CN107118165A - 2‑氯‑4‑氨基‑6,7‑二甲氧基喹唑啉的合成方法 - Google Patents

2‑氯‑4‑氨基‑6,7‑二甲氧基喹唑啉的合成方法 Download PDF

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钱伟成
王新霖
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Abstract

本发明公开了2‑氯‑4‑氨基‑6,7‑二甲氧基喹唑啉的合成方法，包括如下步骤：1)3,4‑二甲氧基苯基异氰酸酯的制备，2)3,4‑二甲氧基苯基氰基脲的制备，3)2‑氯‑4‑氨基‑6,7‑二甲氧基喹唑啉粗品制备和4)2‑氯‑4‑氨基‑6,7‑二甲氧基喹唑啉精品制备。本发明的合成方法简化了反应步骤，提高了产物的收率，经过优化反应条件，使得反应物反应更加充分，减少了副产物的生成，提高了生产效率，避免反应物被氧化，使反应更完全，后处理时直接过滤干燥就可以得到目标产物，收率稳定。

Description

2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法
技术领域
本发明涉及2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法。
背景技术
2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉为合成盐酸哌唑嗪、盐酸特拉唑嗪、盐酸阿夫唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪等药物的重要中间体。该类药物为选择性肾上腺素α1—受体阻滞剂，能降低外周血管阻力，对收缩压和舒张压都有降低作用；具有松弛膀胱和前列腺平滑肌的作用，可缓解由于前列腺肥大而引起的排尿困难症状。
现有技术中的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法较为复杂，而且反应物的反应不够充分，容易造成原料的浪费，得到的目标产物不稳定。
发明内容
本发明目的在于针对现有技术所存在的不足而提供2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法的技术方案，本发明的合成方法简化了反应步骤，提高了产物的收率，经过优化反应条件，使得反应物反应更加充分，减少了副产物的生成，提高了生产效率，避免反应物被氧化，使反应更完全，后处理时直接过滤干燥就可以得到目标产物，收率稳定。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的制备
(1)首先将3,4-二甲氧基苯胺和二氯乙烷溶解后加热生成3,4-二甲氧基苯胺溶液；
(2)然后将三光气和二氯乙烷加入第一反应瓶中搅拌溶解，降低温度至10℃以内，将3,4-二甲氧基苯胺溶液逐滴加入第一反应瓶中，在1～2h内滴完；
(3)升温回流3h，回收二氯乙烷，得到3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯；
2)3,4-二甲氧基苯基氰基脲的制备
(1)首先将浓度为40～60％的单氰胺和浓度为40～60％的碱液按质量比为 3:4加入第二反应瓶中，降低温度至3℃以内；
(2)再向第二反应瓶中滴加3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯，滴加完毕后升温至28～35℃；
(3)然后加入水搅拌过滤，控制温度小于15℃；
(4)接着滴加盐酸，调节PH值小于3，搅拌后过滤得到3,4-二甲氧基苯基氰基脲；
3)2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品制备
(1)首先将甲苯、五氯化磷和三氯氧磷按质量比为(5～10):(2～4): (3～6)加入第三反应瓶中混合搅拌；
(2)再滴加3,4-二甲氧基苯基氰基脲，加热回流保温2～3h；
(3)然后降温至10℃以下，用冰水水解，搅拌30min后过滤；
(4)接着将向上述过滤后的滤饼中加入浓度为85％的甲酸和水，升温回流 30min；
(5)最后降温至10℃以下，过滤，烘干，得到2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品；
4)2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉精品制备
(1)向上述得到的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品中加入乙醇和三乙胺，升温回流0.5h；
(2)然后降温至0℃以下冷却析晶，保温1h，过滤，干燥，得到2-氯-4- 氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉精品。
进一步，过程1)步骤(1)中的3,4-二甲氧基苯胺和二氯乙烷的质量比为3:10，按此比例混合可以提高3,4-二甲氧基苯胺和二氯乙烷的反应效率，使反应物的反应更彻底，减少原料的浪费。
优选的，过程2)步骤(1)中的单氰胺和碱液的浓度均为50％，此浓度时可以有效降低单氰胺和碱液的挥发，降低反应后副产物的生成。
优选的，过程2)步骤(2)中的温度为30℃，此温度时3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的反应效率更高，使反应单氰胺和碱液的反应更完全。
优选的，过程3)步骤(1)中的甲苯、五氯化磷和三氯氧磷的质量比为8:3:4，此质量比的条件下，反应的收率最高，有利于产物的生成。
优选的，过程3)步骤(2)中的保温时间为3h。
本发明的反应方程式如下：
通过采用3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的制备，到3,4-二甲氧基苯基氰基脲的制备，最后到2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品制备，不仅简化了反应步骤，提高了产物的收率，而且经过优化反应条件，使得反应物反应更加充分，减少了副产物的生成，提高了生产效率。
本发明由于采用了上述技术方案，具有以下有益效果：
1、本发明的合成方法所带来的副产物减少，使制备方法简化，反应条件温和，后处理简单，反应的总收率高；
2、本发明的合成方法简化了反应步骤，提高了产物的收率，经过优化反应条件，使得反应物反应更加充分，减少了副产物的生成，提高了生产效率；
3、本发明的合成方法能避免反应物被氧化，使反应更完全，后处理时直接过滤干燥就可以得到目标产物，收率稳定。
具体实施方式
本发明2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法，包括如下步骤：
1)3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的制备
(1)首先将3,4-二甲氧基苯胺和二氯乙烷溶解后加热生成3,4-二甲氧基苯胺溶液，3,4-二甲氧基苯胺和二氯乙烷的质量比为3:10，按此比例混合可以提高3,4-二甲氧基苯胺和二氯乙烷的反应效率，使反应物的反应更彻底，减少原料的浪费；
(2)然后将三光气和二氯乙烷加入第一反应瓶中搅拌溶解，降低温度至10℃以内，将3,4-二甲氧基苯胺溶液逐滴加入第一反应瓶中，在1～2h内滴完；
(3)升温回流3h，回收二氯乙烷，得到3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯；
2)3,4-二甲氧基苯基氰基脲的制备
(1)首先将浓度为40～60％的单氰胺和浓度为40～60％的碱液按质量比为 3:4加入第二反应瓶中，降低温度至3℃以内，优选的，单氰胺和碱液的浓度均为50％，此浓度时可以有效降低单氰胺和碱液的挥发，降低反应后副产物的生成；
(2)再向第二反应瓶中滴加3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯，滴加完毕后升温至28～35℃，优选的，温度为30℃，此温度时3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的反应效率更高，使反应单氰胺和碱液的反应更完全；
(3)然后加入水搅拌过滤，控制温度小于15℃；
(4)接着滴加盐酸，调节PH值小于3，搅拌后过滤得到3,4-二甲氧基苯基氰基脲；
3)2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品制备
(1)首先将甲苯、五氯化磷和三氯氧磷按质量比为(5～10):(2～4): (3～6)加入第三反应瓶中混合搅拌，优选的，甲苯、五氯化磷和三氯氧磷的质量比为8:3:4，此质量比的条件下，反应的收率最高，有利于产物的生成；
(2)再滴加3,4-二甲氧基苯基氰基脲，加热回流保温2～3h，优选的，保温时间为3h；
(3)然后降温至10℃以下，用冰水水解，搅拌30min后过滤；
(4)接着将向上述过滤后的滤饼中加入浓度为85％的甲酸和水，升温回流 30min；
(5)最后降温至10℃以下，过滤，烘干，得到2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品；
4)2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉精品制备
(1)向上述得到的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品中加入乙醇和三乙胺，升温回流0.5h；
(2)然后降温至0℃以下冷却析晶，保温1h，过滤，干燥，得到2-氯-4- 氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉精品。
本发明的反应方程式如下：
通过采用3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的制备，到3,4-二甲氧基苯基氰基脲的制备，最后到2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品制备，不仅简化了反应步骤，提高了产物的收率，而且经过优化反应条件，使得反应物反应更加充分，减少了副产物的生成，提高了生产效率。
实施例1
1)3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的制备
(1)首先将124g的3,4-二甲氧基苯胺和400ml的二氯乙烷溶解后加热生成3,4-二甲氧基苯胺溶液；
(2)然后将三光气和400ml的二氯乙烷加入第一反应瓶中搅拌溶解，降低温度至10℃以内，将3,4-二甲氧基苯胺溶液逐滴加入第一反应瓶中，在1～2h 内滴完；
(3)升温回流3h，回收二氯乙烷，得到3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯，收率为0.94；
2)3,4-二甲氧基苯基氰基脲的制备
(1)首先将浓度为50％的单氰胺150g和浓度为50％的碱液200g加入第二反应瓶中，降低温度至3℃以内；
(2)再向第二反应瓶中滴加3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯，滴加完毕后升温至30℃；
(3)然后加入400g水搅拌过滤，控制温度小于15℃；
(4)接着滴加盐酸，调节PH值小于3，搅拌后过滤得到3,4-二甲氧基苯基氰基脲，收率为1.24；
3)2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品制备
(1)首先将400g甲苯、150g五氯化磷和200g三氯氧磷加入第三反应瓶中混合搅拌；
(2)再滴加3,4-二甲氧基苯基氰基脲，加热回流保温3h；
(3)然后降温至10℃以下，用1500g冰水水解，搅拌30min后过滤；
(4)接着将向上述过滤后的滤饼中加入浓度为85％的甲酸300g和水1000g，升温回流30min；
(5)最后降温至10℃以下，过滤，烘干，得到2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品，收率1.01；
4)2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉精品制备
(1)向上述得到的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品中加入400g乙醇和100g三乙胺，升温回流0.5h；
(2)然后降温至0℃以下冷却析晶，保温1h，过滤，干燥，得到2-氯-4- 氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉精品，收率为1.06。
以上仅为本发明的具体实施例，但本发明的技术特征并不局限于此。任何以本发明为基础，为实现基本相同的技术效果，所作出地简单变化、等同替换或者修饰等，皆涵盖于本发明的保护范围之中。

Claims (6)

1.2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯的制备
(1)首先将3,4-二甲氧基苯胺和二氯乙烷溶解后加热生成3,4-二甲氧基苯胺溶液；
(2)然后将三光气和二氯乙烷加入第一反应瓶中搅拌溶解，降低温度至10℃以内，将所述3,4-二甲氧基苯胺溶液逐滴加入所述第一反应瓶中，在1～2h内滴完；
(3)升温回流3h，回收二氯乙烷，得到3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯；
2)3,4-二甲氧基苯基氰基脲的制备
(1)首先将浓度为40～60％的单氰胺和浓度为40～60％的碱液按质量比为3:4加入第二反应瓶中，降低温度至3℃以内；
(2)再向所述第二反应瓶中滴加所述3,4-二甲氧基苯基异氰酸酯，滴加完毕后升温至28～35℃；
(3)然后加入水搅拌过滤，控制温度小于15℃；
(4)接着滴加盐酸，调节PH值小于3，搅拌后过滤得到3,4-二甲氧基苯基氰基脲；
3)2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品制备
(1)首先将甲苯、五氯化磷和三氯氧磷按质量比为(5～10):(2～4):(3～6)加入第三反应瓶中混合搅拌；
(2)再滴加所述3,4-二甲氧基苯基氰基脲，加热回流保温2～3h；
(3)然后降温至10℃以下，用冰水水解，搅拌30min后过滤；
(4)接着将向上述过滤后的滤饼中加入浓度为85％的甲酸和水，升温回流30min；
(5)最后降温至10℃以下，过滤，烘干，得到2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品；
4)2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉精品制备
(1)向上述得到的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉粗品中加入乙醇和三乙胺，升温回流0.5h；
(2)然后降温至0℃以下冷却析晶，保温1h，过滤，干燥，得到2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉精品。
2.权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法，其特征在于：过程1)步骤(1)中的所述3,4-二甲氧基苯胺和所述二氯乙烷的质量比为3:10。
3.权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法，其特征在于：过程2)步骤(1)中的所述单氰胺和所述碱液的浓度均为50％。
4.权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法，其特征在于：过程2)步骤(2)中的所述温度为30℃。
5.权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法，其特征在于：过程3)步骤(1)中的所述甲苯、所述五氯化磷和所述三氯氧磷的质量比为8:3:4。
6.权利要求1所述的2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成方法，其特征在于：过程3)步骤(2)中的所述保温时间为3h。
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