AT257575B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   verfahren   zur Herstellung von neuen substituierten l-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren
Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten   l-Phenyl-2-aminoalkanolen   der allgemeinen Formel 
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 worin die tert.

   Alkylgruppe 4-6 Kohlenstoffatome aufweist,   R'und R"unabhängig   voneinander Wasserstoff, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten,   R   Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, die im aromatischen Kern durch 1-3   Hydroxy-und/oder Methoxy-und/oder Äthoxy-oder   eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenoxyalkylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen. Die neuen Verbindungen der Formel I besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. 



   Als besonders wirksam haben sich diejenigen Verbindungen der Formel I erwiesen, in denen der Phenylrest durch eine Hydroxygruppe und mindestens 2 Alkylgruppen, von denen eine tertiär ist, substituiert ist. Bevorzugt handelt es sich dabei um Äthanolaminderivate, die einen der folgenden Reste enthalten : 3'-tert.   Butyl-4'-hydroxy-5'-methylphenyl,   4'-tert. Butyl-3'-hydroxyphenyl und 4'-tert. Butyl-3'-   hydroxy-2', 6'-dimethylphenyl.    



   Der Rest Ri in den Endprodukten kann Wasserstoff, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl bedeuten. Der Rest R2 in den Endprodukten bedeutet neben Wasserstoff vorzugsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Amyl, Isoamyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, Benzyl,   1-Phenyläthyl,   2-Phenyläthyl,   3-Phenylpropyl- (1),   4-   Phenylbutyl- (l), 4-Phenylbutyl- (2),   2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl, Phenoxymethyl,   1-Phenoxyäthyl,   2-Phenoxyäthyl,   l-Phenoxypropyl- (l), l-Phenoxypropyl- (2), o-, m-oder   p-Hydroxybenzyl, o-, m- oder p-Methoxybenzyl, o-,   m- oder p-Äthoxybenzyl, 3, 4-Dihydroxybenzyl, 3, 4-Dimethoxybenzyl, 3, 4, 5-   Trihydroxybenzyl, 3, 4, 5-Trimethoxybenzyl oder 3,

   4-Methylendioxybenzyl. 



   Nach der Erfindung stellt man die Verbindungen der Formel I her, indem man eine Verbindung der Formel 
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 worin tert. Alkyl, R',   R"und Ri   obige Bedeutung haben und Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Amin der Formel   R,-NHs,   worin R2 die angegebene Bedeutung hat, oder mit ein solches Amin abgebenden Mitteln umsetzt. 

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Als Amin abgebende Mittel seien vor allem die entsprechenden Salze, z. B. die Carbonate, Hydrogencarbonate oder Carbaminate genannt. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Man kann z. B. niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder niedere aliphatische Ketone, wie Aceton oder Butanon, oder Benzol, Toluol, Acetonitril oder Gemische derselben als Lösungsmittel verwenden.

   Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen kann man in verschiedenen Temperaturbereichen arbeiten, z. B. bei Zimmertemperatur oder bei der Siedetemperatur des zu verwendenden Lösungsmittels. Es ist möglich, die Reaktion auch in einem Überschuss des primären Amins als Lösungsmittel vorzunehmen. Man kann zur schnelleren Abwicklung der Umsetzung unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur arbeiten, wobei man vorteilhaft das primäre Amin im Überschuss anwendet. Für die Umsetzung kommen die in Houben-Weyl, loc. cit. Seiten 24-108 angegebenen Methoden in Frage. 



   Schliesslich kann man ein nach der Erfindung erhältliches sekundäres Amin der Formel I durch Behandlung mit Säuren in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln. Hiefür kommen anorganische oder organische, z. B. aliphatische, alicylische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasische Säuren in Frage.

   Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt : Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure,   Bromwasserstoffsäure,   Schwefelsäure, Salpetersäure oder Orthophosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, L-Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Milchsäure,   Methansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure,   Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Naphthalindisulfonsäure, Pivalinsäure, Äthandisulfonsäure.   p-Toluolsulfonsäure.   Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Maleate, Fumarate, Citrate und Tartrate. 



   Umgekehrt ist es natürlich möglich, aus einem Säureadditionssalz eines sekundären Amins der Formel I das Amin durch Behandlung mit einer Base in Freiheit zu setzen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen besitzen ein, bzw. falls Ri eine Alkylgruppe bedeutet, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie werden daher bei ihrer Synthese als Racemate erhalten, die sich in bekannter Weise durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, in ihre optisch aktiven Komponenten spalten lassen. Eine solche Spaltung kann ganz allgemein nach den in Houben-Weyl, loc. cit. Band 4/2, Seiten 513-519 angegebenen Methoden erfolgen. Verbindungen mit Ri = Alkyl bilden zwei racemische Formen (erythround threo-Form). Je nach den verwendeten Herstellungsverfahren überwiegt die eine oder die andere dieser Formen. In vielen Fällen wird zweckmässigerweise nur die vorwiegend erhaltene Form isoliert.

   In anderen Fällen, in denen beide Formen erhalten werden, kann deren Trennung in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Kristallisation der freien Basen oder geeigneter Salze, Chromatographie oder durch kombinierte Anwendung dieser Trennungsmethoden. 



   Die neuen, nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die ihre Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin gestatten. Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Endprodukte sind in Abhängigkeit von ihrer Konstitution verschieden. 



  Einige Verfahrensprodukte eignen sich zur Stabilisierung des Kreislaufs. Sie wirken langdauernd und gleichmässig blutdrucksteigernd bzw. sie verhüten ein Zusammenbrechen des Kreislaufs bei Kollapsgefahr. Andere zeichnen sich durch langanhaltende bronchospasmolytische Wirkung aus, wieder andere eigenen sich zur lokalen Behandlung blutüberfüllter Haut- und Schleimhautabschnitte bzw. zur Anwendung als Vasokonstringens in Kombination mit Lokalanästhetika und andern Arzneimittel. Weitere wirken zentral stimulierend (anorektisch, analeptisch, zentral sympatikomimetisch). 



   Gegenüber bekannten Substanzen, insbesondere gegenüber anderen Kreislauf- und bronchospasmolytisch wirksamen Substanzen analoger Wirkung, zeichnen sich die neuen Verbindungen durch hohe
Stabilität, orale Wirksamkeit, Fehlen von Tachyphylaxie, langanhaltende Wirkung und guten thera- peutischen Index aus. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen   Arzneimittelträgern   in der Human- oder
Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylen- glykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur paren- teralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

   Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder
Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfs- stoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmo- tischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. 



   Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0, 01 und 100 mg verabfolgt. 

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 Beispiel : 
30, 1   g 1- (3'-tert. Butyl-4'-hydroxy-5'-methylphenyl) -2-brompropan-l-ol und   50 g Methylamin werden in einem Autoklaven 8 h bei Zimmertemperatur und anschliessend 10 h bei 110   C gerührt. Man kühlt ab, lässt das überschüssige Methylamin entweichen und versetzt den Rückstand mit verdünnter Salzsäure   (10%)   bis zur kongosauren Reaktion. Man filtriert von einer Spur Ungelöstem ab, extrahiert mit Äther und zieht die mit Natronlauge alkalische gemachte wässerige Phase mit Essigester aus.

   Das nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels zurückbleibende rohe   N-[1- (3'-tert.   Butyl-4'-hydroxy-5'-   methylphenyl) -1-hydroxypropyl-2) -N-methylamin   schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Essig- 
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3-tert. Butyl-4-hydroxy-5-methylpropiophenon wird katalytisch in Gegenwart von Palladiumkohle zum (3-tert. Butyl-4-hydroxy-5-methylphenyl)-äthylcarbinol hydriert, das mit Oxalsäure zum 1- (3'-tert. 
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 -propen-1phenyl)-l-hydroxypropyl-2]-N-isopropylamin, Hydrochlorid F =   209-211  C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l-Phenyl-2-aminoalkanolen der allgemeinen Formel EMI3.3 EMI3.4 R"unabhängigstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxyalkylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, die im aromatischen Kern durch l bis 3 Hydroxy-und/oder Methoxyund/oder Äthoxy- oder eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.5 worin R', R", tert.

   Alkyl und Ri die angegebene Bedeutung haben und Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Amin der Formel R2-NH2, worin R2 die angegebene Bedeutung hat, oder mit ein solches Amin abgebenden Mitteln umsetzt und gegebenenfalls eine so erhaltene Base in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt bzw. daraus in Freiheit setzt.