DE1670144B2 - Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate

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Description

HN N
(H)
mit einer Verbindung der Formel
(HD
35
in der X ein Halogenatom oder den Tosylrest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
45
CH2-C-CH3
Il ο
(IV)
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
Q-N(CH2CH2HaI), <Vi) in der Q den Rest
I CH3
oder den Rest
bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VII Q1-NH2 (VIl)
worin Q, die für Q angegebenen Bedeutungen hat, aber jeweils von Q verschieden ist, uirsetzt, oder daß man
e) eine Verbindung der Formel VIII
/Cji J-CH2-CH-NH-Ch2-CH2-NH-^J
(VIII)
mit einem Dihalogenäthan umsetzt, und die nach den Verfahrensvarianteö a) bis e), bei denen H, Ri, R2 und Hai die jeweils vorher angegebenen Bedeutungen besitzen, erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
3. Zentraldepressiv wirkende pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 und übliche Palfs- und/oder Zusatzstoffe.
Die Erfindung betrifft substituierte N-[1-Arylpro pyl-(2)]-N'-phenyl-pipera?ine der allgemeinen For
in der A die obengenannte Bedeutung hat, in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff umsetzt, oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
mel I /TY J-
CH3
CH(HaI)-CH-N
CH3
(V)
in der Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt, oder daß man
und ihrt Säureadditionssalze, diese enthaltende zen traldepressiv wirkende Zubereitungen und Verfahre zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel besitzt A ein solche Bedeutung, daß es zusammen mit dem Benzo ring einen 3,4-Methylendioxyphenyl-, Indanyl-, Nap! thyl- oder 1,4-Benzodioxanylrest bildet.
R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, bedeute ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alky oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle zentraldepressjve Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität Sie können in übliche pharmazeutische Präparate unter Verwendung an sich bekannter Hufe- und/oder Trägerstoffe eingearbeitet werden und auf diese Weise Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen üblicher Art finden.
Die exündungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eatweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Foimel II
H —
(Π)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
20
I2-CH-X CH3
(IH)
*5
in der X ein Halogenatom oder den Tosylrest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
Il
in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
35
40
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit katalytisch erregtem Wassertoff behandelt oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Q-N(CH2-CH2-HaI)2 (VI) worin Q den Rest
45
50
55
60
bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
H2N-Q1 (VII) 6s
umsetzt, worin Q1 die für Q angegebenen Bedeutungen hat, aber von Q jeweils verschieden ist, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
H2-CH-NH-CH2-CH2-I
CH3 R2
(VIII)
mit einem 1,2-Dihalogenäthan umsetzt und die nach den Verfahrens Varianten a) bis e), bei denen A, R1, R2 und Hai die jeweils vorher angegebenen Bedeutungen besitzen, erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren in physiologisch verträgliche Salze umwandelt
Die Verfahrensweisen c) bis e) werden zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die benötigten Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formei II können beispielsweise nach den in J. Am. Chem. Soc. 76, S. 1853 (1954), und J. med. Chem. X S. 332 (1965). beschriebenen Verfahren gewonnen werden. Die l-Arylisopropyl-(2}-Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich durch Veresterung aus den l-Arylisopropanolen-(2) gewinnen (s. Beispiel 1), während die 1 -Arylpropanone-(2) der allgemeinen Formei IV beispielsweise nach Org. Synth. Coll. Vol. IV, S. 573, gewonnen werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können beispielsweise so gewonnen werden, daß man ein entsprechendes, aus einem l-AryI-2-brompropanon(l) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II gewonnenes N-[I-Aryl-1-oxo-propyl-(2)]-piperazin nach dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 23 412/64 reduziert und das erhaltene substituierte N-[I -Aryl-1-hydroxy propyl-(2)]-N'-phenyl-piperazin auf übliche Weise beispielsweise nach dem Verfahren der DT-AS 1212 973 mit Sulfonylchlorid oder dem Verfahren aus J. Chem. Soc. (London) 1963, S. 1385, mit Phosphorpentachlorid halogeniert (s. Beispiel 4).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII und VIII lassen sich beispielsweise nach Methoden erhahen, die in der DT-AS 12 12 973 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch vertiäglichen Säureadditionssalze überfuhrt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen kombiniert werden, beispielsweise mit Hypnotica, Neuroleptica, Spasmolytica, Anliphlogistica oder mit zentraldepressiv wirksamen Verbindungen anderer Konstitution.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Substanzen zu den üblichen Anwendungsnamen, wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung
eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. Die Einzeldosis für die orale bzw. iwrenterale Anwendung liegt dabei je nach Substanz zwischen 15 und 200, vorzugsweise 25 bis 80 mg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepresiive Eigenschaften bei sehr geringer Toxirität und erscheinen daher fiir die Anwendung als Sedativs, Neuroleptica oder Tranquilizer geeignet Sie haben sich ähnlichen, aus der DT-AS 11 89 55? bekannten Verbindungen überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen herausgestellt, bei denen R1 ein Wasserstonatom und R2 eine Äthylgruppe in o-Stellung bedeutet, insbesondere das N-[I - (3,4 - MethylendioxyphenyQ - propyi - (2)]-N.-(o-äthylphenyl)-piperazin, das N-f_l-(5-Indanyl)-
IO propyl-(2)]-N'-(o-äthyIphenyi)-piperazin und das N-[l-(^-Naphtbyl)-propyl-(2)]-N'-{o-äihylphenyl)-piperazin.
Pharmakologische Vergleichsversuche
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen wurde wie folgt bestimmt:
Die in der Tabelle aufgeführten Substanzen wurden an Mäusen des Stammes NMRI getestet. Sie wurden oral in Form einer öligen Suspension verabreicht.
Die Testtiere wurden 24 Stunden vom Zeitpunkt der Applikation beobachtet, und es wurde der exakte Zeitpunkt festgelegt, an dem die speziellen Symptome der Ataxie bzw. der Tod eintraten. Die AD50 und LD50 wurden mit Hilfe des sog. »Probit«-Verfahrer.s bestimmt. Jede Dosis wurde an mindestens 5 Tieren^ getestet und eine Dosisprogression mit dem Faktor 3" angewendet.
Ri Rj AD50 LD50
(mg/kg) (mg/kgl
5-Indanyl 2-C2H5 H 80 3460
u-Naphthyl 2-C2H5 H 52 >3400
ß-Naphthyl 2-C2H5 H 68 > > 3500
3,4-Methylendioxyphenyl 2-OCHj H 14 3480
desgl. 3-Cl H 64 >>35OO
desgl. 2-OC4H9 H 22 >>39OO
desgl. 2-CHj H 41 >3.T7O
desgl. 2-C2H5 H 34 >35OO
desgl. 4-CH, Ii 14 >337O
desgl. H H Π > 3250
desgl. 2-Cl H 2,2 >355O
desgl. 2-Cl 3-Cl 86 >387O
1,4-Benzodioxanyl-(6) 3-CHj 4-CH3 26 >3627
desgl. 3-CHj H 8 >3375
desgl. desgl.
2-F H 32 32 >3411
desgl. 2-CH3 H 2 >35O1
3,4-Methylendioxyphenyl 2-iCjH7 H 54 >3625
desgl. 2-CH3 4-CH3 5,3 >35O1
desgl. 2-CHj 3-CHj 48 >3492
desgl 2-CH3 4-Cl 8,6 >3771
desgl. 3-CHj 4-CHj 18 >4380
Vergleichsverbindung 590 2800
(Ν-Γ1 -Phenylpropyl-(2)-N'-(o-äthylphenyl)]-piperazin)
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Bei spiel 1
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin (Verfahrensweise a)
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel III werden 107 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanon-(2) in Äthanol mit 14,2 g Natrium boranat (oder Natriumborhydrid) zum entsprechenden Prooanol-(2) reduziert (Kp. 153—156°C) und dieses mit Toluolsulfochlorid in Pyridin in das Tosylat übergeführt. Fp. 580C.
70 g des Tosylates (0,21 Mol) werden in 350 ml Anisol mit 80 g (0,42 Mol) o-Äthylphenylpiperazin 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach Abdestillieren des Anisols mit 700 ml Wasser versetzt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Ammoniak versetzt, die freie Base wird mit Äther isoliert und in Acetonitril mit wäßriger Salzsäure in das Monohydrochlorid übergeführt. Dieses hat nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von TlTC.
Beispiel 2
N-[l-(3,4-Melhylcndioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-(o,o'-dimcihylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise a)
33,8 g (0,1 MoI) l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanol-(2)-p-toluol-sulfonsäureesler(Fp. 58°C) werden in 170 ml Anisol mit ο,ο'-Dimethylphenylpiperazin (0,2 Mol) durch Kochen unter Rückfluß umgesetzt, ίο Nach Entfernung des Anisols werden Wasser und konz. Salzsäure und anschließend Äther zugegeben. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, wie unter Beispiel 1 über die Base gereinigt und in Äthanol das Hydrochlorid hergestellt. Fp. 240 bis 2500C (Methanol).
Beispiel 3
N-[ 1 -(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N '-(o-methoxyphenyl)-piperazin
Die Herstellung erfolgt analog den Beispielen 1 und 2. Fp. der Base 98° C (aus Isopropanol); Fp. des Monohydrochlorids 247CJ C.
Beispiel 4
N-[l-(5-lndanyl)-propyl-(2)]-
N '-(o-äthylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise c)
76 g (0,3 Mol) M5-lndanyl)-2-brompropanon(l) werden in 1140 ml Benzol mit 114 g o-Äthylphenylpiperazin umgesetzt und das entstandene N-[I-(5-IndanyV)-l-oxo-propy]-(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin als Base (Fp. 114° C) isoliert. 79 g dieser Verbindung werden mit Natriumboranat (oder Natriumborhydrid) (3,7 g) in Äthanol zum entsprechenden Aminopropanol reduziert, und dieses wird als Monohydrochlorid isoliert. Fp. 257° C. 20 g der freigesetzten Base werden in 200 ml Acetonitril mit 24 g Phosphorpentachlorid chloriert, wobei das Dihydrochlorid des N-[I -(5'-lndanyl)-1 -chlorpropyl-(2)]-N'-(o-äthylphenylj-piperazins isoliert wird. Fp. 190° C.
4,55 g dieses Salzes werden in 45 ml Methanol nach Zugabe von 3,62 g DimethylaniUn und Raney-Nickel hydriert. Es kann in guter Ausbeute das N-[I -(5'-Indanyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin-nydrochlorid isoliert werden. Fp. 276 bis 278° C.
thyl)-l -chlorpropyl-(2]fj-N'-(o-äthylphenyl)-pipcrazin-hydrochlorid (Fp. 196 bis 197" C). 25 g dieses Salzes werden in 250 ml Methanol nach Zugabe von 21,1 g Dimcthylanilin und Rancy-Nickel hydriert, und das N-[l-(/;-Naphthyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthylphcnyl)-piperazin-hydrochlorid wird isoliert. Fp. 256C.
Beispiel 6
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-
N'-(o-äthylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise d)
l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropylamin wird in Äthanol/Wasser mit Äthylenoxyd zum l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-bis -(/j-hydroxyäthyl)-amino-propan (Kp. 0,03 = 160 bis 165° C) und letzteres als Hydrochlorid in Acetonitril mit Thionylchlorid zum l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2- bis -(/ϊ-chloräthyi)-aminopropan umgeetzt. Fp. des Hydrochloride dieser Verbindung 177° C.
8,5 g des zuletzt erwähnten Hydrochlorids werden in 50 ml Cyclohexanol mit 3 g o-Äthylanilin und 10,3 g Kaliumcarbonat 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die anorganischen Salze werden abgesaugt, mit Äthanol gewaschen, und nach Entfernen des Lösungsmittels wird das N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthoxyphenyl-piperazin als Hydrochlorid isoliert. Fp. 277 bis 278° C.
Beispiel 7
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-
N '-(o-äthylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise d)
12,3 g Bis-fd-chloräthylJ-o-äthylphenylamin werden in 50 ml Alkohol in 9 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropylamin in Gegenwart von 13,8 g Kaliumcarbonat 16 Stunden und Rühren am Rückfluß gekocht, und das N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropyl]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin wird als Hydrochlorid isoliert. Fp. 277° C.
Beispiel 8
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-
N '-(o-äthylpfaenyl)-piperazm
(Verfahrensweise e)
Beispiel 5
N-[l-0<-Naphthyl)-propyH2)]-
N'-io-äthylpheBylHHpera3
(Verfahrensweise c)
51 g i-4/f-Naphthyl)-2-brompropanon-{U werden in 500 mi Acetonitril mit 73,7 g o^tfaylphenylpiperaaB umgesetzt, and das erhaltene Ammopropanon (Fp. Base 115 bis 117°C wird in Äthanol mit Natriuraboranat (oder Natrhmiborhydridi reduziert. Fp. Base 175 bis 1800C . ,
38 g des Ammopropaaote, in 75 ml abs. Aotfonitn! mit 4,6 g Pa5 umgesetzt, ergibt das N-[M/«-Naph-0,05 Mol N-[M3,4-MethylendioxyphenylHpropyl-(2)]-N'-4o^thylphenylHitQylendiamin, das durch katalytische Reduktion von l-{3,4-Methyiendioxyphenyl)-propanon-(2) und N-(o-äthylphenyl)-äthylendiamin hergestellt wurde (Kp. 0,0075 = 2070Q, werte den zusammen mit 0,05 Mol Äthylenbromid, 0,1 Mo! KaliuBacarbonat und 50 cm3 Cyclohexanol 6 Stunden bei 1400C ölbadtemperatur and anschließend 8 Standen bei 180c C Außentemperatur am Rückfluß gekocht. Nach Absaugen der faäorganischen Salze und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das N-[ 1 -(3,4-Methyleadioxyphenyl) - propyl -(2)] - N' -(o -äthylpheayl)-piperam als Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 279 bis 280 C isoliert.
609532/473
9 [
Formulierungsbeispiek: A. (Tabletten)
N-[l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-N '-(o-äthylphenyl)-piperazin
Milchzucker
Maisstärke
Sek. Calciumphosphat
Lösliche Stärke
Magnesiumstearat
Kolloidale Kieselsäure
30 mg
70 mg
93 mg
47 mg
3 mg
3 mg
4 mg
250 mg Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfssloffe vermischt und zu Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt.
B. (Dragees)
N-[l-(5'-lndanyl)-propyl(2)]-
N'-(o-äthylphenyl-piperazin 40 mg
Milchzucker 50 mg
Maisstärke 80 mg
Sek. Caleiumphosphal 50 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Lösl. Stärke 3 mg
Kolloidale Kieselsäure 4 mg
250 mg
Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffc gemischt, mit einer wäßrigen Lösung der iös.lichen Stärke durchgeknetet und dann wie üblich granuliert. Das Granulat wird mit den restlichen HilfsstofTen vermischt und zu Drageekernen von mg Gewicht verpreßt. Die Kerne werden auf übliche Weise mit Hilfe von Talcum, Zucker und Gummi arabicum dragiert.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Substituierte N-£
piperazine der allgemeinen Formel I
CH,
CH2-CH-N
wobei Λ eine solche Bedeutung besitzt, daß es zusammen mit dem Benzolring einen 3,4-Methylendioxyphenyl-, Indanyl-, Naphthyl- oder 1,4-Benzodioxanylrest bildet und R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
20
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ES344693A ES344693A1 (es) 1966-09-03 1967-09-01 Procedimiento para la produccion de nuevos derivados de la piperazina.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE2604838A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-11 Knoll Ag Alkylendioxypiperazinderivate

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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