Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych alkilenodwuoksypiperazyny oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, wykazujacych cenne wlasciwosci farmakologiczne.Wiadomo, ze zagrazajace zyciu komorowa dysryt- mia serca i wiencowe choroby serca wystepuja czes¬ to w scislym czasowym zwiazku lub sa z soba zwia¬ zane przyczynowo [por. F. Nager i inni, Schweiz. med. Wschr. 102, 1836—1851 (1972)]. Bedace do dys¬ pozycji leki do leczenia tego rodzaju obrazów cho¬ robowych dzialaja albo tylko na niemiarowosc serca (np. lidokaina) albo tylko przy bólach wiencowych (np. nitrogliceryna).Nowe pochodne alkilenodwuoksypiperazyny sa objete wzorem ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru lub rodnik dwufenylometylowy, w któ¬ rego grupach fenylowych atom wodoru moze byc zastapiony atomem chlorowca, R2 oznacza atom wo¬ doru lub rodnik weglowodorowy o 1—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa aminowa lub hydroksylowa, a R8 oznacza grupe metylenowa lub etylenowa.Sposób wytwarzania nowych pochodnych alkileno¬ dwuoksypiperazyny o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, oraz ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym Ri i R* maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z dwuhalogenkiem al- kilenu, i jezeli w otrzymanych zwiazkach RA i/lub 10 15 20 30 R2 stanowia atomy wodoru, to ewentualnie wprowa¬ dza sie podstawniki przy azocie, i otrzymane zwiaz¬ ki ewentualnie przeprowadza sie w sole z fizjolo¬ gicznie dopuszczalnymi kwasami. Jako fizjologicz¬ nie dopuszczalne kwasy stosuje sie na przyklad kwas solny, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy i kwas dwuamidosulfonowy.Alkilowanie pierscieniowego ukladu piperazyny za pomoca podstawionych lub niepodstawionych ha¬ logenków dwufenylometylu odbywa sie przy azocie w polozeniu 1. Jako halogenki stosuje sie korzystnie bromki i chlorki, a jako rozpuszczalniki — korzys¬ tnie weglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen lub niskowrzace ketony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy i dwuizobutyloke- ton. Nadaja sie takze np. dwumetyloformamid i trój- amid kwasu szesciometylpfosforowego. Korzystnie temperatura wynosi 25—130°C. Zaleca sie dodawac zasadowy srodek kondensujacy taki jak trzeciorze¬ dowe zasady organiczne lub weglan metalu alkali¬ cznego, np. weglan potasowy lub weglan sodowy.Alkilowanie przy atomie azotu w polozeniu 4 mo¬ ze odbywac sie w analogiczny sposób. Przy stoso¬ waniu chlorków wzglednie bromków alkili zaleca sie jednak wprowadzac dodatek jodku sodowego lub potasowego i stosowac male nadcisnienie okolo 1,5—10 ata. Mozna tez pierscieniowy uklad pipera¬ zyny acylowac przy atomie azotu w polozeniu 4 za 108 355108 355 3 pomoca halogenków acylu, bezwodników lub estrów, i produkty acylacji w alifatycznych lub cyklicznych eterach, takich jak eter etylowy, dioksan lub czte- rowodorofuran, zredukowac do odpowiednich po¬ chodnych alkilowych za pomoca wodorków kom¬ pleksowych.Grupe metylowa mozna takze wprowadzac do atomu azotu w polozeniu 4 poddajac reakcji pipera¬ zyne w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak aromatyczne wegloworody lub chlorowcoweglowo- dory, w obecnosci zasady, korzystnie trójetylo aminy, z estrem kwasu chlorowcomrówkowego w niskiej temperaturze. Tak otrzymany produkt acylacji mo¬ zna bardzo latwo zredukowac w znany sposób za pomoca wodorków kompleksowych. , Pochodne piperazyny mozna nastepnie poddac hy- droksyalkilowaniu przy atomie azotu w polozeniu 4 za pomoca tlenków alkilenu. Jako rozpuszczalnik stosuje sie mieszaniny niskowrzacych alkoholi z aro¬ matycznymi weglowodorami, korzystnie metanol i benzen w stosunku 2:1. Reakcje prowadzi sie ko¬ rzystnie w temperaturze 25—80°C i pod cisnieniem 3—5 atmosfer.Podczas tej reakcji przy atomie azotu w poloze¬ niu 4, atom azotu w polozeniu 1 musi byc juz pod¬ stawiony rodnikiem R4 lub musi byc zabezpieczo¬ ny grupa ochronna, która pózniej ponownie bedzie odszczepiona, poniewaz przy atomie azotu w polo¬ zeniu 1 zachodzi zwykle ta sama reakcja, co przy atomie azotu w polozeniu 4.Reakcje przemiany zwiazków 3,4-dwuhydroksy- benzylowych w odpowiednie zwiazki alkilenodwu- oksybenzylowe prowadzi sie w aromatycznych roz¬ puszczalnikach, takich jak dwumetyloformamid, trójamid kwasu szesciometylofosforowego i sulfolan. 10 20 25 30 Nadaje sie zwlaszcza sulfotlenek metylu. Jako srod¬ ki alkilujace stosuje sie^ chlorowcoweglowodory tar kie jak 1,2-dwuchlorowcóetany i dwuchlbrowcome- tany.Zaleca sie prowadzic reakcje w obecnosci zasado¬ wego srodka kondensujacego, takiego jak wodoro¬ tlenki i weglany metali alkalicznych/Korzystny jest dodatek sproszkowanej miedzi. Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 40—150°C.Te sama reakcje mozna tez przeprowadzic za po¬ moca katalizy z przenikaniem faz w aromatycznych weglowodorach, takich jak benzen, toluen i ksy¬ len lub w cyklicznych eterach, takich jak czterowo- dorofuran i dioksan. Jako katalizatory stosuje sie czwartorzedowe halogenki alkiloamoniowe o dluz¬ szych rodnikach alkilowych. Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 20—100°C, korzystnie za po¬ moca dwubromometanu lub 1,2-dwubromoetanu w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego, ta¬ kiego jak wodorotlenek metalu alkalicznego.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja dobre dzialanie antyarytmiczne.Nadto przeciwdzialaja one juz w malych dawkach efektom zwezajacym jonów wapnia na tetniczym miesniu naczyniowym. Dlatego nadaja sie one do leczenia schorzen wiencowych serca i zwiazanych z tym zaklócen niemiarowosci serca. Nadto te no¬ we zwiazki hamuja, jak to pokazano w ponizszej tablicy, dzialanie zwezajace tetnice licznych bioge- nicznych amin i innych srodków naczyniozwezaja¬ cyeh, tak ze wchodza w rachube jako srodki do le¬ czenia schorzen wiencowych, takich jak np. wysokie cisnienie krwi, zaklócenia perfuzji obwodowej i mózgowej.Tablica 1 Substancja I II III IV Winkamina Pirybedyla Pentoksyfilina Dawka (M) 10"7 10"7 10"7 10"7 10"6 io-6 10"6 histamina -41% -27% -43% -12% ' -5% ' - 4% + 1% A adrenalina -83% -58% -56% —65% + 6% + 9% -5% B wapn -30% -26% -16% -20% + 3% -2% - 2% C serotonina ^0% —27% | - 6% 1 -50% | 0% 1 + 4% | + 3% 1 I = (L)-l-dwufenylometylo-3-metylo-(3,4-etylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyna II = (L)-l-dwufenylometylo-3Hmetylo-3-(3,4-metylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyna III = (L)-l-(p,p'-dwufluorofenylometylo)-3-metylo-3-(3,4-metylenodwuksybenzylo)-4-metylopiperazyna IV = (L)-l-(p-fluorofenylo-fenylometylo)-3-metylo-3-(3,4-metylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyna.108 355 W tablicy 1 w kolumnie A podano, jak silnie zós- stalo zahamowane przez badana substancje w po¬ danej dawce zmniejszenie przeplywu w perfundo- wanym uchu królika, wywolane dzialaniem histami¬ ny (1,5-10-6M) lub adrenaliny (3? 10-»M) [metoda w oparciu o: Aust. J. exp. Biol. med. Sci 46, 739 (1968)]. W kolumnie B przedstawiono w jakiej mie¬ rze zostal zahamowany skurcz w pasmach naczy¬ niowych (aorta szczurów) zubozonych w wapn i zde- polaryzowanych potasem [metoda w oparciu o: Brit.J. Pharmac 36, 549 (1969)]. W kolumnie C zestawiono odpowiednie wartosci dzialania antagonistycznego wzgledem serotoniny, oznaczonego na pasmach na¬ czyniowych w roztworze Krebsa-Henseleita. War¬ tosci wskazuja jak silnie zostal zahamowany przez badane substancje skurcz wywolany dzialaniem se¬ rotoniny w ilosci lO^M.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku posiadaja nadto dobre dzialanie antyaryt- miczne, które mozna wykazywac przez oznaczenie funkcyjnego czasu refrakcji na wyizolowanym le¬ wym przedsionku komory serca swinki morskiej metoda Goric'a [por. J. Pharm. Exp. Ther. 148, 100 (1965)]. W tablicy 2 przedstawiono dane otrzymane tym sposobem. RP oznacza przedluzenie w % czasu refrakcji. ' ^ Tablica 2 Substancja I II III IV Winkamina Pirybedyla , Pentoksyfilina Dawka (M) io-5 io-5 io-5 io-5 IO"5 IO"5 IO"5 RP ¦¦ 47 49 28 55 21 4 0 Zwiazki I—IV patrz tablica 1.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku nadaja sie wiec dobrze do leczenia schorzen naczyn krwionosnych, takich jak zaklócenia perfu- zji obwodowej i mózgowej. Nastepnie wskutek swo¬ ich wlasciwosci dzialania antagonistycznego wzgle¬ dem wapnia i wlasciwosci przedluzania czasu re¬ frakcji moga byc stosowane do leczenia schorzen wiencowych serca i zwiazanych z tym zaklócen nie- miarowosci serca.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku oraz ich sole podawane sa doustnie i poza- jelitowo. Dawka dzienna wynosi okolo 0,1—3,0 mg/kg przy stosowaniu dozylnym lub domiesniowym i oko¬ lo 0,5—10 mg/kg przy stosowaniu doustnym. Do sto¬ sowania nadaja sie znane postacie preparatów gale- 10 15 35 40 45 50 55 65 nowych, takie jak tabletki, drazetki, kapsulki i roz¬ twory.Przyklad I. 9,5 g dwuchlorowodorku'(D)-l- -dwufenylottietylo-3-metylo-3-(3,4-dwuhydroksy- benzylo)-4-metyloplperazyny w atmosferze azotu za¬ wiesza sie w mieszaninie toluenu i czterowodoro- furanu (1:1) i zadaje 0,1 g bromku trójbutylobenzy- loamoniowego oraz lii g 50% lugu sodowego. Miesza¬ nine miesza sie w ciagu 20 minut, po czym wkrapla do niej w ciagu 10 minut 4,5 g dwubromoetanu w 20 ml mieszaniny toluenu i czterowodorofuranu (1:1). Po uplywie 20 godzin mieszania w temperatu¬ rze 45°C, jeszcze raz dodaje sie 4,5 g dwubromoetanu.Po uplywie dalszych 60 godzin roztwór reakcyjny zateza sie, roztwarza w 100 ml toluenu, przemywa woda wolna od chlorowców, suszy i odpafowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc roz¬ twarza sie w 75 ml eteru izopropylowego, przesa¬ cza a przesacz zadaje izopropanolowym roztworem kwasu solnego. Powstaly osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Otrzymuje sie 8,1 g (80,6%) dwuchlorowodorku (D)- -l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-etylenodwu- oksybenzylo)-4-metylopiperazyny, temperatura top¬ nienia 215—217°C (izopropanol, [a]* =—15,6° (wolna zasada, c—l, metanol).Odpowiednio otrzymuje sie L-enancjomer takze w postaci dwuchlorowodorku, temperatura topnie¬ nia 214—215°C, [a]£ =+15,6° (c=l, metanol).Analogicznie otrzymuje sie: (D)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-etyleno- dwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]^—15,7° (c=l, me¬ tanol) (L)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-etylenodwu- oksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [ (D)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-etylenodwu- oksybenzylo)-4-etylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]£°=—9,1° (c=l, metanol) (L)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-etylenodwu- oksybenzylo)-4-etylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]p°=+9,2° (c=l, metanol) (D)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-etylenodwu- oksybenzylo)-4-n-propylopiperazyne w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [ (L)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-etylenodwu- oksybenzylo)-4-n-propylopiperazyne w postaci szkli¬ stej skrzeplej zywicy, [ dwuchlorowodorek l-(p^chlorófenyló-feriylómetylo)- -3-metylo-3-(3,4-etylenodwuoksybenzylo)-4-metylo- piperazyny, temperatura topnienia 223—225°C (eta¬ nol) (D)-l-(p-chlorofenylo)-fenylometylo(-3-metylo-3-)- 3,4-etylenodwuoksybenzylo-4*metylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]£°=—15,7° (c= 1,metanol) -^ (L)-i-(p-chlorofenylo-fenylometylo)-3-metylo-3- -(3,4-etylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [ct]^ =+15,5° (c=l, metanol) (D)-l-(p,p/-dwuchlorodwufenylometylo)-3-metylo-3-108 355 -(3,4-etylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci skrzeplej szklistej zywicy, [a]^ =—15,1° (c=*l, metanol) (L)-Hp,p'-dwuchlorodwufenylometylo)-3-metylo-3- -(3,4-etytenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej skrzeplej zywicy, [a]^0 « + 15,3° (c=* — 1, metanol) l-(p-fluorofenylo-fenyloqiietylo)-3-metylo-3-(3,4-ety- lenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne, tempera¬ tura topnienia 189—191°C (etanol) (D)-l*(jp-fluorofenylo-fenylometylo)-3-metylo-3-(3,4- -etylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w po¬ staci szklistej skrzeplej zywicy, [a]^ =—14,0° (c= = 1, metanol) (L)-1-(p-fluorofenylo-fenylometylo)-3-metylo-3-(3,4- -etylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w po¬ staci szklistej skrzeplej zywicy, [a]^0 =+ 14,l° (c= = 1, metanol) m dwuchlorowodorek l-(p,p'-dwufluorodwufenylome- tylo)-3-metylo-3-(3,4-etylenodwuoksybenzylo)-4- -metylopiperazyny, temperatura topnienia 224— —226°C (metanol) (D)-l-(p,p'-dwufluorodwufenylometylo)-3-metylo-3- -(3,4-etylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej, skrzeplej zywicy, [«]^=—13,6° c = = 1, metanol) (L)-l-(p,p'-dwufluorodwufenylometylo)-3-metylo-3- -(3,4-etylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej, skrzeplej zywicy, [ (c=l, metanol) dwuchlorowodorek l-dwufenylometylo-3-metylo-3- -(3,4-metylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazy- ny w postaci wodzianu, temperatura topnienia 195— —198°C (etanol) (D)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-metyleno- dwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej, skrzeplej zywicy, [a]p°=—20,0° (c=l, me¬ tanol) (L)rl-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-metyleno- dwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej, skrzeplej zywicy,' [a]^ = + 19,8° (c=l, me¬ tanol) (D)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-metyleno- dwuoksybenzylo)-4-etylopiperazyne w postaci szkli¬ stej, skrzeplej zywicy, M^=—12,4° (c=l, metanol) (L)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-metyleno- dwuoksybenzylo)-4-etylopiperazyne, [a] ^ = +12,2° (c^l, metanol) (D)-l-dwufenylometylo-3Hmetylo-3-(3,4-metyleno- dwuoksybenzylpM^-n-propylopiperazyne, =—3,1° (c=l, metanol) (L)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3-(3,4-metyleno- dwuoksybenzylo)-4-n-propylopiperazyne, [a] ^ «*' = +8,0* (c=*l, metanol) dwuchlorowodorek l-(p-chlorofenylo-fenylometylo)- -3-metylo-3-(3,4-metylenodwuoksybenzylo)r4-me- tylopiperazyny, temperatura topnienia 193°C (izo- prop^nol) (D)"l-(p-chIorofenylo-fenylometylo)-3-metylo-3- -(3,4-metylenodwuoksybenzyloM-metylopiperazyne w postaci szklistej, skrzeplej zywicy, [a]^-*— 21,0* (e^l, metanol) w3- 10 90 (L)-l-(p-chlorofenylo-fenylometylo)-3-metylo-3- -(3,4-metylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej, skrzeplej zywicy, [al^ = + 20,8° (c=l, metanol) 5 (D)-l-(p,p'-dwuchlorodwufenylometylo)-3-metylo-3- -(3,4-metylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej, skrzeplej zywicy, [ (e=l, metanol) (L)-l-(p;p'-dwuchlorodwufenylometylo)-3-metylo-3- -(3,4-metylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej^ skrzeplej zywicy, [a] ^ = + 19,5° (c=l, metanol) (D)-l-(p-fluorofenylo-fenylometylo)-3^metylo-3- ,« -(3,4-metylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne 15 w postaci.szklistej, skrzeplej zywicy, [a]^=—22,4° (c=l, metanol) (L)-l-(p-fluorofenylo-fenylometylo)-3-metylo-3- -(3,4-metylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne 20 w postaci szklistej, skrzeplej zywicy, [a]£° = +22,5° (c=l, metanol) dwuchlorowodorek l-(p,p'-dwufluorofenylometylo)- -3-metylo-3-(3,4Hmetylenodwuoksybenzylo)-4-me- tylopiperazyny w postaci wodzianu, temperatura top- 25 nienia 201°C (izopropanol) (D)-l-(p,p'-dwufluorofenylometylo)-3-metylo-3-(3,4- -metylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej, skrzeplej zywicy, [a]-^0 =—20,4° (c= = 1, metanol) (L)-l-(p^p'-dwufluorofenylometylo)-3-metylo-3-(3,4- -metylenodwuoksybenzylo)-4-metylopiperazyne w postaci szklistej, skrzeplej zywicy, [a]^J = + 20,6° c= . =1, metanol) 35 Przyklad II. Droga reakcji estru metylowego (D)-3,4-dwuhydroksyfenylo-a-alaniny z bromkiem benzylu w ketonie metylowoetylowym pod chlodnica zwrotna otrzymuje sie ester metylowy (D)-N-benzy- lo-3,4-dwubenzyloksyfenylo-a-alaminy, który na zi- 40 mno z wodnym roztworem formaldehydu i cyjan¬ kiem potasowym tworzy ester metylowy (D)-N-ben- zylo-N-cyjanometylo-3,4-dwubenzyloksyfenylo-a- -alaniny.Z estru tego droga uwodornienia pod cisnieniem za pomoca H2/kobalt Raneya otrzymuje sie (D)-3-me- tylo-3-/3,4-dwubenzyloksyfenylo)-4-benzylopipera^ zynon-(2).Z (D)-3nmetylo-3-(3-,4-dwuhydroksybenzylo)-4-ben- 50 zylopiperazynonu-(2) na drodze reakcji z bromkiem benzylu w acetonie, w obecnosci weglanu potasowego otrzymuje sie (D)-3-metylo-3-(3,4-dwubenzyloksy- benzylo)-4-benzylopiperazynon-(2). Zwiazek ten pod¬ daje sie reakcji z wodorkiem sodowym i nastepnie 55 z bromkiem dwttfenylornetylu w dwumetyloforma- midzie otrzymujac (D)-l-dwufenylometylo-3-mety- lo-3-(3,4-dwubenzyloksybenzylo)-4-benzylopiperazy- non-(2), z którego mozna odszczepic grupy benzylowe przez uwodornienie palladem/wodorem. Z tak otrzy- eo manego zwiazku dwuhydroksybenzylowego, na dro¬ dze reakcji z chlorkiem acetylu w mieszaninie lodo¬ watego kwasu octowego i HC1 otrzymuje sie (D)-l- -dwufenylometyló-3-metylo-3-(3,4-dwuacetoksyben- zylo)-piperazynon-(2). Traktujac zwiazek ten jod- •5 kiem metylu i nastepnie wodorkiem litowoglinowym 45108 355 otrzymuje sie (D)-l-dwufenylometylo-3-metylo-3- -(3,4-dwuhydroksybenzylo)-4-metylopiperazyne o temperaturze topnienia chlorowodorku 176—178°C (z etnolu) i o [a]gj4 nm = + ll,2°.Analogicznie otrzymuje sie odpowiedni (L)-zwia¬ zek o temperaturze topnienia chlorowodorku 175— —177°C (z etanolu) i o [ Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych alkile- nodwuoksypiperazyny o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik dwufeny- 10 10 lometylowy, w którego grupach fenylowych atom wodoru moze byc zastapiony atomem chlorowca, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik wodoroweglowy o 1—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiony grupa aminowa lub hydroksylowa, a R3 oznacza grupe metylenowa lub etylenowa oraz ich soli z fi¬ zjologicznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie re¬ akcji z dwuhalogenkiem alkilenu, i jezeli RA i/lub R2 w otrzymanych zwiazkach stanowia atomy wo¬ doru, to ewentualnie wprowadza sie podstawniki przy azocie, i otrzymane substancje ewentualnie przeprowadza sie w ich sole z fizjologicznie dopu¬ szczalnymi kwasami.-R. yjzor 1 -R. PL PL PL PL PL PL PL PL