DE2136929A1 - Cholesterinsenkende mittel - Google Patents

Cholesterinsenkende mittel

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Description

2136928
Gase 1/419
Dr.Ve/Ba
CH, Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein
Cholesterinsenkende Mittel
Aus der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1 670 144 ist es bereits bekannt, daß racemische oder optisch aktive Substanzen der allgemeinen Formel
Ar-CH0-CH-
in der Ar einen aromatischen Rest mit 2 aneinander anneliierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso- oder heterocyclischer gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann, vorzugsweise den 3,4-Methylendioxyphenyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Naphthyl-, 1,4-Benzodioxanyl- oder Chromanylrest und
R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Allcoxygruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten oder ihre Säureadditionssalze zentraldepressive Eigenschaften aufweisen und daher für eine Verwendung als Sedativa, Neuroleptica oder major Tranquilizer geeignet erscheinen.
Es wurde nun gefunden, daß eine kleine Gruppe der obenbezeichneten Substanzen, nämlich die 3 in der DOS 1 670 144 beschriebenen racemischen oder optisch aktiven Substanzen der allge-
209886/1269
ORIGINAL
— 2
meinen Formel
-CH2-CH-K # - // Y> II
in der R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet bzw. deren Säureadditionssalze, am Menschen eine außergewöhnlich starke blutfettspiegelsenkende und cholesterinsenkende Wirkung aufweisen· Sie sind dabei dem unter dem generic name "Clofibrate" auf dem Markt befindlichen Präparat durch ihre weit geringere Anwendungsdosis überlegen. Während für Clofibrate eine Tages-™ dosis von 1-2 g vorgesehen ist, kommt für die erfindungsgemäßen Substanzen eine Tagesdosis von 40 - 100, vorzugsweise 60-85 mg infrage. Als 1-4 mal täglich zu verabreichende Einzeldosis ist demgemäß eine Menge von 10 - 100 mg geeignet.
Die Toxizität der obenbezeicSiaeten, Wirkstoffe ist zudem sehr gering, so daß sie sich für eine therapeutische Verwendung hervorragend eignen»
Zur prophylaktischen Behandlung von Coronarthrombosen können die Wirkstoffe der Formel II auch mit Coronardilatatoren, z.B. Dipyridamol ( = 2,6-Bis- (diäthanolamino)-4 , 3-dipiperidino- [5»4-d ]- | pyrimidin)kombiniert werden, wobei eine Sageedosis von 50 - 150 ag (Einzeldosis 10 - 150 mg) für die Goronardilatatoren in Betracht kommt.
Die Verarbeitung der Wirkstoffe zu erfindungsgemäßen Mitteln kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sie können in die üblichen galenischen Anwendungsform®!!, wie Tabletten, Dragees, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depot foxiaen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungemethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispieleweise durch
20988G/1269 .
213692
Mischen der Wirkstoffe ©it bekannten Hilfsetoffen, beispielsweise inej'ten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengpaitteln, wie Maisstärke oder A]^.nsäuret Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie CarboxypolyiBQthylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Oberziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellaok, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilf sstoff e verwendet werden können .·
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Gyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Oragenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
/ 4 ■20988CM269
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1 (Tabletten)
N-[l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-N'-(o-äthylphenyl)-piperazin . HCl 50 rag
Milchzucker 50 mg
Maisstärke 93 mg
sek. Calciumphosphat 47 mg
lösliche Stärke 3 mg
Magneaiumstearat 3 mg
kolloidale Kieselsäure 4 ng
250 mg
Herstellung: Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Hilfsstoffe vermischt, intensiv mit einer wäSrigen Lösung der Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von 250 mg Gewicht verpreßt. Anstelle des obenbezeichneten Wirkstoffs kann auch das N-[l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)-N'-phenylpiperazin in der gleichen Dosis eingesetzt werden.
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Beispiel 2 (Dragees)
N-[l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-N·-
(o-methylphenyl)-piperazin 40 mg
2,6-Bis-(diäthanolamino)-4 >8-dipiperidino-
pyrimido[5,4-d]pyrimidin 70 mg
Maisstärke 60 ag
sek. Calciumphosphat 50 mg
Magnesiumstearat 3 mg
lösliche Stärke 3 mg
kolloidale Kieselsäure 4
280 mg
Herstellung: Die Wirkstoffe werden mit einem Teil der4Hilfsstoffe gemischt, mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und dann wie üblich granuliert. Das Granulat wird mit den restlichen Hilfsstoffen vermischt und zu Drageekernen von 380 mg Gewicht verpreßt. Die Kerne werden auf übliche Weise mit Hilfe von Talcum, Zucker und Gummi arabicum dragiert.
Beispiel 3 CProckengefüllte Kapseln)
Die zur oralen Verabreichung geeigneten Gelatinekapseln, die die nachfolgend beschriebenen Bestandteile enthalten, können auf an sich bekannte Weise durch Füllen der Kapseln mit dem Trockenpulver und Verschließen hergestellt werden. N-[l-(3',4'-Methylendioxyphenyl)-propyl(2)]-N'-phenylpiperazin 60 mg
inertes festes Verdünnungsmittel 240 mg
(Stärke, Lactose oder Kaolin) ,00
209Ö86/1269

Claims (5)

1.) CholeBterinsenJärende Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine oder mehrere racemiache oder optisch aktive Substanzen der allgemeinen Formel
-CH2-CH-CH,
in der R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet, bzw. deren Säureadditionssalze enthalten.
2.) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine racemische oder optisch aktive Substanz der allgemeinen Formel
-CH2-CH-: CH,
II
in der R die oben genannte Bedeutung kat, oder deren Säureadditionssalze in einer Dosierung von 10 - 100 mg in Verbindung mit üblichen Hilfe- und/oder Trägerstoffen enthalten.
3.) Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine racemische oder optisch aktive Substanz der allgemeinen Formel
CH,
II*
/ 7
209Ü8G/12SO
in de:? R die oben genannte Bedeutung hat, oder deren Säureadditonssalze in einer Dosierung von 10 - 100 mg in Kombination mit einem Goronardilatator in einer Dosierung von 10 - 150 mg enhalten.
4.) Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel II oder deren Säureadditionssalze zur Herstellung von Dosiseinheiten von 10 -100 mg mit üblichen Hilfs- una/oder Trägerstoffen sowie ggf. weiteren Wirkstoffen mischt, unu die so erhaltenen Gemische zu üblichen galenischen Anwendungsformen verarbeitet.
5.) Verwendung von racemischen oder optisch aktiven Substanzen der allgemeinen Formel
CD /' / CO V/ CO / •"V
•J
OT (O
in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder deren Säureadditionssalze in pharmazeutischen Präparaten mit cholesterinsenkender Wirkung. " ·*""Ί»
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