DE2604838A1 - Alkylendioxypiperazinderivate - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Alkylendioxypiperazinderivate sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Es ist bekannt, dass lebensbedrohliche ventrikuläre Herzrhythmusstörungen und koronare Herzerkrankungen häufig in engem zeitlichen Zusammenhang auftreten oder ursächlich miteinander verknüpft sind [vgl. F. Nager et al. Schweiz. med Wschr 102, 1836 - 1851 (1972)]. Die zur Behandlung derartiger Krankheitsbilder zur Verfügung stehenden Arzneimittel wirken entweder nur gegen Herzarrhythmen (z.B. Lidocain) oder nur bei Koronarleiden (z.B. Nitroglycerin).
Gegenstand der Erfindung sind Alkylendioxypiperazinderivate der allgemeinen Formel
R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann, darstellt,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom, oder ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ist und
R[tief]3 eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung von Alkylendioxypiperazinderivaten der allgemeinen Formel I
sowie deren Salzen mit physiologisch verträglichen Säuren, welches darin besteht, dass man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R[tief]1 und R[tief]3 dasselbe wie oben bedeuten und R´[tief]2 dasselbe wie R[tief]2 oder eine Benzyl- oder Acylgruppe darstellt, mit einer metallorganischen Verbindung reduziert und, falls R´[tief]2 eine Benzylgruppe darstellt, diese durch Hydrierung entfernt oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylendihalogenid umsetzt
und, falls R[tief]1 und/oder R[tief]2 in den so erhaltenen Verbindungen Wasserstoffatome sind, gegebenenfalls die Substituenten am Stickstoff einführt und die erhaltenen Substanzen gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
Schliesslich betrifft die Erfindung noch Arzneimittel, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren enthalten. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen u.a. in Betracht:
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Diamidosulfonsäure.
Die Reduktion der Piperazinonderivate zu den entsprechenden Piperazinen lässt sich mit komplexen Hydriden wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Dibutylaluminiumhydrid in Äthern, vorzugsweise Diäthyl- oder Diisopropyläther oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchführen. Es empfiehlt sich, bei höheren Temperaturen vorzugsweise den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel zu arbeiten.
Die Alkylierung des Piperazin-Ring-Systems mit substituierten oder unsubstituierten Diphenylmethylhalogeniden findet spezifisch am Stickstoff in Position 1 statt. Als Halo-
genide finden vorzugsweise die Bromide und Chloride Verwendung, als Lösungsmittel vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol oder niedrigsiedende Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diisobutylketon. Geeignet sind auch z.B. Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; die Temperaturen liegen vorzugsweise zwischen 25 und 130°C. Es empfiehlt sich der Zusatz von basischen Kondensationsmitteln, wie tertiäre organische Basen oder Alkalicarbonat, wie Kalium- oder Natriumcarbonat.
Eine Alkylierung am Stickstoffatom in der 4 Stellung kann in analoger Weise erfolgen. Bei Verwendung von Alkylchloriden bzw. -bromiden empfiehlt sich jedoch der Zusatz von Natrium- oder Kaliumjodid und die Anwendung eines geringen Überdrucks von etwa 1,5 bis 10 atü.
Es besteht weiterhin die Möglichkeit, das Piperazin-Ringsystem mit Acylhalogeniden, Anhydriden oder Estern an dem Stickstoffatom in Stellung 4 zu acylieren und die Acylierungsprodukte in aliphatischen oder cyclischen Äthern - wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran- mittels komplexer Hydride zu den entsprechenden Alkylderivaten zu reduzieren.
Eine Methylgruppe kann auch an das Stickstoffatom in der 4-Stellung gebracht werden, in dem man die Piperazin in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe, in Gegenwart einer Base vorzugsweise Triäthylamin mit einem Halogenameisensäureester bei niedrigen Temperaturen umsetzt. Das so erhaltene Acylierungsprodukt lässt sich sehr leicht in bekannter Weise mit komplexen Hydriden reduzieren.
Die Umsetzung mit den Acylierungsmitteln kann auch bereits mit den Piperazinonen erfolgen. Bei der Reduktion der CO-Gruppe in der 2-Stellung wird der Carbalkoxyrest in der 4-Stellung ebenfalls reduziert und in eine Alkylgruppe umgewandelt.
Die Piperazinderivate lassen sich weiter mit Alkylenoxiden am Stickstoffatom in der 4-Stellung hydroxyalkylieren. Als Lösungsmittel dienen Gemische aus niedrig siedenden Alkoholen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Methanol und Benzol im Verhältnis 2:1. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei 25 - 80°C und bei einem Druck von 3 - 5 Atmosphären durchgeführt.
Bei diesen Reaktionen im Stickstoffatom 4 muss das Stickstoffatom 1 entweder bereits durch den Rest R[tief]1 substituiert oder durch eine Schutzgruppe, die später wieder abge-
spalten wird, geschützt sein, weil sonst am Stickstoffatom 1 dieselbe Reaktion wie am Stickstoffatom 4 stattfinden würde.
Die Reaktion der 3,4-Dihydroxybenzyl- zu den entsprechenden Alkylendioxybenzyl-Verbindungen wird in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Sulfolan durchgeführt. Besonders geeignet ist Dimethylsulfoxid. Als Alkylierungsmittel kommen Halogenkohlenwasserstoffe wie 1,2-Dihalogenäthane und Dihalogenmethane in Betracht. Es empfiehlt sich, in Gegenwart basischer Kondensationsmittel wie Alkalihydroxide und -carbonate, zu arbeiten. Ein Zusatz von Kupferpulver ist von Vorteil. Die Reaktionstemperaturen liegen bei etwa 40 - 150°C.
Dieselbe Reaktion lässt sich auch mittels Phasentransfer-Katalyse in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol und Xylol, oder cyclischen Äthern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, durchführen. Als Katalysatoren eignen sich quartäre Alkylammoniumhalogenide mit längeren Alkylresten. Die Umsetzung wird bei etwa 20 - 100°C vorzugsweise mit Dibrommethan oder 1,2-Dibromäthan in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Alkalihydroxiden, durchgeführt.
Die neuen Verbindungen besitzen eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit. Darüber hinaus antagonisieren sie am arteriellen Gefässmuskel bereits in geringen Dosen die konstriktorischen Effekte von Calcium-Ionen. Sie eignen sich daher besonders zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen und den damit verbundenen Herzrhythmusstörungen.
Weiter hemmen die neuen Verbindungen die gefässverengenden Effekte zahlreicher biogener Amine und anderer Vasokonstriktoren, so dass sie zur Behandlung von Gefässerkrankungen, wie z.B. Bluthochdruck, periphere und cerebrale Durchblutungsstörungen, in Betracht kommen.
Die neuen Verbindungen und deren Salze sollen oral und parenteral verabfolgt werden. Die tägliche Dosis liegt bei etwa 0,1 - 3,0 mg/kg bei intravenöser bzw. intramuskulärer Anwendung und bei etwa 0,5 - 10 mg/kg bei oraler Gabe. Zur Applikation eignen sich die bekannten galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln und Lösungen.
Herstellung der Ausgangssubstanzen
A
Durch Umsetzen von 3,4-Dihydroxyphenyl-kleines alpha-alaninmethylester mit Benzylbromid in Methyläthylketon unter Rückfluss erhält man N-Benzyl-3,4-(dibenzyloxyphenyl)-kleines alpha-alaninmethylester (Fp[tief]HC1 = 170°C), welches in der Kälte mit wässriger Formaldehydlösung und Kaliumcyanid N-Benzyl-N-cyanomethyl-3,4-dibenzyloxyphenyl-kleines alpha-alaninmethylester (F[tief]p = 107°C) bildet. Hieraus erhält man durch Hydrieren mit H[tief]2/Raney-Nickel unter Druck 3-Methyl-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (F[tief]p = 155°C), aus dem mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure bei Raumtemperatur 3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)-hydrobromid (F[tief]p = 161 - 163°C) erhalten wird. Setzt man diese Verbindung mit 1,2-Dichloräthan und Kaliumcarbonat in Gegenwart von Kupferpulver in Dimethylsulfoxid um, so erhält man 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (Aa) Fp = 196°C.
Analog erhält man:
AaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2), nach Extraktion mit Chloroform
Fp = 114°C (Isopropanol)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 33,6° (c = 1, Methanol)
AaL) (L)-3-Methyl-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) nach Extraktion mit Chloroform
Fp = 115°C (Isopropanol)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 34° (c = 1, Methanol)
Ab) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)
Fp = 167 - 169°C (Isopropanol)
AbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) nach Extraktion mit Chloroform
Fp 133 - 135°C (Isopropanol)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 44° (c = 1, Methanol)
AbL (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) nach Erstellen mit Chloroform
Fp = 133 - 135°C (Isopropanol)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 44,1° (c = 1,Methanol)
B
Aus den gemäss A erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium als Katalysator in Eisessig folgende Verbindungen herstellen:
Ba) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazinon-(2)
Fp = 139 - 141°C (Isopropanol)
BaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazinon-(2)
Fp = 81 - 83°C (Methanol)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 27,8° (c = 1; Methanol)
BaL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazinon-(2)
Fp = 81 - 83°C (Methanol)
[kleines alpha] [hoch20] [tief]D = - 28° (c = 1, Methanol)
Bb) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazinon-(2)
Fp = 125°C (Diisopropyläther)
BbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazinon-(2)
Fp = 112 - 114°C (Diäthyläther)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 41,2° (c = 1, Methanol)
BbL (L)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazinon-(2)
Fp = 112 - 114°C (Diäthyläther)
[kleines alpha] [hoch]20] [tief]D = 41,4° (c = 1, Methanol)
C
Aus den in B angegebenen Verbindungen erhält man durch Alkylierung mit Alkyljodid in Aceton und in Gegenwart von Ka-
liumcarbonat die entsprechenden 4-Alkylderivate:
Ca) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp = 134 - 136°C (Isopropanol)
CaD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp[tief]HC1 = 224°C (Isopropanol)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief] D = + 15,5° (c = 1, Methanol)
CaL (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp[tief]HC1 = 222°C (Isopropanol)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 15,8° (c = 1, Methanol)
Cb) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp = 144°C (Diisopropyläther)
CbD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp = 101°C (Diisopropyläther)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 48,5" (c = 1, Methanol)
CbL (L)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)
Fp = 100°C (Diisopropyläther)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 48,0° (c = 1, Methanol)
D
Aus den 3,4-Alkylendioxybenzyl-Derivaten von 3-Methylpiperazinon-(2) erhält man durch Reaktion mit Acylhalogeniden die entsprechenden 4-Acylverbindungen, die sich durch Behandlung mit Natriumhydrid in Dimethylformamid und danach mit gegebenenfalls durch Halogenatome substituierten Diphenylmethylbromid zu den entsprechenden 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-alkylendioxybenzyl)-4-acylpiperazinon-(2)-Verbindungen umsetzen lassen. Diese können ohne Reinigung weiter verwendet werden.
E
Aus 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Cb) erhält man durch Reaktion mit Natriumhydrid in Dimethylformamid und Zugabe von p-Fluorphenyl-phenylmethylchlorid 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Ea)
Fp = 130°C (Diisopropyläther)
F
Aus 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazinon-(2) (Bb) erhält man durch Umsetzen mit Natriumhydrid in Dimethylformamid und anschliessende Reaktion mit Diphenylmethylbromid 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazinon-(2) (Fa).
G
Aus (D)-3-Methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (vgl. A) erhält man durch Umsetzen mit Benzylbromid in Aceton und in Gegenwart von Kaliumcarbonat (D)-3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2). Lässt man diese Verbindung mit Natriumhydrid und anschliessend mit Diphenylmethylbromid in Dimethylformamid reagieren, so entsteht das (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2), aus dem man durch Hydrieren mit Palladium/Wasserstoff die Benzylgruppen abspalten kann. Aus der so erhaltenen Dihydroxybenzyl-Verbindung erhält man durch Umsetzen mit Acetylchlorid in Eisessig/HC1 (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diacetoxybenzyl)-piperazinon-(2). Behandelt man diese Verbindung mit Methyljodid und anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid, so entsteht (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin (Ga),
Fp[tief]HC1 = 176 - 178°C (Äthanol)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]334 nm = + 11,2°
Analog erhält man die entsprechende (L)-Verbindung
Fp[tief]HC1 = 175 - 177°C (Äthanol)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]334 nm = - 11,2°
Beispiel 1
20,8 g 3-Methyl-3-(3,4-äthlyendioxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) (Aa) werden in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren innerhalb von einer Stunde in eine siedende Suspension von 6,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Tetrahydrofuran getropft und weitere 5 Stunden am Sieden gehalten. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 18,2 g (91,5%) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-benzyl-piperazin als öligen Rückstand, der nach längerem Stehen kristallisiert (Fp = 128 - 130°C).
18 g dieser Verbindung werden in 150 ml Eisessig gelöst, mit 2 g 10%iger Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform aufgenommen und mit 20%iger Ammoniumhydroxid-Lösung stark alkalisch gemacht. Die organische Phase wird dreimal mit je 40 ml Wasser extrahiert und im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und die Lösung wieder zur Trockne eingeengt, um das Wasser azeotrop zu entfernen. Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 11,6 g (88,2%) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin (1a)
Kp = 156 - 158°C/0,01 Torr
Analog erhält man:
1aD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
Kp = 158 - 160°C/0,02 Torr
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 12,6° (c = 1, Methanol)
1aL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
Kp = 171 - 173°C/0,1 Torr
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = 12,6° (c = 1, Methanol)
1b) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
Kp = 128 - 130°C/0,005 Torr
1bD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
Kp = 148 - 151°C/0,05 Torr
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 15.5° (c = 1,Methanol)
1bL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
Kp = 153 - 155°C/0,05 Torr
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 15,3° (c = 1, Methanol)
Beispiel 2
In eine siedende Suspension von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren innerhalb einer Stunde eine Lösung von 14 g 3-Methyl-3-(3,4-
methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Ca) in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wird noch weitere 3 Stunden am Sieden gehalten. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser und Filtrieren wird die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 11,3 g (85,6%) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin (2a)
Kp = 143 - 145°C/0,01 Torr, Fp = 79°C.
Analog erhält man:
2aD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
Kp = 148 - 150°C/0,01 Torr
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 20,3° (c = 1, Methanol)
2aL (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
Kp = 148 - 150°C/0,01 Torr
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 20,5° (c =1, Methanol)
2b) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
Kp = 180°C/0,01 Torr
2bD) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
Kp = 163 - 166°C/0,01 Torr
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 22,6° (c = 1, Methanol)
2bL) (L)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
Kp = 163 - 166°C/0,01 Torr
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 22,8° (c = 1, Methanol)
Beispiel 3
12,4 g 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin (1a) werden in 200 ml trockenem Aceton gelöst, mit 20,7 g Kaliumcarbonat und 14,8 g Diphenylmethylbromid versetzt und 4 Stunden unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Die anorganischen Salze werden abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Diäthyläther aufgenommen und mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser kein Halogen mehr enthält. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wird in die organische Phase Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und mit wenig Äther gewaschen. Danach wird es in wenig Wasser suspendiert, mit 20%iger Ammoniumhydroxid-Lösung bis zur alkalischen Reaktion versetzt und dreimal mit 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhält 19 g (91,6%) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin (3a)
Fp = 144°C (Diisopropyläther)
Analog erhält man:
3aD) (D)-1-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 20,0° (c = 1, Methanol)
3aL (L)-1-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 20° (c = 1, Methanol)
3b) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid
Fp = 179 - 181°C (Aceton)
3bD) (D)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 16,3° (c = 1, Methanol)
3bL (L)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = -16,6° (c = 1, Methanol)
3cD (D)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 14,3° (c = 1, Methanol)
3cL) (L)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 14,5° (c = 1, Methanol)
3dD) (D)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 17.5° (c = 1, Methanol)
3dL) (L)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 17,1° (c = 1, Methanol)
3e) 1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid
Fp = 191 - 193°C (Isopropanol)
3eD) (D)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 16,8° (c = 1, Methanol)
3eL) (L)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 17,0° (c = 1, Methanol)
3f) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid
Fp = 170°C (Isopropanol)
3fD) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 15,6° (c = 1, Methanol)
3fL) (L) -1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 5,3° (c = 1, Methanol)
3g) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid
Fp = 174°C (Isopropanol)
3gD) (D)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 11,8° (c = 1, Methanol)
3gL) (L)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 12,0° (c = 1, Methanol)
3hD) (D)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 8,6° (c = 1, Methanol)
3hL) (L)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 8,8° (c = 1, Methanol)
3iD (D)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 13,4° (c = 1, Methanol)
3iL (L)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 13,5° (c = 1, Methanol)
3j)1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin-hydrochlorid
Fp = 174°C (Isopropanol)
3jD) (D)-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 12,0° (c = 1, Methanol)
3jL (L)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 12,2° (c = 1, Methanol)
Beispiel 4
15 g 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin (3a) werden in 200 ml Aceton gelöst, mit 10 g Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren zum Sieden erhitzt.
5,6 g Methyljodid in 50 ml Aceton werden im Verlauf von 2 Stunden zugetropft. Nach weiteren 5 Stunden unter Rühren und Rückfluss wird filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Diäthyläther aufgenommen, mit Wasser halogenfrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 12,9 g (83%) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin (4a)
Fp = 118 - 120°C (Diisopropyläther).
Analog erhält man:
4aD (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 15,7° (c = 1, Methanol)
4aL) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 15,8° (c = 1, Methanol)
4bD) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 9,1° (c = 1, Methanol)
4bL) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-äthylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 9,2° (c = 1, Methanol)
4cD) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 5,3° (c = 1, Methanol)
4cL) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 5,4° (c = 1, Methanol)
4d) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid
Fp = 223 - 225°C (Äthanol)
4dD) (D)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig er-
starrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 15,7° (c = 1, Methanol)
4dL) (L)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 15,5° (c = 1, Methanol)
4eD) (D)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 15,1° (c = 1, Methanol)
4eL (L)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 15,3° (c = 1, Methanol)
4f) 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
Fp = 189 - 191°C (Äthanol)
4fD) (D)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 14,0° (c = 1, Methanol)
4fL) (L)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 14,1° (c = 1, Methanol)
4g) 1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid
Fp = 224 - 226°C (Methanol)
4gD) (D)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = -13,6° (c = 1, Methanol)
4gL) (L)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl) -3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 13,5° (c = 1, Methanol)
4h) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid als Hydrat
Fp = 195 - 198°C (Äthanol)
4hD) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 20,0° (c = 1, Methanol)
4hL) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 19,8° (c = 1, Methanol)
4iD) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-äthylpiperazin
als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 12,4° (c = 1, Methanol)
4iL) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-äthylpiperazin
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 12,2° (c = 1, Methanol)
4jD) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 8,1° (c = 1, Methanol)
4jL) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 8,0° (c = 1, Methanol)
4k) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid
Fp = 193°C (Isopropanol)
4kD (D)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 21,0° (c = 1, Methanol)
4kL) (L)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 20,8° (c = 1, Methanol)
4lD) (D)-1-(p,p´-Dichlorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 19,3° (c = 1, Methanol)
4lL) (L)-1-(p,p´-Dichlorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 19,5° (c = 1, Methanol)
4mD) (D)-1-(p-Flurophenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 22,4° (c = 1, Methanol)
4mL (L)-1-(p-Flurophenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 22,5° (c = 1, Methanol)
4n) 1-(p,p´-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid als Hydrat
Fp = 201°C (Isopropanol)
4nD) (D)-1-(p,p´-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 20,4° (c = 1, Methanol)
4nL) (L)-1-(p,p´-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin als glasartig erstarrtes Harz
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 20,6° (c = 1, Methanol)
Beispiel 5
19 g 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazinon-(2) (Bb) werden in 120 ml Benzol gelöst und mit 8,1 g Triäthylamin versetzt. Bei Raumtemperatur werden unter Rühren 8,7 g
Chlorameisensäureäthylester in 30 ml Benzol zugetropft. Nach 12 Stunden wird der Reaktionsansatz mit Wasser halogenfrei gewaschen und die organische Phase zur Trockne eingedampft. Man erhält 21 g 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-carbäthoxypiperazinon-(2) (Fp = 122 - 124°C) (Isopropanol), welches in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in eine siedende Suspension von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran getropft wird. Nach 4 Stunden wird vorsichtig mit Wasser zerlegt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Destillation im Hochvakuum erhält man 14,3 g (87%) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin (2b) Kp = 180°C/0,01 Torr.
Analog erhält man die in Beispiel 2 beschriebenen Verbindungen.
Beispiel 6
6,2 g 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin (2a) werden analog Beispiel 3 mit 7 g Diphenylmethylbromid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingeengt und in Diäthyläther gelöst. Durch Einleiten von Chlorwasserstoff werden 11 g (90%)
1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid (4h) Fp = 196 - 198°C (Äthanol) ausgefällt.
Analog erhält man auch die übrigen in Beispiel 4 aufgeführten Verbindungen.
Beispiel 7
13,5 g 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-carbäthoxypiperazinon-(2) (vgl. D) werden in 90 ml Tetrahydrofuran gelöst und in eine siedende Suspension von 4,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 3 Stunden wird mit Wasser zerlegt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 9,8 g (85%) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin (4a) Fp = 120°C (Diisopropyläther).
Analog erhält man die anderen in Beispiel 4 angegebenen Verbindungen.
Beispiel 8
3,1 g 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2) (Da) werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren innerhalb 30 Minuten
in eine siedende Suspension von 0,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 3 Stunden wird vorsichtig mit Wasser versetzt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 2,7 g (90%) 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin (4f) Fp[tief]HC1 = 189 - 191°C (Äthanol).
Analog erhält man die in Beispiel 3 aufgeführten Verbindungen.
Beispiel 9
12, 4 g 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin (3a) werden in 100 ml trockenem Benzol gelöst und mit 3,3 g Triäthylamin versetzt. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 3,6 g Chlorameisensäureäthylester in 20 ml Benzol zugetropft. Nach 12 Stunden wird die Lösung mit Wasser halogenfrei gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 13,1 g (90%) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-carbäthoxypiperazin (Fp = 153 - 155°C, Diisopropyläther), welches in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in eine siedende Suspension von 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran innerhalb 30 Minuten getropft wird. Nach 3 Stunden wird mit Wasser versetzt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Man erhält 10,7 g (93%) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
Fp = 118 - 120°C (Diisopropyläther).
Analog erhält man die übrigen in Beispiel 4 genannten Produkte.
Beispiel 10
6,5 g 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazinon-(2) (Fa) werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in eine siedende Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 3 Stunden wird vorsichtig Wasser zugesetzt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 5,6 g (89%) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin (3a), Fp = 143°C (Diisopropyläther).
Analog erhält man die in Beispiel 3 beschriebenen Verbindungen.
Beispiel 11
9,5 g (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dihydroxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid (Ga) werden unter Stick-
stoff in 100 ml Toluol-Tetrahydrofuran (1:1) suspendiert und mit 0,1 g Tributylbenzylammoniumbromid sowie 11 g 50%iger Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 20 Minuten gerührt. Anschliessend werden 4,5 g Dibromäthan in 20 ml Toluol-Tetrahydrofuran (1:1) innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach 20 Stunden Rühren bei 45°C werden nochmals 4,5 g Dibromäthan zugegeben. Nach 60 weiteren Stunden wird die Reaktionslösung eingeengt, in 100 ml Toluol aufgenommen, mit Wasser halogenfrei gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 75 ml Diisopropyläther aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Man erhält 8,1 g (80,6%) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid (4aD) Fp=215 - 217°C (Isopropanol)
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = - 15,6° (freie Base, c = 1, Methanol).
Entsprechend erhält man das L-Enantiomere (4a[tief]L), ebenfalls als Dihydrochlorid.
Fp = 214 - 215°C
[kleines alpha] [hoch]20 [tief]D = + 15.6° (c = 1, Methanol).
Analog wurden die in Beispiel 4 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Claims (76)
1.) Alkylendioxypiperazinderivate der allgemeinen Formel
worin
R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann, darstellt,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeutet und
R[tief]3 eine Methylen- oder Äthylengruppe ist sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
2.) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
3.) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
4.) (L)-3 Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
5.) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
6.) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
7.) (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
8.) 3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
9.) (D)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
10.) (L)-3-Methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
11.) 3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
12.) (D)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
13.) (L)-3-Methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
14.) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
15.) (D)-1-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
16.) (L)-1-(Diphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
17.) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
18.) (D)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
19.) (L)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
20.) (D)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
21.) (L)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
22.) (D)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
23.) (L)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
24.) 1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
25.) (D)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
26.) (L)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-piperazin
27.) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
28.) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
29.) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
30.) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
31.) (D)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
32.) (L)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
33.) (D)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
34.) (L)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
35.) (D)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
36.) (L)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
37.) 1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
38.) (D)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
39.) (L)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin
40.) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
41.) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
42.) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
43.) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-äthylpiperazin
44.) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-äthylpiperazin
45.) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin
46.) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin
47.) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
48.) (D)-1-(p-Chlorphenyl)-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
49.) (L)-1-(p-Chlorphenyl)-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
50.) (D)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
51.) (L)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
52.) 1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
53.) (D)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
54.) (L)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
55.) 1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
56.) (D)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
57.) (L)-1-(p,p´-Difluordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-äthylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
58.) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
59.) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
60.) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
61.) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-äthylpiperazin
62.) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-äthylpiperazin
63.) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin
64.) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin
65.) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
66.) (D)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
67.) (L)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
68.) (D)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
69.) (L)-1-(p,p´-Dichlordiphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
70.) (D)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
71.) (L)-1-(p-Fluorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
72.) 1-(p,p´-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
73.) (D)-1-(p,p´-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
74.) (L)-1-(p,p´-Difluorphenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin
75.) Verfahren zur Herstellung von Alkylendioxypiperazinderivaten der allgemeinen Formel
worin
R[tief]1 ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt sein kann, darstellt,
R[tief]2 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Aminrest oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeutet und
R[tief]3 eine Methylen- oder Äthylengruppe ist sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R[tief]1 und R[tief]3 dasselbe wie oben bedeuten und R´[tief]2 dasselbe wie R[tief]2 oder eine Benzyl- oder Acylgruppe darstellt, mit einer metallorganischen Verbindung reduziert und, falls R´[tief]2 eine Benzylgruppe darstellt, diese durch Hydrierung entfernt oder
b) Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R[tief]1 und R[tief]2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkylendihalogenid umsetzt und, falls R[tief]1 und/oder R[tief]2 in den so erhaltenen Verbindungen Wasserstoffatome sind, gegebenenfalls die Substituenten am Stickstoff einführt und die erhaltenen Substanzen gewünschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
76.) Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1.
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