PT86088B - Processo para a preparacao de 5,6-di-hidroxi-indole e do seu derivado 3-alquilado e de compostos intermediarios - Google Patents

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Description

Numa etapa, os processos poêm em prática uma redução ciclizante pelo hidrogénio na presença de um catalisador, tal como, paládio sobre carvão no caso em que R designa um agrupamento hidroxi.
Os processos conhecidos nas duas eta pas são, essencialmente, os seguintes:
Num primeiro tempo, por redução ciclizante, prepara-se o 5,6-diacetoxi-indole e o 5,6-dibenziloxi-indole.No caso do 5,6-dibenziloxi-indole, a redução ciclizante é efectuada pelo feno, na presença de ácido acético. Num segundo tempo, o 5,6-di-hidroxi-indole é obtido:
-quer por desacetilação do 5,6-diacetoxi-indole.Esta operação efectuada em meio alcalino não permite obter o composto esperado em boas condições, tendo em conta a sua oxidabilidade e isto, apesar da presença de antioxidante, tal como: Na2S2°4'
- quer por desbenzilação do 5,6-dibenziloxi-indole sob pressão de hidrogénio, na presença de catalisador, tal como, paládio sobre carvão. J.C.S. 2223 (1948); J. of heterocyclic compounds 2, 387 (1965).
A ordem das etapas pode ser invertida, pode-se, com efeito, num primeiro tempo preparar o 4,5-di-hidroxi 2 ,^3-dinitro-estireno:
-quer por desacetilação do 4,5-diacetoxi 2,p-dinitro-estireno
-quer por desbenzilação do 4,5-dibenziloxi 2,/3-dinitro-estireno, neste caso a desbenzilação é efectuada pelo ácido trifluoroacético.Num segundo tempo, o 5,6-di-hidroxi-indole é obtido a partir do 4,5-di-hidroxi 2,β-dinitro-estireno como foi indicado anteriormente (U. S .-A-4.595.765).
A utilização dos compostos de' fórmula I a título de produto de partida, apresenta, contudo, outros problemas. As preparações destes compostos são longas e delicadas para pôr em prática em quantidades importantes,quer a partir do piperonal que é o composto industrial mais corren temente considerado, quer efectuados a partir de um composto industrial mais oneroso, o 4,5-di-hidroxibenzaldeido.
Pode-se referir, a este título, çs processos descritos em J.C.S. 2223 (1948);Chem.Ber. 93,1318 (1960); J. o.f heterocyclic. Compounds _2, 387 (1965); J.O.C. 45, 2750(198ó); a patente US-A-4.595.765; Synthetic Communications 15, 321-329 (1985).
Os processos diferentes do campo da técnica de preparação do 5,6-di-hidroxi-indole poêm em prática sete a oito etapas quando o composto é preparado a partir do piperonal, ou seja cinco etapas quando é preparado a partir de 4,5-di-hidroxibenzaldeido.
A requerente descobriu um processo de preparação do 5,6-di-hidroxi-indole e do seu derivado 3-alquilado a partir de um composto químico novo, correspondente, à fórmula:
(II) na qual R‘ designa um átomo de hidrogénio ou um agrupamento benzilo facultativamente substituído.R designa hidrogénio ou um agrupamento alquilo, de preferencia em C^-C^. No caso em que o agrupamento R’ é um agrupamento benzilo, não é necessário operar em duas etapas como no caso do composto I, no qual R=benziloxi.
Um objecto do invento consiste, portanto, no processo de preparação do 5,6-di-hidroxi-indole ou do seu derivado 3-alquilado pondo em prática como intermediário de síntese, o composto correspondentes à fórmula II.
Um outro objecto do invento é constituído pelos intermediários de síntese permitindo preparar o
5,6-di-hidroxi-indole ou o seu derivado 3-alquilado e correjs pondendo, em particular, à fórmula II.
Outros objectos do invento aparecerão na leitura da descrição e dos exemplos que se seguem.
processo de preparação do 5,6-di-hidroxi-indole ou do seu derivado 3-alquilado é essencialmente caracterizado pelo facto de se submeter o composto correspondente à fórmula II à acção do hidrogénio, sob pressão, ou a uma operação de transferencia de hidrogénio, num meio solvente e na presença de um catalisador de hidrogenação.
A acção do hidrogénio é efectuada
6 sob uma pressão compreendida entre 10 e 10 Pascais e, de * 5 5 preferência, compreendida entre 4x10 e 6x10 Pascais.
catalisador de hidrogenação pode ser constituído, por exemplo, por paládio ou ródio sobre um suporte, tal como, carvão.
Os solventes ou misturas de solventes utilizados não participam na reacção e são escolhidos, por exemplo, entre os álcoois, tais como, o metanol, o etanol, o isopropanol; os ésteres, tais como o acetato de etilo ou de isopropilo, ou bem como entre a dimetilformamida, o tetra-hidrofurano, o dioxano, a diglima.Estes solventes podem ser, igualmente, utilizados em mistura com água.
A temperatura de reacção está, de preferencia, compreendida entre 50 e 150°C e, em particular, en tre 8o e 100°C.
A reacção por transferência do hidrogénio utiliza um agente de transferência, tal como, o ciclo-hexeno, na presença de um catalisador de hidrogenação como, por exemplo, paládio ou ródio sobre um suporte inerte e, de preferencia, sobre carvão contendo 3 a 10% de metal, na presença de um solvente ou de uma mistura de solventes, tais como definidos anteriormente.
Graças ao processo do invento, é‘ possivel preparar o 5,6-di-hidroxi-indole seguindo um processo numa etapa de desbenzilação e de ciclização, partindo, mais particulamente do 4,5-di-benziloxi-2-nitrofenilacetonitrilo coberto pela fórmula II.
emprego, no processo de acordo com o invento, da redução catalitica desbenzilante ou não, permite a obtenção de quantidades importantes de produto e a reacção por transferencia de hidrogénio não necessita a utilização de um material particular.
No decurso da prática do processo de acordo com o invento, a requerente constatou a formação de um outro intermediário novo, o 2-amino-4,5-di-hidroxifenilacetonitrilo de fórmula III:
2-amino-4,5-di-hidroxifenilacetonitrilo de fórmula III pode ser isolado se, no decurso da realização do processo de acordo com o invento, se operar a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C no decurso da hidrogenação catalitica do composto de fórmula II.
composto de fórmula II utilizado em conformidade com o invento, é essencialmente preparado seguindo o esquema de reacção seguinte;
(IV) (V) (VI)
JMa-pa Bz Ο ζ/*^χ^ζζΖ*Χ'Ν0 2
II - R = alquilo
R' = Bz
II - R” = alquilo
R’ = H
-9É de notar que o composto intermediá rio de fórmula II é preparado, em conformidade com o invento, a partir do homoveratronitrilo que é um produto industrial pouco oneroso, o que constitui uma outra vantagem do invento .
Etapa 1: 0 4,5-di-hidroxifenilacetonitrilo de fórmula V pode ser preparado por desmetilação do homoveratronitrilo por meio de cloridrato de piridina. 0 rendimento desta reacção é, particularmente, melhorado ao preparar-se in situ o cloridrato de piridina e regenerando-o à medida que a reacção avança por adição de ácido clorídrico gasoso no meio reaccional constituído inicialmente por uma mistura de homoveratronitrilo e de piridina nas proporções de cerca de 2 moles de piridina para 1 mole de homoveratronitrilo. ESte modo de pro ceder permite especialmente evitar uma manipulação do cloridrato de piridina (higroscópico e oneroso) e permite uma economia em quantidade de moles de cloridrato de piridina por mole de homoveratronitrilo.A extracção do composto V por um solvente orgânico necessita, a um rendimento igual, uma quantidade inferior de solvente de extracção.
Et^as 2 e 3: Faz-se reagir sobre o 4,5-di-hidroxi-fenila.
cetonitrilo de fórmula V, um halogeneto de benzilo na presença de um solvente como, por exemplo, a dimetilformamida e de um agente alcalino, tal como, carbonato de potássio, de modo a obter o 4,5-dibenzil-oxifenilacetonitrilo correspondente à fórmula VI. Este composto, em seguida, é nitrado, quer por ácido nítrico concentrado em ácido acético, quer por ácido nítrico diluido de modo a obter o 4,5-dibenziloxi-2-nitro-fenilacetonitrilo de fórmula (II), na qual R‘ desig na benzilo e R designa hidrogénio.
Etapa 4: 0 4,5-di-hidroxi-2-nitrofenilacetonitrilo pode ser preparado por desbenzilação do 4,5-dibenziloxi-2-nitrofenilacetonitrilo num meio alcoólico ou hidroalcoólico, por transferência de hidrogénio. Utiliza-se, de preferencia, o ciclo-hexeno como agente de transferencia na preserça de um catalisador, tal como, o paládio sobre carvão.
tempo de reacção é de cerca de 1 hora a 1 hora 30.
Etapa 5: Submete-se o composto (II) (R'=benzilo) e (Rhidrogénio) a um tratamento por um halogeneto de alquilo e, de preferencia, um iodeto de alquilo na presença de um agente alcalino, tal como, o carbonato de potássio e de um solvente como a dimetilformamida, a formamida ou a N-metilpirrolidona.Obtém-se o composto de fórmula (IX), no qual R designa alquilo c^~c^·
Etapa 6: Procede-se conforme foi descrito na etapa 4 por desbenzilação do composto de fórmula II, na qual R1 designa benzilo e R um agrupamento alquilo. Obtém-se o composto de fórmula II, na qual R* designa hidrogénio e R designa alquilo .
processo de acordo com o invento permite assim, preparar com um bom rendimento (60 a 75%) o composto II a partir do homoveratronitrilo por Operações qui micas simples.
5,6-dL-hidroxi-indole ou o seu derivado 3-alquilado preparado seguindo o processo de acordo com o invento, é particularmente apropriado para ser utilizado em composições tinturiais para fibras ceratínicas humanas e, mais particularmente, na tintura de cabelos humanos .
Os exemplos que se seguem são destinados a ilustrar o invento sem que, para tanto, apresentem um carácter limitativo.
EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO '
EXEMPLO 1
Preparação do 4,5-di-hidroxifenilacetonitrilo (V)
Faz-se borbulhar ácido clorídrico gasoso numa suspensão de 2 moles (354 g) de homoveratronitrilo em 161 ml de piridina sob agitação e atmosfera de azoto.Desde que a temperatura atinja os 115°C e estabilize, interrompe-se o borbulhar; o meio de reacção é aquecido a 170°C durante 3 horas. Durante este período, faz-se borbulhar o ácido clorídrico durante 5 a 10 minutos quase todas as meias horas.làminada a reacção, o meio de reacção é vazado numa mistura de ge lo/água (1,2 kg).
O composto esperado á extraido em acetato de etilo.As fases de acetato de etilo são reunidas, lavadas com água e secas sobre sulfato de sódio.Depois da evapora, ção do acetato de etilo sob vácuo, obtém-se 292 g do produto esperado.Funde a 125°C.
O extracto seco assim obtido é directamente utilizável na etapa seguinte.
EXEMPLO 2
Preparação do 4,5-dibenziloxifenilacetonitrilo(VI)
Leva-se à temperatura de cerca de 105-110°C durante 30 minutos, a mistura constituída por um mole (149g) de 4,5-di-hidroxifenilacetonitrilo preparado na etapa 1, por dois moles de carbonato de potássio (276g) e por 2,2 moles (278,5g) de cloreto de benzilo em 745 ml de dimetilformamida.No fim da reacção, a mistura de reacção é diluída com 2,5 kg de uma mistura de gelo/água, neutralizada em ácido clorídrico, sob agitação viva. O produto esperado, que precipitou, é enxuto, lavado com água, reempastado em eta-12
nol depois em éter isopropílico.
Depois da secagem, obtêm-se 270g do produto esperado.Funde a 58°C.
produto assim obtido é directamente utilizável na etapa seguinte.
A analise de uma amostra recristalizada em éter isopropílico dá os resultados seguintes:
Analise Calculada para C22H19NO2 Encontrado
C 80,22 80,26
H 5,81 5,81
N 4,25 4,20
0 9,72 9,80
EXEMPLO 3
Preparação do 2-nitro 4,5-dibenziloxifenilacetonitrilo (composto II com R'=benzilo)
A/ por nitração em ácido acético
Prepara-se uma solução de 0,22 mole (72,4g) de 4,5-dibenziloxifenilacetonitrilo em 300 ml de ácido acético.
Adiciona-se, gota a gota, 22 ml de ácido nítrico (d= 1,52).A temperatura atinge 31°C.Depois do fim da exotermicidade, agita-se durante 15 minutos suplementares. Depois do arrefecimento do meio de reacção, precipita-se o produto esperado.Obtém-se, depois do enxugamento, lavagem em ácido acético, em éter isopropilico, depois da secagem, 65,8g do produto esperado, que funde a 124°C.
B/ por nitração em ácido nítrico diluído
A 40 ml de ácido nítrico (d=l,40) e 40 ml de água, adiciona-se, em porções, sob agitação 0,05 mole (16,45 g) de 4,5-dibenziloxifenilacetonitrilo a uma temperatura de 63^-65°^0 produto precipita à medida que se vai adicionando o composto anterior.Depois de 10 minutos de agitação suplementar a 60°C, o meio de reacção é arrefecido.O precipitado é enxuto, lavado com água depois é seco sob vácuo, na presença de pentóxido de fósforo.Obtém-se 18,3g do produto esperado, que funde a 124°C.
composto pode ser recristalizado com vantagem em ácido acético ou em acetato de etilo.
A analise de uma amostra recristalizada de etanol dá os resultados seguintes:
Analise Calculado para C22H18N2°4 Encontrado
C 70,58 70,50
H 4,85 4,82
N 7,48 7,35
0 17,09 17,05
EXEMPLO 4
Preparação do 2-nitro4,5-di-hidroxifenilacetonitrilo
A 30 ml de etanol a 96°com 15 ml de ciclo-hexeno adicionados, adiciona-se, sob agitação,0,75g de paládio a 10% sobre carvão com de 3 g de carbono adicionadas, em seguida, 0,02 mole(7,5g) de 2-nitro 4,5-dibenziloxifenilacetonitrilo ; a mistura de reacção é aquecida durante 1 hora em refluxo.
Elimina-se o catalisador por filtração. Após a evaporação de 1/4 do filtrado, depois a diluição
em água, o produto esperado precipita.Obtém-se depois de enxu gar, lavar em água e, em seguida, de secar, 3 g do produto esperado; funde a 186°C
Depois da recristalização de uma mistura de etanol-água, depois água, a analise elementar dá os resultados seguintes:
Analise Calculado para Encontrado
C8H6N2°4
C 49,48 49,33
H 3,09 3,11
N 14,43 14,42
0 32,99 32,80
EXEMPLO 5
Preparação do 5,6-di-hidroxi-indole
A/ por transferência de hidrogénio
A 300 ml de isopropanol com 200 ml de ciclo-hexeno e 30 ml de água adicionados adiciona-se, sob agitação, 0,2 mole(74,8g) de 2-nitro-4,5-dibenziloxifenilacetonitrilo preparado no exemplo 3 e 44,6g de paládio a 10% sobre carvão; a mistura de reacção é aquecida 4 horas em refluxo .
Elimina-se o catalisador por filtração. Evapora-se o filtrado até à secura e o extracto seco assim obtido é dissolvido a quente em 500 ml de éter isopropilico com carvão adicionado.Filtra-se a quente; o filtrado é evaporado até à secura; o extracto seco assim obtido (24g) é constituído pelo produto esperado.Funde a 142°C.
B/ por redução catalítica
Prepara-se num autoclave o meio de reacção adicionando a 120 ml de etanol com 3 ml de água adicionados, 0,04 mole (15g) de 2-nitr-4,5-dibenziloxifenilacetonitrilo, l,5g de paládio a 10% sobre carvão e l,5g de carvão. Aquece-se durante 2 horas sob agitação a 8O°C, sob uma pressão de 4,10 Pa de hidrogénio.Depois do arrefecimento, a mistura de reacção, tratada do mesmo modo que anteriormente, conduz com um rendimento equivalente, ao 5,6-di-hidroxi-indole.
EXEMPLO 6
Opera-se do mesmo modo que indicado no exemplo 5b, substituindo o 4,5-dibenziloxifenilacetonitrilo, pelo 4,5-di-hidroxifenilacetonitrilo.
EXEMPLO 7
Preparação do 2-amino 4,5-di-hidroxifenilacetonitrilo
Opera-se do mesmo modo que no decurso da preparação do 5,6-di-hidroxi-indole (exemplo 5B), sendo a temperatura de reacção de 35°-40°C.Para-se a reacção logo que não se observe mais consumo de hidrogénio. Depois da eliminação do catalisador, por filtração a quente, o filtrado é evaporado até à secura. È retomado em acetato de etilo fervente; por filtração a quente,elimina-se um produto insolúvel. 0 filtrado assim obtido é diluido cerca de duas vezes o seu volume com éter de petróleo. 0 produto esperado precipita-se . Depois de enxugar, em seguida, se lavar com álcool quente, obtêm-se o produto que se decompõe a 200°C.
-Espectro de massa m/Z = 164 (M+)
-RMN solvente: DMSO d6; referência: TMS deslocamentos químicos ^(^)
3,61 ppm 2H (singeleto)
6,20 ppm 1H (singeleto)
6,55 ppm 1H (singeleto) maciço em 7 ppm ΝΕ^,ΟΗ
-RMN solvente: DMSO d6:referência TMS deslocamentos químicos (ppm)
18,13 ppm (C?), 103,98 ppm (Cg), 104,74 (C.^; 116,32 ppm (C2); 119,24 ppm (Cg); 136,52 ppm (Cg); 138,70 ppm (Cg); 145,57 ppm (C4).
correspondente à fórmula:
H0—, --ÇH2 CN 1 8
H0^ ->nh2
EXEMPLO 7
Preparação do 2'-(2-nitro 4,5 dibenziloxi)fenil propionitrilo
A 0,27 mole (1OO g) de 2-nitro-4,5-dibenziloxi-acetonitrilo e 44,3g de carbonato de potássio em 500 ml de dimetilformamida, levado a 35°C, adiciona-se, gota a gota, em 2 horas, 45,5g de iodeto de metilo, sendo a temperatura mantida entre 38°C e 40°C. O aquecimento é mantido uma hora após o fim da adição. A mistura de reacção é arrefecida, em seguida, diluida, com precaução, por uma mistura de gelo-água. 0 produto esperado precipita.Depois do enxugar, lavar com água até ficar neutro, em seguida, se secar
sob vácuo na presença de P2°5' θ cristalizado em ácido acético. Funde a 145°C.
A analise do produto obtido dá os resultados seguintes:
Analise Calculado para C23H2ON2°4 Encontrado
C 71,12 71,16
H 5,19 5,17
N 7,21 7,16
0 16,48 16,46
EXEMPLO 8
Preparação do 3-metil
5,6-di-hidroxi-indole
Leva-se, sob uma pressão de 7bares de hidrogénio, o meio de reacção preparado por adição a 300 ml de metanol de 0,77 mole (300 g) de 2 1 -(2-nitro-4,5-dibenziloxi)fenilpropionitrilo e de 60 g de paládio a 10% sobre carvão e 50% de humidade.A exotermicidade é muito viva e a temperatura é mantida a 1OO°C por arrefecimento.Depois de lh 30 a 90°C, o consumo do hidrogénio cessa.0 meio de reacção arrefecido é filtrado sob azoto a fim de eliminar o catalisador.0 filtrado evaporado até à secura é parcialmente dissolvido a quente, na presença de carvão animal em éter isopropilico. Depois da filtração, o filtrado é evaporado até à secura.O extracto seco assim obtido depois da secagem sob vácuo, em seguida, da cristalização, funde a 152°C.
A analise do produto obtido dá os resultados seguintes:
-18Jl
Encontrado
Analise
Calculado para
c 9h9n°2
c 66,25 66,23
H 5,52 5,53
N 8,58 8,65
0 19,63 19,48

Claims (9)

11. - Processo para a preparação do 5,6-di-hidroxi-indole ou do seu derivado 3-alquilado, caracterizado pelo facto de se submeter o composto de fórmula:
R (II) na qual R' designa um átomo de hidrogénio ou um radical benzi, lo facultativamente substituído, R designa hidrogénio ou um agrupamento alquilo, quer à acção do hidrogénio sob pressão, quer a uma operação de transferência de hidrogénio, num meio solvente e na presença de um catalisador de hidrogenação.
21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da acção do hi-
5 drogénio ser realizada a uma pressão compreendida entre 10 .
6 5 5 e 10 Pascais e, de perferencia, entre 4x10 e 6x10 Pascais.
31. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto da acção do hidrogénio ser realizado a uma temperatura de 50 a 150°C e, de preferencia, entre 80 e 100°C.
41. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da transferência do hidrogénio ser realizada com ciclo-hexeno.
51. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto do meio solvente ser constituído por solventes ou por misturas de solventes que não participam na reacção, escolhidos entre álcoois, ésteres, dimetilformamida, tetra-hi drofurano, dioxano, diglima e suas misturas com água.
6§. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindic-ações 1 a 5, caracterizado pelo facto do catalisador ser escolhido entre paládio ou ródio sobre suporte inerte.
7â. - Procssso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto do suporte ser cons% tituido por carvão.
8a. _ Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto do composto de fórmula (II) ser o 4,5-dibenziloxi-2-nitrofenilacetonitrilo transformado numa única etapa de desbenzilação e de ciclização em 5,6-di-hidroxi-indol.
9a. - Processo para a preparação de um composto correspondente à fórmula (II) (II) na qual R’ designa um átomo de hidrogénio ou um radical benzilo facultativamente substituído, R designa hidrogénio ou um agrupamento alquilo, caracterizado pelo facto de:
a) (para a obtenção dum composto correspondente à fórmula (II), na qual R' designa um radical benzilo facultativamente substituído) de se fazer reagir sobre o 4,5-di-hidroxifenilacetonitrilo de fórmula (V) (V)
HO
CH2CN um halogeneto de benzilo na presença de um solvente e de um meio alcalino a fim de se obter o 4,5-dibenziloxifenilacetonitrilo de fórmula sendo este composto submetido a uma reacção de nitração para preparar o composto de fórmula (II); ou
b) (para a obtenção de um composto de fórmula (II), na qual R designa alquilo) se fazer reagir sobre o composto de fórmula (II) no qual R designa hidrogénio obtido no passo a), um halogeneto de alquilo num meio solvente e na presença de um agente alcalino, ou
c) (para a obtenção de um composto correspondente à fórmula (II), na qual R’ designa H) se submeter o composto obtido no passo a) ou b) a uma reacção de desbenzilação por transferência de hidrogénio.
lOâ. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de se obter um composto correspondente à fórmula
-2 2
R I CHCN (III) na qual R designa hidrogénio ou um agrupamento alquilo.
11§. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto do composto de fórmula (V) ser preparado por desmetilação do homoveratronitrilo de fórmula:
CH3O^X^^CH2CN ch30^\^^ em meio de cloridrato de piridina.
12â. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto do cloridrato de piridina ser preparado in situ e regenerado no decorrer da reacção por adição de ácido clorídrico.
13ê. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto do composto de fórmula (II) ser preparado segundo um processo tal como foi definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 12.
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