CH652926A5

CH652926A5 - Pharmaceutical composition

Info

Publication number: CH652926A5
Application number: CH205281A
Authority: CH
Inventors: Ludwig Dr Patt
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1980-04-03
Filing date: 1981-03-26
Publication date: 1985-12-13
Also published as: DE3013059A1

Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen 1 bis 7 bebeschriebenen Gegenstand. The invention relates to the subject matter described in claims 1 to 7.

Die erfindungsgemässen Arzneiformen sind Manteltabletten, deren Kern den Wirkstoff m-Hydroxy-a-(äthyl-aminomethyl)-benzylalkohol (Etilefrin) vorzugsweise in Form von dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, bei-5 spielsweise dem Hydrochlorid oder Sulfat, enthält. The pharmaceutical forms according to the invention are coated tablets, the core of which contains the active ingredient m-hydroxy-a- (ethylaminomethyl) benzyl alcohol (etilefrin), preferably in the form of its pharmaceutically acceptable salts, for example the hydrochloride or sulfate.

Aus der belg. Patentschrift 854 694 ist es bekannt, eine Kombination von Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und m-Hydroxy-a-(äthyl-amino-methyl)-benzylalkohol (Etilefrin) bzw. dessen io pharmazeutisch annehmbaren Salzen zur Verbesserung des Venentonus beispielsweise zur Behandlung von niederem Blutdruck und Orthostase zu verwenden. Hierbei wurde tert. Butyl in Stellung 6 des Ergopeptin-Ringsystems nicht beansprucht, nachdem für Verbindungen dieser Struktur eine i5 günstige Wirkung bei der Kombination nicht zu erwarten ist. Der gleiche Disclaimer gilt auch für die vorliegende Erfindung. From the Belgian patent 854 694 it is known to combine compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts and m-hydroxy-a- (ethylamino-methyl) benzyl alcohol (etilefrin) or its io pharmaceutically acceptable salts To improve venous tone, for example, to treat low blood pressure and orthostasis. Here was tert. Butyl in position 6 of the ergopeptin ring system is not claimed, since an i5 beneficial effect in the combination is not expected for compounds of this structure. The same disclaimer also applies to the present invention.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine spezielle Verabreichungsform dieser bekannten Kombination. The present invention relates to a special administration form of this known combination.

20 Neben dem Wirkstoff befinden sich im Kern pharmazeutische Hilfsstoffe, die eine verzögernde Wirkung auf die Freigabe des Wirkstoffes besitzen, vorzugsweise Acrylharze (EUDRAGIT RS 100) und Calciumarachinat. Ferner können noch pharmazeutische, die Wirkstofffreisetzung verzö-25 gernde Füll- und Trägerstoffe, beispielsweise Calciumsalze wie Calciumsulfat oder Calciumhydrogenphosphat, und übliche Hilfsstoffe wie Maisstärke und Talk anwesend sein. 20 In addition to the active ingredient, the core contains pharmaceutical excipients that have a delaying effect on the release of the active ingredient, preferably acrylic resins (EUDRAGIT RS 100) and calcium arachinate. Furthermore, pharmaceutical fillers and carriers which delay the release of the active ingredient, for example calcium salts such as calcium sulfate or calcium hydrogen phosphate, and customary auxiliaries such as corn starch and talc may also be present.

Zur Befilmung verwendet man zweckmässigerweise Cel-luloseätherderivate wie Hydroxypropylmethylcellulose, 30 Ethocel, Methocel usw. For filming it is expedient to use cellulose ether derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose, 30 Ethocel, Methocel etc.

Das im Tablettenmantel befindliche wirkstoffhaltige Gemisch enthält als Wirkstoffe die Verbindungen der Formel I, insbesondere Dihydroergotamin, vorzugsweise in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, beispielsweise der 35 Methansulfonate, Maleate oder Tartrate. Überdies enthält der Tablettenmantel übliche pharmazeutische Zusätze, beispielsweise Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Gleitmittel wie Talk, Sprengmittel wie Maisstärke und weitere Zusätze wie Siliciumdioxid und Cellulose. The active ingredient-containing mixture contained in the tablet coat contains as active ingredients the compounds of the formula I, in particular dihydroergotamine, preferably in the form of their pharmaceutically acceptable salts, for example the methanesulfonates, maleates or tartrates. In addition, the tablet casing contains customary pharmaceutical additives, for example binders such as polyvinylpyrrolidone, lubricants such as talc, disintegrants such as corn starch and other additives such as silicon dioxide and cellulose.

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Beispiel: Example:

Herstellung einer 2-Schichten-Manteltablette a) Herstellung des Tablettenkernes Production of a 2-layer coated tablet a) Production of the tablet core

16,2 kg Etilefrin Hydrochlorid werden mit 34,0 kg wasser-45 freiem Calciumhydrogenphosphat, 9,72 kg Maisstärke, 6,48 kg Calciumarachinat, 16,2 kg Talkum und 8 g LB-Pigment rotbraun zu einer homogenen Pulvermischung vermischt. Diese Pulvermischung wird mit einer Lösung von 12,96 kg Eudragit RS 100 in einem 1 zu 1 Gemisch von so Äthanol und Dichlormethan durchfeuchtet, anschliessend granuliert und dann getrocknet. Das trockene Granulat wird mit 3,24 kg Calciumarachinat und 2,43 kg Talkum zur Tablettenmasse aufgemischt und mit Hilfe einer üblichen Tablettenpresse zu Tabletten mit einem Gewicht von 125 mg 55 Gewicht verpresst. 16.2 kg of Etilefrin hydrochloride are mixed with 34.0 kg of water-45-free calcium hydrogen phosphate, 9.72 kg of corn starch, 6.48 kg of calcium arachinate, 16.2 kg of talc and 8 g of LB pigment red-brown to form a homogeneous powder mixture. This powder mixture is moistened with a solution of 12.96 kg of Eudragit RS 100 in a 1 to 1 mixture of such ethanol and dichloromethane, then granulated and then dried. The dry granules are mixed with 3.24 kg of calcium arachinate and 2.43 kg of talc to give the tablet mass and pressed into tablets with a weight of 125 mg 55 by means of a conventional tablet press.

b) Beschichtung des Tablettenkernes b) coating of the tablet core

405 g Hydroxypropylmethylcellulose E 15 werden vollständig in demineralisiertem Wasser gelöst. Die unter a) her-60 gestellten Tablettenkerne (101,25 kg) werden in einem geeigneten Beschichtungsapparat vorgewärmt und nach und nach mit der Filmlösung überzogen. Nach Beendigung des Sprühvorganges werden die befilmten Tablettenkerne vorgetrocknet, 300 g Talkum eingestreut und über Nacht getrocknet. 405 g of hydroxypropylmethylcellulose E 15 are completely dissolved in demineralized water. The tablet cores (101.25 kg) produced under a) -60 are preheated in a suitable coating apparatus and gradually coated with the film solution. When the spraying process has ended, the coated tablet cores are predried, 300 g of talc are sprinkled in and dried overnight.

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c) Herstellung des Granulats für die Mantelmasse c) Production of the granules for the casing mass

Es werden zwei Ansätze des nachfolgenden Granulats hergestellt: Two batches of the following granulate are produced:

652 926 652 926

72,6 kg wasserfreies Calciumhydrogenphosphat, 15,86 kg Cellulosepulver und 27,95 kg Maisstärke werden vermischt, danach mit 4,59 kg Maisstärke, die mit demineralisiertem Wasser verkleistert wurde, versetzt, die erhaltene Mischung durchfeuchtet, anschliessend granuliert und getrocknet. 72.6 kg of anhydrous calcium hydrogenphosphate, 15.86 kg of cellulose powder and 27.95 kg of corn starch are mixed, then 4.59 kg of corn starch, which has been gelatinized with demineralized water, are added, the mixture obtained is moistened, then granulated and dried.

Diese zwei Ansätze des Mantelgranulates werden in drei Ansätzen weiterverarbeitet, zur Mantelmasse, jede durch Vermischen von 78,3 kg des obigen Granulats mit 543 g Di-hydroergotamin-methansulfonat, 3,077 kg Polyvinylpyrroli-don, 9,18 kg Cellulose, 4,75 kg Maisstärke, 5,4 kg Talkum, 540 g Siliciumdioxid und 810 g Calciumarachinat, wobei dreimal 102,6 kg der Mantelmasse erhalten werden. These two batches of the shell granulate are processed further in three batches, to the shell mass, each by mixing 78.3 kg of the above granulate with 543 g of di-hydroergotamine methanesulfonate, 3.077 kg of polyvinylpyrrole-don, 9.18 kg of cellulose, 4.75 kg Corn starch, 5.4 kg talc, 540 g silicon dioxide and 810 g calcium arachinate, whereby three times 102.6 kg of the casing mass are obtained.

d) Herstellung der Manteltabletten d) Manufacture of the coated tablets

Die beschichteten Tablettenkerne gemäss b) werden zusammen mit der Mantelmasse gemäss c) in einer geeigneten 2-Schichten-Tablettenmaschine aufgearbeitet, wobei Tablet-5 ten mit einem nominellen Gewicht von 500 mg erhalten werden. Die Rohtabletten (409,05 kg) werden durch Besprühen mit einer Lösung/Suspension von 1,49 kg Hydroxypropylmethylcellulose E 15,405 g Titandioxid und 535 g Talkum in einem 1 zu 1 Gemisch von Äthanol und Dichlormethan be-lo schichtet und die Tabletten danach getrocknet. The coated tablet cores according to b) are worked up together with the casing mass according to c) in a suitable 2-layer tablet machine, tablets 5 with a nominal weight of 500 mg being obtained. The raw tablets (409.05 kg) are coated by spraying with a solution / suspension of 1.49 kg hydroxypropylmethylcellulose E 15.405 g titanium dioxide and 535 g talc in a 1 to 1 mixture of ethanol and dichloromethane and the tablets are then dried.

Die so hergestellten Tabletten haben die nachfolgende Zusammensetzung: The tablets produced in this way have the following composition:

Tablettenkern: Tablet core:

Etilefrinhydrochlorid Etilefrin hydrochloride

20,00 mg 20.00 mg

LB-Pigment 4 LB pigment 4

0,01 mg 0.01 mg

Maisstärke Cornstarch

12,00 mg 12.00 mg

Calciumarachinat Calcium arachinate

12,00 mg 12.00 mg

Eudragit RS 100 Eudragit RS 100

16,00 mg 16.00 mg

Talkum talc

23,00 mg 23.00 mg

Calciumhydrogenphosphat Calcium hydrogen phosphate

41,99 mg wasserfrei 41.99 mg anhydrous

Überzug Kern: Coating core:

Hydroxypropylmethyl Hydroxypropylmethyl

cellulose cellulose

Mantel: Coat:

Dihydroergotamin-mesilat Dihydroergotamine mesilate

2,00 mg 2.00 mg

Polyvinylpyrrolidon Polyvinyl pyrrolidone

11,40 mg 11.40 mg

Siliciumdioxid Silicon dioxide

2,00 mg 2.00 mg

Calciumarachinat Calcium arachinate

3,00 mg 3.00 mg

Cellulose Cellulose

72,00 mg 72.00 mg

Talkum talc

20,00 mg 20.00 mg

Maisstärke Cornstarch

95,60 mg 95.60 mg

Calciumhydrogenphosphat Calcium hydrogen phosphate

173,50 mg wasserfrei 173.50 mg anhydrous

Überzug: Coating:

Titandioxid Titanium dioxide

0,50 mg 0.50 mg

Talkum talc

0,66 mg 0.66 mg

Hydroxypropylmethyl Hydroxypropylmethyl

1,84 mg cellulose 1.84 mg cellulose

T otaltablettengewicht Total tablet weight

125,00 mg 125.00 mg

0,50 mg 0.50 mg

379,50 mg 379.50 mg

3,00 mg 508,00 mg 3.00 mg 508.00 mg

60 60

S S

Claims

652 926

2. Solid dosage forms according to claim 1, characterized in that dihydroergotamine is used as the compound of formula I.

2nd

PATENT CLAIMS 1. Solid pharmaceutical form for administering a synergistically effective mixture of m-hydroxy-a- (ethylamino-methyl) -benzyl alcohol (etilefrin) or its salts and compounds of formula I,

wherein

R represents hydrogen or alkyl having 1-4 carbon atoms with the exception of the tert. Butyl group,

Rj for methyl, ethyl or isopropyl,

R2 for isopropyl, sec. Butyl, isobutyl or benzyl and

X represents hydrogen or methoxy or their salts, characterized in that the solid pharmaceutical form is a coated tablet, the core of which is m-hydroxy-a- (ethylaminomethyl) benzyl alcohol or its pharmaceutically acceptable salts and other pharmaceutical auxiliaries which have a delaying action possess the release of the active ingredient and / or contains further pharmacological active ingredients and is coated with a film which consists of physiologically compatible macromolecular film formers and whose sheath is a mixture containing the active substance and which contains one or more active substances from the group of compounds of the formula I or their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical auxiliaries and / or further pharmacological active ingredients.

3. Solid dosage forms according to claim 1, characterized in that one uses m-hydroxy-a- (ethylaminomethyl) benzyl alcohol in the form of the hydrochloride.

4. Solid dosage forms according to claims 1 and 2, characterized in that dihydroergotamine is used in the form of the methanesulfonate.

5. Solid dosage forms according to claim 1, characterized in that the film contains other physiologically compatible adjuvants.

6. Solid dosage forms according to claim 1, characterized in that the coated tablet is coated with a film which consists of physiologically compatible macromolecular film formers.

7. Solid dosage forms according to claims 1 and 6, characterized in that the film with which the coated tablet is coated contains pharmaceutical auxiliaries.