CN102976957A

CN102976957A - 一种制备4-氨基邻苯二酚的方法

Info

Publication number: CN102976957A
Application number: CN2012105017546A
Authority: CN
Inventors: 吴凯群; 罗茜; 王玉良
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2012-11-30
Filing date: 2012-11-30
Publication date: 2013-03-20

Abstract

以邻苯二酚为原料，经过三步反应合成得到4-氨基邻苯二酚的一种方法，它与目前制备4-氨基邻苯二酚的方法相比较，具有反应条件温和，原料便宜易得，收率高，三步反应总收率可达80%，对环境的污染小等优点，更适合于工业化生产，是制备4-氨基邻苯二酚的一种好方法。

Description

一种制备4-氨基邻苯二酚的方法

技术领域

本发明涉及4-氨基邻苯二酚的一种合成新工艺。

背景技术

4-氨基邻苯二酚是合成一种类维生素A酸衍生物的重要中间体。类维生素A酸是一类含富电子共轭体系的天然药物，具有良好的亲脂性和抑制肿瘤的发生以及抑制癌细胞的繁殖和扩散等多方面的药理作用。目前，为了获得高效低毒的新型类维生素A酸前药，药物化学家们开展了大量的研究工作并取得了一些研究成果，其中，Um. Soo-Jong等（WO02090857）以4-氨基邻苯二酚为中间体合成了一系列具有抗癌活性的衍生物。因此，研究4-氨基邻苯二酚的合成方法具有实际应用价值。

现有合成4-氨基邻苯二酚的方法如下：

1. 通过合成4-硝基邻苯二酚再还原得到4-氨基邻苯二酚

合成4-硝基邻苯二酚再还原得到4-氨基邻苯二酚的4条途径如反应式一：

Figure 2012105017546100002DEST_PATH_IMAGE001

反应式一

其中，4-硝基邻苯二酚还原得到4-氨基邻苯二酚的这一步反应容易进行，并且产率较高。

使用的还原剂有：

①Zn/HCl （中国发明专利1282730）

②N₂H₄ ^.H₂O,兰尼镍（US7713994）

③Pd/C,H₂（PCT Int. Appl.2002096857）

于是，合成4-硝基邻苯二酚就成为关键所在。但是，以上4条路线在合成4-硝基邻苯二酚过程中都存在一些问题：

（1）路线一以对硝基苯酚为原料，用氯酸钾和浓盐酸氯化，再水解，得到4-硝基邻苯二酚。由于氯酸钾和浓盐酸会产生氯气，生产过程中存在一些不安全因素；

（2）路线二以2-氨基-4-硝基苯酚为原料，经重氮化水解得到4-硝基邻苯二酚。但是反应中极易形成偶氮化合物，产率非常低；

（3）路线三以2-氨基-5-硝基苯酚为原料，在强碱性条件下以-OH取代-NH₂得到4-硝基邻苯二酚。该路线虽收率高达95%，但该原料难以得到，不适于工业生产；

（4）路线四以邻苯二酚为原料，硝化得到3-硝基邻苯二酚， 4-硝基邻苯二酚和 3 ,4-二硝基邻苯二酚等，产物复杂，沸点高，难以分离。针对第四条路线的缺点，有文献对此做了一些改进：蒋成君等【化学试剂，2007，29（2），765】对硝化方法和后处理进行了一些改进，用硫酸和亚硝酸钠的混合液代替硝酸，再采用重结晶的方法对产物进行分离提纯，经过改进后收率达到 65 %，但总收率仍然偏低；Tajik H. 等【J. Iran. Chem. Soc., 2009，6（1），159】在离子液体1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氢盐中进行此反应，可将反应选择性提高，以90%的收率得到4-硝基邻苯二酚，该路线虽然收率提高了，但离子液体成本太高，不适于工业生产；另外，Karimi Zarchi, M. A.等【J. Appl. Poly. Sci.，2011，121(1)，582】采用一种聚合物支撑的亚硝酸钠作为硝化剂，可以将该反应收率提高到92%，但程序复杂，同样不适于工业生产。

2. 保护酚羟基再硝化还原脱保护得到4-氨基邻苯二酚

由于合成4-硝基邻苯二酚再还原的反应路线中存在上述各种问题，于是研究者们提出通过保护邻苯二酚的两个羟基，再硝化，再还原脱保护的方法来合成4-氨基邻苯二酚。

文献（Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2011，344，557–563）以邻苯二酚为原料，甲基保护后再硝化，然后还原硝基，最后脱甲基，其合成路线如反应式二：

Figure 2012105017546100002DEST_PATH_IMAGE005

反应式二

该路线虽解决了硝基定位的问题，但需要五步反应，路线较长，并且最后用三溴化硼脱甲基时需要低温和氮气保护，收率只有64%，生产成本较高，因此也不是制备4-氨基邻苯二酚的好方法。

综上所述，目前制备4-氨基邻苯二酚的方法都不是较佳的方法。

发明内容

本发明的目的在于公开一种合成4-氨基邻苯二酚的方法，此化合物可用于合成具有抗癌活性的类维生素A酸的衍生物，是一个有用的中间体。

本发明设计了一种制备4-氨基邻苯二酚的路线：以邻苯二酚为原料，先进行苄基保护，再进行硝化和还原得到4-氨基邻苯二酚，合成路线如反应式三：

Figure 2012105017546100002DEST_PATH_IMAGE006

反应式三

本发明采用价格低廉的苄氯作为保护剂，两个苄基起到硝基定位作用，使硝化发生在4-位。以苄基作为保护基的优点，在于氢化还原硝基时，苄基可以同时被氢解去掉，缩短了反应步骤。

本发明制备4-氨基邻苯二酚的合成方法是：

第一步邻苯二酚二苄基醚的制备：

在反应瓶中加入邻苯二酚，再加K₂CO₃和DMF，搅拌，接着再加入苄氯（其中邻苯二酚、K₂CO₃、DMF、苄氯的摩尔比为1~1.2 : 2~3 : 5~10 : 2~2.4），升温至90~150 ℃，反应0.5~5 h，TLC（石油醚：乙酸乙酯=6：1，Rf=0.6）检测反应终点，待反应液冷却至室温，向反应体系中加入水，搅拌，过滤收集固体，水洗，干燥，得到邻苯二酚二苄基醚，产率95%～98%。

第二步 4-硝基邻苯二酚二苄基醚的制备：

在反应瓶中先加入邻苯二酚二苄基醚和冰醋酸，再加入浓H₂SO₄，室温搅拌溶解。滴加由65% HNO₃和冰醋酸配制的溶液，约1 h加完（其中邻苯二酚二苄基醚、冰醋酸、浓H₂SO₄ 、65% HNO₃的用量比为1~1.2 g：10~30 mL：1~2 滴：0.33 g），继续反应0.5~2 h，TLC（石油醚：乙酸乙酯=6：1，Rf=0.5）检测反应终点，反应完后，向反应瓶中加入冰水，搅拌，静置，过滤收集固体，水洗至中性，干燥，得到4-硝基邻苯二酚二苄基醚，产率94%～97%。

第三步 4-氨基邻苯二酚的制备：

在反应瓶中先加入4-硝基邻苯二酚二苄基醚和乙酸乙酯，溶解后加入Pd/C（其中4-硝基邻苯二酚二苄基醚、乙酸乙酯、Pd/C的用量比为1 g：10~30 mL：0.05~0.1 g），再调节反应温度至30~50 ℃，通入H₂至反应体系不再吸收气体为止，TLC（石油醚：乙酸乙酯=1:5，Rf=0.4）检测反应终点，反应完后，过滤收集液体，减压下蒸除溶剂，烘干，得到白色目标物4-氨基邻苯二酚，产率90%～95%。

本发明公开的合成4-氨基邻苯二酚的方法，不同于文献（Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2011, 344, 557–563）所采用的用甲基来进行保护和硝化定位的方法，本发明采用苄基作保护和硝化定位基团，两个苄基起到硝基定位作用，使硝化发生在4-位，而没有3-位副产物生成，收率在95%以上；在还原硝基时，苄基同时被氢解去掉，缩短了反应步骤，而不需要再进行脱保护反应；整个合成路线反应条件温和，对环境的污染小，反应收率高，三步反应总收率可达80%，适合于工业生产。

实施例1：邻苯二酚二苄基醚的制备：

在250 mL三口瓶中加入10.00 g ( 0.091 mol ) 邻苯二酚， 37.60 g （0.272 mol） K₂CO₃和50 mL DMF，搅拌，再加入27.58 g (0.218mol)苄氯，升温至125 ℃，反应2 h，TLC（石油醚：乙酸乙酯=6：1，Rf=0.6）检测反应终点，待反应液冷却至室温，向反应体系中加入120 mL水，搅拌，过滤收集固体，水洗，干燥，得到邻苯二酚二苄基醚25.68 g，产率97%。

邻苯二酚二苄基醚：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ, ppm): 5.17 (s, 4H, CH₂), 6.87~6.90 (m, 2H, aromatics), 6.93~6.96 (m, 2H, aromatics), 7.28~7.31 (m, 2H, aromatics), 7.34~7.38 (t, 4H, J₁= 7.6 Hz, J₂= 6.8 Hz, aromatics), 7.45 (d, 4H, J= 7.2 Hz, aromatics); IR (KBr, cm^-1): 3059, 3024, 2939, 1589, 1505, 1451, 1207, 1002, 742, 696。

实施例2：4-硝基邻苯二酚二苄基醚的制备：

在100mL三口瓶中加入1.01 g (0.0034 mol) 邻苯二酚二苄基醚和15 mL冰醋酸，2滴浓H₂SO₄，室温搅拌溶解。滴加由0.33 g (0.0034 mol) 65%HNO₃和5 mL冰醋酸配制的溶液，约1 h加完，继续反应约0.5 h，TLC（石油醚：乙酸乙酯=6：1，Rf=0.5）检测反应终点，向反应瓶中加入40 mL冰水，搅拌，静置，过滤收集固体，水洗至中性，干燥，得到4-硝基邻苯二酚二苄基醚1.09 g，产率94%。

4-硝基邻苯二酚二苄基醚：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ, ppm): 5.25 (d, 4H, J= 17.2 Hz, CH₂), 5.95 (d, 1H, J= 8.8 Hz, aromatic), 7.32~7.48 (m, 10H, aromatics), 7.83 (d, 1H, J= 2.8 Hz, aromatic), 7.84~7.88 (m, 1H, aromatic); IR (KBr, cm^-1): 3064, 2914, 1589, 1512, 1353, 1286, 1022, 860, 737, 694。

实施例3：4-氨基邻苯二酚的制备：

在100mL单口瓶中先加入0.51 g（0.0015 mol）4-硝基邻苯二酚二苄基醚和20 mL乙酸乙酯，溶解后加入0.05 g Pd/C，再调节反应温度至35~40 ℃，通入H₂至反应体系不再吸收气体为止，TLC(石油醚：乙酸乙酯=1:5，Rf=0.4)检测反应终点，过滤收集液体，减压下蒸除溶剂，得到白色目标物0.17 g，产率90%。

4-氨基邻苯二酚：¹H NMR (400 MHz, DMSO, δ, ppm): 4.37 (br s 2H, NH₂), 5.84 (d, 1H, J= 8 Hz, aromatic), 6.06 (s, 1H, aromatic), 6.40 (d, 1H, J= 8 Hz, aromatic), 7.75 (s, 1H, OH), 8.41 (s, 1H, OH); IR (KBr, cm^-1): 3361, 3292, 1610, 1527, 1471, 1372, 1259, 1202, 889, 802。

Claims

1.一种制备4-氨基邻苯二酚的方法，其特征在于：

第一步邻苯二酚二苄基醚的制备：

采用常规方法合成邻苯二酚二苄基醚；

第二步 4-硝基邻苯二酚二苄基醚的制备：

在反应瓶中先加入邻苯二酚二苄基醚和冰醋酸，加入浓H₂SO₄，室温搅拌溶解；滴加由65%HNO₃和冰醋酸配制的溶液，约1 h加完（其中邻苯二酚二苄基醚、冰醋酸、浓H₂SO₄ 、65%HNO₃的用量比为1~1.2 g: 10~30 mL: 1~2 滴: 0.33 g）；继续反应0.5~2 h；TLC（石油醚:乙酸乙酯=6:1，Rf=0.5）检测反应终点；反应完后，向反应瓶中加入冰水，搅拌，静置，过滤收集固体，水洗至中性，干燥，得到4-硝基邻苯二酚二苄基醚，产率94%～97%；

第三步 4-氨基邻苯二酚的制备：

在反应瓶中先加入对硝基邻苯二酚二苄基醚和乙酸乙酯，溶解后加入Pd/C（其中4-氨基邻苯二酚二苄基醚、乙酸乙酯、Pd/C的用量比为1 g: 10~30 mL: 0.05~0.1 g），再调节反应温度至30~50 ℃，通入H₂至反应体系不再吸收气体为止；TLC（石油醚:乙酸乙酯=1:5，Rf=0.4）检测反应终点；反应完后，过滤收集液体，减压下蒸除溶剂，烘干，得到白色目标物4-氨基邻苯二酚，产率90%～95%。