AT330153B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-cyanophenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten racemischen oder optisch aktiven 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen und deren   Säureadditionssalzen,   welche als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar sind. 



   Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 
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 In dieser Formel bedeuten   R1   Wasserstoff oder ein Halogen, die Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alk- oxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe oder eine niedere Mono- 
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 und R Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem   N-Atom   die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, einer Nitro-,
Cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder
Phenoxygruppe),
R2 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eineAcyl- oder eine Alkenylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-,

   Amino- oder Nitrogruppe, wobei minde-   stens einer der Reste R1 und R2 2 die Cyanogruppe bedeutet,     ruz   Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl oder eine Alkoxygruppe mit   1 bis4 C-Atomenoder zusam-   men mit R2   dieGruppierung-CH=CH-CH=CH-oder-(CH)-   (n = ganze Zahl von   3 bis   5) mit
Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander,
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und   R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 dieGruppe-(CH)-, wobei p für   eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht. 



   Wenn    R   eine niedere aliphatische Acylgruppe bedeutet, so kommt hiefür beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- oder Butyryl- bzw. Isobutyrylgruppe in Frage. Als araliphatische Acylgruppe kann    R   beispielsweise die Phenacetylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylring mit einem oder mehreren Halogenen, Alkyl- 
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 oder Carboxylgruppen substituiert ist, bedeuten. In der Bedeutung aromatischesStellt Reine Acyloxy- oder Acylaminogruppe dar, so kann diese Acylgruppe darin ebenfalls durch die im vorstehenden Absatz einzeln aufgeführten   A cylgruppen   verkörpert werden. 



   Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden :
Die Einführung einer einer CN-Gruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel 
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   worin R und R wie in Formel (I) definiert sind und M einen Rest mit der Teilformel 4 5   

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R3Das für die Durchführung des Verfahrens benötigte Ausgangsmaterial ist zum Teil bereits bekannt, zum
Teil kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So lassen sich Epoxyde der Formel 
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   M dieM- OKt, (IV)    in der M die oben genannte Bedeutung hat und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalime- tallkation) bedeutet, herstellen. Diese Epoxyde können ihrerseits zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der letzten Stufe herangezogen werden, z.

   B. lassen sie sich mit Aminen der allgemeinen Formel 
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 worin R 4 und R die oben genannte Bedeutung haben, leicht zu Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umsetzen. Amine der Formel (V) sind bekannt und stellen in der Mehrzahl Handelsprodukte dar. 



     Die erfindungsgemäss   erhältlichen   1- Phenoxy-2-hydroxy- 3-alkinylaminopropane   der allgemeinen Formel (I) können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze   überführt   werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,   Methansulfonsäure,   Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlorthiophyllin. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren   physiologisch verträglieheSäureadditionssalze   haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therpeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe oder zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch 
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 z. B.Toxizität und überlegener Wirkung. 



   Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herausgestellt, bei denen   R4 und R5 jeweils   eine Methylgruppe darstellen (substituierte 1-Phenoxy-3- (2-methylbu-   tinyl-3-amino-2)-2-propanole).   



   Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen liegt bei 1 bis 300 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg (oral) bzw. 1 bis 20 mg (parenteral). 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe können in üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragées, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. 

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   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehung von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in   Drageetiberzügen   verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von   Inkompatibilitäten   kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die   Dragéehülle   zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



   Säfte der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. 



   Sie können ausserdem   Suspendierhilfsstoffe   oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 



   Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. 



   Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch für die Kombination mit andern pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie z. B. Coronardilatoren, Sympathicomimetica, Herzglykosiden oder Tranquilizern geeignet. 
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 :Abkühlung wird mit   HO   digeriert und mit NaOH alkalisch gestellt. Die basischen Anteile werden in CHClg aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Die so gewonnene reine Base wird in Acetonitril gelöst und mit alkoholischer HC1 angesäuert. Das Hydrochlorid kristallisiert farblos aus. 



   Fp. : 168 bis   171oC.   



   Aus den entsprechenden Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (II) wurden noch die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt : 
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<tb> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp. <SEP> des <SEP> Hydrochlorids, <SEP> falls
<tb> nicht <SEP> anders <SEP> angegeben
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> 169 <SEP> - <SEP> 1710C <SEP> 
<tb> g
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> (CH) <SEP> - <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 1770c <SEP> 
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 170 <SEP> - <SEP> 171 C
<tb> 4-NH-CO-NHC2H5 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 164 C <SEP> (Base)
<tb> 4-NH-CO-NHCH <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> CHg <SEP> CHg <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 1570C <SEP> (Base)
<tb> 4-NH-CONH-iso-C3H7 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 127 <SEP> - <SEP> 130 C <SEP> (Base)

  
<tb> 2-CN <SEP> 4-C1 <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH3 <SEP> 176 <SEP> - <SEP> 177 <SEP> C <SEP> 
<tb> 4-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> CHg <SEP> CHg <SEP> 194-196 C <SEP> 
<tb> 

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Cyanophenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin EMI4.2 matische Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminogruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, die Gruppe -Q-CO-NR7R8, wobei Q eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, eine -CH2- oder eine -CH2-NH-Gruppe R7 und Ra Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten oder eine gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, einer Nitro-, Cyano-oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy- gruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), R2 Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acyl- oder eine Alkenyl- gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Cyanogruppe, eine Amino- oder Nitrogruppe,

   wobei mindestens einer der beiden Reste R 1 und R eine Cyanogruppe bedeutet, R Wasserstoff, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R 2 die Gruppierung - CH = CH - CH = CH-oder- (CH ) (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und EMI4.3 Säureadditionssalzen in racemischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Halogenphenoxy-2-hydroxy-3-aminopropan der allgemeinen Formel EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> R'2führt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1-Cyanophenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel EMI5.1 in der R2i Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel- (CH)-CN, - (CH2)x-NH2oder-(CH2)x-OH,wobeixNullodereineganzaZahlvon1bis3bedeutet,-COOH,-COOR6, wobei R eineAlkylgruppe von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine niedere aliphatische, araliphatische oder aromatische Acyl-, Acyloxy-oder A cylamino- gruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Nitro- oder Carbonamidogruppe, die Gruppe - NH-CO-NR7R8, wobei R7 und R8 Wasserstoff,

   niederes Alkyl oderzusammenmitdemN-Atom denPyr- rolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten ; oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl-oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder EMI5.2 oder Alkoxygruppeserstoffoder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 eine Gruppe -(CH2)p-, wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, in racemischer oder optisch aktiver Form, da- EMI5.3 Formel EMI5.4 worin R4 und R5 wie in Formel (Ia)

   definiert sind und Ma einen Rest mit der Teilformel EMI5.5 EMI5.6 und Ra2 dieführt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1-Cyanophenoxy-2-hydroxy-3-propargylami- <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5