CN1749250A

CN1749250A - 一种2－氯－4－氨基－6，7－二甲氧基喹唑啉的化学合成方法

Info

Publication number: CN1749250A
Application number: CN 200510050366
Authority: CN
Inventors: 林军; 卢孔燎; 童国通; 裘炜杰; 蒋岳芳
Original assignee: HANGZHOU ELECTROCHEMICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: HANGZHOU ELECTROCHEMICAL GROUP CO Ltd
Priority date: 2005-05-19
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2006-03-22

Abstract

本发明公开了一种2－氯－4－氨基－6，7－二甲基喹唑啉的化学合成方法，是以邻二甲氧基苯为起始原料，经过硝化、还原、脲化、环合水解、碱化精制五步反应后制得。硝化反应采用硝酸单组分反滴加中低温硝化法，制得3，4－二甲氧基硝基苯(中间体I)；还原反应采用中间体I在有机溶剂中加加氢催化剂，并在确定反应温度下吸氢还原反应，制得3，4－二甲氧基苯胺(中间体II)；脲化反应为中体II在有机溶剂中与三光气、单氰胺一锅法反应直接合成3，4－二甲氧基苯基氰基脲(中间体III)；环合水解反应为中间体III与五氯化磷、三氯氧磷在一定反应温度下环合反应后加酸水解得2－氯－4－氨基－6，7－二甲基喹唑啉盐(中间体IV)。其优点是：避免了传统铁粉还原等工艺存在的三废污染问题，实现了清洁生产的目标，避免了传统工艺异氰酸酯与胺反应合成脲的工艺，避免了剧毒异氰酸酯的使用，实现了安全生产的目标，提高了反应收率，实现了降低成本的目标。

Description

一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的化学合成方法

技术领域

本发明涉及一种用邻二甲氧基苯合成2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的化学合成方法。

背景技术

2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉是生产唑嗪类药物的主要中间体，唑嗪类药物主要包括特拉唑嗪、呱唑嗪、多沙唑嗪等，该类药物主要用于血管扩张药及良性前列腺增生治疗一线药物。1999年，多沙唑嗪、特拉唑嗪的全球销售额达13.6亿美元，预计国内唑嗪类药物的生产也将得到较快发展。

在本发明作出之前，《中国医药杂志》介绍2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的化学合成方法是以3，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，经硝化、氧化、还原、氰酸化、环合、氯化、氨化而得，该反应路线所采用的起始原料价格高、反应步骤多、收率低、并且存在严重三废污染和生产成本偏高等缺点。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述技术的不足而提供一种采用较低价格的起始原料，提供一条工艺路线简便合理、收率高、成本低、三废较少的2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的化学合成方法。

为了达到上述目的，本发明所提供的一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，是以邻二甲氧基苯为起始原料，经过硝化、还原、脲化、环合水解、碱化精制五步反应后制得。硝化反应采用硝酸单组分反滴加中低温硝化法，制得3，4-二甲氧基硝基苯(中间体I)；还原反应采用中间体I在有机溶剂中加加氢催化剂，并在确定反应温度下吸氢还原反应，制得3，4-二甲氧基苯胺(中间体II)；脲化反应为中体II在有机溶剂中与三光气、单氰胺一锅法反应直接合成3，4-二甲氧基苯基氰基脲(中间体III)；环合水解反应为中间体III与五氯化磷、三氯氧磷在一定反应温度下环合反应后加酸水解得2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉盐(中间体IV)；碱化精制反应为中间体IV在碱性的有机溶剂中碱化精制得最终产物2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉。

在硝化反应中，硝酸浓度为25-68％，硝化反应的投料摩尔比为邻二甲氧基苯∶硝酸为1∶1.5-10，温度范围为-10-30℃，反应时间为1-10小时。

在还原反应中所用的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇等，反应氢气压力范围为0.5-5.0MPa，反应温度为30-100℃，加氢反应时间1-10小时，催化剂可以是商品名为“雷尼镍”或“钯碳”(RaneyNi、Pd/C)等贵金属，催化剂用量为中间体I质量的0.001-0.2倍，有机溶剂用量为中间体I质量的1.2-5倍。

在脲化反应中，所用有机溶剂可以是二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、苯及其低碳卤代烷及芳烃，单氰胺浓度范围为10-100％，反应温度范围为-10-100℃，其投料摩尔比为中间体II∶三光气∶单氰胺为1∶1-2∶0.8-1.5，有机溶剂用量为中间体II质量的2-6倍。

在环合水解反应中，环合采用五氯化磷和三氯氧磷，反应温度范围为10-120℃，反应时间为2-5小时，其投料摩尔比为中间体III∶五氯化磷∶三氯氧磷为1∶1-2∶20-60，水解采用的酸为甲酸、乙酸等有机酸及盐酸等，其酸的的浓度范围为5-30％，水解温度为10-100℃，反应时间为20-60分钟，其投料摩尔比为中间体IV∶酸为1∶5-20。

在碱化精制反应中，采用的碱为二乙胺、三乙胺、吡啶等碱性有机物，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇，反应温度范围为0-100℃，反应时间为10-60分钟，碱的投料量为中间体IV质量的0.4-1.0倍，有机溶剂投料量为中间体IV质量的50-100倍。

按本发明提供的一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的化学合成方法生产的2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉，其优点是：

1、采用溶剂催化加氢，避免了传统铁粉还原等工艺存在的三废污染问题，实现了清洁生产的目标。

2、采用一锅法合成3，4-二甲氧苯基氰基脲，避免了传统工艺异氰酸酯与胺反应合成脲的工艺，避免了剧毒异氰酸酯的使用，实现了安全生产的目标。

3、采用较低价格的起始原料，简化了工艺路线，提高了反应收率，实现了降低成本的目标。

具体实施方式

下面通过实施例结合附图对本发明作进一步的描述。

实施例

本实施例是以邻二甲氧基苯为起始原料，经硝化、还原、脲化、环合水解、碱化精制五步反应制得。

本发明的工艺过程为：在硝化釜中，加入硝酸，然后在-10-30℃下滴加邻二甲氧基苯，投料摩尔比为邻二甲氧基苯∶硝酸为1∶1.5-10，反应时间为1-10小时。反应结束，充分搅拌后，过滤分离出3，4-二甲氧基硝基苯(中间体I)。在高压釜中加入有机溶剂、上述分离干燥后的中间体I及催化剂，催化剂用量为0.1-10％，加压通入氢气，维持压力0.8-2.5Mpa，保持2-10小时，反应结束后，析晶分离得3，4-二甲氧基苯胺(中间体II)。在脲化反应釜中，依次加入溶剂、中间体II、三光气、单氰胺溶液，投料摩尔比1∶1-1.5∶1-1.5，分段先在0-10℃反应2-3小时，然后升温到50-100℃保持3-5小时，降温，析出分离3，4-二甲氧苯基氰基脲(中间体III)。在环合反应釜中，3，4-二甲氧基氰基脲(中间体III)在三氯氧磷、五氯化磷作用下环合，蒸除三氯氧磷后加醋酸溶液水解后制得2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉盐(中间体IV)。在精制反应釜中依次加入甲醇、三乙胺及中间体IV，升温回流一段时间后冷却析晶，分离得目标产物2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉。

一.硝化反应

在500ml反应烧瓶中加入68％硝酸150ml，冷却到0-5℃，滴加黎芦醚55.2ml，滴加过程中有黄色固体析出，滴毕保温反应1小时后，过滤得到3，4-二甲氧基硝基苯(中间体I)，收率95％。

(中间体I)

二.还原反应

在1L高压釜中加入乙醇400ml，107g中间体I，7.0g，置换空气后通氢气加压到1.6Mpa，加热升温到65℃，维持2-4小时后，过滤除去RaneyNi，滤液降温析晶，分离得浅色结晶体3，4-二甲氧基苯胺(中间体II)，收率95％。

(中间体II)

三.脲化反应

在500ml反应烧瓶中，依次加入三氯甲烷200ml、31g中间体II、25g三光气，先在0-10℃反应2-3小时，然后滴加50ml50％单氰胺溶液，升温到60℃保持回流4-5小时，降温，盐酸调PH为强酸性，析出白色结晶，过滤得3，4-二甲氧苯基氰基脲(中间体III)，收率90％。

(中间体III)

四.环合水解反应

称取46.8g五氯化磷投入500ml反应烧瓶中，加入75ml三氯氧磷，搅拌5分钟，加入45g中间体III，室温下反应0.5小时，然后升温到90-95℃，保温反应3小时，减压蒸馏回收三氯氧磷至干，加入1000ml 15％盐酸，搅拌升温回流0.5小时，冷却析晶，过滤得2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉盐(中间体IV)。收率70％

(中间体IV)

五.碱化精制反应

称取20.0g中间体IV加入到1500ml甲醇溶液中，再加入10g三乙胺，加热升温，回流0.5小时，冷却析晶，过滤得粗品2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉；粗品与甲醇以1∶80的重量比进行精制提纯，得浅白色结晶成品，收率68％。

(成品)

Claims

1、一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，其特征是以邻二甲氧基苯为起始原料，经过硝化、还原、脲化、环合水解、碱化精制五步反应后制得。硝化反应采用硝酸单组分反滴加中低温硝化法，制得3，4-二甲氧基硝基苯(中间体I)；还原反应采用中间体I在有机溶剂中加加氢催化剂，并在确定反应温度下吸氢还原反应，制得3，4-二甲氧基苯胺(中间体II)；脲化反应为中体II在有机溶剂中与三光气、单氰胺一锅法反应直接合成3，4-二甲氧基苯基氰基脲(中间体III)；环合水解反应为中间体III与五氯化磷、三氯氧磷在一定反应温度下环合反应后加酸水解得2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉盐(中间体IV)；碱化精制反应为中间体IV在碱性的有机溶剂中碱化精制得最终产物2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉。

2、根据权利要求1所述的一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，其特征是所述的硝化反应中硝酸浓度为25-68％，硝化反应的投料摩尔比为邻二甲氧基苯∶硝酸为1∶1.5-10，温度范围为-10-30℃，反应时间为1-10小时。

3、根据权利要求1或2所述的一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，其特征是所述的还原反应所用的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇等，反应氢气压力范围为0.5-5.0MPa，反应温度为30-100℃，加氢反应时间1-10小时，加氢催化剂是商品名为“雷尼镍”或“钯碳”及贵金属加氢催化剂，催化剂用量为中间体I质量的0.001-0.2倍，有机溶剂用量为中间体I质量的1.2-5倍。

4、根据权利要求1或2所述的-种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，其特征是所述的脲化反应所用有机溶剂是二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、苯及其低碳卤代烷及芳烃，单氰胺浓度范围为10-100％，反应温度范围为-10-100℃，其投料摩尔比为中间体II∶三光气∶单氰胺为1∶1-2∶0.8-1.5，有机溶剂用量为中间体II质量的2-6倍。

5、根据权利要求3所述的一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，其特征是所述的脲化反应所用有机溶剂是二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、苯及其低碳卤代烷及芳烃，单氰胺浓度范围为10-100％，反应温度范围为-10-100℃，其投料摩尔比为中间体II∶三光气∶单氰胺为1∶1-2∶0.8-1.5，有机溶剂用量为中间体II质量的2-6倍。

6、根据权利要求1或2所述的一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，其特征是所述的环合水解反应中环合反应采用五氯化磷和三氯氧磷，反应温度范围为10-120℃，反应时间为2-5小时，其投料摩尔比为中间体III∶五氯化磷∶三氯氧磷为1∶1-2∶20-60；水解反应中采用的酸为甲酸、乙酸及有机酸及盐酸，其酸的的浓度范围为5-30％，水解温度为10-100℃，反应时间为20-60分钟，其投料摩尔比为中间体IV∶酸为1∶5-20。

7、根据权利要求1或2所述的一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，其特征是所述的碱化精制反应中采用的碱为二乙胺、三乙胺、吡啶等碱性有机物，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇，反应温度范围为0-100℃，反应时间为10-60分钟，碱的投料量为中间体IV质量的0.4-1.0倍，有机溶剂投料量为中间体IV质量的50-100倍。

8、根据权利要求4所述的一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，其特征是所述的碱化精制反应中采用的碱为二乙胺、三乙胺、吡啶等碱性有机物，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇，反应温度范围为0-100℃，反应时间为10-60分钟，碱的投料量为中间体IV质量的0.4-1.0倍，有机溶剂投料量为中间体IV质量的50-100倍。

9、根据权利要求5所述的一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，其特征是所述的碱化精制反应中采用的碱为二乙胺、三乙胺、吡啶等碱性有机物，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇，反应温度范围为0-100℃，反应时间为10-60分钟，碱的投料量为中间体IV质量的0.4-1.0倍，有机溶剂投料量为中间体IV质量的50-100倍。

10、根据权利要求6所述的一种2-氯-4-氨基-6，7-二甲基喹唑啉的化学合成方法，其特征是所述的碱化精制反应中采用的碱为二乙胺、三乙胺、吡啶等碱性有机物，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇，反应温度范围为0-100℃，反应时间为10-60分钟，碱的投料量为中间体IV质量的0.4-1.0倍，有机溶剂投料量为中间体IV质量的50-100倍。