AT330748B

AT330748B - Verfahren zur herstellung von neuen 1- phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT330748B
Application number: AT296875A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1975-04-18
Publication date: 1976-07-12
Also published as: ATA296875A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten racemische oder optisch aktiven 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen und deren Säureadditionssalzen, welche als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar sind. 



   Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
In dieser Formel bedeuten
R Wasserstoff oder ein Halogen, die Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alk- oxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine   Alkenyl- oder Alkinylgruppe   mit 2 bis 5 C-Atomen, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe oder eine niedere Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe, einen Rest mit der Teilformel -(CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2 oder   - (CH JX-OH,   wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3   bedeutet,-COOH,COOR,wobeiR   eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, eine   Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe   mit 3 bis
6 C-Atomen, eine niedere aliphatische, araliphatische oder aromatische Acyl-, Acyloxy- oder
Acylaminogruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen,

   die    Gruppe-Q-CO-NR R, wobei  
Q eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, eine -CH2 - oder eine -CH2 -NH-Gruppeund
R7 und    R   niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder
Morpholinogruppe bedeuten und    R7   auch Wasserstoff sein kann oder eine gegebenenfalls mit Halo- gen, Alkyl, Alkoxy, einer Nitro, Cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy- gruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe),
R2 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acyl- oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe, wobei min- destens einer der Reste    R1   und   R2   die Cyanogruppe bedeutet,   R.   Wasserstoff oder ein Halogen,

   eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zu- sammen mit R2 die Gruppierung -CH =   CH-CH=CH-oder-(CH) n-   (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander,   R4   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und   R   eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4   die Gruppe- (CH.,) p-,   wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht. 



   Wenn    R   eine niedere aliphatische Acylgruppe bedeutet, so kommt hiefür beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- oder Butyryl- bzw. Isobutyrylgruppe in Frage. Als araliphatische Acylgruppe kann    R   beispielsweise die Phenacetylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylring mit einem oder mehreren Halogenen, Alkylgruppen, Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppen substituiert ist, bedeuten.

   In der Bedeutung aromatisches Acyl kann R beispielsweise eine gegebenenfalls mit Halogen, niederem Alkyl, Nitro, Cyano oder Carboxyl 
 EMI1.2 
 Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden : Aus Amiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der R2 bis R5 wie in Formel (I) definiert sind oder Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
Das für die Durchführung des Verfahrens benötigte Ausgangsmaterial ist zum Teil bereits bekannt, zum Teil kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So lassen sich die Epoxyde der Formeln 
 EMI2.3 
 worin R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, leicht durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit einem entsprechenden Phenol bzw.

   Phenolat der Formel 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   salze haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe oder zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therai peutisch interessant. Die Verbindungen haben gegenüber bekannten ss -Rezeptorenblockern, z. B. dem Handelsprodukt 1- (L-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan (Propanolol) den Vorteil beträchtlich verminderter Toxizität und überlegener Wirkung. 



  Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel (1) herausgestellt, bei denen R4 und R5 jeweils eine Methylgruppe darstellen [substituierte 1-Phenoxy-3- (2-methyl- butinyl-3-amino-2) -2-propanole]. 



  Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen liegt bei 1 bis 300 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg (oral) bzw. 1 bis 20 mg (parenteral). 



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe können in üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. 



  Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehung von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



  Säfte der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccarin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. 



  Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 



  Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. 



  Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. 



  Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. 



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch für die Kombination mit andern pharmakodynamisch wirksamen Stoffen wie z. B. Coronardilatoren, Sympathicomimetloa, Herzglykosiden oder Tranquilizern geeignet. 



  Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



  Beispiel : 1- (2-Cyanophenoxy)-3- (2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol. HC1 : 5, 52 g (0, 02 Mol) 1- (2-Carbamidophenoxy)-3- (2-methylbutinyl-3-amino-2)-2-propanol. HCl werden in   
 EMI3.1 
 



   Durch Wasserabspaltung aus den entsprechenden Carbonamidoverbindungen der allgemeinen Formel   (H)   wurden noch folgende Verbindungen hergestellt : 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Fp. <SEP> des <SEP> HC1- <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5
<tb> salzes, <SEP> falls
<tb> nicht <SEP> anders
<tb> angegeben
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 170-171 C <SEP> 
<tb> 4-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHS <SEP> 194 <SEP> - <SEP> 1960C <SEP> 
<tb> 2-CN <SEP> 4-01 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 176-177 C
<tb> 4-NH-CO-NHC2 <SEP> H5 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 161 <SEP> - <SEP> 1640C <SEP> 
<tb> (Base)
<tb> 4-NH-Co-NHCH3 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 155-157 C
<tb> (Base)

  
<tb> 4-NH-CO-NHisoCgH7 <SEP> 2-CN <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 127-1300C <SEP> 
<tb> (Base)
<tb> 2-CN <SEP> H <SEP> H <SEP> -(CH2)5- <SEP> 176-177 C
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel 
 EMI4.2 
 worin    R   Wasserstoff oder ein Halogen, die Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alk- oxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe oder eine niedere Mono- 
 EMI4.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

6 C-Atomen, eine niedere aliphatische, araliphatische oder aromatische Acyl- oder Acyloxy- oder Acylaminogruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, die Gruppe-Q-CO-NR R, wobei Q eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, eine -CH2- oder eine -CH2-NH-Gruppe und R und R niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten und R auch Wasserstoff sein kann oder eine gegebenenfalls mit Halo- gen, Alkyl, Alkoxy, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxy- gruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), R2 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acyl- oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe,

wobei min- destens einer der Reste R1 und R2 die Cyanogruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zu- sammen mit R2 die Gruppierung -CH = CH-CH=CH- oder -(CH2)n- (n = ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R die Gruppe -(CH2)p-, wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, 4 darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen in racemischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel EMI5.3 in der EMI5.4 a Wasserstoffmel -(CH2)x-CN, -(CH2)x-NH2 oder -(CH2)x-OH, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, -COOH, COOR6, wobei R6 eine Alkylgruppe von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine niedere aliphatische, araliphatische oder aromatische Acyl- oder Acyloxy- oder Acylaminogruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Nitro- oder Carboamidogruppe, die Gruppe NH-CO-NR7R8, wobei R undR niederes Alkyl oder zusammen mit den N-Atomen den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten und R2 auch Wasserstoff sein kann oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-,

Cyano- oder Carboxylgruppe substituierte Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), EMI5.5 oder R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(CH2)p-, wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, in racemischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 die für Riaüberführt und ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel EMI6.3 worin Rb eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe, eine niedere Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe, die Gruppe Q-CO-NR7R8, worin Q ein Sauerstoffatom, eine -CH2- oder eine-CH -NH-Gruppe bedeutet undo undR niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten und R7 auch Wasserstoff sein kann oder eine mit einer Alkoxygruppe substituierte Aryl- oder Aryloxy- (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxy)-gruppe bedeutet, R Wasserstoff oder Halogen,

eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe - (CH2) p-, wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, in racemischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amid der allgemeinen Formel EMI6.4 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1