DE1670144B2 - Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate - Google Patents
Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
HN N
(H)
mit einer Verbindung der Formel
(HD
35
in der X ein Halogenatom oder den Tosylrest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels umsetzt, oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
45
CH2-C-CH3
Il
ο
(IV)
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
Q-N(CH2CH2HaI),
<Vi) in der Q den Rest
I CH3
oder den Rest
bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VII Q1-NH2 (VIl)
worin Q, die für Q angegebenen Bedeutungen hat, aber jeweils von Q verschieden ist, uirsetzt,
oder daß man
e) eine Verbindung der Formel VIII
e) eine Verbindung der Formel VIII
/Cji J-CH2-CH-NH-Ch2-CH2-NH-^J
(VIII)
mit einem Dihalogenäthan umsetzt, und die nach
den Verfahrensvarianteö a) bis e), bei denen H, Ri, R2 und Hai die jeweils vorher angegebenen
Bedeutungen besitzen, erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit den entsprechenden
Säuren in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
3. Zentraldepressiv wirkende pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch
1 und übliche Palfs- und/oder Zusatzstoffe.
Die Erfindung betrifft substituierte N-[1-Arylpro pyl-(2)]-N'-phenyl-pipera?ine der allgemeinen For
in der A die obengenannte Bedeutung hat, in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff
umsetzt, oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
mel I /TY J-
CH3
CH(HaI)-CH-N
CH3
CH3
(V)
in der Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt, oder
daß man
und ihrt Säureadditionssalze, diese enthaltende zen traldepressiv wirkende Zubereitungen und Verfahre
zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel besitzt A ein solche Bedeutung, daß es zusammen mit dem Benzo
ring einen 3,4-Methylendioxyphenyl-, Indanyl-, Nap!
thyl- oder 1,4-Benzodioxanylrest bildet.
R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, bedeute
ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alky oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle zentraldepressjve
Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität Sie können in übliche pharmazeutische Präparate
unter Verwendung an sich bekannter Hufe- und/oder
Trägerstoffe eingearbeitet werden und auf diese Weise Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen
üblicher Art finden.
Die exündungsgemäßen Verbindungen werden dadurch
hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eatweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Foimel II
H —
(Π)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
20
I2-CH-X
CH3
(IH)
*5
in der X ein Halogenatom oder den Tosylrest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
Il
in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
35
40
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit katalytisch erregtem Wassertoff behandelt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Q-N(CH2-CH2-HaI)2 (VI)
worin Q den Rest
45
50
55
60
bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
H2N-Q1 (VII) 6s
umsetzt, worin Q1 die für Q angegebenen Bedeutungen
hat, aber von Q jeweils verschieden ist, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
H2-CH-NH-CH2-CH2-I
CH3 R2
(VIII)
mit einem 1,2-Dihalogenäthan umsetzt und die nach
den Verfahrens Varianten a) bis e), bei denen A, R1, R2
und Hai die jeweils vorher angegebenen Bedeutungen besitzen, erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Umsetzung
mit den entsprechenden Säuren in physiologisch verträgliche Salze umwandelt
Die Verfahrensweisen c) bis e) werden zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter
Temperatur durchgeführt.
Die benötigten Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formei II können
beispielsweise nach den in J. Am. Chem. Soc. 76, S. 1853 (1954), und J. med. Chem. X S. 332 (1965).
beschriebenen Verfahren gewonnen werden. Die l-Arylisopropyl-(2}-Verbindungen der allgemeinen
Formel III lassen sich durch Veresterung aus den l-Arylisopropanolen-(2) gewinnen (s. Beispiel 1), während
die 1 -Arylpropanone-(2) der allgemeinen Formei IV beispielsweise nach Org. Synth. Coll. Vol. IV,
S. 573, gewonnen werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können beispielsweise so gewonnen werden, daß man ein
entsprechendes, aus einem l-AryI-2-brompropanon(l) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel II gewonnenes N-[I-Aryl-1-oxo-propyl-(2)]-piperazin
nach dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 23 412/64 reduziert und das
erhaltene substituierte N-[I -Aryl-1-hydroxy propyl-(2)]-N'-phenyl-piperazin
auf übliche Weise beispielsweise nach dem Verfahren der DT-AS 1212 973
mit Sulfonylchlorid oder dem Verfahren aus J. Chem. Soc. (London) 1963, S. 1385, mit Phosphorpentachlorid
halogeniert (s. Beispiel 4).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII und VIII lassen sich beispielsweise nach
Methoden erhahen, die in der DT-AS 12 12 973 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit
geeigneten Säuren, in ihre physiologisch vertiäglichen Säureadditionssalze überfuhrt werden. Geeignete Säuren
dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure.
Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen
kombiniert werden, beispielsweise mit Hypnotica, Neuroleptica, Spasmolytica, Anliphlogistica
oder mit zentraldepressiv wirksamen Verbindungen anderer Konstitution.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Substanzen zu den üblichen Anwendungsnamen, wie
Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen
kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen Hilfs-, Träger-,
Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung
eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen.
Die Einzeldosis für die orale bzw. iwrenterale Anwendung
liegt dabei je nach Substanz zwischen 15 und 200, vorzugsweise 25 bis 80 mg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze
haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepresiive
Eigenschaften bei sehr geringer Toxirität
und erscheinen daher fiir die Anwendung als Sedativs,
Neuroleptica oder Tranquilizer geeignet Sie haben sich ähnlichen, aus der DT-AS 11 89 55? bekannten
Verbindungen überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen. Als besonders wertvoll
haben sich dabei solche Verbindungen herausgestellt, bei denen R1 ein Wasserstonatom und R2 eine Äthylgruppe
in o-Stellung bedeutet, insbesondere das
N-[I - (3,4 - MethylendioxyphenyQ - propyi - (2)]-N.-(o-äthylphenyl)-piperazin,
das N-f_l-(5-Indanyl)-
IO propyl-(2)]-N'-(o-äthyIphenyi)-piperazin und das
N-[l-(^-Naphtbyl)-propyl-(2)]-N'-{o-äihylphenyl)-piperazin.
Pharmakologische Vergleichsversuche
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen wurde wie folgt bestimmt:
Die in der Tabelle aufgeführten Substanzen wurden an Mäusen des Stammes NMRI getestet. Sie wurden
oral in Form einer öligen Suspension verabreicht.
Die Testtiere wurden 24 Stunden vom Zeitpunkt der Applikation beobachtet, und es wurde der exakte
Zeitpunkt festgelegt, an dem die speziellen Symptome der Ataxie bzw. der Tod eintraten. Die AD50 und
LD50 wurden mit Hilfe des sog. »Probit«-Verfahrer.s
bestimmt. Jede Dosis wurde an mindestens 5 Tieren^ getestet und eine Dosisprogression mit dem Faktor 3"
angewendet.
Ri | Rj | AD50 | LD50 | |
(mg/kg) | (mg/kgl | |||
5-Indanyl | 2-C2H5 | H | 80 | 3460 |
u-Naphthyl | 2-C2H5 | H | 52 | >3400 |
ß-Naphthyl | 2-C2H5 | H | 68 | > > 3500 |
3,4-Methylendioxyphenyl | 2-OCHj | H | 14 | 3480 |
desgl. | 3-Cl | H | 64 | >>35OO |
desgl. | 2-OC4H9 | H | 22 | >>39OO |
desgl. | 2-CHj | H | 41 | >3.T7O |
desgl. | 2-C2H5 | H | 34 | >35OO |
desgl. | 4-CH, | Ii | 14 | >337O |
desgl. | H | H | Π | > 3250 |
desgl. | 2-Cl | H | 2,2 | >355O |
desgl. | 2-Cl | 3-Cl | 86 | >387O |
1,4-Benzodioxanyl-(6) | 3-CHj | 4-CH3 | 26 | >3627 |
desgl. | 3-CHj | H | 8 | >3375 |
desgl. | desgl. | |||
2-F | H | 32 | 32 | >3411 |
desgl. | 2-CH3 | H | 2 | >35O1 |
3,4-Methylendioxyphenyl | 2-iCjH7 | H | 54 | >3625 |
desgl. | 2-CH3 | 4-CH3 | 5,3 | >35O1 |
desgl. | 2-CHj | 3-CHj | 48 | >3492 |
desgl | 2-CH3 | 4-Cl | 8,6 | >3771 |
desgl. | 3-CHj | 4-CHj | 18 | >4380 |
Vergleichsverbindung | 590 | 2800 | ||
(Ν-Γ1 -Phenylpropyl-(2)-N'-(o-äthylphenyl)]-piperazin) |
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Bei spiel 1
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise a)
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel III werden 107 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanon-(2)
in Äthanol mit 14,2 g Natrium boranat (oder Natriumborhydrid) zum entsprechenden Prooanol-(2)
reduziert (Kp. 153—156°C) und dieses mit
Toluolsulfochlorid in Pyridin in das Tosylat übergeführt. Fp. 580C.
70 g des Tosylates (0,21 Mol) werden in 350 ml Anisol mit 80 g (0,42 Mol) o-Äthylphenylpiperazin
4 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach Abdestillieren des Anisols mit 700 ml Wasser versetzt. Die
Kristalle werden abgesaugt, mit Ammoniak versetzt, die freie Base wird mit Äther isoliert und in Acetonitril
mit wäßriger Salzsäure in das Monohydrochlorid übergeführt. Dieses hat nach dem Umkristallisieren
aus Methanol einen Schmelzpunkt von TlTC.
N-[l-(3,4-Melhylcndioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-(o,o'-dimcihylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise a)
33,8 g (0,1 MoI) l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanol-(2)-p-toluol-sulfonsäureesler(Fp.
58°C) werden in 170 ml Anisol mit ο,ο'-Dimethylphenylpiperazin
(0,2 Mol) durch Kochen unter Rückfluß umgesetzt, ίο
Nach Entfernung des Anisols werden Wasser und konz. Salzsäure und anschließend Äther zugegeben.
Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, wie unter Beispiel 1 über die Base gereinigt und in Äthanol das
Hydrochlorid hergestellt. Fp. 240 bis 2500C (Methanol).
N-[ 1 -(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N
'-(o-methoxyphenyl)-piperazin
Die Herstellung erfolgt analog den Beispielen 1 und 2. Fp. der Base 98° C (aus Isopropanol); Fp. des
Monohydrochlorids 247CJ C.
N-[l-(5-lndanyl)-propyl-(2)]-
N '-(o-äthylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise c)
(Verfahrensweise c)
76 g (0,3 Mol) M5-lndanyl)-2-brompropanon(l)
werden in 1140 ml Benzol mit 114 g o-Äthylphenylpiperazin
umgesetzt und das entstandene N-[I-(5-IndanyV)-l-oxo-propy]-(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin
als Base (Fp. 114° C) isoliert. 79 g dieser Verbindung werden mit Natriumboranat (oder Natriumborhydrid)
(3,7 g) in Äthanol zum entsprechenden Aminopropanol reduziert, und dieses wird als Monohydrochlorid
isoliert. Fp. 257° C. 20 g der freigesetzten Base werden in 200 ml Acetonitril mit 24 g Phosphorpentachlorid
chloriert, wobei das Dihydrochlorid des N-[I -(5'-lndanyl)-1 -chlorpropyl-(2)]-N'-(o-äthylphenylj-piperazins
isoliert wird. Fp. 190° C.
4,55 g dieses Salzes werden in 45 ml Methanol nach Zugabe von 3,62 g DimethylaniUn und Raney-Nickel
hydriert. Es kann in guter Ausbeute das N-[I -(5'-Indanyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin-nydrochlorid
isoliert werden. Fp. 276 bis 278° C.
thyl)-l -chlorpropyl-(2]fj-N'-(o-äthylphenyl)-pipcrazin-hydrochlorid
(Fp. 196 bis 197" C). 25 g dieses Salzes werden in 250 ml Methanol nach Zugabe von
21,1 g Dimcthylanilin und Rancy-Nickel hydriert,
und das N-[l-(/;-Naphthyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthylphcnyl)-piperazin-hydrochlorid
wird isoliert. Fp. 256C.
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-
N'-(o-äthylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise d)
l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropylamin wird in Äthanol/Wasser mit Äthylenoxyd zum l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-bis
-(/j-hydroxyäthyl)-amino-propan (Kp. 0,03 = 160 bis 165° C) und letzteres als
Hydrochlorid in Acetonitril mit Thionylchlorid zum l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2- bis -(/ϊ-chloräthyi)-aminopropan
umgeetzt. Fp. des Hydrochloride dieser Verbindung 177° C.
8,5 g des zuletzt erwähnten Hydrochlorids werden in 50 ml Cyclohexanol mit 3 g o-Äthylanilin und 10,3 g
Kaliumcarbonat 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die anorganischen Salze werden abgesaugt,
mit Äthanol gewaschen, und nach Entfernen des Lösungsmittels wird das N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthoxyphenyl-piperazin
als Hydrochlorid isoliert. Fp. 277 bis 278° C.
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-
N '-(o-äthylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise d)
12,3 g Bis-fd-chloräthylJ-o-äthylphenylamin werden
in 50 ml Alkohol in 9 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropylamin
in Gegenwart von 13,8 g Kaliumcarbonat 16 Stunden und Rühren am Rückfluß gekocht,
und das N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropyl]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin
wird als Hydrochlorid isoliert. Fp. 277° C.
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-
N '-(o-äthylpfaenyl)-piperazm
(Verfahrensweise e)
N-[l-0<-Naphthyl)-propyH2)]-
N'-io-äthylpheBylHHpera3™
(Verfahrensweise c)
(Verfahrensweise c)
51 g i-4/f-Naphthyl)-2-brompropanon-{U werden in
500 mi Acetonitril mit 73,7 g o^tfaylphenylpiperaaB
umgesetzt, and das erhaltene Ammopropanon (Fp.
Base 115 bis 117°C wird in Äthanol mit Natriuraboranat
(oder Natrhmiborhydridi reduziert. Fp. Base
175 bis 1800C . ,
38 g des Ammopropaaote, in 75 ml abs. Aotfonitn!
mit 4,6 g Pa5 umgesetzt, ergibt das N-[M/«-Naph-0,05
Mol N-[M3,4-MethylendioxyphenylHpropyl-(2)]-N'-4o^thylphenylHitQylendiamin,
das durch katalytische Reduktion von l-{3,4-Methyiendioxyphenyl)-propanon-(2)
und N-(o-äthylphenyl)-äthylendiamin
hergestellt wurde (Kp. 0,0075 = 2070Q, werte
den zusammen mit 0,05 Mol Äthylenbromid, 0,1 Mo!
KaliuBacarbonat und 50 cm3 Cyclohexanol 6 Stunden bei 1400C ölbadtemperatur and anschließend 8 Standen
bei 180c C Außentemperatur am Rückfluß gekocht.
Nach Absaugen der faäorganischen Salze und Abdestillieren
des Lösungsmittels wird das N-[ 1 -(3,4-Methyleadioxyphenyl)
- propyl -(2)] - N' -(o -äthylpheayl)-piperam
als Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 279 bis 280 C isoliert.
609532/473
9 [
Formulierungsbeispiek: A. (Tabletten)
N-[l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-N '-(o-äthylphenyl)-piperazin
Milchzucker
Maisstärke
Sek. Calciumphosphat
Lösliche Stärke
Magnesiumstearat
Kolloidale Kieselsäure
30 | mg |
70 | mg |
93 | mg |
47 | mg |
3 | mg |
3 | mg |
4 | mg |
250 mg Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe
vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher
Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfssloffe vermischt und zu
Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt.
B. (Dragees)
N-[l-(5'-lndanyl)-propyl(2)]-
N'-(o-äthylphenyl-piperazin 40 mg
Milchzucker 50 mg
Maisstärke 80 mg
Sek. Caleiumphosphal 50 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Lösl. Stärke 3 mg
Kolloidale Kieselsäure 4 mg
250 mg
Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffc
gemischt, mit einer wäßrigen Lösung der iös.lichen Stärke durchgeknetet und dann wie üblich
granuliert. Das Granulat wird mit den restlichen HilfsstofTen vermischt und zu Drageekernen von
mg Gewicht verpreßt. Die Kerne werden auf übliche Weise mit Hilfe von Talcum, Zucker und
Gummi arabicum dragiert.
Claims (2)
1. Substituierte N-£
piperazine der allgemeinen Formel I
piperazine der allgemeinen Formel I
CH,
CH2-CH-N
wobei Λ eine solche Bedeutung besitzt, daß es zusammen mit dem Benzolring einen 3,4-Methylendioxyphenyl-,
Indanyl-, Naphthyl- oder 1,4-Benzodioxanylrest
bildet und R1 und R2, die gleich oder
verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
20
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