DE2136929C3 - Verwendung bestimmter 3',4'-Methylendioxiphenylpiperazine - Google Patents

Verwendung bestimmter 3',4'-Methylendioxiphenylpiperazine

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Description

Aus der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 16 70 144 ist es bereits bekannt, daß racemische oder optisch aktive Substanzen der allgemeinen Formel
20
R1
Ar CH2 CH - N
CH,
V_
(I)
R,
in der Ar einen aromatischen Rest mit 2 aneinander tnnellierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso· oder heterocyclischer Jo gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann, vorzugsweise den 3,4-MethyIendioxyphenyl-, lndanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Naphthyl-, 1,4-Benzodioxanyl- oder Chromanylrest und
Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, »> Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1—4 C-Atomen bedeuten oder ihre Säureadditionssalze zentraldepressive Eigenschaften aufweisen und daher für eine Verwendung als Sedativa, Neuroleptica oder mpjor Tranquiliier geeignet erscheinen.
Es wurde nun gefunden, daß eine kleine Gruppe der oben bezeichneten Substanzen, nämlich die 3 in der DE-OS 16 70144 beschriebenen racemischen oder optisch aktiven Substanzen der allgemeinen Formel ■»>
ClI. O
CH2 (H N
CIl,
in der R Wasserstoff, Methyl bedeutet bzw. deren Säureadditionssalze, am Menschen zu einer außergewöhnlich starken und cholesterinsenkenden Wirkung ausgenutzt werden können. Sie sind dabei dem unter dem generic name »Clofibrate« auf dem Markt befindlichen Präparat durch ihre weit geringere Anwendungsdosis überlegen. Während für Clofibrate eine Tagesdosis von 1— 2 g vorgesehen ist, kommt für die erfindüngsgemäßen Substanzen eine Tagesdosis von 40— tOÖ, vorzugsweise 60—85 mg in Frage. Als Ϊ — 4rnal tagiicii zu Vefabfeichende Einzeldosis ist demgemäß eine Menge von 10-100 mg geeignet,
Die Toxizität der oben bezeichneten Wirkstoffe ist zudem sehr gering, so daß sie sich für eiile (herapeu^ tische Verwendung hervorragend eignen,
Die Verarbeitung der Wirkstoffe zur erfindungsgemäßen Verwendung kann in an sich bekanntes Weise erfolgen. Sie können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden,
WuL)Ci ZU ucfcpi ι lcrstcuüüg uic üuiiCiicFi phüiiTiäZcüu-
schen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, CaI-ciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiurnstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines. Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragaes durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte für die erfindungsgemäße Verwendung können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat. Glycerin oder Zucker, sowie ei" geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem SuspendierhilfsstoTe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose. Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholcn mit Äthylendioxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen' der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw, Wirkstöffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, Wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw, dessen Derivaten, herstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
θα _ju non
Beispiel 1
(Tabletten)
N-[l-(3',4'-MethyIendioxyphenyI)- 50 mg propyl(2)]-N'-(o-äthylphenyI)-piperazin · HCl
Milchzucker 50 mg
Maisstärke 93 mg
Sek. Calciumphosphat 47 mg
Lösliche Stärke 3 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Kolloidale Kieselsäure 4 mg
250 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäßrigen Lösung der Stärke durchgekneie. und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert Bas Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt. Anstelle des oben bezeichneten Wirkstoffs kann auch das N-[l-(3',4'-Methy!endioxyphenyl)-propyl(2)-N'-phenyIpiperazin in der gleichen Dosis eingesetzt werden.
Beispiel 2 40 mg
(Dragees)
N-[l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-
propyl(2)]-N'-(o-methylphenrl)- 70 mg
piperazin
2,6-Bis-(diälhanolamino)-4,8-dipipe- 60 mg
ridino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 50 mg
Maisstärke 3 mg
Sek. Calciumphosphat 3 mg
Magnesiumstearat 4 mg
Lösliche Stärke 280 mg
Kolloidale Kieselsäure
Im folgenden soll die Überlegenheit der erfindungsgemäDen Verwendung anhand pharmakologischer vergleichender Untersuchungen aufgezeigt werden.
Versuchsbericht
Mit den obengenannten Substanzen wurde eine Untersuchung von 18 Tagen Dauer an 80 männlichen Ratten des Stammes FW 49 durchgeführt
Ziel dieser Untersuchung war die Prüfung einer Beeinflussung des Cholesterinspiegels im Serum.
Applikation:
peroral, täglich mittels Magensonde, als Emulsion mit Lösungsvermittler Tween 80, Kontrollen erhielten physiologische Kochsalzlösung mit Tween 80.
Dosierung und Tierzahl:
Physiolo. NaCl-Lösung und Tween 80
90 mg/kg u. 540 mg/kg je 20 Tiere
15 mg/kg u. 90 mg/kg je 10 Tiere
15 mg/kg u. 90 mg/kg je 10 Tiere
Herstellung
Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der Hilfsstoffe gemischt, mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und dann wie üblich granuliert. Das Granulat wird mit den restlichen Hilfsstoffen vermischt und zu Drageekernen von 380 mg Gewicht verpreßt. Die Kerne werden auf übliche Weise mit Hilfe von Talcum, Zucker und Gummi arabicum dragiert.
Beispiel 3
(Trockengefüllte Kapseln)
Die zur oralen Verabreichung geeigneten Gelatinekapseln, die die nachfolgend beschriebenen Bestandteile enthalten, können auf an sich bekannte Weise durch Füllen der Kapseln mit dem Trockenpülver und Verschließen hergestellt werden.
N-[i-(3',4^MethyIendioxyphenyl)-pröpyl(2)]-N'-phenylpiperazin
Inertes festes Verdünnungsmittel
(Stärke, Lactose oder Kaolin)
Kontrolle
Clofibrat
Substanz A
(R = CHi)
Substanz B
(R = H)
Methodik:
Cholesterin im Serum
mit dem Auto-Analyzer (LEVINE, J. and B. ZAK, Ciin. ehem. Acia 10 381 -384, 1964)
vor Versuchsbeginn, am 8. und 18. Versuchstag.
Triglyceride im Serum
Fluorimetrische Bestimmung mit dem Auto-Ana- n lyzer (R. P. NOBLE and F. M. CAMPBELL, CHn. ehem. 16, 166-170, 1970)
bei Versuchsende.
Ergebnisse:
siehe Tabelle.
Besprechung:
Wie aus der beigefügten Tabelle ersichtlich ist, waren die gewählten Dosierungen für Substanz A und Substanz B 6mal niedriger als die Dosierungen für Clofibrat. Im Vergleich zu den unbehandellen Kontrolltieren war am 8. Versuchstag in der jeweils niedrigen Dosierung der Prüfsubstanzen nur bei Substanz B eine deutliche cholesterinsenkende Wirkung nachzuweisen.
Am 18. Versuchstag v/ar in dieser Dosis bei der glHchen Substanz noch eine Tendenz zur Cholesterinsenkung vorhanden.
In der hohen Dosis bewirkten im Vergleich zu den
Y1 unbehandelten Kontrollen am 8. Versuchstag alle drei Substanzen eine starke Cholesterinsenkung, wobei Substanz B sich als wirksamste Substanz erwies. Bei Versuchsende war die cholesterinsenkende Wirkung des Clofibrats mit 24% wesentlich
ω schwächer als die von Substanz A und Substanz B (56%),
Die Triglyceride, die am Versuchsende bei allen Tieren bestimmt Würden, zeigten bei defl Substanzen A und B in der hohen Dosisgruppe eine prozentuale Abnahme dieser Neutralfette im Serum von 37% bzw. 33%. Für Glofibrat konnte eine Senkung der Triglycerid-Werte nicht nachgewiesen werden.
5 6
Vergleichende Untersuchungen des Gesamt-Cholesterins im Serum von Ratten
Vor Versuchsbeginn
Y %		 100 8. Versuchstag
TT %		 -16 18. Versuchstag
T %		 -4
Kontrolle 100,7 100
100		 84,7 -20
-57		 96,6 -4
-24
Clofibrat
90 mg/kg
540 mg/kg		 87.1
91,1		 100
100		 69,8
39,7		 -11
-43		 83ß
69,1		 + 6
-49
Substanz A
15 mg/kg
90 mg/kg		 90,4
77,8		 100
100		 80,7
44,5		 -40
-69		 96,2
39,4		 -9
-56
Substanz B
15 mg/kg
90 mg/kg		 84,1
103,3		 50,9
31.6		 76,2
45,5

Claims (1)

  1. JU
    Patentanspruch: Verwendung von Substanzen der allgemeinen Formel
    O--/'"Λ—CH,-CH-N' ΛΝ
    worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet oder deren Säureadditionssalzen bei der Senkung der Cholesterinblutspiegelwerte.
DE2136929A 1966-09-03 1971-07-23 Verwendung bestimmter 3',4'-Methylendioxiphenylpiperazine Expired DE2136929C3 (de)

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