AT344705B - Verfahren zur herstellung neuer substituierter n- (1- (3,4-methylendioxyphenyl)-propyl(2))-n'-substituierter phenylpiperazine und deren salzen und optisch aktiven formen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenyl-   -propyl (2)-piperazine   der allgemeinen Formel 
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 und ihrer Säureadditionssalze. 
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 worin Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander annelierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso-oder heterocyclischer gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann, und
R und R2 Wasserstoff, Halogen, die   CF-Gruppe   oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit   1 - 4   C-Atomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze wertvolle zentraldepressive Eigenschaften aufweisen. 



   Es wurde nun gefunden, dass die in der DE-OS 1670144 selbst nicht beschriebenen Verbindungen der oben genannten Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze neben der zentraldepressiven Wirkung auch eine ausgezeichnete blutfettspiegel- und cholesterinsenkende Wirkung aufweisen und demgemäss in Präparaten zur Absenkung des Blutfettspiegels Verwendung finden können. Sie sind dabei den aus der DE-OS 2136929 bekannten Verbindungen noch überlegen. Als Tagesdosis kommt eine Menge von   25 - 75, vorzugsweise 40 - 60   mg in Betracht. Als 1 - 5mal täglich zu verabreichende Einzeldosis kommt dementsprechend eineMenge von   5 - 75   mg in Betracht. 



   Die Toxizität der Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) ist sehr gering, so dass sich ein ausserordentlich günstiger therapeutischer Index ergibt. 



   Zur prophylaktischen Behandlung von Coronarthrombosen können die Wirkstoffe der Formel (I) auch mit Coronardilatatoren, z. B. Dipyridamol (= 2,   6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino- [5, 4-d]-pyridimidin)   kombiniert werden, wobei eine Tagesdosis von   50 - 150   mg (Einzeldosis   10 - 150   mg) für die Coronardilatatoren in Betracht kommt. 



   Die Verarbeitung der Wirkstoffe kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sie können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragées, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in   Dragéeüberzügen   verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



   Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise   Kondensa-   

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 tionsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 



   Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen kann in folgender Weise erfolgen :
Behandlung einer halogenhaltigen Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 weise Chlor bedeutet, mit katalytisch erregtem Wasserstoff. Das Verfahren wird zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt. 



   Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt. Die noch nicht bekannten Verbindungen lassen sich leicht nach in üblichen chemischen Handbüchern beschriebenen Methoden, beispielsweise nach geeigneten Verfahren aus   Houben-Weyl l.   und 2. Auflage herstellen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können beispielsweise so gewonnen werden, dass man ein entsprechendes, aus   1-     (3, 4-Methylendioxyphenyl)-1-brompropanon   (2) durch Umsetzung mit einem   N- (sub.   phenyl)- piperazin gewonnenes N-   [1-     (3, 4-Methylendioxyphenyl)]-N'- (subst. phenyl)-piperazinnaeh dem Ver-   
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JA-PS Nr. 23412/64sches   C-Atom   und kommen   demgemäss   in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. 



  Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man bei dem erfindungsgemässen Verfahren entweder von bereits   die-CH(CH)-Gruppierung   enthaltenden, optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht oder indem man die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise   Dibenzoyl-D-Weinsäure   oder Bromcamphersulfonsäure in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologischen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken : 
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 propiophenon (Fp. = 116-1180C) umgesetzt. 35 g dieser Verbindung werden mit Natriumborhydrid (7 g) in Alkohol zu   1-     (3, 4-Methylendioxyphenyl) -2- [4- (4-methoxy-2-methyl-phenyl) -1- piperazino]-propanol (Fp. =   124-1260C) reduziert. 



   25 g dieses Stoffes werden in 200 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur mit 17 g Phosphorpentachlorid umgesetzt. Man lässt zirka 1 h rühren, wobei das Dihydrochlorid des   1-     (3, 4-Methylendioxyphe-     nyl) -2- [4- (4-methoxy-2-methyl-phenyl) -1-piperazino]-chlorpropans,   Fp. = 246 - 2490C ausfällt. 



     9, 5   g dieses Salzes werden in 50 ml Methanol nach Zugabe von   4, 9 gDimethylanilinund Raneynickel   hy- 
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   [a-methyl- (3, 4-methylendioxy)-- phenäthyU-piperazin Isoliert.    



   Das Monohydrochlorid schmilzt bei   256-259 C.   



   Ausbeute   79%.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituiertenN- [1- (3, 4-Methylendioxyphenyl) -propyl- (2) -N'- substituierten Phenylpiperazinen der allgemeinen Formel EMI3.1 und ihren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen und optisch aktiven Formen, wobei in der allgemeinen Formel (I) entweder R1 und R2 Chlor oder R1 Methyl und R2 Methoxy bedeuten, dadurch ge- EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 gewonnenen Verbindungen gewünschtenfalls mittels üblicher Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden spaltet und/oder sie durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.