oxidu křemičitého (dichlormethan/heptan 80/20), čímž bylo získáno 3,5 g 4,9dihydro-4,9-dioxo-2-(3-furyl)nafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutých krystalů, které byly rekrystalizovány v ethylacetátu po odbarvení pomocí živočišného uhlí.
Výtěžnost: 43 %
Teplota tání: 245 °C Rf: 0,58 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 281 (M+.) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,34 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jhs-h6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz, Jhs-h7 = Jh6-h8 = 1,73 Hz)
8.28 (dd, 1H, H-2', Jh2-h5· = 1,50 Hz, JH2-h4· = 0,90 Hz)
8,23 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jhs-h6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz, Jhs-h7 = Jh6-hs = 1,73 Hz)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,56 (t, 1H, H-5', JH2-.h5 =1,50 Hz)
6,98 (dd, 1H, H-4', JH2'-H4' = 0,90 Hz, JH4-h5- = 1,80 Hz) 13C-NMR (CDCIs): δ (ppm)
178,28, 177,83 (2C, C-4, C-9)
167.28 (1C, C-2)
155,05 (1C, C-3a)
144,77, 143,90 (2C, C-2', C-5')
140,77 (1C, C-9a)
134,39, 134,06 (2C, C-6, C-7)
133,04, 132,63 (2C, C-4a, C-8a)
127,86, 126,90 (2C, C-5, C-8)
120,80 (1C, C-3')
109,19 (1C, C-4')
IR (KBr): v (cm'1)
1678, 1656 (C=O)
Příklad 19
2-(5-Chlorfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol
Roztok 1,78 g (6,3 mmol) 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-nafto [2,3d] thiazolu v 600 ml chloroformu byl probubláván plynným chlorem při 0 °C po dobu 2 minut.
Reakční směs byla míchána po dobu dalších 10 minut, dokud nebyl získán světle žlutý roztok. Přebytek chloru byl pak odstraněn zavedením proudu argonu. Žlutá pevná látka získaná po odpaření za sníženého tlaku byla poté přečištěna na promývané koloně (oxid křemičitý (silika) 6-35 pm;
kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 50/50), čímž bylo získáno 0,43 g bledě žlutých krystalů. Po filtraci na loži oxidu křemičitého bylo získáno 0,40 g 2-(5-chlorfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutých krystalů po rekrystalizaci a odbarvení pomocí živočišného uhlí
Výtěžnost: 20 %
Teplota tání: 257,7 °C
Rf: 0,42 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z315(M+.) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,33 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-H6 = 8,85 Hz, JH5-h7 = 1,73 Hz)
8,23 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH5.H6 = 8,85 Hz, JH5-h7 = 1,73 Hz)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,43 (d, 1H, H-3', Jh3-h4- = 3,58 Hz)
6,45 (d, 1H, H-4', JH3-.h4· = 3,58 Hz) 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
178.10, 177,92 (2C, C-4, C-9)
163,94 (1C, C-2)
141,10 (1C, C-2')
140,78 (1C, C-3a)
139,58 (1C, C-9a)
134,40, 134,17 (2C, C-6, C-7)
133.10, 132,68 (2C, C-4a, C-8a)
127,86, 126,95 (2C, C-5, C-8)
115,65 (1C, C-3')
113,34 (1C, C-4')
IR (KBr): v (cm’1)
1678, 1652 (C=O) • · · ·
- 34 Příklad 20
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-thienyl)-nafto [2,3-d] thiazol
K4,00 g (19 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu bylo přidáno 150 ml čerstvě připraveného vodného roztoku, který obsahoval 22,80 g (95 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Reakční směs byla zahřívána na 80 °C pod dobu 20 minut, dokud se neobjevilo modré zbarvení; poté bylo postupně přidáno 1,8 ml (19 mmol) 2-thiofenkarboxaldehydu a 5,0 ml (87 mmol) ledové kyseliny octové. Po 2 hodinách míchání byla získaná černohnědá sraženina odfiltrována a rozpuštěna v 350 ml dichlormethanu. Organická fáze byla promyta třikrát 150 ml vody, vysušena chloridem vápenatým a odfiltrována. Oranžová pevná látka získaná po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byla odbarvena pomocí živočišného uhlí a rekrystalizována v dichlormethanu, čímž bylo získáno 2,71 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-thienyl)-nafto [2,3d] thiazolu ve formě oranžovočervených krystalů.
Výtěžnost: 48 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,58 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z297 (MH+.) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,32 (dd, 1 Η, H-5 nebo H-8, Jhs-h6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz, Jhs-h7 = Jh6-h8 = 1,73 Hz) 8,21 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jhs-h6 = Jh7-h8 = θ,θ5 Hz, Jks-h7 = Jh6-hs = 1,73 Hz)
7,82 (m, 3H, H-6, H-7, H-5')
7,62 (dd, 1H, H-3', JH3--h4· = 4,88 Hz, JH3-.h5· = 1,00 Hz)
7,18 (dd, 1H, H-4', JH3--h4- = 4,88 Hz, JH4-.h5- = 3,49 Hz) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
178,32, 177,92 (2C, C-4, C-9)
169,34 (1C, C-2)
155,14 (1C, C-3a) ·· · · · ·
135,50 (1C, C-9a)
134,37, 134,02 (2C, C-6, C-7)
132,78, 132,43 (2C, C-4a, C-8a) 130,19(1C, C-4')
128,50(10, C-3')
127,84, 127,61 (20, C-5, C-8) 126,86 (C-5')
IR (KBr): v (cm’1)
1676, 1654 (C=O)
Příklad 21
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-thienyl)-nafto [2,3-d] thiazol
K4,0 g (19 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu bylo přidáno 90 ml čerstvě připraveného vodného roztoku, který obsahoval 22,8 g (95 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Reakční směs byla zahřívána na 90 °C po dobu 20 minut, dokud se neobjevilo modré zbarvení; poté bylo postupně přidáno 1,8 ml (19 mmol) 3-thiofenkaboxaldehydu a 5,0 ml (87 mmol) ledové kyseliny octové. Po 2 hodinách míchání při 90 °C byla získaná žlutonazelenalá sraženina odfiltrována a promyta třikrát 400 ml vody a vysušena. Krystaly byly znovu rozpuštěny v 200 ml isopropanolu, míchány při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, poté odfiltrovány, vysušeny a rekrystalizovány v dichlormethanu po odbarvení pomocí živočišného uhlí, čímž bylo získáno 4,0 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(3-thienyl)nafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutě okrových krystalů.
Výtěžnost: 70 %
Teplota tání: 258 °C
Rf: 0,55 (CH2CI2/methanol, 95,5/0,5)
MS (I.E.): m/z 297 (MH+.)
4 4 4 4 • 4 · • · • · • · ·· 4
44 • 0 4 4 • 4 ··
44 4 4 4
4 4 • 4 44 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,37 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jhs-h6 nebo Jh7-h8 = 8,85 Hz, Jhs-h7 nebo Jh6-h8 = 1,73 Hz)
8.23 (m, 2H, H-5 nebo H-8, H-2')
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,71 (d, 1H, H-5', JH4,H5- = 4,88 Hz)
7,48 (dd, 1H, H-4', JH4--h5- = 4,88 Hz, JH2 -h4· = 2,99 Hz) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
178,32, 177,92 (2C, C-4, C-9)
169,34 (1C, C-2)
155,14 (1C, C-3a)
140,69 (1C, C-9a)
134,36, 134,04 (2C, C-6, C-7)
133,09, 132,71 (2C, C-4a, C-8a)
128.23 (1C, C-4')
127,84 (1C, C-5')
127,61, 126,89, 126,59 (3C, C-5, C-8, C-2')
IR (KBr): v (cm’1)
1674, 1655 (C=O)
Příklad 22
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-fenylamino-nafto [2,3-d] thiazol
K roztoku 200 mg (0,8 mmol) 2-chlor-4,9-díhydro-4,9-dioxo-nafto [2,3d] thiazolu v 100 ml ethanolu bylo přidáno 730 μΙ (8 mmol) anilinu při 80 °C. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodin; získaná červená sraženina byla po ochlazení přefiltrována; poté přečištěna na vrstvě (nosič: oxid křemičitý (silika) 6-35 μηη; eluční činidlo:
dichlormethan/heptan, 20/80 až 100/0, poté dichlormethan/ethylacetát, 99,5/0,5 až 0/100). Čisté frakce byly spojeny, poté přefiltrovány přes mikropory; roztok ···· ··
4 4« · · • · · · · • 4 · · · ·
4« · · • 4 444 4« ·· ·· • · · · · • · · ·· • · 444· 4 • · · ·
44 4· byl odpařen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 196 mg 4,9-dihydro-4,9dioxo-2-fenylamino-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě červených krystalů
Výtěžnost: 80 %
Teplota tání: > 260 °C Rf: 0,44 (CH2CI2/ethylacetát, 90/10) MS (I.E.): m/z306 (M+.) 1H-NMR(DMSO d6): δ (ppm)
11,34 (s, 1H, NH)
8,09 (m, 2H, H-5, H-8)
7,86 (m, 2H, H-6, H-7)
7,70 (m, 2H, H-2', H-6')
7,44 (m, 2H, H-3', H-5')
7,14 (m, 1H, H-4') 13C-NMR (DMSO d6): δ (ppm) 178,04, 177,31 (2C, C-4, C-9) 167,72 (1C, C-2)
154,61 (1C, C-3a)
145,95 (1C, C-9a)
139,49 (1C, C-1')
134,02, 133,93 (2C, C-6, C-7)
132,79, 132,06 (2C, C-4a, C-8a) 129,36 (2C, C-3', C-5')
126,76, 125,73 (2C, C-5, C-8) 123,68 (1C, C-4')
118,60 (2C, C-2', C-6')
IR (KBr): v (cm’1)
3228 (NH); 1677, 1632 (C=O)
Příklady 23 a 24
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-8-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol a • · · ·
- 38 4,9-dihydro-4,9-dioxo-5-methoxy-2-fenyFnafto [2,3-d] thiazol
Syntéza meziproduktů:
1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxy-naftalen
K roztoku 26,45 g (0,147 mol) 1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-hydroxynaftalenu v 1300 ml dichlormethanu bylo po kapkách přidáno 39 ml (0,303 mol) jodmethanu, poté 73,50 g oxidu stříbrného. Reakční směs byla míchána po dobu 72 hodin a poté byla přefiltrována. Filtrát byl vysušen chloridem vápenatým, poté odpařen za sníženého tlaku. Bylo získáno 28,50 g oranžových krystalů, které byly přečištěny na vrstvě (nosič: oxid křemičitý (silika) 40 - 60 mm; eluční činidlo: heptan/ethylacetát, 70/30 až 0/100), čímž bylo získáno
23,80 g 1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-hydroxynaftalenu.
Výtěžnost: 86 %
Teplota tání: 188 °C
Rf: 0,50 (ethylacetát/heptan, 50/50) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
7,72 (m, 2H, H-6, H-8)
7,32 (dd, 1H, H-7, JH6-h7 = Jhahs = 7,63 Hz)
6,88 (m, 2H, H-2, H-3)
4,01 (s, 3H, OCH3)
2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalen
K roztoku 3,5 g (18,6 mmol) 1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalenu v 135 ml chloroformu bylo přidáno 3,05 g (37,2 mmol) octanu sodného a 3 ml (58,4 mmol) bromu. Reakční médium bylo mícháno po dobu 48 hodin. Vytvořené acetátové soli byly odfiltrovány. Filtrát byl promyt destilovanou vodou, vysušen přes chlorid vápenatý, poté odpařen za sníženého tlaku, čímž • · e·
- 39 bylo získáno 7,3 g 1,4-dihydro-1,4-dioxo-2,3-dibrom-5-methoxynaftalenu ve formě oranžových krystalů.
Výtěžnost: 100 %
Teplota tání: 190 °C 1H-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
7,80 (dd, 1H, H-8, JH7-h8 = 7,85 Hz, JH6-h8 = 1,53 Hz)
7,73 (dd, 1H, H-7, JH6-h7 = 8,34 Hz, JH6-h8 = 7,85 Hz)
7,37 (m, 1H, H-6)
3,95 (s, 3H, OCH3)
2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalen a
2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-8-methoxynaftaIen
K roztoku 500,0 mg (1,5 mmol) 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5methoxynaftalenu v 25 ml tetrahydrofuranu byla přidána kapka amoniaku. Barva reakční směsi se změnila na černou. Proud amoniaku byl proháněn přes směs po dobu 2 hodin při 20 °C. Surový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl přečištěn na vrstvě (nosič: oxid křemičitý (silika); eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 80/20), čímž bylo získáno 347,3 g směsi 2-amino-4brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro1,4-dioxo-8-methoxynaftalenu.
Celková výtěžnost: 82 %
2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-8-methoxynaftalen 1H-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
7,78 (d, 1H, H-8, Jh7-h8 = 7,94 Hz)
7,67 (dd, 1H, H-7, JH6-h7 = 8,54 Hz, JH7-h8 = 7,94 Hz) • · · · · ·
7,25 (d, 1H, H-6, JH6-h7 = 8,54) 3,99 (s, 3H, OCH3)
1,73 (s, 2H, NH2)
2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalen 'H-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
7.73 (d, 1H, H-8, JH7-h8 = 8,57 Hz)
7,61 (t, 1H, H-7, Jh7-h6 = Jh7-h8 = 8,57 Hz)
7,34 (d, 1H, H-6, JH6-h7 = 8,57)
3,97 (s, 3H, OCH3)
1.73 (s, 2H, NH2)
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-8-methoxy-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol (příklad 23) a
4.9- dihydro-4,9-dioxo-5-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol (příklad 24)
K roztoku 93,70 g (389,00 mmol) nonahydrátu sulfidu v 400 ml vody bylo přidáno 18,30 g (64,87 mmol) (1/1) směsi 2-amino-3-brom-5-methoxy-1,4dihydro-1,4-dioxo-naftalenu a 2-amino-3-brom-8-methoxy-1,4-dihydro-1,4dioxo-naftalenu. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem, dokud se neobjevilo modré zbarvení; poté bylo postupně přidáno 6,6 ml (64,87 mmol) benzaldehydu a poté 22,3 ml ledové kyseliny octové po kapkách. Po 1 hodině refluxování a úplném ochlazení byla získaná sraženina přefiltrována, promyta ethanolem a znovu rozpuštěna v chloroformu. Organická fáze byla promyta vodou, poté vysušena chloridem vápenatým; přičemž bylo získáno 16,5 g žlutých krystalů po odpaření rozpouštědel za snížené tlaku, které byly dále přečištěny na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika) 40 - 60 mm; eluční činidlo: dichlormethan/ethylacetát, 100/0 až 97/3), čímž bylo získáno po odbarvení a rekrystalizaci v dichlormethanu 8,90 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-8• · · · • · ·· *
methoxy-2-fenylnafto [2,3-d] thiazolu (příklad 23) a 2,29 g 4,9-dihydro-4,9dioxo-5-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazolu (příklad 24) ve formě žlutých krystalů.
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-8-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol
Výtěžnost: 42 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,55 (CH2CI2/ethylacetát, 90/10)
MS (I.E.): m/z321 (MH+.) 1H-NMR (CDCI3): d [zde] (ppm)
8,14 (dd, 2H, H-2', H-6', JH2-h3- = Jhs-hs- = 6,10 Hz, JH2--h4· = Jh4-h6- = 1,80 Hz) 7,90 (d, 1H, H-5, JH5-hS = 7,63 Hz)
7,73 (dd, 1H, H-6, JH5-h6 = 7,60 Hz, JH6-h7 = 8,50 Hz)
7,52 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
7,39 (d, 1H, H-7, JH6-h7 = 8,50 Hz)
4,06 (s, 3H, OCH3) 13C-NMR (CDCI3): d (ppm)
177,95 (1C, C-9)
177,58 (1C, C-4)
161,00 (1C, C-quat)
135,98 (1C, C-quat)
135,01 (1C, C-6)
132,23 (1C, C-4')
129,20 (2C, C-3', C-5')
127,79 (2C, C-2', C-6')
119,78, 119,02 (2C, C-5, C-7)
56,74 (OCH3)
IR (KBr): v (cm'1)
1671 (C=O) • ·
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-5-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol (příklad 24)
Výtěžnost: 11 %
Teplota tání: 245 °C
Rf: 0,47 (CH2CI2/ethylacetát, 98/2)
MS (I.E.): m/z321 (M+.) 1H-NMR (CDCIs): d (ppm)
8,15 (dd, 2H, H-2', H-6', JH2-.h3- = Jhs-hs- = 7,98 Hz, Jh2--h4· = Jh4--hs- = 1,90 Hz) 7,92 (d, 1H, H-8, JH7-h8 = 7,60 Hz)
7,73 (t, 1H, H-7, Jh7-h8 = Jh6-h7 = 8,00 Hz)
7,53 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
7,39 (d, 1H, H-6, JH6-h7 = 8,00 Hz)
4,03 (s, 3H, OCH3) 13C-NMR (CDCI3): d (ppm)
161.50 (1C, C-5)
135.50 (1C, Cquat)
135,08 (1C, C-7)
132,20 (1C, C-4')
129,70 (2C, C-3', C-5')
127,80 (2C, C-2', C-6')
119,75 (1C, C-6)
119,02 (1C, C-8)
57,00 (1C, OCH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1678, 1651 (C=O)
Příklady 25 a 26
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-7-methoxy-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol a
4.9- dihydro-4,9-dioxo-6-methoxy-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol
K roztoku 9,9 g (41,0 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného v 27 ml vody bylo přidáno 1,9 g (6,7 mmol) (1/1) směsi 2-amino-3-brom-6-methoxy-1,4dihydro-1,4-dioxonaftalenu a 3-amino-2-brom-6-methoxy-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu. Reakční směs byla zahřívána na 50 °C, dokud se neobjevilo modré zbarvení; poté bylo postupně přidáno 0,685 ml (6,7 mmol) benzaldehydu a poté 2,300 ml ledové kyseliny octové. Po 3 hodinách zahřívání a úplném ochlazení byly získané zelené krystaly přefiltrovány, promyty ethanolem a znovu rozpuštěny v 300 ml chloroformu. Organická fáze byla promyta 100 ml vody, poté vysušena chloridem vápenatým a odpařena za sníženého tlaku. Bylo získáno 4,0 g žlutých krystalů, které byly přečištěny střednětlakou kolonovou chromatografií (nosič: oxid křemičitý 6-35 mm; vnitřní průměr kolony: 3,0 cm, výška 40 cm, tlak 30 bar, eluční činidlo: hepatan/dichlormethan, 100/0 až 65/35). Získané žluté krystaly byly odbarveny a rekrystalizovány v dichlormethanu, čímž bylo získáno 0,2 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7-methoxy-2fenylnafto [2,3-d] thiazolu (příklad 25) a 1,2 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-6-methoxy2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazolu (příklad 26).
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-7-methoxy-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol (příklad 25)
Výtěžnost: 1,5%
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,47 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 321 (M+.) 1H-NMR (270 MHz, CDCI3): d (ppm)
8,20 (s, 1H, H-8)
8,15 (dd, 2H, H-2', H-6', JH2-.h3- = Jh5--h6- = 7,21 Hz, JH2.h4- = Jh4--h6' = 1,93 Hz)
7,78 (d, 1H, H-5, JH5-h6 = 8,65 Hz)
7,53 (m, 3H, H-3', H-4', H-5') ··♦· • · • · · ·
7,24 (d, 1 Η, H-6, Jhs-h6 - θ,θ5 Hz)
4,01 (s, 3H, OCH3) 13C-NMR (270 MHz, CDCb): d (ppm)
132.68 (1C, C-5)
129,84 (1C, C-4')
129.69 (2C, C-3', C-5')
128,20 (2C, C-2', C-6')
120,64 (1C, C-6)
111,99 (1C, C-8)
56,58 (OCH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1679 (C=O)
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-6-methoxy-2-fenylnafto [2,3-d ] thiazol (příklad 26)
Výtěžnost: 9 %
Teplota tání: 221 °C
Rf: 0,65 (CH2CI2/ethylacetát, 98/2)
MS (I.E.): m/z321 (M+.) 1H-NMR (270 MHz, CDCb): d (ppm)
8,29 (d, 1H, H-8, JHz-h8 = 8,65 Hz)
8,14 (d, 2H, H-2', H-6', JH2-h3- = Jh5-h6· = 7,21 Hz)
7,67 (d, 1H, H-5, Jhs-hz = 2,67 Hz)
7,52 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
7,25 (dd, 1H, H-7, JHz-h8 = 8,65 Hz, Jhs-hz = 2,67 Hz) 4,01 (s, 3H, OCH3) 13C-NMR (270 MHz, CDCb): d (ppm)
164,21 (1C, C-6)
155,88 (1C, Cquat)
135,87 (1C, Cquat) • · · · • · • · • · ·
132,31 (1C, C-5) 130,30 (1C, C-4')
129,25 (2C, C-3', C-5') 127,79 (2C, C-2', C-6') 127,40 (1C, Cquat) 120,27 (1C, C-7)
110,09 (1C, C-8)
56,05 (OCH3)
IR (KBr): v (cm‘1)
1667 (C=O)
Příklad 27
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-8-hydroxy-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol
Suspenze 1,00 g (0,003 mol) 4,9-dihydro-4,9-dioxo-8-methoxy-2fenylnafto [2,3-d] thiazolu (příklad 23) v 67 ml (1,160 mol) kyseliny octové a 67 ml (0,570 mol) kyseliny bromovodíkové byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin 30 minut. Po ochlazení na 10 °C byla reakční směs přefiltrována přes skleněnou fritu. Sraženina obsahovala 200 ml chloroformu. Organická fáze byla promyta 3% roztokem amoniaku (3 x 40 ml) a vysušena chloridem vápenatým. Žlutá pevná látka získaná po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byla přečištěna na střednětlaké koloně (nosič: oxid křemičitý (silika) 6-35 mm, eluční činidlo: toluen/dichlormethan, 100/0, 50/50, 0/100), poté rekrystalizována 3 krát ve směsi toluen/heptan, 50/50, čímž bylo získáno 0,302 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-8-hydroxy-2-fenylnafto [2,3-d] thiazolu.
Výtěžnost: 33 %
Teplota tání: 263,5 °C
Rf: 0,51 (heptan/ethylacetát, 70/30)
MS (I.E.): m/z 307 (M+.)
1H-NMR (CDCI3): d (ppm)
8,08 (dd, 2H, H-2', H-6', JH2--h3· = Jns-ne- = 8,4 Hz, JH2--h4- = Jh4-h6- = 1,4 Hz)
7,81 (dd, 1H, H-5, JH5-h7 = 7,6 Hz, JH5-H6 = 1,4 Hz)
7,67 (t, 1H, H-7)
7,55 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
7,35 (dd, 1H, H-6, JH6-h7 = 8,4 Hz) 13C-NMR (CDCh): d (ppm)
163,11 (1C, C-8)
136,57 (1C, C-6)
132,53 (1C, C-4')
129,32 (2C, C-3', C-5')
127,75 (2C, C-2', C-6')
125,62 (1C, C-7)
120,17(1C, C-5)
IR (KBr): v (cm'1)
1650 (C=O)
Příklad 28
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(1-pyrrolyl)-nafto [2,3-d] thiazol
K suspenzi 2,3 g (0,01 mol) 2-amino-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3d] thiazolu v 25 ml kyseliny octové bylo přidáno 1,3 ml (0,01 mol) horkého 2,5dimethoxytetrahydrofuranu. Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Získaná kaštanová sraženina byla přefiltrována, rozpuštěna v dichlormethanu a promyta 3 krát 200 ml destilované vody. Organická fáze byla vysušena chloridem vápenatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,80 g žluté pevné látky, která byla přečištěna na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý (silika) 6-35 mm; kondicionování: heptan; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 90/10). Bylo • · získáno 0,90 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(1-pyrrolyl)-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutých krystalů po rekrystalizaci a odbarvení na živočišném uhlí.
Výtěžnost: 64 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,41 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z280 (M+.) 1H-NMR (CDCI3): d (ppm)
8,29, 8,20 (2dd, 1H, H-5, H-8, JH5-H6 = 8,85 Hz, JH5-k7 = 1,73 Hz)
7,79 (m, 2H, H-6, H-7)
7,48 (m, 2H, H-2', H-5')
6,42 (m, 2H, H-3', H-4') 13C-NMR (CDCI3): d (ppm)
177,89, 177,47 (2C, C-4, C-9)
165,60 (1C, C-2)
153,00 (1C, C-3a)
137,14 (1C, C-9a)
134,30, 134,06 (2C, C-6, C-7)
132,87, 132,38 (2C, C-4a, C-8a)
127,75, 126,69 (2C, C-5, C-8)
120,52 (2C, C-2', C-5')
114,23 (2C, C-3', C-4')
IR (KBr): v (cm'1)
1680, 1665 (C=O)
Příklady 29 a 30
2-(5-Bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol
2-(4,5-dibromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol • ·
10,0 g (35,6 mmol, 1 ekv.) 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(furan-2-yl)nafto [2,3d] thiazolu bylo rozpuštěno v 750 ml dichlormethanu, který byl nejprve vysušen na molekulárním sítě. Roztok byl ochlazen na 0 °C, poté bylo v malých kouscích přidáno 11,2 g (81,9 mmol, 2,3 ekv.) chloridu hlinitého.
Reakční směs byla zahřáta k varu pod zpětným chladičem, po kapkách bylo přidáno 8,0 ml (126,0 mmol, 3,5 ekv.) bromu rozpuštěného v 20 ml dichlormethanu a reakce se nechala probíhat po dobu 5 hodin. Roztok byl ochlazen a opatrně nalit do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla několikrát promyta vodou do neutrálního pH, poté byla vysušena chloridem vápenatým.
Tímto způsobem bylo získáno 10,5 g pevného surového produktu (kaštanově hnědo-oranžový) po odpaření rozpouštědla; ten byl dále přečištěn na proplachované koloně ( nosič: oxid křemičitý (silika) 6-35 pm; eluční činidlo: CH2CI2/heptan: 50/50, CH2CI2: 80/20), čímž bylo získáno po odpaření 4,5 g 2(5-bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě oranžových krystalů a 380 mg 2-(4,5-dibromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxonafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutých krystalů.
2-(5-Bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol
Výtěžnost: 42,8 %
Teplota tání: >260 °C
Rf: 0,47 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z359-361 (M+.) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,34 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,23 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,40 (d, 1H, H-3', JH3--h4- = 3,74 Hz)
6,59 (d, 1H, H-4', JH3,h4-= 3,67) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm) • ·
- 49 178,28, 177,99 (2C, C-4, C-9)
162,67 (C-2)
162,06 (C-2')
155,35 (C-3a)
149.88 (C-9a)
140.88 (C-5')
134,58, 134,27 (2C, C-6, C-7)
133,30, 132,83 (2C, C-4a, C-8a)
127,24, 127,13 (2C, C-5, C-8)
115,23, 115,50 (2C, C-3', C-4')
IR (KBr): v (cm’1)
1682 a 1656 (C=O)
2-(4,5-Dibromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol
Výtěžnost: 2,4 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,63 (CH2CI2)
MS (APcl·): m/z 438 (M-H) 1H-NMR (CDCI3): d (ppm)
8,35 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,24 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,46 (s, 1H, H-3') 13C-NMR (CDCI3): δ [ dříve „d“ ] (ppm) 134,54, 134,25 (2C, C-6, C-7)
127,92, 127,03 (2C, C-5, C-8)
117,59 (1C, C-3')
IR (KBr): v (cm’1)
1685 a 1655 (C=O)
- 50 Příklad 31
2-(3-Bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto- [2,3-d ] thiazol
K 150 ml roztoku hydroxidu sodného (pH 10,7), bylo přidáno 5,33 g (22,2 mmol, 1 ekv.) nonahydrátu sulfidu sodného. Reakční směs byla zahřáta na 90 °C a míchána pod argonovou atmosférou. Bylo přidáno 4,61 g (22,2 mmol, 1 ekv.) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu a roztok byl míchán, dokud se neobjevilo modré zbarvení. Roztok byl ochlazen a 20 až 25 °C, poté bylo přidáno do reakční směsi 3,89 g (22,2 mmol) 3-brom-2furaldehydu (CAS č. 14757-78-9). Po 5 minutách bylo probublávání argonem nahrazeno stlačeným vzduchem po dobu 1 hodiny, poté bylo po kapkách přidáno 5 ml kyseliny octové; směs změnila barvu na kaštanově hnědě červenou.
V míchání se pokračovalo po dobu 5 minut, vytvořená černá sraženina byla přefiltrována přes skleněnou fritu, promyta vodou a vysušena, čímž bylo získáno 9,30 g produktu, který byl přečištěn několikrát v promývané koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm; vnitřní průměr kolony: 4,5 cm, výška 30 cm, eluční činidlo: dichlormethan/heptan:, 50/50). Po odpaření rozpouštědla bylo získáno 2,15 g 2-(3-brom-2-furan-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto- [2,3d] thiazolu ve formě oranžových krystalů.
Výtěžnost: 26,9 %
Teplota tání: > 250 °C
Rf: 0,30 (CH2CI2)
MS (APcl+): m/z 361 (M+H+) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,36 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,25 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,65 (d, 1H, H-5', JH4-.h5· = 2,14 Hz) • · • 4 4444
6,75 (d, 1H, H-4', JH4,h5 =2,14Hz) 13C-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
147,95 (1C, C-5')
134,82, 134,42 (2C, C-6, C-7)
127,24, 126,44 (2C, C-5, C-8)
117,50 (1C, C-4')
IR (KBr): v (cm'1)
1680 a 1655 (C=O)
Příklad 32
2-(4-Bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto- [2,3-d] thiazol
K 0,257 g (1,24 mmol, 1 ekv.) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu v 9 ml vody bylo přidáno 1,19 g (4,96 mmol, 4 ekv.) nonahydrátu sulfidu sodného. Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem, dokud se zcela nezměnilo zbarvení směsi na modré. Pak bylo přidáno 0,26 g (1,48 mmol, 1,19 ekv.) 4-brom-2-furaldehydu při 90 °C. Před přídavkem 0,28 ml kyseliny octové byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu. Poté se vytvořila sraženina. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. Sraženina byla odfiltrována, poté promyta vodou. Kaštanově hnědá sraženina (0,35 g) byla přečištěna na promývané koloně (nosič: oxid hlinitý (alumina); kondicionování: dichlormethan/heptan 70/30; eluční činidlo:
dichlormethan/heptan 70/30, pak 80/20, pak 100/00; pak dichlormethan/methanol 99,6/0,4), čímž bylo získáno 0,145 g 2-(4-bromfuran-2yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě oranžových krystalů.
Výtěžnost: 32 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,23 (dichlormethan/heptan, poměr 70/30) na aluminovém nosiči)
MS (IE): m/z 360 (M+).
«4 4444
4· ·· > 4 4 « » 4 ··
444 4
4 <
• 4 ·4 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,34 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,25 (m, 1H, H-8 nebo H-5)
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
7,64 (d, 1H, H-5', JH3'-h5' = 0,95 Hz)
7,46 (d, 1H, H-3', Jh3-.H5-= 0,95 Hz) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
143,76 (1C, C-5')
134,48, 134,17 (2C, C-6, C-7)
127,89, 126,99 (2C, C-5, C-8)
116,07 (1C, C-3')
IR (KBr): v (cm’1)
1680 a 1657 (C=O)
Příklad 33
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(5-nitrofuran-2-yl)nafto-[2,3-d] thiazol
K 5 g (17,8 mmol) 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(furan-2-yl)nafto [2,3d] thiazolu bylo přidáno 20 ml dýmavé kyseliny dusičné a 20 ml koncentrované kyseliny sírové při pokojové teplotě. Reakční směs byla zahřívaná k varu pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin; vytvořená sraženina byla přefiltrována přes skleněnou fritu, promyta vodu a propláchnuta etherem. Tmavě žlutý získaný prášek byl rekrystalizován v DMF po odbarvení živočišným uhlím. Tímto způsobem bylo vyprodukovány 2 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(5-nitrofuran-2yl)nafto- [2,3-d] thiazolu ve formě tmavě žluté pevné látky.
Výtěžnost: 34 %
Teplota tání: > 300 °C
Rf: 0,30 (CH2CI2)
MS (APcI-): m/z 326 (M') • · • · • ·
- 53 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,39 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,27 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
7,85 (m, 2H, H-6, H-7)
7,59 (d, 1H, H-4', JH3--h4· = 3,73 Hz)
7,50 (d, 1H, H-3', JH3,h4 =3,74 Hz)
IR (KBr): v (cm’1)
1675 a 1656 (C=O)
Příklad 34
2-(5-Aminofuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto-[2,3-d] thiazol
2g (6,10 mmol, 1 ekv.) 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(5-nitrofuran-2-yl)nafto[2,3-d] thiazolu bylo rozpuštěno v trojhrdlé baňce v 1500 ml absolutního ethanolu. Výsledná směs byla umístěna do inertní atmosféry a bylo přidáno na špičku špachtle 30% paladiového aktivního uhlí.Roztok byl zahřát k varu pod zpětným chladičem a pak bylo přidáno 360 μΙ (7,36 mmol; 1,2 ekv.) hydrazinu v pěti alikvotních dílech. Reakce pokračovala 1 hodinu, přičemž se barva reakční směsi měnila z žlutozelené na černofialovou. Roztok byl ochlazen a přefiltrován přes Celit; po odpaření rozpouštědla v rotační odparce bylo získáno
1,65 g černé pevné látky. Tato látka byla přečištěna na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 μίτι, gradient elučního činidla: dichlormethan pak dichlormethan/methanol 98/2), čímž bylo získáno 0,36 g 2-(5-aminofuran-2-yl)4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě modrých krystalů.
Výtěžnost: 20 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,29 (dichlormethan/ethylacetát, 99/1)
MS (APcl+): m/z 297 (M+H+) 1H-NMR (DMSO-de): δ (ppm)
8,24 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,18 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
7,99 (m, 2H, H-6, H-7)
7,60 (d, 1H, H-3', JH3-.h4-= 3,97 Hz)
7,36 (s, 2H, NH2)
5,47 (d, 1H, H-4', JH3--h4- = 3,97 Hz) 13C-NMR (DMSO-ds): δ (ppm) 177,8, 177,2 (2C, C-4, C-9)
161,0 (1C, C-5')
155,0 (1C, C-2)
138,0 (1C, C-2')
134,3, 134,1 (2C, C-6, C-7)
133,1, 132,4 (2C, C-4a, C-8a) 127,0, 126,0 (2C, C-5, C-8)
122,1 (1C, C-3')
87,5 (1C, C-4')
IR (KBr): v (cm'1)
3350 (NH2); 1680 a 1625 (C=O)
Příklad 35
2-(5-Acetamidofuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d ] thiazol
K 0,300 g (1,01 mmol, 1 ekv.) 2-(5-aminofuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9dioxo-nafto- [2,3-d] thiazolu v tříhrdlé baňce bylo přidáno po kapkách a při pokojové teplotě 200 μΙ (2,02 mmol; 2 ekv.) acetanhydridu, pak 60 μΙ (1,01 mmol; 1 ekv.) kyseliny octové. Získaná suspenze byla zahřáta na 50 °C a zbarvila se do bordeaux červeně. Po 2 hodinách reakce byla suspenze ochlazena a rozpuštěna v 500 ml dichlormethanu. Roztok byl dvakrát promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, poté několikrát vodou, dokud vodná fáze neměla neutrální pH. Po vysušení organické fáze chloridem • · • · vápenatým a odpaření rozpouštědel bylo získáno 0,330 g pevného surového produktu (bordeaux červeň). Pevná látka byla přečištěna na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 μηη, eluční činidlo: dichlormethan/methanol 98/2). Získaná sloučenina byla rozpuštěna v dichlormethanu, poté přefiltrována přes mikropóry. Filtrát byl zahuštěn a vytvořená sraženina byla přefiltrována přes skleněnou fritu, čímž bylo získáno 0,145 g 2-(5-acetamidofuran-2-yl)-4,9dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě cihlově červených krystalů.
Výtěžnost: 42 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,34 (dichlormethan/methanol, 95/5) MS (APcl+): m/z 339 (M+H+) 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
11,75 (s, 1H, NH)
8,28 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,23 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,03 (m, 2H, H-6, H-7)
7,69 (d, 1H, H-3', JH3.h4-= 3,73 Hz)
6,62 (d, 1H, H-4', JH3,h4 =3,74 Hz)
2,22 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
177,9, 176,5 (2C, C-4, C-9)
167,5 (1C, C-5')
155,2 (1C, C-2)
139,0 (1C, C-2')
134.6, 134,4 (2C, C-6, C-7)
132.7, 132,6 (2C, C-4a, C-8a)
127,2, 126,4 (2C, C-5, C-8)
118,1 (1C, C-3')
97,0 (1C, C-4')
23,4 (1C, CH3);
• ·
IR (KBr): v (cm’1)
3033 (N-H); 1682 a 1655 (C=O)
Příklad 36
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)nafto [2,3-d] thiazol
17,36 g (72,2 mmol, 5 ekv.) nonahydrátu sulfidu sodného bylo rozpuštěno v 70 ml vody. Roztok byl zahřát na 60 °C, poté byly přidány 3,00 g (14,4 mmol, 1 ekv.) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu. Po 30 minutách míchání při 60 °C byl roztok ochlazen na pokojovou teplotu. K reakční směsi, která změnila barvu na modrou, bylo přidáno 2,43 g (14,5 mmol, 1 ekv.) 5-acetoxymethyl-2-furaldehydu; po 5 minutách byly po kapkách přidány 3 ml kyseliny octové. Barva směsi se změnila na oranžově kaštanově hnědou, vytvořená sraženina byla odfiltrofána na skleněné fritě, promyta vodou a vysušena, čímž bylo získáno 3,30 g surového produktu, který byl přečištěn na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm; vnitřní průměr kolony: 5 cm, výška 15 cm, eluční činidlo: CH2CI2/MeOH, 96/4). Získaný oranžový produkt byl rekrystalizován v dimethylformamidu, odbarven živočišným uhlím, přefiltrován přes Celit a mikropory, čímž bylo získáno 0,80 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(5hydroxymethylfuran-2-yl)nafto [2,3-d] thiazolu ve formě okrových krystalů.
Výtěžnost: 17 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2/MeOH, 96/4)
MS (I.E.): m/z311 (M+) 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm)
8,20 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,11 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
7,91 (m, 2H, H-6, H-7)
7,46 (d, 1H, H-3', JH3--h4' = 3,1 Hz) ·· · ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · · • · · · · ····
6,65 (d, 1H, H-4 , Jh3 -h4· - 3,1 Hz) 5,55 (t, 1H, OH, Joh -CH2' = 5,6 Hz) 4,54 (d, 2H, CH2, Jch2-oh = 5,6 Hz) 13C-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 177,6, 176,6 (2C, C-4, C-9)
160,0 (1C, C-5')
158.4 (1C, C-2)
146.6 (1C, C-2')
134.4 (2C, C-6, C-7)
132,3, 132,1 (2C, C-4a, C-8a) 127,0, 126,2 (2C, C-5, C-8)
114,9 (1C, C-3')
110.5 (1C, C-4')
55.6 (1C, CH2);
IR (KBr): v (cm‘1)
3374 (OH); 1677 a 1656 (C=O)
Příklad 37
2-(5-Acetoxymethylfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol
K5,00 g (24 mmol 2-amino-3-merkapto-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu bylo při 0 °C přidáno 40 ml N-methylpyrrolidonu pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla míchána po dobu 10 minut, poté bylo přidáno 4,10 g (24 mmol) 5-acetoxymethyl-2-furaldehydu při 0 °C. Po 5 hodinách míchání při této teplotě byla směs ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Obsah trojhrdlé baňky byl nalit do 250 ml vody, vytvořila se kaštanově hnědá sraženina, která byla rozpuštěna v ethylacetátu. Organická fáze byla extrahována, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Získaná kaštanově hnědá pevná látka byla přečištěna nejprve na koloně (nosič: oxid křemičitý 6 35 pm; eluční činidlo: CH2CI2/MeOH/AcOEt, 97/1/2), čímž bylo získáno 3,29 g • · • · · · • ·
produktu. Byl odebrán vzorek 0,500 g, poté přečištěn podruhé na preparativní desce (nosič: oxid křemičitý; eluční činidlo: CH2CI2/MeOH/AcOEt, 97/1/2), čímž bylo získáno 0,107 mg 2-(5-acetoxymethylfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxonafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 38 %
Teplota tání: 204 °C
Rf: 0,52 (heptan/AcOEt, 50/50)
MS (I.E.): m/z 353 (M+).
1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,34 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,24 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,41 (d, 1H, H-3', JH3--h4· = 3,74 Hz)
6,64 (d, 1H, H-4', JH4-.h3· = 3,32 Hz)
5,15 (s, 2H, CH2)
2,14 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
134,39, 134,14 (2C, C-6, C-7)
133,30, 132,83 (2C, C-4a, C-8a)
127,86, 126,94 (2C, C-5, C-8)
114,52, 113,77 (2C, C-3', C-4')
57,67 (1C, CH2);
20,83 (1C, CH3);
IR (KBr): v (cm‘1)
1734, 1686 a 1669 (C=O)
Příklad 38
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(5-methyl-2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol
• · • · φ • · · φφφφ · φ φ φ φ φ φ φ
Κ pufrovanému roztoku ο pH 11 (obsahujícímu 6,2 g Η3ΒΟ3 a 4 g NaOH na litr) bylo přidáno 4,6 g (19,3 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Směs byla míchána při 15 °C pod argonovou atmosférou, dokud nedošlo k úplnému rozpuštění, poté byly přidány 2 g (9,6 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu. Po 20 minutách bylo přidáno 0,96 ml (9,6 mmol) 5-methyl-2furfuralu do reakční směsi, jejíž barva se změnila na modrou.
Po 4 hodinách míchání byl obsah trojhrdlé baňky nalit do 100 ml ethylacetátu a trojhrdlá baňka byla propláchnuta 50 ml vody. Organická fáze byla třikrát promyta 80 ml vody a vysušena síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se vytvořil 1 g oranžového produktu, který byl přečištěn na vrstvě (nosič: oxid křemičitý 6-35 μηη; eluční činidlo: CH2CI2/heptan: 50/50, 90/10 a 100), čímž bylo získáno 0,560 g oranžových krystalů, které byly rekrystalizovány ve směsi AcOEt/CH2CI2: 70/30 po odbarvení živočišným uhlím.
Výtěžnost: 35 %
Teplota tání: 254 °C
Rf: 0,48 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z295 (M+).
1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,22 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jk5-h6 nebo Jhz-hs = 8,85 Hz, Jhs-hz nebo Jh6-h8 = 1,73 Hz)
8,16 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
7,80 (m, 2H, H-6, H-7)
7.28 (d, 1H, H-3', JH3-.h4-= 3,35 Hz)
6.29 (d, 1H, H-4', JH3,H4 =3,35 Hz)
2,44 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
178,43, 178,12 (C-4, C-9)
164,07 (C-2)
157,79 (C-5') • ·
155,00 (C-3a)
146,92 (C-2')
140,60 (C-9a)
134,54, 134,32 (C-6, C-7) 133,50, 133,04 (C-4a, C-8a) 127,72, 126,94 (C-5, C-8)
115,43, 110,16 (C-3', C-4') 14,09 (CH3);
IR (KBr): v (cm’1)
1684 a 1653(C=O)
Příklad 39
4,9-Dihydro -2-(4,5-dimethyl-2-furyl) -4,9-dioxonafto- [2,3-d] thiazol
K200 ml roztoku hydroxidu sodného (pH = 10,66) bylo přidáno 6,94 g (28,9 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Směs byla míchána při 15 °C pod argonovou atmosférou, dokud nedošlo k úplnému rozpuštění, poté bylo přidáno 3,00 g (14,4 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu. Po 3 hodinách míchání při pokojové teplotě bylo k reakční směsi přidáno 1,80 g (14,4 mmol) 4,5-dimethyl-2-furaldehydu, přičemž se barva směsi změnila na modrou; po 5 minutách bylo po kapkách přidáno 5 ml kyseliny octové a směs změnila barvu na oranžovou.
V míchání se pokračovalo po dobu 5 minut, poté bylo probublávání argonem nahrazeno stlačeným vzduchem po dobu 3 minut. Vzniklá černá sraženina byla odfiltrována na skelněné fritě, promyta vodou a vysušena, čímž bylo získáno 4,00 g produktu, který byl přečištěn na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 μηη; eluční činidlo: heptan/AcOEt: 85/15). Oranžový produkt získaný po odpaření rozpouštědla byl odbarven živočišným uhlím, poté byl rekrystalizován v ethylacetátu, čímž bylo získáno 2,50 g 4,9-dihydro-2-(4,5dimethyl-2-furyl)-4,9-dioxonafto-[2,3-d] thiazolu ve formě oranžových krystalů.
Výtěžnost: 90 %
Teplota tání: 250 °C
Rf: 0,2 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z309 (M+) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,31 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jhs-h6 nebo Jhs-hz = 8,85 Hz, Jhs-hz nebo Jh6-hs = 1,73 Hz)
8,22 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jhs-h6 nebo Jhs-hz = 8,85 Hz, Jhs-hz nebo Jh6-hs = 1,73 Hz)
7,80 (m, 2H, H-6, H-7)
7,23/s, 1H, H-3')
2.35 (s, 3H, CH3v5')
2,17 (s, 3H, CH3v4') 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
178,43, 178,12 (2C, C-4, C-9)
172 (C-2)
164,21 (C-2')
155.35 (C-3a)
153,18 (C-5')
145,32 (C-9a)
134,13, 133,97 (2C, C-6, C-7)
133,24, 132,89 (2C, C-4a, C-8a)
127,72, 126,79 (2C, C-5, C-8)
118,78 (C-4')
117,51 (C-3')
12,50 (CH3 v 5')
10,00 (CH3v4')
IR (KBr): v (cm'1)
1682 a 1656 (C=O) • · ··· ·
- 62 Příklad 40
4,9-Dihydro -4,9-dioxo-2-(5-fenyl-2-oxazolyl)-nafto- [2,3-d] thiazol
K 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu (0,21 g, 1,0 mmol)v destilované vodě (7 ml) byl přidán nonahydrát sulfidu sodného (0,98 g, 4,1 mmol) pod argonovou atmosférou. Reakční směs byla poté zahřívána k varu pod zpětným chladičem pod argonovou atmosférou, dokud se zbarvení reakční směsi nezměnilo zcela na modré. Poté byly přidány 5-fenyl-2oxazolkarbaldehyd (uváděn jako karboxyaldehyd) (CAS č. 96829-89-9 (0,21 g, 1,4 mmol) v roztoku v tetrahydrofuranu (6 ml) a kyselina octová (0,25 ml). Reakční směs pak byla míchána pod argonovou atmosférou při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Vytvořila se oranžová sraženina. Sraženina pak byla odfiltrována a promyta vodou. Oranžová sraženina (0,28 g) pak byla částečně rozpuštěna v diethyietheru (21 ml). Po filtraci nerozpustného zbytku byl filtrát zahuštěn za sníženého tlaku a podroben chromatografií za použití promývané kolony (nosič: oxid křemičitý 6-35 μηη; eluční činidlo: dichlormethan/methanol, 98/2). Oranžový produkt získaný po odpaření byl odbarven živočišným uhlím a poté přefiltrován přes mikropóry. Oranžové krystaly (0,17 g) 4,9-dihydro-4,9dioxo-2-(5-fenyl-2-oxazolyl)nafto [2,3-d] thiazolu byly získány po odpaření.
Výtěžnost: 79 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,64 (acetonitril v reverzní fázi)
0,76 (dichlormethan/methanol, 98/2)
MS (I.E.): m/z 358 (M+ ), 330 (M+ - CO) 1H-NMR (CDCIs): δ (ppm)
8,36 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,26 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
7,85 (m, 4H, H-6, H-7, H-2, H-6)
7,60 (d, 1H, H-4', J = 0,9 Hz) • · · ·
- 63 7,55-7,35 (m, 2H, H-3”, H-5”)
7,27 (d, 1H, H-4, J = 0,9 Hz) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
178,23, 177,36 (2C, C-4 a C-9)
160,34 (1C, C-2)
155,20 (1C, C-2')
154,60 (1C, C-3a)
154,37 (1C, C-5')
142,98 (1C, C-9a)
134,71, 134,27 (2C, C-6 a C-7)
133,04, 132,77 (2C, C-4a a C-8a)
129,92 (1C, C-8 nebo C-5)
129.15 (2C, C-2” a C-6)
128,02 (1C, C-5 nebo C-8)
127.16 (1C, C-4')
126,51 (1C, C-1”)
125,22 (2C, C-3” a C-5”)
124,66 (1C, C-4”)
IR (KBr): v (cm’1)
1681 a 1654 (C=O), 1589 (N = C - O)
Příklad 41
4,9-Dihydro -4,9-dioxo-2-(2-thiazolyl)nafto [2,3-d] thiazol
K 1,12 g (5,39 mmol) 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu v 38 ml vody bylo přidáno 5,18 g (21,56 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Reakční směs byla poté zahřívána k varu pod zpětným chladičem, dokud se zbarvení reakční směsi nezměnilo zcela na modré. Poté bylo přidáno při 90 °C 0,73 g (6,46 mmol) 2-thiazolkarboxyaldehydu, poté 1,3 ml (22,75 mmol) kyseliny octové. Reakční směs byla poté okamžitě ochlazena na 0 °C použitím ledové
lázně. Vytvořila se sraženina. Reakční směs byla míchána po dobu 1 hodiny při 0 °C. Sraženina byla poté odfiltrována a promyta vodou. Sraženina byla pak částečně rozpuštěna v dichlormethanu. Během filtrace a solubilizace v dichlormethanu došlo ke změně barvy: kaštanově hnědá sraženina se změnila na žlutohnědou. Po filtraci nerozpustného zbytku a odpaření rozpouštědla bylo získáno 0,3 g 4,9-dihydro -4,9-dioxo-2-(2-thiazolyl)nafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutohnědých krystalů.
Výtěžnost: 19 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,22 (dichlormethan)
MS (APcI-): m/z 298 (M‘) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,36 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
8,26 (m, 1H, H-8 nebo H-5)
8,03 (d, 1H, H-4', JH4-.h5-= 3,06 Hz)
7,84 (m, 2H, H-6, H-7)
7,67 (d, 1H, H-5', JH4-h5-= 3,05 Hz) 13C-NMR (CDCIs): δ (ppm)
145,18 (1C, C-4')
134,91, 134,53 (2C, C-6, C-7)
128,24, 127,41 (2C, C-8, C-5)
124,59 (1C, C-5')
IR (KBr): v (cm'1)
1675, 1652 (C=O)
Příklady 42 a 43
4,9-Dihydro -4,9-dioxo-6-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol a
4,9-Dihydro -4,9-dioxo-7-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol • 9 • ·
Syntéza meziproduktů:
2,3-dibrom-1,4-dihydro -1,4-dioxo-6-flurnaftalen
K roztoku 1,4-dihydro-1,4-dioxo-6-flurnaftalenu (CAS č. 148541-61-1) (12,5 g, 71 mmol) v chloroformu (250 ml) bylo přidáno 36 ml (710 mmol) bromu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, poté byl ponechán ochladnout na pokojovou teplotu. Po probublání stlačeným vzduchem byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla promyta pětkrát heptanem. Bylo získáno 15,0 g béžového prášku 2,3-dibrom-1,4dihydro-1,4-dioxo-6-flurnaftalenu.
Výtěžnost: 65 %
Teplota tání: 158 °C
Rf: 0,80 (dichlormethan)
MS (APcI-): m/z 332, 334, 336 (M') 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,22 (dd, 1H, H-8, JH7-h8 = 8,55 Hz, JH-f = 5,19 Hz)
7,81 (dd, 1H, H-5, JH.F= 8,55 Hz, JH5-H7= 2,75 Hz)
7,45 (td, 1H, H-7, JH-F= Jhz-hs = 8,55 Hz, JH5-h7 = 2,75 Hz)
IR (KBr): v (cm’1)
1680 (C=O)
2-Amino-3-brom-1,4-dihydro -1,4-dioxo-6-fluornaftalen a
2-amino-3-brom-1,4-dihydro -1,4-dioxo-7-fluornaftalen
Roztokem 6-fluor-2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu (10,00 g, 30 mmol) v tetrahydrofuranu (500 ml) byl probubláván amoniak při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, poté byl proháněn stlačený vzduch po dobu 15 minut. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byla získaná pevná látka nejprve • *
přečištěna přes vrstvu silikagelu (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm; průměr 5 cm, výška 15 cm; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 90/10), a dále přečištěna třikrát rychlou chromatografií na silikagelové koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm; průměr 5 cm, výška 15 cm; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 90/10). Bylo získáno 4,78 g červeného prášku, směsi 2-amino-3-brom-6-fluor-1,4dihydro-1,4-dioxonaftalenu a 2-amino-3-brom-7-fluor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu.
Výtěžnost: 60 % (poměr izomerů (75/25)
Teplota tání: 190- 195 °C
Rf: 0,40 (dichlormethan)
MS (APcI-): m/z 270 (M‘) 1H-NMR (aceton-de): δ (ppm)
8,27 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JHs-h6 nebo JH7-h8 = 8,54 Hz, JH-f = 5,18 Hz)
7,85 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH-f= 8,54 Hz, JH5-H7nebo JH6-h8 = 2,74 Hz)
7,71 (td, 1H, H-6 nebo H-7 menšinového izomeru, JH-f= Jhs-h6 nebo Jh7-h8= 8,54 Hz, JH5-h7 nebo JK6-H8 “ 2,74 Hz)
7,64 (td, 1H, H-6 nebo H-7 většinového izomeru, JH-f = Jhs-h6 nebo JH7-h8= 8,54 Hz, JH5-H7nebo JH6-H8 “ 2, 74 Hz)
IR (KBr): v (cm'1)
3357 (NH2), 1685 (C=O)
4.9- Dihydro -4,9-dioxo-6-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol a
4.9- dihydro -4,9-dioxo-7-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol
K 0,50 g (1,8 mmol, 1,0 ekv.) směsi 75/25 2-amino-3-brom-1,4-dihydro1,4-dioxo-6-fluornaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7fluornaftalenu bylo přidáno 25 ml roztoku hydroxidu sodného (5 x 10'4M) obsahujícího 1,11 g (4,6 mmol; 2,5 ekv.) nonahydrátu sulfidu sodného. Červená suspenze byla zahřívána po dobu 30 minut při 80 °C, dokud nebyl získán tmavě ·« ··· · • · · » · • · · • · · • t · · · • · · modrý roztok; poté bylo přidáno 0,3 ml (3,6 mmol; 2,0 ekv.) 2-furaldehydu. Po 90 minutách zahřívání při 80 °C byl získán tmavě červený roztok, který byl ponechán opět ochladnout na pokojovou teplotu. Poté bylo přidáno několik málo kapek ledové kyseliny octové, pak byla vzniklá oranžová sraženina odfiltrována, promyta třikrát vodou a vysušena. Bylo získáno 0,5 g směsi dvou izomerů 4,9-dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazolu a 4,9dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazolu ve formě červených krystalů. Izomery byly odděleny rychlou chromatografií na silikagelové koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm; průměr 4,5 cm, výška 30 cm; eluční činidlo: dichlormethan). a poté preparativní HPLC (kolona Dynamax 60-A Si 83-141C; eluční činidlo: heptan/ethylacetát: 80/20), čímž bylo získáno 0,125 g méně polárního produktu a 0,375 g více polárního produktu:
Výtěžnost: 90 % (poměr izomerů (75/25)
Méně polární produkt:
Teplota tání: > 265 °C
Rf: 0,32 (heptan/ethylacetát, 80/20)
MS (APcl-): m/z 299 (M ) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,17 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jhs-hs nebo Jh7-h8= 8,55 Hz, Jh-f = 5,50 Hz)
7,85 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH-f= 8,55 Hz, JH5-H7nebo JHe-H8 = 2,44 Hz)
7.61 (m, 1H, H-5')
7,13 (td, 1H, H-6 nebo H-7, JHs-h6 nebo Jh7-h8 - Jh-f- 8,55 Hz, JH5-H7nebo Jh6-h8 2,44 Hz)
7,33 (d, 1H, H-3', JH3-h4- = 3,66 Hz)
6.61 (dd, 1H, H-4', JK3--h4- = 3,66 Hz, Jh4-.H5-= 1,83 Hz)
IR (KBr): v (cm'1)
1680 a 1655 (C=O)
4 • 4 ·· · • · · ·
4 · · · • · · · ·· ··· ««·« 44 44 • · 9 9 9 9
4 · · ·· • · 4 «44 « 4
4 4 4 4 «4 44
Více polární produkt:
Teplota tání: > 265 °C
Rf: 0,25 (heptan/diethylacetát, 80/20)
MS (APcI-): m/z 299 (Mj 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,23 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-h6 nebo Jh7-hs= 8,54 Hz, JH-f = 5,50 Hz)
7,78 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH.F= 8,54 Hz, J^nebo JH6-h8 = 2,75 Hz)
7,61 (m, 1H, H-5')
7,40 (td, 1H, H-6 nebo H-7, Jhs-h6 nebo Jh7-hs= Jh-f = 8,55 Hz, Jn5-H7nebo Jh6-hs = 2,75 Hz)
7,33 (d, 1H, H-3', Jh3-.h4-= 3,66 Hz)
6,60 (dd, 1H, H-4', JH3--h4- = 3,66 Hz, JH4-h5 = 1,83 Hz)
IR (KBr): v (cm'1)
1680 a 1660 (C=O)
Příklady 44 a 45
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol a
4.9- dihydro -4,9-dioxo-7-fluor-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol
K 0,80 g (2,96 mmol; 1,0 ekv.) směsi 75/25 2-amino-3-brom-1,4-dihydro 1,4-dioxo-6-fluornaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7fluornaftalenu bylo přidáno 40 ml vodného roztoku nonahydrátu sulfidu sodného (1,78 g; 7,40 mmol; 2,5 ekv.). Červená suspenze byla zahřívána po dobu 0,5 hodiny při 80 °C, dokud nebyl získán tmavě modrý roztok; poté bylo přidáno 0,6 ml (5,9 mmol; 2,0 ekv.) benzaldehydu a roztok byl pak míchán po dobu dalších 2 hodin při 80 °C. Získaný kaštanově hnědý roztok byl poté ponechán ochladnout na pokojovou teplotu, poté bylo přidáno několik málo kapek ledové kyseliny octové. Vzniklá tmavě zelená sraženina byla odfiltrována a promyta ·· ···· • · třikrát vodou a vysušena. Bylo získáno 0,820 g směsi 4,9-dihydro -4,9-dioxo-6fluor-2-fenyl nafto [2,3-d] thiazolu a 4,9-dihydro -4,9-dioxo-7-fluor-2fenylnafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutých krystalů.
Izomery byly odděleny třemi po sobě následujícími rychlými chromatografiemi na silikagelové koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm; průměr 9,5 cm, výška 25 cm; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 70/30), čímž bylo získáno 0,205 g méně polárního produktu a 0,615 g více polárního produktu.
Výtěžnost: 89 % (poměr izomerů (75/25)
Méně polární produkt:
Teplota tání: 261 °C
Rf: 0,48 (dichlormethan/heptan, 80/20)
MS (APcI-): m/z 309 (M‘) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,20 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-H6 nebo JH7.H8= 8,54 Hz, JH-f = 5,18 Hz)
8,09 (m, 2H, H-2' a H-6')
7,90 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH-f= 8,54 Hz, JH5-H7nebo JHe-H8 = 2,74 Hz)
7,50 (m, 4H, H-6 nebo H-7, H-3', H-4' a H-5')
IR (KBr): v (cm’1)
1680 a 1660 (C=O)
Více polární produkt
Teplota tání: 241 °C
Rf: 0,41 (dichlormethan/heptan, 80/20)
MS (APcI-): m/z 309 (M‘) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,28 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-h6 nebo JH7-h8= 8,54 Hz, JH-F = 5,19 Hz) • ·
8,08 (dd, 2H, H-2 a H-6 , Jh2 -h3 - Jh5 -h6 - 8,05 Hz, Jh4 -h6 - Jh2 -h4· - 1,65 Hz) 7,81 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jh-f= 8,54 Hz, JH5-H7nebo Jh6-h8 = 2,44 Hz)
7,50 (m, 4H, H-6 nebo H-7, H-3' a H-4' a H-5')
IR (KBr): v (cm’1)
1680 a 1660 (C=O)
Příklady 46 a 47
4.9- Dihydro -4,9-dioxo-6-fluor-2-(5-methyl-2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol a
4.9- dihydro -4,9-dioxo-7-fluor-2-(5-methyl-2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol
K 0,80 g (2,96 mmol; 1,0 ekv.) směsi 75/25 2-amino-3-brom-1,4-dihydro 1,4-dioxo-6-fluornaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7fluornaftalenu bylo přidáno 40 ml vodného roztoku nonahydrátu sulfidu sodného (1,78 g; 7,40 mmol; 2,5 ekv.). Červená suspenze byla zahřívána po dobu 30 minut při 80 °C, dokud nebyl získán tmavě modrý roztok; poté bylo přidáno 0,59 ml (5,90 mmol; 2,0 ekv.) 5-methyl-2-furaldehydu a roztok byl pak míchán po dobu dalších 90 minut při 80 °C. Získaný kaštanově hnědý roztok byl poté ponechán ochladnout na pokojovou teplotu, poté bylo přidáno několik málo kapek ledové kyseliny octové. Vzniklá nazelenalá sraženina byla odfiltrována a promyta třikrát vodou a vysušena. Bylo získáno 0,705 g směsi 4,9-dihydro -4,9dioxo-6-fluor-2-(5-methyl-2-furyl)nafto [2,3-d] thiazolu a 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7fluor-2-(5-methyl-2-furyl)nafto [2,3-d] thiazolu ve formě tmavě červených krystalů.
Izomery byly odděleny třemi po sobě následujícími rychlými chromatografiemi na silikagelové koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm; průměr 5 cm, výška 35 cm; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 90/10), čímž bylo získáno 0,177 g méně polárního produktu a 0,528 g více polárního produktu.
Výtěžnost: 76 % (poměr izomerů (75/25) • ·
• · · · * · · · • · · · · • · · ·· ·»
Méně polární produkt:
Teplota tání: 260 °C
Rf: 0,40 (dichlormethan/heptan, 80/20)
MS (APcI-): m/z313(M') 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,18 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-H6 nebo JH7-h8= 8,54 Hz, JH.F = 5,18 Hz)
7,86 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH-f= 8,54 Hz, JH5-H7nebo JH6-h8 = 2,75 Hz)
7.41 (td, 1H, H-6 nebo H-7, Jh-f= Jhs-h6 nebo Jh7-h8 = 8,54 Hz,
Jh5-h7 nebo J H6-H8 - 2, 75 Hz)
7,25 (d, 1H, H-3', JH3--h4- = 3,36 Hz)
6.24 (d, 1H, H-4', JH3-h4- = 3,36 Hz)
2,39 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1685 a 1650 (C=O)
Více polární produkt
Teplota tání: 238 °C
Rf: 0,30 (dichlormethan/heptan, 80/20)
MS (APcI-): m/z313(M‘) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8.25 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-h6 nebo JH7-h8= 8,54 Hz, JH.F = 5,18 Hz)
7,80 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH.F= 8,54 Hz, JH5-H7nebo JH6-h8 = 2,75 Hz)
7.42 (td, 1H, H-6 nebo H-7, Jns-Henebo Jh7-h8 = Jh-f = 8,54 Hz, Jhs-h7 nebo Jh6-h8 = 2,75 Hz)
7.25 (d, 1H, H-3', JH3--h4'= 3,36 Hz)
6,24 (d, 1H, H-4', JH3,H4· = 3,36 Hz)
2,39 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm‘1)
1675 a 1655 (C=O) • · ·· ··· ·
Příklady 48 a 49
4.9- Dihydro -4,9-dioxo-6-fluor-2-(4-fluorfenyl)nafto [2,3-d] thiazol a
4.9- dihydro -4,9-dioxo-7-fluor-2-(4-fluorfenyl)nafto [2,3-d] thiazol
K 0,80 g (2,96 mmol; 1,0 ekv.) směsi 75/25 2-amino-3-brom-1,4-dihydro 1,4-dioxo-6-fluornaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7fluornaftalenu bylo přidáno 40 ml vodného roztoku nonahydrátu sulfidu sodného (1,78 g; 7,40 mmol; 2,5 ekv.). Červená suspenze byla zahřívána po dobu 30 minut při 80 °C, dokud nebyl získán tmavě modrý roztok; poté bylo přidáno 0,63 ml (5,80 mmol; 2,0 ekv.) 4-fluorbenzaldehydu a roztok byl pak míchán po dobu dalších 90 minut při 80 °C. Získaný tmavě hnědý roztok byl poté ponechán ochladnout na pokojovou teplotu, poté bylo přidáno několik málo kapek ledové kyseliny octové. Vzniklá nazelenalá sraženina byla odfiltrována a promyta třikrát vodou a vysušena. Bylo získáno 0,570 g směsi 4,9-dihydro -4,9-dioxo-6fluor-2-(4-fluorfenyl)nafto [2,3-d] thiazolu a 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(4fluorfenyl)-nafto [2,3-d] thiazolu ve formě světle žlutých krystalů.
Izomery byly odděleny třemi po sobě následujícími rychlými chromatografiemi na silikagelové koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 μηη; průměr 5,5 cm, výška 40 cm; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 80/20) a poté byla každá frakce promyta několikrát heptanem, čímž bylo získáno 0,143 g méně polárního produktu a 0,427 g více polárního produktu.
Výtěžnost: 59 % (poměr izomerů (75/25)
Méně polární produkt:
Teplota tání: > 265 °C
Rf: 0,42 (dichlormethan/heptan, 80/20)
MS (APcI-): m/z 327 (M‘) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm) • · · · • · • · • · · • · · • · · · « • · I ·· ··
8,21 (dd, 1 Η, H-5 nebo H-8, Jhs-h6 nebo Jh7-h8- 8,54 Hz, Jh-f — 5,19 Hz)
8.10 (dd, 2H, H-2 a H-6 , Jh2'-h3 = Jhs'-h6' = 8,85 Hz, Jh2'-f - Jh6'-f = 5,19 Hz) 7,89 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH.F = 8,54 Hz, JH5-H7nebo JH6-h8= 2,75 Hz) (td, 1H, H-6 nebo H-7, Jh-f= Jhs-h6 nebo Jh7-h8 = 8,54 Hz,
Jh5-h7 nebo Jk6-h8= 2,75 Hz)
7,20 (t, 2H, H-3 a H-5 , Jh-f = Jh2-h3' = Jh5-h6' = 8,85 Hz)
IR (KBr): v (cm’1)
1675 a 1655 (C=O)
Více polární produkt
Teplota tání: > 265 °C
Rf: 0,40 (dichlormethan/heptan, 80/20)
MS (APcI-): m/z 327 (M‘) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,28 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-H6 nebo JH7-h8= 8,54 Hz, JH-f = 5,19 Hz)
8.11 (dd, 2H, H-2' a H-6', JH2-h3 = Jh5-h6 = 8,85 Hz, JH2-f = Jh6-f = 5,19 Hz) 7,81 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH-f = 8,54 Hz, JH5-H7nebo JH6-h8= 2,75 Hz)
7,45 (td, 1H, H-6 nebo H-7, Jh-f= Jhs-h6 nebo Jh7-hs = 8,54 Hz,
Jh5-h7 nebo Jh6-h8= 2,75 Hz)
7,20 (t, 2H, H-3 a H-5 , Jh-f = Jh2-h3' = Jh5-h6· = 8,85 Hz)
IR (KBr): v (cm‘1)
1675 a 1660 (C=O)
Příklady 50 a 51
4.9- Dihydro -4,9-dioxo-6-fluor-2-(4-methylfenyl)nafto [2,3-d] thiazol a
4.9- dihydro -4,9-dioxo-7-fluor-2-(4-methylfenyl)nafto [2,3-d] thiazol
K 1 g (3,70 mmol; 1,0 ekv.) směsi 75/25 2-amino-3-brom-1,4-dihydro 1,4-dioxo-6-fluornaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7• · « · · ·· • · ·· • · · · · • · a «· ·· fluornaftalenu bylo přidáno 50 ml vodného roztoku nonahydrátu sulfidu sodného (2,22 g; 9,20 mmol; 2,5 ekv.). Červená suspenze byla zahřívána po dobu 30 minut při 80 °C, dokud nebyl získán tmavě modrý roztok; poté bylo přidáno 0,87 ml (7,40 mmol; 2,0 ekv.) 4-methylbenzaldehydu a roztok byl pak míchán po dobu dalších 90 minut při 80 °C. Získaný tmavě hnědý roztok byl poté ponechán ochladnout na pokojovou teplotu, poté bylo přidáno několik málo kapek ledové kyseliny octové. Vzniklá nazelenalá sraženina byla odfiltrována a promyta třikrát vodou a vysušena. Bylo získáno 0,623 g směsi 4,9-dihydro -4,9-dioxo-6fluor-2-(4-methylfenyl)nafto [2,3-d] thiazolu a 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(4methylfenyl)nafto [2,3-d] thiazolu ve formě žlutých krystalů.
Izomery byly odděleny rychlou chromatografií na silikagelové koloně (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm; průměr 9 cm, výška 35 cm; eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 70/30). Spojené frakce byly zahuštěny za sníženého tlaku a vzniklý pevný produkt byl promyt přes skleněnou fritu dvakrát minimálním množstvím methanalu a pětkrát heptanem, čímž bylo získáno 0,467 g více polárního produktu a 0,156 g méně polárního produktu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 52 % (poměr izomerů (75/25)
Méně polární produkt:
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,42 (dichlormethan/heptan, 70/30)
MS (APcI-): m/z 323 (M') 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,27 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-h6 nebo JH7-h8= 8,54 Hz, JH.F = 5,19 Hz)
7,96 (d, 2H, H-2 a H-6 , Jh2 -h3 = Jh5 -h6 = 8,24 Hz)
7,80 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH-f = 8,54 Hz, Jhs-hz nebo JH6-h8 = 2,75 Hz)
7,44 (td, 1H, H-6 nebo H-7, Jh-f- Jh5-h6 nebo Jhz-hs - 8, 54 Hz,
Jhs-hz nebo Jh6-hs = 2,75 Hz) ·· · ·
I · · » · * · • · · · «
- 75 7.30 (d, 2H, H-3 a H-5 , Jh2 -h3· - Jh5 -h6· - 8,24 Hz)
2.38 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm'1)
1670 a 1665 (C=O)
Více polární produkt
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,46 (dichlormethan/heptan, 70/30)
MS (APcI-): m/z 323 (M) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,20 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-h6 nebo Jh7-h8= 8,54 Hz, JH-f = 5,19 Hz)
7,97 (d, 2H, H-2 a H-6 , Jh2 -h3 = Jh5-h6 = 8,24 Hz)
7,88 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jh-f = 8,85 Hz, JH5-H7nebo Jh6-h8= 2,75 Hz)
7,42 (td, 1H, H-6 nebo H-7, Jh-f= Jhs-h6 nebo Jh7-h8 = 8,54 Hz,
Jh5-h7 nebo Jh6-h8= 2,75 Hz)
7.31 (d, 2H, H-3 a H-5 , Jh2 -h3· = Jh5 -h6· = 8,24 Hz)
2.39 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm'1)
1675 a 1655 (C=O)
Příklady 52 a 53
4.9- Dihydro -4,9-dioxo-5-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol a
4.9- dihydro -4,9-dioxo-8-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol
Syntéza meziproduktů:
2,3-dibrom-1,4-dihydro -1,4-dioxo-5-flurnaftalen • ·
• · · * » ·
K roztoku 1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-flurnaftalenu (CAS č. 62784-46-7) (2,45 g, 71 mmol) v chloroformu (60 ml) bylo přidáno 7,34 ml (143 mmol) bromu. Roztok byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, poté byl ponechán ochladnout na pokojovou teplotu. Po probublání stlačeným vzduchem byl roztok zahuštěn za sníženého tlaku a získaná béžová pevná látka byla přečištěna na promývané koloně (nosič: oxid křemičitý; kondicionování: heptan; eluční činidlo: CH2CI2/heptan), čímž bylo získáno 3,44 g 2,3-dibrom-1,4-dihydro1,4-dioxo-5-flurnaftalenu ve formě béžových krystalů.
Výtěžnost: 74 %
Teplota tání: 100 °C
Rf: 0,63 (dichlormethan/heptan: 80/20)
MS (I.E.): m/z 333, 335, 337 (M+ + 1) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,01 (d, 1H, H-8, JH7-h8=7,94 Hz)
7,77 (m, 1H, H-7)
7,52 (m, 1H, H6)
IR (KBr): v (cm’1)
1704 (C=O)
2-Amino-3-brom-1,4-dihydro -1,4-dioxo-5-fluornaftalen a
2-amino-3-brom-1,4-dihydro -1,4-dioxo-8-fluornaftalen
Roztokem 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-fluornaftalenu (33 mg; 0,098 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) byl probubláván amoniak při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, poté byl proháněn roztokem stlačený vzduch pro odstranění přebytku amoniaku po dobu 15 minut. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byla získaná pevná látka přečištěna na preparativní desce vyrobené z oxidu křemičitého (eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 90/10).
Bylo získáno 20,5 mg červeného prášku, směsi 2-amino-3-brom-1,4-dihydro • · ·
1,4-dioxo-5-fluornaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro -1,4-dioxo-8fluornaftalenu.
Výtěžnost: 77 %
Teplota tání: 208 °C
Rf: 0,44 (dichlormethan)
MS (APcI-): m/z 269, 271 (M ) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
7,98 (d, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-h6 nebo JH7-h8= 7,63 Hz)
7,64 (m, 1H, H-6 nebo H-7)
7,31 (dd, 1H, H-6 nebo H-7, JH5-H6nebo Jh7-h8 = Jh-f = 8,55 Hz)
6,40 - 5,00 (sl, 2H, NH2)
IR (KBr): v (cm'1)
3466, 3355 (NH2), 1778, 1633 (C=O)
4.9- Dihydro -4,9-dioxo-5-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol a
4.9- dihydro -4,9-dioxo-8-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol
K 0,15 g (0,55 mmol; 1,0 ekv.) směsi 2-amino-3-brom-1,4-dihydro -1,4dioxo-5-fluornaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro -1,4-dioxo-8-fluornaftalenu v 25 ml vody bylo přidáno 0,33 g (1,38 mmol; 2,5 ekv.) nonahydrátu sulfidu sodného. Červená suspenze byla zahřívána po dobu 30 minut při 80 °C, dokud nebyl získán tmavě modrý roztok; poté bylo přidáno 0,1 ml (1,1 mmol; 2,0 ekv.) 2-furaldehydu. Po 90 minutách zahřívání při 80 °C byl získán tmavě hnědý roztok, který byl ponechán opět ochladnout na pokojovou teplotu. Poté bylo přidáno několik málo kapek ledové kyseliny octové, pak byla vzniklá kaštanově hnědá sraženina odfiltrována, promyta třikrát vodou a vysušena.
Směs získaných produktů byla přečištěna preparativní tenkovrstevnou chromatografií (oxid křemičitý 2 mm; eluční činidlo:
dichlormethan/heptan/ethylacetát 80/10/10), poté byly izomery předpokládané sloučeniny odděleny tenkovrstevnou preparativní chromatografií (oxid křemičitý • ♦ • · • · · · · • · · • · ·· mm; eluční činidlo: dichlormethan), čímž bylo získáno 0,020 g směsi 4,9dihydro-4,9-dioxo-5-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazolu a 4,9-dihydro-4,9dioxo-8-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazolu ve formě oranžových krystalů.
Výtěžnost: 12 % (poměr izomerů (47/53)
Méně polární izomer:
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,34 (dichlormethan)
MS (APcl+): m/z 300 (M+H+) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,09 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jk5-h6 nebo Jhz-hs - 8,24 Hz, Jhs-h7 nebo Jh6-hs - 1,22 Hz)
7,75 (td, 1H, H-6 nebo H-7, JH5-H6nebo Jh6-h8 = Jh6-h7 = 7,94 Hz, Jh-f= 4,58 Hz)
7,65 (dd, 1H, H-5 , Jh3 -h5· = 0,92 Hz, Jh4 -h5· = 1,84 Hz)
7,46 (ddd, 1H, H-6 nebo H-7, Jh-f= 10,98 Hz, Jh6-h7 = 8,24 Hz, Jn5-H7nebo Jh6-h8 = 1,22 Hz)
7,35(d, 1H, H-3', JH3-.h4· = 3,67 Hz)
6,63 (dd, 1H, H-4', JH3--h4- = 3,67 Hz, JH4--h5- = 1,84 Hz)
IR (KBr): v (cm‘1)
1680 a 1655 (C=O)
Více polární izomer:
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,28 (dichlormethan)
MS (APcl+): m/z 300 (M+H+) 1H-NMR(CD2CI2): δ (ppm)
8,02 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jhs-h6 nebo Jh7-h8= 7,63 Hz, Jhs-h7 nebo Jh6-h8= 1,22 Hz) • · · · • ·
- 79 7,73 (td, 1H, H-6 nebo H-7, JHs-Henebo Jh7-hs = Jh6-h7 — 8,24 Hz, Jh-f- 4,58 Hz)
7.64 (dd, 1H, H-5', Jhs-hs- = 0,91 Hz, JH4-h5 = 1,83 Hz)
7,46 (ddd, 1H, H-6 nebo H-7, JH.F = 11,29 Hz, JH5-h6 nebo JH7-h8= 8,54 Hz, JH5-h7 nebo JH6-h8 = 1,22 Hz)
7,37 (d, 1H, H-3', JH3-.h4· = 3,66 Hz)
6.64 (dd, 1H, H-4', JH3--h4- = 3,66 Hz, JH4--H5- = 1,83 Hz)
IR (KBr): v (cm’1)
1680 a 1655 (C=O)
Příklad 54 a 55
6- Chlor-4,9-dihydro -4,9-dioxo-2-(2-furyl)-nafto-[2,3-d] thiazol a
7- chlor-4,9-dihydro -4,9-dioxo-2-(2-furyl)-nafto- [2,3-d] thiazol
K435 mg (1,79 mmol) směsi 2-amino-3,6-dichlor-1,4-dihydro-1,4dioxonaftalenu a 2-amino-3,7-dichlor-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu bylo přidáno při pokojové teplotě a pod argonem 1,72 g (7,16 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného v roztoku v 15 ml uhličitanu sodného, pH 10,6. Po 30 minutách při 60 °C pod argonem bylo k reakční směsi přidáno 296 ml (3,58 mmol) 2furaldehydu, načež reakční směs změnila barvu na modrou. Po 15 minutách varu pod zpětným chladičem bylo zavádění argonu ukončeno a reakční směs byla zředěna 250 ml vody a extrahována třikrát 150 ml dichlormethanu. Organická fáze pak byla promyta 300 ml vody a odpařena do sucha, čímž bylo získáno 450 mg směsi 6-chlor-4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-nafto- [2,3d] thiazolu a 7-chlor-4,9-dihydro -4,9-dioxo-2-(2-furyl)-nafto- [2,3-d] thiazolu ve formě oranžových krystalů.
Tyto dva izomery byly odděleny na vrstvě oxidu křemičitého (oxid křemičitý 40 - 60 mm, průměr 7 cm, výška 14 cm, eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 90/10). Bylo získáno 80 mg méně polárního a 150 mg více polárního produktu.
- 80 Méně polární produkt:
Výtěžnost: 40 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,42 (dichlormethan/MeOH, 99/1)
MS (APcI-): m/z 315 a 317 (M') 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,28 (d, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-h7 nebo JH6-h8= 2,08 Hz)
8.17 (d, 1H, H-5 nebo H-8, JH7-H8nebo JH5-h8 = 8,31 Hz)
7.75 (dd, 1H, H-6 nebo H-7, JH7-H8nebo Jh5-h6 = 8,31 Hz, Jh5-h7 nebo Jh6-h82,07 Hz)
7.65 (m, 1H, H-5')
7,46 (d, 1H, H-3', JH3-.h4-= 3,74 Hz)
6.66 (dd, 1H, H-4', JH3--h4- = 3,74 Hz, JH3--h5 = 1,66 Hz) 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
146,81 (C-5')
134,72 (C-6 nebo C-7)
129,31, 128,53 (2C, C-5, C-8)
114.75 a 114,11 (2C, C-3', C-4')
IR (KBr): v (cm’1)
1675 a 1665 (C=O)
Více polární produkt:
Výtěžnost: 26 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,36 (dichlormethan/MeOH, 99/1)
MS (APcl+): m/z 316 a 318 (M+H+) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,28 (d, 1H, H-5 nebo H-8, JH7-h8 nebo JH5-h6= 8 Hz)
8.18 (d, 1H, H-5 nebo H-8, JH5-h7 nebo JH6-h8= 1,84 Hz)
7,77 (dd, 1H, H-6 nebo H-7, JH7-H8nebo JH5-h6 = 8,04 Hz, JH5-h7 nebo JH6-h8 = 1,84 Hz)
7,67 (Is, 1H, H-5')
7,47 (d, 1H, H-3', JH3'-H4' = 3,45 Hz)
6,66 (m, 1H, H-4') 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
178,50, 177,90 (2C, C-4, C-9)
148,5 (C-2')
146.8 (C-5')
141.8 (C-6 nebo C-7)
134.9 (C-6 nebo C-7)
131,8 (2C, C-4a, C-8a)
130,09, 127,64 (2C, C-5, C-8)
114,80 (C-3')
114,11 (C-4')
IR (KBr): v (cm’1)
1675 a 1650 (C=O)
Příklad 56
4.9- Dihydro -4,9-dioxo-2-(2-furyl)-5-methoxynafto-[2,3-d]thiazol a
4.9- dihydro -4,9-dioxo-2-(2-furyl)-8-methoxynafto-[2,3-d] thiazol
Pod inertní atmosférou bylo k 3,64 g (12,9 mmol) směsi 2-amino-3-brom1,4-dihydro -1,4-dioxo-5-methoxynaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4dioxo-8-methoxynaftalenu přidáno 140 ml vodného roztoku nonahydrátu síranu sodného (7,74 g; 32,2 mmol). Takto získaná suspenze byla zahřívána na 82 °C, dokud nebyl získán inkoustově modrý roztok; poté bylo přidáno k reakční směsi 2,1 ml (25,8 mmol) 2-furaldehydu. Barva roztoku se postupně měnila na cihlově červenou. Po 1,25 hodiny bylo k reakční směsi přidáno 6,73 g (38,7 mmol) hydrogensiřičitanu sodného a postupně se začala objevovat kaštanově hnědá sraženina. Sraženina byla odfiltrována za vysoké teploty přes skleněnou fritu a promyta vodou. Surový produkt byl rekrystalizován v DMF. Druhá rekrystalizace byla provedena v dichlormethanu. Filtrát po odpaření za sníženého tlaku byl přečištěn na vrstvě (nosič: oxid křemičitý: 6-35 pm, kondicionování: CH2CI2/heptan, 80/20; eluční činidlo: CH2CI2/MeOH, 100/0 až 90/10). Získaná pevná látka byla promyta heptanem, odbarvena na živočišném uhlí v dichlormethanu a přefiltrována přes mikropóry, čímž bylo získáno po odpaření za sníženého tlaku 0,32 g 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-5-methoxynafto [2,3d] thiazolu nebo 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-8-methoxynafto [2,3d] thiazolu ve formě oranžových krystalů.
Výtěžnost: 8 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2/MeOH, 98/2)
MS (APcl+): m/z312(M+H+) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
7,78 (dd, 1H, H-8 nebo H-5, JH7-h8 = 7,63 Hz, JH6-h8= 1,22 Hz)
7,65 (t, 1H, H-7 nebo H-6, JH7-hs # JH6-H7= 7,62 Hz)
7,60 (dd, 1H, H-5', JH4--h5- = 1,53 Hz, JH3-.h5-= 0,92 Hz)
7,33 (dd, 1H, H-6 nebo H-7 v [zde u] a methoxyskupiny, Jh6-h7 = 8,24 Hz, JH6. H8 nebo Jh5-h7 = 0,92 Hz)
7,31 (s, 1H, H-3')
6,59 (dd, 1H, H-4', Jh3--k4- = 3,67 Hz, JH4-h5 = 1,83 Hz)
3,96 (s, 3H, OCH3)
IR (KBr): v (cm’1)
3112 (C-H); 1674 (C=O), 1655 (C=N)
Příklad 57
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-5-hydroxynafto-[2,3-d] thiazol nebo
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-8-hydroxynafto-[2,3-d] thiazol • · · ·
- 83 K roztoku 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-5-methoxynafto [2,3d] thiazolu nebo 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-8-methoxynafto [2,3d] thiazolu (230 mg, 0,73 mmol) v 20 ml kyseliny octové bylo přidáno 0,90 ml 47% kyseliny bromovodíkové (7,69 mmol). Reakční směs byla za míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla k reakční směsi přidána voda (30 ml). Tento roztok byl poté extrahován dichlormethanem. Organická fáze byla promývána vodou, dokud nebylo pH neutrální. Po vysušení chloridem vápenatým byla organická fáze odpařena za sníženého tlaku. Surový reakční produkt byl přečištěn na vrstvě (nosič: oxid křemičitý (silika) 6-35 μηη; eluční činidlo: CH2CI2). Produkt rozpuštěný v dichlormethanu byl odbarven na živočišném uhlí. Po promytí heptanem bylo získáno 110 mg 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-5(nebo 8)hydroxynafto- [2,3-d] thiazolu ve formě oranžového prášku.
Výtěžnost: 50 %
Teplota tání: 257 °C
Rf: 0,50 (CH2CI2)
MS (APcl+): m/z 298 (M+H+) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
12,25 (s, 1H, OH)
7,77 (dd, 1H, H-8 nebo H-5, JH7-h8 = Jhs-hg = 7,63 Hz, JH5-h7= 1.22 Hz)
7,70 (dd, 1H, H-5', Jh4--h5 = 1,84 Hz, JH3-.hs = 0,92 Hz)
7.68 (t, 1H, H-7 nebo H-6 u b hydroxyskupiny, Jh7-h8 nebo Jhs-hg = 7,63, JH6-h7 = 8,23 Hz)
7,41 (d, 1H, H-3', JH3-h4-= 3,67 Hz)
7,34 (dd, 1H, H-6 nebo H-7 u a hydroxyskupiny, JH6-h7 = 8,23 Hz, JH6-H7nebo JHsH7= 1,22 Hz)
6.69 (dd, 1H, H-4', JH3--h4- = 3,66 Hz, JH4,Hs- = 1,83 Hz) 13C-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
183,72 (1C, C-4 nebo C-9)
177.73 (1C, C-9 nebo C-4)
164.31 (1C, C-5 nebo C-8)
163,45 (1C, C-2)
155,15 (1C, C-2')
148,41 (1C, C-3a)
146.68 (1C, C-5')
142,00 (1C, C-9a)
137,07 (1C, C-7 nebo C-6 u β hydroxyskupiny)
133,76 (1C, C-8a nebo C-4a)
125.74 (1C, C-8 nebo C-5)
120.32 (1C, C-6 nebo C-7 u a hydroxyskupiny)
115.69 (1C, C-4a nebo C-8a)
113,75a 114,07 (2C, C-3'a C-4')
IR (KBr): v (cm'1)
3400 (OH); 3124 (C-H); 1644 (C=O); 1584 (C-C)
Příklady 58 a 59
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-6-methoxynafto- [2,3-d] thiazol a
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-7-methoxynafto- [2,3-d] thiazol
Pod inertní atmosférou bylo k 2,00 g (7,1 mmol) směsi 2-amino-3-brom1,4-dihydro -1,4-dioxo-6-methoxynaftalenu a 3-amino-2-brom-1,4-dihydro-1,4dioxo-6-methoxynaftalenu přidáno 75 ml vodného roztoku obsahujícího 4,25 g (17,7 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného. Takto získaná suspenze byla zahřívána na 80 °C, naftochinon se postupně rozpustil za vzniku inkoustově modrého roztoku; poté bylo přidáno k reakční směsi 1,2 ml (14,2 mmol) 2furaldehydu. Barva roztoku se postupně měnila na cihlově červenou. Po 1,5 hodině a ochlazení na 50 °C bylo k reakční směsi přidáno 2,45 g (14,2 mmol) hydrogensiřičitanu sodného a postupně se začala objevovat kaštanově hnědá
- 85 sraženina. Sraženina byla odfiltrována za tepla přes skleněnou fritu a promývána vodou, dokud nebyla voda bezbarvá. Surový produkt byl po vysušení v peci za vakua přečištěn na vrstvě silikagelu (nosič: oxid křemičitý: 6 - 35 mm, eluční činidlo: CH2CI2/MeOH, 98/2). Bylo získáno 1,15 g (3,7 mmol) směsi 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-6-methoxynafto [2,3-d] thiazolu a 4,9dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-7-methoxynafto [2,3-d] thiazolu.
Oddělení obou izomerů bylo provedeno třemi následnými nízkotlakými chromatografiemi směsi (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm; eluční činidlo: dichlormethan/AcOEt, 99/1). Po odbarvení a rekrystalizaci každého izomerů v dichlormethanu bylo získáno 0,210 g oranžových krystalů více polárního produktu a 0,300 g oranžových krystalů méně polárního produktu.
Více polární produkt:
Výtěžnost: 9,5 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,58 (CH2CI2/AcOEt, 90/10)
MS (I.E.): m/z 311 (M+.) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,22 (d, 1H, H-8 nebo H-5, JHs-h6 nebo Jh7-h8= 8,85 Hz)
7,69 (sl, 1H, H-5')
7,66 (d, 1H, H-5 nebo H-8 u a methoxyskupiny, JHs-H7nebo JHe-H8 = 2,74 Hz) 7,40 (d, 1H, H-3', Jh3-.h4-= 3,66 Hz)
7,27 (dd, 1H, H-7 nebo H-6, Jhs-h6 nebo Jh7-h8= Jh-f = 8,55 Hz, JH6-H8nebo Jhs-h7 = 2,45 Hz)
6,68 (dd, 1H, H-4', JH3-.h4- = 3,66 Hz, Jh4--hs- = 1,83 Hz)
3,98 (s, 3H, CH3O u 6 nebo 7)
IR (KBr): v (cm’1)
1675 (C=O), 1650 (C=N), 1589
Méně polární produkt:
*· ·* ··· · • · >· · ·
Výtěžnost: 13,5 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,68 (CH2CI2/AcOEt, 90/10)
MS (I.E.): m/z 311 (M+.) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,15 (d, 1H, H-8 nebo H-5, JH5-h6 nebo JH7-h8= 8,55 Hz)
7,73 (d, 1H, H-5 nebo H-8 u a methoxyskupiny, JH5-H7nebo Jhg-hs = 2,75 Hz)
7.68 (d, 1H, H-5', JH4-.h5 =1,83 Hz)
7,38 (d, 1H, H-3', JH3--h4- = 3,67 Hz)
7,25 (dd, 1H, H-7 nebo H-6, JH5-h6 nebo JH7-hs = 8,55 Hz, JH6-H8nebo JH5-h7 = 2,75 Hz)
6.68 (dd, 1H, H-4', JH3--h4- = 3,66 Hz, JH4--h5 = 1,83 Hz)
3,99 (s, 3H, CH3O u 6 nebo 7)
IR (KBr): v (cm’1)
1681 (C=O), 1645 (C=N), 1586
Příklad 60 a 61
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-6-methylnafto [2,3-d] -thiazol a
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-7-methylnafto [2,3-d] -thiazol
Syntéza meziproduktů:
2-Amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-6-methylnaftalen a
2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7-methylnaftalen
K roztoku sestávajícího z 6,00 g (25 mmol, 1,0 ekv.) směsi 2-chlor-1,4dihydro-1,4-dioxo-6-methylnaftalenu (CAS č. 87 170-60-3) a 2-chlor-1,4dihydro-1,4-dioxo-7-methylnaftalenu (CAS č. 87 170-61-4) a 250 ml ledové kyseliny octové bylo přidáno v jednom přídavku 2,6 g (40 mmol, 1,6 ekv.) nitridu sodného rozpuštěného v 16 ml destilované vody. Tato směs byla zahřívána na ·» ··· · • · °C po dobu 5 hodin, její barva se změnila ze žluté na oranžovou. Po ochlazení byla reakční směs odpařena do sucha a získaný surový produkt byl přečištěn na loži oxidu křemičitého (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm, průměr 10 cm, výška 5 cm, tuhý vzorek, eluční činidlo: heptan/ethylacetát, 92/8), čímž bylo získáno po odpaření rozpouštědla 0,44 g směsi 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro1,4-dioxo-6-methylnaftalenu a 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7methylnaftalenu ve formě červených krystalů.
Výtěžnost: 8 %
Rf: 0,38 (heptan/diethylacetát, 70/30)
MS(APcl+): m/z 222/226 (M+H+) 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm)
7,99 a 7,95 (2d, 2H, protony u b CH3, J = 7,93 Hz)
7,87 (s, 2H, protony u a CH3)
7,56 a 7,48 (2d, 2H, protony u a CH3)
2,49 a 2,47 (2s, 6H, 2 x CH3)
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-6-methylnafto [2,3-d] -thiazol a
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-7-methylnafto [2,3-d] -thiazol (příklady 60 a 61)
K roztoku sestávajícího z 1,3 g (5,4 mmol, 6 ekv.) nonahydrátu sulfidu sodného a 3,2 ml roztoku hydroxidu sodného připraveného dříve bylo při pH 10,7 přidáno 0,2 g (0,9 mmol, 1,0 ekv.) směsi 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxo-6-methylnaftalenu a 2-amino-3-chlor- 1,4-dihydro-1,4-dioxo-7methylnaftalenu. Zahřátí této suspenze na 45 °C vedlo během 30 minut k zmodrání roztoku, poté bylo přidáno 149 pl (1,8 mmol, 2,0 ekv.) 2-furaldehydu a po 15 minutách bylo přidáno 97 μΙ (1,7 mmol, 1,9 ekv.) ledové kyseliny octové při 55 °C. Reakční směs, která změnila barvu na kaštanové hnědou, byla extrahována 6 x 100 ml dichlormethanu. Vodné fáze byly spojeny, vysušeny • · ·· ·♦·· síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny do sucha. Získaný produkt byl přečištěn na loži oxidu křemičitého (nosič: oxid křemičitý 6-35 pm, průměr 5 cm, výška 15 cm, tuhý vzorek, eluční činidlo: heptan/ethylacetát, 90/10), čímž bylo získáno po odpaření rozpouštědla 0,13 g směsi 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2furyl-6-methylnafto [2,3-d] -thiazolu a 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-7methylnafto [2,3-d] -thiazolu, dvou izomerů, ve formě oranžových krystalů.
Izomery byly odděleny na preparativních deskách (nosič: oxid hlinitý (alumina), eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 70/30).
Výtěžnost: 48,8 % (směs dvou izomerů)
Více polární produkt:
Rf: 0,42 (dichlormethan/heptan, 70/30, alumina)
MS (APcl+): m/z 296 (M+H+) 1H-NMR(CD2CI2): δ (ppm)
8,20 (d, 1H, H-5 nebo H-8 u b CH3, Jhs-h6 nebo Jh7-h8= 7,93 Hz)
8,05 (m, 1H, H-5 nebo H-8 u a CH3)
7,73 (dd, 1H, H-5', JH4--h5 = 1,83 Hz, JH3--h5- = 0,61 Hz)
7,67 (d, 1H, H-6 nebo H-7, JHs-h6 nebo JH7-h8= 7,94 Hz, u a CH3)
7,44 (dd, 1H, H-3', JH3--k4- = 3,67 Hz, Jhs-hs-= 0,61 Hz)
8,72 (dd, 1H, H-4 , Jh3-h4· = 3,66 Hz, Jh4-h5 = 1,83 Hz)
2,57 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
146,41 (1C, C-5')
135,31 (1C, C-6 nebo C-7, u a CH3)
127,99 (1C, C-5 nebo C-8)
127,55 (1C, C-5 nebo C-8)
113,70 (1C, C-3j
113,59 (1C, C-4')
21,94 (1C, CH3) • ·
4· ···· ·· ·· • · · · • · ·· ··· > · • · · ·· ··
Méně polární produkt:
Rf: 0,50 (dichlormethan/heptan, 70/30, alumina)
MS (APcl+): m/z296(M+H+) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ππμ)
8,01 (m, 2H, H-5, H-8)
7.60 (dd, 1H, H-5', Jh4--h5- = 1,83 Hz, JH3--h5- = 0,61 Hz)
7,53 (d, 1H, H-6 nebo H-7, JH5-h6 nebo JH7-h8 = 7,33 Hz, u a CH3)
7,31 (dd, 1H, H-3', JH3,h4· = 3,66 Hz, JH3-H5 = 0,61 Hz)
6.60 (dd, 1H, H-4', JH3,h4- = 3,66 Hz, JH4'-h5-= 1,83 Hz)
2,46 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
176,28 (2C, C=O)
145,99 (1C, C-5')
134,64 (1C, C-6 nebo C-7, u a CH3)
127,94 (1C, C-5 nebo C-8)
126,83 (1C, C-5 nebo C-8)
113,24 (1C, C-3')
113,18 (1C, C-4')
21,74 (1C, CH3)
Příklady 62 a 63
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-6-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] -thiazol a
4.9- dihydro-4,9-dioxo-7-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] -thiazol
K roztoku sestávajícího z 1,3 g (5,4 mmol, 6 ekv.) nonahydrátu sulfidu sodného a 3,2 ml roztoku hydroxidu sodného připraveného dříve bylo při pH 10,7 přidáno 0,5 g (0,9 mmol, 1,0 ekv.) směsi 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4dioxo-6-methylnaftalenu a 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7methylnaftalenu. Zahřátí této suspenze na 45 °C vedlo během 30 minut k • · zmodrání roztoku, poté bylo přidáno 184 μΙ (1,8 mmol, 2,0 ekv.) benzaldehydu. Směs po zahřátí na 55 °C během 30 minut změnila barvu na zelenou. Po přídavku 291 μΙ (5,0 mmol, 5,5 ekv.) ledové kyseliny octové se vytvořila kaštanově hnědá sraženina, která byla přefiltrována přes skleněnou fritu a poté promyta dichlormethanem. Surový získaný produkt byl přečištěn na loži oxidu křemičitého (nosič: oxid křemičitý 6-35 μηη, průměr 5 cm, výška 5 cm, tuhý vzorek, eluční činidlo: heptan/ethylacetát, 90/10), čímž bylo získáno po odpaření rozpouštědla 90 mg směsi 4,9-dihydro-4,9-dioxo-6-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] -thiazolu a 4,9-dihydro-4,9-dioxo-7-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] -thiazolu ve formě žlutých krystalů.
Tyto izomery byly odděleny na preparativních deskách (nosič: alumina, eluční činidlo: dichlormethan/heptan, 70/30).
Výtěžnost: 33 % (směs dvou izomerů)
Více polární produkt
Rf: 0,50 (dichlormethan/heptan, 70/30, alumina)
MS (APcl+): m/z 306 (M+H+) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,10 (d, 1H, H-5 nebo H-8, Jh5-h6 nebo Jh7-h8 — 7, 63 Hz)
8,03 (m, 2H, H-2 a H-6')
7,93 (bs, 1H, H-5 nebo H-8, u a CH3)
7,55 (d, 1H, H-6 nebo H-7, Jhs-hs nebo JH7-h8= 7,93 Hz)
7,46 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
2,45 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
135,36 (1C, C-6 nebo C-7)
132,60 (1C, C-4')
129,65 (2C, C-2', C-6')
128,01 (1C, C-5 nebo C-8) • Φ
Φ Φ φ φ φ φ · • · · φ φ · φφ · φ φ φφ ·
127,90 (2C, C-3', C-5')
127,55 (1C, C-5 nebo C-8)
21,93 (1C, CH3)
Méně polární produkt
Rf: 0,62 (dichlormethan/heptan, 70/30, alumina)
MS (APcl+): m/z 306 (M+H+) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,09 - 8,00 (m, 4H, H-5, H-8, H-2', H-6')
7,53 (d, 1H, H-6 nebo H-7, JH5.H6 nebo JH7-h8= 7,93 Hz)
7.46 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
2.46 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
134,98 (1C, C-6 nebo C-7)
132,59 (1C, C-4')
129,66 (2C, C-2', C-6')
128,36 (1C, C-5 nebo C-8)
127,90 (2C, C-3', C-5')
127,25 (1C, C-5 nebo C-8)
22,0 (1C, CH3)
Příklady 64 a 65
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-5-methylnafto [2,3-d] -thiazol a
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-8-methylnafto [2,3-d] -thiazol
Syntéza meziproduktů:
2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methylnaftalen
K 14,5 g (84 mmol, 1 ekv.) 1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methylnaftalenu bylo přidáno 200 ml tetrachlormethanu, a poté 17,2 ml (337 mmol, 4 ekv.) bromu. Roztok změnil barvu na červenou, poté bylo přidáno 22,94 g (168 mmol, 2 ekv.) octanu sodného. Po 96 hodinách varu pod zpětným chladičem byla reakční směs přefiltrována, promyta tetrachlormethanem a odpařena do sucha; produkt byl po odpaření do sucha přečištěn na vrstvě (průměr 6,5 cm, výška = 5 cm, nanesený vzorek = pevná látka, nosič = oxid křemičitý (silika), eluční činidlo dichlormethan), čímž byla získána po odpaření do sucha oranžovo-kaštanově hnědá pasta. První krystalizace s dichlormethanem vedla k 8,25 g 2,3-dibrom1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methylnaftalenu ve formě žlutých krystalů; druhá krystalizace s acetonitrilem poskytla 11,90 g 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo5-methylnaftalenu ve formě žlutých krystalů.
Výtěžnost: 72 %
Rf: 0,70 (ethylacetát/heptan, 50/50)
MS (APcI-): m/z 328, 330, 332 (M') 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,11 (dd, 1H, H-8, JH7-H8 = 7,02 Hz, JH6-h8= 1,53 Hz)
7,63 (m, 2H, H-6, H-7)
2,76 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1670 (C=O); 1570 (C=C)
2-amino-3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methylnaftalen
2-amino-3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-8-methylnaftalen
K8 g (24 mmol, 1 ekv.) 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxonaftalenu bylo přidáno 200 ml ledové kyseliny octové (3,5 mmol, 6,85 ekv), poté 2,52 g (38 mmol) nitridu sodného rozpuštěného v 17,5 ml vody. Po 12 hodinách při 70 °C se barva roztoku změnila na červenou. Reakční směs byla ochlazena a • · · · « · • · · • · · · I • · « • · · » odpařena do sucha, produkt byl přečištěn na vrstvě (průměr 5 cm, výška = 5 cm, nanesený vzorek = pevná látka, nosič = oxid křemičitý (silika), eluční činidlo = koncentrační gradient ethylacetát/heptan 10/90, pak 20/80). Bylo získáno 525 mg směsi 2-amino-3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methylnaftalenu a 2amino-3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-8-methylnaftalenu ve formě červenooranžových krystalů.
Výtěžnost: 8 %
Rf: 0,58 (ethylacetát/heptan, 50/50)
MS (APcI-): m/z 264, 266 (Mj 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,12 (d, 1H, H-5 nebo H-8, JH7-h8 nebo JH5-h6= 7,32 Hz)
7,58 (t, 1H, H-6 nebo H-7, JH5-h6 nebo JH7-k8= 7,63 Hz)
7,44 (d, 1H, H-6 nebo H-7, JH5.H6 nebo JH7-h8= 7,63 Hz)
2,74 (s, 3H, CH3)
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-5-methylnafto [2,3-d] -thiazol a
4.9- dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-8-methylnafto [2,3-d] -thiazol
K roztoku sestávajícího z 1,35 g (5,63 mmol) nonahydrátu sulfidu sodného a 3,38 ml roztoku hydroxidu sodného (1,8 x 10“1 mol) připraveného dříve o pH 9, bylo přidáno 0,25 g (0,93 mmol) směsi 2-amino-3-brom-1,4dihydro-1,4-dioxo-5-methylnaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-8methylnaftalenu. Suspenze byla zahřáta na 45 °C a její barva se po 40 minutách změnila na modrou. Poté bylo přidáno 156 ml (1,87 mmol) 2furaldehydu a po 15 minutách 102 μΙ (1,178 mmol) ledové kyseliny octové při 55 °C. Reakční směs, která změnila barvu na kaštanové hnědou, byla extrahována 2 x 100 ml dichlormethanu, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena do sucha. Poté byla připravena aluminová vrstva (eluční činidlo: koncentrační gradient: 50/50 až 70/30 směsi dichlormethan/heptan).
• · · · • · · « • · · · ·, · · · · 4 « · · ·>
Výtěžek pak činil 51 mg (18 %) směsi 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-5methylnafto [2,3-d] -thiazolu a 4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-8-methylnafto [2,3-d ] -thiazolu. Separace izomerů na preparativních deskách (nosič: alumina, eluční činidlo: dichlormethan/heptan) poskytla více a méně polární produkt.
Méně polární produkt:
Rf: 0,61 (dichlormethan/heptan, 70/30, alumina)
MS (APcl+): m/z 296 (M+H+) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,07 (d, 1H, H-5 nebo H-8 u g CH3, JH5-H6nebo Jhz-hs = 9,55 Hz)
7,58 (m, 3H, H-6 a H-7 u a a β CH3 a H-5')
7,32 (d, 1H, H-3', JH3,H4· = 3,32 Hz)
6.60 (dd, 1H, H-4', JH3-.H4· = 3,1 Hz, JH4-h5 = 1,2 Hz)
2,77 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
145,24 (1C, C-5')
137,82 - 132,24 (2C, C-6 a C-7)
124,90 (1C, C-5 nebo C-8)
112,54 a 112,44 (2C, C-3' a C-4')
Více polární produkt
Rf: 0,53 (dichlormethan/heptan, 70/30, alumina)
MS (APcl+): m/z 296 (M+H+) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,07 (d, 1H, H-5 nebo H-8, Jh5-h6 nebo Jh7-h8 - 4,98 Hz, Jhs-hz nebo Jh6-h8 — 1,5 Hz)
7.60 (m, 3H, H-6 a H-7 u<xa β CH3a H-5')
7,32 (d, 1H, H-3', JH3-h4- = 3,73 Hz)
6,45 (dd, 1H, H-4', JH3--h4- = 3,32 Hz, JH4--hs- = 1,66 Hz) • · ·
2,77 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
189,69 a 184,57 (2C, C-4 a C-9)
145,38 (1C, C-5')
129,29 (1C, C-6 nebo C-7 u β CH3)
126,04 -132,24 (1C, C-6 nebo C-7 u a CH3)
123,45 (1C, C-5 nebo C-8 u δ CH3)
113,67 a 113,57 (2C, C-3' a C-4')
23,39 (1C, CH3)
Příklady 66 a 67
4.9- Dihydro-4,9-dioxo-5-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] -thiazol a
4.9- dihydro-4,9-dioxo-8-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] -thiazol
K roztoku sestávajícího z 1,35 g (5,63 mmol, 6 ekv.) nonahydrátu sulfidu sodného a 3,38 ml roztoku hydroxidu sodného (890 mmol, 193 ekv.) připraveného dříve bylo při pH 9 přidáno 0,25 g (0,93 mmol) směsi 2-amino-3brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-6-methylnaftalenu a 2-amino-3-brom-1,4-dihydro1,4-dioxo-7-methylnaftalenu. Tato suspenze byla zahřáta na 45 °C a její barva se po 30 minutách změnila na modrou. Poté bylo přidáno 191 ml (1,87 mmol, 2 ekv.) benzaldehydu a po 15 minutách 102 ml (1,78 mmol) ledové kyseliny octové při 55 °C. Reakční směs, která změnila barvu na kaštanové hnědou, byla extrahována 3 x 100 ml dichlormethanu, promyta do neutrálního pH, a vysušena síranem hořečnatým, čímž bylo získáno 38 mg (13 %) surového produktu. Po oddělení dvou izomerů na preparativní desce (nosič: oxid hlinitý (alumina), eluční činidlo: dichlormethan/heptan 70/30) byly získány 2 produkty
4.9- dihydro-4,9-dioxo-5-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] -thiazol a 4,9-dihydro-4,9dioxo-8-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] -thiazol.
Méně polární produkt
Rf: 0,58 (dichlormethan/heptan, 70/30, alumina) MS (IE): m/z 305 (M+) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,07 ( m, 3H, H-2', H-6', H-5 nebo H-8)
7,61 (m, 2H, H-6, H-7)
7,49 (m, 2H, H-3', H-5')
7,30 (m, 1H, H-4')
2,73 (s, 3H, CH3)
Více polární produkt
Rf: 0,51 (dichlormethan/heptan, 70/30, alumina) MS (IE): m/z 305 (M+) 1H-NMR (CD2CI2): δ (ppm)
8,07 ( m, 3H, H-2', H-6', H-5 nebo H-8 u g CH3)
7,60 (m, 2H, H-6, H-7)
7,49 (m, 2H, H-3', H-5')
7,30 (m, 1H, H-4')
2,77 (s, 3H, CH3)
Příklad a
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-methyl-1 H-nafto [2,3-d] -imidazol
Odkaz: C.A. 67 97905t
Výtěžnost: 76 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,44 (CH2CI2/methanol, 97/3)
MS (I.E.): m/z 212 (M+.) 1H-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
13,74 (s, 1H, NH) • · • · « · • · · · · • · · • · <
9 « • ·
8,05 (dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-h6 - Jh7-h8- 8,85 Hz; Jhs-h7 - Jh6-h8- 1,73 Hz)
7.82 (m, 2H, H-6, H-7)
2,45 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
178,15; 176,53 (2C, C-4, C-9)
153,80 (1C, C-2)
137,14 (1C, C-3a)
133,98, 133,99 (2C, C-6, C-7)
133,27, 133,10, 132,84 (3C, C-8a, C-9a, C-4a)
126.82 (2C, C-5, C-8)
14,01 (1C, CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
3134 až 2897 (NH); 1678, 1672 (C=O)
Příklad b
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-methyl-1-fenyl-1 H-nafto- [2,3-d] -imidazol
Odkaz: C.A. 67 97905t
Výtěžnost: 72 %
Teplota tání: 242 °C
Rf: 0,43 (CH2CI2/methanol, 99/1)
MS (I.E.): m/z288 (M+.) 1H-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
8,23 (d, 1H, H-5 nebo H-8, J K5-H6 nebo Jh7-h8 - 6,71 Hz)
7,90 (d, 1H, H-5 nebo H-8 , Jh5-h6 nebo Jh7-h8 - 6,71 Hz)
7,68 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
7,60 (m, 2H, H-6, H-7)
7,37 (m, 2H, H-2', H-6')
2,40 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
179,13, 175,03 (2C, C-4, C-9)
153,66 (1C, C-2)
143,14 (1C, C-1')
135.11 (1C, C-3a)
133,68, 133,51 (2C, C-6, C-7)
133,15, 133,01, 132,63 (3C, C-8a, C-9a, C-4a)
129,95, 129,69 (3C, C-3', C-4', C-5')
126,93, 126,76, 126,43 (4C, C-2', C-6', C-5, C-8)
13,77 (1C, CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1674, 1663 (C=O)
Příklad c
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-methyl-1 -fenyl-1 H-nafto- (2,3-d ] -imidazolsulfát
Odkaz: C.A. 68 8764b
Výtěžnost: 47 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,53 (CH2CI2/methanol, 97,5/2,5) 1H-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
8.11 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jk5-h6 nebo Jh7-h8 — 8,85 Hz; Jhs-h7 nebo Jh6-h8 — 1,73 Hz)
8,00 (dd, 1H, H-5 nebo H-8, Jhs-h6 nebo Jh7-hs = 8,85 Hz; Jhs-h7 nebo Jh6-hs = 1,73 Hz)
7,94 (m, 2H, H-6, H-7)
7,82 (m, 2H, H-2', H-6')
7,51 (m, 3H, H-3', H-4', H-5')
5,54 (s, 1H, NH+)
2,30 (s, 3H, CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
3414 - 2400 (široký pás NH+); 1736, 1681 (C=O)
Příklad d
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-1,2-dimethyl-1 H-nafto- [2,3-d] -imidazol
Odkaz: C.A. 66 104957w
Výtěžnost: 70 %
Teplota tání: > 253 °C
Rf: 0,49 (CH2CI2/methanol, 98/2)
MS (I.E.): m/z 226 (M+.) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,21, 8,09 (2m, 2H, H-5, H-8)
7,70 (m, 2H, H-6, H-7)
4,01 (s, 3H, CH3)
2,56 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
179,22, 178,44 (2C, C-4, C-9)
154,46 (1C, C-2)
134,18, 134,11 (2C, C-6, C-7)
133.37, 133,17 (2C, C-4a, C-8a)
127.37, 126,75 (2C, C-5, C-8)
32,74 (1C, CH3)
13,64 (1C, CH3)
IR (KBr): v (cm'1)
1674 (C=O)
Příklad e
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-fenyl-1 H-nafto [2,3-d] -imidazol
- 100
• ·
Odkaz: C.A. 68 8764b
Výtěžnost: 34 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,51 (CH2Cl2/diethylacetát, 90/10)
MS (I.E.): m/z 274 (M+) 1H-NMR(DMS0 d6): δ (ppm)
14,40 (s, 1H, NH)
8,26 (m, 2H, H-5, H-8)
8,12 (m, 2H, H-2', H-6')
7,87 (m, 2H, H-6, H-7)
7,54 (m, 3H, H-3', H-4', H-5') 13C-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
179,13, 175,03 (2C, C-4, C-9) 152,60(10, C-2)
133,89 (2C, C-6, C-7)
132,60 (2C, C-9a, C-3a)
130,00 (2C, C-4a, C-8a)
129,03 (3C, C-3', C-4', C-5')
126,82, 126,32 (4C, C-5, C-8, C-2', C-6') IR (KBr): v (cm'1)
3232 (NH); 1681, 1664 (C=O)
Příklad f
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-fenylnafto [2,3-d] oxazol
Odkaz: C.A. 87 53134z
Výtěžnost: 75 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2/heptan, 80/20)
MS (I.E.): m/z 275 (M+.) ·
- 101 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8.33 (d, 2H, H-2', H-6', JH2--h3· = Jhs-hg· = 6,71 Hz)
8,27 (m, 2H, H-5, H-8)
7,82 (m, 2H, H-6, H-7)
7,58 (m, 3H, H-3', H-4', H-5') 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
178.50, 173,05 (2C, C-4, C-9)
167,76 (1C, C-2)
134,52, 132,99 (2C, C-6, C-7)
129,21 (3C, C-3', C-4', C-5')
128.33 (2C, C-2', C-6')
127.50, 127,04 (2C, C-5, C-8)
IR (KBr): v (cm'1)
1693, 1678 (C=O)
Příklad g
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-methylfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol
Odkaz: C.A. 87 53134z
Výtěžnost: 44 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,50 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 289 (M+) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,27 (m, 2H, H-5, H-8)
6,23 (d, 2H, H-2 , H-6 , Jh2 -h3· = Jhs-h6· = 8,24 Hz)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7,38 (m, 2H, H-3', H-5')
2,46 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
- 102 • · · • · · ·· · · <
• · <
• · · ·
178,77, 173,80 (2C, C-4, C-9)
165,51 (1C, C-2)
143,95 (1C, C-3a)
135,80 (1C, C-4')
134,29, 132,12 (3C, C-1', C-6, C-7) 131,70, 131,38 (2C, C-4a, C-8a)
129,93, 128,28 (4C, C-2', C-3', C-5', C-6') 127,44, 126,99 (2C, C-5, C-8)
122,41 (1C, C-1')
21,81 (1H, CH3)
IR (KBr): v (cm’1)
1668, 1678 (C=O)
Příklad h
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-methylnafto [2,3-d] oxazol
Odkaz: C.A. 120 270267z
Výtěžnost: 11 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,41 (CH2CI2/methanol, 99/1)
MS (I.E.): m/z 229 (M+) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,33, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5.H6 = Jhz-hs = 8,85 Hz) 7,80 (m, 2H, H-6, H-7)
2,91 (s, 3H, CH3) 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
177,95, 176,95 (2C, C-4, C-9)
173,86 (1C, C-2)
153,10 (1C, C-3a)
142,14 (1C, C-9a) • · • ·
- 103
133,90, 133,51 (2C, C-6, C-7) 132,06, 131,72 (2C, C-4a, C-8a) 127,29, 126,47 (2C, C-5, C-8) 19,83 (1H, CH3)
IR (KBr): v (cm'1)
1677, 1655 (C=O)
Příklad i
2-Amino-4,9-dihydro-4,9-dioxonafto [2,3-d] thiazol
Odkaz: C.A. 120 270267z Výtěžnost: 96 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,24 (CH2CI2/methanol, 96/4)
MS (I.E.): m/z 230 (MH+) 1H-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
8,56 (s, 2H, NH2)
8,03 (m, 2H, H-5, H-8)
7,83 (m, 2H, H-6, H-7) 13C-NMR (DMSO d6): δ (ppm)
178,04, 177,31 (2C, C-4, C-9)
173,45 (1C, C-2)
154,61 (1C, C-3a)
145,95 (1C, C-9a)
134,34, 134,03 (2C, C-6, C-7) 133,18, 132,24 (2C, C-4a, C-8a) 126,99, 125,97 (2C, C-5, C-8)
IR (KBr): v (cm'1)
3460, 3420 (NH2), 1690, 1660 (C=O) • · • · • ·
- 104
Příklad i
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol
Odkaz: C.A. 67 11450f
Výtěžnost: 68 %
Teplota tání: 249 °C
Rf: 0,45 (CH2CI2)
MS (I.E.): m/z 291 (M+) 1H-NMR (CDCIs): δ (ppm)
8,30, 8,21 (2dd, 2H, H-5, H-8, Jh5-h6 = Jht-hs = 8,85 Hz, JH6-h8 = Jh5-h7 = 1,73 Hz)
8,14 (m, 2H, H-2', H-6')
7,83 (m, 2H, H-6, H-7)
7,56 (m, 3H, H-3', H-4', H-5') 13C-NMR (CDCIs): δ (ppm)
178,45, 172,67 (2C, C-4, C-9)
134,82, 134,44 (2C, C-6, C-7)
133,50, 133,24, 132,74, 132,01 (4C, C-9a, C-1', C-4a, C-8a)
129,75, 128,01 (5C, C-2', C-3', C-4', C-5',C-6')
127,94, 127,18 (2C, C-5, C-8)
IR (KBr): v (cm‘1)
1675, 1660 (C=O)
Příklad k
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-pyridyl)-nafto [2,3-d] thiazol
Odkaz: C.A. 109 130788t
Výtěžnost: 75 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,60 (CH2CI2/methanol, 97/3) • · · ·
- 105 MS (I.E.): m/z 292 (M+) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,69 (d, 2H, H-6', JH5--h6- = 5,50 Hz)
8,47 (d, 1H, H-3', JH3-.h4-= 5,50 Hz)
8,36, 8,26 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-h6 = Jhz-hs = 8,85 Hz, JH6-h8 = Jns-ht = 1,73 Hz) 7,82 (m, 3H, H-4', H-6, H-7)
7,46 (m, 1H, H-5') 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
178,17, 177,43 (2C, C-4, C-9)
158,76 (1C, Cquat)
151,11 (1C, C-6')
147,86 (1C, C-4')
134,77, 134,31 (2C, C-6, C-7)
133,50, 132,74, (2C, C-4a, C-8a)
128,04, 127,16 (2C, C-5, C-8)
121,15 (1C, C-3')
118,45 (1C, C-5')
IR (KBr): v (cm'1)
1688, 1667 (C=O)
Příklad I
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-pyridyl)-nafto [2,3-d] thiazol
Odkaz: C.A. 109 130788t
Výtěžnost: 75 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,30 (CH2CI2/methanol, 97/3)
MS (I.E.): m/z 292 (M+.) 1H-NMR (CDCI3): δ (ppm)
8,84 (d, 2H, H-2 , H-6 , Jh2-h3· = Jh5-h6· = 5,50 Hz)
• ·
- 106
8,39, 8,26 (dd, 2H, H-5, H-8, Jhs-h6 - Jh7-hs - 8,85 Hz, Jh6-h8 - Jhs-h7 - 1,73 Hz) 7,99 (d, 2H, H-3', H-5', JH2,H3- = Jhs-hs- = 5,50 Hz)
7,84 (m, 2H, H-6, H-7) 13C-NMR (CDCI3): δ (ppm)
178,17, 172,50 (2C, C-4, C-9)
151,11 (2C, C-2', C-6')
134,77, 134,31 (2C, C-6, C-7)
133,50, 132,74, 132,01 (4C, C-9a, C-4', C-4a, C-8a)
128,04, 127,16 (2C, C-5, C-8)
121,04 (1C, C-3', C-5')
IR (KBr): v (cm'1)
1688, 1667 (C=O)
Příklad m
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-pyrrolylnafto [2,3-d] thiazol
Odkaz: C.A. 109 130788t
Výtěžnost: 17 %
Teplota tání: 208 °C (rozklad)
Rf: 0,44 (CH2CI2/ethanol, 99/1)
MS (I.E.): m/z 280 (M+.) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
9,85(1 s, 1H, NH)
8,21, 8,17 (2dd, 2H, H-5, H-8, JH5-H6 = Jh7-h8 = 8,85 Hz, JH5-H7 = Jne-ne = 1,73 Hz) 7,79 (m, 2H, H-6, H-7)
7,07 (m, 1H, H-5')
6,96 (m, 1H, H-3')
6,35 (m, 1H, H-4')
IR (KBr): v (cm'1)
3286 (NH); 1676, 1647 (C=O) • · • ·
- 107
Příklad η
4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-nafto [2,3-d] thiazol
Odkaz: C.A. 67 11450f
Výtěžnost: 48 %
Teplota tání: > 260 °C
Rf: 0,55 (CH2CI2/methanol, 99,5/05)
MS (I.E.): m/z 281 (MH+) 1H-NMR (CDCb): δ (ppm)
8,37 (dd, 1H, H-5 nebo H-8 , Jh5-h6 nebo Jhz-hs - 8,85 Hz, Jhs-h7 nebo Jh6-hs - 1,73 Hz)
8,23 (m, 1H, H-5 nebo H-8)
7,81 (m, 2H, H-6, H-7)
7.65 (d, 1H, H-5'JH4-.h5- = 1,97 Hz)
7,46 (d, 1H, H-3', JH3-.H4-= 3,94 Hz)
6.65 (dd,1H, 1H, H-4', JH3-h4- = 3,94 Hz, JH4-h5· = 1,97 Hz) 13C-NMR (CDCb): δ (ppm)
178,25, 177,90 (2C, C-4, C-9)
163,94 (1C, C-2)
163,94 (1C, C-2)
155,25 (1C, C-2')
148,00 (1C, C-3a)
145,93 (1C, C-5')
140,62 (1C, C-9a)
134,34, 134,09 (2C, C-6, C-7)
133,13, 132,68 (2C, C-4a, C-8a)
127,83, 126,91 (2C, C-5, C-8)
113,80 (1C, C-3')
113,34 (1C, C-4')
IR (KBr): v (cm'1) • · · · · ·
- 108
1683, 1658 (C=O)
Farmakologické vlastnosti:
Studium sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich možných solí ukázalo, že mají různé farmakologické vlastnosti. Tak například většina ze sloučenin má selektivní tonizační účinek na žíly tak, že ovlivňují arteriální systém pouze v koncentracích, které jsou mnohem vyšší, než ty, které vykazují účinek na žíly, s výjimkou některých arterií, zvláště cerebrálních arterií (karotida, bazilární). Sloučeniny nevykazují afinitu nebo vykazují velmi nízkou afinitu pro většinu ze známých farmakologických membránových receptorů. Navíce zvyšují kapilární rezistenci a snižují vaskulární hyperpermeabilitu vyvolanou určitými zánětlivými činidly. Tyto vlastnosti jsou demonstrovány u savců, jako jsou křečci, krysy, morčata a králíci za podmínek in vitro (izolované žíly nebo vaskulární části) a in vivo.
Pro zkoušky in vitro byly sloučeniny rozpuštěny v čistém vodném roztoku nebo vodném roztoku obsahujícím DMSO (dimethylsulfoxid).
Pro zkoušky in vivo byly sloučeniny podávány intravenózně nebo intraperitoneálně ve formě vodného roztoku, který mohl nebo nemusel obsahovat DMSO, nebo orální cestou v suspenzi v 1% karboxymethylcelulóze podávané v obohaceném potravním vzorku v objemu 10 ml/kg.
Modely farmakologických studií
Účinek na kontrakci
Kontrakční účinky byly zkoumány in vitro za statických podmínek na vaskulární kapacitanci nebo rezistenci prstenců saphenosních, femorálních, krčních, mesenterických a kaválních žil... a na femorální, karotické, basilární nebo mesenterické arterii, stejně jako na torakální nebo abdominální aortě... u • »
- 109 • · · 4 · 4 4 4 ·· • · 4 · · · · • · · · · · · • · · · ·· · · 4
4 4 · · · «4 4 44 44 krys (Wistar, 200 - 250 g), králíků (New Zealand, 2 - 2,5 kg), morčat (Dunkin Hartley 250 - 300 g).
Prstence byly umístěny do komory pro izolované orgány (25 ml pro kapacitanční cévy a 2,5 ml pro rezistenční cévy podle Mulvany), a udržovány za izometrických podmínek za použití dvou tuhých vláken zavedených dovnitř cév, které zabraňují škodám na endotheliu. Cévy byly máčeny v modifikovaném Krebsově roztoku (v mM: NaCI = 118; KCI = 4,6; CaCI2 = 2,5; MgSO4 = 1,2; KH2PO4 =1,17; NaHCO3 = 25; glukóza = 11), za nepřetržitého provzdušňování za použití směsi plynů obsahující 95 % O2 a 5 % CO2 při pH = 7,4 a za regulace termostatem na 37 °C. Prstence byly nastaveny na svůj optimální bod co se týče vztahů napětí - délka.
Vytvářené napětí vyvolávalo elektrický signál prostřednictvím silového senzoru (Wheatstoneův můstek). Tento signál byl před zobrazením na přístroji Kipp & Zonen zesílen nebo byl digitalizován před zpracováním na počítači (IOS, EMKA). Farmakologické studie byly provedeny po několika málo standardizovaných předběžných kontrakčních stimulacích za použití depolarizačního roztoku (hyperdraselný typ získaný nahrazením NaCI pomocí KCI v ekvimolárních množstvích) spolu s proplachováními a obdobími vyrovnávání v čistém fyziologickém roztoku. Přítomnost endothelia byla ověřena relaxací vyvolanou zvýšenou koncentrací acetylcholinu po stabilizaci vaskulární prekontrakce.
Síly kontrakce vyvolané vaskulárními prstenci v odezvě na různé sloučeniny byly zkoumány v cévách v klidu nebo elektricky stimulovaných cévách (5-8 Hz), pomocí „fyziologického“ depolarizačního hyperdraselného roztoku (KCI: 20, 40 mM), pomocí noradrenalinu (zvyšující se koncentrace) a pomocí serotoninu (zvyšující se koncentrace).
Kontrakce byly vyjádřeny v mg síly nebo jako procenta maximální kontrakce v době depolarizace pomocí „fyziologického“ hyperdraselného roztoku.
Kontrakční účinky byly také měřeny in vitro za podmínek dynamického toku pomocí tlaku vyvolaného vaskulárními částmi, které byly promývány
- 110 φφ φφ Φ Φ <
φφφ φφφ • Φ φ proudem ο konstantní rychlosti. Na mesenterické úrovni byl selektivní účinek na žíly zkoumán za použití modelu dvojitě simultánní a separátní infuze arteriálních a žilních sítí, který byl vyvinut T. Warnerem (British J. Pharmacol., 1990, svazek 99, str. 427-433). Separace těchto dvou sítí se dosáhlo rozříznutím cév a tkání podél intestinální hranice. Sítě byly promývány při 2 ml/min. pomocí Krebsova roztoku (37,5 °C), který byl provzdušňován za použití směsi 95 % O2 a 5 %
CO2.
In vivo byl arteriální a žilní tlak měřen u zvířat pod anestézí za bazálních podmínek a po zastavení cirkulace způsobeném zvětšením balónku katetru zavedeném na úrovni levé předsíně. Během srdeční zástavy byl žilní tonus (průměrný „filling“ cirkulační tlak při konstantním objemu krve) vypočten z žilního a arteriálního tlaku měřeného za rovnováhy a upraveného jako funkce relativního rozdílu při srovnání mezi těmito dvěmi sítěmi (Samar a Coleman,
Am. J. Physiol. 1978, sv. 234: str. H94 -100; Yamamoto a kol., Am. J. Physiol., 1980, sv. 238: str. H823-828).
Na zvířatech při vědomí byl arteriální tlak měřen v souladu s klasickými způsoby odvozenými od Riva Rocci analýzou akustické vlny vysílané na arteriální úrovni a transformované keramickým piezo převodníkem umístěném na ocasu krysy u rukávu, který byl automaticky nafouknut generátorem tlaku.
Na mikrocirkulační úrovni změny v sekcích venul a ateriol byly studovány na modelu dorsální kutánní komory křečků při vědomí po mikroskopickém videozáznamu (mikroskop Leitz Ergolux vybavený halogenovým zdrojem pro iluminaci a černobílou CD videokamerou HPR 610) a počítačové analýze (software Visicap, Pack ICAP) záznamů.
Po anestézi pentobarbitalem sodným (60 mg/kg při i.p. podání), byla záda zvířat oholena a chlupy odstraněny tak, aby bylo možno vložit testovací komůrku (profesor Gebhard, Heidelberg) do kůže na zádech. Dvě části této komůrky byly přišity po pečlivém odstranění určitých úrovní kůže, které mohou rušit pozorování. Krční katetr byl umístěn pro i. v. podávání produktu, 48 hodin po operaci.
- 111 ·· ····
»· ·· • · · · · • · · ·· • · ···* · • · · · • ·· · ·
Účinky na indukovanou kapilární hyperpermeabilitu
Vaskulární permeabilita byla studována in vivo měřením extravasace albuminu, jehož množství bylo stanoveno za použití barviva vážícího albumin (Evansova modř).
Hyperpermeabilita byla vyvolána intradermální injekcí roztoku histaminu, bradykininu nebo zymosanu.
Způsob je odvozen od způsobu popsaného v Beach a Steinetz, J. Pharmacol. Exp. Therap., 1961, sv. 131: str. 400-406.
Abdominální stěny krys (Wistar, 200 - 230 g) byly odstřiženy 1 hodinu před začátkem experimentu. Testovaný produkt byl injektován intraperitoneálně nebo orálně 1 až 4 hodiny před usmrcením. Krysy byly podrobeny anestezi směsí halothanu. Poté dostaly intradermální injekcí do břicha 0,10 nebo 0,15 ml (nebo u histaminu 6,7 nebo 10 μΙ) protizánětlivého činidla a intravenózní injekci 1 ml 0,5% roztoku Evansovy modře do žíly penisu. Tyto injekce byly provedeny 30 minut před usmrcením.
minut po těchto dvou injekcích byly krysy usmrceny cervikální dislokací.
V místě injekce zánětlivého činidla byla kůže odříznuta a umístěna do skleněné trubičky se spodním (skleněným) hrdlem obsahující 3 ml dýmavé kyseliny chlorovodíkové. Rozložení kůže (pomocí HCI) bylo provedeno uvedením do kontaktu s vodní lázní při 37 °C po dobu alespoň 1 hodiny; poté byly přidány 3 ml 12,8% benzalkoniumchloridu. Po ponechání preparátu v klidu po 30 minut bylo přidáno 7 ml dichlormethanu. Trubičky byly periodicky míchány po 1 hodinu. Vodná fáze byla odstraněna odsátím a organická „dichlormethanová“ fáze byla přefiltrována. Optické hustoty byly kvantitativně vyhodnoceny absorpční spektrofotometrií při vlnové délce 620 nm proti čirému roztoku (kontrola) obsahujícímu pouze dichlormethan.
Byly vypočteny průměrné hodnoty optických hustot různých množství ošetřených nebo kontrolních zvířat, poté byla vypočtena procenta variace
- 112 ·· ···· ·· ·· • · · · · · · ·· • · ···· · • · · · « ·· ·· hodnot odpovídajících ošetřeným (experimentálním) zvířatům ve srovnání s kontrolními zvířaty.
Účinek sloučenin na hyperpermeabilitu vyvolanou zánětlivými činidly, jako je histamin a bradykinin byl také studován po intravenózní injekci v bolu v modelu dorsální kutánní komůrky křečků a podle metody vyvinuté Gimenem a kol. popsané dříve („A new technique using intravital videomicroscopy for macromolecular permeability measurement“ 18th Eureopean Congress on Microcirculation, Rome, 1994) za použití videomikroskopie a analýzy záznamů kvanitifkací distribuce intra- a extravaskulární fluorescence fluorescenčních markérů (FITC-Dextran) injektovaných v bolu krčním katetrem (63 mg/kg pro objem definovaný v 1 ml/kg). Mikroskop byl vybaven fluorescenčním zdrojem a kombinací filtrů (excitace v bílém spektru 450 - 490 nm a 515 nm stop filtrem).
Účinky na kapilární rezistenci:
Zvýšení kapilární rezistence bylo zjištěno modifikací petechiálního indexu (negativní tlak indukující extravazaci erythrocytů) měřeného metodou založenu na Parrotově angiosterrometru.
Studie byly provedeny na samcích krys Wistar s průměrnou hmotností 200 g (přibližné stáří šest týdnů). Spodní část zad byla ostříhána, poté byly chlupy odstraněny pomocí pasty založené na derivátu kyseliny thioglykolové a hydroxidu vápenatém. Po přibližně 30 minutách byla kůže vydatně opláchnuta a usušena.
V den experimentu byly krysy udržovány bez omezení. Byl aplikován tlak 80 mm rtuti. Pokud se petechie (tečkované krvácení) (extravasace erythrocytů) neobjevila do 15 sekund, nízký tlak byl zvýšen jako protiopatření při zachování sacího víčka na stejném místě.
Minimální mez tlaku, kdy se objevila petechie v mm Hg vyjadřuje bazální kapilární rezistenci (před ošetřením). Byla provedena dvě měření u každého testu na různých místech zad.
• ·
- 113
Krysy byly ošetřeny orální cestou. Po předem určeném čase (obecně 2, 4, 6 hodin) po ošetření byl test opakován na různých místech kůže, dokud se neobjevila petechie, což vede k novému indexu nízkého tlaku. Všechna měření byla provedeny naslepo.
Procenta změn kapilární rezistence ošetřených zvířat ve srovnání s jejich bazální kapilární rezistencí byla vypočtena pro každou zkoumanou sloučeninu v každém okamžiku ošetření a srovnána s kontrolní skupinou (pouze excipient) nebo referenční skupinou.
Účinky na indukovanou pleuritidu (zánět pohrudnice) krys
Protizánětlivá aktivita sloučenin byla také studována měřením inhibice edému a migrace leukocytů po indukci pleuritidy u krys injekcí carrageeninu do pleurální dutiny (Almeida a kol., J. Pharmacol. Exp. Therap. 1980, sv. 214: str. 74).
Krysy byly ošetřeny orálně za použití sloučenin 2 hodiny před injekcí carrageeninu a 2 a 4 hodiny po této injekci. Po předem určeném čase (6 hodin) po vyvolání pleuritidy byly krysy usmrceny; pleurální kapalina byla odstraněna odsátí a byl změřen její objem. Buňky leukocytů byly spočítány za použití techniky „cell counter“. Výsledky byly vyjádřeny jako počet leukocytů v exudátu vztažený na 100 g hmotnosti zvířete a srovnány s množstvím u kontrolního vzorku.
Účinek proti septickému šoku:
Aktivita u septického šoku byla studována u krys po vyvolání šoku intravenózní injekcí v bolu lipopolysacharidového endotoxinu (LPS: 15 mg/kg)
E. coli podobnou metodou, jako je popsána v Terashita a kol., Eur. J. Pharmacol., 1985, sv. 109: str. 257 -261. Arteriální tlaky byly měřeny jako funkce času a byly srovnány mezi ošetřenými skupinami a kontrolními • · • ·
- 114 skupinami (pouze excipient). Sloučeniny byly podávány intravenózně 5 minut nebo orálně 2 hodiny před injekcí LPS.
Příklady farmakologickych účinků:
Sloučeniny podle vynálezu a jejich možné soli selektivně zvyšují u většiny případů kontrakci zvířecích žil vyvolanou noradrenalinem, elektrickou stimulací nebo pomocí depolarizačního hyperdraselného roztoku.
Účinek různých sloučenin na kontrakci safenózních žil u králíků předkontrahovaných depolarizačním „fyziologickým“ roztokem o koncentraci draslíku 40 mM, je uveden pro ilustraci; maximální účinek vyvolaný každou sloučeninou je vyjádřen jako procentická hodnota maximální kontrakce vyvolané depolarizačním hyperdraselým roztokem jako hodnota ED5q:
Sloučeniny (nM) Emax (% maximální kontrakce) ED5o
Příklad f 15± 1 21
Příklad j 16±6 30
Příklad k 26 ±9 70
Příklad h 29 ±6 86
Příklad i 18± 1 90
Příklad n 24 ± 3 110
Příklad 3 17 ± 6 36
Příklad 4 29 ± 11 42
Příklad 7 17±2 36
Příklad 13 21 ± 3 57
Příklad 18 39 ± 6 88
Příklad 19 20 ± 8 75
Příklad 20 24 ±4 110
Příklad 28 29 ±2 37
- 115 - • · · · · · • · ·«· · · · • ·
Příklad 38 12 ± 1 160
Příklad 59 18±4 53
Příklad 57 22 ±3 41
Pro ilustraci, orální podávání určitých sloučenin podle vynálezu a jejich možných solí zvyšuje kapilární rezistenci krys v dávkách obecně mezi 0,01 a 5 mg/kg:
Sloučeniny Účinky po 4 h (jako % kontrolního stanovení) Účinky po 6 h (jako % kontrolního stanovení)
Příklad 3 5 mg/kg 27 18
Příklad 18 5 mg/kg 25 28
Příklad 21 5 mg/kg 10 22
Příklad f 0,1 mg/kg 7 17
Příklad h 0,1 mg/kg 19 19
Příklad I 0,1 mg/kg 37 35
Příklad n* 0,1 mg/kg 45 45
Příklad 2 0,1 mg/kg 25 28
Příklad 10 0,1 mg/kg 25 46
Příklad 15 0,1 mg/kg 20 27
Příklad 28** 0,1 mg/kg 10 13
* (granulometrie: 0,5 - 0,6 mm)
** (granulometrie: 0,6 - 0,7 mm)
Pro ilustraci, orální podávání určitých sloučenin podle vynálezu a jejich možných solí snižuje zánětlivou hyperpermeabilitu vyvolanou zymosanem u krys v dávkách obecně mezi 0,1 a 5 mg/kg:
• · · · • · • ·
·· ·· ..··· . . . · . · ·· ; .. · · · ···· · ..·· .·· ...... ·· ··
Sloučeniny Účinky po 2 h (jako % kontrolního stanovení) Účinky po 4 h Qako % kontrolního stanovení)
Příklad I 5 mg/kg -28 -28
Příklad n 5 mg/kg 0 -21
Příklad 21 5 mg/kg -22 -21
Příklad 28 5 mg/kg -29 0
Příklad f 0,1 mg/kg -15 -22
Příklad j 0,1 mg/kg -14 -32
Příklad 3 0,1 mg/kg -22 -26
Příklad 14 0,1 mg/kg -31 -15
Příklad 17 0,1 mg/kg -15 -23
Příklad 25 0,1 mg/kg -14 -17
Příklad 26 0,1 mg/kg -14 -24
Příklad 38 0,1 mg/kg -12 -3
Příklad 59 0,1 mg/kg -13 +21
Kromě toho, sloučeniny podle vynálezu a jejich možné soli mají velmi nízkou toxicitu. Tak například po jednotlivém orálním podání 500 mg/kg u myši nebyly pozorovány toxické účinky a úmrtnost u většiny sloučenin, například u sloučenin z příkladu f (1 g/kg), příkladu j, příkladu h (1 g/kg; průjem), příkladu n (1 g/kg, červená moč), příkladu 3 (slabý průjem), příkladu 5, příkladu 6 a příkladu 13 (1 g/kg).
U většiny sloučenin bylo dokázáno, že jsou necytotoxické (životaschopnost buněk byla měřena kvantifikací celulární inkorporace neutrální červeně) až do koncentrací rovných jejich rozpustnosti ve vodném médiu na fibroblastních buněčných liniích myší (L929), zvláště u sloučeniny z příkladu f, příkladu j, příkladu 3 , příkladu 4, příkladu 20, příkladu 21 ....
- 117
Z aktivních sloučenin podle vynálezu je zvláštní pozornost věnovaná sloučenině z příkladu n.
Sloučenina podle příkladu n selektivně zesiluje kontraktilní odezvu safenózních žil králíků vyvolanou noradrenalinem (hodnota faktoru ED5o snížená o deset a Emax zvýšeno o 30 %), elektrickou stimulací (zvýšení o 200 % při 0,3 pm) a serotoninem, kromě kontraktilního účinku pozorovanému v přítomnosti odezvy na hyperkraselný roztok. Za těchto depolarizačních hyperdraselných podmínek produkt kontrahuje například jugulární žílu králíků (ED50 = 16 nM), krys (ED50 = 50 nM), perfuzní mesenterickou cévní síť krys (ED50 = 300 nM), karotidní arterie krys (ED50 = 300 nM), králíků (ED50 = 120 nM) a bazilární arterie králíků.
U modelu dorsální kutánní komůrky u křečků sloučenina podle příkladu n (28 pg/kg injektovaných v bolusu i.v.) snižuje průměr venul, ale ne průměr arteriol po i.v. injekci histaminu (1 mg/kg) a snižuje vaskulární hyperpermeabilitu vyvolanou histaminem.
Orální účinek sloučeniny podle příkladu n na kapilární rezistenci u krys je závislý na dávce v širokém rozmezí dávek a na době jejího působení, alespoň 6 hodin, a koreluje s naměřenými koncentracemi v plazmě.
Po 2 hodinách orální podávání 0,1 mg/kg produktu podle příkladu n snižuje hyperpermeabilitu vyvolanou histaminem o 26 % ve srovnání s kontrolní skupinou u krys.
Orální podávání 3 x 5 mg tohoto produktu výrazně snižuje objem pulmonámího exudátu po indukci pleuritidy carrageeninem u krys.
Při podávání v i.v. bolu v dávkách 28 pg/kg 5 minut před indukcí septického šoku produkt podle příkladu n zvyšuje průměrný arteriální tlak o 20 mm rtuťového sloupce ve srovnání s kontrolní skupinou krys.
Produkt podle příkladu n neovlivňuje arteriální tlak u krys pod anestézí po i.v. injekcí v bolu přinejmenším do 28 pg/kg, ani u krys při vědomí po orálním podávání 0,1 - 5 - 50 mg/kg.
Výše uvedené skutečnosti ukazují, že sloučeniny podle vynálezu a jejich možné soli mohou být použity v humánní a veterinární terapii. Jsou zvláště • · · ·
- 118 • · · l · · 4 • · I • · určeny pro funkční cévní nedostatečnost a hemoroidní patologické stavy díky jejich vaskulární a protizánětlivé složce, stejně jako pro typické zánětlivé poruchy a pro případy šoků spočívajících ve velkých poklesech arteriálního tlaku. V posledně uvedeném případě je zlepšení návratu krve žilami schopno podpořit výkon srdce a tak arteriální tlak.
Funkční žilní nedostatečnost je charakterizována dilatací a přílišnou roztažností (hyperdistensibilitou) povrchových (superficiálních) žil dolních končetin, edémy a změněnou citlivostí namáhaného typu nohou. Tento typ patologického stavu může vést k organické žilní nedostatečnosti, která je charakterizovaná rozvojem křečových žil, valvuární inkontience a dokonce phlebothrombózou a trofických poruch vedoucích k vředům.
V těchto žilních patologických stavech se zánětlivá složka vyvíjí v první fázi a projevuje se jasněji v pokročilejším stádiu.
Díky svým vasokonstriktivním, protizánětlivým účinkům zvláště na vaskulární hyperpermeabilitu a jejich kontrakčním účinkům na cerebrální arterie sloučeniny podle vynálezu a jejich možné soli jsou také indikovány u migrény.
Vynález tak také zahrnuje použití sloučenin výše uvedených a jejich možných solí jako aktivních ingrediencí v léčebných kompozicích a farmaceutických prostředcích pro použití v humánní a veterinární medicíně, které zahrnují alespoň jednu z uvedených sloučenin a solí ve spojení s fyziologicky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Forma těchto léčiv a farmaceutických kompozic bude přirozeně záviset na požadovaném způsobu podávání, který může být zvláště orální, parenterální, topický (kutánní) a rektální a mohou být formulovány podle standardních technik za použití běžných nosičů a vehikul.
Tak v případě orálního podávání mohou být ve formě pilulek, tablet, gelů roztoků, sirupů, emulzí, suspenzí, prášků, granulí, měkkých kapslí, lyofilizátů, mikrokapsulí a mikrogranulí.
Pilulky, tablety a gely obsahují aktivní složku spolu s ředidly (například laktóza, dextróza, sacharóza, mannitol, maltitol, xylitol, sorbitol nebo celulóza), lubrikanty (například oxid křemičitý (silika), mastek nebo stearát), pojivém • · · ·
- 119 • · · · · · • · · · · · ·· · · · · · · • · · · · a · · · · (například škrob, methylcelulóza, arabská guma) a dezintegračním činidlem (například alginát) a mohou být vyráběny známými způsoby, například mícháním, granulací, tvorbou pelet, povlékáním, lisováním atd.
Sirupy mohou obsahovat jako nosič glycerol, mannitol a/nebo sorbitol. Roztoky a suspenze mohou obsahovat vodu a jiná fyziologicky přijatelná rozpouštědla a nosiče, jako jsou přírodní guma, agar-agar, alginát sodný nebo polyvinylalkohol.
Pro parenterální podávání mohou léčiva a farmaceutické kompozice být ve formě roztoků, emulzí nebo suspenzí obsahujících aktivní složku a odpovídající nosič nebo rozpouštědlo, jako je sterilní voda nebo sterilní isotonický slaný roztok.
Pro kutánní aplikaci mohou kompozice být ve formě masti, krému nebo gelu nebo ve formě emulze nebo suspenze, roztoku, pěny nebo prášku.
Pro rektální aplikaci mohou být přípravky a kompozice ve formě kapsle, krému, emulze, gelu, pěny, masti nebo čípku.

Claims (90)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití tricyklických derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí majících obecný vzorec:
    (I) ve kterém
    A je buď atom síry, atom kyslíku nebo radikál R3N, kde R3 je atom vodíku, alkylový radikál obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický kruh nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh;
    Ri je bud alkylový radikál obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, nebo radikál R4NH, kde R4 je atom vodíku, alkylový radikál obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aromatický kruh nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaromatický kruh, nebo aromatický kruh, který může nebo nemusí být substituovaný jednou nebo více akceptorovými nebo donorovými skupinami, nebo heteroaromatický kruh, který má jeden nebo více heteroatomů, který může nebo nemusí být substituovaný akceptorovými nebo donorovými skupinami;
    R2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylový radikál obsahující 1 až 5 atomů uhlíku nebo atom kyslíku, který může nebo nemusí být substituovaný • ·
    - 121 - ............
    alkylovým radikálem, který obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku, nebo radikál NR5R5kde R5 a R5-jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom kyslíku, nebo monovalentní organické radikály obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, pro přípravu farmaceutického prostředku určeného pro léčení chorob spojených se změnou cévních funkcí a/nebo zánětlivým edémem.
  2. 2. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-1,2-dimethyl-1 H-nafto [2,3-d] imidazolsulfát.
  3. 3. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyl)-1 H-nafto [2,3-d] imidazol.
  4. 4. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol.
  5. 5. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol.
  6. 6. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol.
  7. 7. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-methylfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol.
  8. 8. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-methylfenyl)-nafto [2,3-d] oxazol.
  9. 9. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-methylfenyl)-nafto[2,3-d] oxazol.
  10. 10. 2-(2-Chlorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] oxazol,
  11. 11. 2-(4-Chlorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] oxazol.
  12. 12. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-thienyl)-nafto[2,3-d] oxazol.
  13. 13. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-fluorfenyl)-nafto [2,3-d]thiazol.
    • · • · · · · · • · · · · · · * * a · · ·
    - 122 - .. .:· ·· ·
  14. 14. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-fluorfenyl)-nafto [2,3-d]thiazol.
  15. 15. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-fluorfenyl)-nafto [2,3-d] thiazol.
  16. 16. 2-(2,4-Difluorfenyl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d]thiazol.
  17. 17. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-pyridyl)-nafto [2,3-d]thiazol.
  18. 18. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(4-pyridyl)-nafto [2,3-d] thiazolsulfát.
  19. 19. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-furyl)-nafto [2,3-d] thiazol.
  20. 20. 2-(5-Chlorfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d] thiazol.
  21. 21. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-thienyl)-nafto [2,3-d] thiazol.
  22. 22. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(3-thienyl)-nafto [2,3-d]thiazol.
  23. 23. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-fenylamino-nafto [2,3-d] thiazol.
  24. 24. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-8-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol.
  25. 25. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-5-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol.
  26. 26. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-7-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol.
  27. 27. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-6-methoxy-2-fenyl-nafto [2,3-d]thiazol.
  28. 28. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-8-hydroxy-2-fenyl-nafto [2,3-d] thiazol.
    • ·
    - 123 - ..........
  29. 29. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(1-pyrrolyl)-nafto [2,3-d] thiazol.
  30. 30. 2-(5-Bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d]thiazol.
  31. 31. 2-(4,5-Dibromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d]thiazol.
  32. 32. 2-(3-Bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d]thiazol.
  33. 33. 2-(4-Bromfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d]thiazol.
  34. 34. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(5-nitrofuran-2-yl-nafto [2,3-d] thiazol.
  35. 35. 2-(5-Aminofuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d]thiazol.
  36. 36. 2-(5-Acetamidofuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto[2,3-d]thiazol.
  37. 37. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-nafto [2,3-d] thiazol.
  38. 38. 2-(5-Acetoxymethylfuran-2-yl)-4,9-dihydro-4,9-dioxo-nafto [2,3-d]thiazol.
  39. 39. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(5-methyl-2-furyl)-nafto [2,3-d]thiazol.
  40. 40. 4,9-Dihydro-2-(4,5-dimethyl-2-furyl)-4,9-dioxo-nafto [2,3-d]thiazol.
  41. 41. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(5-fenyl-2-oxazolyl)-nafto [2,3-d]thiazol.
  42. 42. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-thiazolyl)-nafto [2,3-d]thiazol.
  43. 43. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-(2-furyl)-nafto[2,3-d]thiazol.
    • · · · • ·
    - 124
  44. 44.
  45. 45.
  46. 46.
  47. 47.
  48. 48.
  49. 49.
  50. 50.
  51. 51.
  52. 52.
  53. 53.
  54. 54.
  55. 55.
  56. 56.
  57. 57.
  58. 58.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(2-furyl)-nafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-(5-methyl-2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(5-methyl-2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-(4-fluorfenyl)nafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(4-fluorfenyl)nafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-6-fluor-2-(4-methylfenyl)nafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-7-fluor-2-(4-methylfenyl)nafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-5-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-8-fluor-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol.
    6- Chlor-4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol.
    7- Chlor-4,9-dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)nafto [2,3-d] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-5-methoxy-nafto [2,3-d ] thiazol.
    4.9- Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-8-methoxy-nafto [2,3-d] thiazol.
    • · • ·
    125 ·· ·
  59. 59. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-5-hydroxy-nafto [2,3-d] thiazol.
  60. 60. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-8-hydroxy-nafto [2,3-d]thiazol.
  61. 61. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-6-methoxy-nafto [2,3-d] thiazol.
  62. 62. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-(2-furyl)-7-methoxy-nafto [2,3-d]thiazol.
  63. 63. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-6-methylnafto [2,3-d]thiazol.
  64. 64. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-7-methylnafto [2,3-d]thiazol.
  65. 65. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-6-methyl-2-fenylnafto [2,3-d]thiazol.
  66. 66. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-7-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol.
  67. 67. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-5-methylnafto [2,3-d]thiazol.
  68. 68. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-2-furyl-8-methylnafto [2,3-d]thiazol.
  69. 69. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-5-methyl-2-fenylnafto [2,3-d] thiazol.
  70. 70. 4,9-Dihydro-4,9-dioxo-8-methyl-2-fenylnafto [2,3-d]thiazol.
  71. 71. Meziprodukt 1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalen.
  72. 72. Meziprodukt 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalen.
  73. 73. Meziprodukt 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methoxynaftalen.
  74. 74. Meziprodukt 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-8-methoxynaftalen.
    ♦ · ····
  75. 75. Meziprodukt 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-6-fluornaftalen.
  76. 76. Meziprodukt 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-6-fluornaftalen.
  77. 77. Meziprodukt 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7-fluornaftalen.
  78. 78. Meziprodukt 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-fluornaftalen.
  79. 79. Meziprodukt 2-amino-3-brom-5-fluor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naftalen.
  80. 80. Meziprodukt 2-amino-3-brom-8-fluor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-naftalen.
  81. 81. Meziprodukt 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-6-methylnaftalen.
  82. 82. Meziprodukt 2-amino-3-chlor-1,4-dihydro-1,4-dioxo-7-methylnaftaien.
  83. 83. Meziprodukt 2,3-dibrom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methylnaftalen.
  84. 84. Meziprodukt 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-5-methylnaftalen.
  85. 85. Meziprodukt 2-amino-3-brom-1,4-dihydro-1,4-dioxo-8-methylnaftalen.
  86. 86. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 70 pro výrobu farmaceutického prostředku určeného pro léčení funkční a organické žilní nedostatečnosti.
  87. 87. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 70 pro výrobu farmaceutického prostředku určeného pro léčení hemoroidních patologických stavů.
    127
  88. 88. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 70 pro výrobu farmaceutického prostředku určeného pro léčení migrény.
  89. 89. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 70 pro výrobu farmaceutického prostředku určeného pro léčení dermatologických a kardiovaskulárních osteoartikulárních zánětů.
  90. 90. Použití sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 70 pro výrobu farmaceutického prostředku určeného pro léčení stavů šoku spočívajících ve velkých poklesech arteriálního tlaku, zvláště stavů septického šoku.
CZ981811A 1995-12-12 1996-12-10 Použití tricyklických derivátů 1,4-dihydro-1,4-dioxo-1H-naftalenu, získané nové sloučeniny a jejich použití v terapii CZ181198A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9514683A FR2742153B1 (fr) 1995-12-12 1995-12-12 Utilisation de derives tricycliques du 1,4-dihydro-1,4- dioxo-1h-naphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ181198A3 true CZ181198A3 (cs) 1998-09-16

Family

ID=9485393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981811A CZ181198A3 (cs) 1995-12-12 1996-12-10 Použití tricyklických derivátů 1,4-dihydro-1,4-dioxo-1H-naftalenu, získané nové sloučeniny a jejich použití v terapii

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6262095B1 (cs)
EP (1) EP0876356B1 (cs)
JP (1) JP2000501724A (cs)
KR (1) KR19990072080A (cs)
AP (1) AP889A (cs)
AR (1) AR005054A1 (cs)
AT (1) ATE207907T1 (cs)
AU (1) AU716199B2 (cs)
BR (1) BR9611935A (cs)
CA (1) CA2240279A1 (cs)
CZ (1) CZ181198A3 (cs)
DE (1) DE69616598D1 (cs)
EE (1) EE9800174A (cs)
FR (1) FR2742153B1 (cs)
HU (1) HUP9901247A3 (cs)
ID (1) ID16081A (cs)
IL (1) IL124558A0 (cs)
LT (1) LT4491B (cs)
LV (1) LV12188B (cs)
NO (1) NO982696L (cs)
NZ (1) NZ323967A (cs)
OA (1) OA10696A (cs)
PL (1) PL327168A1 (cs)
RU (1) RU2178791C2 (cs)
TR (1) TR199801069T2 (cs)
WO (1) WO1997021684A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003999A (en) * 1997-12-19 1999-07-12 Advanced Research And Technology Institute, Inc. Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof
AU2002231139B2 (en) * 2000-12-21 2007-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
TWI402261B (zh) 2006-06-19 2013-07-21 Takeda Pharmaceutical 三環化合物及其醫藥組成物
WO2007149484A2 (en) 2006-06-20 2007-12-27 Dana-Farber Cancer Institute Inhibitors of usp1 deubiquitinating enzyme complex
WO2011137320A2 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of usp1 deubiquitinating enzyme activity
US9040713B2 (en) * 2010-09-27 2015-05-26 Emory University Methods of managing blood sugar levels and compositions related thereto
US9725425B1 (en) 2014-02-25 2017-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
RU2545091C1 (ru) * 2014-03-18 2015-03-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина" Российской академии медицинских наук (ФГБУ "РОНЦ им. Н.Н. Блохина" РАМН) 1-R-4,9-ДИОКСО-1H-НАФТО[2,3-d][1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-ОКСИМ-2-ОКСИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
US10829427B2 (en) 2015-12-18 2020-11-10 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Naphthoquinones, pro-drugs, and methods of use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3039925A (en) 1957-04-24 1962-06-19 Bayer Ag Compositions for the treatment of tuberculosis
US4746676A (en) 1984-09-12 1988-05-24 Rorer Pharmaceutical Corporation Carboxyalkyl dipeptide compounds
JPH05112533A (ja) * 1991-05-08 1993-05-07 Upjohn Co:The イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
ATE207907T1 (de) 2001-11-15
BR9611935A (pt) 1999-05-18
DE69616598D1 (de) 2001-12-06
AR005054A1 (es) 1999-04-07
HUP9901247A3 (en) 2000-08-28
FR2742153A1 (fr) 1997-06-13
NO982696D0 (no) 1998-06-11
LV12188B (en) 1999-07-20
EP0876356A1 (fr) 1998-11-11
NZ323967A (en) 2000-06-23
OA10696A (fr) 2002-11-26
FR2742153B1 (fr) 1998-02-13
JP2000501724A (ja) 2000-02-15
ID16081A (id) 1997-09-04
IL124558A0 (en) 1998-12-06
AP889A (en) 2000-11-17
US6262095B1 (en) 2001-07-17
NO982696L (no) 1998-08-11
AP9801275A0 (en) 1998-06-30
EE9800174A (et) 1998-12-15
RU2178791C2 (ru) 2002-01-27
PL327168A1 (en) 1998-11-23
WO1997021684A1 (fr) 1997-06-19
AU1101897A (en) 1997-07-03
CA2240279A1 (fr) 1997-06-19
KR19990072080A (ko) 1999-09-27
LV12188A (lv) 1998-12-20
LT4491B (lt) 1999-04-26
HUP9901247A2 (hu) 1999-08-30
LT98085A (en) 1998-11-25
TR199801069T2 (xx) 1998-08-21
EP0876356B1 (fr) 2001-10-31
AU716199B2 (en) 2000-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mavrova et al. Synthesis and antitrichinellosis activity of some 2-substituted-[1, 3] thiazolo [3, 2-a] benzimidazol-3 (2H)-ones
TW201908306A (zh) 作為ask抑制劑的雜環化合物及其應用
CZ181198A3 (cs) Použití tricyklických derivátů 1,4-dihydro-1,4-dioxo-1H-naftalenu, získané nové sloučeniny a jejich použití v terapii
Von der Saal et al. Nonsteroidal cardiotonics. 2. The inotropic activity of linear, tricyclic 5-6-5 fused heterocycles
CN106317057A (zh) 具有咪唑并吡嗪类衍生物,其制备及其在医药上的应用
KR102511507B1 (ko) 신규한 벤조인다졸트리온 유도체 및 이의 용도
JP2023071839A (ja) キサンチンオキシダーゼを阻害するためのヒドラジノプリン化合物及びトリアゾロプリン化合物
JP2000502081A (ja) １，４―ジヒドロ―１，４―ジオキソナフタレンのヘテロ芳香族及び三環式誘導体の利用、得られる新規化合物並びにその治療用途
JP4965428B2 (ja) セミカルバジド誘導体を含むフリーラジカル消去剤
CA2557942A1 (fr) Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2742151A1 (fr) Utilisation de derives de bicycles mono ou dicetoniques, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique
MXPA98004717A (es) Utilizacion de derivados triciclicos de 1,4-dihidro-1,4-dioxo-1h-naftaleno, nuevos compuestos obtenidos y su aplicacion terapeutica
EP0646579A1 (fr) Dérivés d&#39;indane cétoniques et de leurs analogues hétérocycliques et leur utilisation thérapeutique
CS241476B2 (en) Method of substituted n-5-tetrazolyl-1-oxo-1h-thiazolo- (3,2-a )pyrimidine-2-carboxamides production
Debnath et al. Synthesis, characterization, and anthelmintic activity of isatin analogs against pheritima posthuma
RU2602504C1 (ru) Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью
JP2013505922A (ja) 新規アミノ酸誘導体、その製造法、及びｍｅｔファミリーによる発癌性シグナルの阻害剤としてのその治療的使用
KR20240110273A (ko) 새로운 인돌리진-피롤로피리미딘 하이브리드 유도체 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물
EP0098204A1 (fr) Compositions thérapeutiques à base d&#39;hydrazones N-substituées et nouvelles hydrazones N-substituées
JP2000501725A (ja) モノ又はジケトン四環式化合物の誘導体の利用、得られた新規化合物、及びそれらの治療における適用
JP2006528945A (ja) タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤としてのジアミノピロロキナゾリン化合物
SK500742020A3 (sk) Zlúčenina cemtirestat disulfid, prekurzor inhibítora aldoketoreduktáz, spôsob jej prípravy, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
WO2021017069A1 (zh) 吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JPH07316162A (ja) 三環式化合物
EP0988036A1 (fr) Utilisation de derives de tetracycles dicetoniques, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic