CS200207B2

CS200207B2 - Method of preparing alkylene-dioxy-piperazine derivatives

Info

Publication number: CS200207B2
Application number: CS77727A
Authority: CS
Inventors: Richard Cyrus; Manfred Raschack
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1976-02-07
Filing date: 1977-02-03
Publication date: 1980-08-29
Also published as: PT66155B; SE7701186L; NL7700846A; NO143427B; PL108195B1; CA1100969A; NO143427C; FI62302B; FR2340317A1; CH631173A5; BE850491A; PT66155A; AU2195377A; IL51315A0; FI770399A7; IL51315A; IE44457B1; US4088763A; FI62302C; CH631982A5

Description

Vynález se týká způsobu přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů.

Je známo, že život ohrožující ventrikulární poruchy srdečního rytmu, a koronární onemocnění srdce se Často vyskytují v úzké Časové souvislosti nebo příčinně spolu souvisí [srov. F. Nager et al. Schweiz, med. Wschr. 102. I 836 až 1 851 (1972)J

Léčiva, /která jsou к dispozici pro léčení těchto onemočnění, působí buá pouze proti srdeční arythmii (například lidocain), nebo jen při koronárních potížích (například nitroglycerin).

Předmětem vynálezu je způsob přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů obecného vzorce 1

(I) kde R| znamená atom vodíku nebo difenylmethylový zbytek, v jehož fenylové skupině může být atom vodíku nahrazen atomem halogenu,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek 8 1 až 5 atomy uhlíku.

R^ je methylenová nebo ethylenová skupina, a jejich fyziologicky snášenlivých solí s kyselinami, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce II

СНз

*ť сш kde R| a R^ mají výše uvedený význam a Rg' má stejný význam jako Rg nebo představuje benzylovou skupinu nebo ethoxykarbonylový zbytek, redukuje organokovovou sloučeninou a jestliže je Rg' benzylová skupina, tato se odstraní hydrogenací, a jestliže R, a/nebo Rg jsou v takto získaných sloučeninách atomy vodíku, popřípadě se zavedou substituenty'na atom dusíku a získaná látky se popřípadě převedou na fyziologicky snášenlivé soli pomocí kyselin.

Vynález se také týká léčiv, ' která obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli s fyziologicky snášenlivými kyselinami. Jako fyziologicky snášenlivé kyseliny přicházejí mezi jinými v úvahu: kyselina solná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, -kyselina - vinná, kyselina mléčná, kyselina diamidosulfonová.

Redukce piperazinových derivátů na příslušné piperaziny se může provádět komplexními hydridy, jako například hydridem lithno-hlinitým, nebo hydridem dibutyl-hlinitým v etherech, s výhodou diethyl- nebo diisopropyletheru nebo cyklických etherech, jako tetrahydrofúranu nebo dioxanu. Doporučuje se pracovat při vyšších teplotách, s výhodou při bodu varu použitého rozpouštědla.

Alkylace systému piperazinového - kruhu - substituovanými nebo nesubstituovanými - difenylmethylhalogenidy nastává specificky na dusíku v poloze 1. Jako halogenidy se s výhodou použijí bromidy a- chloridy, jako rozpouštědlo s výhodou aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen nebo nízkovroucí ketony, jako ' aceton, methylethylketon, diieobutylketon. Vhodný je také například dimethylformamid a hexamethyltriamid kyseliny fosforečné; teplota je s výhodu v . rozmezí ²5 až 13⁰ °C. Do^poru^čuje se ^přidat z^ásadit,é kon^denza^ční ^činidlo, jako terciární organické zásady ' nebo uhličitan alkalického - kovu, jako uhličitan draselný nebo sodný.

Alkylace na atomu dusíku v poloze 4 se může provádět analogickým způsobem. Při použití alkylchloridů nebo alkylbromidů se však' doporučuje přídavek jodidu sodného nebo ' - ' jodidu draselného a použití nepatrného přetlaku - 0,147 až 0,98 MPa.

Dále je možné acylovat piperazinový kruhový systém acylhalogenidy, anhydridy nebo estery na atomu dusíku v poloze 4 a acylační produkty redukovat v alifatických nebo cyklických etherech,'jako diethyletheru, dioxanu nebo tetrahydrofúranu, pomocí komplexních hydridů na příslušné alkylové deriváty.

Methylová skupina se může - také zavést na atom - ' dusíku ' ' v poloze 4 tak,' ' že se- nechají reagovat piperaziny ve- vhodném rozpouštědle, jako'například -· - aromatických - -uhlovodících nebo chlorovaných uhlovodících, - - - za - přítomnosti - . zásady, - - s výhodou - treithylaminu, při nízké teplotě s esterem kyseliny halogenmravenčí.'Takto - získaný - acylační produkt - se může velice snadno - redukovat -komplexními - hydridy známým - způsobem·

Reakce s acylačními činidly se může také provádět u piperazinonů. Při redukci CO-sku3 plny ' v poloze 2 se rovněž redukuje acylový zbytek v poloze 4 a přemění se ' na alkylovou ' skupinu.

Piperazinové deriváty se mohou dále hydroxyalkylovat na atomu dusíku v poloze 4 alkylenoxidy. Jako rozpouštědlo slouží směsi nízkovroucích alkoholů a aromatických uhlovodíků, s výhodou methanolu a benzenu v poměru 2:1. Reakce se výhodně'provádí při teplotě ²⁵ až ⁸⁰ °C a ^při tlaku ^0,294 až 0^,49⁰ MPa.

Při těchto reakcích na atomu dusíku 4 se musí atom dusíku 1 bud již substituovat zbytkem R, nebo chránit ochrannou skupinou, která se později opět odštěpí, protože jinak by nastala na atomu·dusíku 1 stejná reakce'jako na atomu dusíku ' 4.

Nové sloučeniny mají dobré 'antiarytmické účinky. Kromě toho působí u cév již v nepatrných dávkách proti zužujícímu účinku Ca-iontů. Jsou proto vhodné obzvláště k léčení koronárních srdečních onemocnění a s tím spojených poruch srdečního rytmu.

Dále brzdí nové sloučeniny - jak ukazuje následující tabulka - účinky četných biogenních aminů a jiných vasokonstriktorů zužujících cévy, takže se mohou použít k léčení cévních onemocnění, jako například vysokého krevního tlaku, periferních a cerebrárních poruch oběhu krevního.

T a b ' u 1 k a 1

Látka	Dávka (M-molární)	A histamin adrenalin	B kalcium	C šerotonin
I	10-7	-41 %	-83 %	-30 %	-40 %
II	Ю-⁷	-27 %	-58 %	-26 %	-27 %
III	10^-7	-43 %	-56 «	-16 · %	-6 %
iv .	10-7	-12 %	-65 %	-20 · %	-50· %
Vincamin	rn-⁶	-5 %	+6 . %	+3 %	0 %
Piribedil	10^-6	-4 %	+9 %	-2 %	+3 %
Pentoxylyllin	10^-6	+ 1 %	-5 %	-2 «	+3 %

I = (L)-1-difenylmethyl-3-met)hrl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin

II = (L)-1 · · · difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin

III = (L) -1 -4>P *-dif luorf ernylmethyl) -3-methyl-3- (3,4-methylendio:xybenzyl)-4-methylpiperazin

IV = (L)-1-(p-lluorlenyl-lenyIietlhyl)-3-nethyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpipera- zin

Vtabulce 1 je pod A uvedeno, jak silně je potlačeno zkoušenou látkou v uvedené dávce sní^žení pr^ůtočnostⁱ na ^per^forovaném králičí uc^hu v^vo^lan^é histaminem ^(1,5.¹⁰~® mo^lů) neb^oadrenalinem ⁽3.1°⁸ mol^ů)/meto^da po^dle: Ausl. ^J. exp. Bi.ol. me^d. Sci 46, 73^{9 (}19681_7. Sloupec · B ukazuje, do-jaké míry je potlačena koncentrace vyvolaná 5.10”· mol. roztokem chloridu vápenatého na pruzích aorty.u krysy ochuzených o kalcium a depolarizované kalium /metoda podle: Brit. J. Pharmac. J6 549 (196917.

Ve sloupci C jsou obsaženy příslušné hodnoty pro antagonismus serotoninu, který byl měřen na pruzích aorty v roztoku Krebs-Henseliet. Hodnoty ukazují, · jak silně je potlačena zkoušenými látkami kontrakce vyvolaná serotoninem (10 · molů).

Dále mají nové sloučeniny dobré antiarythmické účinky, které se stanoví zjištěním funkčního relrakčního času na izolované pravé předsíni morčete podle metody Goric Zšrov. J.

200207 4

Pharm. Exp. Ther. 148. 100 (1965)/. Tabulka II uvádí takto získané výsledky. RP znamená prodloužení refrakčního Sasu v procentech.

Tabulka II

Látka	Dávka (M-rnolární)	RP
I	10-5	47
II	10“⁵	49
III	10⁵	28
IV	¹⁰“⁵	55
vineamin	10⁵	21
piribedil	10~⁵	4
pentoxyfyllin	10^-5	0

I - IV viz tabulka I.

Nové sloučeniny jsou proto vhodné k léčení cévních onemocnění jako periferních a cerebrálních poruch oběhu krevního. Dále se nohou použít pro své kalcium-antagonistické vlastnosti a účinky prodlužující retrakční čas k léčení konorárních onemocnění srdce a souvisejících poruch srdečního rytmu.

Nové sloučeniny a jejich soli se mohou podávat orálně a parenterálně. Denní dávka je v rozmezí 0,1 až 3,0 mg/kg při intravenosním nebo . intramuskulářním podání a v rozmezí 0,5 až 10 mg/kg při orální dávce. Pro aplikaci jsou vhodné známé galenické formy, jako tablety, dražé, kapsle a roztoky.

Příprava výchozích látek

A/ Reakcí methylesteru 3,4-dihydroxyfenyl-alfa-alaninu s benzylbromidem v methylethylketonu pod zpětným chladičem se získá methylester N-benzyl-3,4-(dibenzyloxyfenyl)-alfa-alaninu (t. t. = 170 °C), který tvoří za studená s vodným roztokem formaldehydu a kyanidem draselným methylester N-benzyl-N-kyanomethyl-3,4-dibenzyloxyfenyl-alfa-alaninu (t. t. = 107 °C). Potom se získá hydrogenací za použití Hg/Raneyův nikl za (laku 3-methyl-3-(3,4-dibenzyloxy^fen^yl⁾-4-benzyl^pi^per^azin^on-(2) ⁽t. t. = 155 °^C)» ze kt-erého &^{e získá} ko^nceⁿtr^ovano^u kyselinou bromovodíkovou při teplotě místnosti 3-methyl-3-(3,4-dihydřoxybenzyl)-4-benzylpiperazinon- ⁽2) -tydrobrornid ⁽t. ^t. 161 . a^ž 163 °O·

Jestliže se nechá tato sloučenina reagovat s 1,2-dichlorethanem a uhličitanem draselným za přítomnosti práškovité mědi v dimethylsulfoxidu, získá se 3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) (Aa), t. t. 196 °C.

Analo^gicky se z^kéí: $

AaD/ (D)-3-methyl-3-(3,4-etlhylendioxyb<anEyl)-4-benzylpiperazinon-(2), po extrakci chloroformem ^t. t. » 114 °^{C (}isopro^panol⁾/alfa/p°= -33^,6° (c 1, methanol)

AaL/ (L)-3-methyl-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4“benzylpiperazinon-(2) po extrakci chloroformem

t. t. = 115 °C ⁽ⁱeo^pro^pano^l) /alfa/p° +34° (c « 1, nwthanol) ' 3

Ab/ 3-methyl’3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2)

t. t. = ¹⁶⁷ až 169 °^{C (}iso^pro^pano^l)

AbD/ QD)^^-metlh^^^-3-(3,4-iaetlh^^Lei^<dio:xybenz;^;l)-4“b&nZylpiperazinon-(2) po extrakci chloroformem

t. .t. ^a 133 až 135 °^C ^sopropano^ /alf^a/^⁰ = -44° ⁽c = Ц methanol .

AbL·/ (L)-3-rnethyl-3-(3,4-methylnedioxybenzyl)-4-benzyl^pi^perazinon-(2) po extrakci chloroformem

t. t. = 133 až 135 °C (isopropanol) /eilfa/p° “ ⁺44,1° ⁽c = Ц me^ano^

B/ Ze sloučenin získaných podle A se mohou připravit hydrogenací za přítomnosti paladia jako katalyzátoru v ledové kyselině octové následující sloučeniny:

Ba/ 3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-^pi^perazinon-(.2)

t. . t. =» ¹³⁹ a^{ž 141} °^{C (i}sopro^pano^l)

BaD/ (B)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-pi^perazinon-(2)

t. ^t. . · 81 _Ta^ž 83 °C . (me^thanoO ^lfs/*⁰ = +27,8 ⁰ (с = Ц iwthanol)

BaL/ (L)-3.mettyll3-(3>44meeth^rllndio3Qrbenzyl)-^pi^perazinon-(2)

t. t. = 81 až 83 °C (methanol) /alfa/*⁰ = -28° (^c = 1⁴ mothanol)

Bb/ ³-mathll-3з(3_>4-ethylendioxlbenzyl)-pi^ptrazinon-(2)

t. t. 125 °C (<liisopropllethtr)

BbD/ (D)-3-methyl-³з(з,4-tthylendioxlbenzyl)зpiperazinon-(2) .

t. t. « 112 až 114 °C (diethylether) /alfa/*⁰ = +4^2° (c = 1⁴ methanol)

BbL/ (L)-(3-methyl-3з(3,4зtthlltndioxlbenzyl)-piptrazinon-32)

t. t. = 112 až 114 °C ^ethyle^ei) /a^lfa^/p° = -4^1,4° (c ¹⁴ me^ano^

C/ Ze sloučenin uvedených pod B se získají alkylaci alkyljodidem. . . v acetonu a za přítomnosti ' uhličitanu draselného přísluéné 4з:alkyldtriváty:

Ca/ 3-me thyl-³-3³44-methllendioxy.benzyl)-4зmethylpiperazinon-32) ^t. ^t. = 134 a^{ž 136} °^{C (i}so^propano^l)

CaD/ (D)-3-methyl-3-(3⁴4зmethyltndioχlbenzyl)з4-methylpi^ptrazinonз(2)

t. t. _HC1 = ²²4 °^{C (i}sopro^pano^l) ^/a^lf_a/p° “ ⁺15⁴5° ⁽c = ¹⁴ methanol

CaL/ (L)-3-rnethyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)

t. t. ц_С1 222 °C (isopropanol) .

^/a^lfa^/p° · -15,8° ⁽c = 1, methanol

Cb/ 3-mie ttyl-3- (3, 4-ethylendio:ybenzyl)-4-rnetlylpiperazinon- (2!)

t. t. = ¹⁴⁴ °^{C (}iiisoprop^ylether⁾

CbD/ (D) -3-rnetlyyl-3-( 3,4-etřyrlendioxqfbenzyl) -4-metlylLpiperazinon-( 2)

t. t. = 101 °C (diisopropylether) ^/al^fa^/pO = +4β,⁵° ⁽c 1, metaanoU

CbJ·/ (L)-3-metly 1-3-( 3, 4-etiylendiO5ybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)

t. ^t. = ¹⁰⁰ °^C Gliisoprop^yle^ther^⁾ ^/a^lfa^/p0 = -4^8,0° ⁽c = 1, metbanoO

D/ Z 3,4 alkylendioxybenzylových·derivátů 3-methylpiperazinonu-(2) se získají reakcí s acylhalogenidy příslušné 4-acylsloučeniiy, která se nechají reagovat s hydridem sodným v dimethylformamidu a potom a difenylmethylbromidem, popřípadě substituovaným atomy halogenu na příslušné 1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-alkylendioxybenzyl)-4-acylpiperazinonové-(2) sloučeniny. Tyto se mohou použít dále bez čištění.

E/ z 3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinonu-(2).(Cb) se získají reakcí s hydridem- sodným v dimethylformamidu a přídavkem, p-fluorfenyl-fenylmethylchloridu · 1-(.p-fluorfenylfeinybnetlhyl)-3-metlhyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2)- (Ea), t. t. = ¹3⁰ °^{C (}diisopropylether^). ^F/ Z^-3-methy^l-3-(³,4^-ethylen^dio^xy^benz^yl)-^piperazⁱnonu-(²) (B^b) se ·získ^á rea^kcí s hydridem sodným v dimethylformamidu a následující reakcí s difenylmethylbromidem 1-difenylmethyl-3-methyl-³-(3j4-ethyldendiojybenzyl)-piperazinon-(2) (Fa).

Příklad 1

20,8 g 3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-benzylpiperazinonu-(2) (Aa) se suspenduje v 150 ml suchého tetrahydrofuranu a za míchání během jedné hodiny se přikape do vroucí suspenze 6,8 g hydridu lithno-hlinitého ve 400 ml tetrahydrofuranu a dalších 5 hodin se nechá . při varu. Po opatrném přídavku vody se filtruje a filtrát se odpaří. Získá se 18,2 g (91,5 %) 3-methyl-3-(3,4-ethylendio:xybenzyl)-4-benzylpiperazinu jako olejovitého zbytku, který po delším stání krystaluje (t. t. ³ 128 až 130 °C).

g této sloučeniny se rozpustí ve 150 ml ledové ' kyseliny octové, .přidají se 2 g 10% paládia na uhlí a hydrogenuje se při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí ve . 150 ml·chloroformu a silně se zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu amonného. Organická fáze se extrahuje 3x40 ml vody a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v toluenu a roztok se ' opět.zahustí do sucha, aby se voda odstranila azeotropicky. Zbylý olej se destiluje ve vysokém vakuu. Získá se 11,6 g (88,2 %) 3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazinu (1a), t. t. = 156 až 158 °C/1,33 Pa.

Analogicky se získá

1aD/ (D)-r3-metixyL-3-(3,4-ethyleňdio:xybenzyl)--piperazin

t. v. = 158 až 160 °C/2,66 Pa · . ^/al^fa/^p0 = ⁺¹²,6° ⁽c * 1, methanoL

1aL/ (L)-3-rnetlhyl-3-(3,4-etlhylendioxybenzyl)-piperazin

t. v. * 171 až 173 °C/13,33 Pa ^/al^fa^/p0 ® -1^2,6° ⁽c = 1, methanol

1b/ 3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin

t. v. = 128 až 130 °C/0,666 Pa

IbD/ (D)-3-methyl-3-(3,⁴-rnethylendioxybenzyl)-piperazin

t. v. = 148 až 151 °C/6,66 Pa /alfe/p⁰· = +15,5° (c = 1, methanol)

1bL/ (L)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin

t. v. = 153 až 155 °C/6,66 Pa /alfa/^{p0 a} -^15,3° ⁽c = 1, methanoL

Příklad 2

Do vroucí suspenze 6 g hydridu lithnohlinitého ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se přikape za míchání během jedné hodiny roztok 14 g 3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinonu-(2) (Ca) v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se udržuje ještě další 3 hodiny při varu. Po opatrném přídavku vody a filtraci se roztok odpaří ve vakuu do- sucha. Zbylý olej se destiluje ve vysokém vakuu. Získá se 11,3 g (85,6 %) 3-methyl-3-(3,4-methylen^dioxy^benzyl )-4-^me^tlh^ylpⁱperazinu ⁽2ah ^t. v. = ¹⁴³ ' a^{ž 145} °^C/1,33 Pa, L ^t· = ⁷⁹ °c.

Analogicky se získá

2aD/ (D)-3-methyl-3-(³,⁴-methylendio:xybenzyl)-4-methylpiperazin

t. v. = 148 až 150 °C/1,33 Pa /alfa/^p0 = -20^,3° (c ^- 1, methanol)

2aL/ (Ii)-3-metlylL-³-(3,⁴-metlyllendioigrbenzyll-⁴-metlylLpiperazin

t. v. = 148 až 150 °C/1,33 Pa /aLfe/p⁰ = ⁺20,5 °C (c =· ¹, methanol.)

2b/ 3-methyl-3-(3,⁴-e1hylendioxybenzyl)-⁴-iEQlhyfl-'piperazin

t. v. - 180 °C/1,33 Pa

2bD/ (_D)-3-metlhyl-3-(³,⁴-ethylendio:xybenzyl)-⁴-i!nethylpiperazin

t. v. = 163 až 166 °C/1,33 P^a /alfa/p⁰ = -2^2,6° (c = 1, methanol

2bL/ (L)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin

t. v. = 163 až 166 °C/1,33 Pa /«f/p⁰ = +22,8° (c = 1, awthanol)

Příklad 3

12,4 g 3-methyl-3-(3,⁴-ethylendioxybenzyl)“piperazinu (la) se rozpustí ve 200 ml suchého acetonu, přidá se 20,7 g uhličitanu draselného a U,8 g difenylmethylbrornidu a zahřívá se 4 hodiny za míchání a pod zpětným chladičem.

Anorganické soli se odsají a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí ve 300 ml diethyletheru a promyje se vodou, až již promývací voda neobsahuje žádný halogen· Po vysušení síranem hořečnatým se do organické fáze uvádí chlorovodík· Vyloučený hydrochlorid se odsaje a promyje malým množstvím etheru· Potom se 'suspenduje v malém množství vody, přidá se 20% roztok hydroxidu amonného ' až do alkalické reakce a extrahuje ' se 3x50 ml diethyletheru·

Organické fáze se suší síranem hořečnatým a zahustí do sucha. Získá se 19 g (91,6 %) ¹-^difen^ylmethyl-3-me^thy^l-3-(3,4-e^thylendioxybenzyl)-plperazinu ⁽3a)» t· ti ³ 144 °C ⁽diisopropylether)·

Analogicky se získá:

3aD/ (D)-1-(difenylmethyl)-3-rnethyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /a^lfa/^p° ^{3 +20,0}° ⁽c 1, ' metlianoU

3aL/ (L)-1-(difenylrnethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p' -20° (c = Ц me^thano^l)

3b/ 1 -(p-chlorfeinyl-feinyline tty 1) -3-methyl-3- (3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid ^t· t· ³ 179 a^{ž 181} °^{C (}aceton^⁾

3bD/ (D)-1-(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3 methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/a^lfa^/p° ^{3 +16,}3° (c = Ц me^anoO

3bL/ (L)-1 -(p-chlorfenyl-fejnylrnetlhfl) -3-methyl-3-( 3,4-ethylendio^ybenzyl) -piperazin jako sklovitá ' ztuhlá pryskyřice ^/a^lfa^/j° ³ -1^6,6 ⁽c ³ Ц meWanoO

3cD/ (D)-1-(p,p'-dichlordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/al^fa^{/p0 3 +14,}3 ⁽c ³ Ц me-ttiano^

3cL/ (L)-1-(p,p*-dichlordifenylmethyl}-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/a^lfa^/p° ³ -1^4,5° ⁽c = Ц meWanoU

3dD/ (D)-1-(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /a^lfa/^p° ^{3 +17,}5° ⁽c = metanol!

3dL/ (L)—1-(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,⁴-ethylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/al^fa^/p° ³ -17^,1° (c = Ц methanol

3e/ 1-(p_>p*-difluordifenylmethyl)-3-methy1-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazindihydrochlorid ' t· t· ³ 191 až 193 °C (isopropanol)

3eD/ (D)-1-(p,p*-difluordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /^alfa/^p® = +16^,8° (c ³ Ц methano].⁾

3eL/ (L)-1-(p,p*-difluordifenylmethyl)“3-methyl-3-(3)4-ethylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/alfa^/£° = -17,⁰° ⁽c = 1, methanol)

3f/ 1 -dif enylmettyl-3-mettyl-3- (3» 4-metlylendio:xybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid „

t. t. = 170 °C ⁽iso^pro^pano^l)

3fD/ (D)-1 -diferyhmethyl^-rnetlhyL-3-(3,4-rnetlylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/al^fa/^p® = ^+15,6° ⁽c = Ц met^hen^o^l)

3fL/ (L)-1-di:fein^^lnethyl-3-met]h^:l-3’(3,4-met]hylendioxybenz;yl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alf^a/£° = -153°' (c = 1, ^třiam:!.)

3g/ 1 - (p-chlorf enyrl-f eiylme thy l) -3-rnet!yrl-3- (2!, 4—me -tlyrl endio^yrbenzyl) -piperazin-dHydrochlorid ^t· ^t. = Г74 °C ⁽ⁱso^pro^pan^o^⁾

3gD/ (D)- 1 -(^p-cHLofferyrl-feryrlmetkyl)-3-metlylL-3-(3,4-met!yflendiojyrbenzyl)-^pi^perazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/j⁰ » +11,8° (c = 1, nwthíinol)

3gL/ .(L)-1-(p-chlorfelryl-ielyhnθt^lyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /^alf^a/p° = -123° (c = 1, iwthanol)

3hD/ (D)-1 - (p,jZ-didlLordifexyflmettyl)-3-rnetlyrl-3-(3,4-methyrlendi03grbenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/a^lfa/^p° = ^+8,6° ' ⁽c = 1, me^the^ol⁾

3hL/ (L)-1-(p,p'-dichlordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-pipeřazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/a^lfa^/p° = -^8,8° ⁽c => 1, meWanol)

3iD/ (D) -1 -(p—fHuofťeryrl-iTeryrlmetřyl) -3-rne tiyl-3- (3, 4-me tiylendioxybenzyl --piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/a^lfa/^p0 = +1^3,4° ⁽c = 1, meUianoU

3iL/ (L) -1 -( t^iy^l) -3-mettyl-3-( 3,4-mettyÍendiojyrbenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice * /^alfa/p° = -13^,5° (c = 1, methanol)

3j/ 1-(p,p*-difluordifeny lmethyl)-3-methyl-3-(3,4-metlylendiozy benzyl)-piperazin-řydrochlorid

t. t. = 174 °C ⁽isopro^pano^l)

3jD/ (D) -1 -(p, p^dff luordif ) -3-metty 1-3-(3, 4-methylendioxy benzyl)jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p⁰ = +12^,0° (c = », m^ethanol)

3jL/ (L )- ,4-metlyll.endio:yrbenzyl)-piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p® -12^,2° ⁽c = 1, meWanol)

Příklad 4 g 1-difeinjyiMetlhfl-3-meUhrl-3-(3,4-etlhflendiO2qjrbenzyl)-pip©razinu (3a) se rozpustí ve 200 ml acetonu, přidá se 10 g uhličitanu draselného a za míchání se ' zahřívá k varu. Během 2 hodin se přikape 5,6 g methyljodidu v 50 ml acetonu. - Po dalších 5 ' hodinách za míchání a pod zpětným chladičem se filtruje a filtrát se odpaří - ve vakuu do sucha. Zbytek se rozpustí ve 200 ml diethyletheru, vodou se promyje do vymizení halogenu, suší se síranem sodným a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Získá se 12,9 g (83 %) 1-difenylmethyl-3-me^thy^l-3-⁽3,4-e^th^ylendioxy^benzyl⁾-4-methyl^piperazinu ⁽4a⁾, t. t. = И8 až ¹²⁰ °C (diisopropylether).

Analogicky se získá:

4aD/	(D)-1-difeinylmethyl-3—nethyl-3-(3,4-etlhylen-dio:xrbenzyl)-4-metlhyL^pi^perazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /al^fa/^p° = -15,7° ⁽c = 1, methanol)
4aL/	(L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/al^fa^/p0 = +15»⁸° (c = 1, _ methanol
4bD/	(D)-1-difenylrnethyl-3-me thyl-3-( 3,4-ethylendioxybenzyl )-4-ethylpiperázin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/a^lfa^/p® = 9>1° ⁽c Ц me^anoO
4bL/	(L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/a^lfa^/p0 » +9,2° ⁽c = Ц metanol⁾ *
4cD/	(D)-1 -difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendio:xybenzyl)-4-n-propylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice ^/a^lfa^/p° ^s -5^,3° ⁽c = Ц methanoU
4cL/	(L)-1 -difenylmethyl-3-methyl-3- (3,4-ethyl endioixybenzyl) ^-n-propylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice . /alf^a/p° = +5^,4° (с = 1, ^mathan^ol)
4d/	1 - (p-chlorf enyl-f enylme thyl) -3-methyl-3- (3,4-ethylendioxybenzy:)-4-methylpiperazindihydrochlorid t. t. = 223 až 225 °C (ethanol)
4dD/	(D) -1 - (p-chlorfenyl-fenl^etlhyl) -3- (3,4-ethylendioxybenzyl) -4-me thylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfe/p° =- -15,7° (c =1, methyl)
4dL/	(L)-1-( p-chlorfenyl-feiny lmethyl) -3-methyl-3-( 3,4-ethylendio^ybenzyl) -4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p- = +15,5° (c = 1, methanol)
4eD/	(D)-1-(p,p ‘-dichlordifenylrnethyl) -3-me thyl-3- (3,4-ethylendicχybenzyl) -4-methylpiperazin jako sklovitá zuthLá pryskyřice /alfa/p° -15,1° (c · 1, methanol)
4eL/	(L)-1-(p,^p*-dichlcrdifenylmethyl )-3-methyl-3-(3,4-ethylendi0xy benzyl )-4-met!yl^piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /a^lfe/p = ⁺¹5,3° ⁽c = Ц methanol

4f/	1 -(p-f luorf enyl-feny lmethyl) -3-me thyl-3- (3 , 4-ethylendioxybenzyl) -4-methylpiperazin t. t. » 189 až 191 °C (ethanol)
4fD/	(D) -1-(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /elfa/ρθ « -14,0° (c = 1, methanol)
4fL/	(L)-1-(p-f luorf enyl-f enylme thyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/ρθ = +14,1° (c = 1, methanol)
4g/	1-(Р/p *-difluordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazindihydrochlorid t. t. = 224 až 226 °C (methanol)
4gD/	(D)-1 —(p,p'-difluordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/ρθ « -13,6° (c = 1, methanol)
4gL/	(L)-1 -(p,p *-difluordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/р a +13,5° (c = 1, methanol)
4h/	1 -difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-me thyl endioxybenzyl) -4-methylpiperazin-dihydrochlorid jako hydrát t. t. = 195 až 198 °C (ethanol)
4hD/	(D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/ρθ = -20,0° (c = 1, methanol)
4hL·/	(L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendiQxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/р⁰ = +19,8° (c = 1, methanol)
4 ID/	(D)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° = -12,4° (c = 1, methanol)
41L/	(L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-ethylpiperazin /alfa/д® = +12,2° (c = 1, methanol)
4jD/	(D) -1 -dif enylmethyl-3-me thyl-3- (3,4-me thylendioxybenzyl) -4-n-pro pylpiperazin /alfa/р⁰ = -8,1° (c = 1, methanol)
4JL/	(L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-n-propylpiperazin /alfa/ρθ = +8,0° (c = 1, methanol)
4k/	1 -(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazindihydrochlorid t. t. « 193 °C (lsopropanol)
4kD/	(D)-1 -(p-chlorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin Jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/^θ = -21,0° (c = 1, methanol)

200207 12

4kL/ (L) -1 -(p-chlorf enyl-f enylmethyl)-3-me thyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl) -4-me thylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/р - +20,8° (с = 1, methanol)

41D/ (D)-1-(p,p'-dichlordifenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-me thylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° = -19,3° (c = 1, methanol)

41L/ (L) -1 - (p, p '-dichlordif enylmethyl) -3-methyl-3- (3,4 -methyl endioxybenzyl) -4-me thyl piperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° = +19,5° (с = 1, methanol)

4mD/ (O)-1-(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methy1-3-(3 i 4-methylendioxybenzyl) -4-me thylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/^θ = -22,4° (с » I, methanol)

4ml7 (L) -1 - (p-f luorf enyl -f enylmethyl) -3-methyl-3-(3 , 4-methylendioxybenzyl) -methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/j·⁰ « +22,5° Cc = 1, methanol)

4n/ 1-(Ρ,p*-difluorfenylme thyl)-3-(3,4-me thylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-dihydrochlorid jako hydrát

t. t. = 201 °C (isopropanol)

4nD/ (D)-1 -(ρ,p*-difluorfenylmethyl)-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfe/p°= -20,4° (с = 1, methanol) a

4nL/ (L)-1 -(ρ,p *-difluorfenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin jako sklovitá ztuhlá pryskyřice /alfa/p° = +20,6° (c = 1, methanol)

Příklad 5 g 3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazinonu-(2) (Bb) se rozpustí ve 120 ml benzenu a přidá se 8,1 g triethylaminu. Při teplotě místnosti se přikape za míchání 8,7 g ethylesteru kyseliny chlormravenčí ve 30 ml benzenu. Po 12 hodinách se reakční směs promyje vodou do vymizení halogenu a organická fáze se odpaří do sucha. Získá se 21 g 3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-ethoxykarbonyl-piperazinonu-(2) (t. t. = 122 až 124 °C, isopropanol), který se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a za míchání se přikape do vroucí suspenze 8 g hydridu lithno-hlinitého ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se opatrně rozloží vodou, filtruje se a filtrát se odpaří ve vakuu do sucha. Po destilaci ve vysokém vakuu se získá 14,3 g (87 %) 3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinu (2b), t. v. = 180 °C/1,33 Pa.

Analogicky ae získají sloučeniny popsané v příkladu 2.

Příklad 6

6,2 g 3-me thyl-3-(3,4-me ttyl endioxybenzyl)-4-methylpiperazinu (2a) se nechá reagovat analogicky podle příkladu 3 se 7 g difenylmethylbromidu. Reakční směs se filtruje, filtrát se zahustí do sucha a rozpustí v diethyletheru. Uváděním chlorovodíku ae vyloučí 11 g (90 %) 1 -dif enylmethyl-3-me thyl-3- (3,4-methylendioxybenzyl) -4-me thylpiperazin-dihydrochloridu (4h), t. t. = 196 až 198 °C (ethanol).

Analogicky Se také získají ostatní sloučeniny uvedené v příkladu 4.

Příklad 7

13.5 g 1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-ethoxykarbonyl-piperazinonu-(2) (srov. D) se rozpustí ' v 90 ml tetrahydrofuranu a přikape se do vroucí suspenze 4,1 g hydridu lithnohlinitého ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách se rozloží vodou, filtruje se . a ve vakuu odpaří do sucha. Získá se 9,8 g (85 %) 1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazinu (4a), t. t. = 120 °C (diisopropylether).

Analogicky se získají další sloučeniny uvedené v příkladu 4. Příklaae .

3,1 g 1-(p-fluorfenyl-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazinonu-(2) (Da) se rozpustí v · 15 ml tetrahydrofuranu a za míchání se přikape během 30 minut do vroucí suspenze 0,8 g hydridu lithno-hlinitého ve 100 ml tetrahydrofurcnui. Po 3 hodinách se opatrně rozloží vodo.u, filtruje se a rozpouštědlo se oddestiluje ve . vakuu. Získá se 2,7 g (90 %) 1-(p-fluorfeinyl-fe]nyLmethyl)-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-methyl-piperazinu (4f), t. t. _Ηω. = 189 až 191 °C (ethanol).

Analogicky se získájí sloučeniny uvedené v příkladu 3.

Příklad 9

12,4 g 1“diferKy¹®ethyl-3-methyL-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-piperazinu (3a) se rozpustí ve 100 ml suchého benzenu a přidá se 3,3 g triethylaminu. Za míchání se přikape při teplotě místnosti 3,6 g ethylesteru kyseliny chlormravenčí ve 20 ml benzenu.

Po 12 hodinách se roztok promyje vodou do vymizení halogenu a ve vakuu se odpaří do sucha. Získá se 13,1 g (90 %) 1-difenylrnethyl-3-methyl-3-(3,4-ethylendioxybenzyl)-4-ethox;ykar^bon^^lPⁱperazinu ^(t. ^t. = ¹⁵³ a^{ž 155} °C, toisopropyí.etherO, ^který se rozpusH . ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu a za míchání se přikape během 30 minut do vroucí suspenze 3,8 g hydridu lithno-hlinitého ve 200 ml tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách se přidá voda a filtruje se. Filtrát . se odpaří ve vakuu do sucha. Získá se 10,7 g (93 %) 1-difenylmethyl^-meth^^-U^-etty^ndí.oxytienzy^^-met^l.piperazinu, ^t. -t. = ¹¹⁸ a^{ž 120} °C (diisopropylether).

Analogicky se získají ostatní produkty uvedené v příkladu 4.

Příklad o

6.5 g 1-difeřxylmethyl-3“met]hyl-3-(3,4-et]hyLendio:xybenzyl)-piperazinonu-(2) (Fa) se rozpustí ve 30 ml tetrahydrofuranu a za míchání se přikape do vroucí suspenze 2 g hydridu lithno-hlinitého ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po 3 hodinách se ' přidá opatrně voda, filtruje se a filtrát se zahustí ve vakuu do sucha. Získá se 5,6 g (89 %) 1-difenylmethyl-3-methyl-3-(3^,4-eth^lendⁱoxybenz^yl)-^piperazⁱnu ⁽³a⁾, ^t. ^t. = ¹⁴³ °C (toisopropyletharh

Analogicky se získají sloučeniny popsané v příkladu 3.

Příklad 11

Na tabletovacím stroji se lisují obvyklým způsobem tablety následujícího složení:

200 mg (L)-1-dtreryf:mietlyflL-3-inetlylL-3-< 3,4-mehyf:i-eri-<lio:yrbeiz2yll)-4-rnetlxll^pi^peraziiu_U,

150 ng kukuřičného škrobu,

200207		14
13,50	mg	želatiny,
45	mg	mléčného cukru,
22,5	mg	talku,
2,25	mg	aerosild^ (chemicky čistá kyselina křemičitá v submikroskopicky jemném rozptýlení) a
6,75	mg	bramborového škrobu (jako 6% mazu).
P ř í к	1 a	d 12

Obvyklým způsobem se připraví dražé následujícího složení:
100	mg	(L)-1-(p-fluorfeny1-fenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-methylendioxybenzyl)-4methylpipeřazinu,
170	mg	plnidla a
160	mg	dražovací hmoty.

Plnidlo sestává z 9 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů mléčného cukru a 1 dílu luviskolu®Va 64 (kopolymer vinylpyrrolidon-vinylácetát 60:40, srov. Pharm. Ind. 1962. 586). Dražovací hmota sestává z 5 dílů třtinového cukru, 2 dílů kukuřičného škrobu, 3 dílů uhličitanu vápenatého a 1 dílu talku. Takto připravené dražé se potom opatří povlakem odolným vůči žaludečním slávám.

Příklad 13 g (L)-1-difenylmethyl-3-methyl-3-(2,4-ethylendioxybenzyl)-4-methylpiperazin-diamidosulfonátu se rozpustí v 5 litrech vody. Roztok se upraví 0,1 N acetátem sodným na pH

3,5 a isotónuje se chloridem sodným. Potom se sterilně naplní do 2 ml ampulí.

Claims

Způsob přípravy alkylendioxypiperazinových derivátů obecného vzorce I

CH₃

Ri (I) kde znamená atom vodíku nebo difenylmethylový zbytek, v jehož fenylové skupině může být atom vodíku nahrazen atomem halogenu,

R₂ znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku,

R^ je methylenová nebo ethylenová skupina, a jejich fyziologicky snášenlivých solí s kyselinami, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde R] _a Rg mají výše uvedený význam a Rg* má stejný význam jako Rg nebo představuje benzylovou skupinu nebo ethoxykarbonylový zbytek, redu^kuje or^ganokovovou s^Loučeninou a jes^tliže je Rg* ^benz^ylová skupina, ^ta^to se odstaará hydrogenací, a jestliže R a/nebo Rg jsou v takto získaných sloučeninách atomy vodíku, popřipadá se zavedou substituenty na atom dusíku a získané látky se případně převedou na fyziologicky snášenlivé soli pomocí kyselin.