JPH05112533A - イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 - Google Patents
イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤Info
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- JPH05112533A JPH05112533A JP3346283A JP34628391A JPH05112533A JP H05112533 A JPH05112533 A JP H05112533A JP 3346283 A JP3346283 A JP 3346283A JP 34628391 A JP34628391 A JP 34628391A JP H05112533 A JPH05112533 A JP H05112533A
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- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 高血圧・鬱血性心不全の予防・治療に対し高
活性であって、かつ投与した際の体内への吸収性が良好
で、作用持続時間の長い薬理活性化合物およびそれを含
有してなる薬剤を提供する。 【構成】 下記式： 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基など、Ｘは酸素原子またはＮ−ＯＲ６基、ＹはＩ
Ｈ−テトラゾール−５−イル基など、Ｒ２およびＲ３は
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基など、Ｒ６は水素原子またはＹで置換され
ていてもよい低級アルキル基、ｎは０，１または２を示
す〕で示される化合物またはその薬理学的に許容される
エステルもしくは塩、ならびにそれを有効成分とする高
血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤。
活性であって、かつ投与した際の体内への吸収性が良好
で、作用持続時間の長い薬理活性化合物およびそれを含
有してなる薬剤を提供する。 【構成】 下記式： 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基など、Ｘは酸素原子またはＮ−ＯＲ６基、ＹはＩ
Ｈ−テトラゾール−５−イル基など、Ｒ２およびＲ３は
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基など、Ｒ６は水素原子またはＹで置換され
ていてもよい低級アルキル基、ｎは０，１または２を示
す〕で示される化合物またはその薬理学的に許容される
エステルもしくは塩、ならびにそれを有効成分とする高
血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なイミダゾベンゾキ
ノン類またはその薬理学的に許容されるエステルもしく
は塩、およびそれを有効成分としてなる高血圧・鬱血性
心不全の予防・治療剤に関する。
ノン類またはその薬理学的に許容されるエステルもしく
は塩、およびそれを有効成分としてなる高血圧・鬱血性
心不全の予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】レニン−アンジオテンシン−アルドステ
ロン系が血圧調節や電解質、体液量の調節などを通して
高血圧の病因・病態に深くかかわるシステムであること
は広く知られている。この系を抑制することにより（本
態性高血圧も含めた）高血圧、更には鬱血性心不全の予
防・治療を図ることは古くから研究されてきた。この抑
制方法としては、i）最上流部に位置すると考えられる
レニンの合成・分泌を抑制すること、ii）レニンとレニ
ン基質（アンジオテンシノーゲン）の反応を抑制するこ
とにより生成物であるアンジオテンシン（I）を減少さ
せること、iii）アンジオテンシン（I）を強力な血管収
縮作用、アルドステロン分泌刺激作用、交感神経機能増
強作用などを有するアンジオテンシン（II）に変換させ
る酵素（アンジオテンシン変換酵素：ＡＣＥ）を阻害す
ること、iv）生成したアンジオテンシン（II）の受容体
部分をブロックすることにより、その作用を抑制するこ
と、ｖ）生成したアンジオテンシン（II）を速やかに分
解するアンジオテンシナーゼを活性化することなどが挙
げられる。
ロン系が血圧調節や電解質、体液量の調節などを通して
高血圧の病因・病態に深くかかわるシステムであること
は広く知られている。この系を抑制することにより（本
態性高血圧も含めた）高血圧、更には鬱血性心不全の予
防・治療を図ることは古くから研究されてきた。この抑
制方法としては、i）最上流部に位置すると考えられる
レニンの合成・分泌を抑制すること、ii）レニンとレニ
ン基質（アンジオテンシノーゲン）の反応を抑制するこ
とにより生成物であるアンジオテンシン（I）を減少さ
せること、iii）アンジオテンシン（I）を強力な血管収
縮作用、アルドステロン分泌刺激作用、交感神経機能増
強作用などを有するアンジオテンシン（II）に変換させ
る酵素（アンジオテンシン変換酵素：ＡＣＥ）を阻害す
ること、iv）生成したアンジオテンシン（II）の受容体
部分をブロックすることにより、その作用を抑制するこ
と、ｖ）生成したアンジオテンシン（II）を速やかに分
解するアンジオテンシナーゼを活性化することなどが挙
げられる。
【０００３】中でも、ＡＣＥ阻害薬は最も研究が進んで
おり、数多くの製品が高血圧・鬱血性心不全の予防・治
療に用いられている。しかしながら、本ＡＣＥ阻害薬は
非選択的であり、他のカリクレイン−キニン系などにも
作用してしまうため、臨床上、かなりの頻度で皮膚発
赤、空咳などの副作用を生じる問題がある。このため、
より選択的と考えられるレニン阻害剤を開発しようとい
う試みが多くなされているが、未だ商品化には成功して
いない。一方、アンジオテンシン（II）の末端部分を修
飾したサララシン（saralasin)がアンジオテンシン（I
I）の受容体拮抗作用を有することがD.T.Palsらにより
見い出されて以来、受容体拮抗剤（以下、Ang-II拮抗剤
と略する）の研究が活発化した。研究の方向としては、
部分活性作用（partial agonist)を有するサララシンの
ようなペプチドではなく、非ペプチドで、部分活性作用
を有さず、経口投与可能で、作用持続時間の長い化合物
の探索であった。最初の報告は特開昭５４−１４８７８
８号、特開昭５６−７１０７３号、特開昭５７−９８２
７０号、特開昭５８−１５７７６８号に見られるが、薬
理活性面からは実用レベルの１万分の１という程度であ
った。この活性を実用レベルまで向上させたことがＥＰ
−Ａ−０２５３３１０、ＥＰ−Ａ−０２９１９６９に報
告されており、Ｄｕｐ７５３と呼ばれる化合物が現在臨
床試験に入った所である。
おり、数多くの製品が高血圧・鬱血性心不全の予防・治
療に用いられている。しかしながら、本ＡＣＥ阻害薬は
非選択的であり、他のカリクレイン−キニン系などにも
作用してしまうため、臨床上、かなりの頻度で皮膚発
赤、空咳などの副作用を生じる問題がある。このため、
より選択的と考えられるレニン阻害剤を開発しようとい
う試みが多くなされているが、未だ商品化には成功して
いない。一方、アンジオテンシン（II）の末端部分を修
飾したサララシン（saralasin)がアンジオテンシン（I
I）の受容体拮抗作用を有することがD.T.Palsらにより
見い出されて以来、受容体拮抗剤（以下、Ang-II拮抗剤
と略する）の研究が活発化した。研究の方向としては、
部分活性作用（partial agonist)を有するサララシンの
ようなペプチドではなく、非ペプチドで、部分活性作用
を有さず、経口投与可能で、作用持続時間の長い化合物
の探索であった。最初の報告は特開昭５４−１４８７８
８号、特開昭５６−７１０７３号、特開昭５７−９８２
７０号、特開昭５８−１５７７６８号に見られるが、薬
理活性面からは実用レベルの１万分の１という程度であ
った。この活性を実用レベルまで向上させたことがＥＰ
−Ａ−０２５３３１０、ＥＰ−Ａ−０２９１９６９に報
告されており、Ｄｕｐ７５３と呼ばれる化合物が現在臨
床試験に入った所である。
【化３】
【０００４】しかしながら、本化合物は製法上、Ｎ−ア
ルキル化の際に位置異性体が通常は１対１で生じてしま
うため、特殊なプロセスを経由しなければＤｕｐ７５３
を選択的に合成することができず、大量生産する上での
問題点と考えられている。一方、当時はイミダゾールの
５−位部分は極性基を有することが薬理活性の向上に有
効と考えられていた。この考え方は、ＥＰ−Ａ−０３９
２３１７（後にＥＰ−Ａ−０４００８３５，ＥＰ−Ａ−
０３９９７３２でも報告されている）に示されたベンツ
イミダゾール類が見い出されるに至り大きく修正せざる
を得なくなった。更にはイミダゾピリジン類へと展開し
ていくこととなった（ＥＰ−Ａ−０３９９７３１、更に
はＥＰ−Ａ−０４００９７４，ＥＰ−Ａ−０４１５８８
６参照）。
ルキル化の際に位置異性体が通常は１対１で生じてしま
うため、特殊なプロセスを経由しなければＤｕｐ７５３
を選択的に合成することができず、大量生産する上での
問題点と考えられている。一方、当時はイミダゾールの
５−位部分は極性基を有することが薬理活性の向上に有
効と考えられていた。この考え方は、ＥＰ−Ａ−０３９
２３１７（後にＥＰ−Ａ−０４００８３５，ＥＰ−Ａ−
０３９９７３２でも報告されている）に示されたベンツ
イミダゾール類が見い出されるに至り大きく修正せざる
を得なくなった。更にはイミダゾピリジン類へと展開し
ていくこととなった（ＥＰ−Ａ−０３９９７３１、更に
はＥＰ−Ａ−０４００９７４，ＥＰ−Ａ−０４１５８８
６参照）。
【化４】
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはかかる観
点から、高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤としての
Ａｎｇ−II拮抗剤に注目し、より高活性でかつ経口投与
した際の体内への吸収性が良好で、作用持続時間の長い
薬剤について鋭意研究を重ねた結果、ある種のイミダゾ
キノン類が有効であることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。本発明において、共通するキノン構造は、
ビタミンＡ、ビタミンＫ、ユビキノン等と類似であり、
これらは過酸化脂質抑制作用を有することが知られてい
る。このことは、過酸化脂質抑制作用が動脈硬化の進展
を抑制する上で有効であること、また、動脈硬化と高血
圧が非常に密接な関係にあることなどを考慮すると、An
g-II拮抗作用と過酸化脂質作用を併せもつことが、長期
に渡る高血圧の治療に際してより有効に働くことを示す
ものである。
点から、高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤としての
Ａｎｇ−II拮抗剤に注目し、より高活性でかつ経口投与
した際の体内への吸収性が良好で、作用持続時間の長い
薬剤について鋭意研究を重ねた結果、ある種のイミダゾ
キノン類が有効であることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。本発明において、共通するキノン構造は、
ビタミンＡ、ビタミンＫ、ユビキノン等と類似であり、
これらは過酸化脂質抑制作用を有することが知られてい
る。このことは、過酸化脂質抑制作用が動脈硬化の進展
を抑制する上で有効であること、また、動脈硬化と高血
圧が非常に密接な関係にあることなどを考慮すると、An
g-II拮抗作用と過酸化脂質作用を併せもつことが、長期
に渡る高血圧の治療に際してより有効に働くことを示す
ものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
［１］：
［１］：
【化５】 ［式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、−ＣＦ3基、アリール基ま
たはアラルキル基；Ｘは酸素原子またはＮ−ＯＲ6基；
Ｙは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基またはそのアルカ
リ金属塩、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基または−Ｃ
ＯＮＨＳＯ2Ｒ5基；Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"
基または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5基を表すか、あるいはＲ2
およびＲ3は一緒になって置換されていてもよい芳香環
または複素環；ここに、Ｒ4は水素原子、アルカリ金属
原子、低級アルキル基；ここに、Ｒ5は低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基；ここに、Ｒ6は水
素原子またはＹで置換されていてもよい低級アルキル
基；ここに、Ｒ'およびＲ"は、各々、独立して、水素原
子または低級アルキル基を表すか、またはＲ'および
Ｒ''は一緒になって脂環式構造を表し；およびｎは０、
１または２を意味する］で示されるイミダゾベンゾキノ
ン類またはそのエステルもしくは塩、ならびに一般式
［１］のイミダゾベンゾキノン類またはその薬理学的に
許容されるエステルもしくは塩を有効成分としてなるこ
とを特徴とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤を
提供するものである。
ニル基、低級アルキニル基、−ＣＦ3基、アリール基ま
たはアラルキル基；Ｘは酸素原子またはＮ−ＯＲ6基；
Ｙは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基またはそのアルカ
リ金属塩、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基または−Ｃ
ＯＮＨＳＯ2Ｒ5基；Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"
基または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5基を表すか、あるいはＲ2
およびＲ3は一緒になって置換されていてもよい芳香環
または複素環；ここに、Ｒ4は水素原子、アルカリ金属
原子、低級アルキル基；ここに、Ｒ5は低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基；ここに、Ｒ6は水
素原子またはＹで置換されていてもよい低級アルキル
基；ここに、Ｒ'およびＲ"は、各々、独立して、水素原
子または低級アルキル基を表すか、またはＲ'および
Ｒ''は一緒になって脂環式構造を表し；およびｎは０、
１または２を意味する］で示されるイミダゾベンゾキノ
ン類またはそのエステルもしくは塩、ならびに一般式
［１］のイミダゾベンゾキノン類またはその薬理学的に
許容されるエステルもしくは塩を有効成分としてなるこ
とを特徴とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤を
提供するものである。
【０００７】本発明の一般式［１］で示される化合物に
おいて、Ｒ1で表される低級アルキル基としては炭素数
１〜８のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。低級アル
ケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−
ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙
げられる。低級アルキニル基としては、アセチレン基、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキ
シニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げら
れる。アリール基およびアラルキル基としては、炭素数
６〜１０の、例えばフェニル、ナフチル、ベンジル、フ
ェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル
などが挙げられる。これらのアリール基またはアラルキ
ル基は、所望により、前記したごとき低級アルキル基、
あるいは低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、シ
アノなどの置換基によって置換されていてもよい。
おいて、Ｒ1で表される低級アルキル基としては炭素数
１〜８のアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。低級アル
ケニル基としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−
ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙
げられる。低級アルキニル基としては、アセチレン基、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−ヘキ
シニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げら
れる。アリール基およびアラルキル基としては、炭素数
６〜１０の、例えばフェニル、ナフチル、ベンジル、フ
ェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル
などが挙げられる。これらのアリール基またはアラルキ
ル基は、所望により、前記したごとき低級アルキル基、
あるいは低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、シ
アノなどの置換基によって置換されていてもよい。
【０００８】本発明の一般式［１］で示される化合物に
おいて、Ｙが１Ｈ−テトラゾール−５−イルのアルカリ
金属塩である場合、該アルカリ金属塩の例としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。−ＣＯ2Ｒ4
基のＲ4の例としては、水素原子、アルカリ金属原子、
低級アルキル基が挙げられる。該アルカリ金属塩の例と
してはナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。低
級アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。−ＣＯＮＲ'
Ｒ"のＮＲ'Ｒ''の例としては、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−
プロピルアミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノ、ピロリジル、ピペラジ
ノ、モルホリノなどが挙げられる。また、−ＣＯＮＨＳ
Ｏ2Ｒ5基のＲ5の例としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、フェニルが挙げられる。
おいて、Ｙが１Ｈ−テトラゾール−５−イルのアルカリ
金属塩である場合、該アルカリ金属塩の例としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。−ＣＯ2Ｒ4
基のＲ4の例としては、水素原子、アルカリ金属原子、
低級アルキル基が挙げられる。該アルカリ金属塩の例と
してはナトリウム塩、カリウム塩などが挙げられる。低
級アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘ
プチル、ｎ−オクチルなどが挙げられる。−ＣＯＮＲ'
Ｒ"のＮＲ'Ｒ''の例としては、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−
プロピルアミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ジイソプロ
ピルアミノ、ジブチルアミノ、ピロリジル、ピペラジ
ノ、モルホリノなどが挙げられる。また、−ＣＯＮＨＳ
Ｏ2Ｒ5基のＲ5の例としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、フェニルが挙げられる。
【０００９】次に、一般式［１］で示される化合物にお
いて、Ｒ2、Ｒ3が低級アルキル基、−ＣＯ2Ｒ4基、−Ｃ
ＯＮＲ'Ｒ"基または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5基を表す場合、
それらの例としては、Ｒ1、Ｒ4、ＮＲ'Ｒ"、Ｒ5につい
て前載と同様のものが挙げられる。Ｒ2、Ｒ3が置換され
た低級アルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、カ
ルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキ
シ−ｎ−プロピル、４−カルボキシ−ｎ−ブチル、２−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、４
−ヒドロキシ−ｎ−ブチルなどが挙げられる。低級アル
コキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシなどが挙げられ
る。Ｒ2およびＲ3が一緒になって芳香環または複素環を
表す場合、芳香環の例としては、ベンゼン環、ナフタレ
ン環が挙げられ、複素環の例としては、ピリジン環、ピ
リミジン環、フラン環あるいはチォフェン環が挙げられ
る。これらの芳香環あるいは複素環は、所望により、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ＣＦ3、低級アルコキシ
基、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基、−ＳＯ
3Ｈ基またはそのアルカリ金属塩、−ＳＯ2ＮＨＲ5で置
換されていてもよい。これらの低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基、−ＣＯ
ＮＨＳＯ2Ｒ5基、−ＳＯ2ＮＨＲ5基の例としては前記し
たものが挙げられる。また、一般式［２］で示される化
合物において、Ｒ1'で表される低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アラルキ
ル基、また、Ｒ2'およびＲ3'で表される低級アルキル基
の例としては、Ｒ1について記載したものと同様のもの
が挙げられ、Ｒ2'およびＲ3'で表される置換されたアル
キル基、低級アルコキシ基の例としては、Ｒ2およびＲ3
の記載例と同様である。
いて、Ｒ2、Ｒ3が低級アルキル基、−ＣＯ2Ｒ4基、−Ｃ
ＯＮＲ'Ｒ"基または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5基を表す場合、
それらの例としては、Ｒ1、Ｒ4、ＮＲ'Ｒ"、Ｒ5につい
て前載と同様のものが挙げられる。Ｒ2、Ｒ3が置換され
た低級アルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、カ
ルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキ
シ−ｎ−プロピル、４−カルボキシ−ｎ−ブチル、２−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、４
−ヒドロキシ−ｎ−ブチルなどが挙げられる。低級アル
コキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシなどが挙げられ
る。Ｒ2およびＲ3が一緒になって芳香環または複素環を
表す場合、芳香環の例としては、ベンゼン環、ナフタレ
ン環が挙げられ、複素環の例としては、ピリジン環、ピ
リミジン環、フラン環あるいはチォフェン環が挙げられ
る。これらの芳香環あるいは複素環は、所望により、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、ＣＦ3、低級アルコキシ
基、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基、−ＳＯ
3Ｈ基またはそのアルカリ金属塩、−ＳＯ2ＮＨＲ5で置
換されていてもよい。これらの低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基、−ＣＯ
ＮＨＳＯ2Ｒ5基、−ＳＯ2ＮＨＲ5基の例としては前記し
たものが挙げられる。また、一般式［２］で示される化
合物において、Ｒ1'で表される低級アルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アラルキ
ル基、また、Ｒ2'およびＲ3'で表される低級アルキル基
の例としては、Ｒ1について記載したものと同様のもの
が挙げられ、Ｒ2'およびＲ3'で表される置換されたアル
キル基、低級アルコキシ基の例としては、Ｒ2およびＲ3
の記載例と同様である。
【００１０】一般式［１］で表される化合物の具体例と
しては、以下のものを例示することができる。なお、記
載された番号は、そのまま化合物番号を示す。 １）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール
−４,９−ジオン、 ２）１−［（２'−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル
−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチ
イミダゾール−４,９−ジオン、 ３）１−［(２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフ
チイミダゾール−４,９−ジオン、 ４）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−２−（１−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ナ
フチイミダゾール−４,９−ジオン、 ５）１−［(２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−（１−プロペン−１−イ
ル）−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−２−（１−プロピン−１−イル）−１Ｈ−ナ
フチイミダゾール−４,９−ジオン、 ７）１−［(２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−（１−プロピン−１−イ
ル）−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−２−フェニル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−
４,９−ジオン、 ９）１−[（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−フェニル−１Ｈ−ナフチ
イミダゾール−４,９−ジオン、 １０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ベンジル−１Ｈ−ナフチイミダゾー
ル−４,９−ジオン、
しては、以下のものを例示することができる。なお、記
載された番号は、そのまま化合物番号を示す。 １）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール
−４,９−ジオン、 ２）１−［（２'−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル
−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチ
イミダゾール−４,９−ジオン、 ３）１−［(２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフ
チイミダゾール−４,９−ジオン、 ４）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−２−（１−プロペン−１−イル）−１Ｈ−ナ
フチイミダゾール−４,９−ジオン、 ５）１−［(２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−（１−プロペン−１−イ
ル）−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−２−（１−プロピン−１−イル）−１Ｈ−ナ
フチイミダゾール−４,９−ジオン、 ７）１−［(２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−（１−プロピン−１−イ
ル）−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）
メチル］−２−フェニル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−
４,９−ジオン、 ９）１−[（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−フェニル−１Ｈ−ナフチ
イミダゾール−４,９−ジオン、 １０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ベンジル−１Ｈ−ナフチイミダゾー
ル−４,９−ジオン、
【００１１】１１）１−［（２'−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ベンジ
ル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 １２）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ナフチ
イミダゾール−４,９−ジオン、 １３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−トリフルオロメチル
−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 １４）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール
−４,９−ジオン、 １５）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−ナフ
チイミダゾール−４,９−ジオン、 １６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール
−４,９−ジオン １７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−ナフ
チイミダゾール−４,９−ジオン、 １８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ナフチイミダ
ゾール−４,９−ジオン、 １９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピル−１Ｈ
−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ２０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ナフチイミダ
ゾール−４,９−ジオン、
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ベンジ
ル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 １２）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ナフチ
イミダゾール−４,９−ジオン、 １３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−トリフルオロメチル
−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 １４）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール
−４,９−ジオン、 １５）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−ナフ
チイミダゾール−４,９−ジオン、 １６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール
−４,９−ジオン １７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−エチル−１Ｈ−ナフ
チイミダゾール−４,９−ジオン、 １８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ナフチイミダ
ゾール−４,９−ジオン、 １９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピル−１Ｈ
−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ２０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ペンチル−１Ｈ−ナフチイミダ
ゾール−４,９−ジオン、
【００１２】２１）１−［（２'−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ペ
ンチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ２２）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ヘキシル−１Ｈ
−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ２３）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,８−ジメトキシ−
１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ２４）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−６,７
−ジメチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオ
ン、 ２５）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ベンツイミダゾ
ール−４,７−ジオン、 ２６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１
Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ２７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５，６
−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン、 ２８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメトキシ−
１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ２９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６
−ジメトキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジ
オン。 ３０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジヒドロキシ
メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ペ
ンチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ２２）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ヘキシル−１Ｈ
−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ２３）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,８−ジメトキシ−
１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン、 ２４）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−６,７
−ジメチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオ
ン、 ２５）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ベンツイミダゾ
ール−４,７−ジオン、 ２６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１
Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ２７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５，６
−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン、 ２８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメトキシ−
１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ２９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６
−ジメトキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジ
オン。 ３０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジヒドロキシ
メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、
【００１３】３１）１−［（２'−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブ
チル−５,６−ジヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン、 ３２）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−カル
ボキシメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジ
オン、 ３３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−カルボキシメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾー
ル−４,７−ジオン、 ３４）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル
−６−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジ
オン、 ３５）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−カ
ルボキシメチル−６−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾー
ル−４,７−ジオン、 ３６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−カル
ボキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ３７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−カルボキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン ３８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−６−
メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾ−ル−４,７−ジオン ３９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−カ
ルボキシ−６−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン ４０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−
（Ｎ,Ｎ−ジメチル）カルバモイル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン、
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブ
チル−５,６−ジヒドロキシメチル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン、 ３２）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−カル
ボキシメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジ
オン、 ３３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−カルボキシメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾー
ル−４,７−ジオン、 ３４）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−カルボキシメチル
−６−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジ
オン、 ３５）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−カ
ルボキシメチル−６−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾー
ル−４,７−ジオン、 ３６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−カル
ボキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ３７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−カルボキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン ３８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−カルボキシ−６−
メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾ−ル−４,７−ジオン ３９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−カ
ルボキシ−６−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン ４０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−
（Ｎ,Ｎ−ジメチル）カルバモイル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン、
【００１４】４１）１−［（２'−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブ
チル−５−メチル−６−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）カルバモ
イル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ４２）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ル）カルバモイル−６−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾ
ール−４,７−ジオン ４３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−
（Ｎ,Ｎ−ジメチル）カルバモイル−６−メチル−１Ｈ
−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン ４４）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−シア
ノ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ４５）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−シアノ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７
−ジオン、 ４６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−シアノ−６−メチ
ル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ４７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−シ
アノ−６−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７
−ジオン ４８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジシアノ−１
Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ４９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６
−ジシアノ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン、 ５０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（Ｎ
−メタンスルホニルカルバモイル−１Ｈ−ベンツイミダ
ゾール−４,７−ジオン、
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブ
チル−５−メチル−６−（Ｎ,Ｎ−ジメチル）カルバモ
イル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ４２）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−（Ｎ,Ｎ−ジメチ
ル）カルバモイル−６−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾ
ール−４,７−ジオン ４３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−
（Ｎ,Ｎ−ジメチル）カルバモイル−６−メチル−１Ｈ
−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン ４４）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−シア
ノ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ４５）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−シアノ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７
−ジオン、 ４６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−シアノ−６−メチ
ル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ４７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−シ
アノ−６−メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７
−ジオン ４８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジシアノ−１
Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン、 ４９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６
−ジシアノ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン、 ５０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（Ｎ
−メタンスルホニルカルバモイル−１Ｈ−ベンツイミダ
ゾール−４,７−ジオン、
【００１５】５１）１−［（２'−（テトラゾール−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブ
チル−５−メチル−６−（Ｎ−メタンスルホニル）カル
バモイル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン、 ５２）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（２
−カルボキシ）エチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン、 ５３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−(２−カルボキシ)エチル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン、 ５４）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（３
−カルボキシ）プロピル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン、 ５５）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−（３−カルボキシ）プロピル−１Ｈ−ベンツ
イミダゾール−４,７−ジオン、 ５６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−(４
−カルボキシ)ブチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,
７−ジオン、 ５７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−(４−カルボキシ)ブチル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン ５８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（２
−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン、 ５９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン ６０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（３
−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン、 ６１）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンツ
イミダゾール−４,７−ジオン、 ６２）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（４
−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン ６３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−(４−ヒドロキシブチル)−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン、 ６４）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ナフチイミダゾー
ル−４,９−ジオン、 ６５）１−［（２'−（Ｎ−メタンスルホニル）カルバ
モイルビフェニル−４−イル）メチル］２−ｎ−ブチル
−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン ６６）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−エチル−５,６−ジ
メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン ６７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−n−プロピル−５,６
−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン ６８）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−n−ペンチル−５,６
−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン ６９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−n−ヘキシル−５,６
−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン ７０）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−４−メトキシイミノ−２
−ｎ−プロピル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−９−オ
ン、 ７１）１−[（２'−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル]−２−ｎ−ブチル−４−メトキ
シイミノ−１Ｈ−ナフチイミダゾール−９−オン、 ７２）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−５,６−ジメチル−４−
メトキシイミノ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−７−オン、 ７３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６
−ジメチル−４−メトキシイミノ−１Ｈ−ベンツイミダ
ゾール−７−オン。
−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブ
チル−５−メチル−６−（Ｎ−メタンスルホニル）カル
バモイル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン、 ５２）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（２
−カルボキシ）エチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン、 ５３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−(２−カルボキシ)エチル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン、 ５４）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（３
−カルボキシ）プロピル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン、 ５５）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−（３−カルボキシ）プロピル−１Ｈ−ベンツ
イミダゾール−４,７−ジオン、 ５６）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−(４
−カルボキシ)ブチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,
７−ジオン、 ５７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−(４−カルボキシ)ブチル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン ５８）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（２
−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン、 ５９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン ６０）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（３
−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン、 ６１）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ベンツ
イミダゾール−４,７−ジオン、 ６２）１−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イ
ル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メチル−６−（４
−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオン ６３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５−メ
チル−６−(４−ヒドロキシブチル)−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−４,７−ジオン、 ６４）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−１Ｈ−ナフチイミダゾー
ル−４,９−ジオン、 ６５）１−［（２'−（Ｎ−メタンスルホニル）カルバ
モイルビフェニル−４−イル）メチル］２−ｎ−ブチル
−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン ６６）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−エチル−５,６−ジ
メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン ６７）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−n−プロピル−５,６
−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン ６８）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−n−ペンチル−５,６
−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン ６９）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−n−ヘキシル−５,６
−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオ
ン ７０）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−４−メトキシイミノ−２
−ｎ−プロピル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−９−オ
ン、 ７１）１−[（２'−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル]−２−ｎ−ブチル−４−メトキ
シイミノ−１Ｈ−ナフチイミダゾール−９−オン、 ７２）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−５,６−ジメチル−４−
メトキシイミノ−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾール−７−オン、 ７３）１−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフ
ェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６
−ジメチル−４−メトキシイミノ−１Ｈ−ベンツイミダ
ゾール−７−オン。
【００１６】本発明のイミダゾベンゾキノン類は、一般
式［１］においてＲ2、Ｒ3またはＹの部位で、あるいは
一般式［１ａ−ｄ］においてＸ1、Ｘ2の部位で薬理学的
に許容されるエステルを形成し得る。かかるエステルの
例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ルが挙げられる。また、本発明のイミダゾベンゾキノン
類は、一般式[１］においてＹが−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮ
Ｒ'Ｒ"の場合にはイミダゾール基の部位で薬理学的に許
容される塩を形成し得る。かかる塩の例としては、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。ま
た、一般式［１］においてＹが１Ｈ−テトラゾール−５
−イル基の場合は１Ｈ−の部位がアルカリ金属塩を形成
し得る。いずれの場合も、これらの塩は水和形であって
もよい。
式［１］においてＲ2、Ｒ3またはＹの部位で、あるいは
一般式［１ａ−ｄ］においてＸ1、Ｘ2の部位で薬理学的
に許容されるエステルを形成し得る。かかるエステルの
例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
ルが挙げられる。また、本発明のイミダゾベンゾキノン
類は、一般式[１］においてＹが−ＣＯ2Ｒ4、−ＣＯＮ
Ｒ'Ｒ"の場合にはイミダゾール基の部位で薬理学的に許
容される塩を形成し得る。かかる塩の例としては、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、
リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。ま
た、一般式［１］においてＹが１Ｈ−テトラゾール−５
−イル基の場合は１Ｈ−の部位がアルカリ金属塩を形成
し得る。いずれの場合も、これらの塩は水和形であって
もよい。
【００１７】一般式［１］で表されるイミダゾベンゾキ
ノン類は、例えば、次の反応式に従って製造することが
できる。
ノン類は、例えば、次の反応式に従って製造することが
できる。
【化６】 ［式中、Ｘ1、Ｘ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アル
キル基、ＣＦ3、低級アルコキシ基、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ
4、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5基、−ＳＯ3
Ｈ基あるいはそのアルカリ金属塩、−ＳＯ2ＮＨＲ5基の
いずれかを表し、ここにＲ4、Ｒ'、Ｒ"、Ｒ5は前記定義
に同じである］。本方法において使用される化合物［２
ａ］はJ.R.E.Hoover,A.R.DatyがJ.Am.Chem.Soc.,76,415
1(1954)で報告している方法に従って合成される。すな
わち、２−アミノ−３−クロロ−１,４−ナフトキノン
類［３ａ］を通常用いられるアシル化反応に付した後、
約１５０℃にてアンモニアガスを作用させることにより
クロル原子をアミノ基に置換し、更に塩基性条件下で分
子内環化反応を行うことにより高収率で［２ａ］が得ら
れる。
キル基、ＣＦ3、低級アルコキシ基、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ
4、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5基、−ＳＯ3
Ｈ基あるいはそのアルカリ金属塩、−ＳＯ2ＮＨＲ5基の
いずれかを表し、ここにＲ4、Ｒ'、Ｒ"、Ｒ5は前記定義
に同じである］。本方法において使用される化合物［２
ａ］はJ.R.E.Hoover,A.R.DatyがJ.Am.Chem.Soc.,76,415
1(1954)で報告している方法に従って合成される。すな
わち、２−アミノ−３−クロロ−１,４−ナフトキノン
類［３ａ］を通常用いられるアシル化反応に付した後、
約１５０℃にてアンモニアガスを作用させることにより
クロル原子をアミノ基に置換し、更に塩基性条件下で分
子内環化反応を行うことにより高収率で［２ａ］が得ら
れる。
【００１８】別法として、以下に示す方法が挙げられ
る。
る。
【化７】 すなわち、E.M.Kampouris(J.Chem.Soc.(c),1967,1235)
の方法に従い、ハイドロキノン誘導体をベンゼンスルホ
ニルクロライドと作用させて得られる化合物［４］を出
発原料とする方法である。ベンゼンスルホニルクロライ
ドの代わりに、通常、フェノール類の保護基として用い
られるベンジルクロライドを使用しても差し支えない
が、以後の反応等を考えて望ましい保護基を選択する必
要がある。すなわち、ベンゼンスルホニルクロライドを
使用した場合はアリカル条件下で保護基をはずしやす
く、ベンジルクロライドを使用した場合はアルカリ条件
下でも安定である反面、還元条件下で保護基がはずれや
すいという特徴がある。代表例として、ベンゼンスルホ
ニルクロライドを使用した場合について詳細に説明す
る。化合物［４］は上記方法に従い発煙硝酸と反応させ
るとジニトロ体［５ａ］および／またはモノニトロ体
［５ｂ］とすることができる。化合物［５ａ］は文献記
載の亜二チオン酸ナトリウムを用いて還元するか、通常
用いられる接触還元するか、あるいは金属を用いた還元
方法、例えば亜鉛−酢酸、亜鉛−塩化カリウム−エタノ
ール／水などにより相当するジアミンに誘導することが
できる。該ジアミンは、広くイミダゾール合成法として
知られている、オルトエステルと加熱反応することによ
り化合物［６］とすることができる。化合物［７］は、
通常の加水分解である、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのアルコール水溶液を用いて相当するハイドロ
キノンとした後、酸化反応に付してイミダゾキノン［２
ｂ］に誘導することができる。一方、上記モノニトロ体
［５ｂ］は同様にして還元反応とアシル化反応により化
合物［７］とすることができる。化合物［７］は再度、
ニトロ化反応と還元反応を行うことにより化合物［８］
に誘導することができる。なお、化合物［５ａ］を還元
して得られるジアミンをアシル化することによっても
［８］を合成することができる。該化合物［８］は前記
の方法で加水分解した後、酸化反応に付すことによりジ
アミノキノン［９］に変換でき、該化合物［９］は前述
のJ.R.E.Hooverの方法に従ってイミダゾール環に縮合さ
れる。また、化合物［７］はそのまま加水分解・酸化反
応してモノアミノキノン体とした後、ハロゲン化反応を
行うことにより［３ｂ］とすることができる。該化合物
［３ｂ］から化合物［９］を経由してイミダゾキノン
［２ｂ］を合成することはJ.R.E.Hooverの方法に従って
行えばよい。一般式［１］においてＸが酸素原子で表さ
れるイミダゾベンゾキノン類は、例えば、ヒドロキシル
アミン、アルコキシアミン等の塩酸塩とピリジン中で加
熱することによりモノオキシム体に誘導することができ
る。
の方法に従い、ハイドロキノン誘導体をベンゼンスルホ
ニルクロライドと作用させて得られる化合物［４］を出
発原料とする方法である。ベンゼンスルホニルクロライ
ドの代わりに、通常、フェノール類の保護基として用い
られるベンジルクロライドを使用しても差し支えない
が、以後の反応等を考えて望ましい保護基を選択する必
要がある。すなわち、ベンゼンスルホニルクロライドを
使用した場合はアリカル条件下で保護基をはずしやす
く、ベンジルクロライドを使用した場合はアルカリ条件
下でも安定である反面、還元条件下で保護基がはずれや
すいという特徴がある。代表例として、ベンゼンスルホ
ニルクロライドを使用した場合について詳細に説明す
る。化合物［４］は上記方法に従い発煙硝酸と反応させ
るとジニトロ体［５ａ］および／またはモノニトロ体
［５ｂ］とすることができる。化合物［５ａ］は文献記
載の亜二チオン酸ナトリウムを用いて還元するか、通常
用いられる接触還元するか、あるいは金属を用いた還元
方法、例えば亜鉛−酢酸、亜鉛−塩化カリウム−エタノ
ール／水などにより相当するジアミンに誘導することが
できる。該ジアミンは、広くイミダゾール合成法として
知られている、オルトエステルと加熱反応することによ
り化合物［６］とすることができる。化合物［７］は、
通常の加水分解である、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのアルコール水溶液を用いて相当するハイドロ
キノンとした後、酸化反応に付してイミダゾキノン［２
ｂ］に誘導することができる。一方、上記モノニトロ体
［５ｂ］は同様にして還元反応とアシル化反応により化
合物［７］とすることができる。化合物［７］は再度、
ニトロ化反応と還元反応を行うことにより化合物［８］
に誘導することができる。なお、化合物［５ａ］を還元
して得られるジアミンをアシル化することによっても
［８］を合成することができる。該化合物［８］は前記
の方法で加水分解した後、酸化反応に付すことによりジ
アミノキノン［９］に変換でき、該化合物［９］は前述
のJ.R.E.Hooverの方法に従ってイミダゾール環に縮合さ
れる。また、化合物［７］はそのまま加水分解・酸化反
応してモノアミノキノン体とした後、ハロゲン化反応を
行うことにより［３ｂ］とすることができる。該化合物
［３ｂ］から化合物［９］を経由してイミダゾキノン
［２ｂ］を合成することはJ.R.E.Hooverの方法に従って
行えばよい。一般式［１］においてＸが酸素原子で表さ
れるイミダゾベンゾキノン類は、例えば、ヒドロキシル
アミン、アルコキシアミン等の塩酸塩とピリジン中で加
熱することによりモノオキシム体に誘導することができ
る。
【化８】
【００１９】次に、本発明化合物を用いた薬理活性試験
方法について述べる。 １）in vitro腸間膜動脈アンジオテンシンII受容体結合
実験 Guntherらの方法（１）に従い、雄性ラットの腸間膜動
脈より膜画分を調製し、その５０μｇタンパク質当量と
０.２ｎＭの125Ｉ−AngIIおよび種々の濃度の被験化合
物とを反応量２００μｌのインキュベーション用緩衝液
（５０mM Tris-HCl，１２０mM NaCl，５mM MgCl2，
０.２５％牛血清アルブミン，ｐＨ７.２）中、２２℃で
９０分間インキュベートした。冷却および氷冷リン酸緩
衝液（１０mM phosphate，１４０mMNaCl，ｐＨ７.４，
以下ＰＢＳという)添加による反応停止後、反応液をガ
ラス繊維濾紙（Whatman GF/B)で濾過し、濾紙を洗浄・
乾燥後補足された受容体結合125Ｉ−アンジオテンシンI
Iの放射活性をγ−カウンターで測定した。非特異的結
合量は１μＭ非標識アンジオテンシンII存在下の反応よ
り求めた。被験化合物は０.０１〜１μＭの濃度で試験
し、１μＭにおいて全特異的結合量の５０％以上結合阻
害したものを活性化合物と判定し、５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）を求めた［Gunther,S.,Gimbrone,M.A. and Alexa
nder,R.W.,Circ.Res.,17:278-286,1980参照］。
方法について述べる。 １）in vitro腸間膜動脈アンジオテンシンII受容体結合
実験 Guntherらの方法（１）に従い、雄性ラットの腸間膜動
脈より膜画分を調製し、その５０μｇタンパク質当量と
０.２ｎＭの125Ｉ−AngIIおよび種々の濃度の被験化合
物とを反応量２００μｌのインキュベーション用緩衝液
（５０mM Tris-HCl，１２０mM NaCl，５mM MgCl2，
０.２５％牛血清アルブミン，ｐＨ７.２）中、２２℃で
９０分間インキュベートした。冷却および氷冷リン酸緩
衝液（１０mM phosphate，１４０mMNaCl，ｐＨ７.４，
以下ＰＢＳという)添加による反応停止後、反応液をガ
ラス繊維濾紙（Whatman GF/B)で濾過し、濾紙を洗浄・
乾燥後補足された受容体結合125Ｉ−アンジオテンシンI
Iの放射活性をγ−カウンターで測定した。非特異的結
合量は１μＭ非標識アンジオテンシンII存在下の反応よ
り求めた。被験化合物は０.０１〜１μＭの濃度で試験
し、１μＭにおいて全特異的結合量の５０％以上結合阻
害したものを活性化合物と判定し、５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）を求めた［Gunther,S.,Gimbrone,M.A. and Alexa
nder,R.W.,Circ.Res.,17:278-286,1980参照］。
【００２０】２）in vitro副腎皮質アンジオテンシンII
受容体結合実験 Capponiらの方法（１）に従い、雄性ラットの副腎皮質
より膜画分を調製し受容体材料として用い、前記薬理試
験方法１）と同様の方法でアンジオテンシンII受容体結
合実験を行った［Capponi,A.M. andCatt,K.J.,J. Biol.
Chem. 254:5120-5127(1979)参照］。
受容体結合実験 Capponiらの方法（１）に従い、雄性ラットの副腎皮質
より膜画分を調製し受容体材料として用い、前記薬理試
験方法１）と同様の方法でアンジオテンシンII受容体結
合実験を行った［Capponi,A.M. andCatt,K.J.,J. Biol.
Chem. 254:5120-5127(1979)参照］。
【００２１】３）ウサギ摘出胸部大動脈におけるアンジ
オテンシンII収縮に対する拮抗作用 麻酔ウサギより摘出した胸部大動脈の短冊状標本を作製
し、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を充分に通気した３７℃の類
Krebs-Henseleit栄養液を満たしたマグヌス管内に２.０
ｇの負荷張力で懸垂し、収縮張力を等尺性トランデュー
サーを用いて測定した。標本の静止時張力が安定した
後、アンジオテンシンIIの累積投与を行い、濃度作用曲
線を作成した。その後標本を同栄養液で洗浄した後、被
験化合物１０-6Ｍを２０分間処置し、再びアンジオテン
シンIIの濃度作用曲線を作成した。結果は一度目のアン
ジオテンシンII累積投与での最大発生張力を１００％と
して被験化合物の存在下、非存在下の５０％有効濃度
（ＥＤ50）を求め、以下の計算式よりｐＡ2値を算出し
た。 ｐＡ2＝−ｌｏｇＫB ＫB＝Ｃ／｛（Ａ'／
Ａ）−１｝ Ｃ ；被験化合物濃度（Ｍ） Ａ'；被験化合物存在下のＥＤ50（Ｍ） Ａ ；被験化合物非存在下のＥＤ50（Ｍ）
オテンシンII収縮に対する拮抗作用 麻酔ウサギより摘出した胸部大動脈の短冊状標本を作製
し、９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を充分に通気した３７℃の類
Krebs-Henseleit栄養液を満たしたマグヌス管内に２.０
ｇの負荷張力で懸垂し、収縮張力を等尺性トランデュー
サーを用いて測定した。標本の静止時張力が安定した
後、アンジオテンシンIIの累積投与を行い、濃度作用曲
線を作成した。その後標本を同栄養液で洗浄した後、被
験化合物１０-6Ｍを２０分間処置し、再びアンジオテン
シンIIの濃度作用曲線を作成した。結果は一度目のアン
ジオテンシンII累積投与での最大発生張力を１００％と
して被験化合物の存在下、非存在下の５０％有効濃度
（ＥＤ50）を求め、以下の計算式よりｐＡ2値を算出し
た。 ｐＡ2＝−ｌｏｇＫB ＫB＝Ｃ／｛（Ａ'／
Ａ）−１｝ Ｃ ；被験化合物濃度（Ｍ） Ａ'；被験化合物存在下のＥＤ50（Ｍ） Ａ ；被験化合物非存在下のＥＤ50（Ｍ）
【００２２】４）脊髄破壊ラットにおけるアンジオテン
シンIIによる昇圧反応に対する拮抗作用 ペントバルビタールで麻酔したWistar系ラットを背位に
固定し血圧測定用カニューレを左側総頸動脈に、被験化
合物投与用カニューレを右側外頸静脈に、アンジオテン
シンII投与用カニューレを左側外頸静脈に挿入し、両側
迷走神経を切断した後、人工呼吸を施した。左側眼窩よ
り脊柱内へ金属性の細棒を刺入し、脊髄を破壊した。血
圧は動脈カニューレより圧トランデューサーを介してポ
リグラフ上へ記録した。３０分以上の血圧の安定期間
後、アンジオテンシンII ３μｇ／ｋｇを１５分毎に４
回静脈内投与し、２回目以降のアンジオテンシンII投与
のそれぞれ５分前に溶媒、被験化合物の低用量、高用量
の順で静脈内投与し、アンジオテンシンIIによる昇圧反
応を観察した。１回目のアンジオテンシンIIによる昇圧
を１００％とした場合の抑制率からＥＤ50値を算出し
た。以上の試験において、本発明化合物は高活性を示
し、例えば化合物１（Ｕ−９３２１１）、２（Ｕ−９３
２８５）は、試験方法１において、それぞれ、ＩＣ50＝
６.１×１０-7Ｍ、５.０×１０-8Ｍを示した。また、試
験方法２、３において化合物１は、ＩＣ50＝５.４×１
０-7Ｍ、ｐＡ2＝６.６４を示し、化合物２はＩＣ50＝
４.８×１０-8Ｍ、ｐＡ2＝７.６０を示した。また、試
験方法４において化合物１はＥＤ50値＝２２.６ｍｇ／
ｋｇを示した。
シンIIによる昇圧反応に対する拮抗作用 ペントバルビタールで麻酔したWistar系ラットを背位に
固定し血圧測定用カニューレを左側総頸動脈に、被験化
合物投与用カニューレを右側外頸静脈に、アンジオテン
シンII投与用カニューレを左側外頸静脈に挿入し、両側
迷走神経を切断した後、人工呼吸を施した。左側眼窩よ
り脊柱内へ金属性の細棒を刺入し、脊髄を破壊した。血
圧は動脈カニューレより圧トランデューサーを介してポ
リグラフ上へ記録した。３０分以上の血圧の安定期間
後、アンジオテンシンII ３μｇ／ｋｇを１５分毎に４
回静脈内投与し、２回目以降のアンジオテンシンII投与
のそれぞれ５分前に溶媒、被験化合物の低用量、高用量
の順で静脈内投与し、アンジオテンシンIIによる昇圧反
応を観察した。１回目のアンジオテンシンIIによる昇圧
を１００％とした場合の抑制率からＥＤ50値を算出し
た。以上の試験において、本発明化合物は高活性を示
し、例えば化合物１（Ｕ−９３２１１）、２（Ｕ−９３
２８５）は、試験方法１において、それぞれ、ＩＣ50＝
６.１×１０-7Ｍ、５.０×１０-8Ｍを示した。また、試
験方法２、３において化合物１は、ＩＣ50＝５.４×１
０-7Ｍ、ｐＡ2＝６.６４を示し、化合物２はＩＣ50＝
４.８×１０-8Ｍ、ｐＡ2＝７.６０を示した。また、試
験方法４において化合物１はＥＤ50値＝２２.６ｍｇ／
ｋｇを示した。
【００２３】本発明のイミダゾベンゾキノン類またはそ
の薬理学的に許容されるエステルもしくは塩は、常法に
より、その所定量を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、
散剤、顆粒剤、粉末パケット、カシェ剤、滅菌非経口液
剤または懸濁剤、点眼剤、液剤または懸濁剤、エリキシ
ル剤、坐薬、エアロゾル、エマルジョンのごとき単位投
与形態に処方できる。経口投与用には、固体または流動
体単位形態に調製することができる。固体組成物を調製
するには、該活性化合物をタリル、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウム、マグネシウムアルミニウ
ムシリケート、硫酸カルシウム、スターチ、ラクトー
ス、アカシア、メチルセルロースなどの賦形剤または担
体と混合する。カプセル剤は本発明化合物を不活性な医
薬賦形剤と混合し、混合物を適当な大きさのハードゼラ
チンカプセルに充填することによって調製する。ソフト
ゼラチンカプセルは化合物と適当な植物油、軽質ペテロ
ラタムまたは他の不活性油とのスラリーを機械カプセル
化することによって調製する。流動体組成物を調製する
には、本発明化合物を砂糖、芳香フレーバー剤および保
存剤と共に水性ビヒクルに溶解してシロップとする。エ
リキシル剤はエタノールのごときアルコール性ビヒク
ル、砂糖およびサッカリンのごとき甘味剤、ならびにフ
レーバー剤を用いて調製する。懸濁剤はアカシア、トラ
ガカント、またはメチルセルロースのごとき懸濁化剤と
水性ビヒクルとを用いて調製する。非経口投与には、本
発明化合物および滅菌ビヒクルを用いて流動体単位投与
形を調製する。水、リンガー液、等張塩化ナトリウム水
溶液などのビヒクルならびに用いる濃度に応じて、化合
物をビヒクルに懸濁または溶解させる。液剤を調製する
には、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌し、適当な
バイアルまたはアンプルに充填し、シールする。有利に
は、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュバ
ントをビヒクルに溶解させる。また、保存安定性の優れ
た凍結乾燥粉とすることもできる。この剤型の場合に
は、使用に際し、復元して用いる。非経口懸濁剤は、本
発明化合物を調製することによって同様の方法で調製で
きる。この場合には、本発明化合物は滅菌ビヒクルに懸
濁する前にエチレンオキシドに暴露することによって滅
菌できる。有利には、化合物の分散を容易とするために
界面活性剤または湿潤剤を添加する。また、本発明化合
物は局所投与に適した担体と組み合わせて局所投与形態
とできる。用いる担体の例としてはクリーム、軟膏、ロ
ーション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾルな
どが挙げられる。さらに、他の投与形で投与できない場
合には直腸坐薬の形態とすることもできる。用いる基剤
の例としてはカカオバター、ポリエチレングリコール、
ポリエチレンソルビタンモノステアレートなどが挙げら
れる。
の薬理学的に許容されるエステルもしくは塩は、常法に
より、その所定量を含有する錠剤、カプセル剤、丸剤、
散剤、顆粒剤、粉末パケット、カシェ剤、滅菌非経口液
剤または懸濁剤、点眼剤、液剤または懸濁剤、エリキシ
ル剤、坐薬、エアロゾル、エマルジョンのごとき単位投
与形態に処方できる。経口投与用には、固体または流動
体単位形態に調製することができる。固体組成物を調製
するには、該活性化合物をタリル、ステアリン酸マグネ
シウム、リン酸二カルシウム、マグネシウムアルミニウ
ムシリケート、硫酸カルシウム、スターチ、ラクトー
ス、アカシア、メチルセルロースなどの賦形剤または担
体と混合する。カプセル剤は本発明化合物を不活性な医
薬賦形剤と混合し、混合物を適当な大きさのハードゼラ
チンカプセルに充填することによって調製する。ソフト
ゼラチンカプセルは化合物と適当な植物油、軽質ペテロ
ラタムまたは他の不活性油とのスラリーを機械カプセル
化することによって調製する。流動体組成物を調製する
には、本発明化合物を砂糖、芳香フレーバー剤および保
存剤と共に水性ビヒクルに溶解してシロップとする。エ
リキシル剤はエタノールのごときアルコール性ビヒク
ル、砂糖およびサッカリンのごとき甘味剤、ならびにフ
レーバー剤を用いて調製する。懸濁剤はアカシア、トラ
ガカント、またはメチルセルロースのごとき懸濁化剤と
水性ビヒクルとを用いて調製する。非経口投与には、本
発明化合物および滅菌ビヒクルを用いて流動体単位投与
形を調製する。水、リンガー液、等張塩化ナトリウム水
溶液などのビヒクルならびに用いる濃度に応じて、化合
物をビヒクルに懸濁または溶解させる。液剤を調製する
には、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌し、適当な
バイアルまたはアンプルに充填し、シールする。有利に
は、局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のごときアジュバ
ントをビヒクルに溶解させる。また、保存安定性の優れ
た凍結乾燥粉とすることもできる。この剤型の場合に
は、使用に際し、復元して用いる。非経口懸濁剤は、本
発明化合物を調製することによって同様の方法で調製で
きる。この場合には、本発明化合物は滅菌ビヒクルに懸
濁する前にエチレンオキシドに暴露することによって滅
菌できる。有利には、化合物の分散を容易とするために
界面活性剤または湿潤剤を添加する。また、本発明化合
物は局所投与に適した担体と組み合わせて局所投与形態
とできる。用いる担体の例としてはクリーム、軟膏、ロ
ーション、ペースト、ゼリー、スプレー、エアロゾルな
どが挙げられる。さらに、他の投与形で投与できない場
合には直腸坐薬の形態とすることもできる。用いる基剤
の例としてはカカオバター、ポリエチレングリコール、
ポリエチレンソルビタンモノステアレートなどが挙げら
れる。
【００２４】前記したごとき剤型とできる本発明のイミ
ダゾベンゾキノン類またはその薬理学的に許容されるエ
ステルもしくは塩は経口投与、非経口投与、吸入、経直
腸投与、局所投与などにより投与する。非経口投与に
は、皮下注射、静脈内投与、筋肉内投与、鼻孔内投与ま
たは注入などが含まれる。投与すべき用量は成人につ
き、１日当たり１〜５０ｍｇの範囲とする。正確な用量
は、患者の年令、体重、症状ならびに投与経路を考慮し
て、前記範囲から選択することができる。投与頻度は、
通常、一日当たり１〜４回投与とする。なお、本発明化
合物またはその薬理学的に許容されるエステルもしくは
塩は、前記用量範囲で毒性は認められなかった。
ダゾベンゾキノン類またはその薬理学的に許容されるエ
ステルもしくは塩は経口投与、非経口投与、吸入、経直
腸投与、局所投与などにより投与する。非経口投与に
は、皮下注射、静脈内投与、筋肉内投与、鼻孔内投与ま
たは注入などが含まれる。投与すべき用量は成人につ
き、１日当たり１〜５０ｍｇの範囲とする。正確な用量
は、患者の年令、体重、症状ならびに投与経路を考慮し
て、前記範囲から選択することができる。投与頻度は、
通常、一日当たり１〜４回投与とする。なお、本発明化
合物またはその薬理学的に許容されるエステルもしくは
塩は、前記用量範囲で毒性は認められなかった。
【００２５】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例１ １−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−
４,９−ジオン（化合物１：Ｕ−９３２１１）の製造方
法
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例１ １−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−
４,９−ジオン（化合物１：Ｕ−９３２１１）の製造方
法
【化９】 文献公知の方法（J.Am.Chem.Soc.76,4151(1954)）にて
合成した２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−
４,９−ジオン７３ｍｇ（０.２９mmol）をジメチルホル
ムアミド３ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、１５〜２０℃
で水素化ナトリウム０.３５mmolを加えた後、（２'−ｔ
−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチルブ
ロマイド１００ｍｇ（０.２９mmol）を加えて２.５時間
反応させた。反応液を水中にあけて酢酸エチルで抽出
し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製し
て１−［（２'−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−
４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイ
ミダゾール−４,９−ジオン（化合物２）９９ｍｇを得
た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであ
る。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：１.００（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２６（９Ｈ,ｓ）,１.４９（２Ｈ,sextet,Ｊ＝
７Ｈｚ）,１.９１（２Ｈ,quintet,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.８
８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ),５.８３(２Ｈ,ｓ）,７.２２
（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.３１〜７.３７（３Ｈ,
ｍ）,７.４５（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝８,８.２Ｈｚ）,７.５
３（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝８,８.２Ｈｚ）,７.７２〜７.８
５（３Ｈ,ｍ）,８.１４〜８.２０（１Ｈ,ｍ）,８.２９
〜８.３５（１Ｈ,ｍ）
合成した２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−
４,９−ジオン７３ｍｇ（０.２９mmol）をジメチルホル
ムアミド３ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、１５〜２０℃
で水素化ナトリウム０.３５mmolを加えた後、（２'−ｔ
−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチルブ
ロマイド１００ｍｇ（０.２９mmol）を加えて２.５時間
反応させた。反応液を水中にあけて酢酸エチルで抽出
し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
下に留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製し
て１−［（２'−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−
４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイ
ミダゾール−４,９−ジオン（化合物２）９９ｍｇを得
た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであ
る。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：１.００（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２６（９Ｈ,ｓ）,１.４９（２Ｈ,sextet,Ｊ＝
７Ｈｚ）,１.９１（２Ｈ,quintet,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.８
８(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ),５.８３(２Ｈ,ｓ）,７.２２
（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.３１〜７.３７（３Ｈ,
ｍ）,７.４５（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝８,８.２Ｈｚ）,７.５
３（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝８,８.２Ｈｚ）,７.７２〜７.８
５（３Ｈ,ｍ）,８.１４〜８.２０（１Ｈ,ｍ）,８.２９
〜８.３５（１Ｈ,ｍ）
【００２６】該化合物９９ｍｇを窒素雰囲気下、トリフ
ルオロ酢酸（２ｍｌ）−クロロホルム（２ｍｌ）溶液中
で３時間還流下に反応させた。溶媒を減圧下に留去し、
残分を水にあけて塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝３０／１）
で精製して、１−［（２'−カルボキシビフェニル−４
−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイミ
ダゾール−４,９−ジオン（化合物１：Ｕ−９３２１
１）６５ｍｇを淡黄色結晶として得た。このものの核磁
気共鳴スペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.９０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.３９（２Ｈ,sextet,Ｊ＝７Ｈｚ）,１.７７（２
Ｈ,quintet,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.８４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）,５.８１（２Ｈ,ｓ）,７.２３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）,７.４０〜７.３３（３Ｈ,ｍ）,７.４８（１Ｈ,ｄ
ｄｄ,Ｊ＝８,８.１Ｈｚ）,７.６０（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝
８,８.１Ｈｚ）,７.６９〜７.７９（２Ｈ,ｍ）,８.０１
（１Ｈ,ｄｄ,１Ｈｚ）,８.１３〜８.１７（１Ｈ,ｍ）,
８.２５〜８.２９（１Ｈ,ｍ）
ルオロ酢酸（２ｍｌ）−クロロホルム（２ｍｌ）溶液中
で３時間還流下に反応させた。溶媒を減圧下に留去し、
残分を水にあけて塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝３０／１）
で精製して、１−［（２'−カルボキシビフェニル−４
−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイミ
ダゾール−４,９−ジオン（化合物１：Ｕ−９３２１
１）６５ｍｇを淡黄色結晶として得た。このものの核磁
気共鳴スペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.９０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.３９（２Ｈ,sextet,Ｊ＝７Ｈｚ）,１.７７（２
Ｈ,quintet,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.８４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）,５.８１（２Ｈ,ｓ）,７.２３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）,７.４０〜７.３３（３Ｈ,ｍ）,７.４８（１Ｈ,ｄ
ｄｄ,Ｊ＝８,８.１Ｈｚ）,７.６０（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝
８,８.１Ｈｚ）,７.６９〜７.７９（２Ｈ,ｍ）,８.０１
（１Ｈ,ｄｄ,１Ｈｚ）,８.１３〜８.１７（１Ｈ,ｍ）,
８.２５〜８.２９（１Ｈ,ｍ）
【００２７】実施例２ １−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイ
ミダゾール−４,９−ジオン（化合物３；Ｕ−９３２８
５）の製造方法
−４−イル）メチル］２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチイ
ミダゾール−４,９−ジオン（化合物３；Ｕ−９３２８
５）の製造方法
【化１０】 実施例１と同様の方法で２−ｎ−ブチル−１Ｈ−ナフチ
イミダゾール−４,９−ジオン１２２ｍｇ（０.５mmol)
および水素化ナトリウム０.５８mmolをジメルホルムア
ミド３ｍｌ中、窒素雰囲気下で反応させた後、（２'−
（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチルブロマイド２７８ｍｇ
（０.５mmol)を作用させた。反応後、同様の処理をし
て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
１−［（２'−（１−トリフェニルメチルテトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ
−ブチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン
１６０ｍｇを得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは
以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.３３（２Ｈ,sextet,Ｊ＝８Ｈｚ）,１.７５（２
Ｈ,quintet,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.６６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）,５.６１（２Ｈ,ｓ）,６.８９〜６.９３（８Ｈ,
ｍ）,７.１１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.２１〜７.３
４（１０Ｈ,ｍ）,７.４１〜７.５１（２Ｈ,ｍ）,７.６
５〜７.７６（２Ｈ,ｍ）,７.８９〜７.９４（１Ｈ,
ｍ）,８.０５〜８.１１（１Ｈ,ｍ）,８.２５〜８.２８
（１Ｈ,ｍ）
イミダゾール−４,９−ジオン１２２ｍｇ（０.５mmol)
および水素化ナトリウム０.５８mmolをジメルホルムア
ミド３ｍｌ中、窒素雰囲気下で反応させた後、（２'−
（１−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メチルブロマイド２７８ｍｇ
（０.５mmol)を作用させた。反応後、同様の処理をし
て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
１−［（２'−（１−トリフェニルメチルテトラゾール
−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ
−ブチル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン
１６０ｍｇを得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは
以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.３３（２Ｈ,sextet,Ｊ＝８Ｈｚ）,１.７５（２
Ｈ,quintet,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.６６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）,５.６１（２Ｈ,ｓ）,６.８９〜６.９３（８Ｈ,
ｍ）,７.１１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.２１〜７.３
４（１０Ｈ,ｍ）,７.４１〜７.５１（２Ｈ,ｍ）,７.６
５〜７.７６（２Ｈ,ｍ）,７.８９〜７.９４（１Ｈ,
ｍ）,８.０５〜８.１１（１Ｈ,ｍ）,８.２５〜８.２８
（１Ｈ,ｍ）
【００２８】該化合物１６０ｍｇを１０％塩酸水溶液
（０.３ｍｌ）−アセトン３ｍｌ中、室温で５時間反応
させた後、クロロホルムで抽出し、炭酸水素ナトリウム
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／
１）で精製して、１−［（２'−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチ
ル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン（化合
物３：Ｕ−９３２８５）９８ｍｇを淡黄色結晶として得
た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであ
る。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２９（２Ｈ,sextet,Ｊ＝８Ｈｚ）,１.６１（２
Ｈ,quintet,Ｊ＝８Ｈｚ),２.６６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）,５.６２（２Ｈ,ｓ）,７.０１〜７.０９（４Ｈ,
ｍ）,７.３２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ）,７.４１
（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝８,８.２Ｈｚ）,７.４９（１Ｈ,ｄ
ｄｄ,Ｊ＝８,８.２Ｈｚ）,７.６１〜７.６７（２Ｈ,
ｍ）,７.８１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ）,７.９８〜
８.０８（２Ｈ,ｍ）
（０.３ｍｌ）−アセトン３ｍｌ中、室温で５時間反応
させた後、クロロホルムで抽出し、炭酸水素ナトリウム
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で
留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ＝３０／１〜１０／
１）で精製して、１−［（２'−（テトラゾール−５−
イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチ
ル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオン（化合
物３：Ｕ−９３２８５）９８ｍｇを淡黄色結晶として得
た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りであ
る。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２９（２Ｈ,sextet,Ｊ＝８Ｈｚ）,１.６１（２
Ｈ,quintet,Ｊ＝８Ｈｚ),２.６６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）,５.６２（２Ｈ,ｓ）,７.０１〜７.０９（４Ｈ,
ｍ）,７.３２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ）,７.４１
（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝８,８.２Ｈｚ）,７.４９（１Ｈ,ｄ
ｄｄ,Ｊ＝８,８.２Ｈｚ）,７.６１〜７.６７（２Ｈ,
ｍ）,７.８１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ）,７.９８〜
８.０８（２Ｈ,ｍ）
【００２９】実施例３〜１１ 実施例１と同様にして、種々の２−置換１Ｈ−ナフチイ
ミダゾール−４,９−ジオンと（２'−ｔ−ブトキシカル
ボニルビフェニル−４−イル）メチルブロマイドを作用
させた後、加水分解することにより２−置換１−
［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］
−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオンを合成し
た。結果を表１および表２にまとめる。なお、反応はす
べて［２ａ］（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ）に対して等モル量の
（２'−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イ
ル）メチルブロマイドを１.２モル当量の水素化ナトリ
ウムの存在下に行った。
ミダゾール−４,９−ジオンと（２'−ｔ−ブトキシカル
ボニルビフェニル−４−イル）メチルブロマイドを作用
させた後、加水分解することにより２−置換１−
［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］
−１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオンを合成し
た。結果を表１および表２にまとめる。なお、反応はす
べて［２ａ］（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ）に対して等モル量の
（２'−ｔ−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イ
ル）メチルブロマイドを１.２モル当量の水素化ナトリ
ウムの存在下に行った。
【００３０】
【表１】
【表２】
【００３１】実施例１２〜１６ 実施例２と同様にして、種々の２−置換１Ｈ−ナフチイ
ミダゾール−４,９−ジオンと（２'−（１−トリフェニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルブロマイドを作用させた後、塩酸酸性条件下
で脱保護反応を行い、２−置換１−［（２'−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−
１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオンを合成し
た。結果を表３にまとめる。なお、反応はすべて［２
ａ］（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ）に対して等モル量の（２'−（１
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチルブロマイドを１.２モル当量の
水素化ナトリウムの存在下に行った。
ミダゾール−４,９−ジオンと（２'−（１−トリフェニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチルブロマイドを作用させた後、塩酸酸性条件下
で脱保護反応を行い、２−置換１−［（２'−（テトラ
ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−
１Ｈ−ナフチイミダゾール−４,９−ジオンを合成し
た。結果を表３にまとめる。なお、反応はすべて［２
ａ］（Ｘ1＝Ｘ2＝Ｈ）に対して等モル量の（２'−（１
−トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチルブロマイドを１.２モル当量の
水素化ナトリウムの存在下に行った。
【００３２】
【表３】
【００３３】実施例１７ １−［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチ
ル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベン
ツイミダゾール−４,７−ジオン（化合物２６）の製造
方法
ル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベン
ツイミダゾール−４,７−ジオン（化合物２６）の製造
方法
【化１１】 ２,３−ジメチル−ｐ−ハイドロキノン１０００ｍｇ
（７.２mmol)をアセトニトリル４０ｍｌに溶かし、これ
に炭酸セシウム６９９８ｍｇ（２１.５mmol)とベンジル
ブロマイド２５７４ｍｇ（１５.１mmol)を加え、３.５
時間加熱還流した。反応液を冷却後、沈殿物を濾別し、
濾液を減圧下濃縮して２,３−ジメチルハイドロキノン
ビスベンジルエーテル２２５７ｍｇを褐色固体として得
た（収率１００％）。このものの核磁気共鳴スペクトル
は以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：２.２４（６Ｈ,ｓ）,５.０１
（４Ｈ,ｓ）,６.７０（２Ｈ,ｓ）,７.３１〜７.４６
（１０Ｈ,ｍ） 該ベンジルエーテル２２５７ｍｇ（７.２mmol)を無水酢
酸２０ｍｌに懸濁させ、０℃に冷却する。濃硫酸一滴を
加えた後、７０％硝酸１.３ｍｌを滴下し、反応温度を
５０℃に上げて２２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却
して、水を加えて析出物を濾取し、水洗後、減圧下に乾
燥して２,３−ジメチル−５,６−ジニトロハイドロキノ
ンビスベンジルエーテル１９１５ｍｇを褐色粉体として
得た（収率６５％）。このものの核磁気共鳴スペクトル
は以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：２.３２（６Ｈ,ｓ）,５.００
（４Ｈ,ｓ）,７.３９〜７.４４（１０Ｈ,ｍ）
（７.２mmol)をアセトニトリル４０ｍｌに溶かし、これ
に炭酸セシウム６９９８ｍｇ（２１.５mmol)とベンジル
ブロマイド２５７４ｍｇ（１５.１mmol)を加え、３.５
時間加熱還流した。反応液を冷却後、沈殿物を濾別し、
濾液を減圧下濃縮して２,３−ジメチルハイドロキノン
ビスベンジルエーテル２２５７ｍｇを褐色固体として得
た（収率１００％）。このものの核磁気共鳴スペクトル
は以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：２.２４（６Ｈ,ｓ）,５.０１
（４Ｈ,ｓ）,６.７０（２Ｈ,ｓ）,７.３１〜７.４６
（１０Ｈ,ｍ） 該ベンジルエーテル２２５７ｍｇ（７.２mmol)を無水酢
酸２０ｍｌに懸濁させ、０℃に冷却する。濃硫酸一滴を
加えた後、７０％硝酸１.３ｍｌを滴下し、反応温度を
５０℃に上げて２２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却
して、水を加えて析出物を濾取し、水洗後、減圧下に乾
燥して２,３−ジメチル−５,６−ジニトロハイドロキノ
ンビスベンジルエーテル１９１５ｍｇを褐色粉体として
得た（収率６５％）。このものの核磁気共鳴スペクトル
は以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：２.３２（６Ｈ,ｓ）,５.００
（４Ｈ,ｓ）,７.３９〜７.４４（１０Ｈ,ｍ）
【００３４】該ジニトロ化合物１４００ｍｇ（３.４mmo
l）をメタノール５０ｍｌに懸濁させ、さらに亜二チオ
ン酸ナトリウム１１.９ｇ（６８.４mmol）のメタノール
５０ｍＬ懸濁液を加えて４時間加熱還流させた。反応液
を減圧下濃縮し、氷水を加え、生成した析出物を濾取
し、水洗後減圧下に乾燥して２,３−ジメチル−５,６−
ジアミノハイドロキノンビスベンジルエーテル８１５ｍ
ｇを褐色粉体として得た（収率６８％）。このものの核
磁気共鳴スペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：２.１８（６Ｈ,ｓ）,４.８０
（４Ｈ,ｓ）,７.３５〜７.５０（１０Ｈ,ｍ） 該ジアミン９３４ｍｇ（２.７mmol）にオルト−ｎ−吉
草酸トリメチル４５７ｍｇ（２.８mmol）を加え、１０
０℃で２５分間撹拌した。反応後減圧下に乾燥して、２
−ｎ−ブチル−４,７−ジベンジルオキシ−５,６−ジメ
チル−１Ｈ−ベンツイミダゾール１１００ｍｇを褐色固
体として得た（収率９９％）。このものの核磁気共鳴ス
ペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.９３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.３１〜１.３９（２Ｈ,ｍ）,１.５９〜１.６５
（２Ｈ,ｍ）,２.２４（６Ｈ,ｓ）,２.７２（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝８Ｈｚ）,５.２４（４Ｈ,ｂｓ）,７.３４〜７.４２
（１０Ｈ,ｍ）
l）をメタノール５０ｍｌに懸濁させ、さらに亜二チオ
ン酸ナトリウム１１.９ｇ（６８.４mmol）のメタノール
５０ｍＬ懸濁液を加えて４時間加熱還流させた。反応液
を減圧下濃縮し、氷水を加え、生成した析出物を濾取
し、水洗後減圧下に乾燥して２,３−ジメチル−５,６−
ジアミノハイドロキノンビスベンジルエーテル８１５ｍ
ｇを褐色粉体として得た（収率６８％）。このものの核
磁気共鳴スペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：２.１８（６Ｈ,ｓ）,４.８０
（４Ｈ,ｓ）,７.３５〜７.５０（１０Ｈ,ｍ） 該ジアミン９３４ｍｇ（２.７mmol）にオルト−ｎ−吉
草酸トリメチル４５７ｍｇ（２.８mmol）を加え、１０
０℃で２５分間撹拌した。反応後減圧下に乾燥して、２
−ｎ−ブチル−４,７−ジベンジルオキシ−５,６−ジメ
チル−１Ｈ−ベンツイミダゾール１１００ｍｇを褐色固
体として得た（収率９９％）。このものの核磁気共鳴ス
ペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.９３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.３１〜１.３９（２Ｈ,ｍ）,１.５９〜１.６５
（２Ｈ,ｍ）,２.２４（６Ｈ,ｓ）,２.７２（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝８Ｈｚ）,５.２４（４Ｈ,ｂｓ）,７.３４〜７.４２
（１０Ｈ,ｍ）
【００３５】該ベンツイミダゾール１１００ｍｇ（２.
６mmol）をメタノール６０ｍｌに溶かし、これに１０％
パラジウム−炭素１５０ｍｇを加え、２.２ｋｇ／ｃｍ2
の水素雰囲気下、室温にて２２時間撹拌した。反応液を
濾過し、濾液を室温・大気中にて３０分間撹拌後減圧下
に濃縮して２−ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１Ｈ−
ベンツイミダゾール−４,７−ジオン（化合物７２）６
１６ｍｇを褐色固体として得た（収率１００％）。この
ものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.９０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.３４〜１.４２（２Ｈ，ｍ）,１.７５〜１.８６
（２Ｈ,ｍ）,２.０７（６Ｈ,ｓ）,２.９３（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝８Ｈｚ） 該ベンツイミダゾール−４,７−ジオン３４０ｍｇ（１.
５mmol）を１５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、
０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム６５ｍｇ
（１.６mmol）を加えて３０分間撹拌した後、（２'−ｔ
−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチルブ
ロマイド５０３ｍｇ（１.５mmol）のジメチルホルムア
ミド２ｍｌ溶液を滴下して１時間撹拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝５：１）、１−［（２'−ｔ−ブト
キシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］−２−
ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾ
ール−４,７−ジオン４２１ｍｇを黄色油状物質として
得た（収率５８％）。このものの核磁気共鳴スペクトル
は以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.９１（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２１（９Ｈ,ｓ）,１.３５〜１.４３（Ｈ,ｍ）,
１.７６〜１.８２（２Ｈ,ｍ）,２.０４（３Ｈ,ｓ）,２.
１０（３Ｈ,ｓ）,５.６２（２Ｈ,ｓ）,７.１０（２Ｈ,
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.２７〜７.３０（３Ｈ,ｍ）,７.３
９〜７.４２（１Ｈ,ｍ）,７.４５〜７.４８（１Ｈ,
ｍ）,７.７８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６,１Ｈｚ）
６mmol）をメタノール６０ｍｌに溶かし、これに１０％
パラジウム−炭素１５０ｍｇを加え、２.２ｋｇ／ｃｍ2
の水素雰囲気下、室温にて２２時間撹拌した。反応液を
濾過し、濾液を室温・大気中にて３０分間撹拌後減圧下
に濃縮して２−ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１Ｈ−
ベンツイミダゾール−４,７−ジオン（化合物７２）６
１６ｍｇを褐色固体として得た（収率１００％）。この
ものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.９０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.３４〜１.４２（２Ｈ，ｍ）,１.７５〜１.８６
（２Ｈ,ｍ）,２.０７（６Ｈ,ｓ）,２.９３（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝８Ｈｚ） 該ベンツイミダゾール−４,７−ジオン３４０ｍｇ（１.
５mmol）を１５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、
０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム６５ｍｇ
（１.６mmol）を加えて３０分間撹拌した後、（２'−ｔ
−ブトキシカルボニルビフェニル−４−イル）メチルブ
ロマイド５０３ｍｇ（１.５mmol）のジメチルホルムア
ミド２ｍｌ溶液を滴下して１時間撹拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン＝５：１）、１−［（２'−ｔ−ブト
キシカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］−２−
ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾ
ール−４,７−ジオン４２１ｍｇを黄色油状物質として
得た（収率５８％）。このものの核磁気共鳴スペクトル
は以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.９１（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２１（９Ｈ,ｓ）,１.３５〜１.４３（Ｈ,ｍ）,
１.７６〜１.８２（２Ｈ,ｍ）,２.０４（３Ｈ,ｓ）,２.
１０（３Ｈ,ｓ）,５.６２（２Ｈ,ｓ）,７.１０（２Ｈ,
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.２７〜７.３０（３Ｈ,ｍ）,７.３
９〜７.４２（１Ｈ,ｍ）,７.４５〜７.４８（１Ｈ,
ｍ）,７.７８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝６,１Ｈｚ）
【００３６】該エステル４２０ｍｇ（０.８mmol)を２０
ｍｌのクロロホルムに溶解し、これに４ｍｌのトリフル
オロ酢酸を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を水層がｐＨ＝８になる
まで加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、１−
［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］
−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンツイ
ミダゾール−４,７−ジオン（化合物２６）３７０ｍｇ
を黄色粉体として得た（収率９９％）。このものの核磁
気共鳴スペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２７〜１.３５（２Ｈ,ｍ）,１.５７〜１.７０
（２Ｈ,quintet）,２.０４（３Ｈ,ｓ）,２.０９（３Ｈ,
ｓ）,２.７１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,５.６１（２Ｈ,
ｓ）,７.１０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.３１（３Ｈ,
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.４０〜７.４６（１Ｈ,ｍ）,７.５
５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,１Ｈｚ）,７.９５（１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝８,１Ｈｚ）
ｍｌのクロロホルムに溶解し、これに４ｍｌのトリフル
オロ酢酸を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却後
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を水層がｐＨ＝８になる
まで加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して、１−
［（２'−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］
−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンツイ
ミダゾール−４,７−ジオン（化合物２６）３７０ｍｇ
を黄色粉体として得た（収率９９％）。このものの核磁
気共鳴スペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２７〜１.３５（２Ｈ,ｍ）,１.５７〜１.７０
（２Ｈ,quintet）,２.０４（３Ｈ,ｓ）,２.０９（３Ｈ,
ｓ）,２.７１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,５.６１（２Ｈ,
ｓ）,７.１０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.３１（３Ｈ,
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.４０〜７.４６（１Ｈ,ｍ）,７.５
５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,１Ｈｚ）,７.９５（１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝８,１Ｈｚ）
【００３７】実施例１８ １−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメ
チル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン（化
合物２７）の製造方法
−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメ
チル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン（化
合物２７）の製造方法
【化１２】 実施例１７の方法で得られた２−ｎ−ブチル−５,６−
ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン
２３０ｍｇ（１.０mmol）および水素化ナトリウム１.０
mmolをジメチルホルムアミド１８ｍｌ中、０℃にて反応
させた後、（２'−（１−トリフェニルメチルテトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルブロマ
イド５５２ｍｇ（１.０mmol）を作用させた。反応液を
水にあけて酢酸エチルで抽出、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残分をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１）にて精製して、１−［（２'−（１−
トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジ
メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン３
５０ｍｇを黄色粉体として得た（収率４９％）。このも
のの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８６（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２３〜１.３４（２Ｈ,ｍ）,１.６４〜１.７２
（２Ｈ,ｍ）,２.００（３Ｈ,ｓ）,２.１０（３Ｈ,ｓ）,
２.６０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,５.４７（２Ｈ,ｓ）,
６.８５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.９０〜６.９４（６
Ｈ,ｍ）,７.１０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.２２〜７.
３６（１０Ｈ,ｍ）,７.４２〜７.４９（２Ｈ,ｍ）,７.
９０〜７.９４（１Ｈ,ｍ）
ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン
２３０ｍｇ（１.０mmol）および水素化ナトリウム１.０
mmolをジメチルホルムアミド１８ｍｌ中、０℃にて反応
させた後、（２'−（１−トリフェニルメチルテトラゾ
ール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルブロマ
イド５５２ｍｇ（１.０mmol）を作用させた。反応液を
水にあけて酢酸エチルで抽出、水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残分をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１）にて精製して、１−［（２'−（１−
トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジ
メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン３
５０ｍｇを黄色粉体として得た（収率４９％）。このも
のの核磁気共鳴スペクトルは以下の通りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８６（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２３〜１.３４（２Ｈ,ｍ）,１.６４〜１.７２
（２Ｈ,ｍ）,２.００（３Ｈ,ｓ）,２.１０（３Ｈ,ｓ）,
２.６０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,５.４７（２Ｈ,ｓ）,
６.８５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.９０〜６.９４（６
Ｈ,ｍ）,７.１０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.２２〜７.
３６（１０Ｈ,ｍ）,７.４２〜７.４９（２Ｈ,ｍ）,７.
９０〜７.９４（１Ｈ,ｍ）
【００３８】該ベンツイミダゾール−４,７−ジオン３
５０ｍｇ（０.５mmol）を６ｍｌのメタノールと７ｍｌ
のアセトン混合溶媒に溶かし、これに２Ｎ−塩酸５ｍｌ
を加えて４０℃で３０分間撹拌した。反応液を冷却後、
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和しｐＨ＝６とし
た。反応液を減圧下に濃縮し、クロロホルムで抽出し
た。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精
製して１−［２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−
ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン
（化合物２７）１５５ｍｇを黄色粉体として得た（収率
６８％）。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通
りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２８〜１.３６（２Ｈ,ｍ）,１.６３〜１.６９
（２Ｈ,quintet）,２.０３（３Ｈ,ｓ）,２.０５（３Ｈ,
ｓ）,２.６５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,５.５６（２Ｈ,
ｓ）,７.０５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.１５（２Ｈ,
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.３７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.
５１〜７.５７（２Ｈ,ｍ）,７.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）
５０ｍｇ（０.５mmol）を６ｍｌのメタノールと７ｍｌ
のアセトン混合溶媒に溶かし、これに２Ｎ−塩酸５ｍｌ
を加えて４０℃で３０分間撹拌した。反応液を冷却後、
２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で中和しｐＨ＝６とし
た。反応液を減圧下に濃縮し、クロロホルムで抽出し
た。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を留去して、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精
製して１−［２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−
ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ジオン
（化合物２７）１５５ｍｇを黄色粉体として得た（収率
６８％）。このものの核磁気共鳴スペクトルは以下の通
りである。 δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２８〜１.３６（２Ｈ,ｍ）,１.６３〜１.６９
（２Ｈ,quintet）,２.０３（３Ｈ,ｓ）,２.０５（３Ｈ,
ｓ）,２.６５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,５.５６（２Ｈ,
ｓ）,７.０５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.１５（２Ｈ,
ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.３７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.
５１〜７.５７（２Ｈ,ｍ）,７.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈ
ｚ）
【００３９】実施例１９〜２０ 実施例１７の方法で得られた２,３−ジメチル−５,６−
ジアミノハイドロキノンビスベンジルエーテルに種々の
オルトエステルを作用させた後、５％パラジウム−炭素
触媒存在下水素添加し、さらに大気中にて撹拌すること
により２−置換５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダ
ゾール−４,７−ジオンを得た。結果を表４に示す。
ジアミノハイドロキノンビスベンジルエーテルに種々の
オルトエステルを作用させた後、５％パラジウム−炭素
触媒存在下水素添加し、さらに大気中にて撹拌すること
により２−置換５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダ
ゾール−４,７−ジオンを得た。結果を表４に示す。
【００４０】
【表４】
【００４１】実施例２１〜２２ 実施例１７の方法で得られた２,３−ジメチル−５,６−
ジアミノハイドロキノンビスベンジルエーテルに種々の
酸塩化物をトリエチルアミン存在下作用させ、モノアシ
ル体を得た。該モノアシル体をオキシ塩化燐を用いて、
クロロホルム中加熱することにより２−置換５,６−ジ
メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ビスベン
ジルエーテルとした後、５％パラジウム−炭素触媒存在
下水素添加し、さらに大気中にて撹拌することにより２
−置換５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオンを得た。結果を表４に示す。
ジアミノハイドロキノンビスベンジルエーテルに種々の
酸塩化物をトリエチルアミン存在下作用させ、モノアシ
ル体を得た。該モノアシル体をオキシ塩化燐を用いて、
クロロホルム中加熱することにより２−置換５,６−ジ
メチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−４,７−ビスベン
ジルエーテルとした後、５％パラジウム−炭素触媒存在
下水素添加し、さらに大気中にて撹拌することにより２
−置換５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
４,７−ジオンを得た。結果を表４に示す。
【００４２】実施例２３ １−［（２'−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメチ
ル−４−メトキシイミノ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
７−オン（化合物番号７３）の製造方法 実施例１８の方法で得られた１−［（２'−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−
ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾ
ール−４,７−ジオン２００ｍｇ（０.４３mmol)および
メトキシルアミン塩酸塩３５９ｍｇ(０.４３mmol)をピ
リジン３ｍｌ中、１００℃にて８０分間加熱撹拌した。
溶媒を減圧下で留去し、残分をクロロホルムに溶解さ
せ、水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下で留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：クロロホルム／ＭｅＯＨ＝４０／１）
で精製して、標題化合物１９６ｍｇ（９２％）を淡黄色
粉末として得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以
下の通りであるが、オキシムのsyn、antiに基づく異性
体混合物である。 化合物番号７３： δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.７９（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２４（２Ｈ,sextet,Ｊ＝７Ｈｚ）,１.５１（２
Ｈ,quintet,Ｊ＝７Ｈｚ）,２.０２,２.０７（３Ｈ,two
s),２.２６,２.４４（３Ｈ,two s),２.４９（２Ｈ,ｔ,
Ｊ＝７Ｈｚ）,４.０２,４.０４（３Ｈ,two s),５.５７,
５.６５（２Ｈ,two s),６.８〜７.１（４Ｈ,ｍ）,７.２
〜７.６（３Ｈ,ｍ）,７.９（１Ｈ,ｍ）
４−イル）メチル］−２−ｎ−ブチル−５,６−ジメチ
ル−４−メトキシイミノ−１Ｈ−ベンツイミダゾール−
７−オン（化合物番号７３）の製造方法 実施例１８の方法で得られた１−［（２'−テトラゾー
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−
ｎ−ブチル−５,６−ジメチル−１Ｈ−ベンツイミダゾ
ール−４,７−ジオン２００ｍｇ（０.４３mmol)および
メトキシルアミン塩酸塩３５９ｍｇ(０.４３mmol)をピ
リジン３ｍｌ中、１００℃にて８０分間加熱撹拌した。
溶媒を減圧下で留去し、残分をクロロホルムに溶解さ
せ、水洗した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧下で留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：クロロホルム／ＭｅＯＨ＝４０／１）
で精製して、標題化合物１９６ｍｇ（９２％）を淡黄色
粉末として得た。このものの核磁気共鳴スペクトルは以
下の通りであるが、オキシムのsyn、antiに基づく異性
体混合物である。 化合物番号７３： δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.７９（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.２４（２Ｈ,sextet,Ｊ＝７Ｈｚ）,１.５１（２
Ｈ,quintet,Ｊ＝７Ｈｚ）,２.０２,２.０７（３Ｈ,two
s),２.２６,２.４４（３Ｈ,two s),２.４９（２Ｈ,ｔ,
Ｊ＝７Ｈｚ）,４.０２,４.０４（３Ｈ,two s),５.５７,
５.６５（２Ｈ,two s),６.８〜７.１（４Ｈ,ｍ）,７.２
〜７.６（３Ｈ,ｍ）,７.９（１Ｈ,ｍ）
【００４３】実施例２４ １−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル］−４−メトキシイミノ−２−ｎ−
プロピル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−９−オン（化合
物番号７０）の製造 実施例２３と同様にして、実施例５の方法で得られた１
−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ナフチ
イミダゾール−４,９−ジオン（化合物番号１８）より
標題化合物を合成した。このものの核磁気共鳴スペクト
ルは以下の通りである。 化合物番号７０： δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.６０（２Ｈ,sextet,Ｊ＝７Ｈｚ）,２.５４（２
Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）,４.０７,４.１７（３Ｈ,two s),
５.６５,５.７３（２Ｈ,two s),６.８〜８.０（１０Ｈ,
ｍ）,８.１４,８.２８（１Ｈ,two d,Ｊ＝７Ｈｚ）,８.
３４,９.００（１Ｈ,two d,Ｊ＝８Ｈｚ）
−４−イル）メチル］−４−メトキシイミノ−２−ｎ−
プロピル−１Ｈ−ナフチイミダゾール−９−オン（化合
物番号７０）の製造 実施例２３と同様にして、実施例５の方法で得られた１
−［（２'−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メチル］−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−ナフチ
イミダゾール−４,９−ジオン（化合物番号１８）より
標題化合物を合成した。このものの核磁気共鳴スペクト
ルは以下の通りである。 化合物番号７０： δｐｐｍ（ＣＤＣｌ3）：０.８５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）,１.６０（２Ｈ,sextet,Ｊ＝７Ｈｚ）,２.５４（２
Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）,４.０７,４.１７（３Ｈ,two s),
５.６５,５.７３（２Ｈ,two s),６.８〜８.０（１０Ｈ,
ｍ）,８.１４,８.２８（１Ｈ,two d,Ｊ＝７Ｈｚ）,８.
３４,９.００（１Ｈ,two d,Ｊ＝８Ｈｚ）
【００４４】
【発明の効果】本発明により、高血圧・鬱血性心不全に
対し高活性で、かつ投与した際の体内への吸収性が良好
で、作用持続時間の長いイミダゾベンゾキノン類および
それを含有してなる高血圧・鬱血性心不全の予防・治療
剤が提供される。
対し高活性で、かつ投与した際の体内への吸収性が良好
で、作用持続時間の長いイミダゾベンゾキノン類および
それを含有してなる高血圧・鬱血性心不全の予防・治療
剤が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 串田 宏 茨城県下館市大字玉戸1305−157 (72)発明者 小澤 和典 茨城県つくば市吾妻３丁目17−５
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、−ＣＦ3基、アリール基ま
たはアラルキル基；Ｘは酸素原子またはＮ−ＯＲ6基；
Ｙは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基またはそのアルカ
リ金属塩、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基または−Ｃ
ＯＮＨＳＯ2Ｒ5基；Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"
基または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5基を表すか、あるいはＲ2
およびＲ3は一緒になって置換されていてもよい芳香環
または複素環；ここに、Ｒ4は水素原子、アルカリ金属
原子、低級アルキル基；ここに、Ｒ5は低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基；ここに、Ｒ6は水
素原子またはＹで置換されていてもよい低級アルキル
基；ここに、Ｒ'およびＲ"は、各々、独立して、水素原
子または低級アルキル基を表すか、またはＲ'および
Ｒ''は一緒になって脂環式構造を表し；およびｎは０、
１または２を意味する］で示されるイミダゾベンゾキノ
ン類またはその薬理学的に許容されるエステルもしくは
塩。 - 【請求項２】 一般式： 【化２】 ［式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、−ＣＦ3基、アリール基ま
たはアラルキル基；Ｘは酸素原子またはＮ−ＯＲ6基；
Ｙは１Ｈ−テトラゾール−５−イル基またはそのアルカ
リ金属塩、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"基または−Ｃ
ＯＮＨＳＯ2Ｒ5基；Ｒ2およびＲ3は、各々、独立して、
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、低級
アルコキシ基、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ4基、−ＣＯＮＲ'Ｒ"
基または−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ5基を表すか、あるいはＲ2
およびＲ3は一緒になって置換されていてもよい芳香環
または複素環；ここに、Ｒ4は水素原子、アルカリ金属
原子、低級アルキル基；ここに、Ｒ5は低級アルキル
基、シクロアルキル基、アリール基；ここに、Ｒ6は水
素原子またはＹで置換されていてもよい低級アルキル
基；ここに、Ｒ'およびＲ"は、各々、独立して、水素原
子または低級アルキル基を表すか、またはＲ'および
Ｒ''は一緒になって脂環式構造を表し；およびｎは０、
１または２を意味する］で示されるイミダゾベンゾキノ
ン類またはその薬理学的に許容されるエステルもしくは
塩を有効成分とすることを特徴とする高血圧・鬱血性心
不全の予防・治療剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3346283A JPH05112533A (ja) | 1991-05-08 | 1991-12-27 | イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
| JP4510074A JPH06507620A (ja) | 1991-05-08 | 1992-04-30 | イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
| AU17848/92A AU650342B2 (en) | 1991-05-08 | 1992-04-30 | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
| PCT/US1992/003440 WO1992019211A2 (en) | 1991-05-08 | 1992-04-30 | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
| US08/122,445 US5506361A (en) | 1991-05-08 | 1992-04-30 | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
| CA002106968A CA2106968A1 (en) | 1991-05-08 | 1992-04-30 | Imidazobenzoquinones and compositions for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
| EP92910914A EP0586466A1 (en) | 1991-05-08 | 1992-04-30 | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
| MX9202132A MX9202132A (es) | 1991-05-08 | 1992-05-07 | Imidazobenzoquinonas y composicion que las contienen para prevenir o tratar la hipertension o el fallo cardiaco congestivo. |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-102639 | 1991-05-08 | ||
| JP10263991 | 1991-05-08 | ||
| JP14005791 | 1991-06-12 | ||
| JP3-140057 | 1991-06-12 | ||
| JP20587991 | 1991-08-16 | ||
| JP3-205879 | 1991-08-16 | ||
| JP3346283A JPH05112533A (ja) | 1991-05-08 | 1991-12-27 | イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
| PCT/US1992/003440 WO1992019211A2 (en) | 1991-05-08 | 1992-04-30 | Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05112533A true JPH05112533A (ja) | 1993-05-07 |
Family
ID=27469029
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3346283A Pending JPH05112533A (ja) | 1991-05-08 | 1991-12-27 | イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
| JP4510074A Pending JPH06507620A (ja) | 1991-05-08 | 1992-04-30 | イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4510074A Pending JPH06507620A (ja) | 1991-05-08 | 1992-04-30 | イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0586466A1 (ja) |
| JP (2) | JPH05112533A (ja) |
| AU (1) | AU650342B2 (ja) |
| CA (1) | CA2106968A1 (ja) |
| MX (1) | MX9202132A (ja) |
| WO (1) | WO1992019211A2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003508426A (ja) * | 1999-08-27 | 2003-03-04 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬処方物および卒中、糖尿病および／またはうっ血性心不全の予防におけるその使用 |
| WO2008096820A1 (ja) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ビフェニル誘導体 |
| JP2011529067A (ja) * | 2008-07-22 | 2011-12-01 | トラスティーズ・オブ・ダートマス・カレッジ | 単環式シアノエノンおよびその使用方法説明 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| FR2742155B1 (fr) * | 1995-12-12 | 1998-02-13 | Innothera Lab Sa | Utilisation de derives heteroaromatiques et tricycliques du 1,4-dihydro-1,4-dioxonaphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique |
| FR2742153B1 (fr) | 1995-12-12 | 1998-02-13 | Innothera Lab Sa | Utilisation de derives tricycliques du 1,4-dihydro-1,4- dioxo-1h-naphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique |
| FR2742154B1 (fr) * | 1995-12-12 | 1998-02-13 | Innothera Lab Sa | Utilisation de derives de tetracycles mono ou dicetoniques, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique |
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| CN101772513B (zh) | 2007-06-04 | 2013-11-13 | 协同医药品公司 | 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| JP2011528375A (ja) | 2008-07-16 | 2011-11-17 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| WO2011137320A2 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule inhibitors of usp1 deubiquitinating enzyme activity |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| WO2014197720A2 (en) | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| US9725425B1 (en) | 2014-02-25 | 2017-08-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compounds and methods for treating cancer |
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| EP0400835A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| IL96019A0 (en) * | 1989-10-31 | 1991-07-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
-
1991
- 1991-12-27 JP JP3346283A patent/JPH05112533A/ja active Pending
-
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- 1992-04-30 EP EP92910914A patent/EP0586466A1/en not_active Withdrawn
- 1992-04-30 WO PCT/US1992/003440 patent/WO1992019211A2/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-30 JP JP4510074A patent/JPH06507620A/ja active Pending
- 1992-04-30 CA CA002106968A patent/CA2106968A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-30 AU AU17848/92A patent/AU650342B2/en not_active Ceased
- 1992-05-07 MX MX9202132A patent/MX9202132A/es unknown
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