DE1670144B2 - Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number
DE1670144B2
DE1670144B2 DE1966B0088772 DEB0088772A DE1670144B2 DE 1670144 B2 DE1670144 B2 DE 1670144B2 DE 1966B0088772 DE1966B0088772 DE 1966B0088772 DE B0088772 A DEB0088772 A DE B0088772A DE 1670144 B2 DE1670144 B2 DE 1670144B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
piperazine
angle clamp
general formula
methylenedioxyphenyl
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1966B0088772
Other languages
English (en)
Other versions
DE1670144A1 (de
Inventor
Anton Dr.; Zeile Karl Dr.; Danneberg Peter Dr.; Schromm Kurt Dr.; 6507 Ingelheim Mentrup
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to NL132357D priority Critical patent/NL132357C/xx
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority to DE1966B0088772 priority patent/DE1670144B2/de
Priority to DE19671670254 priority patent/DE1670254A1/de
Priority to CH292070A priority patent/CH507964A/de
Priority to CH1127167A priority patent/CH506532A/de
Priority to CH292570A priority patent/CH517751A/de
Priority to CH292670A priority patent/CH505841A/de
Priority to CH292470A priority patent/CH505840A/de
Priority to CH292370A priority patent/CH505839A/de
Priority to CH292270A priority patent/CH505838A/de
Priority to CH292170A priority patent/CH505837A/de
Priority to AT478069A priority patent/AT280306B/de
Priority to AT477769A priority patent/AT280303B/de
Priority to AT477869A priority patent/AT280304B/de
Priority to AT801367A priority patent/AT280289B/de
Priority to AT477669A priority patent/AT280302B/de
Priority to AT477569A priority patent/AT280301B/de
Priority to AT478169A priority patent/AT280307B/de
Priority to ES344693A priority patent/ES344693A1/es
Priority to YU1724/67A priority patent/YU33749B/xx
Priority to BE703407D priority patent/BE703407A/xx
Priority to SE12167/67A priority patent/SE350260B/xx
Priority to DK441867AA priority patent/DK124081B/da
Priority to FI672361A priority patent/FI49969C/fi
Priority to NL6712054A priority patent/NL6712054A/xx
Priority to IL28589A priority patent/IL28589A/en
Priority to FR1550188D priority patent/FR1550188A/fr
Priority to GB40403/67A priority patent/GB1176672A/en
Priority to FR130682A priority patent/FR7515M/fr
Priority to ES359162A priority patent/ES359162A1/es
Priority to ES359156A priority patent/ES359156A1/es
Priority to ES359158A priority patent/ES359158A1/es
Priority to ES359161A priority patent/ES359161A1/es
Priority to ES359157A priority patent/ES359157A1/es
Priority to ES359159A priority patent/ES359159A1/es
Priority to ES359160A priority patent/ES359160A1/es
Publication of DE1670144A1 publication Critical patent/DE1670144A1/de
Priority to US00110766A priority patent/US3729474A/en
Priority to US00376910A priority patent/US3846549A/en
Priority to YU1233/75A priority patent/YU37321B/xx
Priority to YU1234/75A priority patent/YU37322B/xx
Priority to YU1235/75A priority patent/YU37323B/xx
Priority to YU1232/75A priority patent/YU37320B/xx
Priority to YU1236/75A priority patent/YU37324B/xx
Priority to YU1238/75A priority patent/YU37326B/xx
Priority to YU1239/75A priority patent/YU37327B/xx
Priority to YU1237/75A priority patent/YU37325B/xx
Publication of DE1670144B2 publication Critical patent/DE1670144B2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

HN N
(H)
mit einer Verbindung der Formel
(HD
35
in der X ein Halogenatom oder den Tosylrest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
45
CH2-C-CH3
Il ο
(IV)
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
Q-N(CH2CH2HaI), <Vi) in der Q den Rest
I CH3
oder den Rest
bedeutet, mit einer Verbindung der Formel VII Q1-NH2 (VIl)
worin Q, die für Q angegebenen Bedeutungen hat, aber jeweils von Q verschieden ist, uirsetzt, oder daß man
e) eine Verbindung der Formel VIII
/Cji J-CH2-CH-NH-Ch2-CH2-NH-^J
(VIII)
mit einem Dihalogenäthan umsetzt, und die nach den Verfahrensvarianteö a) bis e), bei denen H, Ri, R2 und Hai die jeweils vorher angegebenen Bedeutungen besitzen, erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
3. Zentraldepressiv wirkende pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 1 und übliche Palfs- und/oder Zusatzstoffe.
Die Erfindung betrifft substituierte N-[1-Arylpro pyl-(2)]-N'-phenyl-pipera?ine der allgemeinen For
in der A die obengenannte Bedeutung hat, in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff umsetzt, oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
mel I /TY J-
CH3
CH(HaI)-CH-N
CH3
(V)
in der Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff behandelt, oder daß man
und ihrt Säureadditionssalze, diese enthaltende zen traldepressiv wirkende Zubereitungen und Verfahre zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel besitzt A ein solche Bedeutung, daß es zusammen mit dem Benzo ring einen 3,4-Methylendioxyphenyl-, Indanyl-, Nap! thyl- oder 1,4-Benzodioxanylrest bildet.
R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, bedeute ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alky oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle zentraldepressjve Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität Sie können in übliche pharmazeutische Präparate unter Verwendung an sich bekannter Hufe- und/oder Trägerstoffe eingearbeitet werden und auf diese Weise Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen üblicher Art finden.
Die exündungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eatweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Foimel II
H —
(Π)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
20
I2-CH-X CH3
(IH)
*5
in der X ein Halogenatom oder den Tosylrest bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV)
Il
in Gegenwart von katalytisch erregtem Wasserstoff umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
35
40
worin Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit katalytisch erregtem Wassertoff behandelt oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
Q-N(CH2-CH2-HaI)2 (VI) worin Q den Rest
45
50
55
60
bedeutet mit einem Amin der allgemeinen Formel VII
H2N-Q1 (VII) 6s
umsetzt, worin Q1 die für Q angegebenen Bedeutungen hat, aber von Q jeweils verschieden ist, oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
H2-CH-NH-CH2-CH2-I
CH3 R2
(VIII)
mit einem 1,2-Dihalogenäthan umsetzt und die nach den Verfahrens Varianten a) bis e), bei denen A, R1, R2 und Hai die jeweils vorher angegebenen Bedeutungen besitzen, erhaltenen Basen gegebenenfalls durch Umsetzung mit den entsprechenden Säuren in physiologisch verträgliche Salze umwandelt
Die Verfahrensweisen c) bis e) werden zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Die benötigten Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formei II können beispielsweise nach den in J. Am. Chem. Soc. 76, S. 1853 (1954), und J. med. Chem. X S. 332 (1965). beschriebenen Verfahren gewonnen werden. Die l-Arylisopropyl-(2}-Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich durch Veresterung aus den l-Arylisopropanolen-(2) gewinnen (s. Beispiel 1), während die 1 -Arylpropanone-(2) der allgemeinen Formei IV beispielsweise nach Org. Synth. Coll. Vol. IV, S. 573, gewonnen werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können beispielsweise so gewonnen werden, daß man ein entsprechendes, aus einem l-AryI-2-brompropanon(l) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II gewonnenes N-[I-Aryl-1-oxo-propyl-(2)]-piperazin nach dem Verfahren der japanischen Patentanmeldung 23 412/64 reduziert und das erhaltene substituierte N-[I -Aryl-1-hydroxy propyl-(2)]-N'-phenyl-piperazin auf übliche Weise beispielsweise nach dem Verfahren der DT-AS 1212 973 mit Sulfonylchlorid oder dem Verfahren aus J. Chem. Soc. (London) 1963, S. 1385, mit Phosphorpentachlorid halogeniert (s. Beispiel 4).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII und VIII lassen sich beispielsweise nach Methoden erhahen, die in der DT-AS 12 12 973 beschrieben sind.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch vertiäglichen Säureadditionssalze überfuhrt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen kombiniert werden, beispielsweise mit Hypnotica, Neuroleptica, Spasmolytica, Anliphlogistica oder mit zentraldepressiv wirksamen Verbindungen anderer Konstitution.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Substanzen zu den üblichen Anwendungsnamen, wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Mittel zur Erzielung
eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. Die Einzeldosis für die orale bzw. iwrenterale Anwendung liegt dabei je nach Substanz zwischen 15 und 200, vorzugsweise 25 bis 80 mg.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionsalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepresiive Eigenschaften bei sehr geringer Toxirität und erscheinen daher fiir die Anwendung als Sedativs, Neuroleptica oder Tranquilizer geeignet Sie haben sich ähnlichen, aus der DT-AS 11 89 55? bekannten Verbindungen überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen herausgestellt, bei denen R1 ein Wasserstonatom und R2 eine Äthylgruppe in o-Stellung bedeutet, insbesondere das N-[I - (3,4 - MethylendioxyphenyQ - propyi - (2)]-N.-(o-äthylphenyl)-piperazin, das N-f_l-(5-Indanyl)-
IO propyl-(2)]-N'-(o-äthyIphenyi)-piperazin und das N-[l-(^-Naphtbyl)-propyl-(2)]-N'-{o-äihylphenyl)-piperazin.
Pharmakologische Vergleichsversuche
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanzen wurde wie folgt bestimmt:
Die in der Tabelle aufgeführten Substanzen wurden an Mäusen des Stammes NMRI getestet. Sie wurden oral in Form einer öligen Suspension verabreicht.
Die Testtiere wurden 24 Stunden vom Zeitpunkt der Applikation beobachtet, und es wurde der exakte Zeitpunkt festgelegt, an dem die speziellen Symptome der Ataxie bzw. der Tod eintraten. Die AD50 und LD50 wurden mit Hilfe des sog. »Probit«-Verfahrer.s bestimmt. Jede Dosis wurde an mindestens 5 Tieren^ getestet und eine Dosisprogression mit dem Faktor 3" angewendet.
Ri Rj AD50 LD50
(mg/kg) (mg/kgl
5-Indanyl 2-C2H5 H 80 3460
u-Naphthyl 2-C2H5 H 52 >3400
ß-Naphthyl 2-C2H5 H 68 > > 3500
3,4-Methylendioxyphenyl 2-OCHj H 14 3480
desgl. 3-Cl H 64 >>35OO
desgl. 2-OC4H9 H 22 >>39OO
desgl. 2-CHj H 41 >3.T7O
desgl. 2-C2H5 H 34 >35OO
desgl. 4-CH, Ii 14 >337O
desgl. H H Π > 3250
desgl. 2-Cl H 2,2 >355O
desgl. 2-Cl 3-Cl 86 >387O
1,4-Benzodioxanyl-(6) 3-CHj 4-CH3 26 >3627
desgl. 3-CHj H 8 >3375
desgl. desgl.
2-F H 32 32 >3411
desgl. 2-CH3 H 2 >35O1
3,4-Methylendioxyphenyl 2-iCjH7 H 54 >3625
desgl. 2-CH3 4-CH3 5,3 >35O1
desgl. 2-CHj 3-CHj 48 >3492
desgl 2-CH3 4-Cl 8,6 >3771
desgl. 3-CHj 4-CHj 18 >4380
Vergleichsverbindung 590 2800
(Ν-Γ1 -Phenylpropyl-(2)-N'-(o-äthylphenyl)]-piperazin)
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Bei spiel 1
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin (Verfahrensweise a)
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel III werden 107 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanon-(2) in Äthanol mit 14,2 g Natrium boranat (oder Natriumborhydrid) zum entsprechenden Prooanol-(2) reduziert (Kp. 153—156°C) und dieses mit Toluolsulfochlorid in Pyridin in das Tosylat übergeführt. Fp. 580C.
70 g des Tosylates (0,21 Mol) werden in 350 ml Anisol mit 80 g (0,42 Mol) o-Äthylphenylpiperazin 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und nach Abdestillieren des Anisols mit 700 ml Wasser versetzt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Ammoniak versetzt, die freie Base wird mit Äther isoliert und in Acetonitril mit wäßriger Salzsäure in das Monohydrochlorid übergeführt. Dieses hat nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von TlTC.
Beispiel 2
N-[l-(3,4-Melhylcndioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-(o,o'-dimcihylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise a)
33,8 g (0,1 MoI) l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propanol-(2)-p-toluol-sulfonsäureesler(Fp. 58°C) werden in 170 ml Anisol mit ο,ο'-Dimethylphenylpiperazin (0,2 Mol) durch Kochen unter Rückfluß umgesetzt, ίο Nach Entfernung des Anisols werden Wasser und konz. Salzsäure und anschließend Äther zugegeben. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt, wie unter Beispiel 1 über die Base gereinigt und in Äthanol das Hydrochlorid hergestellt. Fp. 240 bis 2500C (Methanol).
Beispiel 3
N-[ 1 -(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N '-(o-methoxyphenyl)-piperazin
Die Herstellung erfolgt analog den Beispielen 1 und 2. Fp. der Base 98° C (aus Isopropanol); Fp. des Monohydrochlorids 247CJ C.
Beispiel 4
N-[l-(5-lndanyl)-propyl-(2)]-
N '-(o-äthylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise c)
76 g (0,3 Mol) M5-lndanyl)-2-brompropanon(l) werden in 1140 ml Benzol mit 114 g o-Äthylphenylpiperazin umgesetzt und das entstandene N-[I-(5-IndanyV)-l-oxo-propy]-(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin als Base (Fp. 114° C) isoliert. 79 g dieser Verbindung werden mit Natriumboranat (oder Natriumborhydrid) (3,7 g) in Äthanol zum entsprechenden Aminopropanol reduziert, und dieses wird als Monohydrochlorid isoliert. Fp. 257° C. 20 g der freigesetzten Base werden in 200 ml Acetonitril mit 24 g Phosphorpentachlorid chloriert, wobei das Dihydrochlorid des N-[I -(5'-lndanyl)-1 -chlorpropyl-(2)]-N'-(o-äthylphenylj-piperazins isoliert wird. Fp. 190° C.
4,55 g dieses Salzes werden in 45 ml Methanol nach Zugabe von 3,62 g DimethylaniUn und Raney-Nickel hydriert. Es kann in guter Ausbeute das N-[I -(5'-Indanyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin-nydrochlorid isoliert werden. Fp. 276 bis 278° C.
thyl)-l -chlorpropyl-(2]fj-N'-(o-äthylphenyl)-pipcrazin-hydrochlorid (Fp. 196 bis 197" C). 25 g dieses Salzes werden in 250 ml Methanol nach Zugabe von 21,1 g Dimcthylanilin und Rancy-Nickel hydriert, und das N-[l-(/;-Naphthyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthylphcnyl)-piperazin-hydrochlorid wird isoliert. Fp. 256C.
Beispiel 6
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-
N'-(o-äthylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise d)
l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropylamin wird in Äthanol/Wasser mit Äthylenoxyd zum l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-bis -(/j-hydroxyäthyl)-amino-propan (Kp. 0,03 = 160 bis 165° C) und letzteres als Hydrochlorid in Acetonitril mit Thionylchlorid zum l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2- bis -(/ϊ-chloräthyi)-aminopropan umgeetzt. Fp. des Hydrochloride dieser Verbindung 177° C.
8,5 g des zuletzt erwähnten Hydrochlorids werden in 50 ml Cyclohexanol mit 3 g o-Äthylanilin und 10,3 g Kaliumcarbonat 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Die anorganischen Salze werden abgesaugt, mit Äthanol gewaschen, und nach Entfernen des Lösungsmittels wird das N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-N'-(o-äthoxyphenyl-piperazin als Hydrochlorid isoliert. Fp. 277 bis 278° C.
Beispiel 7
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-
N '-(o-äthylphenyl)-piperazin
(Verfahrensweise d)
12,3 g Bis-fd-chloräthylJ-o-äthylphenylamin werden in 50 ml Alkohol in 9 g l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropylamin in Gegenwart von 13,8 g Kaliumcarbonat 16 Stunden und Rühren am Rückfluß gekocht, und das N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-isopropyl]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin wird als Hydrochlorid isoliert. Fp. 277° C.
Beispiel 8
N-[l-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propyl-(2)]-
N '-(o-äthylpfaenyl)-piperazm
(Verfahrensweise e)
Beispiel 5
N-[l-0<-Naphthyl)-propyH2)]-
N'-io-äthylpheBylHHpera3™
(Verfahrensweise c)
51 g i-4/f-Naphthyl)-2-brompropanon-{U werden in 500 mi Acetonitril mit 73,7 g o^tfaylphenylpiperaaB umgesetzt, and das erhaltene Ammopropanon (Fp. Base 115 bis 117°C wird in Äthanol mit Natriuraboranat (oder Natrhmiborhydridi reduziert. Fp. Base 175 bis 1800C . ,
38 g des Ammopropaaote, in 75 ml abs. Aotfonitn! mit 4,6 g Pa5 umgesetzt, ergibt das N-[M/«-Naph-0,05 Mol N-[M3,4-MethylendioxyphenylHpropyl-(2)]-N'-4o^thylphenylHitQylendiamin, das durch katalytische Reduktion von l-{3,4-Methyiendioxyphenyl)-propanon-(2) und N-(o-äthylphenyl)-äthylendiamin hergestellt wurde (Kp. 0,0075 = 2070Q, werte den zusammen mit 0,05 Mol Äthylenbromid, 0,1 Mo! KaliuBacarbonat und 50 cm3 Cyclohexanol 6 Stunden bei 1400C ölbadtemperatur and anschließend 8 Standen bei 180c C Außentemperatur am Rückfluß gekocht. Nach Absaugen der faäorganischen Salze und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das N-[ 1 -(3,4-Methyleadioxyphenyl) - propyl -(2)] - N' -(o -äthylpheayl)-piperam als Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 279 bis 280 C isoliert.
609532/473
9 [
Formulierungsbeispiek: A. (Tabletten)
N-[l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-N '-(o-äthylphenyl)-piperazin
Milchzucker
Maisstärke
Sek. Calciumphosphat
Lösliche Stärke
Magnesiumstearat
Kolloidale Kieselsäure
30 mg
70 mg
93 mg
47 mg
3 mg
3 mg
4 mg
250 mg Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfssloffe vermischt und zu Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt.
B. (Dragees)
N-[l-(5'-lndanyl)-propyl(2)]-
N'-(o-äthylphenyl-piperazin 40 mg
Milchzucker 50 mg
Maisstärke 80 mg
Sek. Caleiumphosphal 50 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Lösl. Stärke 3 mg
Kolloidale Kieselsäure 4 mg
250 mg
Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffc gemischt, mit einer wäßrigen Lösung der iös.lichen Stärke durchgeknetet und dann wie üblich granuliert. Das Granulat wird mit den restlichen HilfsstofTen vermischt und zu Drageekernen von mg Gewicht verpreßt. Die Kerne werden auf übliche Weise mit Hilfe von Talcum, Zucker und Gummi arabicum dragiert.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Substituierte N-£
piperazine der allgemeinen Formel I
CH,
CH2-CH-N
wobei Λ eine solche Bedeutung besitzt, daß es zusammen mit dem Benzolring einen 3,4-Methylendioxyphenyl-, Indanyl-, Naphthyl- oder 1,4-Benzodioxanylrest bildet und R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
20
DE1966B0088772 1966-09-03 1966-09-03 Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate Granted DE1670144B2 (de)

Priority Applications (46)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL132357D NL132357C (de) 1966-09-03
DE1966B0088772 DE1670144B2 (de) 1966-09-03 1966-09-03 Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate
DE19671670254 DE1670254A1 (de) 1966-09-03 1967-08-01 Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH292070A CH507964A (de) 1966-09-03 1967-08-10 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten
CH1127167A CH506532A (de) 1966-09-03 1967-08-10 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten
CH292570A CH517751A (de) 1966-09-03 1967-08-10 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten
CH292670A CH505841A (de) 1966-09-03 1967-08-10 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten
CH292470A CH505840A (de) 1966-09-03 1967-08-10 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten
CH292370A CH505839A (de) 1966-09-03 1967-08-10 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten
CH292270A CH505838A (de) 1966-09-03 1967-08-10 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten
CH292170A CH505837A (de) 1966-09-03 1967-08-10 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten
AT478069A AT280306B (de) 1966-09-03 1967-08-31 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
AT477769A AT280303B (de) 1966-09-03 1967-08-31 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
AT477869A AT280304B (de) 1966-09-03 1967-08-31 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
AT801367A AT280289B (de) 1966-09-03 1967-08-31 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
AT477669A AT280302B (de) 1966-09-03 1967-08-31 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
AT477569A AT280301B (de) 1966-09-03 1967-08-31 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
AT478169A AT280307B (de) 1966-09-03 1967-08-31 Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
ES344693A ES344693A1 (es) 1966-09-03 1967-09-01 Procedimiento para la produccion de nuevos derivados de la piperazina.
YU1724/67A YU33749B (en) 1966-09-03 1967-09-01 Process for preparing novel racemic or optically active piperazine derivatives
BE703407D BE703407A (de) 1966-09-03 1967-09-01
SE12167/67A SE350260B (de) 1966-09-03 1967-09-01
DK441867AA DK124081B (da) 1966-09-03 1967-09-01 Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemiske eller optisk aktive piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf.
FI672361A FI49969C (fi) 1966-09-03 1967-09-01 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten piperatsiinijohdannaisten valmi stamiseksi
NL6712054A NL6712054A (de) 1966-09-03 1967-09-01
IL28589A IL28589A (en) 1966-09-03 1967-09-01 History of piperazine, their preparation and mixtures containing them
FR1550188D FR1550188A (de) 1966-09-03 1967-09-01
GB40403/67A GB1176672A (en) 1966-09-03 1967-09-04 Piperazine Derivatives
FR130682A FR7515M (de) 1966-09-03 1967-12-01
ES359162A ES359162A1 (es) 1966-09-03 1968-10-15 Procedimiento para la produccion de nuevos derivados de la piperazina.
ES359156A ES359156A1 (es) 1966-09-03 1968-10-15 Procedimiento para la produccion de nuevos derivados de la piperazina.
ES359158A ES359158A1 (es) 1966-09-03 1968-10-15 Procedimiento para la produccion de nuevos derivados de la piperazina.
ES359161A ES359161A1 (es) 1966-09-03 1968-10-15 Procedimiento para la produccion de nuevos derivados de la piperazina.
ES359157A ES359157A1 (es) 1966-09-03 1968-10-15 Procedimiento para la produccion de nuevos derivados de la piperazina.
ES359159A ES359159A1 (es) 1966-09-03 1968-10-15 Procedimiento para la produccion de nuevos derivados de la piperazina.
ES359160A ES359160A1 (es) 1966-09-03 1968-10-15 Procedimiento para la produccion de nuevos derivados de la piperazina.
US00110766A US3729474A (en) 1966-09-03 1971-01-28 N-(aryl-lower alkyl)-n'-phenylpiperazines and salts
US00376910A US3846549A (en) 1966-09-03 1973-07-05 Pharmaceutical compositions containing an n-(1-bicyclic aryl-propyl -2)-n-phenyl-piperazine
YU1233/75A YU37321B (en) 1966-09-03 1975-05-14 Process for preparing new piperazine derivatives
YU1234/75A YU37322B (en) 1966-09-03 1975-05-14 Process for preparing new piperazine derivatives
YU1235/75A YU37323B (en) 1966-09-03 1975-05-14 Process for preparing new piperazine derivatives
YU1232/75A YU37320B (en) 1966-09-03 1975-05-14 Process for preparing new piperazine derivatives
YU1236/75A YU37324B (en) 1966-09-03 1975-05-14 Process for preparing new piperazine derivatives
YU1238/75A YU37326B (en) 1966-09-03 1975-05-14 Process for preparing new piperazine derivatives
YU1239/75A YU37327B (en) 1966-09-03 1975-05-14 Process for preparing new piperazine derivatives
YU1237/75A YU37325B (en) 1966-09-03 1975-05-14 Process for preparing new piperazine derivatives

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1966B0088772 DE1670144B2 (de) 1966-09-03 1966-09-03 Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1670144A1 DE1670144A1 (de) 1970-08-13
DE1670144B2 true DE1670144B2 (de) 1976-08-05

Family

ID=6984458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1966B0088772 Granted DE1670144B2 (de) 1966-09-03 1966-09-03 Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n'- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE1670144B2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2604838A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-11 Knoll Ag Alkylendioxypiperazinderivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2604838A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-11 Knoll Ag Alkylendioxypiperazinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
DE1670144A1 (de) 1970-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2558501C2 (de)
DE3047142C2 (de) Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel
DE3347565A1 (de) Neue phenylessigsaeurederivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DD263980A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen diphenyl-propylamin-derivaten
DE2037852C3 (de) Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2115926C3 (de) 1 -(4-Hydroxy-3-dimethylaminosuIfamidophenyI)-2-aminoäthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2818672A1 (de) Alpha-(1-r-3-azetidinyl)-alpha- phenyl-alpha-substituierte-acetamide oder -acetonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung zur behandlung von herzarrhythmien
DE2718405A1 (de) Neue n- eckige klammer auf 1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl eckige klammer zu -sulfonsaeureamide und verfahren zu deren herstellung
DE1670254A1 (de) Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0212481B1 (de) Indolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE68905171T2 (de) Benzol-derivate, ihre herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten.
DE1940566C3 (de) 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3äthylaminopropan, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
CH615914A5 (de)
DE1670144B2 (de) Substituierte n- eckige klammer auf l-arylpropyl-(2) eckige klammer zu -n&#39;- phenyl-piperazine, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte zentraldepressiv wirkende pharmazeutische praeparate
DE3305495A1 (de) Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2206385C2 (de) 2-Amino-4,5,7,8-tetrahydro-6H-oxazolo-[4,5-d]azepinderivate
EP0117531B1 (de) N-(3-Trifluormethylphenyl)-N&#39;-propargylpiperazin, seine Herstellung und Verwendung
DE2019344A1 (de) 4-Chlor-zimtsaeure-(4&#39;-hydroxypiperidid)
EP0000727B1 (de) 3-(4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl)-1,2-benzisothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE2442158A1 (de) Neue substituierte n- eckige klammer auf l-(3,4-methylendioxyphenyl)propyl(2) eckige klammer zu -n&#39;-subst. phenylpiperazine
DE3522475A1 (de) Neue aromatische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
DE2919495C2 (de)
AT344705B (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter n- (1- (3,4-methylendioxyphenyl)-propyl(2))-n&#39;-substituierter phenylpiperazine und deren salzen und optisch aktiven formen
AT344709B (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter n- (1-(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl (2))-n&#39;-substituierter phenylpiperazine und deren salzen und optisch aktiven formen
AT359072B (de) Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten piperazinen sowie deren additionssalzen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
8339 Ceased/non-payment of the annual fee